PT1492786E - Piridinoilpiperidinas como agonistas do 5-ht1f - Google Patents

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Yao-Chang Xu
Michael Philip Cohen
Daniel Timothy Kohlman
Sidney Xi Liang
Vincent Mancuso
Bai-Ping Ying
Deanna Piatt Zacherl
Deyi Zhang
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Description

ΡΕ1492786 1 DESCRIÇÃO "PIRIDINOILPIPERIDINAS COMO AGONISTAS DO 5-HT1F"
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Até recentemente, as teorias a respeito da patofisiologia da enxaqueca têm sido dominadas desde 1938 pelo trabalho de Graham and Wolff. Arch. Neurol. Psychiatry, 39:737-63, 1938. Eles propuseram que a causa da cefaleia do tipo enxaqueca era a vasodilatação dos vasos extracranianos. Esta visão era suportada pelo conhecimento de que os alcaloides ergot e o sumatriptano, um agonista do 5-HTi hidrofilico que não atravessa a barreira sangue-cérebro, induzem a contracção dos músculos lisos vasculares cefálicos e são eficazes no tratamento da enxaqueca. Humphrey, et al.r Ann. NY Acad. Sei., 600:587-600, 1990. Trabalho recente de Moskowitz tem mostrado, no entanto, que a ocorrência de cefaleias do tipo enxaqueca é independente de alterações no diâmetro dos vasos. Cephalalgia, 12:5-7, 1992 .
Moskowitz tem proposto que activadores da dor actualmente desconhecidos estimulam os gânglios trigeminais que enervam a vasculatura no tecido cefálico, dando origem à libertação na vasculatura de neuropéptidos vasoactivos a partir de axónios. Estes neuropéptidos libertados activam 2 ΡΕ1492786 então uma série de eventos, uma consequência dos quais é a dor. Esta inflamação neurogénica é bloqueada pelo suma-triptano e pelos alcaloides da cravagem do centeio ("ergot") por mecanismos envolvendo receptores 5-HT, que se acredita estarem relacionados proximamente com o subtipo 5-HT1d, localizado nas fibras trigeminovasculares. Neurology, 43(supl. 3):S16-S20, 1993. 0 sumatriptano, de facto, tem alta afinidade para os receptores 5-HTiB e 5-HTiD, com Ki = 10,3 nM e 5,1 nM, respectivamente, actividade esta que pode ser indicativa de actividade vasoconstritora. O sumatriptano e compostos similares avançados anteriormente para o tratamento da enxaqueca têm tendido para serem selecciona-dos com base nesta actividade vasoconstritora sob as premissas dos anteriores modelos na técnica para a enxaqueca. A serotonina (5-HT) apresenta actividade fisiológica variada mediada por pelo menos sete classes de receptores, a mais heterogénea das quais parece ser a 5-HTi. Um gene humano que exprime um destes subtipos do receptor 5-HTi, designado por 5-HTiF, foi isolado por Kao e seus colaboradores. Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 90:408-412, 1993. Este receptor 5-HT1F apresenta um perfil farmacológico distinto do dos receptores serotoninérgicos já descritos. Descobriu-se que o sumatriptano, em adição à acima mencionada forte afinidade para os receptores 5-HTiB e 5-HTid, tem também afinidade para este subtipo de receptor, com um K± de cerca de 23 nM. Isto sugere um possível papel do receptor 5-HT1F na enxaqueca. 3 ΡΕ1492786 Vários agonistas de receptor 5-HTiF têm subsequentemente sido desenvolvidos os quais têm apresentado uma relativa selectividade para a subclasse 5-HTiF do receptor e tem sido mostrado que tal selectividade reduz geralmente a actividade vasoconstritora caracteristica de outros compostos avançados como agentes potenciais para o tratamento da enxaqueca e das perturbações associadas.
Incluidos nestes agonistas do receptor 5-HTiF estão os compostos divulgados nas seguintes:
Patentes dos Estados Unidos 5 708 187 e 5 814 653, descrevendo uma família de 3-amino(alquilo)-tetra-hidrocarbazoles substituídos na posição 6 e 4-amino-(alquil)ciclo-hepta[7,6b]índoles substituídos na posição 7;
Patente dos Estados Unidos 5 521 196, Patente dos Estados Unidos 5 721 252, Patente dos Estados Unidos 5 521 197, e WO 96/29075, descrevendo várias famílias de piperidin-3-il-indoles substituídos na posição 5 e 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-3-il-indoles substituídos na posição 5; WO 97/13512 descrevendo uma família de 3-amino-etilindoles substituídos na posição 5; WO 98/46570 descrevendo uma família de índoles substituídos na posição 5, pirrolo[3,2-b]piridinas, benzo-furanos, e benzotiofenos, tendo a posição 3 substituída com 4 ΡΕ1492786 octa-hidroindolizinilo, octa-hidro-2H-quinolizinilo, deca-hidropirido[l,2-a]azepinilo, 1,2,3,5,8,8a-hexa-hidroindo-lizinilo, 1,3,4,6,9,9a-hexa-hidro-2H-quinolizinilo, ou 1,4,6,7,8,9,10,lOa-octa-hidropirido[l,2-a]azepinilo; WO 98/20875 e WO 99/25348 descrevendo duas famílias de piperidin-3-il-azaindoles substituídos na posição 5 e 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-3-il-azaindoles substituídos na posição 5; WO 00/00487 descrevendo uma família de (piperi-din-3-il ou 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-3-il)indoles substituídos na posição 5, azaindoles, benzofuranos, e benzo-tiofenos; WO 98/08502 descrevendo uma família de 1,2,3,4-tetra-hidro-2-dibenzofuranaminas substituídas na posição 8 e 2-aminociclo-hepta[b]benzofuranos substituídos na posição 9; WO 98/55115 descrevendo uma família de 3-amino-1,2,3,4-tetra-hidro-9H-carbazole-6-carboxamidas e 4-amino-lOH-ciclo-hepta[7,6 —b]indole-7-carboxamidas; WO 98/15545 descrevendo uma família seleccionada de indoles dissubstituídos nas posições 3 e 5 e benzofuranos ; WO 00/00490 descrevendo uma família de (pipe- 5 ΡΕ1492786 ridin-3-il ou 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-3-il)índoles substituídos com alilo na posição 5, azaindoles, benzofuranos, e benzotiofenos/ WO 00/47559 descrevendo uma família de 4-(benzoílo substituído na posição 3)piperidinas; WO 00/50426 descrevendo uma família de azaben-zofuranos dissubstituídos nas posições 3 e 5; e WO 00/34266 descrevendo uma família de 3-heteroaril-5-[2-(arilo ou heteroarilo)-2-oxoetil]índoles.
Investigação continuada proporcionou agora, e surpreendentemente, uma nova e inesperada classe de novos agonistas selectivos para o 5-HTiF tendo propriedades químicas e de ligação ao receptor distintas, que inibem a extravasação peptídica, evitando significativamente, e ao mesmo tempo, a actividade vasoconstritora, e que são portanto úteis para o tratamento da enxaqueca e de outras perturbações associadas ao receptor 5-HTiF. Além disso, r OS compostos da presente invenção podem proporcionar uma solubilidade melhorada, o que facilita a adequação em formulações preferidas, tais como as formulações sub- lingual, bucal, e/ou nasal.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção relaciona-se com compostos piridinoilpiperidina com a fórmula geral I: 6 ΡΕ1492786
e seus sais por adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, em que; R1 é alquilo (Ci-C6) , alquilo (Ci-C6) substituído, cicloalquilo(C3-C7) , cicloalquilo (C3-C7) substituído, ciclo-alquilo (C3-C7) -alquilo (C1-C3) , cicloalquilo (C3-C7) -alquilo-(C1-C3) substituído, fenilo, fenilo substituído, heteroci-clo, ou heterociclo substituído;
R2 é hidrogénio, alquilo (C1-C3) , cicloalquilo (C3-Ce)-alquilo (C1-C3) , ou um grupo com a fórmula II
CXX! R3 é hidrogénio ou alquilo(C1-C3) ; R4 é hidrogénio, halo, ou alquilo (C1-C3) ; R5 é hidrogénio ou alquilo(C1-C3); R6 é hidrogénio ou alquilo(Οχ-Οβ) ; e n é um número inteiro de 1 a 6 inclusivamente.
Numa forma de realização preferida, a presente 7 ΡΕ1492786 invenção relaciona-se com compostos piridinoilpiperidina com a fórmula geral I: 3 R 0 5
e seus sais por adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, em que; R1 é fenilo, fenilo substituído, heterociclo ou heterociclo substituído; R2 é hidrogénio ou alquilo(Ci-C2) ; R3 é hidrogénio ou metilo; e R4 e R5 são ambos hidrogénio.
Outros compostos preferidos são aqueles com a fórmula I em que R3 é hidrogénio.
Esta invenção também se relaciona com formulações farmacêuticas compreendendo um composto com a fórmula I, ou um seu sal por adição de ácido farmaceuticamente aceitável, e um veiculo, diluente, ou excipiente farmacêutico. Em formas de realização preferidas deste aspecto da presente invenção, são proporcionadas formulações farmacêuticas contendo um composto com a fórmula I, ou um seu sal ΡΕ1492786 farmaceuticamente aceitável, adaptadas para a activação de receptores 5-HTiF, para a inibição da extravasação de proteínas neuronais, para o tratamento ou prevenção da enxaqueca, e/ou para o tratamento ou prevenção da ansiedade em mamíferos, particularmente humanos.
Adicionalmente, a presente invenção relaciona-se com um método para activar receptores 5-HTiF em mamíferos, particularmente humanos, compreendendo administrar a um mamífero com necessidade de tal activação uma quantidade eficaz de um composto com a fórmula I, ou de um seu sal por adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Além disso, a actual invenção relaciona-se com um método para inibir a extravasação de proteínas neuronais em mamíferos, particularmente humanos, compreendendo administrar a um mamífero com necessidade de tal inibição uma quantidade eficaz de um composto com a fórmula I, ou de um seu sal por adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Adicionalmente, a presente invenção relaciona-se com um método para tratar ou prevenir a enxaqueca em mamíferos, particularmente humanos, compreendendo administrar a um mamífero com necessidade de tal tratamento ou prevenção, uma quantidade eficaz de um composto com a fórmula I, ou de um seu sal por adição de ácido farmaceu-ticamente aceitável.
Adicionalmente, a presente invenção relaciona-se 9 ΡΕ1492786 com um método para tratar a ansiedade em mamíferos, particularmente humanos, compreendendo administrar a um mamífero com necessidade de tal tratamento ou prevenção, uma quantidade eficaz de um composto com a fórmula I, ou de um seu sal por adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Num outro aspecto, a presente invenção relaciona- se com um composto com a fórmula I, ou um seu sal por adição de ácido farmaceuticamente aceitável, para utili- zação na activação de receptores 5-HTiF, na inibição da extravasação de proteínas neuronais, no tratamento ou prevenção da enxaqueca, e/ou no tratamento da ansiedade em mamíferos, particularmente humanos. Quer dizer, a presente invenção relaciona-se com a utilização de um composto com a fórmula I como um medicamento para a activação de recepto-res 5-HTiF, para a inibição da extravasação de proteínas neuronais, para o tratamento ou prevenção da enxaqueca, e/ou para o tratamento da ansiedade em mamíferos, particularmente humanos.
Adicionalmente, a presente invenção relaciona-se com a utilização de um ou mais compostos com a fórmula I no fabrico de um medicamento para a activação de receptores 5-HTif, para a inibição da extravasação de proteínas neuronais, para o tratamento ou prevenção da enxaqueca, e/ou para o tratamento da ansiedade em mamíferos, particularmente humanos.
Ademais, a presente invenção proporciona métodos para o tratamento de perturbações mediadas pelo 5-HTiF 10 ΡΕ1492786 compreendendo administrar a um mamífero com necessidade de tal tratamento, particularmente um humano, uma quantidade eficaz de um composto com a fórmula I, ou de um seu sal por adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Num outro aspecto da presente invenção, está proporcionado um processo para a síntese de compostos com a fórmula I e de novos intermediários na síntese. Numa forma de realização, a presente invenção proporciona um processo para preparar um composto 2-halo-6-(piperidino-4-carbonil)piridina com a fórmula III
O
III
em que X é bromo ou cloro; R8 é um grupo protector de amino, alquilo(C1-C3), cicloalquilo (C3-C6)-alquilo (C1-C3) , ou um grupo com a
fórmula II
R6 é hidrogénio ou alquilo(Ci-Cô) ; e n é um número inteiro de 1 a 6 inclusivamente; compreendendo 11 ΡΕ1492786 1) Fazer reagir uma 2,β-di-halo-piridina selec-cionada a partir do grupo consistindo de 2,6-dibromo-piridina e 2,6-dicloropiridina, com n-butil-lítio para formar uma 2-halo-6-lítio-piridina; e depois
2) Fazer reagir a 2-halo-6-litio-piridina com um composto aminocarbonilpiperidina substituído, com a fórmula IV f
R
I
VV
IV w I;
R em que R9 e R10 são cada um metilo, ou R9 e R10, conjuntamente com o azoto ao qual estão ligados, se combinam para formar azetidinilo, pirrolidinilo, ou piperidinilo.
Numa forma de realização particular deste aspecto da presente invenção, está proporcionado um processo para preparar um composto 2-bromo-6-(piperidino-4-carbonil)piri-dina, com a fórmula III
O
III 12 ΡΕ1492786 em que R7 é n-alquilo (C1-C3) , ou um grupo protector de amino;
compreendendo fazer reagir 2,6-dibromopiridina com n-butil-lítio para formar 2-bromo-6-lítiopiridina, e então fazer reagir a 2-bromo-6-litiopiridina com um composto 4-(N,N'-dimetilamino)carbonil-piperidina, com a fórmula IV
IV
R num solvente de éter metil-terc-butílico.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Uma forma de realização da presente invenção é um método para aumentar a activação dos receptores 5-HT1F, ao mesmo tempo que se evita a actividade vasoconstritora, para tratar uma variedade de perturbações que têm sido relacionadas com a diminuição na neurotransmissão da serotonina em mamíferos. Incluídas nestas perturbações estão a enxaqueca, dor em geral, neuralgia trigeminal, dor dentária ou dor por disfunção na articulação temporo- 13 ΡΕ1492786 mandibular, ansiedade, perturbação de ansiedade generalizada, perturbação de pânico, depressão, perturbações do sono, sindrome da fadiga crónica, sindrome pré-menstrual ou síndrome da fase luteal tardia, sindrome pós-traumático, perda de memória, demência incluindo a demência da idade avançada, fobia social, autismo, perturbação de hiper-actividade com défice de atenção, perturbações do comportamento disruptivo, perturbações do controlo dos impulsos, perturbação da personalidade limite, perturbação obsessivo-compulsiva, ejaculação precoce, disfunção eréctil, bulimia, anorexia nervosa, alcoolismo, abuso do tabaco, mutismo, e tricotilomania. Os compostos desta invenção são também úteis como tratamento profiláctico para a enxagueca. Qualquer destes métodos emprega um composto com a fórmula I.
Naquelas circunstâncias em que as perturbações que podem ser tratadas por agonistas da serotonina são conhecidas por classificações estabelecidas e reconhecidas, as suas classificações podem ser encontradas em várias fontes. Por exemplo, na actualidade, a quarta edição de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV™) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D. C.), proporciona uma ferramenta de diagnóstico para identificar muitas das perturbações aqui descritas. Da mesma forma, a International Classification of Diseases, Tenth Revision (ICD-10), proporciona classificações para muitas das perturbações aqui descritas. 0 perito na técnica reconhecerá que existem nomenclaturas, nosologias, e sistemas de classificação alternativos para as perturbações 14 ΡΕ1492786 aqui descritas, incluindo aquelas como estão descritas no DSM-IV e ICD-10, e que a terminologia e os sistemas de classificação evoluem com o progresso cientifico médico. A utilização de um composto com a fórmula I para a activação do receptor 5-HTiF, para a inibição da extravasação peptidica neuronal, em geral ou devida à estimulação especifica dos gânglios trigeminais, e/ou para o tratamento de qualquer uma das perturbações acima descritas, são todas elas formas de realização da presente invenção.
De forma similar, a utilização de um composto com a fórmula I, ou da combinação de mais do que um composto com a fórmula I, no fabrico de um medicamento para a activação do receptor 5-HT1F, para a inibição da extra- vasação peptidica neuronal, em geral ou devida à estimulação específica dos gânglios trigeminais, e/ ou para o tratamento de qualquer uma das perturbações acima descritas, são também todas elas formas de realização da presente invenção. Os termos químicos gerais utilizados ao longo da descrição têm os seus significados usuais. Por exemplo, o termo alquilo refere-se a um grupo hidro-carboneto saturado ramificado ou de cadeia linear. 0 termo "n-alquilo" refere-se a um grupo alquilo de cadeia linear. 0 termo "alquilo (Cx-Cy) " refere-se a um grupo alquilo tendo entre x e y átomos de carbono, inclusivamente, no grupo hidrocarboneto ramificado ou de cadeia linear. Como ilustração, mas sem limitação, o termo "alquilo (Ci-C4) " 15 ΡΕ1492786 refere-se a uma espécie hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono, incluindo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, e terc-butilo. 0 termo "n-alquilo(Ci-C4)" refere-se a espécies hidrocarboneto de cadeia linear tendo de 1 a 4 átomos de carbono incluindo metilo, etilo, n-propilo, e n-butilo. 0 termo "cicloalquilo(C3-C6) " refere-se a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, e ciclo-hexilo. 0 termo "cicloalquilo (C3-C7) " também inclui ciclo-heptilo. Cicloalquilalquilo refere-se a espécies cicloalquilo ligadas através de uma cadeia alquilo de ligação, como por exemplo, mas sem limitação, ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclopropilpropilo, ciclopropilbutilo, ciclobutilmetilo, ciclobutiletilo, ciclobutilpropilo, ci-clopentilmetilo, ciclopentiletilo, ciclopentilpropilo, ciclo-hexilmetilo, ciclo-hexiletilo, e ciclo-hexilpropilo. Cada grupo alquilo, cicloalquilo, e cicloalquilalquilo pode estar substituído opcionalmente como aqui especificado.
Os termos "alcoxilo", "feniloxilo", "benzoxilo" e "pirimidiniloxilo" referem-se a um grupo alquilo, um grupo fenilo, um grupo benzilo, ou a um grupo pirimidinilo, respectivamente, cada um substituído opcionalmente, que está ligado através de um átomo de oxigénio.
