JP2007535548A - ドーパミンアゴニストとしての3−ピペリジニルイソクロマン−5−オール - Google Patents
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Abstract
Description
現在、CNSにおけるドーパミン受容体は、5つの異なる受容体として存在し、D1〜D5と明記されることが一般に認められている。さらに、それらは、薬理学的差異に基づいて受容体のD1様又はD2様ファミリーのどちらかに帰属するものとして分類される。従って、D1及びD5は、受容体のD1ファミリーの一部とみなされ、一方D2、D3及びD4は、D2ファミリーの一部とみなされる。
ドーパミンのアンバランスは、統合失調症、パーキンソン病、薬物乱用、摂食障害及びうつ病といったような多くのCNS関連の障害において鍵となる役割を果たすと考えられる。
上記式中、
R1は、水素、フェノキシカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル、フェニルカルバモイル、フェニルカルバモイルC1-6アルキル、ビフェニルカルバモイル、フェニルC1-6アルキルカルバモイル、ナフチルカルバモイルC1-6アルキル、N-フェニル-N-C1-6アルキルカルバモイル、C1-6アルキル及びC1-6ジアルキルカルバモイル、C2-6アルケニル及びC2-6ジアルケニルカルバモイル、ジフェニルカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイルC1-6アルキル、フェニルカルボニル、ビフェニルカルボニル、C1-6アルキルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、フェノチアジニルカルボニル、フェニルスルホニル、ジフェニルスルホニル、ナフチルスルホニル、C1-10アルキルスルホニル、ナフチル C1-6アルキルスルホニル、C1-6ペルフルオロアルキルスルホニル、ジフェニルC1-6アルキルスルホニル、ベンゼンスルホニル、C1-6ジアルキルアミノスルホニル、ジフェニルC1-6アルキル、ベンジル、フェニルC2-6アルキル、ナフチルC1-6アルキル;C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、フェニルC1-6アルケニル、ヘテロアリールC1-6アルキル、α-カルボキシベンジル、フェニルカルボニルC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ビフェニルC1-6アルキル、C1-6アルキル、フェノキシフェニルC1-6アルキル、フェニル尿素C1-6アルキル、インダニル(ここにおいて、ベンジル及びフェニルは、C1-6アルキル、C1-6ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ及びニトロからなる群よりそれぞれ独立して選ばれる1つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されており、ヘテロアリールは、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリジニル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソキノリル、又はキノリルであり、そしてヘテロアリールは、C1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ベンジル及びC1-6アルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選ばれる1つ又は2つの置換基で場合により置換されている)、
Rは、水素又はベンジルであり;
Yは、水素、C1-6アルキル、C1-6ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ及びニトロからなる群より選ばれる)
からなる群より選ばれ;
R2及びR3は同一又は異なり、そして水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、ホルミル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキルからなる群より独立して選ばれ、そしてR2、R3は、一緒になって炭素原子2〜5個の環を形成することができ;
R4は、水素、C1-4アルキル、及びC1-6アルキルカルボニルからなる群より選ばれ;
Xは、水素及びC1-6アルキルからなる群より選ばれ;そして
nは整数1、2 又は3である。
本明細書に使用する用語は以下の意味を有する。
本明細書に使用するように、単独で又は他の用語と組み合わせて用いられる「C1-6アルキル」なる表現は、直鎖又は分枝鎖、アルキル(又は必要に応じてアルキレン)を意味し、そしてメチル及びエチル基、及び直鎖又は分枝鎖プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル基が含まれる。特定のアルキル基は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル及びtert-ブチルである。「C1-6アルコキシ」、「C1-6アルコキシC1-6アルキル」、「ヒドロキシC1-6アルキル」、「C1-6アルキルカルボニル」、「C1-6アルコキシカルボニルC1-6アルキル」、「C1-6アルコキシカルボニル」、「アミノC1-6アルキル」、「C1-6アルキルカルバモイルC1-6アルキル」、「C1-6ジアルキルカルバモイルC1-6アルキル」、「モノ-又はジ-C1-6アルキルアミノC1-6アルキル」、「アミノC1-6アルキルカルボニル」、「ジフェニルC1-6アルキル」、「フェニルC1-6アルキル」、「フェニルカルボニルC1-6アルキル」及び「フェノキシC1-6アルキル」といったような派生した表現は、それに応じて解釈すべきである。
R1は、水素、フェノキシカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル、フェニルカルバモイル、フェニルカルバモイルC1-6アルキル、ビフェニルカルバモイル、フェニルC1-6アルキルカルバモイル、ナフチルカルバモイルC1-6アルキル、N-フェニル-N-C1-6アルキルカルバモイル、C1-6アルキル及びC1-6ジアルキルカルバモイル、C2-6アルケニル及びC2-6ジアルケニルカルバモイル、ジフェニルカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイルC1-6アルキル、フェニルカルボニル、ビフェニルカルボニル、C1-6アルキルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、フェノチアジニルカルボニル、フェニルスルホニル、ジフェニルスルホニル、ナフチルスルホニル、C1-10アルキルスルホニル、ナフチルC1-6アルキルスルホニル、C1-6ペルフルオロアルキルスルホニル、ジフェニルC1-6アルキルスルホニル、ベンゼンスルホニル、C1-6ジアルキルアミノスルホニル、ジフェニルC1-6アルキル、ベンジル、フェニルC2-6アルキル、ナフチルC1-6アルキル;C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、フェニルC1-6アルケニル、ヘテロアリールC1-6アルキル、α-カルボキシベンジル、フェニルカルボニルC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ビフェニルC1-6アルキル、C1-6アルキル、フェノキシフェニルC1-6アルキル、フェニル尿素C1-6アルキル、インダニル(ここにおいて、ベンジル及びフェニルは、C1-6アルキル、C1-6ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ及びニトロからなる群よりそれぞれ独立して選ばれる1つ又は2つの置換基で場合により置換されており、ヘテロアリールは、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリジニル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソキノリル、又はキノリルであり、そしてヘテロアリールは、C1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ベンジル及びC1-6アルコキシの群からそれぞれ独立して選ばれる1つ又は2つの置換基で場合により置換されている)、
Rは水素又はベンジルであり;
Yは、水素、C1-6アルキル、C1-6ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ及びニトロからなる群より選ばれる)
からなる群より選ばれ;
R2及びR3は、同一又は異なり、そして水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、ホルミル、C2-6アルケニル、及びC3-6シクロアルキルC1-6アルキルからなる群より独立して選ばれ、そしてR2、R3は一緒になって炭素原子2〜5個の環を形成することができ;
R4は、水素、C1-4アルキル、及びC1-6アルキルカルボニルからなる群より選ばれ;
Xは、水素及びC1-6アルキルからなる群より選ばれ;そして
nは、整数1、2又は3である。
この実施態様のさらなる態様において、R2及びR3は、同一又は異なり、そして水素、C1-3アルキル、C2-4アルケニル、C3-6シクロアルキルC1-3アルキルからなる群より独立して選ばれ、そしてR2、R3は一緒になって炭素原子2〜5個の環を形成することができ、R4は水素及びC1-3アルキルからなる群より選ばれ、XはC1-4アルキルであり、そしてnは1である化合物が開示されている。
この実施態様の別の態様において、R2及びR3は水素であり、R4 は水素であり;そしてXはC1-3アルキルである化合物が開示されている。
この実施態様のなお別の態様において、Xが環の6位で置換されている化合物が開示されている。
(1R,3S)-6-メチル-1-メチルアミノメチル-3-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-(1-フェネチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-{1-[2-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-ピペリジン-4-イル}-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-{1-[4、4-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ブチル]-ピペリジン-4-イル}-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(3-フェニル-ブチル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2,2-ジフェニル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-フェニル酢酸、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(2-フェニル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(1-メチル-2-フェニル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(3-フェニル-アリル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(3-メトキシ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-(1-インダン-2-イル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-(1-ブチル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-(1-シクロヘキシルメチル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2-クロロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(3-クロロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
N-{2-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-ベンズアミド、
N-{2-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-4-フルオロ-ベンズアミド、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-{1-[3-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-2-メチル-プロピル]-ピペリジン-4-イル}-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
N-{2-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-4-メチル-ベンズアミド、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-{1-[3-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-ブチル]-ピペリジン-4-イル}-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-(1-シクロプロピルメチル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-6-メチル-1-メチルアミノメチル-3-[1-(2-フェニル-ブチル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
1-{2-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3-(4-フルオロ-フェニル)-尿素、
1-{2-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3-フェニル-尿素、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(3-フェニル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-1-ジメチルアミノメチル-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-1-メチルアミノメチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-1-エチルアミノメチル-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-1-[(エチル-メチル-アミノ)-メチル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-1-プロピルアミノメチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-1-[(メチル-プロピル-アミノ)-メチル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-[(アリル-メチル-アミノ)-メチル]-3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-1-シクロブチルアミノメチル-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-1-ピロリジン-1-イルメチル-イソクロマン-5-オール、
2-[4-((1R,3S)-1-エチルアミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-フェニル-エタノン、