Os termos "alquiltio", "feniltio", e "benziltio" referem-se a um grupo alquilo, um grupo fenilo, ou a um grupo benzilo, respectivamente, cada um substituído opcionalmente, que está ligado através de um átomo de enxofre. 16 ΡΕ1492786 0 termo "acilo(C1-C4)" refere-se a um grupo formilo ou a um grupo alquilo (C1-C3) ligado através de uma espécie carbonilo. 0 termo "alcoxicarbonilo (C1-C4) " refere-se a um grupo alcoxilo (C1-C4) ligado através de uma espécie carbonilo. 0 termo "halo" refere-se a fluoro, cloro, bromo, ou iodo. Os grupos halo preferidos são o fluoro, cloro, e bromo. Os grupos halo mais preferidos são o fluoro e cloro. 0 termo "heterociclo" é utilizado para significar um anel de 5 a 6 membros saturado ou insaturado contendo de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de azoto, oxigénio e enxofre, sendo o dito anel opcionalmente benzocondensado. Heterociclos ilustrativos, para os propósitos da presente invenção, incluem furanilo, tiofenilo (tienilo), pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo, N-metilpirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tia-zolilo, tiazolidinilo, N-acetiltiazolidinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, e semelhantes. Os anéis heterociclicos benzocondensados incluem isoquinolinilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, e semelhantes, todos os quais podem estar substituídos opcionalmente, o que também inclui naturalmente substituições opcionais no anel benzeno quando o heterociclo é benzocondensado. 17 ΡΕ1492786
Os heterociclos preferidos incluem piridinilo, indolilo, furanilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzodioxo-lilo, e tiazolidinilo, todos os quais podem estar substituídos opcionalmente.
Alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alco-xilo, ou alquiltio substituídos, significam um grupo alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxilo, ou alquiltio, respectivamente, substituído independentemente uma ou mais vezes com um substituinte seleccionado a partir do grupo consistindo de halo, hidroxilo, e alcoxilo(C1-C3). Como ilustração, mas sem limitação, os exemplos incluem trifluorometilo, pentafluoroetilo, 5-fluoro-2-bromopentilo, 3-hidroxipropiloxilo, 4-hidroxiciclo-hexiloxilo, 2-bromo-etiltio, 3-etoxipropiloxilo, 3-etoxi-4-clorociclo-hexilo, e semelhantes. As substituições preferidas incluem a substituição de 1 a 5 vezes com halo, cada uma seleccionada independentemente, ou a substituição de 1 a 3 vezes com halo e 1 a 2 vezes independentemente com um grupo seleccionado a partir de hidroxilo e alcoxilo (C1-C3) , ou a substituição de 1 a 3 vezes independentemente com um grupo seleccionado a partir de hidroxilo e alcoxilo(C1-C3), com a condição de que não mais do que um substituinte hidroxilo e/ou alcoxilo possa estar ligado através do mesmo carbono.
Os termos "fenilo substituído" e " heterociclo substituído" são utilizados para significar que a espécie ciclica em qualquer dos casos está substituída com um ou mais substituintes halo, preferivelmente de um a cinco, 18 ΡΕ1492786 cada um seleccionado independentemente; ou substituída com um ou mais substituintes, preferivelmente de um a dois substituintes, seleccionados independentemente a partir do grupo consistindo de halo, alquilo (C1-C4) , alcoxilo (C1-C4) , e alquiltio(C1-C4), em que cada substituinte alquilo, alcoxilo, e alquiltio podem estar adicionalmente substituídos independentemente com alcoxilo (C1-C2) ou com de um a cinco grupos halo seleccionados a partir de fluoro e cloro; ou substituídas com um substituinte seleccionado a partir do grupo consistindo de feniloxilo, benziloxilo, feniltio, benziltio, e pirimidiniloxilo, em que as espécies feniloxilo, benziloxilo, feniltio, benziltio, e pirimidiniloxilo podem estar substituídas adicionalmente com de um a dois substituintes seleccionados a partir do grupo consistindo de halo, alquilo (C1-C2) , e alcoxilo (C1-C2) ; ou substituídas com um substituinte seleccionado a partir do grupo consistindo de acilo(Ci-C4) e alcoxi (C1-C4) carbonilo, e adicionalmente substituído com de zero a um substituinte seleccionado a partir do grupo consistindo de halo, alquilo (C1-C4) , alcoxilo (C1-C4) , e alquiltio (C1-C4) · Quando um substituinte é halo, os grupos halo preferidos são o fluoro, cloro, e bromo.
Pd2 (dba)3 significa tris(dibenzilidinoacetona)-dipaládio(0). BINAP significa 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo. 19 ΡΕ1492786 DMF significa N,N-dimetilformamida. HATU significa hexafluorofosfato de 0-(7- azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametilurónio.
Colidina significa trimetilpiridina. HRMS significa Espectro de Massa de Alta
Resolução. CIMS significa Espectro de Massa de Ionização
Quimica. APCI MS significa Espectro de Massa de Ionização Química à Pressão Atmosférica. O termo "grupo protector de amino" como é utilizado nesta especificação refere-se a substituintes vulgarmente empregues para bloquear ou proteger a funcionalidade amino enquanto se fazem reagir outros grupos funcionais no composto. Exemplos de tais grupos protectores de amino incluem o grupo formilo, o grupo tritilo, o grupo ftalimido, o grupo acetilo, o grupo tricloroacetilo, os grupos cloroacetilo, bromoacetilo, e iodoacetilo, grupos bloqueadores do tipo uretano tais como benziloxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo ("FMOC"), e semelhantes; e grupos protectores de amino típicos. As espécies de grupos protectores de amino empregues não são críticas desde que o grupo amino derivado seja estável nas condições das 20 ΡΕ1492786 reacções subsequentes noutras posições da molécula e possa ser removido no ponto apropriado sem provocar a disrupção do restante da molécula. Estão descritos exemplos adicionais de grupos referidos pelos termos acima em T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Nova Iorque, N.Y., 1991, Capitulo 7 daqui em diante referido como "Greene". O termo "farmacêutico" ou "farmaceuticamente aceitável" quando aqui utilizado como adjectivo, significa substancialmente não tóxico e substancialmente não deletério para o beneficiário.
Por "formulação farmacêutica" quer significar-se adicionalmente que o veiculo, solvente, excipientes e sais devem ser compatíveis com o ingrediente activo da formulação (por exemplo um composto com a fórmula I). Está subentendido pelos peritos médios nesta técnica que os termos "formulação farmacêutica" e "composição farmacêutica" são geralmente intermutáveis, e eles são utilizados dessa forma para os propósitos deste pedido de patente. O termo "sal por adição de ácido" refere-se a um sal de um composto com a fórmula I preparado por reacção de um composto com a fórmula I com um ácido mineral ou orgânico. Para exemplificação de sais por adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis veja-se, por exemplo, Berge, S. M., Bighley, L. D., and Monkhouse, D. C., J. Pharm. 21 ΡΕ1492786
Sei., 66:1, 1977. Dado que os compostos desta invenção são aminas, eles são básicos por natureza e concordantemente reagem com qualquer um de numerosos ácidos inorgânicos ou orgânicos para formarem sais por adição de ácido farma-ceuticamente aceitáveis. Dado que algumas das aminas livres dos compostos desta invenção são tipicamente óleos à temperatura ambiente, é preferível converter as aminas livres nos seus sais por adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis pela facilidade de manuseamento e administração, dado que estes últimos são vulgarmente sólidos à temperatura ambiente.
Os sais por adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis da invenção são formados tipicamente fazendo reagir um composto com a fórmula I com uma quantidade equimolar ou em excesso de ácido. Alternativamente, podem ser formados hemi-sais fazendo reagir um composto com a fórmula I com o desejado ácido numa proporção de 2:1, de composto para ácido. Os reagentes são geralmente combinados num solvente mútuo tal como éter dietílico, tetra-hidrofurano, metanol, etanol, isopropanol, benzeno, ou semelhantes. Os sais normalmente precipitam-se da solução dentro de cerca de uma hora a cerca de dez dias e podem ser isolados por filtração ou por outros métodos convencionais.
Os ácidos inorgânicos vulgarmente empregues para formar tais sais incluem ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e semelhantes. Os ácidos orgânicos vulgarmente 22 ΡΕ1492786 empregues para formar tais sais incluem ácido p-toluenossulfónico, ácido metanossulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succinico, ácido citrico, ácido benzóico, ácido acético e semelhantes. Exemplos de tais sais farmaceuticamente aceitáveis são portanto o sulfato, pirossulfato, bis-sulfato, sulfito, bissulfito, fosfato, mono-hidrogeno-fosfato, di-hidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloreto, brometo, iodeto, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, hemi-succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino-1,4-dioato, hexino-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxiben-zoato, ftalato, sulfonato, xilenossulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, β-hidro-xibutirato, glicolato, tartarato, metanossulfonato, propa-nossulfonato, naftaleno-l-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, mandelato e semelhantes. Os sais farmaceuticamente aceitáveis preferidos, são aqueles formados com ácido clorídrico e com ácido succinico. O termo "quantidade eficaz" significa uma quantidade de um composto com a fórmula I que é capaz de activar os receptores 5-HTiF e/ou inibir a extravasação de proteínas neuronais. 0 termo "solvente apropriado" refere-se a qualquer solvente, ou mistura de solventes, inerte na reacção em curso que solubiliza suficientemente os reagentes para proporcionar um meio no qual se efectua a desejada reacção. 23 ΡΕ1492786
Todos os enantiómeros, diastereómeros, e suas misturas, estão incluídos no objectivo da presente invenção. Por exemplo, os compostos com a fórmula I em que R5 é diferente de hidrogénio contêm dois centros de quiralidade, um na posição 4 do anel piperidina, e outro onde R5 se liga ao anel piperidina. Como ilustração, mas sem limitação, os quatro estereoisómeros de N-[6-(1,2-dimetilpiperidino-4-carbonil)-piridin-2-il]-isonicotinamida são como se segue, em que os centros de quiralidade estão indicados com asteriscos, e as designações R e S são como indicado.
I sèffiere —S, S 1 s sa&e ro-S, S
Embora todos os enantiómeros, diastereómeros, e suas misturas, sejam úteis como agonistas do 5-HTiF, são preferidos os enantiómeros individuais e os diastereómeros individuais. Além disso, embora todos os compostos desta invenção sejam úteis como agonistas do 5-HTiF, são preferidas certas classes. Os seguintes parágrafos descrevem tais classes preferidas. 24 ΡΕ1492786 1) R1 é fenilo, fenilo substituído, heterociclo, ou heterociclo substituído; 2) R1 é fenilo substituído; 3) R1 é fenilo mono- ou di-substituído em que os substituintes são seleccionados independentemente a partir de halo, alquilo (Ci-C4) , alcoxilo (Ci-C4) , trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluoroetoxilo, feniloxilo, e ben-ziloxilo; 4) R1 é fenilo mono- ou di-substituído em que os substituintes são seleccionados independentemente a partir de halo, alcoxilo(C1-C2), trifluorometilo, trifluorome-toxilo, e trifluoroetoxilo; 5) R1 é fenilo di- ou tri-substituído com halo; 6) R1 é heterociclo ou heterociclo substituído; 7) R1 é um heterociclo substituído ou não substituído seleccionado a partir do grupo consistindo de furanilo, tiofenilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo, N-metilpirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imi-dazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tia-zolilo, tiazolidinilo, N-acetiltiazolidinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, isoquinolinilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo; 8) R1 é heterociclo substituído ou não substituído seleccionado a partir do grupo consistindo de piridinilo, indolilo, benzofuranilo, furanilo, tiofenilo, benzodioxolilo, e tiazolidinilo; 9) R1 é heterociclo substituído ou não 25 ΡΕ1492786 substituído seleccionado a partir do grupo consistindo de piridinilo, furanilo, tiofenilo; 10) R1 é heterociclo mono-, di-, ou tri-subs-tituído com halo, sendo cada grupo halo seleccionado independentemente ; 11) R1 é heterociclo mono- ou di-substituído, em que um dos substituintes é seleccionado a partir do grupo consistindo de alcoxilo(C1-C2), fenoxilo, e feniltio; 12) R2 é hidrogénio ou alquilo(C1-C3) ; 13) R2 é hidrogénio ou metilo; 14) R2 é cicloalquilo (C3-C6) -alquilo (C1-C3) ; 15) R 2 é pirazolilalquilo ou pirazolilalqu. .do com N; 16) R2 é pirazol-4-il-etilo; 17) R2 é 1-(alquilo(C1-C3))-pirazol-4-il-etilo; 18) R3 é hidrogénio; 19) R3 é metilo; 20) R3 é etilo; 21) R4 é hidrogénio; 22) R4 é halo; 23) R4 é fluoro ou cloro; 24) R4 é alquilo (C1-C3) ; 25) R4 é metilo; 26) R5 é hidrogénio; 27) R5 é alquilo (C1-C3) ; 28) R5 é metilo; 29) R2 é hidrogénio ou metilo, e R3, R4 e R5 todos hidrogénio; 26 ΡΕ1492786 30) R2 é hidrogénio ou metilo, e R3 é metilo, e R4 e R5 são ambos hidrogénio; 31) R1 é fenilo mono- ou di-substituido em que os substituintes são seleccionados independentemente a partir de halo, alcoxilo(C1-C2), trifluorometilo, trifluorometo-xilo, e trifluoroetoxilo, R2 é hidrogénio ou metilo, e R3, R4 e R5 são hidrogénio; 32) R1 é um heterociclo substituido ou não substituído seleccionado a partir do grupo consistindo de piridinilo, indolilo, benzofuranilo, furanilo, tiofenilo, benzodioxolilo, e tiazolidinilo, R2 é hidrogénio ou metilo, e R3, R4 e R5 são hidrogénio; 33) R1 é fenilo substituído, R2 é hidrogénio ou metilo, e R3, R4 e R5 são todos hidrogénio; 34) R1 é fenilo substituído, R2 é hidrogénio ou metilo, e R3 é metilo, e R4 e R5 são ambos hidrogénio; 35) R1 é fenilo mono- ou di-substituído em que os substituintes são seleccionados independentemente a partir de halo, alcoxilo(C1-C2) , trifluorometilo, trifluorome-toxilo, e trifluoroetoxilo, R2 é hidrogénio ou metilo, R3 é metilo e R4 e R5 são hidrogénio; 36) R1 é fenilo di- ou tri-substituído com halo, R2 é hidrogénio ou metilo, e R3, R4 e R5 são todos hidrogénio; 37) R1 é fenilo di- ou tri-substituído com halo, R2 é hidrogénio ou metilo, e R3 é metilo, e R4 e R5 são ambos hidrogénio; 38) R1 é um heterociclo substituído ou não substituído seleccionado a partir do grupo consistindo de 27 ΡΕ1492786 piridinilo, indolilo, benzofuranilo, furanilo, tiofenilo, benzodioxolilo, e tiazolidinilo, R2 é hidrogénio ou metilo, R3 é metilo, e R4 e R5 são hidrogénio; 39) qualquer composto exemplificado; 40) o composto é um sal por adição de ácido; 41) o composto é um sal cloridrato; 42) o composto é o sal dicloridrato. 43) o composto é o sal hemi-succinato; 44) o composto é o sal succinato; e 45) o composto é o sal di-succinato.
Será entendido que todas as classes acima podem ser combinadas para formar classes preferidas adicionais, como por exemplo a combinação de selecções preferidas para dois ou mais substituintes. Exemplos ilustrativos de combinações de classes preferidas formando classes preferidas adicionais são: 46) a combinação de qualquer uma das classes preferidas 1), 2) , 8) ou 9) com as classes preferidas 21), e 2 6) ; 47) a combinação de qualquer uma das classes preferidas 1), 2) , 8) ou 9) com as classes preferidas 21) , e 27) ; 48) a combinação de qualquer uma das classes preferidas 1), 2) , 8) ou 9) com as classes preferidas 21), e 2 8); 49) a combinação de qualquer uma das classes preferidas 1), 2) , 8) ou 9) com as classes preferidas 23), 28 ΡΕ1492786 e 2 6) ; 50) a combinação de qualquer uma das classes preferidas 1), 2) , 8) ou 9) com as classes preferidas 23) , e 2 8); 51) a combinação de qualquer uma das classes preferidas 1), 2) , 8) ou 9) com as classes preferidas 25), e 2 6) ; 52) a combinação de qualquer uma das classes preferidas 1), 2) , 8) ou 9) com as classes preferidas 25), e 2 8); 53) a combinação de qualquer uma das combinações preferidas 46) - 52) com as classes preferidas 12) e 18); 54) a combinação de qualquer uma das combinações preferidas 46) - 52) com as classes preferidas 12) e 19); 55) a combinação de qualquer uma das combinações preferidas 46) - 52) com as classes preferidas 13) e 18); 56) a combinação de qualquer uma das combinações preferidas 46) - 52) com as classes preferidas 13) e 19); 57) a combinação de qualquer uma das combinações preferidas 46) - 52) com as classes preferidas 14) e 18); 58) a combinação de qualquer uma das combinações preferidas 46) - 52) com as classes preferidas 14) e 19); 59) a combinação de qualquer uma das combinações preferidas 46) - 52) com as classes preferidas 15) e 18); e 60) a combinação de qualquer uma das combinações preferidas 46) - 52) com as classes preferidas 15) e 19).
Em adição àqueles compostos apresentados nos exemplos, os seguintes compostos ilustram adicionalmente o 29 ΡΕ1492786 objectivo da presente invenção: 1) 4-Fluoro-IV- [6 (l-metil-piperidino-4-carbonil) piridin-2-il]-benzamida; 2) 2,4-Difluoro-iV-[6- (l-metil-piperidino-4-carbo nil)-piridin-2-il]-benzamida; 3) N- [6- (l-Metil-piperidino-4-carbonil)-piridin 2 — i1]-benzamida; 4) 2-Cloro-4-fluoro-iV- [6- (l-metil-piperidino-4 carbonil)-piridin-2-il]-benzamida; 5) 2-Cloro-iV- [6- (l-metil-piperidino-4-carbonil) piridin-2-il]-benzamida; 6) 2,4,6-Trifluoro-IV-[6- (piperidino-4-carbonil) piridin-2-il]-benzamida; 7) [6-(l-metil-piperidino-4-carbonil)-piridin-2 il]-amida do ácido Ιϋ-5-Trifluorometil-indole-3-carbo xilico; 8) N-[6-(l-Metil-piperidino-4-carbonil)-piridin 2 — i1]-2-trifluorometoxi-benzamida; 9) [6-(l-Metil-piperidino-4-carbonil)-piridin-2 il]-amida do ácido 3-bromo-tiofeno-2-carboxilico; 10) 4-Fluoro-N-[6-(l-metil-piperidino-4-carbo nil)-piridin-2-il]-2-trifluorometil-benzamida; 11) 2,4,6-Trifluoro-N-[6-(l-metil-piperidino-4 carbonil)-piridin-2-il]-benzamida; 12) 2-Cloro-6-fluoro-N-[6-(l-metil-piperidino-4 carbonil)-piridin-2-il]-benzamida; 13) 2,4,6-Trifluoro-N-metil-N-[6-(1-metil-piperi 30 ΡΕ1492786 dino-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida; 14) 2,4,6-Trifluoro-N-metil-N-[6-(piperidino-4 carbonil)-piridin-2-il]-benzamida; 15) 2,4,6-Trifluoro-N-metil-N-[6-(1-metil-piperi dino-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida; 16) 2,4,6-Trifluoro-N-etil-N-[6-(1-metil-piperi dino-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida; 17) 2-Cloro-4-fluoro-N-[6-(piperidino-4-carbo nil)-piridin- - 2 — i1]-benzamida; 18) 2-Cloro-4-fluoro-N-metil-N-[6-(1-metil-pipe ridino-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida; 19) [6- (l-Metil-piperidino-4-carbonil)-piridin-2 il]-amida do ácido ΙΗ-5-fluoro-indole-3-carboxílico; 20) [6-(l-Metil-piperidino-4-carbonil)-piridin-2 il]-amida do ácido ciclopropanocarboxílico; 21) 3-Metil-N-[6-(l-metil-piperidino-4-carbonil) piridin-2-il] -butanamida; 22) [6- (l-metil-piperidino-4-carbonil)-piridin-2 il]-amida do ácido tiofeno-2-carboxílico; 23) [6- (l-Metil-piperidino-4-carbonil)-piridin-2 il]-amida do ácido furano-2-carboxílico; 24) 2-Cloro-N-[6-(l-metil-piperidino-4-carbonil) piridin-2-il] -benzamida; 25) [6- (l-Metil-piperidino-4-carbonil)-piridin-2 il]-amida do ácido furano-3-carboxílico; 26) 3,4-Difluoro-N-[6-(1-metil-piperidino-4-car bonil)-piridin-2-il]-benzamida; 27) N-[6-(l-Metil-piperidino-4-carbonil)-piridin- 31 ΡΕ1492786 2 — i1]-isonicotinamida; 28) 2-Metil-N-[6-(l-metil-piperidino-4-carbonil) -piridin-2-il]-benzamida; 29) 2-Bromo-N-[6-(l-metil-piperidino-4-carbonil) -piridin-2-il]-benzamida; 30) [6-(l-Metil-piperidino-4-carbonil)-piridin-2-il]-amida do ácido tiofeno-3-carboxílico; 31) 2-Fluoro-N-[6-(l-metil-piperidino-4-carbo-nil)-piridin-2-il]-isonicotinamida; 32) 4-Cloro-2-metoxi-N-[6-(l-metil-piperidino-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida; 33) 2-Etoxi-N-[6-(1-metil-piperidino-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida; 34) N-[6-(l-Metil-piperidino-4-carbonil)-piridin-2 — i1]-2-fenoxi-benzamida; 35) 5-Cloro-2-metoxi-N-[6-(l-metil-piperidino-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida; 36) 2-Metoxi-N-[6-(l-metil-piperidino-4-carbo-nil)-piridin-2-il]-4-metilsulfanil-benzamida; 37) [6-(l-Metil-piperidino-4-carbonil)-piridin-2-il]-amida do ácido 2,3-di-hidro-benzofurano-7-carboxilico; 38) 2-Benziloxi-N-[6-(l-metil-piperidino-4-car-bonil)-piridin-2-il]-benzamida; 39) N-[6-(l-Metil-piperidino-4-carbonil)-piridin-2 — i1]-2-propoxi-benzamida; 40) [6-(l-Metil-piperidino-4-carbonil)-piridin-2-il]-amida do ácido 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxole-4-carbo-xílico; 41) 4-Metoxi-2-(2-metoxi-etoxi)-N-[6-(1-metil-pi- 32 ΡΕ1492786 peridino-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida; 42) 5-Bromo-2-metoxi-N-[6-(l-metil-piperidino-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida; 43) 2-(4,6-Dimetoxi-pirimidin-2-iloxi)-N-[6-(1-metil-piperidino-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida; 44) N-[6-(l-Metil-piperidino-4-carbonil)-piridin-2 — i1]-butanamida; 45) [6-(l-Metil-piperidino-4-carbonil)-piridin-2-il]-amida do ácido ciclo-hexanocarboxílico; 46) N-[6-(l-Metil-piperidino-4-carbonil)-piridin-2 — i1]-3-fenil-propionamida; 47) 2,6-Difluoro-N-[6-(l-metil-piperidino-4-car-bonil)-piridin-2-il)-benzamida; 48) 2-Etoxi-N-[6-(1-metil-piperidino-4-carbonil)-piridin-2-il)-nicotinamida; 49) N-[6-(l-Metil-piperidino-4-carbonil)-piridin-2-il)-2-fenoxi-nicotinamida; 50) [6-(l-Metil-piperidino-4-carbonil)-piridin-2-il)-amida do ácido 3-acetil-tiazolidino-4-carboxílico; 51) N-[6-(l-Metil-piperidino-4-carbonil)-piridin-2-il)-2-fenilsulfanil-nicotinamida; 52) 5-Metoxi-N-[6-(l-metil-piperidino-4-carbo-nil)-piridin-2-il)-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzamida; 53) 2-Metoxi-6-metil-N-[6-(l-metil-piperidino-4-carbonil)-piridin-2-il)-benzamida; 54) Éster metilico do ácido N-[6-(1-Metil-piperidino-4-carbonil)-piridin-2-il)-tereftalâmico; 55) [6- (l-Metil-piperidino-4-carbonil)-piridin-2- 33 ΡΕ1492786 il)-amida do ácido ciclobutanocarboxílico; 56) 2 - (2-Cloro-l,1,2-trifluoro-etoxi)-N-[6-(1-metil-piperidino-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida; 57) 2-Cloro-N-[6-(l-metil-piperidino-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida; 58) 2,5-Difluoro-N-[6-(l-metil-piperidino-4-car-bonil)-piridin-2-il]-benzamida; 59) 3,4-Difluoro-N-[6-(l-metil-piperidino-4-car-bonil)-piridin-2-il]-benzamida; 60) 4-Fluoro-N-[6-(l-metil-piperidino-4-carbo- nil)-piridin- - 2 — i1]-2-trifluorometil-benzamida; 61) 2-Fluoro-N-[6-(l-metil-piperidino-4-carbo- nil)-piridin- - 2 — i1]-6-trifluorometil-benzamida; 62) 2,3,4-Trifluoro-N-[6-(l-metil-piperidino-4- carbonil)-piridin-2-il]-benzamida; 63) 2,4,5-Trifluoro-N-[6-(l-metil-piperidino-4- carbonil)-piridin-2-il]-benzamida; 64) [6-(l-Metil-piperidino-4-carbonil)-piridin-2- il]-amida do ácido 3-cloro-tiofeno-2-carboxilico; 65) 2,6-Dicloro-N-[6-(l-metil-piperidino-4-carbo- nil)-piridin- - 2 — i1]-benzamida; 66) 2-Fluoro-N-[6-(l-metil-piperidino-4-carbo- nil)-piridin- - 2 — i1]-4-trifluorometil-benzamida; 67) [6- (l-Metil-piperidino-4-carbonil)-piridin-2- il]-amida do ácido ciclopentanocarboxílico; 69) N- [6- (l-Metil-piperidino-4-carbonil)-piridin- 2 — i1]-nicotinamida. É preferido que o mamifero a ser tratado pela 34 ΡΕ1492786 administração de compostos desta invenção seja humano.
Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados através da condensação de um anião 6-lítio de 2-cloropiridina com metoxi-metilamida do ácido piperidino-4-carboxílico substituido na posição 1 ou com o N protegido, seguida da conversão do grupo 2-halo num grupo amino, e subsequente condensação com o composto R1-halogeneto de acilo apropriado. (Ver o Esquema 1).
As condições reaccionais apropriadas para os 35 ΡΕ1492786 passos deste esquema são bem conhecidas na técnica, e as substituições apropriadas de solventes e reagentes estão ao alcance da perícia na técnica. Ver por exemplo J. C. S. Perkin T. (24), 3597-3600 (1997) para a condensação inicial.
Tipicamente, a 2-cloropiridina é activada por reacção com uma mistura de n-butil-lítio e 2-dimetilamino-etanol num solvente apropriado, tal como hexano, a -78 °C. A reacção está, geralmente, completada dentro de cerca de uma hora. A seguir, metoxi-metil-amida do ácido 1-R7-substituído-piperidino-4-caboxílico num solvente orgânico, tal como hexano é adicionada e agita-se para se formar o intermediário 2-cloropiridinoil-piperidina. A reacção está, geralmente, completada dentro de cerca de uma hora. Quando o substituinte R2 final desejado é hidrogénio, o azoto do piperidinilo deverá ser primeiro protegido com um grupo protector de amino, a adição e posterior remoção dele são alcançadas por procedimentos padronizados bem conhecidos na técnica.
Tipicamente, a primeira reacção de condensação é parada pela adição de água e a mistura é extraída múltiplas vezes com um solvente apropriado, tal como acetato de etilo. Este intermediário 2-cloropiridinoil-piperidina pode então ser secado, por exemplo com sulfato de sódio anidro, evaporado, e então purificado parcialmente, por exemplo, por cromatografia numa coluna de gel de sílica. A seguir, o intermediário 2-cloropiridinoil- 36 ΡΕ1492786 piperidina é feito reagir com benzofenona imina na presença de tris-(dibenzilidinoacetona)-dipaládio(0) Pd2(dba)3 como catalisador, e de 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (BINAP) e de t-butóxido de sódio num solvente apropriado, tal como tolueno, sob refluxo, para substituir o grupo halo com o grupo benzofenona imina. Após o processamento, este intermediário é, tipicamente, feito reagir com ácido clorídrico num solvente apropriado, tal como tetra-hidrofurano, e então purificado para dar o correspondente intermediário 2-aminopiridinoil-piperidina.
No estádio final do Esquema 1, a espécie R1 é adicionada pela formação de uma ligação amida fazendo reagir o intermediário 2-aminopiridinoil-piperidina com o desejado R1-halogeneto de acilo. Tipicamente, uma mistura do intermediário 2-aminopiridinoil-piperidina, o desejado R1-halogeneto de acilo, um removedor de protões, tal como trietilamina, di-isopropiletilamina, e semelhantes, num solvente apropriado, tal como diclorometane, THF, MTBE e semelhantes, é agitada a cerca da temperatura ambiente até que a reacção esteja completada, como por exemplo, cerca de 4 horas. Uma base forte, tal como hidróxido de sódio, pode então ser adicionada para neutralizar a mistura reaccional, e o produto final purificado por procedimentos normais de processamento.
Se o azoto do piperidinilo está protegido por um grupo protector de amino, este grupo é removido após a reacção de condensação com o halogeneto de acilo. O azoto do piperidinilo pode então permanecer como uma amina 37 ΡΕ1492786
secundária para os compostos da presente invenção em que R2 é hidrogénio, ou ele pode ser alquilado posteriormente por procedimentos conhecidos para os compostos da presente invenção em que R2 é alquilo (C1-C3) , cicloalquilo (C3-C6)-alquilo(C1-C3) , ou um grupo com a fórmula II
Embora sejam bem conhecidos na técnica métodos alternativos de alquilação, uma reacção típica de alqui-lação desenvolve-se por alquilação redutiva da amina secundária com um aldeído apropriado, um ácido orgânico tal como o ácido acético glacial ou ácido trifluoroacético, e um agente redutor tal como cianoboro-hidreto de sódio ou triacetoxiboro-hidreto de sódio, num solvente apropriado, tal como metanol ou diclorometano, em que o aldeído apropriado é um que irá reagir para proporcionar o desejado substituinte R2. (Michael B. Smith and Jerry March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 5th ed., pgs 1185-1187 (sec. 16-12), John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, 2001) . Como ilustração, para a síntese de compostos tendo R2 = metilo, o aldeído desejado deverá ser formaldeído, enquanto que para a síntese de compostos tendo R2 = 3-ciclopentilpropilo, o aldeído desejado deverá ser 3-ciclopentilpropanal. 38 ΡΕ1492786
Os compostos da presente invenção em que R3 é metilo ou etilo podem ser sintetizados pelo Esquema 2.
Esquema 2: o
έ-butòxido de sódio
Os reagentes R3-aminocarbonil-R1 são facilmente preparados fazendo reagir o correspondente R1-halogeneto de acilo com a desejada amina (metilamina, etilamina, propil-amina, ou isopropilamina, como por exemplo uma solução deles a 2 M) num solvente apropriado, como por exemplo metanol. Tal procedimento é trivial e bem conhecido na técnica. 0 intermediário 2-bromopiridinoil-piperidina é sintetizado fazendo reagir primeiro 2,6-dibromopiridina num solvente orgânico apropriado, tal como diclorometano, preferivelmente sob uma atmosfera de azoto, com 1,1 equivalentes de n-butil-litio num solvente apropriado, 39 ΡΕ1492786 tal como hexanos, preferivelmente a baixas temperaturas, tais como -78 °C. Uma l-R7-substituído-N-metoxi-N-metil-piperidino-4-carboxamida apropriada é então adicionada à mistura reaccional. A reacção é subsequentemente parada com uma base, como por exemplo, NaOH aquoso. O intermediário resultante pode então ser purificado por técnicas de tratamento padronizadas, tais como extracção, remoção do solvente e subsequente cromatografia. O intermediário 2-bromopiridinoil-piperidina é feito reagir sob N2 numa mistura com o desejado metil-aminocarbonil-R1, etilaminocarbonil-R1, ou propilaminocar-bonil-R1, respectivamente, tris(dibenzilidinoacetona)-dipa-ládio(O) (Pd2(dba)3), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaf-tilo (BINAP), e t-butóxido de sódio, num solvente apropriado, tal como apropriadamente tolueno anidro. A mistura reaccional é tipicamente aquecida durante várias horas, como por exemplo a cerca de 85 °C durante 16 horas. Podem ser adicionados alquilo(Ci-C2)-aminocarbonil-R1, tris(dibenzilidinoacetona)-dipaládio(0) (Pd2(dba)3), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (BINAP), e t-butóxido de sódio adicionais, e a reacção continuar por um período de tempo similar para melhorar o rendimento da reacção. 0 produto final é então purificado por métodos vulgares.
Os compostos da presente invenção em que R4 ou R5 são diferentes de hidrogénio podem ser sintetizados pelos esquemas acima utilizando os reagentes de partida correspondentes 2-halogeneto de piridina substituído e piperidinilo substituído. 40 ΡΕ1492786
Numa forma de realização preferida, é utilizada uma nova reacção de condensação para sintetizar o intermediário 2-bromopiridinoil-piperidina para proporcionar uma mono-adição altamente selectiva, bem como rendimentos mais elevados do produto intermediário desejado com poucas impurezas. Numa outra forma de realização preferida, é utilizada uma reacção mais favorável para converter intermediário 2-bromopiridinoil-piperidina no intermediário 2-aminopiridinoil-piperidina na preparação para a reacção de condensação final. (Ver o Esquema 3).
Esquema 3: 41 ΡΕ1492786
R
Cl
Seajovedísr de Protões
r* 0 novo intermediário N,N-dimetilaminocarbonil-piperidina é preparado com alto rendimento a partir de um derivado do ácido R7-isonipicótico fazendo reagir o ácido com cloreto de oxalilo na presença de uma quantidade catalítica de dimetilformamida (DMF) num solvente apropriado, tal como diclorometano, tetra-hidrofurano, dicloro-etano, éter dietílico, ou semelhantes, e concentrando para render um derivado cloreto de isonipecotilo. Este é então ressuspenso num solvente apropriado, tal como tetra- 42 ΡΕ1492786 hidrofurano, diclorometano, dicloroetano, éter dietílico, ou semelhantes, e feito reagir com dimetilamina na presença de um removedor de protões, como por exemplo, uma base orgânica não nucleofílica, tal como trietilamina, di-isopropiletilamina, ou semelhantes, e então purificado para dar o intermediário N,N-dimetilaminocarbonilpiperidina.
Os intermediários N,N-dimetilcarbonilpiperidina da presente invenção têm as nítidas vantagens em relação aos reagentes metoxi-metilamida do ácido piperidino-4-caboxílico com o N protegido (reagentes Weinreb) anteriores na técnica, por serem não higroscópicos e proporcionarem surpreendentemente uma quimiosselectividade e rendimento significativamente melhorados na subsequente reacção de condensação quando comparado com a reacção de condensação utilizando o correspondente reagente de Weinreb. Isto é particularmente o caso quando, como numa forma de realização preferida, é utilizado tolueno ou éter metil-terc-butílico (MTBE) como solvente. Numa forma de realização ainda mais preferida, é utilizado MTBE como solvente. A seguir, a 2,6-dibromopiridina é activada por reacção com n-butil-lítio em MTBE ou tolueno frios, preferivelmente MTBE, para produzir um intermediário bromolítiopiridina. Subsequentemente, o intermediário N,N-dimetilaminocarbonilpiperidina é adicionado e a mistura é agitada, como por exemplo durante cerca de uma hora a entre cerca de -100 °C e cerca de -60 °C, preferivelmente a cerca de -75 °C. Numa forma de realização preferida, a reacção de acoplamento é realizada com uma razão entre a 2,6- 43 ΡΕ1492786 dibromopiridina e o intermediário N,N-dimetilaminocarbonil-piperidina de cerca de 1,0 a cerca de 2,0, mais preferi- velmente com uma razão de entre cerca de 1,3 a cerca de 1,7, com a máxima preferência com uma razão de cerca de 1,5. A reacção é então parada com cloreto de amónio saturado acerca de -20 °C acerca de 10 °C, e então a mistura reaccional é neutralizada com ácido cloridrico e água adicional. O produto pode então ser isolado por procedimentos de processamento típicos, como por exemplo, mas sem limitação, pela extracção da fase aquosa com diclorometano, lavagem das fracções orgânicas com água acidificada (a, por exemplo, pH 2), neutralização do extracto aquoso com hidróxido de sódio, seguida de extracção com acetato de etilo, secagem da fase orgânica, com por exemplo sulfato de magnésio, e concentração, como por exemplo por evaporação, por evaporação num evaporador rotativo, etc.
Numa outra forma de realização preferida, o composto 4-(N,N'-dimetilamino)carbonil-piperidina no Esquema 3 é trocado por um composto aminocarbonilpiperidina substituído com a fórmula IV 10 9ΡΕ1492786 44
R
R
IV
M I e
R em que R8, R9, e R10 são como definido acima. Os compostos com a fórmula IV preferidos são aqueles em que R9 e R10 são cada um metilo, ou em que R9 e R10, conjuntamente com o azoto ao qual estão liqados, se combinam para formar pirrolidinilo. Particularmente preferidos são aqueles compostos em que R9 e R10, conjuntamente com o azoto ao qual estão ligados, se combinam para formar pirrolidinilo.
Os compostos em que R9 e R10, conjuntamente com o azoto ao qual estão ligados, se combinam para formar azeti-dinilo, pirrolidinilo, ou piperidinilo, podem ser sintetizados pelos mesmos métodos utilizados para os seus análogos N,N'-dimetilo, substituindo a azetidina, a pirrolidina, ou a piperidina, respectivamente, pelo reagente dimetilamina descrito acima.
Os reagentes 4-(pirrolidinilcarbonil)piperidina têm a vantagem adicional em relação ao reagentes 4-(N,N'-dimetilamino)carbonil-piperidina de tenderem a ser menos higroscópicos e tenderem a produzir cristais mais estáveis, 45 ΡΕ1492786 melhorando as características de manuseamento dos reagentes. Tal como com os reagentes 4-(N,N'-dimetilamino)carbo-nil-piperidina, os reagentes 4-(pirrolidinilcarbonil)pipe-ridina proporcionam uma inesperada e significativamente melhorada quimiosselectividade e rendimento na subsequente reacção de condensação em relação a reacções realizadas utilizando os correspondentes reagentes de Weinreb.
Como ilustração, mas sem limitação, a l-metil-4-(N,N'-dimetilamino)carbonil-piperidina é um sólido com baixo ponto de fusão que cristaliza facilmente e tem uma higroscopicidade relativamente baixa, particularmente quando comparada com o correspondente reagente de Weinreb. No entanto, quando a forma cristalina absorve água converte-se num óleo. Em comparação, a l-metil-4-(pirrolidinilcarbonil )-piperidina é também um sólido de baixo ponto de fusão que cristaliza facilmente, mas é ainda menos higroscópica do que a l-metil-4-(N,N'- dimetilamino)carbonil-piperidina e produz cristais mais estáveis, de forma tal que eles retêm a sua forma cristalina mesmo quando alguma água é absorvida. A l-metil-4-(piperidin-1-il)carbonil-piperidina permanece geralmente como um óleo.