2-[4-((1R,3S)-1-ジアリルアミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-フェニル-エタノン、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-6-メチル-1-メチルアミノメチル-3-[1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-エチルアミノメチル-6-メチル-3-[1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-ジメチルアミノメチル-6-メチル-3-[1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-[(エチル-メチル-アミノ)-メチル]-6-メチル-3-[1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-6-メチル-1-[(メチル-プロピル-アミノ)-メチル]-3-[1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-ジアリルアミノメチル-6-メチル-3-[1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アリルアミノメチル-3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-1-ジアリルアミノメチル-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-(1-ナフタレン-1-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-(1-イソブチル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(3-メチル-ブチル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-(1-ナフタレン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(4-フェノキシ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-(1-チオフェン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(4-イソプロピル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2,4-ジフルオロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(1-フェニル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-(1-ピリジン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-(1-ピリジン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-(1-ピリジン-4-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-(1-キノリン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-(1-キノリン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-(1-キノリン-4-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-
イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(4-クロロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2,4-ジクロロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(4-メトキシ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(4-ヒドロキシ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(2-メチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(3-メチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(4-メチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-(1-チオフェン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2-メトキシ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(3-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-(1-フラン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-(1-ベンゾフラン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(3-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-(1-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(1-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(1H-インドール-3-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(1-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(1-ベンジル-1H-インドール-3-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-1-ジプロピルアミノメチル-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-6-メチル-1-メチルアミノメチル-3-(1-フェネチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-3-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-1-メチルアミノメチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-3-(1-シクロヘキシルメチル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-1-メチルアミノメチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-3-[1-(4-イソプロピル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-1-メチルアミノメチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-3-(1-ビフェニル-4-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-1-メチルアミノメチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-3-[1-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-1-メチルアミノメチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-3-[1-(4-メトキシ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-1-
メチルアミノメチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-6-メチル-1-メチルアミノメチル-3-[1-(4-メチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
N-{3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチル-プロピル}-4-クロロ-ベンズアミド、
N-{3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-エチル-2-メチル-プロピル}-4-メチル-ベンズアミド、
N-{3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチル-プロピル}-4-メチル-ベンズアミド、
N-{3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチル-プロピル}-4-トリフルオロメチル-ベンズアミド、
N-{3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチル-プロピル}-2,4-ジクロロ-ベンズアミド、
ビフェニル-4-カルボン酸 {3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチル-プロピル}-アミド、
ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸 {3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチル-プロピル}-アミド、
N-{3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチル-プロピル}-ベンズアミド、
N-{3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチル-プロピル}-4-フルオロ-ベンズアミド、
N-{3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチル-プロピル}-4-ブロモ-ベンズアミド、
N-{3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチル-プロピル}-4-ニトロ-ベンズアミド、
N-((1R,3S)-5-イソプロポキシ-6-メチル-3-(4-ピペリジニル)-1-イソクロマニル-メチル)ホルムアミド、
N-((1R,3S)-5-メトキシ-6-メチル-3-(4-ピペリジニル)-1-イソクロマニル-メチル)ホルムアミド、
ナフタレン-2-カルボン酸 {3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチル-プロピル}-アミド 二塩酸塩、及び
チオフェン-2-カルボン酸 {3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチル-プロピル}-アミド:
からなる群より選ばれる。
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピル エステル、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 メチル エステル、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 フェニル エステル、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 p-トリル エステル、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 4-クロロ-フェニル エステル、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 2-クロロ-フェニル エステル、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 4-ブロモ-フェニル エステル、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 4-フルオロ-フェニル エステル、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 2-トリフルオロメチル-フェニル エステル、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 4-メトキシ-フェニル エステル、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 2-ヒドロキシ-フェニル エステル、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 ベンジル エステル、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 ナフタレン-2-イル エステル、
[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-(4-フルオロ-フェニル)-メタノン、
[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-(4-メトキシ-フェニル)-メタノン、
[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-(2-ヒドロキシ-フェニル)-メタノン、
[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-(4-クロロ-フェニル)-メタノン、
[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ビフェニル-4-イル-メタノン、
[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-フェニル-メタノン、
[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-(4-ブロモ-フェニル)-メタノン、
1-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エタノン、
1-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-3-メチル-ブタン-1-オン、
1-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-3-フェニル-プロパン-1-オン、
1-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1-オン、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 (2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 (3-メトキシ-フェニル)-アミド、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 (3-ヒドロキシ-フェニル)-アミド、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-フェニル)-アミド、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 (4-フルオロ-フェニル)-アミド、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 (2-フルオロ-フェニル)-アミド、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 ジフェニルアミド、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 メチル-フェニル-アミド、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 ジメチルアミド、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 ジイソプロピルアミド、
[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン、
[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 ジエチルアミド、
[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-フェノチアジン-10-イル-メタノン、
[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イル-メタノン、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 ジブチルアミド、及び
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 ジアリルアミド:
が含まれる。
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-(1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-(1-フェニルメタンスルホニル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(2-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(4-イソプロピル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(4-tert-ブチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(ナフタレン-2-スルホニル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2,4-ジクロロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(3,4-ジクロロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2,5-ジクロロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(ビフェニル-4-スルホニル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-(1-エタンスルホニル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(ブタン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(プロパン-2-スルホニル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(オクタン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(2,2,2-トリフルオロ-エタンスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(2-ニトロ-フェニルメタンスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(2-ナフタレン-1-イル-エタンスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(3,4-ジクロロ-フェニルメタンスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2,2-ジフェニル-エタンスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