Numa ainda outra forma de realização do presente processo inventivo, pode ser utilizada a 2,6-dicloro-piridina em vez da 2,6-dibromopiridina no Esquema 3 acima sob condições reaccionais similares, para proporcionar o correspondente intermediário 2-cloropiridinoil-piperidina. Numa ainda outra forma preferida de realização do novo 46 ΡΕ1492786 processo de síntese, é utilizado MTBE ou tolueno como solvente, resultando numa quimiosselectividade ainda melhorada na reacção de condensação. 0 MTBE como solvente é o mais preferido.
Numa forma adicional de realização do presente processo inventivo, o próximo passo da síntese dá origem à permuta do grupo halo por um grupo amino pela reacção de um intermediário 2-bromo-6-(piperidinilcarbonil)-piridina, como descrito acima, com amoníaco e etilenoglicol, na presença de óxido de cobre(I) como catalizador. Numa forma de realização preferida, esta reacção é realizada num autoclave, com as condições típicas sendo cerca de 80 °C a cerca de 110 °C, preferivelmente cerca de 100 °C, e de cerca de 45 psi a cerca de 60 psi (de cerca de 310 kPa a cerca de 414 kPa) , tipicamente cerca de 50 psi (cerca de 345 kPa). O amoníaco é então removido da fase orgânica por evacuação. É então adicionado hidróxido de sódio aquoso e a mistura é extraída com um solvente orgânico conveniente, como por exemplo, éter metil-terc-butílico ou dicloro-metano, e então secado com, por exemplo, sulfato de magnésio.
Numa forma de realização preferida, o intermediário 2-amino-6-(l-R7-piperidino-4-ilcarbonil)piridina em bruto é posteriormente purificado por cristalização do sal cloridrato e então neutralizando o sal com hidróxido de sódio, extracção por solvente orgânico e remoção do solvente. 47 ΡΕ1492786 A reacção final de condensação é como descrito no
Esquema 1.
As seguintes Preparações e Exemplos são ilustrativos e não deverão ser interpretados de forma alguma que limite o objectivo da invenção.
Preparações
1. 2-Cloro-6-(l-metilpiperidin-4-ilcarbonil)-piridina. 48 ΡΕ1492786
Adicionou-se 2-cloropiridina (1 g, 8,8 mmole) a uma mistura de n-butil-lítio (a 1,6 M em hexano) (22 mL, 35,2 mmol) e 2-dimetilamino-etanol (1,56 g, 17,6 mmol) em hexano (20 mL a -78 °C) e agitou-se durante 1 hora. Depois adicionou-se metoxi-metil-amida do ácido 1-metil- piperidino-4-carboxílico (3,2 g, 17,6 mmol) em hexano (5 mL) e agitou-se a mistura durante 1 hora. Parou-se a reacção com água e extraiu-se duas vezes com acetato de etilo, secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio anidro, evaporou-se o solvente e purificou-se o produto residual por cromatografia numa coluna de gel de sílica para dar cerca de 1 g do produto do título. 2. 2-Amino-6-(l-metilpiperidino-4-ilcarbonil)-piridina.
M;2M
Aqueceu-se uma mistura de 2-cloro-6-(1-metil-piperidino-4-ilcarbonil)-piridina (800 mg, 3,35 mmol), benzofenona imina (729 mg, 4,02 mmol), tris(dibenzilidi-noacetona)-dipaládio(0) (61 mg, 0,067 mmol), 2,2'-bis(dife-nilfosfino)-1,1'-binaftilo racémico (83 mmole, 0,134 mmol) e t-butóxido de sódio (451 mg, 4,69 mmol) em tolueno (100 49 ΡΕ1492786 mL) sob refluxo durante 2 horas. Evaporou-se o solvente e voltou a dissolver-se o resíduo em acetato de etilo, lavou-se com água, secou-se com sulfato de sódio anidro, evaporou-se e purificou-se por cromatografia numa coluna de gel de sílica para dar cerca de 1 g de um intermediário benzof enona-imina. Adicionou-se HC1 a 1 N (12 mL) a uma solução do produto em THF (50 mL) , e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Depois adicionaram-se 25 mL de HC1 a 1 N e extraiu-se a mistura duas vezes com hexano:acetato de etilo (2:1). Basificou-se a fase aquosa, extraiu-se com diclorometano, secou-se com sulfato de sódio anidro, evaporou-se o solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia numa coluna de gel de sílica (acetato de etilo:NH3 a 2 M em metanol, 90:10) para dar cerca de 600 mg do produto do título.
Exemplos 1. Dicloridrato de 4-fluoro-W- [6-(l-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida.
Agitou-se uma mistura de 2-amino-6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridina (0,150 g), cloreto de 4-fluorobenzoílo (0,218 g) , trietilamina (0,192 mL) e diclo- 50 ΡΕ1492786 rometano à temperatura ambiente durante 4 horas. Adicionou-se NaOH aquoso 1 N para basificar a mistura reaccional. Extraiu-se a mistura com diclorometano, secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio anidro, evaporou-se o solvente, e purificou-se o resíduo por HPLC para proporcionar a base livre do composto do título. Voltou a dissolver-se a base livre em éter dietílico e adicionou-se um excesso de HC1 a 1 M. Evaporou-se o solvente e secou-se o resíduo sob vácuo para se obterem 80 mg do composto do título. P.f. 75-80 °C; HRMS: 342,1605 (Obs.) (Cale. 342,1618) . 2. Dicloridrato de 2,4-difluoro-N-[6-(l-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida.
Utilizou-se um método similar ao do Exemplo 1 acima, com cloreto de 2,4-difluorobenzoílo para se obter o composto do título. P.f. 108 - 110 °C; Espectro de massa (electronebulização) m/z = 360. 3. 2-Cloro-4-fluoro-W- [6-(l-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida. 51 ΡΕ1492786
Utilizou-se um método similar ao do Exemplo 1 acima, com cloreto de 2-cloro-4-fluorobenzoilo para se obter o composto do titulo. Base livre: P.f. 53 - 55 °C; HRMS: 376,1233 (obs .) (Cale . 376,1228). Sal Di-HCl: P .f. 243 - 245 °C; HRMS: 376,1238 (obs.) (Cale. 376,1228). 4. Sal mono-cloridrato de 2-cloro-6-fluoro-íF- [6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida.
Combinou-se 2-amino-6-(l-metilpiperidin-4-ilcar-bonil)piridina (0,18 g, 0,85 mmol), cloreto de 2-cloro-6-fluoro-benzoilo (0,318 g, 1,65 mmol), e 1,4-dioxano (10 mL) . Agitou-se e aqueceu-se a mistura até refluxo. Após 2 horas, arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e concentrou-se. Carregou-se a mistura numa coluna SCX (10 g), lavou-se com metanol, e eluiu-se com amoniaco a 52 ΡΕ1492786 2 M /metanol. Concentrou-se o eluente para se obter a base livre do composto do título (0,30 g, 94%) na forma de um óleo. Dissolveu-se o óleo em metanol (5 mL) e tratou-se com cloreto de amónio (0,045 g, 0,85 mmol) . Concentrou-se a mistura e secou-se sob vácuo para se obter o composto do título. HRMS Obs. m/z 376,1237; Cale. m/z 376,1228; P. f. 155 °C (dec). 5. Sal cloridrato de 2-bromo-N-[6-(l-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]benzamida.
Utilizou-se um método similar ao do Exemplo 1, com cloreto de 2-bromobenzoílo para se obter a base livre do composto do título. Dissolveu-se o material puro (104,8 mg) em metanol e adicionou-se 1 equivalente (13,9 mg) de NH4C1. Sonificou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 15 min. e depois concentrou-se e secou-se a mistura para proporcionar o composto do título na forma de um sólido branco. Espectro de massa (nebulização de iões): m/z = 402,1 (M+l); RMN de ΧΗ δ (D6- DMSO, ppm) 1 1,15 (1H, s) i, 8,37 (1H , bs ), 8, 07 (1H, t, J = 7,69, 8,05, 15,74 Hz), 7,74 (2H, m) , 7,58 (3H, m), 3, 70 (1H, bs), 2, 87 (2H, m) , 2,65 (3H, s) , 2,12 (3H, m), 1,82 53 ΡΕ1492786 (3Η, m) . 6. 2-Cloro-W-[6-(l-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida.
Cl O
Misturou-se 2-amino-6-(l-metilpiperidin-4-ilcar-bonil)piridina (0,223 g) e cloreto de 2-clorobenzoilo (0,175 g) em 1,4-dioxano (10 mL) e aqueceu-se até refluxo durante 1 hora. Diluiu-se com metanol (10 mL) e carregou-se numa coluna SCX (10 g) . Lavou-se a coluna com metanol, eluiu-se o produto com NH3 a 2 M em metanol, evaporou-se e purificou-se o produto numa coluna de gel de silica (CH2CI2 com NH3 a 2 M em metanol) para se obterem 0,305 g (84%) do composto do titulo: Espectro de massa (electronebulização) m/z = 358 (M+l) e 360 (M+2 + 1); RMN de ΧΗ (CDC13) : 8,60 (br S, 1H) , 8,54 (d, 1H) , 7,90 (dd, 1H) , 7,81 (d, 1H) , 7,76 (dd , 1H) , 7,45 (m , 3H) , 3,63 (m, 1H) , 2, 90 (m, 2H) , 2,29 (s, 3H) , 2,07 (m, 2H) , 1,85 (m, 4H)
Dissolveu-se a base livre em diclorometano e adicionou-se HC1 a 1 N em éter (0,85 mL) , evaporou-se, e secou-se sob vácuo para se obter o sal mono-cloridrato (0,354 g). 54 ΡΕ1492786 7. Cloridrato de N- [6-(l-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida.
Utilizou-se um método similar ao do Exemplo 1 acima, com cloreto de benzoilo para se obter a base livre do composto do titulo. Voltou a dissolver-se a base livre em éter dietilico e adicionou-se HCl a 1 M numa razão molar de 1:1. Evaporou-se o solvente e secou-se o resíduo sob vácuo para se obter o composto do título. HRMS: 324,1697 (obs.) (Cale. 324,1712). 8. Sal mono-cloridrato de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida.
Combinou-se 2-amino-6-(l-metilpiperidin-4-ilcar-bonil)piridina (0,20 g, 0,92 mmol), cloreto de 2,4,6-trifluorobenzoílo (0,357 g, 1,84 mmol), e 1,4-dioxano (10 55 ΡΕ1492786 mL), e agitou-se enquanto se aquecia até refluxo. Após 3 horas, arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e concentrou-se. Carregou-se a mistura concentrada numa coluna SCX (10 g) , lavou-se com metanol, e eluiu-se com amoniaco a 2 M em metanol. Concentrou-se o eluente para se obter a base livre do composto do titulo na forma de um óleo (0,365 g (> 100%)). Dissolveu-se o óleo em metanol (5 mL) e tratou-se com cloreto de amónio (0,05 g, 0,92 mmol). Concentrou-se a mistura e secou-se sob vácuo para se obter o composto do titulo. HRMS Obs. m/z 378,1435, Cale. m/z 378,1429; P.f. 255 °C (dec). 9. Sal mono-cloridrato de 2-trifluorometil-4-fluoro-N-[6-(l-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida.
Combinou-se 2-amino-6-(l-metilpiperidin-4-ilcar-bonil)piridina (0,19 g, 0,87 mmol), cloreto de 2- trifluorometil-4-fluoro-benzoílo (0,395 g, 1,74 mmol), e 1,4-dioxano (50 mL) . Agitou-se e aqueceu-se a mistura até refluxo. Após 3 horas, arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e concentrou-se. Carregou-se a mistura numa coluna SCX (10 g) , lavou-se com metanol, e 56 ΡΕ1492786 eluiu-se com amoníaco a 2 M/metanol. Concentrou-se o eluente para se obter a base livre do composto do título na forma de um óleo (0,241 g, 68%) . Dissolveu-se o óleo em metanol (5 mL) e tratou-se com cloreto de amónio (0,031 g, 0,59 mmol). Concentrou-se e secou-se sob vácuo para se obter o composto do título. HRMS Obs. m/z 410,1490, Cale. 410,1491; P.f. 145 - 150 °C. 10. Sal mono-cloridrato de 2-trifluorometoxi-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida.
Combinou-se 2-amino-6-(l-metilpiperidin-4-ilcar-bonil)piridina (0,18 g, 0,84 mmol), cloreto de 2-trifluoro-metoxibenzoílo (0,23 g, 1,0 mmol) e 1,4-dioxano (5 mL). Agitou-se e aqueceu-se a mistura até refluxo. Após 3 horas, arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente. Carregou-se numa coluna SCX (10 g), lavou-se com metanol, e eluiu-se com amoníaco a 2 M/metanol. Concentrou-se o eluente para se obter a base livre do composto do título (0,26 g, 76%). Dissolveu-se a base livre em metanol (10 mL) e tratou-se com cloreto de amónio (0,032 g). 57 ΡΕ1492786
Concentrou-se e secou-se sob vácuo para se obter o composto do título. HRMS Obs. m/z 408,1517, Cale. m/z 408,1535/ P.f. 155 - 160 °C. 11. Sal mono-cloridrato de 3-bromo-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-tiofeno-2-carboxamida.
Br
Combinou-se 2-amino-6-(l-metilpiperidin-4-ilcar-bonil)piridina (0,104 g, 0,48 mmol), cloreto de 3-bromo-tiofeno-2-carbonilo (0,215 g, 0,95 mmol), e 1,4-dioxano (10 mL) . Agitou-se e aqueceu-se a mistura até refluxo. Após 2 horas, arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e concentrou-se. Carregou-se a mistura numa coluna SCX (10 g), lavou-se com metanol, e eluiu-se com amoníaco a 2 M/metanol. Concentrou-se o eluente para se obter a base livre do composto do título na forma de um óleo (0,152 g, 78%). Dissolveu-se o óleo em diclorometano (10 mL) e tratou-se com cloreto de hidrogénio a 1 M em éter, concentrou-se e secou-se sob vácuo para se obter o composto do título. HRMS Obs. m/z 408,0384, Cale. m/z 408,0381; P.f. 195 - 200 °C. 12. Sal di-cloridrato de l-H-indol-3-il-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-carboxamida. 58 ΡΕ1492786
(i) Intermediário: l-Benzilindol-3-il-N-[6-(1-metilpiperi-din-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-carboxamida.
Adicionou-se gota a gota cloreto de oxalilo (0,18 mL, 2,1 mmol) a uma solução de ácido l-benzilindol-3-carboxílico (0,48 g, 1,9 mmol) em piridina e CH3CN (5 mL de cada) e arrefeceu-se num banho de gelo. Agitou-se a mistura reaccional durante 2,25 horas e então adicionou-se uma suspensão de 2-amino-6-(l-metilpiperidin-4-ilcarbonil)-piridina (0,56 g, 1,9 mmol) em CH3CN (5 mL) e piridina (12 mL) . Aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente de um dia para o outro. Parou-se a reacção com H20 fria (20 mL) e diluiu-se com CHC13. Ajustou-se o pH a 11 com Na2C03 e separaram-se as fases. Extraiu-se a fase 59 ΡΕ1492786 aquosa com CHCI3 (2 x 30 mL) . Combinaram-se as fracções orgânicas e secaram-se com MgS04 anidro, filtrou-se e concentrou-se a mistura in vacuo. Purificou-se o produto por cromatografia numa coluna de gel de silica, eluiu-se com metanol/CH2Cl2 (5:95) seguido de metanol/CH2Cl2 (10:90) para originar < 3 composto do sub-titulo (0,44 g, 51%) . RMN de XH (CD3OD) δ 8,45 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8,32 (s, 1H), 8,26 (m, 1H) , 7,95 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H) , 1,22-1,31 (m, 7H) , 5,51 (s, 2H), 3, 90 (m, 1H) , 2,93-3,01 (m, 2H) , 2,33 (s, 3H) , 2,21-2,31 (m, 2H) , 1,92-1,99 (m, 2H), 1,71-1,84 (m, 2H)/ CIMS (Metano) m/z 453 [C28H28N4O2 + H]+. (ii) lH-indol-3-il-N-[6-(l-metilpiperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-carboxamida.
Adicionou-se tricloreto de aluminio (106 mg, 0,795 mmol) a uma suspensão de l-benzilindol-3-il-N-[6-(1-metilpiperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-carboxamida (180 mg, 0,398 mmol) em benzeno (6 mL) e aqueceu-se a mistura até refluxo durante 1,25 horas. Depois adicionaram-se outros 2 equivalentes de tricloreto de aluminio (108 mg) e continuou-se o aquecimento até refluxo durante 5,5 horas 60 ΡΕ1492786 adicionais. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente. Depois verteu-se a mistura reaccional em H2O gelada (50 mL) e então diluiu-se com acetato de etilo. Ajustou-se o pH da solução a 11 com Na2C03 saturado, separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo (3 x 50 mL) . Combinaram-se as fracções orgânicas, secaram-se com Na2S04, filtraram-se e concentraram-se in vacuo. Purificou-se o intermediário por cromatografia "flash" numa coluna de gel de silica, eluindo com CHCl3/metanol/NH4OH (93:7:1) para se obter o composto do sub-titulo (96 mg, 67%) . RMN de ΧΗ (CD3OD) δ 8, 45 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8, 25 (s, 1H), 8,21 (m, 1H) , 7, 96 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,48 (m, 1H) , 7, , 18- 7,2 7 (m, 2H) , 3, 90 (m, 1H) , 2,94-3,01 (m, 2H) , 2, 31 (s, 3H) , 2,19-2,28 (m, 2H) , 1, 92-2,02 (m, 2H) , 1,71-1, 84 (m, 2H) . CIMS (Metano) m/z 363 [C21H22N4O2 + H]+. (iii) Sal di-cloridrato de l-H-indol-3-il-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-carboxamida.
M \
Adicionou-se HC1 a 2,0 M em éter dietilico (0,46 mL, 0,93 mmol) a uma suspensão de l-H-indol-3-il-N- 61 ΡΕ1492786 [6-(l-metilpiperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-carboxa-mida (base livre) (0,16 g, 0,44 mmol) em éter dietílico (10 mL) . Após 2 horas filtrou-se a mistura reaccional e lavou-se o sólido com éter dietilico para se obter o composto do titulo na forma de um sólido amarelo. Rf 0,29 (93:7:1 CHCl3/metanol/NH4OH) ; P.f. 200 - 218 °C; RMN de ΧΗ (CD3OD, mistura complexa de rotâmeros) δ 8,38 e 8,49 (s, 1H) , 8,46 (m, 1H) , 8,08-8,10 e 8,18-8,29 (m, 2H) , 7,61 e 7,72 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,52 (m, 1H) , 7,26-7,32 (m, 2H) , 4,01 (m, 1H) , 3,19-3,68 (m, 3H) , 2,97 (m, 1H) , 2,82 e 2,94 (s, 3H) , 2,28-2,32 (m, 2H) , 1, 68-2,02 (m, 2H) ; CIMS (Metano) m/z 363 [C21H22N4O2 + H]+; HPLC (Método A) 96,7%, tR 16,4 min, ; análise calculada para C21H22N4O2 * 2,1 HC1*1,5 H20: C, 54,12/ H, 5,86; N, 12,02/ Cl, 15,98. Encont.: C, 54,13/ H, 6,03; N, 12,37/ Cl, 15,71. 13. Sal di-cloridrato de ciclopropil-[6-(1-metilpiperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-carboxamida.
Adicionou-se gota a gota cloreto de ciclopropil-carbonilo (0,08 mL, 0,83 mmol) a uma solução de 2-amino-(6-piridil)-1-metil-(4-piperidil)-cetona (221 mg, 0,76 mmol) e trietilamina (0,32 mL, 2,3 mmol) em CH2CI2 (5 mL) arrefecida num banho de gelo. Aqueceu-se a mistura reaccional até 62 ΡΕ1492786 à temperatura ambiente e agitou-se durante 3 horas. Extraiu-se a mistura reaccional com CH2CI2 e H20 e ajustou-se o pH da fase aquosa a 11 com Na2C03. Separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com CH2CI2 (2 x 50 mL) . Combinaram-se as fracções orgânicas, secaram-se (Na2S04) , filtraram-se e concentraram-se in vacuo. Purificou-se o concentrado por cromatografia numa coluna de gel de silica, eluindo com um gradiente de CH2Cl2/metanol (de 95:5 para 90:10) para se obter a base livre do composto do titulo (180 mg, 83% ). RMN de ΧΗ (CDC13, mistura complexa de rotâmeros) δ 8,81 (bs, 1H) , 8,39 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7,71 (d, J = 8 Hz, 1H) , 3,50 (m, 1H), 3, 13-3,21 (m, 2H) , 2,51 (s, 3H), 2,37-2,48 (m, 4H) , 1, 95- 2,04 (m, 2H) , 1,55 e 1,82 (m, 1H) , 0,75-0, 81, 0, 90-0, 99 e 1,10-1,14 (m, 4H) ; APCI MS m/z 288 [C16H21N3O2 + H]+.
Adicionou-se HC1 a 2,0 M em éter dietilico (0,95 mL, 1,9 mmol) a uma solução da base livre (180 mg, 0, 626 mmol) em éter dietilico (10 mL) e metanol (3 mL) . Após 2 horas a mistura reaccional foi filtrada para originar o composto do titulo na forma de um sólido amarelo claro. Rf 0,47 (93:7:1 CHCl3/metanol/NH4OH) ; P.f. 140 - 148 °C; RMN de XH (CD3OD, mistura complexa de rotâmeros) δ 8,24 e 8,50 (m, 1H) , 8,05-8,08 (m, 1H) , 7,52 e 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 3,98 e 4,16 (m, 1H) , 3, 62-3, 66 (m, 1H) , 3,20-3,28 e 3,44-3,56 (m, 2H) , 2,91-3,04 (m, 1H) , 2,80 e 2,93 (s, 3H), 2,13-2,29 (m, 2H), 1,57-1,79 e 1,92-2,06 (m, 3H), 14,9 min.; 1,01-1,21 (m, 4H) ; CIMS (Metano) m/z 288 [C16H21N3O2 + H]+; HPLC >99%, tR 14,9 min.; análise calculada para 63 ΡΕ1492786 C16H2iN302-2,3 HC1 - 2,3 H20: C, 46,57; H, 6,81; N, 10,18; Cl, 19,76. Encont.: C, 46, 43; H, 6,55; N, 10,00; Cl, 19,62 . 14. Sal di-cloridrato de 2-metilprop-l-il-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-carboxamida.
(i) Base livre: Adicionou-se gota a gota cloreto de 3-metilbutanoí lo (0,11 mL, 0,90 inmol) a uma solução de 2-amino-6-(l-metilpiperidin-4-ilcarbonil)piridina (132 mg, 0,45 mmol) e trietilamina (0,19 mL, 1,4 mmol) em CH2CI2 (5 mL) arrefecida num banho de gelo. Aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e agitou-se durante 3 horas. Diluiu-se a mistura reaccional com CH2CI2 e lavou-se com NaHC03 saturado (50 mL) . Extraiu-se a fase aquosa com CH2CI2 (2 x 25 mL) . Combinaram-se as fracções orgânicas, secaram-se (Na2S04) , filtraram-se e concentraram-se in vacuo. Purificou-se o produto por cromatografia numa coluna de gel de sílica, eluindo com CH2Cl2/metanol (95:5) para se obter a base livre do composto do título (88 mg, 64%). RMN de (CDC13) δ 8,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,81-7,86 (m, 1H) , 7,73 (d, J= 7,1 Hz, 1H) , 3,50 (m, 1H) , 3,00-3,18 (m, 2H) , 2,18-2,46 (m, 7H) , 1,92-2,01 (m, 2H) , 1,52- 1,71 (m, 3H) , 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 6H) ; CIMS (Metano) m/z 304 [C17H25N302 + H]+. 64 ΡΕ1492786 (ii) Sal di-cloridrato: Adicionou-se HC1 a 2,0 M em éter dietílico (0,36 mL, 0,73 mmol) a uma solução da base livre (88 mg, 0,29 mmol) em éter dietílico (5 mL) e metanol (2 mL) . Após 2 horas concentrou-se a mistura reaccional in vacuo para se obter o composto do título na forma de um sólido castanho. Rf 0,58 (93:7:1 CHCls/metanol/Nt^OH) ; P.f. 93 - 95 °C; RMN de 1H (CD3OD, mistura complexa de rotâmeros) δ 8,35 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 4,06 e 4,25 (m, 1H) , 3, 43-3, 52 e 3,61-3,65 (m, 2H) , 3,18-3,28 (m, 2H) , 2,81-2,94 (m, 3H) , 2,21-2,37 (m, 5H) , 1,90-2,02 (m, 2H) , 1, 03-1,05 (m, 6H) ; CIMS (Metano) m/z 304 [C17H25N3O2 + H]+; HPLC 98,4%, coluna da série C18 de
Symmetry®, Waters Corporation, Milford, Massachusetts (4,6 x 250 mm); análise calculada para C17H25N3O2 · 1, 9 HCl-1,2 H20: C, 51,79; H, 7,49; N, 10,66; Cl, 17,08; encont.: C, 51,78; H, 7,64; N, 10,35; Cl, 17,07. 15. Sal cloridrato de 2,4,6-trifluoro-N-metil-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida.
Dissolveu-se 2,6-dibromopiridina (3,6 g, 15,3 mmol) em diclorometano anidro (90 mL) sob uma atmosfera de azoto. Arrefeceu-se a mistura reaccional até -78 °C. Adicionou-se uma solução de n-butil-lítio em hexano muito 65 ΡΕ1492786 lentamente com uma seringa (1,6 M, 10,5 mL, 16,9 mmol) . Após a adição estar completada, agitou-se a mistura reaccional a -78 °C durante 1 hora. Adicionou-se gota a gota à mistura reaccional uma solução de éster terc-butílico do ácido 4-(metoxi-metil-aminocarbonil)-piperi-dino-l-carboxílico (2 g, 7,3 mmol) em diclorometano anidro (10 mL) . Agitou-se a mistura reaccional a -78 °C durante 2 horas, depois deixou-se aquecer lentamente até à temperatura ambiente de um dia para o outro. Parou-se a reacção com NaOH aquoso a 0,1 N. Diluiu-se a solução com diclorometano (100 mL) , transferiu-se para um funil de decantação e sacudiu-se com NaOH a 0,1 N (60 mL). Separou-se a fase orgânica e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se posteriormente o residuo por cromatografia numa coluna de gel de silica (10% — 30% acetato de etilo/he-xano) para se obter 2-bromo-6-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-ilcarbonil)-piridina (2,7 g, rendimento quantitativo). Espectro de massa (nebulização iónica): m/z 370 (M+l).
Aqueceu-se uma mistura de 2-bromo-6-(1-t-butoxi-carbonilpiperidin-4-ilcarbonil)-piridina (152 mg, 0,41 mmol), N-metil-2,4,6-trifluorobenzamida (92,6 mg, 0,49 mmol), Pd2(dba)3 (9,2 mg, 0,01 mmol), BINAP (12,4 mg, 0,02 mmol), t-butóxido de sódio (55 mg, 0,57 mmol) em tolueno anidro (10 mL) a 85 °C durante 16 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e adicionou-se uma outra aliquota de N-metil-2,4,6-trifluorobenzamida, Pd2(dba)3, BINAP e t-butóxido de sódio na mesma quantidade. Reaqueceu-se a mistura reaccional a 85 °C durante mais 16 66 ΡΕ1492786 horas. Extraiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e NaOH aquoso (0,1 N). Recolheram-se e secaram-se as fases orgânicas. Concentrou-se e purificou-se o produto em bruto por cromatografia (gel de silica, 10%-30% de acetato de etilo/hexano) para se obter 2,4,6-trifluoro-N-metil-N-[6-(l-t-butoxicarbonil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida (86 mg, 44% de rendimento).
Dissolveu-se a 2,4,6-trifluoro-N-metil-N-[6-(1 — t — butoxicarbonil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida em 50% de ácido trifluoroacético/CH2CÍ2 (24 mL) e agitou-se durante 45 min. Removeram-se os voláteis sob pressão reduzida e extraiu-se com acetato de etilo e NaOH aquoso (2 M). Combinaram-se as fases orgânicas e secaram-se com sulfato de sódio. Concentrou-se e purificou-se o residuo por cromatografia (gel de sílica/6% de (NH3 a 2 M em metanol)/CH2CI2) para originar 2,4,6-trifluoro-N-metil-N-[6-(piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida (77 mg, 85% de rendimento).
Dissolveu-se 2,4,6-trifluoro-N-metil-N-[6-(pipe-ridin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida (77 mg, 0,20 mmol) em metanol (10 mL), adicionou-se formaldeído aquoso a 37% (0,16 mL, 2,0 mmol), ácido acético glacial (0,34 mL, 6,0 mmol) e NaBHsCN (21,9 mg, 0,35 mmol). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo e NaOH aquoso (2 M) para se obter 2,4,6-trifluoro-N-metil-N-[6-(α-hidroxi-(1-metilpipe-ridin-4-ilcarbonil)-metil)-piridin-2-il]-benzamida. Dis-solveu-se a 2,4,6-trifluoro-N-metil-N-[6-(α-hidroxi-(1- 67 ΡΕ1492786 metilpiperidin-4-ilcarbonil)-metil)-piridin-2-il]-benzamida em CH2CI2 anidro (12 mL) e tratou-se sob N2 com reagente de Dess-Martin (127 mg, 0,30 mmol) durante 1 hora. Extraiu-se com acetato de etilo e NaOH aquoso a 2 M. Recolheram-se e secaram-se as fases orgânicas. Concentrou-se e purificou-se o resíduo por cromatografia (gel de sílica/6% de (NH3 a 2 M em metanol)/CH2CI2) para originar a amina livre do composto do título (60,2 mg, 77% de rendimento). Dissolveu-se a base livre em metanol (10 mL) e tratou-se com cloreto de amónio (0,032 g). Concentrou-se e secou-se sob vácuo para se obter o composto do título. Espectro de massa (nebulização iónica) : m/z = 392,0 (M+l); RMN de ΧΗ (metanol-D4) : 7,85 (m, Γ" CM , 50 \—1 6, 80 (m, 2H), 3,75 (m, 1H) , 3,52 (d 2H) , , 3,47 (s, 3H), 3, 20 (t, 2H) , 2,94 (s, 3H) , 2,03 (d 2H) , . 1,83 (m, 2H) . 16. Sal cloridrato de 2,4,6-trifluoro-N-etil-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida.
Dissolveu-se 2,6-dibromopiridina (5,5 g, 23,2 mmol) em diclorometano anidro (140 mL) sob uma atmosfera de azoto. Arrefeceu-se a mistura reaccional até -78 °C. Adicionou-se muito lentamente uma solução de n-butil-lítio em hexano (1,6 M, 15,8 mL, 25,3 mmol) com uma seringa. Após 68 ΡΕ1492786
a adição estar completada, agitou-se a mistura reaccional a -78 °C durante 1 hora. Adicionou-se à mistura reaccional gota a gota uma solução de 1-metil-N-metil-N-metoxi-piperidino-4-carboxamida (2 g, 11 mmol) em diclorometano anidro (10 mL) . Agitou-se a mistura reaccional a -78 °C durante 2 horas, e depois deixou-se a mistura aquecer lentamente até à temperatura ambiente de um dia para 0 outro. Parou-se a reacção com NaOH a S \—1 O Diluiu-se a solução com diclorometano (100 mL) , transferiu-se para um funil de decantação e sacudiu-se com NaOH a 2 N (50 mL) . Separou-se a fase orgânica, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, e depois evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se adicionalmente o resíduo por cromatografia numa coluna de gel de sílica (6%, NH3 a 2 M em metanol/CH2Cl2) para se obter 2-bromo-6-(1-metilpipe-ridin-4-ilcarbonil)-piridina (2,3 g, 74% de rendimento). Espectro de massa (nebulização iónica): m/z 283 (M+l).
Combinou-se 2-bromo-6-(l-metilpiperidin-4-ilcar-bonil)-piridina (189 mg, 0,67 mmol), N-etil-2,4,6-trifluo-robenzamida (162 mg, 0,80 mmol), Pd2(dba)3 (14,6 mg, 0,016 mmol), BINAP (19,9 mg, 0,032 mmol), t-butóxido de sódio (90,2 mg, 0,94 mmol) e tolueno anidro (10 mL), e aqueceu-se a mistura a 85 °C durante 16 horas sob uma atmosfera de azoto. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e adicionou-se mais N-etil-2,4,6-trifluoro-benzamida, Pd2(dba)3, BINAP, t-butóxido de sódio nas mesmas quantidades. REaqueceu-se a mistura reaccional a 85 °C durante mais 16 horas. Extraiu-se com acetato de etilo e 69 ΡΕ1492786
NaOH aquoso (0,1 N) . Recolheram-se e secaram-se as fases orgânicas. Concentrou-se e purificou-se o residuo por cromatografia (gel de silica, 10%-30% de acetato de etilo/hexanos) para se obter a base livre do composto do titulo (100 mg, 37% de rendimento) . Dissolveu-se a base livre em metanol (10 mL) e tratou-se com cloreto de amónio (0,032 g) . Concentrou-se e secou-se sob vácuo para se obter o composto do titulo. Espectro de massa (nebulização iónica) : m/z = 406, 1 (M+l) ; RMN de XH (metanol-D4) : 7,94 (m, 2H) , 7,54 (m, 1H) , 6,88 (m, 2H) , 4,12 (q, 2H) , 3,86 (m, 1H) , 3,77 (d, 2H) , 3,18 (t, 2H) , 2,94 (s, 3H) , 2,15 (d, 2H) , 1, 92 (m, 2H) . 17. 2,4,6-Trifluoro-W- [6-(piperidin-4-ilcarbonil)-piridin- 2-il]-benzamida.
Adicionou-se cloroformato de 1-cloroetilo (0,8 g) a uma solução de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(l-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida (0,216 g) em dicloro-etano (10 mL) e aqueceu-se até refluxo durante 1 hora. Depois adicionou-se mais cloroformato de 1-cloroetilo (1 mL) e aqueceu-se até refluxo de um dia para o outro. Adicionou-se metanol (10 mL) à mistura reaccional, 70 ΡΕ1492786
concentrou-se até um pequeno volume, diluiu-se de novo com metanol, carregou-se numa coluna SCX (10 g), lavou-se com metanol, e eluiu-se com NH3 a 2 M-metanol, evaporou-se e purificou-se numa coluna de gel de silica (CH2CI2 com NH3 a 2 M em metanol) para se obter o composto do titulo (61 mg). Espectro de massa (electronebulização) m/z = 364 (M+l); RMN de XH (CDCI3) : 8,55 (d, J = 8,1 Hz, \—1 7, 92 (dd, J = 8, 0, O OO Hz, 1H), 7,84 (1H, J = 8,0 Hz, 1H) , \—1 OO ^0 (m, 3H) , 3, 89 (m, 1H) , 3,12 (br d, 2H), 2,81 (m, 2H) , 1,85 (m, 2H) , 1/ 74 (br, 2H) , 1,61 (m, 2H) .
Adicionaram-se 0,17 mL de HC1 a 1 N em éter a uma solução da base livre em diclorometano-metanol, evaporou-se o solvente e secou-se sob vácuo para se obter o sal mono- cloridrato. 18. 2,4,6-Trifluoro-N-[6-(l-etilpiperidin-4-ilcarbonil)- piridin-2-il]-benzamida.
Misturaram-se 2,4,β-trifluoro-N-[6-(piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida (26 mg), acetaldeído (42 mg) , cianoboro-hidreto de sódio (10 mg) e ácido tri-fluoroacético (16,4 mg) em metanol (2 mL) num tubo selado num banho de óleo a 90 °C de um dia para o outro. Diluiu-se 71 ΡΕ1492786 com metanol e carregou-se numa coluna SCX (10 g), lavou-se com metanol, eluiu-se o produto com NH3 a 2 M-metanol, evaporou-se, purificou-se numa coluna de gel de silica (4 g, solvente: diclorometano-NH3 a 2 M em metanol, gradiente) para se obter o composto do titulo (8,4 mg) . Espectro de massa (electronebulização) m/z = 392 (M+l) r RMN de (CDCls) : 8,51 (d, 1H) , 8,42 (br, 1H), 7, 92 (t, 1H) , 7,82 (dd, 1H) , 6,84 (m, 2H) , 3, 63 (m, 1H) , 3, 02 (m, 2H) , 2,44 (m, 2H) , 2,04 (m, 2H) , 1,87 (m, 4H) , 1, 60 (m, 5H) , i,ii (t, J = 6,8 Hz, 3H) .
Dissolveu-se a base livre (8,4 mg) em dicloro-metano-metanol e adicionaram-se 0,02 mL de HCl a 1 N em éter, evaporou-se e secou-se sob vácuo para dar o sal cloridrato. 19. 2,4,6-Trifluoro-N-[6-(l-propilpiperidin-4-ilcarbonil) - piridin-2-il]-benzamida.
Misturaram-se 2,4,6-trifluoro-N-[6-(piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida (50 mg), propionaldeido (80 mg) , triacetoxiboro-hidreto de sódio (38 mg) e ácido acético (21 mg) com diclorometano (5 mL) e agitou-se durante 1,5 horas. Diluiu-se com metanol e carregou-se numa coluna SCX (10 g) , lavou-se com metanol, eluiu-se o produto 72 ΡΕ1492786 com NH3 a 2 M-metanol. Purificou-se o produto numa coluna de gel de silica (10 g, diclorometano/NH3 a 2 M em metanol, gradiente) para se obter o composto do titulo na forma de uma base livre (26 mg) . Espectro de massa (electronebulizaçao) m/z = 406 (M+l); RMN de ΧΗ (CDC13) : 8, 52 (d, 1H) , 8,38 (br, 1H) , 7,92 (t, 1H), 7,82 (dd, 1H) 6, 82 (m, 2H) , 3, 61 (br, 1H) , 3,00 (m, 2H), 2,34 (m, 2H) 2, 11 (m, 2H) , 1, 87 (m, 3H), 1, 60 (m, 5H), 0, 90 (t J = 7,3 Hz, 3H) .