1(R)-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-スルホニルメチル]-7,7-ジメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オン、
1(S)-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-スルホニルメチル]-7,7-ジメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オン、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-スルホン酸 ジメチルアミド、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(ピペリジン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(4-ベンジル-ピペリジン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、及び
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-スルホニル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール:
が含まれる。
本発明のこの実施態様のさらなる態様において、神経障害はパーキンソン病である。
工程B7では、所望により、当分野でよく知られた手法によってR-C(=O)ハロゲン又は(RCO)2O(ここで、RはC1-C6アルキルである)を用いて、式12の化合物のヒドロキシ基をアシル化して式12aの化合物を製造することができる。
工程C4では、所望により、当分野でよく知られた手法によってR-C(=O)ハロゲン又は(RCO)2O(ここで、RはC1-C6アルキルである)を用いて式10の化合物のヒドロキシ基をアシル化して式10aの化合物を製造することができる。
式13の化合物は、当分野でよく知られている条件(T. W. Greene, et al. Protective Groups in Organic Chemistry, 2nd Edition, John Wiley & Sons, Inc. New York, 1991, p 335参照)下で化合物5(スキームA参照)からクロロギ酸ベンジルとの反応によって生成され、そして容易に精製され、容易に保存された化合物5への中間体として製造された。工程D1に示すように、化合物13から水素化によってベンジルオキシカルボニル基を切断してさらなる合成のために式5の中間体ヒドロキシピペリジンを再生することができる。水素化工程は、適切な有機溶媒中、適切な触媒の存在下で実施することができる。適切な有機溶媒は、アルコール及び有機酸、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等のようなアルコール又はギ酸、酢酸、プロピオン酸等のような有機酸である。適切な触媒は、炭素上のパラジウム、パラジウムヒドロキシド、塩化パラジウム、酸化パラジウム、酸化白金、炭素上の白金及び炭素上のルテニウムである。水素化は、周囲温度又はそれより上であるが有機溶媒の沸点より下の温度で典型的に実施する。
工程D7では、所望により、当分野でよく知られている手法によって式20の化合物のヒドロキシ基をR-C(=O)ハロゲン又は(RCO)2O(ここで、RはC1-C6アルキルである)でアシル化して式20aの化合物を製造することができる。
以下の試験プロトコールは、本発明の化合物の生物的性質を確かめるために使用する。クローニングされたヒトドーパミンD 1 受容体に対する[ 3 H]-SCH-23390の結合
目的:
潜在的な神経精神病学的薬剤及びヒトドーパミンD1受容体用の他の薬剤の相対的な結合親和性の測定。
手法:
A.クローニング
Dr. Marc Caronの実験室からベクターpCMV5中でヒトD1 cDNAを得た。1.4 Kb Hind III〜Xho I 断片をベクターpMMLVにサブクローニングした。次いでプラスミドpHD1MMLVを完全に配列決定した。CO-7細胞中で一時的にトランスフェクションを実施してD1特異的結合を得た。構築物pHD1MMLVをCHO細胞中に安定してトランスフェクションし、そして72 G418耐性クローンを単離した。mRNAドットブロット分析によって高発現体を同定した。結合によって6つの高発現体を更に特性評価し、次いで詳細な薬理学的特性評価のためにクローンCHO-D1M#9を選んだ。次いで十分なタンパク質を得るためにこのクローンを懸濁培養液中で成長させて数ヵ月のスクリーニングに適応させた。
1. 付着性CHO培養液のための培地:
Ham's F12 + 10%ウシ胎児血清(FB) + 400μg/mlジェネティシン(G418) + 10ml/Lペニシリン-ストレプトマイシン(P/S)。
2. 少なくとも1,500,000の細胞が利用可能な時に、細胞を懸濁培養液へ移した(これは、50mlスピナーフラスコ中300,000細胞/mlが可能であり;これは理想的な懸濁液密度である)。トリプシンを用いてフラスコから細胞を除去し、1000×Gで遠心沈殿させ、そして新たな培地中でペレットを再懸濁した:
50% CHO-SFM-II + 50% Ham's F12 w/10%FB(最終的なFB conc. 5%) + 400μg/ml G418
+ 1% P/S
4. 50/50培地中で1週間成長させた後、細胞を遠心沈殿させ、新しいスピナーフラスコへ移し、そして75%CHO-SFM II/25%Ham's F12 + 10%FBにpen-strep及びG418を加えたものと置き換えた。その後3日毎に、培地を以下のようなFBSの量を減少させて含む新しい培地と置き換えた:
CHO SFMのml:Ham's F12のml 最終的な% FB conc.
87.50 :12.5 1.25
93.75 :6.25 0.625
99.00 :1.00 0.1
pen-strep10ml、400μg/ml G418(活性;最終濃度:200μg/ml)0.5ml及びFB1mlの保存混合物を混合し、そして濾過して冷蔵した。この混合物の容積(11.5ml)をCHO-SFM IIの新たに開けた1Lビンに加えた。
細胞を250mlの遠心分離管に集め、そして1200xGで遠心沈殿させた。培地を除去し、そしてPB(リン酸塩緩衝食塩水)100mlをそれぞれの遠心分離管に加え;細胞を再懸濁して再び遠心沈殿させた。PBSを除去し、そして中位の設定で、氷上でポリトロンを用いて最終的なペレットを均質化した。
膜懸濁液を水中に希釈し、そして試料(10、50及び100μl;水で100μlまで十分なだけ)を1%SDS100μlで希釈した。試料をかき混ぜ、そして5分間放置した。可溶化されたタンパク質試料の2つのアリコートをそれぞれアッセイ用のきれいな13×100本の試験管中に置いた。使用法は、BioRad DCタンパク質測定キット(カタログ# 500-0112)に説明に従った。0.1-0.5(標準曲線の中央範囲)の間にあるODの読みを典型的に計算に使用しなければならない。標準としてウシ血清アルブミンを用いて標準曲線から線形回帰及び内挿によってタンパク質濃度を算出した。
細胞収穫及びタンパク質測定の後、実施する個々の実験のBmax及び相対的なサイズに基づく適当な容積にホモジネートを10%DMSOで希釈した。濃縮したタンパク質をアリコート1-1.5ml中の低温バイアル中に保存した。試料は、-80℃の冷凍庫中又は液体窒素中に保存することができる。
1.a) 0.5Mトリス緩衝液、pH 7.7
57.2 g トリスHCl
16.2 g トリス塩基
蒸留水1Lとする適量
b) 0.05Mトリス緩衝液、pH 7.7
蒸留水中で(a)を1:10に希釈した。
2.a) 生理学的なイオンを含むトリス緩衝液
NaCl 7.014g
KCl 0.372g
CaCl2 0.222g
MgCl2 0.204g
0.5Mトリス緩衝液、pH 7.7、1Lとする適量
b) 緩衝液(a)を蒸留水中で1:10に希釈する。これにより120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2及び1mM MgCl2を含む0.05Mトリス緩衝液、pH 7.7を得た。
3.a) 0.5Mトリス(試薬1.a)中の3%ポリエチレンイミン保存液
b) 0.3%ポリエチレンイミンの最終濃度となるよう(a) を0.05Mトリス(試薬1.b)中で1:10に希釈した。
4. [N-メチル-3H]-SCH-23390(67-73Ci/mmol)をNew England Nuclear(カタログ# Net-930)から得た。
IC50及びKi測定について:[3H]-SCH-23390をトリス緩衝液2b中で6.7nMの濃度にし、そして150lをそれぞれの管に加えた。この添加によりアッセイ1 ml中で1nMの[3H]-SCH-23390の最終濃度を得た。
5. d-ブタクラモールは、Research Biochemicals, Inc.から得た。
100μM保存液を蒸留水中に作り、そしてトリス緩衝液2b中で1:3.3に希釈した。非特異的結合を測定するため希釈した保存液100μlを3本の試験管に加えた。(この添加によりアッセイ1ml中で3μMのd-ブタクラモールの最終濃度を得た)。
6. 試験化合物
ほとんどのアッセイについて、保存溶液1mMを適切な溶媒(通常<0.1%氷酢酸)中で調製し、そしてアッセイにおける最終濃度が10-5〜10-9Mの範囲になるように順次希釈した。薬物の効力に応じてより高い又はより低い濃度を使用することができる。
細胞膜の試料(以前に調製及び凍結した)を冷凍庫から取り出して解凍した。膜をトリス緩衝液2b中で適当な濃度(発現レベルに応じて50〜500μgタンパク質/アッセイ点の間)に希釈し、そしてポリトロンを用いて中位の設定で均質化した。
750μl 細胞膜懸濁液
150μl [3H]-SCH-23390
100μl 賦形剤(全結合量)、ブタクラモール(NSB)又は適当な薬物濃度
96穴Packard Unifilters GF/Bを0.1%のポリエチルアミン(3,bから)中、25℃で>1時間インキュベートした。冷たい組織を最後に加え、そしてオービタルシェーカー上で数秒間混合し、次いで振盪水浴中37℃で30分間インキュベートした。Packard Unifilterプレートを通して急速濾過することによってアッセイを停止した。次いで、フィルタ膜を氷冷0.05Mトリス緩衝液15mlで洗浄した。次いで、フィルタを乾燥し(加熱ランプ下で〜15分間又は60℃オーブン中で15分間インキュベート)、そして底面シールを適用した。次いで、Packard Microscint 20シンチレーションカクテル40μlを加え、永続的なトップシール(タイプP)を施し、そして加熱密閉した。次いでプレートをオービタルシェーカー上で1時間振盪してPackard Topcount中に置き、そして各点について少なくとも5分間カウントした。
振盪水浴中、37℃で30分間、管をインキュベートした。Brandel細胞収穫器を用いてWhatman GF/Bフィルタ(0.3%ポリエチレンイミン中に予め浸した、試薬3b)を通して急速濾過することによってアッセイを停止した。次いで、フィルタ片を氷冷0.05Mトリス緩衝液(pH 7.7)5mlで3回洗浄し、そしてEcoscintシンチレーションカクテル5ml中でカウントした。特異結合を、全結合と3μM d-ブタクラモールの存在下での結合との間の差分として定義した。IC50の計算は、GraphPad Prismソフトウェア;非線形回帰、1部位競合分析(one-site competition analysis)を用いて実施し、最上部及び最下部の限界はそれぞれ0%及び100%阻害で一定に保持されている。それぞれの薬物濃度でのパーセント阻害は、二重反復測定の平均である。また、Ki値は、Prismソフトウェアを用いて、又は以下の式によって算出した。
このアッセイでは、クローニングされたヒトドーパミンD2Long(D2L)受容体上での薬物のin vitro活性を測定し、そしてヒトドーパミンD2受容体において神経精神病学的、心臓血管及び、腎臓の薬剤の直接ドーパミン置換性を予測した。
ヒト線条体(尾状核/被殻)cDNAライブラリーからD2L遺伝子を単離した。遺伝子を配列決定し、そして発現ベクターpRC/RSV(Invitrogen)にサブクローニングした。CHO(チャイニーズハムスター卵巣)細胞を安定にトランスフェクションし、そしてジェネティシン(G418)耐性のある72個のクローンを単離した。mRNA及び結合データを用いて単一の高発現細胞系を同定した(#44)。高レベルの受容体を発現するクローン(mRNA及び受容体結合データによって測定した)を選び、そして薬理学的に特性評価した。
1. ヒトドーパミンD2受容体を発現するCHO細胞を1:10の比率で分裂するよう維持した。細胞をHam's F12 + 10%ウシ胎児血清+ペニシリン/ストレプトマイシン(100U/ml/100μg/ml)+ G418(400μg/ml)培地中に維持し、そしてトリプシン-EDTAを用いて分裂させた(1ml/プレート、〜2分間室温又は細胞がプレートを持ち上げるまで)。
2. 保存液プレートを2週かけて90ラージプレート中に二次培養し、そして1.5ラージプレートを1つのローラービン中に分割した(ローラービン当たり90mlの培養基)。
3. 〜3日間又は細胞が集密になるまでプレートを37℃+ 5%CO2で培養した。Formaイン
キュベーター中30-40%の運動速度で細胞を回転させた。
細胞を機械的にこすって集め、250ml Corningポリプロピレン遠心分離管中に集めたPBSを用いて洗浄し、遠心沈殿させ、そしてdH20中に再懸濁した(収穫当たり最終容積約60ml)
。タンパク質測定をLowry (Biorad DC Assay Kit)の方法に従って行った。タンパク質濃度を測定した後、発現レベル(Bmax)に基づいてタンパク質を、10%DMSO入りの蒸留水中で適当な容積に希釈した。濃縮したタンパク質を、1.5mlのねじぶた式eppendorf管に等分し、そして-80℃の冷凍庫中に置いた。
[ 3 H]-リガンド:0.4nMで[N-メチル-3H]-スピロペリドール(60-90Ci/mmol)(NEN-856)
KD = 0.08nM
物質:S(-)-エチクロプリド(Research Biochemicals Int. E-101)
96穴2.2ml Cubestubes (BelArt) Unifilter GF/B Plate (Packard)
ポリエチレンイミン(Sigma #P-3134)
TomTec Cell Harvesters
Packard TopCount Scintillation Counter
1. 0.5Mトリス洗浄緩衝液、pH 7.7
a) 44.4g トリスHCl
26.5 g トリス塩基
1リットルとする適量(0.5Mトリス緩衝液、37℃でpH 7.7)
b) 蒸留したH2Oで1:10に希釈した(0.05Mトリス緩衝液、pH 7.7)
2.生理学的な塩を含むトリス緩衝液
a) 保存緩衝液
NaCl 7.014g
KCl 0.372g
CaCl2 0.222g
MgCl2 0.204g
0.5Mトリス緩衝液で100mlとする適量
b) 蒸留したH2Oで1:10に希釈した。
これによりNaCl(120mM)、KCl(5mM)、CaCl2(2mM)及びMgCl2(1mM)を含む0.05MトリスHCl、pH 7.7を得た。
場合により:0.1%アスコルビン酸を加え、そしてpHを確認した(酸化することができる化合物を用いてアッセイ中に)。
c) 0.5Mトリス中1.0%ポリエチレンイミン保存液(試薬1.a)
蒸留したH2O中で1:10に希釈した。
750μl 組織
150μl [3H]NMSP
100μl 賦形剤(全結合について)又は30μM(-)エチクロプリド(非特異的結合について)又は適当な薬物濃度
特異的結合は、全結合及び3μM S-(-)-エチクロプリドの存在下での結合との間の差異として定義した。全結合は、加えたリガンドの合計の約10%であった。Cheng-Prusoff測定(Ki's)は、1部位競合曲線分析(one-site competition curve analysis)を使用してPrismソフトウェアを用いて実施し、その際、非線形回帰の最上部と最下部は0%及び100%のパーセント阻害で一定に保持されている。それぞれの薬物濃度のパーセント阻害は、二重反復測定の平均である。
アッセイ要件:4つの96穴プレート当たり1つのクリオバイアル
[3H]-リガンド:1.5nMで[3H][N-メチル-3H]-スピロペリドール(60-90Ci/mmol)(NEN-856)
KD = 0.6nM
96穴ポリスチレンプレート(Beckman)
Unifilter GF/B Plate (Packard)
ポリエチレンイミン(Sigma #P-3134)
TomTec Cell Harvesters
Packard TopCount Scintillation Counter
100μl 組織
50μl [3H]NMSP
50μl賦形剤(全結合について)又は50μM(-)エチクロプリド(非特異的結合について)又は適当な薬物濃度