Dissolveu-se a base livre (26 mg) em dicloro-metano-metanol e adicionaram-se 0, 064 mL de HC1 a 1 N em éter, evaporou-se e secou-se sob vácuo para se obter o sal cloridrato. 20. Sal dicloridrato de 2,4,6-Trifluoro-N-[6-(1-ciclopro-pilmetil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida.
Combinaram-se 2,4,6-trifluoro-N-[6-(piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida (0,05 g, 0,138 mmol), ciclopropilmetanal (0,10 g, 1,38 mmol) e diclorometano (5 mL) , e agitaram-se à tempera ambiente. Após 15 minutos, adicionou-se ácido acético glaciar (0,02 mL, 0,35 mmol) seguido de triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,038 g, 0,18 mmol) sob agitação. Após 3 horas, diluiu-se a mistura 73 ΡΕ1492786 reaccional com metanol (5 mL) e carregou-se numa coluna SCX (10 g). Lavou-se a coluna com metanol, eluiu-se com amoníaco a 2 M/metanol, e concentrou-se o eluente. Purificou-se o resíduo por cromatografia "flash", eluindo com 10% de amoníaco/metanol em diclorometano, para se obter a base livre do composto do título (0,045 g, 77%). Dissolveu-se a base livre em diclorometano (5 mL) , tratou-se com cloreto de hidrogénio a 1 M em éter dietílico (0,25 mL) , e concentrou-se a mistura para se obter o sal dicloridrato. P. f. = 140 °C; HRMS: Obs. m/z 418,1743; Cale. m/z 418,1742; RMN de (CDCls) : 11,51 (bs, 1H), 10,34 (bs, 1H), 8,38 (m, 1H) , 8,11 (m, 1H), 7,78 (d, 1H) , 7,42 (m, 2H) , 3,79 (m, 1H) , 3, 64 (m, 2H) , 2,98 (m, 4H) , 2,17 (m, 2H) , 1, 99 (m, 2H) , 1,13 (m, 1H) , 0,65 (m, 2H) , 0,39 (m , 2H) .
Preparações 3. Ácido N-metilisonipecótico.
O . OH % CHg mol
Carregou-se ácido isonipicótico (1 kg, 7,74 mol), água (10 L) , formaldeído (solução a 37% em água, 720 g, , 1,15 eq.) e catalizador Pd/C húmido (10%; 55% de 74 ΡΕ1492786 pasta, 100 g) num reactor de hidrogenação em ácido inoxidável. Pressurizou-se o reactor com H2 (3 bar) e agitou-se a mistura reaccional de um dia para o outro a 200-300 rpm a 16-25 °C. Parou-se a reacção e retirou-se o catalizador por filtração. Lavou-se o filtrado com água (500 mL) e concentrou-se sob vácuo. Retirou-se a água restante por destilação a partir do resíduo utilizando etanol (2 x 1 L). Secou-se o sólido de um dia para o outro sob vácuo a 50 °C para se obter o composto do título na forma de um sólido esbranquiçado (1087 g, 98,1% de rendimento). 4. Cloridrato de cloreto de N-metilisonipecotilo.
Suspendeu-se ácido N-metilisonipicótico (365 g, 2,55 mol) em CH2CI2 (3500 mL) e adicionou-se uma quantidade catalítica de DMF (2 mL) . Adicionou-se cloreto de oxalilo (435 g, 3,42 mol, 1,35 eq.) a mistura reaccional mantendo a temperatura a 20 °C. Aqueceu-se a suspensão sob refluxo durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional e concentrou-se num evaporador rotativo. Ressuspendeu-se o resíduo em tolueno (1000 mL) , evaporou-se e secou-se sob vácuo para render o produto do título (489 g, 96%) na forma 75 ΡΕ1492786 de um resíduo sólido esbranquiçado, que foi utilizado sem purificação adicional no passo reaccional seguinte. 5. N,N'-Dimetil-N-metilisonipecotamida. ' CM; O N-
Ressuspendeu-se cloridrato de cloreto de N-metilisonipecotilo (489 g, 2,54 mol) em THF anidro (5000 mL) e arrefeceu-se a suspensão até 0-5°C. Adicionou-se uma solução de dimetilamina em THF (2M, 2500 mL, 2 eq.) e trietilamina (775 g, 3 eq.) gota a gota à mistura reaccional mantendo a temperatura abaixo de 7 °C. Agitou-se a suspensão durante 3 horas a esta temperatura e então deixou-se a mistura reaccional aquecer até 20 °C de um dia para o outro. Então arrefeceu-se a mistura reaccional até 5 °C e foi-lhe adicionado NaOH a 30% (600 mL) e CH2CI2 (2 L) . Separou-se a fase orgânica do sólido viscoso que se formou e redissolveu-se o sólido em água (2 L) . Extraiu-se a solução com CH2CI2 (2 L) . Combinaram-se as fracções orgânicas, concentraram-se até cerca de 3500 mL, e lavaram-se duas vezes com água (500 mL) . Secou-se a fase orgânica com Na2S04, filtrou-se, e concentrou-se até à secura. 76 ΡΕ1492786
Secou-se o óleo vermelho sob vácuo à temperatura ambiente para se produzir o composto do título (378,7 g, 90 % de rendimento). Tratou-se com éter e evaporou-se até à secura para se obter o produto na forma de um sólido. 6. 2-Bromo-6-(l-metilpiperid-4-ilcarbonil)-piridina.
O
Arrefeceu-se éter metil-terc-butílico (MTBE) (50 mL) (Tmassa = -75 °C) sob uma atmosfera de azoto, e adicionou-se n-butil-lítio (2,5 M em n-hexano, 35 mL, 0,875 mol) para se obter uma suspensão branca. Adicionou-se 2, 6-dibromopiridina (20,9 g, 0,088 mol) em MTBE (210 mL) gota a gota à suspensão a uma razão que manteve a TmaSsa abaixo de -65 °C (40 min.). Agitou-se a resultante solução heterogénea amarela a -70 °C durante 20 min. para se produzir uma solução homogénea verde. Então adicionou-se N',N-dimetil-N-metilisonipecotamida (10 g, 0,0587 mol) em MTBE (100 mL) gota a gota a uma razão que manteve a TmasSa abaixo de -65 °C (20 min.). Após a adição estar completada, agitou-se a mistura a -75 °C durante 1 houra. Parou-se a reacção com cloreto de amónio saturado (30 mL) a 0-10 °C. Neutralizou-se a mistura reaccional (pH = 7) com HC1 a 37 % (15 mL) e adicionou-se mais água (50 mL) . Decantou-se a 77 ΡΕ1492786 fase aquosa e extraiu-se com CH2CI2 (3 x 500 mL) . Combinaram-se as fases orgânicas e lavaram-se com água acidificada (pH = 2) (3 x 500 mL) . Então basificou-se a fase aquosa com NaOH a 30% (pH = 12) e extraiu-se a mistura com acetato de etilo (2 x 500 mL) . Combinaram-se as fases orgânicas, secaram-se com MgS04, concentraram-se sob pressão reduzida, e então secaram-se sob vácuo à temperatura ambiente para proporcionar o composto do titulo na forma de um óleo (16 g, 96% de rendimento) . Espectro de massa (electronebulização) m/z = 283 - 285 (M+l); RMN de (400 MHz, Clorofórmio deuterado) ppm 1,76 (m, 2 H) , 1,91 (m, 2H) , 2,14 (m, 2H) , 2,30 (s, 3H) , 2,90 (d, J= 11,85 Hz, 2H) , 3,71 (m, 1H) , 7,62 (d, J = 7,54 Hz, 1H) , 7,67 (t, J= 7,54 Hz, 1H) , 7,95 (d, J = 7,54 Hz, 1H) / RMN de 13C (100,61 MHz, Clorofórmio deuterado) ppm 28,08; 41,68; 46,36; 55,08; 121,26; 131,61; 139,25; 141,24; 153,59; 202,23. 7. 2-Amino-(6-(l-metilpiperidin-4-ilcarbonil)-piridina.
Carregou-se 2-bromo-6-(l-metilpiperidin-4-ilcar-bonil)-piperidina (20 g, 70, 67 mmol, 1 eq.) em 73,6 mL de NH3 a 7 M/etilenoglicol (530 mmol, 7,5 eq.) num autoclave 78 ΡΕ1492786 pressurizado de 130 mL, e adicionou-se Cu20 (101 mg, 0,706 mmol, 0,01 eq.) como catalizador. Selou-se o autoclave e aqueceu-se a mistura reaccional até 85 °C a cerca de 50 psi (345 kPa) durante 20 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, transferiu-se a fase orgânica para um balão de 250 mL, e colocou-se o balão sob pressão reduzida para se remover o amoniaco. Adicionou-se água (70 mL) e NaOH a 30% (38 mL) e então extraiu-se a mistura com éter metil-terc-butilico (MTBE) (5 x 100 mL) . Combinaram-se as fracções orgânicas e então secaram-se com MgS04, filtraram-se, e concentraram-se sob pressão reduzida para se obter a 2-amino-(6-(l-metilpiperidin-4-ilcarbonil)-piridina em bruto (18,5 g).
Ressuspendeu-se a 2-amino-(6-(l-metilpiperidin-4-ilcarbonil)-piridina em bruto (14,5 g, 66,2 mmol) em etanol (30 mL) , adicionou-se HC1 a 2,5 M/etanol (100 mL) , agitou-se a mistura durante 30 minutos, e então removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Ressuspendeu-se o sólido resultante em 125 mL de isopropanol e aqueceu-se sob refluxo durante 30 minutos. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, retirou-se o precipitado por filtração, enxaguou-se com 20 mL de isopropanol, e secou-se sob vácuo a 50 °C para se obter 2-amino-(6-(l-metilpiperidin-4-ilcarbonil)-piridina 2 HC1 (11 g, 63% de rendimento corrigido por HPLC % peso/peso).
Ressuspendeu-se a 2-amino-(6-(l-metilpiperidin-4- 79 ΡΕ1492786 ilcarbonil)-piridina 2 HC1 (129,5 g) em acetato de etilo (100 mL) e adicionou-se NaOH a 10 M (50 mL) e água (50 mL) para se neutralizar a suspensão. Separou-se a fase orgânica e extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo (2 x 150 mL) . Combinaram-se as fases orgânica, secaram-se com MgS04, filtraram-se, e concentraram-se sob pressão reduzida para se obter o composto do titulo (21 g).
Exemplos 21. 2,4,6-Trifluoro-N-[6-(l-metil-piperidin-4-ilcarbonil)- piridin-2-il]-benzamida.
Adicionou-se trietilamina (10,67 mL, 76,70 mmol, 2,4 eq.) a uma solução de 2-amino-(6-(l-metilpiperidin-4-ilcarbonil)-piridina (7 g, 31,96 mmol, 1 eq.) em THF anidro (100 mL) sob uma atmosfera de azoto. Adicionou-se cloreto de 2,4,6-triflubenzoilo (7,46 g, 5 mL, 38,35 mmol, 1,20 eq.) gota a gota à temperatura ambiente. Após 2 horas, adicionou-se mais cloreto de 2,4,6-triflubenzoilo (0,75 mL, 0,15 eq.) e trietilamina (1,32 mL, 0,3 eq.) à mistura reaccional e agitou-se a mistura durante 3 horas adicio- 80 ΡΕ1492786 nais. Parou-se a reacção com água destilada (10 mL) e NaOH a 30% (15 mL) . Agitou-se o sistema bifásico resultante durante 1 hora e então separaram-se as fases. Extraiu-se a fase orgânica pela adição de H20 (75 mL) e ácido acético (12 mL) , seguidos de ciclo-hexano (70 mL) . Lavou-se a fase orgânica com H20 (50 mL) contendo ácido acético (1 mL) . Combinaram-se todas as fracções aquosas e as aguadas de lavagem e neutralizou-se a mistura com NaOH a 30% (15 mL). Extraiu-se com éter metil-terc-butílico (MTBE) (3 x 50 mL). Combinaram-se as fracções orgânicas e secaram-se com MgS04, filtraram-se, concentraram-se sob pressão reduzida, e secaram-se sob vácuo à temperatura ambiente, para se obter o composto do titulo na forma de um sólido castanho claro (11,031 g, 91% de rendimento). Espectro de massa (electronebulização) m/z = 378 (M+l); RMN de 3H (250 MHz,
Clorofórmio deuterado) ppm 1,54 (m, 2H) , 2,02 (m, 2H), 2,1: (t, J = 11, 48 Hz, 2H), 2,2 9 (s, 3H), 2,80 (m, J = 11,96 Hz 1H) , 3,56 (m, 1H), 4, 26 (d, J = 7,87 Hz, 1H) , 6,17 (d J = 8,50 Hz , 1H), 6,75 (m, 2H) , 7,45 (t, J = 7,87 Hz, 1H) 7,53 (m, 1H) , 7,95 (s, 1H) ; RMN de 13 C (62,90 MHz
Clorofórmio deuterado) ppm 202,78; 162,6 (dm acoplamentos C-F); 1 62,0 (m acoplamentos C-F); 160,1 (m acoplamentos C-F) ; 158,1; 150,0; 139,7; 119,3; 117,9; 110,2 (m acoplamentos C-F); 100,9 (m acoplamentos C-F); 55,2; 46,5; 41,9; 28,1. 22. Sal monocloridrato de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida. 81 ΡΕ1492786
Dissolveu-se 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperi-din-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida na forma de base livre (5g, 23,26 mmol) em isopropanol (50 mL) à temperatura ambiente e adicionou-se uma solução de éter dietilico a 3,3 M/HC1 (8 mL) . Aqueceu-se a mistura reaccional sob refluxo durante 30 minutos. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 horas. Filtrou-se o resultante precipitado branco e enxaguou-se com isopropanol (5 mL) . Secou-se o sólido residual sob pressão reduzida a 40 °C de um dia para o outro para se obter o produto do titulo (5,12 g, 93% de rendimento). P.f. 223 -224 °C (sublimação); RMN de XH (400 MHz, Ds-DMSO) δ ppm 1, 94 (m, 2H) , 2, 14 (m, J = 11- ,15 Hz, 2H) , 2,74 (s, 3H) , 2, 99 (m, J = 9 ,19 Hz , 2H), 3,49 (m, J = 11,15 Hz, 2H) , 3,77 (m, 1H) , 7,41 (t, J = 8,71 Hz, 2H) , 7 ,78 (d, J = 7,43 Hz, 1H) , 8,10 (t, J = 7, 92 Hz, 1H) , 8,37 (d, J = 6, 85 Hz, 1H) , 10,5 0 (s, r 1H) r 11, 51 (s, 1H) ; RMN de 13C (100 , 61 MHz,
Clorofórmio deuterado) ppm 200,7; 130,6-158,0 (m, acoplamentos C-F); 150,4; 150,1; 140,2; 118,5; 118,2; 111,9; 101,3 (t, acoplamentos C-F); 52,8; 42,6; 25,2. 82 ΡΕ1492786 23. Sal hemi-succinato de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidino-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida.
O
Adicionou-se ácido succínico (0,25 g, 2,148 mmol, 0,5 eq.) a uma solução de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida na forma de base livre (1,62 g, 4,297 mmol, 1 eq.) em acetona (16,2 mL), à temperatura ambiente. Aqueceu-se a solução sob refluxo durante 30 minutos. Arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente e retirou-se o precipitado branco resultante por filtração. Enxaguou-se o precipitado com acetona (0,2 mL) e secou-se sob vácuo a 50 °C durante 16 horas para proporcionar o composto do titulo (1,5 g, 80% de rendimento). P.f. 198,5 °C; Espectro de massa (elec-tronebulização) m/z = 495,45.
Os seguintes exemplos foram preparados por técnicas de quimica combinatória como se segue:
Exemplos de 24-54
83 ΡΕ1492786
Combinou-se ácido-R (300 pL de uma solução a 0,5 M em dimetilformamida (DMF)), HATU (57 mg, 0,15 mmol), colidina (19 pL, 0,15 mmol), 2-amino-(6-(1-metilpiperidin-4-ilcarbonil)-piridina e DMF (1,5 mL), e agitou-se durante 48 horas. Diluiu-se a mistura reaccional com ácido acético a 10% em metanol (0,5 mL). Carregou-se a mistura reaccional resultante numa coluna SCX de 2 g. Lavou-se a coluna cuidadosamente com metanol e então eluiu-se com amoníaco a 1 M em metanol. Concentrou-se o eluente e purificou-se adicionalmente o produto por cromatografia guiada por massa de alto fluxo. Este procedimento foi repetido em paralelo para os exemplos de 24-54.
Exemplos de 55-58
Aqueceu-se cloreto de ácido-R (300 pL de uma solução a 0,5 M em piridina) a 55 °C, adicionou-se 2-amino-(6-(l-metilpiperidin-4-ilcarbonil)-piridina (200 pL de uma solução a 0,5 M em piridina), e continuou-se a aquecer a mistura reaccional durante 24 horas. Concentrou-se a mistura reaccional e então diluiu-se com ácido acético a 10% em metanol (0,5 mL) e metanol (0,5 mL) . Carregou-se a mistura reaccional resultante directamente numa coluna SCX de 2 g. Lavou-se a coluna cuidadosamente com metanol e 84 ΡΕ1492786 então eluiu-se a coluna com amoníaco a 1 M em metanol. Concentrou-se o eluente e então purificou-se adicionalmente o produto por cromatografia guiada por massa de alto fluxo. Este procedimento foi repetido em paralelo para os exemplos de 55-58.
Exemplos de 59-71
Aqueceu-se 2-amino-(6-(l-metilpiperidin-4-ilcar-bonil)-piridina (200 pL de uma solução a 0,5 M em piridina) até 55 °C então adicionou-se cloreto do ácido-R (0,10 mmol) , aqueceu-se durante 2 horas. Concentrou-se a mistura reaccional e então diluiu-se com ácido acético a 10% em metanol (0,5 mL) e metanol (0,5 mL). Carregou-se a mistura reaccional resultante directamente numa coluna SCX de 2 g. Lavou-se a coluna cuidadosamente com metanol e então eluiu-se a coluna com amoníaco a 1 M em metanol. Concentrou-se o eluente e então purificou-se adicionalmente o produto por cromatografia guiada por massa de alto fluxo. Este procedimento foi repetido em paralelo para os exemplos de 59-71.
Os compostos de química recombinante foram caracterizados por cromatografia líquida/espectroscopia de massa num Shimadzu QP8000™. Os Exemplos de 24-45 e de 55- 85 ΡΕ1492786 58 foram processados numa coluna C18 Metachem™ (monocromática 3 micron, 2,5 x 25 cm) utilizando um gradiente de 10-90% de solvente B em 4,5 minutos, em que o solvente A era ácido trifluoroacético a 0,1% em água e o solvente B era ácido trifluoroacético a 0,1% em acetonitrilo. Os Exemplos de 46-54 e de 59-71 foram processados numa coluna C18 Metachem™ (monocromática 5 micron, 4,6 x 50 cm) utilizando um gradiente de 10-80% de solvente B em 9 minutos, em que o solvente A era ácido trifluoroacético a 0,1% em água e o solvente B era ácido trif luoroacético a 0,08% em acetonitrilo. 24 N-[6-(1-Metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-tiofeno-2-amida A pii—^ \ Πκ w ~S 0 LCMS Rf 2,871 min a 254 nm, 2,871 min a 190 nm, m/e 330 (M+l) . 25 N-[6-(1-Metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-furan-2-amida O y"~\ o LCMS Rf 2,454 min a 254 nm, 2,454 min a 190 nm, m/e 314 (M+l) . 26 2-Cloro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida ο çt LCMS Rf 3,080 min a 254 nm, 3,080 min a 190 nm, m/e 358 (M+l). ΡΕ1492786 86 (continuação) 27 N- [6-(1-Metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-furan-3-amida O /..... H Ν''—* LCMS Rf 2,448 min a 254 nm, 2,448 min a 190 nm, m/e 314 (M+l) . 28 3,4-Difluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida Vf}™. r-xHj ç LCMS Rf 4,47 min a 254 nm, m/e 360 (M+l) . 29 N-[6-(1-Metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-isonicotinamida % i \ N-cH, H Í / /sss\ N—ç 2 s ~ LCMS Rf 2,890 min a 254 nm, 2,890 min a 190 nm, m/e 325 (M+l) . 30 2-Metil-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida fj --d CH, LCMS Rf 3,092 min a 254 nm, 3,092 min a 190 nm, m/e 338 (M+l) . 31 2-Bromo-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil) -piridin-2-il]-benzamida Q LCMS Rf 3,132 min a 254 nm, 3,132 min a 190 nm, m/e 402 (M+l) . 32 2-trifluorometoxi-N-[6-(l-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida o F F LCMS Rf 2,771 min a 254 nm, 2,771 min a 190 nm, m/e 330 (M+l) . 33 2-Fluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-isonicotinamida % rH w jh* 0 f LCMS Rf 2,669 min a 254 nm, 2,669 min a 190 nm, m/e 343 (M+l) . 34 4-Cloro-2-metoxi-N-[6-(l-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida ο /""X W x-CH} H P~\ /B=\ 7 cKmH 0'CKj LCMS Rf 3,665 min a 254 nm, 3,664 min a 190 nm, m/e 387 (M+l) . ΡΕ1492786 87 (continuação) 35 2-Etoxi-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida 0 /-\ N «"í 0 ( CH, LCMS Rf 3,519 min a 254 nm, 3,520 min a 190 nm, m/e 367 (M+l) . 36 2-Fenoxi-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil) -piridin-2-il]-benzamida /—\ o d LCMS Rf 3,841 min a 254 nm, 3,838 min a 190 nm, m/e 415 (M+l) . 37 2-Metoxi-5-cloro-N-[6-(l-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida N-CMj Cl vj N-i '—1 o HsC LCMS Rf 3,661 min a 254 nm, 3,666 min a 190 nm, m/e 387 (M+l) . 38 2-Metoxi-4-metilsulfa-nil-N-[6-(1-metilpipe-ridin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida Ο N"·^_y 'Mf o O-Ch., LCMS Rf 3,683 min a 254 nm, 3,692 min a 190 nm, m/e 399 (M+l) . 39 N-[6-(1-Metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-2,3-di-hidrobenzo-furan-7-amida % y—( H W 4 J>"~i ° LCMS Rf 3,381 min a 254 nm, 3,381 min a 190 nm, m/e 365 (M+l) . 40 2-Benziloxi-N- [6- (1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida o o LCMS Rf 4,086 min a 254 nm, 4,089 min a 190 nm, m/e 429 (M+ D . 41 2-Propoxi-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida O. H /d W /=-\ ;) o S HjC LCMS Rf 3,811 min a 254 nm, 3,813 min a 190 nm, m/e 381 (M+l) . 42 2,2-Difluoro-N-[6-(1-me-til-piperidin-4-ilcarbo-nil)-piridin-2-il]-benzo [ 1 , 3 ] dioxole-4-amida S"\ /”0, )""{ O >""< M-CHÍi o o b X ¥ ¥ LCMS Rf 3,531 min a 254 nm, 3,534 min a 190 nm, m/e 403 (M+l) . ΡΕ1492786 (continuação) 43 2-(2-Metoxi-etoxi) -4-metoxi-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil) -piridin-2-il]-benzamida O Cítj LCMS Rf 3,552 min a 254 nm, 3,556 min a 190 nm, m/e 427 (M+l) . 44 2-Metoxi-5-bromo-N-[6-(l-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida O /—v Vfi P LCMS Rf 3,742 min a 254 nm, 3,742 min a 190 nm, m/e 432 (M+l) . 45 2-(4,6-Dimetoxi-pirimi-din-2-iloxi)-N-[6—(1— metil-piperidin-4-il-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida HqC b KP _jri p % /“λ y—{ ρ h s— LCMS Rf 3,428 min a 254 nm, 3,425 min a 190 nm, m/e 477 (M+l) . 46 2-Etoxi-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-nicoti-namida o f—\ %_./ Vch ,, /aa\ N - t ^ nP~o 0 ( CH3 LCMS Rf 1,56 min a 254 nm, m/e 368 (M+l) . 47 2-Fenoxi-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-nicotina-mida H H «PP-/ > fOv LCMS Rf 1,61 min a 254 nm, m/e 416 (M+l) . 48 3-Acetil-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil) -piridin-2-il]-tiazo-lidin-4-amida Quiral M S"\ /*"i # 1 r~\ ^ O N“0^ LCMS Rf 1,23 min a 254 nm, m/e 376 (M+l) . 49 2-Fenilsulfanil-N-[6- (1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-nicotinamida C% d ^ >™C N"CH> U—i H-Pf 7 f —i X™' \W o LCMS Rf 1,59 min a 254 nm, m/e 432 (M+l) . 50 2-(2,2,2-Trifluoroeto-xi)-5-metoxi-N-[6 —(1 — metil-piperidin-4-ilcar-bonil)-piridin-2-il]-benzamida Γ X>». LCMS Rf 1,69 min a 254 nm, m/e 451 (M+l) . ΡΕ1492786 89 (continuação) 51 2-Metoxi-6-metil-N-[6-(l-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida 0 CHsK N-í o MjC LCMS Rf 1,50 min a 254 nm, m/e 367 (M+ D . 52 4-Metoxicarbonil-N-[6-(l-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida LCMS Rf 1,53 min a 254 nm, m/e 381 (M+l) . 53 N-(6-(1-Metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-ciclobutilformamida «A **-\ f~~\ . O H“CH, 0 W LCMS Rf 1,31 min a 254 nm, m/e 301 (M+l) . 54 2-(2-Cloro-l,1,2-tri-fluoroetoxi)-N-[6—(1— metil-piperidin-4-ilcar-bonil)-piridin-2-il]-benzamida P a—( ? o. % 'Λ „ LCMS Rf 1,64 min a 254 nm, m/e 455 (M+l) . 55 N-[6-(1-Metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-butanamida % Μ*") f 0 LCMS Rf 2,23 min a 254 nm, m/e 290 (M+l) . 56 N-[6-(1-Metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-ciclo-hexilformamida O ChC° LCMS Rf 4,23 min a 254 nm, m/e 330 (M+ D . 57 N-[6-(1-Metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-3-fenil-propanamida ( N*'Crta S-iy /““X ^ \J-' 0 LCMS Rf 4,86 min a 254 nm, m/e 352 (M+ D . 58 2,6-Difluoro-N-[6- (1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida Q /“\ N"Chs / 0 LCMS Rf 4,05 min a 254 nm, m/e 360 (M+l) . 59 2-Cloro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida 0 jy—/ N-1 ds LCMS Rf 1,47 min a 254 nm, m/e 357 (M+l) . ΡΕ1492786 90 (continuação) 60 2,5-Difluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida O V LCMS Rf 1,52 min a 254 nm, m/e 359 (M+l) . 61 3,4-Difluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida 0 J—^ j—(K F LCMS Rf 1,54 min a 254 nm, m/e 359 (M+l) . 62 2-Trifluorometil-4-fluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida κ ° tt i LCMS Rf 1,57 min a 254 mim, m/e 409 (M+l) . 63 2-Fluoro-6-trifluoro-metil-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida \ f~\ F f LCMS Rf 1,60 min a 254 nm, m/e 409 (M+l) . 64 2,3,4-Trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcar-bonil)-piridin-2-il]-benzamida H w JW; o F P LCMS Rf 1,57 min a 254 nm, m/e 377 (M+l) . 65 2,4,5-Trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcar-bonil)-piridin-2-il]-benzamida G F H t—' w α -f· > V LCMS Rf 1,56 min a 254 nm, m/e 377 (M+l) . 67 3-Cloro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-tiofeno-2-amida N_/ '—/ fSV— o Cí LCMS Rf 1,67 min a 254 nm, m/e 363 (M+l) . 68 2,6-Dicloro-N-[6-(1-me-til-piperidin-4-ilcar-bonil)-piridin-2-il]-benzamida VTVch, Cí LCMS Rf 1,57 min a 254 nm, m/e 391 (M+l) . 69 2-Fluoro-4-trifluorome-til-N-[6-(1-metil-pipe-ridin-4-ilcarbonil)-pi-ridin-2-il]-benzamida %, f-\ .PÍ-CHj H '····'' F /—·, 4—t ? W F LCMS Rf 1,67 min a 254 nm, m/e 409 (M+l) . 91 ΡΕ1492786 (continuação) 70 N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-ciclopentilformamida © /™\ N"Cm, LCMS Rf 3,06 min a 254 nm, m/e 315 (M+l) . 71 N-[6-(1-Metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-nicotinamida O /—\ y—í N-CHj LCMS Rf 2,5 min a 254 nm, m/e 324 (M+l).
Preparações 1-
3H
Cloreto de ©.xalil©
TSF m-
Cl 1, Itp/piTTolidiaa 2,. Cristal.iaaçâe a partir die ciclo-lies aa©
Br 7. l-Metil-4-(pirrolidin-l-il-carbonil)-piperidina.
Adicionou-se cloreto de oxalilo (5,08 mL, 0,058 mol) gota a gota a uma suspensão de l-metil-4-carboxipipe-ridina HC1 (10 g, 0,056 mol) em THF (100 mL) na presença de uma quantidade catalítica de DMF (0,1 mL) à temperatura ambiente. Agitou-se durante 1 hora, e então aqueceu-se a mistura até refluxo até que parasse a emissão de gás (cerca de 1 hora) . Arrefeceu-se a suspensão branca até 5 °C e adicionou-se uma solução de pirrolidina (7,92 g, 0,111 mol) 92 ΡΕ1492786 e trietilamina (16,9 g, 0,167 mol) gota a gota ao longo de 30 min a uma temperatura entre 5 °C e 13 °C. Agitou-se a suspensão durante 30 min. a 10 °C e então aqueceu-se até à temperatura ambiente. Parou-se a reacção pela adição de NaOH a 30% (20 mL, 0,2 mol) e água (10 mL). Decantou-se a fase aquosa e extraiu-se com THF (200 mL). Combinaram-se as fases orgânicas, secaram-se sobre Na2C03, e evaporou-se sob vácuo a 40 °C. Solubilizou-se o óleo resultante em ciclo-hexano (200 mL) . Evaporou-se sob pressão reduzida a 40 °C para dar um sólido branco (11 g) . Aqueceu-se o sólido branco (11 g) sob refluxo em ciclo-hexano (50 mL) até estar completamente dissolvido. Arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Filtrou-se a suspensão e lavaram-se os cristais com ciclo-hexano (10 mL) . Secaram-se os cristais brancos sob pressão reduzida a 40 °C para proporcionar o intermediário do titulo (7,76 g, 75% de rendimento). 8. 2-Bromo-6-(l-metilpiperidin-4-ilcarbonil)-piridina.
Adicionou-se uma solução de n-butil-litio (a 1,9 M em n-hexano, 4 mL, 7,6 mmol) a uma solução de 2,6-dibromopiridina (1,81 g, 7,64 mmol) em MTBE (20 mL) gota a gota sob azoto, ao longo de 20 min., mantendo a temperatura entre -72 °C e -67 °C. Agitou-se a solução heterogénea amarela a -70 °C durante 20 min. para proporcionar uma solução homogénea verde. Adicionou-se uma solução de 1-metil-4-(pirrolidin-l-il-carbonil)piperidina (1 g, 5,09 mmol) em 10 mL de MTBE gota a gota ao longo de 2 0 min., 93 ΡΕ1492786 mantendo a temperatura abaixo de -69 °C. Agitou-se a mistura amarela a -75 °C durante 1 hora. Parou-se a reacção com uma solução saturada de cloreto de amónio (5 mL) entre 0 °C e 10 °C. Acidificou-se a mistura até pH 2 com HC1 fumante (2 mL). Extraiu-se a fase orgânica. Lavou-se a fase aquosa com MTBE (50 mL), tornou-se a fase aquosa básica com uma solução de NaOH a 30%, e extraiu-se com acetato de etilo (2 x 50 mL). Combinaram-se as fases orgânicas, secaram-se sobre MgSCq e concentraram-se sob pressão reduzida a 40 °C para proporcionar o intermediário do titulo na forma de um óleo (1,23 g, 85% de rendimento).
Os compostos desta invenção são úteis para aumentar a activação do receptor 5-ΗΤχΓ. Um aumento na activação do 5-HTiF é útil para tratar uma variedade de perturbações que têm sido conectadas com a diminuição de neurotransmissão da serotonina em mamíferos, por exemplo, dores de cabeça do tipo enxaqueca. Veja-se a Patente dos Estados Unidos N.° 5 708 008 demonstrando a ligação entre a activação do receptor 5-HTiF e a enxaqueca. Para demonstrar a utilização dos compostos da presente invenção no tratamento da enxaqueca, foi determinada a sua capacidade para se ligarem ao receptor do subtipo 5-HTff. A capacidade dos compostos desta invenção para se ligarem ao receptor do subtipo 5-HTiF foi medida essencialmente como descrito em N. Adham, et. al., Proceedings of the National 15 Academy of Sciences (USA), 90:408-412, 1993. 94 ΡΕ1492786
Preparação de Membranas:
Foram preparadas membranas a partir de células Ltk transfectadas (transfectadas com a sequência do receptor 5-HT1F humano) que foram cultivadas até 100% de confluência. As células foram lavadas duas vezes com soro fisiológico tamponado com fosfato, raspadas das placas de cultura para 5 mL de soro fisiológico tamponado com fosfato, gelado, e centrifugadas a 200 x g durante 5 minutos a 4 °C. A pastilha foi ressuspensa em 25 mL de tampão Tris gelado (20 mM de Tris HC1, pH 7,4 a 23 °C, 5 mM de EDTA) e homogeneizadas com um triturador de tecidos Wheaton. O lisado foi subsequentemente centrifugado a 200 x g durante 5 minutos a 4 °C até fragmentos com a dimensão de pastilhas os quais foram descartados. O sobrenadante foi recolhido e centrifugado a 40000 x g durante 20 minutos a 4 °C. A pastilha resultante foi lavada uma vez em tampão de lavagem Tris gelado e foi ressuspenso num tampão final contendo 50 mM de Tris HC1 e 0,5 mM de EDTA, pH 7,4 a 23 °C. As preparações de membranas foram mantidas em gelo e utilizadas dentro de duas horas para a dosagem de ligação do radioligando. As concentrações de proteinas foram determinadas pelo método de Bradford. Anal. Biochem., 72: 248-254, 1976.
Ligação do Radioligando:
A ligação de [3H] 5-HT foi realizada utilizando ligeiras modificações nas condições da dosagem de 5-HTID 95 ΡΕ1492786 relatadas por Herrick-Davis and Titeler (J. Neurochem., 50: 1624-1631, 1988) com a omissão de ligandos de mascaramento. Os estudos de ligação do radioligando foram realizados a 37 °C num volume total de 250 yL de tampão (Tris a 50 mM, MgCl2 a 10 mM, EDTA a 0,2 mM, pargilina a 10 μΜ, ascorbato a 0,1%, pH 7,4 a 37 °C) em placas de microtitulação de 96 poços. Foram conduzidos estudos de saturação utilizando [3H] 5-HT a 12 diferentes concentrações variando desde 0,5 nM até 100 nM. Foram realizados estudos de deslocamento utilizando [3H] 5-HT a 4,5-5,5 nM. O perfil de ligação dos fármacos em experiências de competição foi obtido utilizando 6-12 concentrações do composto. Os tempos de incubação foram de 30 minutos para ambos os estudos de saturação e de deslocamento baseados em investigações iniciais que determinaram as condições de ligação no equilíbrio. A ligação não específica foi definida na presença de 5-HT a 10 μΜ. A ligação foi iniciada pela adição de 50 yL de homogenados de membranas (10-20 yg) . A reacção foi terminada através de uma filtração rápida através de filtros pré-impregnados (polietilenoimina a 0,5%) utilizando um 48R Brandel Cell Harvester (Gaithersburg, MD). Subsequentemente, os filtros foram lavados durante 5 segundos com tampão gelado (Tris HC1 a 50 mM, pH = 7,4 a 4 °C) , secados e colocados em frascos contendo 2,5 mL de Readi-Safe (Beckman, Fullerton, CA) e a radioactividade foi medida utilizando um contador de cintilação líquida Beckman LS 5000TA. A eficiência da contagem de [3H] 5-HT era em média de entre 45-50%. Os dados de ligação foram analisados por análise de regressão 96 ΡΕ1492786 não linear assistida por computador (Accufit and Accucomp, Lunden Software, Chagrin Falis, OH) . Os valores de IC5o foram convertidos em valores de Κ± utilizando a equação de Cheng-Prusoff. Biochem. Pharmacol., 22: 3099-3108 (1973).
Todas as experiências foram realizadas em triplicado. Verificou-se que compostos representativos desta invenção tinham alta afinidade para o receptor 5-HTiF conforme medido pelo procedimento descrito acima, como por exemplo Ki' s de menos do que, ou iguais a 300 nM. Os compostos preferidos da presente invenção têm K±' s de menos do que, ou iguais a 100 nM. Uma forma de realização ainda mais preferida proporciona compostos tendo um K± de menos do que, ou iguais a 50 nM.
Selectividade para o receptor 5-HTiF:
Os compostos desta invenção são relativamente selectivos para o receptor 5-HTiF, particularmente quando comparado com outros subtipos do receptor 5-HT, especificamente com outros receptores na subclasse 5-HTi, como por exemplo, mas sem limitação, os subtipos 5-HTiA, 5-HTib, 5-HTiD, e 5-HTie do receptor. A afinidade para estes outros subtipos do receptor pode ser prontamente determinada com ligeiras modificações nas dosagens de ligação radioligando receptor acima descritas utilizando células transfectadas com o desejado subtipo do receptor em lugar de células transfectadas com o subtipo 5-HTiF do receptor. As afinidades de ligação de compostos representativos da presente invenção foram determinadas por 97 ΡΕ1492786 tais dosagens e verificou-se serem selectivos para o receptor 5-HTiF; ou seja, as afinidades dos compostos para o receptor 5-HTiF eram no conjunto, maiores do que para outros subtipos do receptor, particularmente para os subtipos 5-HTib e 5-ΗΤχ0 do receptor.