特異的結合は、全結合と5μM S-(-)-エチクロプリドの存在下での結合との間の差分として定義した。全結合は、加えたリガンドの合計の約10%であった。Cheng-Prusoff測定(Ki's)は、1部位競合曲線分析(one-site competition curve analysis)を使用してExcel Fitソフトウェアを用いて実施し、その際、非線形回帰の最上部と最下部が0%及び100%のパーセント阻害で一定に保持されている。それぞれの薬物のパーセント阻害の濃度は二重反復測定の平均である。
目的:NENからアデニリルシクラーゼ活性化フラッシュプレートアッセイを用いてD1-アゴニスト活性化合物を評価すること。
緩衝液:活性化及び検出緩衝液は、NENから入手した:カタログ # SMP004A
手法:
D1の維持は、CHO細胞系をトランスフェクションさせた:
1. インキュベーター中37℃で5%CO2と共に150ccのフラスコ中で集密になるまで2〜3日間(最大4日)細胞を成長させた。
2. 古い培地を吸い出し、(細胞はプラスチックフラスコに付着している)、滅菌のPBSで2×洗浄した。
3. トリプシンEDTA〜5mL(フラスコの底面を覆うのに十分な)を室温で5分間加えた。
4. 培地(Ham's F12に10%FBS、1%P/S、400μg/mL G418を加えた)15mLで温浸を停止した。
フラスコをカウンター上で叩いて、フラスコから付着物を外した。
5. 新たなフラスコ中の培地30mLにこれを2mL加えた。インキュベーターに戻した。
1. インキュベーター中Vercine(EDTA)5mL /フラスコを用いて10分間細胞をゆるめた。
2. 無血清培地20mL/フラスコを加えた。50mL Falcon管へ移した。
3. 4℃で5分間、1000rpmで細胞を遠心沈殿させた。
4. 古い培地を吸い出し、そして無血清培地5mL/実施するプレート中で再懸濁した。
5. 90μLトリパンブルー溶液中で10μLを1/10に希釈し、そして血球計数器でカウントした。全4つの領域をカウントし(生存細胞のみ)、そしてそれらを平均した。
カウント X 105は細胞/mLに等しい(トリパン中の希釈度に応じて含む)。
6. 無血清培地中で50,000細胞/50μL(1,000,000細胞/mL)まで希釈した。
7. cAMP FlashPlateの横列3-12に50μL/穴を入れた。
8. インキュベーター中37℃で2-4時間置き、細胞を回収及び付着させた。
1. cAMP標準を調製した:
・刺激緩衝液130μL/穴を個々の96穴「標準」プレートの各横列に、2縦列/プレートで加えた。
・保存液cAMP標準を刺激緩衝液で1/5に希釈した(最終濃度は、1000pmol/mLである)。これの130μLを横列Aに加えた。
・各穴からの130μLを次の(A-G)に加え、それぞれの間で混合することによって1/2段階希釈を行った。
・最終濃度は、A: 500, B: 250, C: 125, D: 62.5, E: 31.25, F: 15.6, G: 7.8, H: 0pmol/mLであった。
・標準プレートの2つの縦列の各横列からの100μLを各「反応」プレートの縦列1及び2に入れた。
2. 「反応」プレートにおける負及び正の対照を調製した:
・縦列3、横列A〜Dに刺激緩衝液(負の対照)100μLを加えた。
・縦列3、横列E〜Hに刺激緩衝液90μL+200μMのAPO10μL(正の対照、最終的に10μM)を加えた。(10mM APO 10μL 、+刺激緩衝液490μL = 1/50希釈)
・横列Aに刺激緩衝液80μL(各化合物について1つの縦列)、そして横列B〜Hに刺激緩衝液90μLを加えた。
・適当な横列Aに10mMの各化合物20μLを加えた。
・各穴からの10μLを次の(A〜H)に加えてそれぞれの間で混合することによって1/10に段階希釈した。
4. 阻害剤を三つ組の一つで反応プレートに加えた:
・各横列(縦列4〜12)に刺激緩衝液90μLを加えた。
・以下のように「化合物」プレート中の各阻害剤からの10μLを「反応」プレートに移した:
プレート1:化合物1、縦列4〜6、化合物2、縦列7〜9、化合物3、縦列10〜12。
プレート2:化合物4、縦列4〜6、化合物5、縦列7〜9、化合物6、縦列10〜12。
プレート3:化合物7、縦列4〜6、化合物8、縦列7-9、化合物9、縦列10〜12。
プレート4:化合物10、縦列4〜6、化合物11、縦列7〜9、化合物12、縦列10〜12
プレート5:化合物13、縦列4〜6、化合物14、縦列7〜9、化合物15、縦列10〜12。
プレート6:化合物16、縦列4〜6、化合物17、縦列7〜9、化合物18、縦列10〜12。
・最終濃度(それを細胞に加えた時)は、A: 100 μM, B: 10 μM, C: 1 μM, D: 100 nM, E: 10 nM, F: 1 nM, G: 100 pM, H: 10 pMである。
工程6〜8は、Multi-Mekを用いて実施した。
6. 先に準備したCHO細胞をFlashPlateの各穴に50μL加えた。
7. 室温で8分間インキュベートした。
8. 検出/停止緩衝液100μLを各穴に加えることによって反応を停止した。
9. プラスチック膜で覆いそして室温で16〜24時間インキュベートした(24時間を超えて延期してはならない)。
10. Packard Top-Countでカウントした。
1. 細胞のないcAMP標準穴によって得られた生信号を各cAMP濃度で平均し、そして各cAMP濃度での生信号を、cAMPを加えてない生信号割ることによって%B/B0に変換した。
2. これらの値を用いてcAMP濃度対%B/B0をプロットすることによって標準曲線を作成した。
3. また、各濃度でのそれぞれの化合物についての生データを同じ方法によって%B/B0に変換した。
4. 次いで標準曲線を用いてこれらの値をpmol cAMP/mLに変換した。
5. 次いで、これらのcAMP値を、それぞれの化合物の濃度についての3つの値を平均した。
6. 次いで、この値を基底刺激細胞(細胞単独)と刺激細胞(既知のD1アゴニストの飽和量を用いた細胞)との間のパーセンテージとみなした。これにより各濃度でそれぞれの化合物についてパーセント刺激を得た。
7. このデータを化合物濃度対パーセント刺激としてプロットし、そしてデータポイントに線を適合させた。
8. 最大半減刺激が生じる濃度を、EC50として報告した。曲線がプラトーになるパーセント刺激を天然アゴニストドーパミンの最大刺激と比較し、そして最大ドーパミン刺激%として報告した。
一般的手法
高速液体クロマトグラフィ(HPLC)について、以下の条件を使用する:Synergi 2u Hydro-RP 20×4.0mm カラム, 勾配:3分で5%B〜90%B、2分で100%Bへ流量1ml/分;A= 水中0.1%ギ酸、B= アセトニトリル中0.1%ギ酸。
一般的なSCXカラム精製について:メタノールで前処理したSCXカラムに試料を詰めてメタノールで洗浄した。メタノール中の2N NH3で生成物を溶出した。
スキームA,出発物質
350mL DMF中の2-ヒドロキシ-3-メチルベンズアルデヒド(80g,0.588モル)を溶解し、そして50℃で加温した。炭酸カリウム(97.4g,0.705モル)を加え、続いてヨードメタン(125g,0.881モル)を滴加した。50℃で1時間後、反応混合物を室温にさまして水700mLを加えた。3N HClを用いてpHを7に調整し、次いで混合物を酢酸エチル350mLで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄して乾燥(Na2SO4)した。溶媒を除去して2-メトキシ-3-メチルベンズアルデヒド87.9g(99.9%)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ10.25 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
スキームA,出発物質
DMF(400mL)中の3-メチルサリチルアルデヒド(100g,0.73モル)、ヨウ化イソプロピル(187g,1.1モル)及びK2CO3(141g,1.0モル)の混合物を室温で20時間撹拌した。TLCは不完全な反応を示した。このためさらにヨウ化イソプロピル(43g,0.25モル)を加えて反応液を45℃に加熱し、さらに10時間撹拌した。反応混合物をH2O(1L)で希釈し、そして生成した混合物をEtOAcで抽出した。0.25M NaOH水溶液、次にH2Oで有機層を洗浄した。溶媒をMgSO4で乾燥し、蒸発させて3-メチル2-イソプロポキシベンズアルデヒド122g(94%)を得た。1H-NMR(CDCl3)δ7.7-7.1 (m, 3H), 4.2 (m, 1H), 2.3 (s, 3H), 1.4 (d. 6H).
スキームA,出発物質
TBME(225mL)及びIPA(75mL)中の4-ピリジンカルボキシアルデヒド(16.8g,0.16モル)溶液をアニリン(17.6g,0.19モル)及びジフェニルホスファイト(58.8g,0.25モル)で処理した。室温で3時間溶液を撹拌し、その間に溶液から生成物が結晶した。4℃で15時間混合物を保存し、次いで形成された固形物を集め、そして冷IPA及びヘプタンで洗浄し、[(フェニルアミノ)-4-ピリジニルメチル]ホスホン酸ジフェニルエステル59g(91%)を得た。1H-NMR(CDCl3)δ8.6-6.6 (m, 19H), 5.1 (m, 1H), 5.0 (m, 1H).
スキームA,工程A1
THF(225mL)及びIPA(75mL)中で[(フェニルアミノ)-4-ピリジニルメチル]ホスホン酸ジフェニルエステル(29.4g,0.071モル)、3-メチル2-イソプロポキシベンズアルデヒド(13.0g,0.073モル)及びCs2CO3(29.9g,0.092モル)を合わせた。窒素下で48時間混合物を撹拌した後、窒素下で3M HCl水溶液を加えた。3時間赤色の溶液を放置し、この間に赤色から黄色になった。溶液を10℃に冷却した後、50%NaOH水溶液をゆっくりと添加してpH 12に中和した。EtOAcで混合物を抽出してからH2Oで有機層を洗浄した。MgSO4で乾燥し、そして溶媒を蒸発させて残留物を得た。EtOAc:ヘプタン(1:1)を使用してSiO2上でクロマトグラフィによって残留物を精製した。純粋な生成物を含む画分並びに生成物及び生成物のアニリンシッフ塩基の混合物を含むいくつかの画分を得た。後者の混合物を3M水性HCl中に溶解し、そして6時間放置すると、この時点で赤色が消失した。NaHCO3で酸性溶液を中和し、そしてEtOAcで抽出し、H2Oで抽出物を洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて2-(2-イソプロポキシ-3-メチルフェニル)-1-(4-ピリジニル)エタノン4.6gを得、それをカラムからの純粋な生成物と混ぜて全収量16.9g(89%)を得た。1H-NMR(CDCl3)δ8.8-6.9 (m, 7H), 4.3 (s, 2H), 4.2 (m, 1H), 2.3 (s, 3H), 1.3 (d, 6H).
スキームA,工程A1
2-メトキシ-3-メチルベンズアルデヒドから出発して前記と同じようなやり方で製造した。1H-NMR(CDCl3)δ8.8 (d, 2H), 7.8 (d, 2H), 7.1-7.0 (m, 3H), 4.3 (s, 2H), 3.7 (s, 3H), 2.3 (s, 3H).
スキームA,工程A2
窒素下-30℃でTHF(40mL)中の(-)-B-クロロジイソピノカンフェイルボラン(6.1g,19ミリモル)の溶液にBF3・□Et2O(1.7g,12ミリモル)をゆっくりと加えた。溶液を-40℃に冷却し、そして2-(2-イソプロポキシ-3-メチルフェニル)-1-(4-ピリジニル)エタノン(3.2g,12ミリモル)を加えた。溶液をゆっくりと室温にし、そして15時間撹拌した。反応混合物にMeOH及び3M HCl水溶液を加え、そしてさらに45分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を3M HCl水溶液中に溶解し、そしてヘプタンで洗浄した。50%NaOH水溶液を用いて水性画分をpH 12に中和し、そしてEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄してMgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて黄色の油を得た。SiO2上でEtOAc:ヘプタン(1:1)を用いてクロマトグラフィによって油を精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、油として(S)-2-(2-イソプロポキシ-3-メチルフェニル)-1-(4-ピリジニル)エタノール1.16g(36%)を得た。1H-NMR(CDCl3)δ8.5-6.8 (m, 7H), 4.9 (m, 1H), 4.3 (m, 1H), 3.1-2.9 (m, 2H), 2.3 (s, 3H), 1.3 (d, 6H).
スキームA,工程A2
2-(2-メトキシ-3-メチルフェニル)-1-(4-ピリジニル)エタノンから前記の実施例と同じようなやり方で製造した。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.5 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.1-6.9 (m, 3
H), 5.5 (d, 1H), 4.9 (m, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.3 (s, 1H), 2.9 (d, 2H), 2.2 (s, 3H).
スキームA,工程A3
(S)-2-(2-イソプロポキシ-3-メチルフェニル)-1-(4-ピリジニル)エタノール(21.1g,78ミリモル)、HOAc(400mL)及びPtO2(370mg)の混合物をH2(50psi)と共に15時間振盪した。セライトを通して混合物を濾過し、そして溶媒を蒸発させて酢酸塩として(S)-2-(2-イソプロポキシ-3-メチルフェニル)-1-(4-ピペリジニル)エタノールを得た。1H-NMR(CDCl3)δ7.1-6.9 (m, 2H), 4.2 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.4 (m, 2H), 2.9-2.7 (m, 4H), 2.3 (s, 3H), 2.0 (s, 3H), 2.1-1.5 (m, 5H), 1.3 (d, 6H).
スキームA,工程A3
(S)-2-(2-メトキシ-3-メチルフェニル)-1-(4-ピリジニル)エタノールから同じようなやり方で製造した。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.3 (broad s, 2H), 7.1-6.9 (m, 3H), 5.8 (s, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.5 (m, 1H), 3.2 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 1.8 (s, 3H), 1.7-1.5 (m, 4H).
スキームA,工程A4の出発物質
アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(200g,1.9モル)及びギ酸エチル(172mL)を還流で2.5時間加熱した。さまして過剰のエタノール及びギ酸エチルを40〜70℃/7torrで除去した。Kugelrohr装置中で残留物を蒸留して生成物212.1g(83.7%)を得た;1H-NMR(CDCl3)δ8.2, 8.0 (s, d, 1H), 6.1 (broad s, 1H), 4.4, 4.3 (2 x m, 1H), 3.4, 3.3 (2 x m, 2H), 3.4 (2 x s, 6H).
スキームA,工程A4
(S)-2-(2-イソプロポキシ-3-メチルフェニル)-1-(4-ピペリジニル)エタノール(21.5g,78ミリモル)、N-(2,2,-ジメトキシエチル)ホルムアミド(15.5g,117ミリモル)及びBF3□Et2O(66.1g,466ミリモル)をCH2Cl2(350mL)中に溶解した。溶液を還流に3時間加熱してから室温で15時間放置した。溶媒を蒸発させて残留物をCH2Cl2に溶解した。生成した溶液を50%NaOH水溶液で処理してpH13にした。相を分離して水性相をCH2Cl2で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて残留物を得た。SiO2上でCHCl3:2M NH3/MeOH(8:2)を用いてクロマトグラフィによって残留物を精製した。生成物を含む画分を蒸発させて1:1 Et2O:ヘプタンで磨砕し、結晶質固形物を得た。1H-NMR(CDCl3)δ8.2, 7.9 (2s, 1H), 7.0-6.7 (m, 2H), 6.2 (m, 1H), 4.8 (m, 1H), 4.2 (m, 1H), 4.1 (m, 1H), 3.3 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 2.9 (m, 1H), 2.7, (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.0-1.4 (m, 5H), 1.3-1.2 (2d, 6H).
スキームA,工程A4
(S)-2-(2-メトキシ-3-メチルフェニル)-1-4-ピペリジニル)エタノールから同じようなやり方で製造した。1H-NMR(CDCl3)δ8.2, 8.0 (s 及び d, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 4.8 (m, 1H), 4.2 (m, 1H), 3.7, (s, 3H), 3.4 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.2 (s, 3H), 2.2-1.8 (m, 5H).
スキームB,工程B1
4-クロロ-N-{3-[4-((1R,3S)1-ホルミルアミノメチル-5-メトキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチルプロピル}-ベンズアミド
ジクロロメタン(5mL)中の4-クロロ-N-(1-メチル-3-オキソプロピル)-ベンズアミド(3.0ミリモル)及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(3.0ミリモル)入りのN-((1R,3S)-5-メトキシ-6-メチル-3-(4-ピペリジニル)-1-イソクロマニルメチル)ホルムアミド(1.0ミリモル)の懸濁液を室温で一夜撹拌した。反応混合物を5gのSCXカラムに直接適用し、溶出して適当な画分を濃縮し、標題化合物を得た。次の工程に直接化合物を用いた。
N-{3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-メトキシ-6-メチルイソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチルプロピル}-4-クロロ-ベンズアミド
CH3OH/THF(1:1溶液10mL)中の4-クロロ-N-{3-[4-(1-ホルミルアミノメチル-5-メトキシ-6-メチルイソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチルプロピル}-ベンズアミドの溶液及び15%NaOH溶液(2mL)を70℃で4時間撹拌及び加熱した。反応混合物を濃縮し、そしてEtOAc(2mL)で3回抽出した。合わせた有機相をH2O(2mL)、ブライン(2mL)で順に洗浄し、次いでMgSO4で乾燥した。濃縮して、2gのSCXカラム上で粗生成物を精製した。
N-{3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチルプロピル}-4-クロロ-ベンズアミド二塩酸塩
無水ジクロロメタン(4mL)中のN-{3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-メトキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチルプロピル}-4-クロロ-ベンズアミドの溶液を-20℃に冷却し、そして溶液にBCl3(ジクロロメタン中の1M BCl3を用いて)6当量をゆっくりと加えた。添加が完了した後、反応混合物を-20℃で2時間、そして0℃で1時間撹拌した。再び-20℃に冷却し、そして無水CH3OH(0.5mL)をクエンチした。生成した溶液を室温に加温させ、そして濃縮した。粗生成物を2gのSCXカラム上で、次いで1gのシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ(メタノール:酢酸エチル=1:10中の7N NH3によって溶出)によって精製した。適当な画分を集め、濃縮し、ジエチルエーテル中の2M HClを用いて標題化合物に転化した。CIMS 486.2,tR(分)= 2.30
スキームB,工程B1:N-[3-[1-(4-フルオロベンジル)-ピペリジン-4-イル]-5-イソプロポキシ-6-メチル-イソクロマン-1イルメチル]-ホルムアミド
ジクロロメタン(5mL)中の4-フルオロベンズアルデヒド(3.0ミリモル)及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(3.0ミリモル)入りのN-((1R,3S)-5-イソプロポキシ-6-メチル-3-(4-ピペリジニル)-1-イソクロマニルメチル)ホルムアミド(1.0ミリモル)の懸濁液を室温で一夜撹拌した。反応混合物を5gのSCXカラムに直接適用して溶出し、そして適当な画分を濃縮してN-[3-[1-(4-フルオロベンジル)-ピペリジン-4-イル]-5-イソプロポキシ-6-メチル-イソクロマン-1-イルメチル]-ホルムアミドを得た。次の工程に直接化合物を用いた。
8mLバイアル中の前の工程からの化合物N-[3-[1-(4-フルオロベンジル)-ピペリジン-4-イル]-5-イソプロポキシ-6-メチル-イソクロマン-1イルメチル]-ホルムアミドに48%HBr(0.34mL)及び酢酸(0.34mL)を加えた。反応混合物を85℃で一夜加熱して撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして粗生成物を2gのSCXカラム上、次いで2gのシリカゲルカラム(メタノール:酢酸エチル= 1:10中の7N NH3)によって精製した。適当な画分を濃縮し、そしてHBr飽和メタノールで処理して標題化合物の二臭化水素酸塩に転化した。CIMS 385.3(MH+)
スキームB,工程B1
(1R,3S)-N-[3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-5-メトキシ-6-メチル-イソクロマン-1-イルメチル]ホルムアミド
N-((1R,3S)-5-メトキシ-6-メチル-3-(4-ピペリジニル)-1-イソクロマニルメチル)ホルムアミド(0.5g,1.6ミリモル)、ベンズアルデヒド(0.16g,1.5ミリモル)、酢酸(0.9g)及びジクロロエタン(13mL)の懸濁液を5分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.5g,2.3ミリモル)を加え、そして室温で4時間撹拌した。氷浴及び水(18mL)中で反応液を冷却し、次いで50%NaOH溶液を添加して混合物を塩基性にした。混合物をジクロロメタンで抽出し、セライトを通して二相混合物を濾過し、相を分離し、そしてジクロロメタンで水相を再抽出した。抽出物を合わせ、H2Oで洗浄し、MSO4で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮して褐色の油0.69gを得た。シリカゲルカートリッジ(35g)上で2%ジエチルアミン(Et2NH)-EtOAc、続いて10%Et2NH-EtOAcを用いて分取HPLCによって粗油を精製した。同種の画分を合わせて濃縮し、標題化合物0.34gを得た。
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール二臭化水素酸塩
前の工程からの化合物(1R,3S)-N-[3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-5-メトキシ-6-メチル-イソクロマン-1-イルメチル]ホルムアミド(0.28g,0.67ミリモル)に48%HBr(3mL)を加えた。反応混合物をアルゴン下100℃で1.5時間加熱して撹拌し、次いで室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮して褐色の油0.47gを得た。油をH2O(20mL)で希釈し、そして1M NaOHを用いて混合物を塩基性にした。CH2Cl2で抽出処理した後、淡褐色の固形物(0.22g)を得た。固形物をIPA(3-4mL)に溶解してHBrガスを加えた。溶液を周囲温度で1時間撹拌してから真空下で濃縮し、油を得た。油をIPA中に取り、そしてエーテルを加えると沈殿し、白色固形物として標題化合物0.22gを得た。MS 367(MH+)C23H30N2O2・HBr・1.15H2Oの分析 計算値:C, 50.31; H, 6.25; N, 5.10.実測値:C, 49.77; H, 6.19; N, 4.71.
スキームB,工程B1:(1R,3S)-N-[5-イソプロポキシ-6-メチル-3-(1-フェネチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-1-イルメチル]-ホルムアミド
4-フルオロベンズアルデヒドの代わりにフェニルアセトアルデヒドを用いた他は、実施例(B4について)の手法に従って標題化合物を得た。次の工程に直接用いた。
8℃のTHF(3mL)中0.5M LiAlH4の溶液に、THF(2mL)中のAlCl3(35mg)及び(1R,3S)-N-[5-イソプロポキシ-6-メチル-3-(1-フェネチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-1-イルメチル]-ホルムアミドを加えた。反応混合物を20℃に加温させて4時間撹拌した。8℃に冷却し、そして飽和NH4Cl水溶液をゆっくりと添加することによってクエンチしてpH8にした。EtOAc(8mL)を加えでから、混合物を濾過し、有機層を分離し、そして濃縮した。1gのシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ(溶出剤:10%CH3OH/CH2Cl2)によって残留物を精製した。適当な画分を集めて濃縮し、標題化合物を得た。
無水ジクロロメタン(4mL)中の(1R,3S)[5-イソプロポキシ-6-メチル-3-(1-フェネチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-1-イルメチル]-メチルアミンの溶液を-20℃に冷却し、そして溶液にBCl3(ジクロロメタン中1M BCl3を用いる)6当量をゆっくりと加えた。添加が完了した後、反応混合物を-20℃で1時間、そして0℃で2時間撹拌した。-20℃に再び冷却し、そして無水CH3OH(0.5mL)でクエンチした。生成した溶液を室温に加温させ、濃縮した。粗生成物を2gのSCXカラム上、次いで1gのシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ(メタノール:酢酸エチル=1:10中の7N NH3によって溶出する)によって精製した。適当な画分を集めて濃縮し、ジエチルエーテル中の2M HClで処理して標題化合物を得た。CIMS 395.4(MH+),tR(分間)= 2.17
4-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-メチル-4-オキソ酪酸及び4-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル4-オキソ酪酸
温度を50℃未満に保持しながら1,3-ジフルオロベンゼン(25g,219.1ミリモル)及び塩化アルミニウム(11.7g,87.6ミリモル)の撹拌懸濁液にメチルコハク酸無水物(5g,43.8ミリモル)を加えた。反応液を50℃で一夜、次いで78℃で3日間撹拌した。室温にさまし、そして反応混合物を3N HCl(40mL)及び氷(40g)の混合物にゆっくりと加えた。塩化メチレン(80mL)を加えて有機層を分離し、次いで、さらなる塩化メチレン(70mL)を用いて水相を抽出した。合わせた有機相を1N NaOH溶液(80mL)で2回洗浄し、次いで合わせた塩基性洗浄液を6N HClで酸性化した。酸性の水相を塩化メチレン(100mL)で2回を抽出し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して生成物を得た。ESMS 229,tR(分間)= 1.57 1H-NMRは、異性体生成物の4:1混合物を示した。
K2CO3(18.6g,135ミリモル)を含むイソプロピルアルコール(50mL)中の前の混合物(5.16g,27ミリモル)を45℃で撹拌した。塩酸ヒドロキシルアミン(4.7g,67.5ミリモル)をゆっくりと加え、そして反応液を80℃に加温した。2時間後、反応液を50℃にさまし、さらなる塩酸ヒドロキシルアミン(2.34g,33.7ミリモル)を加え、そして80℃に一夜加温した。蒸発によってイソプロピルアルコールを除去し、そして2N HCl(50mL)及び酢酸エチル(50mL)を加えた。有機相を分離し、そして水相を酢酸エチル(50mL)でさらに2回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して濃縮し、生成物を得た。ESMS 224,tR(分間)= 1.56 1H-NMRは、異性体生成物の4:1混合物を示した。
前の混合物(6.0g,27ミリモル)をTHF(100mL)に溶解し、そして1Mボラン-THF(34mL,34ミリモル)を加えた。1時間後、メタノール(15mL)を加えて一夜撹拌した。蒸発により溶媒を除去し、そして酢酸エチル(50mL)及び1N HCl(40mL)を加えた。有機相を除去し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮した。30gシリカゲルカラム上で粗生成物を精製(酢酸エチル:ヘプテート1:1で溶出)した。適当な画分を集めて濃縮し、標題化合物を得た。CIMS 210,tR(分間)= 1.55 1H-NMRは、異性体生成物の1.4:1混合物を示した。
窒素雰囲気下で前の混合物(448mg,2.14ミリモル)を塩化メチレン(2mL)に溶解し、そして0℃に冷却した。撹拌し、そしてトリエチルアミン(388μL,2.78ミリモル)、続いてメタンスルホニルクロリド(200μL,2.57ミリモル)を加えた。1時間後、さらなるトリエチルアミン(194μL,1.4ミリモル)及びメタンスルホニルクロリド(100μL,1.3ミリモル)を加えた。30分後、1N HCl(5mL)及び塩化メチレン(5mL)を加え、そして有機相を分離した。Na2SO4で乾燥して濃縮し、生成物を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
スキームB',工程B1'
N-((1R,3S)-3-{1-[3-(6-フルオロベンゾイソオキサゾール-3-イル)-2-メチルプロピル]ピペリジン-4-イル}-5-メトキシ-6-メチルイソクロマン-1-イルメチル)ホルムアミド及びN-((1R,3S)-3-{1-[3-(6-フルオロベンゾイソオキサゾール-3-イル)-ブチル]ピペリジン-4-イル}-5-メトキシ-6-メチルイソクロマン-1-イルメチル)ホルムアミド
前のメシレート混合物(507mg、1.76ミリモル)をN-((1R,3S)-5-メトキシ-6-メチル-3-ピペリジン-4-イル-イソクロマン-1-イルメチル)ホルムアミド(600mg,1.9ミリモル)及びK2CO3(253mg,1.83ミリモル)と共にTHF(6mL)に溶解し、そして65℃で72時間撹拌した。THF10mL及びメタノール2mLを加え、セライトを通して濾過し、濃縮し、そしてさらに精製することなく次の工程に用いた。
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-{1-[3-(6-フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)ブチル]ピペリジン-4-イル}-6-メチルイソクロマン-5-オール二塩酸塩及び(1R,3S)-1-アミノメチル-3-{1-[3-(6-フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-2-メチルプロピル]ピペリジン-4-イル}-6-メチルイソクロマン-5-オール二塩酸塩
前の混合物(338mg,0.66ミリモル)を48%HBr(2.5mL)に溶解し、そして100℃に加熱した。蒸発させ、15%NaOH(2mL)、メタノール(2mL)及び酢酸エチル(5mL)を加え、そして2時間撹拌した。有機層を分離し、そして酢酸エチル(3×5mL)で水相を抽出した。有機層を合わせ、乾燥(MgSO4)し、濃縮し、そしてシリカゲルカラム(10g)上で塩化メチレン中のメタノール性アンモニアで溶出して(1%から10%に濃度を高める)混合物をクロマトグラフ処理した。2つの位置異性体に相当する適当な画分を合わせ、そしてジエチルエーテル中の2M HClを用いて二塩酸塩に転化し、それぞれの標題化合物を得た。CIMS 468.3,tR(分)= 1.14 及びCIMS 468.3,tR(分)= 1.15
スキームC,工程C1:4-((1R,3S)-1-ホルミルアミノメチル-5-イソプロポキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピルエステル
ジクロロメタン(4mL)中のN-((1R,3S)-5-イソプロポキシ-6-メチル-3-(4-ピペリジニル)-1-イソクロマニルメチル)ホルムアミド(実施例11,0.58ミリモル)の溶液に、DIEA(0.58ミリモル)、続いてイソプロピルクロロホルメート(0.64ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして生成した残留物を2gシリカゲルカラム上でクロマトグラフィ(ジクロロメタン中の3%メタノールで溶出した)によって精製した。適当な画分を集め、濃縮して標題化合物を得た。
5%メタノール性塩酸(4mL)の中の前工程から直接得た4-((1R,3S)-1-ホルミルアミノメチル-5-イソプロポキシ-6-メチルイソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピルエステルの溶液を室温で2日間撹拌した。溶媒を除去して黄色油を得た。2gのSCXカラム上で油を精製した。生成した残留物を無水ジクロロメタン4mL中に再溶解し、-20℃に冷却し、そしてBCl3(ジクロロメタン中の1M BCl3を用いて)6当量を溶液にゆっくりと加えた。添加した後、反応混合物を-20℃で2時間、そして0℃で1時間撹拌した。次いで-20℃に冷却し、そして0.5mL無水CH3OHでクエンチした。生成した溶液を室温に加温させて濃縮した。粗生成物を2gのSCXカラム、続いて1gのシリカゲルカラムで精製(メタノール:酢酸エチル=1:10中の7N NH3で溶出した)し、そしてジエチルエーテル中の2M HClを用いて塩酸塩を形成した。CIMS 363.2(MH+),tR(分)= 2.65
スキームD(工程D1):[1-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-3-メチルフェニル)エチル]ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル
冷却(5℃)し、そしてTHF(220mL)及び飽和K2CO3水溶液(220mL)中の(S)-2-(2-メトキシ-3-メチルフェニル)-1-(4-ピペリジニル)エタノール(19.8g,53.5ミリモル)のスラリーを撹拌し、そしてクロロギ酸ベンジル(7.87mL,53.5ミリモル)を滴加した。反応混合物を冷やして20分間撹拌し、次いでH2O 200mL及びEtOAc400mLを加えた。有機層を分離し、そして水層をEtOAc(400mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して濃縮した。生成した粗生成物をSiO2上でEtOAc:CH2Cl2(1:5)を用いてクロマトグラフィによって精製した。生成物を含む画分を濃縮して固形生成物19g(93%)を得た。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.3-7.4 (m, 5H), 7.1-6.9 (m, 3H), 5.1 (s, 2H), 4.5 (d, 1H), 4.1-4.0 (m, 2H), 3.6 (s, 3H), 3.5 (m, 1H), 2.8-2.7 (m, 3H), 2.5 (m, 1H), 2.2 (s, 3H), 1.8 (m, 1H), 1.6 (m, 1H), 1.4 (m, 1H), 1.4-1.2 (m, 2H).
REM結合した(S)-2-(2-メトキシ-3-メチルフェニル)-1-(4-ピペリジニル)エタノール
無水メタノール(64mL)中の[1-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-3-メチルフェニル)エチル]ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルエステル(3.43g)の溶液に炭素上の10%Pd(173mg)を加えた。反応混合物を55psi のH2で2時間水素化した。セライトを通して濾過し、メタノール(30mL)で3回洗浄した。濾液を合わせて蒸発させ、粘性油2.2gを得た。生成した油をNMP(18mL)に溶解して振盪容器に移した。REM樹脂(2.0g,1.05ミリモル/gで充填)を加えた。反応混合物を室温で4日振盪し、濾過して濾過ケーキをジクロロメタン、メタノールそして再びジクロロメタンでそれぞれ3回洗浄した。生成した樹脂を高真空下で一夜乾燥した。
Rem結合した(1R,3S)-4-(1-ブロモメチル-5-メトキシ-6-メチルイソクロマン-3イル)-ピペリジン
使用前に冷蔵庫中で全ての試薬を-5℃で保持した。20mLバイアルをアルゴンで3回フラッシュした。このバイアルにREM結合した(S)-2-(2-メトキシ-3-メチルフェニル)-1-(4-ピペリジニル)エタノール(300mg)、無水トルエン(9mL)、ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール(89μL)、及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(144μL)を加えた。バイアルにふたをかぶせて振盪テーブル上に一日置いた。反応混合物を50mL振盪容器へ移し、濾過して樹脂を、トルエンで1回そしてジクロロメタン、ジオキサン-0.1N NaOH水溶液(1:1の比率)、ジオキサン、メタノール及びジクロロメタンでそれぞれ2回洗浄した。生成した樹脂を高真空下で一夜乾燥した。
(1R,3S)-1-(4-トリフルオロメチルベンジル)-4-(1-ブロモメチル-5-メトキシ-6-メチルイソクロマン-3イル)-ピペリジン
50mL振盪容器中の(1R,3S)-4-(1-ブロモメチル-5-メトキシ-6-メチル-イソクロマン-3イル)-ピペリジン(0.78ミリモル/gで2.0g充填)に4-トリフルオロメチルベンジルブロミド(7.2g)及びNMP(20mL)を加えた。反応混合物を室温で一夜振盪し、濾過してNMP、ジクロロメタン、メタノール及びジクロロメタンでそれぞれ3回洗浄した。この樹脂にジクロロメタン(18.6mL)及びDIEA(1.4mL)を加えた。生成した混合物を室温で一夜振盪し、樹脂を濾過してジクロロメタン、メタノール及びジクロロメタンでそれぞれ2回洗浄した。濾液を合わせて濃縮し、そしてジクロロメタン(20mL)と共にアンバーライトIRA-67(2.0g)を加えた。生成した混合物を室温で4時間振盪し、濾過してジクロロメタン、メタノール及びジクロロメタンでそれぞれ2回洗浄した。濾液を合わせて濃縮し、標題化合物を得た。CIMS 512.1(MH+),tR(分)= 3.52
(1R,3S)-[3-(1-(4-トリフルオロメチルベンジル)ピペリジニル-4-イル)-5-メトキシ-6-メチルイソクロマン-1-イルメチル]-ジメチルアミン
メタノール(3mL)中の2Nジメチルアミンを8mLバイアル中の(1R,3S)-1 ベンジル-4-(1-ブロモメチル-5-メトキシ-6-メチル-イソクロマン-3イル)-ピペリジン(30mg)に加えた。バイアルにふたをかぶせてから撹拌し、そして反応混合物を80℃で16時間加熱した。生成した混合物をさまして濃縮した。1gのSCXカラム上で粗生成物を精製し、そして標題化合物を次の工程に直接用いた。
(1R,3S)-1-ジメチルアミノメチル-6-メチル)-3-[1-(4-トリフルオロメチルベンジル)ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール
前の工程からの(1R,3S)-[3-(1-ベンジル-ピペリジニル-4-イル)-5-メトキシ-6-メチル-イソクロマン-1-イルメチル]-ジメチルアミンを含む8mLバイアルに、48%HBr(1mL)を加えた。反応混合物を100℃で3時間撹拌して加熱した。反応混合物をさまして粗生成物を濃縮した。1gのSCXカラム上で粗生成物を精製した。適当な画分を濃縮して標題化合物を得た。CIMS 463.5(MH+),tR(分)= 2.75
スキームE,工程E1
{2-[4-((1R,3S)-1-ホルミルアミノメチル-5-メトキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}カルバミン酸tert-ブチルエステル
ジクロロエタン(110mL)中のN-((1R,3S)-5-メトキシ-6-メチル-3-(4-ピペリジニル)-1-イソクロマニル-メチル)ホルムアミド(4.0g,12.5ミリモル)の溶液を撹拌し、そしてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(4.0g,18.8ミリモル)を加えた。t-ブチルN-(2-オキソエチル)-カルバメート(1.0g,6.3ミリモル)をジクロロエタン(20mL)中に溶解し、そしてそれを反応混合物に加えた。6時間後、ジクロロエタン中のt-ブチルN-(2-オキソエチル)-カルバメート6.3ミリモルをさらに加えた。さらに42時間後、50%NaOHを用いて反応混合物のpHを約14に調整し、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄してMg2SO4で乾燥した。33gのシリカゲルカラム上で粗生成物を精製した(水酸化アンモニウム:メタノール:酢酸エチル1:1:98で溶出)。適当な画分を集めて濃縮し、標題化合物を得た。CIMS 462,tR(分)= 0.46
(1R,3S)-N-{3-[1-(2-アミノ-エチル)-ピペリジン-4-イル]-5-メトキシ-6-メチルイソクロマン-1-イルメチル}ホルムアミド二塩酸塩
酢酸エチル(525mL)中の{2-[4-((1R,3S)-1-ホルミルアミノメチル-5-メトキシ-6-メチルイソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.8g,3.9ミリモル)の冷たい(5℃)溶液を撹拌し、そしてHClガス中で5分間バブリングした。HCl供給源を除去し、そして室温で3時間撹拌した。反応混合物を200-300mLに濃縮し、ジエチルエーテルで希釈して生成した固形物を集めた。CIMS 362.3 tR(分)= 1.02
4-フルオロ-N-{2-[4-((1R,3S)-1-ホルミルアミノメチル-5-メトキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}ベンズアミド
水酸化ナトリウム水溶液とジクロロメタンとの間で二塩酸塩を分配してから有機相を蒸発させることによって(1R,3S)-N-{3-[1-(2-アミノエチル)-ピペリジン-4-イル]-5-メトキシ-6-メチル-イソクロマン-1-イルメチル}ホルムアミドを得た。
IRA-67(1.2g)及び(1R,3S)-N-{3-[1-(2-アミノエチル)-ピペリジン-4-イル]-5-メトキシ-6-メチル-イソクロマン-1-イルメチル}ホルムアミド(0.3g,0.69ミリモル)の混合物にクロロホルム(12mL)及びクロロホルム(2mL)中の4-フルオロベンゾイルクロリド(.310g,1.95ミリモル)を加えた。24時間後、さらなる4-フルオロベンゾイルクロリド(.3g,1.89ミリモル)及びIRA-67(2g)を加えた。さらに18時間後、PS-トリスアミン(3.75ミリモル/gを1.0g)を加え、そして6時間撹拌した。濾過して濃縮し、次いで、35gシリカゲルカートリッジ上で生成物をフラッシした(水酸化アンモニウム:メタノール:酢酸エチル1:4:95で溶出)。適当な画分を集めて濃縮し、標題化合物を得た。CIMS 484,tR(分)= 0.46
N-{2-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチルイソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]エチル}-4-フルオロベンズアミド二臭化水素酸塩
(1R,3S)-N-[3-(1-{2-[3-(4-フルオロフェニル)-ウレイド]エチル}ピペリジン-4-イル)-5-メトキシ-6-メチルイソクロマン-1-イルメチル]ホルムアミド(0.125g,0.26ミリモル)及び48%HBr(3mL)を100℃で2時間撹拌した。濃縮して油にし、イソプロピルアルコール中に溶解し、そしてジエチルエーテルを加えて生成物を沈殿させた。CIMS 442,tR(分)= 0.58
スキームE,工程E5
N-[3-((1R,3S)-1-{2-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]エチル}ピペリジン-4-イル)-5-メトキシ-6-メチルイソクロマン-1-イルメチル]ホルムアミド
(1R,3S)-N-{3-[1-(2-アミノエチル)-ピペリジン-4-イル]-5-メトキシ-6-メチル-イソクロマン-1イルメチル}ホルムアミド(0.395g,1.1ミリモル)をクロロホルム(5mL)中に溶解し、そして4-フルオロフェニルイソシアネート(0.185g,1.3ミリモル)を加えた。2時間撹拌し、PS-トリスアミン(3.6ミリモル/gを0.425g)を加えて20時間撹拌した。濾過し、濃縮し、そしてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィによって精製した(ジクロロメタン中5%(15%まで高める)のアンモニア飽和メタノールで溶出)。適当な画分を集めて濃縮し、標題化合物を得た。CIMS 499.3 tR(分間)= 3.01
1-{2-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]エチル}-3-(4-フルオロフェニル)尿素二臭化水素酸塩
(1R,3S)-N-[3-(1-{2-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]エチル}ピペリジン-4-イル)-5-メトキシ-6-メチルイソクロマン-1-イルメチル]ホルムアミドから出発して前記スキームB,工程B3及びB3と同じようなやり方で製造した。CIMS 457.4,tR(分)= 0.72
スキームE,工程E1
N-{(1R,3S)-5-イソプロポキシ-6-メチル-3-[1-(2-フェニル-ブチリル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-1-イルメチル}ホルムアミド
ジクロロメタン(3mL)中のN-((1R,3S)-5-イソプロポキシ-6-メチル-3-(4-ピペリジニル)-1-イソクロマニルメチル)ホルムアミド(200mg,0.58ミリモル)の溶液を撹拌し、10℃に冷却し、そして2-フェニルブチリルクロリド(115mg,0.64ミリモル)及びトリエチルアミン(88mg,0.87ミリモル)を加えた。室温に加温させて希HCl中へ注いだ。層を分離し、水層をジクロロメタン4mLで2回抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄してNa2SO4で乾燥した。10gのシリカゲルカラム(酢酸エチル:ヘプタン3:1で溶出)上で粗生成物を精製した。適当な画分を集めて濃縮し、標題化合物を得た。それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
{(1R,3S)-5-イソプロポキシ-6-メチル-3-[1-(2-フェニル-ブチル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-1-イルメチル}メチルアミン
N-{(1R,3S)-5-イソプロポキシ-6-メチル-3-[1-(2-フェニル-ブチリル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-1-イルメチル}ホルムアミド(0.10g,0.20ミリモル)をジエチルエー
テル(1.5mL)中の1M水素化アルミニウムリチウム中に溶解して還流させた。3.5時間後、室温にさまし、塩化メチレン(2mL)を加え、続いてさらなる反応が観察されなくなるまで10%NaOHを滴加した。塩化メチレン2mL及び水4mLを加えて反応混合物を濾過し、そして濾過ケーキをさらなる塩化メチレン及び水で洗浄した。有機相を合わせてNa2SO4で乾燥した。4gのシリカゲルカラム上で粗生成物を精製した(塩化メチレン、次いで塩化メチレン:メタノール:水酸化アンモニウム89:10:1で溶出)。適当な画分を集めて濃縮し、標題化合物を得た。それを精製することなく次の工程で用いた。
{(1R,3S)-5-イソプロポキシ-6-メチル-3-[1-(2-フェニル-ブチル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-1-イルメチル}メチルアミン(0.06g,0.13ミリモル)をスキームB,工程B4のように48%HBrで処理してジエチルエーテル中の塩化水素で処理した後、標題化合物二塩酸塩を得た。CIMS 423.2(NH+),tR(分)= 1.17
[4-((1R,3S)-1-ホルミルアミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-フェニル酢酸エチルエステル
アセトニトリル中のN-((1R,3S)-5-メトキシ-6-メチル-3-(4-ピペリジニル)-1-イソクロマニルメチル)ホルムアミド(200mg,0.58ミリモル)、エチル2-ブロモフェニル酢酸塩(229mg,0.94ミリモル)及びジイソプロピルエチルアミン(243mg,1.88ミリモル)溶液を室温で一夜撹拌した。酢酸エチル及び水(それぞれ2mL)を加え、次いで、有機相を分離してNa2SO4で乾燥した。4gのシリカゲルカラム上で粗生成物を精製した(酢酸エチル:ヘプタン3:1で溶出)。適当な画分を集めて濃縮し、標題化合物を得た。それを精製することなく次の工程で用いた。
[4-((1R,3S)-1-ホルミルアミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-フェニル-酢酸エチルエステル(26mg,0.054ミリモル)を48%HBr300μL中に溶解し、100℃で加熱した。7時間後、温度を60℃に下げて反応物を一夜撹拌した。水3滴を加えて沈殿した生成物二臭化水素酸塩を集めた。CIMS 411.2(NH+),tR(分)= 1.13
5%メタノール性HClの代わりに70℃でメタノール/THF中15%NaOH水溶液で処理することによってホルミルアミノ基の加水分解を行う以外は実施例111に記載した手法に従って実施例196-207を合成した。
Claims (17)
- 式I:
上記式中、
R1は、水素、フェノキシカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル、フェニルカルバモイル、フェニルカルバモイルC1-6アルキル、ナフチルカルバモイルC1-6アルキル、ビフェニルカルバモイル、フェニルC1-6アルキルカルバモイル、N-フェニル-N-C1-6アルキルカルバモイル、C1-6アルキル及びC1-6ジアルキルカルバモイル、C2-6アルケニル及びC2-6ジアルケニルカルバモイル、ジフェニルカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイルC1-6アルキル、フェニルカルボニル、ビフェニルカルボニル、C1-6アルキルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、フェノチアジニルカルボニル、フェニルスルホニル、ジフェニルスルホニル、ナフチルスルホニル、C1-10アルキルスルホニル、ナフチルC1-6アルキルスルホニル、C1-6ペルフルオロアルキルスルホニル、ジフェニルC1-6アルキルスルホニル、ベンゼンスルホニル、C1-6ジアルキルアミノスルホニル、ジフェニルC1-6アルキル、ベンジル、フェニルC2-6アルキル、ナフチルC1-6アルキル; C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、フェニルC1-6アルケニル、ヘテロアリールC1-6アルキル、α-カルボキシベンジル、フェニルカルボニルC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ビフェニルC1-6アルキル、C1-6アルキル、フェノキシフェニルC1-6アルキル、フェニル尿素C1-6アルキル、インダニル(ここにおいて、ベンジル及びフェニルは、C1-6アルキル、C1-6ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ及びニトロからなる群よりそれぞれ独立して選ばれる1つ又は2つの置換基で場合により置換されており、ヘテロアリールは、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリジニル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソキノリル、又はキノリルであり、そしてヘテロアリールは、C1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ベンジル及びC1-6アルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選ばれる1つ又は2つの置換基で場合により置換されている)、
Rは、水素又はベンジルであり;
Yは、水素、C1-6アルキル、C1-6ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ及びニトロからなる群より選ばれる)
からなる群より選ばれ;
R2及びR3は、同一又は異なり、そして水素、C1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、ホルミル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキルからなる群より独立して選ばれ、そしてR2、R3は、一緒になって炭素原子2〜5個の環を形成することができ;
R4は、水素、C1-4アルキル及びC1-6アルキルカルボニルからなる群より選ばれ;
Xは、水素及びC1-6アルキルからなる群より選ばれ;そして
nは、整数1、2又は3である。 - 式Iにおいて、R4が水素、及びC1-4アルキルからなる群より選ばれる、請求項1に記載の化合物、その立体異性体又は医薬上許容しうる塩。
- 式Iにおいて、
R2及びR3が同一又は異なり、そして水素、C1-3アルキル、C2-4アルケニル、C3-6シクロアルキルC1-3アルキルからなる群より独立して選ばれ、そしてR2、R3は、一緒になって炭素原子2〜5個の環を形成することができ;
R4は、水素、C1-3アルキルからなる群より選ばれ、
XはC1-4アルキルであり;そして
nは1である、
請求項2に記載の化合物、その立体異性体又は医薬上許容しうる塩。 - 式Iにおいて、
R2及びR3が水素であり、
R4は水素であり;そして
XはC1-3アルキルである、
請求項3に記載の化合物、その立体異性体又は医薬上許容しうる塩。 - 式Iにおいて、Xがメチルである、請求項4に記載の化合物。
- メチル基が環の6位に結合している、請求項5に記載の化合物。
- 式Iにおいて、
R1が、水素、ジフェニルC1-6アルキル、ベンジル、フェニルC2-6アルキル、ナフチルC1-6アルキル;C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、フェニルC1-6アルケニル、ヘテロアリールC1-6アルキル、α-カルボキシベンジル、フェニルカルボニルC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ビフェニルC1-6アルキル、C1-6アルキル、フェノキシフェニルC1-6アルキル、フェニルカルバモイルC1-6アルキル、ナフチルカルバモイルC1-6アルキル、及びフェニル尿素C1-6アルキルからなる群より選ばれ;
R2及びR3は、同一又は異なり、そして水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキル、ホルミルからなる群より独立して選ばれ、そしてR2、R3 は、一緒になって炭素原子2〜5個の環を形成することができ;
R4は、水素及びC1-4アルキルからなる群より選ばれ;
Xは、C1-6アルキルであり;そして
nは1である、
請求項1に記載の化合物、その立体異性体又は医薬上許容しうる塩。 - (1R,3S)-6-メチル-1-メチルアミノメチル-3-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-(1-フェネチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-{1-[2-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-ピペリジン-4-イル}-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-{1-[4,4-ビス-(4-フルオロ-フェニル)-ブチル]-ピペリジン-4-イル}-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(3-フェニル-ブチル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2,2-ジフェニル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2,2-ジフェニル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-フェニル酢酸、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(2-フェニル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(1-メチル-2-フェニル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(3-フェニル-アリル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(3-メトキシ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-(1-インダン-2-イル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-(1-ブチル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-(1-シクロヘキシルメチル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2-クロロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(3-クロロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
N-{2-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-ベンズアミド、
N-{2-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-4-フルオロ-ベンズアミド、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-{1-[3-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-2-メチル-プロピル]-ピペリジン-4-イル}-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
N-{2-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-4-メチル-ベンズアミド、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-{1-[3-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-ブチル]-ピペリジン-4-イル}-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-(1-シクロプロピルメチル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-6-メチル-1-メチルアミノメチル-3-[1-(2-フェニル-ブチル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
1-{2-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3-(4-フルオロ-フェニル)-尿素、
1-{2-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エチル}-3-フェニル-尿素、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(3-フェニル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-1-ジメチルアミノメチル-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-1-ジエチルアミノメチル-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-1-メチルアミノメチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-1-エチルアミノメチル-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-1-[(エチル-メチル-アミノ)-メチル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-1-プロピルアミノメチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-1-[(メチル-プロピル-アミノ)-メチル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-[(アリル-メチル-アミノ)-メチル]-3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-1-シクロブチルアミノメチル-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-1-ピロリジン-1-イルメチル-イソクロマン-5-オール、
2-[4-((1R,3S)-1-エチルアミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-フェニル-エタノン、
2-[4-((1R,3S)-1-ジアリルアミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-フェニル-エタノン、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-6-メチル-1-メチルアミノメチル-3-[1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-エチルアミノメチル-6-メチル-3-[1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-ジメチルアミノメチル-6-メチル-3-[1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-[(エチル-メチル-アミノ)-メチル]-6-メチル-3-[1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-6-メチル-1-[(メチル-プロピル-アミノ)-メチル]-3-[1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-ジアリルアミノメチル-6-メチル-3-[1-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アリルアミノメチル-3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-1-ジアリルアミノメチル-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-(1-ナフタレン-1-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-(1-イソブチル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(3-メチル-ブチル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-(1-ナフタレン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(4-フェノキシ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-(1-チオフェン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(4-イソプロピル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-(1-ビフェニル-4-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2,4-ジフルオロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(1-フェニル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-(1-ピリジン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-(1-ピリジン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-(1-ピリジン-4-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-(1-キノリン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-(1-キノリン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-(1-キノリン-4-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(4-クロロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2,4-ジクロロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(4-メトキシ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(4-ヒドロキシ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(2-メチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(3-メチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(4-メチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-(1-チオフェン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2-メトキシ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(3-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-(1-フラン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジ
ン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-(1-ベンゾフラン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(3-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-(1-ベンゾ[b]チオフェン-3-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(1-メチル-1H-インドール-2-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(1H-インドール-3-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(1-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(1-ベンジル-1H-インドール-3-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-3-(1-ベンジル-ピペリジン-4-イル)-1-ジプロピルアミノメチル-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-6-メチル-1-メチルアミノメチル-3-(1-フェネチル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-3-[1-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-1-メチルアミノメチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-3-(1-シクロヘキシルメチル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-1-メチルアミノメチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-3-[1-(4-イソプロピル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-1-メチルアミノメチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-3-(1-ビフェニル-4-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-1-メチルアミノメチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-3-[1-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-1-メチルアミノメチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-3-[1-(4-メトキシ-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-1-メチルアミノメチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-6-メチル-1-メチルアミノメチル-3-[1-(4-メチル-ベンジル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
N-{3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチル-プロピル}-4-クロロ-ベンズアミド、
N-{3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-エチル-2-メチル-プロピル}-4-メチル-ベンズアミド、
N-{3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチル-プロピル}-4-メチル-ベンズアミド、
N-{3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチル-プロピル}-4-トリフルオロメチル-ベンズアミド、
N-{3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチル-プロピル}-2,4-ジクロロ-ベンズアミド、
ビフェニル-4-カルボン酸 {3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチル-プロピル}-アミド、
ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸 {3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチル-プロピル}-アミド、
N-{3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチル-プロピル}-ベンズアミド、
N-{3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチル-プロピル}-4-フルオロ-ベンズアミド、
N-{3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチル-プロピル}-4-ブロモ-ベンズアミド、
N-{3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチル-プロピル}-4-ニトロ-ベンズアミド、
N-((1R,3S)-5-イソプロポキシ-6-メチル-3-(4-ピペリジニル)-1-イソクロマニルメチル)-ホルムアミド、
N-((1R,3S)-5-メトキシ-6-メチル-3-(4-ピペリジニル)-1-イソクロマニルメチル)-ホルムアミド、
ナフタレン-2-カルボン酸 {3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチル-プロピル}-アミド 二塩酸塩、及び
チオフェン-2-カルボン酸 {3-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-1-メチル-プロピル}-アミド
からなる群より選ばれる、請求項7に記載の化合物、その立体異性体又は医薬上許容しうる塩。 - 式Iにおいて、
R1が、フェノキシカルボニル、C1-6アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル、フェニルカルボニル、ビフェニルカルボニル、C1-6アルキルカルボニルフェニルカルバモイル、フェニルカルバモイルC1-6アルキル、ビフェニルカルバモイル、フェニルC1-6アルキルカルバモイル、N-フェニル-N-C1-6アルキルカルバモイル、C1-6アルキル及びC1-6ジアルキルカルバモイル、C2-6アルケニル及びC2-6ジアルケニルカルバモイル、ジフェニルカルバモイル、ヘテロアリールカルバモイルC1-6アルキル、フェニルカルボニル、ビフェニルカルボニル、C1-6アルキルカルボニル、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル及びフェノチアジニルカルボニルからなる群より選ばれ;
R2及びR3は、同一又は異なり、そして水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキルからなる群より独立して選ばれ、そしてR2,、R3は一緒になって炭素原子2〜5個の環を形成することができ;
R4は、水素及びC1-4アルキルからなる群より選ばれ;
XはC1-6アルキルであり;そして
nは1である:
請求項1に記載の化合物、その立体異性体又は医薬上許容しうる塩。 - 4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 イソプロピル エステル、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 メチル エステル、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 フェニル エステル、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 p-トリル エステル、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 4-クロロ-フェニル エステル、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 2-クロロ-フェニル エステル、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 4-ブロモ-フェニル エステル、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 4-フルオロ-フェニル エステル、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 2-トリフルオロメチル-フェニル エステル、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 4-メトキシ-フェニル エステル、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 2-ヒドロキシ-フェニル エステル、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 ベンジル エステル、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 ナフタレン-2-イル エステル、
[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-(4-フルオロ-フェニル)-メタノン、
[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-(4-メトキシ-フェニル)-メタノン、
[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-(2-ヒドロキシ-フェニル)-メタノン、
[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-(4-クロロ-フェニル)-メタノン、
[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ビフェニル-4-イル-メタノン、
[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-フェニル-メタノン、
[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-(4-ブロモ-フェニル)-メタノン、
1-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-2-フェニル-エタノン、
1-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-エタノン、
1-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-3-メチル-ブタン-1-オン、
1-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-3-フェニル-プロパン-1-オン、
1-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブタン-1-オン、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 (2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-アミド、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 (3-メトキシ-フェニル)-アミド、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 (3-ヒドロキシ-フェニル)-アミド、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-フェニル)-アミド、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 (4-フルオロ-フェニル)-アミド、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 (2-フルオロ-フェニル)-アミド、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 ジフェニルアミド、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 メチル-フェニル-アミド、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 ジメチルアミド、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 ジイソプロピルアミド、
[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-モルホリン-4-イル-メタノン、
[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピロリジン-1-イル-メタノン、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 ジエチルアミド、
[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-フェノチアジン-10-イル-メタノン、
[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピペリジン-1-イル-メタノン、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 ジブチルアミド、及び
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 ジアリルアミド:
からなる群より選ばれる、請求項9に記載の化合物、その立体異性体又は医薬上許容しうる塩。 - 式Iにおいて、
R1が、フェニルスルホニル、ジフェニルスルホニル、ナフチルスルホニル、C1-10アルキルスルホニル、ナフチル C1-6アルキルスルホニル、C1-6ペルフルオロアルキルスルホニル、ジフェニルC1-6アルキルスルホニル、ベンゼンスルホニル、C1-6ジアルキルアミノスルホニル、
Rは、水素又はベンジルであり、
Yは、水素、C1-6アルキル、C1-6ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ及びニトロからなる群より選ばれる)
からなる群より選ばれ;そして
R2及びR3は、同一又は異なり、そして水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキルC1-6アルキルからなる群より独立して選ばれ、そしてR2、R3は一緒になって炭素原子2〜5個の環を形成することができ;
R4は、水素及びC1-4アルキルからなる群より選ばれ;
XはC1-6アルキルであり;そして
nは1である:
請求項1に記載の化合物、その立体異性体又は医薬上許容しうる塩。 - (1R,3S)-1-アミノメチル-3-(1-ベンゼンスルホニル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-(1-フェニルメタンスルホニル-ピペリジン-4-イル)-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(2-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(4-イソプロピル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(4-tert-ブチル-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(ナフタレン-2-スルホニル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2,4-ジクロロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(3,4-ジクロロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2,5-ジクロロ-ベンゼンスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(ビフェニル-4-スルホニル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-(1-エタンスルホニル-ピペリジン-4-イル)-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(ブタン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(プロパン-2-スルホニル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(オクタン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(2,2,2-トリフルオロ-エタンスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(2-ニトロ-フェニルメタンスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(2-ナフタレン-1-イル-エタンスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(3,4-ジクロロ-フェニルメタンスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(2,2-ジフェニル-エタンスルホニル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、
1(R)-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-スルホニルメチル]-7,7-ジメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オン、
1(S)-[4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-スルホニルメチル]-7,7-ジメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オン、
4-((1R,3S)-1-アミノメチル-5-ヒドロキシ-6-メチル-イソクロマン-3-イル)-ピペリジン-1-スルホン酸 ジメチルアミド、
(1R,3S)-1-アミノメチル-6-メチル-3-[1-(ピペリジン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イル]-イソクロマン-5-オール、
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(4-ベンジル-ピペリジン-1-スルホニル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール、及び
(1R,3S)-1-アミノメチル-3-[1-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-スルホニル)-ピペリジン-4-イル]-6-メチル-イソクロマン-5-オール:
からなる群より選ばれる、請求項11に記載の化合物、その立体異性体又は医薬上許容しうる塩。 - 医薬上許容しうる担体及び治療上有効量の請求項1の化合物を含む、ドーパミン作動性受容体と選択的に結合及び活性化する医薬組成物。
- 医薬上許容しうる担体及び治療上有効量の請求項1の化合物を含む、神経学的、心理的、心臓血管、認知若しくは注意障害又は物質乱用及び嗜癖行動又はそれらの組み合わせからなる群より選ばれるドーパミン関連の神経障害を治療するための医薬組成物。
- 神経学的、心理的、心臓血管、認知若しくは注意障害、物質乱用及び嗜癖行動又はそれらの組み合わせからなる群より選ばれるドーパミン関連の神経障害の治療を必要とする患者に治療上有効量の請求項1に記載の化合物を投与することからなる、該神経障害の治療方法。
- 神経障害がパーキンソン病である、請求項16に記載の方法。
- 神経遮断剤の使用に伴う錐体外路副作用の治療を必要とする患者に治療上有効量の請求項1に記載の化合物を投与することからなる、神経遮断剤の使用に伴う錐体外路副作用の治療方法。
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