Medição da formação de cAMP:
Como foi relatado por R. L. Weinshank, et. al., WO 93/14201, o receptor 5-HT if esta funcionalmente ligado a uma proteina G conforme determinado pela capacidade da serotonina e de fármacos serotoninérgicos para inibirem a produção de cAMP estimulada pela forscolina em células NIH3T3 transfectadas com o receptor 5-HTiF. A actividade da adenilato ciclase foi determinada utilizando técnicas padronizadas. É obtido um efeito máximo pela serotonina. É determinado um Emáx dividindo a inibição de um composto de teste pelo efeito máximo e determinando a percentagem de inibição. N. Adham, et. al., supra,; R. L. Weinshank, et. al., Proceedings of the National Academy of Sciences (USA), 89: 3630-3634, 1992; e as referências neles citadas.
Foram incubadas células NIH3T3 transfectadas com o receptor 5-HTiF humano (Bmáx estimado a partir de estudos em competição de um ponto = 488 fmol/mg de proteina) em DMEM, teofilina a 5 mM, HEPES a 10 mM (ácido 4-[2-hidroxietil]-1-piperazinoetanossulfónico) e pargilina a 10 μΜ durante 20 minutos a 37 °C, com CO2 a 5%. Foram então realizadas curvas dose de fármaco-efeito adicionando 6 98 ΡΕ1492786 diferentes concentrações finais do fármaco, seguidas imediatamente da adição de forscolina (10 μΜ) .
Subsequentemente, as células foram incubadas durante 10 minutos adicionais a 37 °C, com C02 a 5%. O meio foi aspirado e a reacção foi parada pela adição de HC1 a 100 mM. Para demonstrar o antagonismo competitivo, foi traçada em paralelo uma curva dose-resposta para o 5-HT, utilizando uma dose fixa de metiotepina (0,32 μΜ) . As placas foram guardadas a 4 °C durante 15 minutos e então foram centrifugadas durante 5 minutos a 500 x g para pastilhas de detritos celulares, e o sobrenadante foi dividido em aliquotas e guardado a -20 °C antes da determinação da formação de cAMP por dosagem radio-imunológica (estojo de componentes para dosagem radio-imunológica cAMP; Advanced Magnetics, Cambridge, MA) . A radioactividade foi quantificada utilizando um contador Packard COBRA Auto Gamma, equipado com uma aplicação de redução de dados. Foram testados compostos representativos da presente invenção e verificou-se serem agonistas do receptor 5-HTiF na dosagem cAMP acima descrita.
Dosagem da extravasação de proteína:
Foi realizado o seguinte teste para determinar a capacidade de compostos da presente invenção para inibirem a extravasação de proteínas, teste este que é também uma dosagem funcional para o mecanismo neuronal da enxaqueca.
Foram anestesiados ratos Harlan Sprague-Dawley 99 ΡΕ1492786 (225-325 g) ou cobaias obtidos a partir de Charles River Laboratories (225-325 g) com pentobarbital de sódio intraperitonealmente (65 mg/kg ou 45 mg/kg respectivamente) e colocaram-se numa armação estereotáxica (David Kopf
Instruments) com a barra do incisor ajustada a -3,5 mm para os ratos e a -4,0 mm para as cobaias. A seguir a uma incisão na linha média sagital do cimo da cabeça, foram perfuradas dois pares de aberturas bilaterais através do crânio (6 mm na zona posterior, 2,0 e 4,0 mm lateralmente nos ratos; 4 mm na zona posterior e 3,2 e 5,2 mm lateralmente nas cobaias, todas as coordenadas referidas em relação à bregma). Foram baixados pares de eléctrodos de estimulação em aço inoxidável, isolados excepto nas extremidades (Rhodes Medicai Systems, Inc.) através das aberturas em ambos os hemisférios até uma profundidade de 9 mm (ratos) ou de 10,5 mm (cobaias) a partir da dura. A veia femural foi exposta e foi injectada intravenosamente uma dose de composto de teste (1 mL/kg). Aproximadamente 7 minutos mais tarde, foi também injectada intravenosamente uma dose de 50 mg/kg de Evans Blue, um corante fluorescente. O Evans Blue complexou-se com proteínas no sangue e funcionou como um marcador para a extravasação de proteínas. Exactamente 10 minutos após a injecção do composto de teste, o gânglio trigeminal esquerdo foi estimulado durante 3 minutos com uma intensidade de corrente de 1,0 mA (5 Hz, 4 msec de duração) com um potenciostato/galvanostato Model 273 (EG & G Princeton Applied Research). 100 ΡΕ1492786
Quinze minutos a seguir à estimulação, os animais foram mortos e foram exsanguinados com 20 mL de soro fisiológico. O cimo do crânio foi removido para facilitar a recolha das membranas durais. As amostras de membranas foram removidas de ambos os hemisférios, enxaguadas com água, e estiradas sobre lâminas de microscópio. Uma vez secos, os tecidos foram cobretos com uma lamela com uma solução a 70% de glicerol/água.
Foi utilizado um microscópio de fluorescência (Zeiss) equipado com monocromador de rede e um espectrofotómetro para quantificar a quantidade de corante Evans Blue em cada amostra. Foi utilizado um comprimento de onda de excitação de aproximadamente 535 nm e foi determinada a intensidade de emissão a 600 nm. O microscópio estava equipado com uma platina motorizada e também tinha uma interface com um computador pessoal. Isto possibilitou o movimento controlado por computador da platina com medições da fluorescência em 25 pontos (passos de 500 ym) em cada amostra durai. Foi determinada pelo computador a média e o desvio padrão das medições. A extravasação induzida pela estimulação eléctrica do gânglio trigeminal foi um efeito ipsilateral (isto é, ocorre apenas no lado da dura em que o gânglio trigeminal foi estimulado). Isto permitiu que a outra metade (não estimulada) da dura fosse utilizada como controlo. Foi calculada a razão entre a quantidade de 101 ΡΕ1492786 extravasação na dura do lado estimulado em comparação com o lado não estimulado. Os controlos com soro fisiológico proporcionaram uma razão de aproximadamente 2,0 nos ratos e de 1,8 nas cobaias. Contrastando, um composto que efectivamente previne a extravasação na dura a partir do lado estimulado deverá ter uma razão de aproximadamente 1,0. Foi traçada uma curva dose-resposta e a dose que inibiu a extravasação em 50% (ID50) foi aproximada. Foram doseados compostos representativos da presente invenção pelo procedimento acima e verificou-se que inibiam significativamente a extravasação de proteina.
Contracção da Veia Safena em Coelhos:
Foram testados compostos representativos da presente invenção numa dosagem de contracção da veia safena em coelhos para medir a sua capacidade para mediar a vasoconstrição.
Foram sacrificados coelhos macho New Zealand White (3-6 lbs) (Hazleton, Kalamazoo, MI) com uma dose letal de pentobarbital de sódio (325 mg) injectada na veia do ouvido. Dissecaram-se tecidos livres de tecido conjuntivo, canularam-se in situ com tubos de polietileno (PE50, diâmetro exterior = 0,97 mm) e colocaram-se em placas de Petri contendo solução modificada de Kreb (descrita infra). As extremidades de duas agulhas hipodérmicas de aço inoxidável de tamanho 30 dobradas na forma de um L foram introduzidas nos tubos de polietileno. 102 ΡΕ1492786
Os vasos foram cuidadosamente empurrados da cânula para as agulhas. As agulhas foram então separadas de forma a que a inferior ficasse presa com um fio a uma vareta de vidro estacionária e a superior ficasse presa com um fio ao transdutor.
Os tecidos foram montados num banho de órgãos contendo 10 mL de solução modificada de Kreb com a seguinte composição: NaCl a 118,2 mmol, KC1 a 4,6 mmol, CaCl2-H20 a 1,6 mmol, KH2P04 a 1,2 mmol, MgS04 a 1,2 mmol, dextrose a 10,0 mmol e NaHC03 a 24,8 mmol. As soluções dos banhos de tecidos foram mantidas a 37 °C e arejadas com 02 a 95% e C02 as 5%. Foi aplicada à veia safena uma força inicial de repouso óptima de 1 gm. Foram registadas as contracções isométricas como as alterações da força em gramas num Beckman Dynograph com transdutores Statham UC-3 e ligações para acessórios de microescala. Deixaram-se equilibrar os tecidos durante 1 a 2 horas antes da exposição aos fármacos. Foram traçadas curvas cumulativas da concentração de agonista-resposta em tecidos e não foi utilizado tecido para traçar mais do que duas curvas de concentração de agonista-resposta. Os resultados foram representados como o EC50 médio e a resposta máxima representada como a percentagem de máxima resposta de contracção dos tecidos ao KC1 a 67 nM administrado inicialmente a cada tecido.
Esta dosagem da vasoconstrição mede dois parâmetros importantes, a contracção da veia safena (EC50) e a contracção máxima como a % da máxima resposta ao KC1 103 ΡΕ1492786 (%rnáxKCl) . A contracção da veia safena (EC5o) é uma medida da dose necessária para contrair 0 tecido até 50% da resposta máxima que 0 composto especifico é capaz de mediar. A resposta máxima que a veia safena é capaz de apresentar é medida após a administração de uma alta concentração de KC1 (67 mM) . A % da contracção máxima pelo KC1 é a razão da resposta máxima que o composto especifico é capaz de mediar dividida pela resposta máxima que o tecido produz após a estimulação com KC1. Para os propósitos deste pedido de patente, um composto pode ser considerado como não tendo actividade vasoconstritora significativa se ele produz uma constrição máxima de menos do que, ou igual a 5% da contracção produzida pelo controlo positivo do KC1 a 67 mM a concentrações do composto de até 100 μΜ.
Foram testados compostos representativos da presente invenção com a dosagem da veia safena referida acima e verificou-se não serem significativamente vasoconstritores. Isto contrasta grandemente com os compostos antecedentes na técnica para o tratamento da enxaqueca que visavam o modelo vasoconstritivo neural para o tratamento da enxaqueca, cujos compostos eram seleccionados com base na forte actividade vasoconstritiva, como por exemplo, o sumatriptano, que tem um EC50 de 0,66 mM e uma %máxKCl de 64,20 nesta dosagem. índice de Especificidade: 104 ΡΕ1492786 A especificidade dos compostos da presente invenção para a inibição da extravasação de proteína neuronal mediada pelo 5-HTiF versus a actividade vaso-constritiva, pode ser expressa com um índice de Especificidade, que é a razão da vasoconstrição para a eficácia na inibição da extravasação de proteína neuronal:
In ie Espeeiticidaáe = V a. s oc cm sí xi ç a o >rxigida EC9$ (M)
Extravasação 1¾ (jnMo-lYkg) A Vasoconstrição Corrigida toma em consideração a contracção máxima em relação ao KC1 para cada composto individual, e é definida como o valor de vasoconstrição EC5odividido pela %máXKCl.
Por exemplo, o sumatriptano tem uma vasoconstrição corrigida EC5o de 1,03 x IO”8 M (0,66 mM EC5o ^ 64,20 %máxKCl) e uma inibição da extravasação ID50 de 2,6 x 10”8 mMol/kg, dando um índice de Especificidade de 0,40. Deste modo, o procedimento para determinar o índice de Especificidade de qualquer composto dado é como se segue: 1. Mede-se a afinidade do composto para o receptor 5-HTiF utilizando o método de ligação do radio-ligando descrito acima; 2. Uma vez estabelecida a afinidade para o receptor 5-HTFF, determina-se se o composto é um agonista, um agonista parcial ou um antagonista do receptor 5-HTFF pela sua resposta na dosagem cAMP acima descrita; 105 ΡΕ1492786 3. Se se verifica que o composto é um agonista ou um agonista parcial com um Emáx de pelo menos cerca de 50%, mede-se a eficácia do composto na inibição da extravasação de proteína e a contracção da veia safena utilizando as acima descritas dosagens; e 4. Calcula-se o índice de Especificidade como se mostrou acima.
Embora os compostos com um índice de Espaci- ficidade maior do que 1 sejam úteis para os métodos e utilizações da presente invenção, são preferidos valores mais elevados para o índice de Espacificidade. Um índice de Especificidade elevado indica uma grande especificidade para a eficácia na inibição da extravasação de proteína neuronal em relação à vasoconstrição. Deste modo, os compostos preferidos têm um índice de Especificidade maior do que, ou igual a 10 (pelo menos 10), preferivelmente maior do que, ou igual a 100 (pelo menos 100). Os compostos mais preferidos têm um índice de Especificidade maior do que, ou igual a 1000 (pelo menos 1000), e os compostos ainda mais preferidos têm um índice de Especificidade maior do que, ou igual a 5000 (pelo menos 5000) .
Formulações: O tipo de formulação utilizado para a adminis tração dos compostos empregues nos métodos da presente invenção pode ser ditado pelos compostos particulares 106 ΡΕ1492786 escolhidos, pelo tipo de perfil farmacocinético desejado da via de administração, e do estado do paciente.
As formulações adptáveis à administração oral, sublingual, nasal ou injectável são preparadas de uma forma bem conhecida na técnica farmacêutica e compreende pelo menos um composto activo. Veja-se, por exemplo, REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, (16th ed. 1980) .
Em geral, uma formulação da presente invenção inclui um ingrediente activo (um composto com a fórmula I) que está usualmente misturado com um excipiente, diluído por um excipiente ou contido num veículo tal que possa estar na forma de uma cápsula, saqueta, papel ou outro contentor. Quando o excipiente serve como diluente, este pode ser de material sólido, semi-sólido, ou líquido, que funciona como excipiente, veículo ou meio para o ingrediente activo. Deste modo, as formulações podem ser na forma de comprimidos, pílulas, pós, pastilhas, saquetas, hóstias, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossoles (como um sólido ou num meio líquido) , pomadas contendo por exemplo até 10% em peso do composto activo, cápsulas de gelatina mole e dura, geles, supositórios soluções estéreis injectáveis, e pós estéreis empacotados.
Na preparação de uma formulação, pode ser necessário moer o composto activo para proporcionar a dimensão apropriada das partículas antes de as combinar com os outros ingredientes. Se o composto activo é substancialmente insolúvel, ele é vulgarmente moído até uma dimensão 107 ΡΕ1492786 das partículas de uma rede de menos do que 200. Se o composto activo é substancialmente solúvel em água, a dimensão das partículas é normalmente ajustada por moagem para proporcionar uma distribuição substancialmente uniforme na formulação, por exemplo, para uma rede de cerca de 40. Numa forma de realização da presente invenção, a gama da dimensão das partículas varia entre cerca de 0,1 ym até cerca de 100 pm.
Alguns exemplos de excipientes convenientes incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma de acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacante, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água, xarope, e metilcelulose. As formulações podem incluir adicionalmente: agentes lubrificantes tais como talco, estearato de magnésio, e óleo mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes e de suspensão; agentes conservantes tais como hidroxibenzoatos de metilo e de propilo; agentes adoçantes; e agentes aromatizantes. Os compostos da invenção podem ser formulados de forma a proporcionarem uma libertação rápida, contínua ou retardada do ingrediente activo após a administração ao paciente pelo emprego de procedimentos conhecidos na técnica.
Os seguintes exemplos de formulação são apenas ilustrativos e não têm a intenção de limitar o objectivo da presente invenção. O termo "ingrediente activo" refere-se a um composto com a fórmula I. ΡΕ1492786 108
Exemplo de Formulação 1. Cápsulas de Gelatina Dura
Ingrediente Quantidade _(mg/cápsula)
Sal cloridrato de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil- 30,0 piperidino-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
Amido 305,0
Estearato de magnésio 5,0
Os ingredientes acima foram misturados e utili-zaram-se para encher cápsulas de gelatina dura em quantidades de 340 mg.
Exemplo de Formulação 2.
Comprimidos
Ingrediente Quantidade _(mg/comprimido)
Sal monocloridrato de 2-cloro-6-fluoro-N-[6-(1-me- 25,0 til-piperidino-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
Celulose, microcristalina 200,0
Dióxido de silício coloidal 10,0 Ácido esteárico 5,0
Os componentes foram misturados e comprimidos para formarem comprimidos, pesando cada um 240 mg. 109 ΡΕ1492786
Exemplo de Formulação 3. Pó Seco para Inalação _Ingrediente_% em Peso 2,4,6-Trifluoro-N-metil-N-[6-(piperidino-4- 5 carbonil)-piridin-2-il]-benzamida
Lactose 95 O ingrediente activo foi misturado com a lactose e a mistura foi adicionada a um dispositivo de inalação de pó seco.
Exemplo de Formulação 4,
Comprimidos
Ingrediente Quantidade _(mg/comprimido) 2-Fluoro-N-[6-(l-metil-piperidino-4-carbonil)- 30,0 piridin-2-il]-isonicotinamida
Amido 45,0
Celulose microcristalina 35,0
Polivinilpirrolidona (como uma solução a 10% 4,0 em água)
Carboximetilamido de sódio 4,5
Estearato de magnésio 0,5 1,0
Talco 110 ΡΕ1492786 O ingrediente activo, amido e celulose foram passados através de um crivo com malha N.° 20 dos E. U. e misturados cuidadosamente. A solução de polivinil-pirrolidona foi misturada com os pós resultantes, que foram então passados através de um crivo com malha 16 dos E. U.. Os grânulos assim produzidos foram secados a 50 °C - 60 °C e foram passados por um crivo com malha 16 dos E. U. . O carboximetilamido de sódio, o estearato de magnésio, e o talco, previamente passados por um crivo com malha 30 dos E. U., foram então adicionados aos grânulos que, após mistura, foram comprimidos numa máquina de comprimidos para originar comprimidos pesando cada um 120 mg.
Exemplo de Formulação 5. Cápsulas
Ingrediente Quantidade _(mg/cápsula) [6-(l-metil-piperidino-4-carbonil)-piridin-2- 40,0 il]-amida do ácido furano-3-carboxílico
Amido 109,0
Estearato de magnésio 1,0
Total 150,0 O ingrediente activo, celulose, amido, e estearato de magnésio foram misturados, passados por um 111 ΡΕ1492786 crivo com malha 20 dos E. U., e utilizaram-se para encher cápsulas de gelatina dura em quantidades de 150 mg.
Exemplo de Formulação 6.
Suspensões
Ingrediente_Quantidade
Monocloridrato de 4-fluoro-N-[6-(1-metil-piperidino- 50,0 mg 4-carbonil)-piridin-2-il]-2-trifluorometil-benzamida
Goma de xantano 4,0 mg
Carboximetilcelulose sódica (11%) Celulose micro- 50,0 mg cristalina (89%)
Sacarose 1,75 g
Benzoato de sódio 10,0 mg
Aroma e cor q. v.
Água purificada até 5,0 mL O ingrediente activo, sacarose e goma de xantano foram misturados, passados por um crivo com malha 10 dos E. U., e então misturados com uma solução previamente preparada da celulose microcristalina e a carboximetilcelulose sódica em água. O benzoato de sódio, aroma, e cor foram diluídos com alguma da água e adicionados com agitação. Foi então adicionada água suficiente para produzir o volume requerido. ΡΕ1492786 112
Exemplo de Formulação 7. Cápsulas
Ingrediente Quantidade (mg/cápsula) 4-Cloro-2-metoxi-N-[6-(l-metil-piperidino-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida 15,0 Amido 407,0 Estearato de magnésio 3,0 Total 425, 0 mg 0 ingrediente activo, celulose, amido, e estearato de magnésio foram misturados, passados por um crivo com malha 20 dos E. U., e utilizaram-se para encher cápsulas de gelatina dura em quantidades de 425 mg.
Exemplo de Formulação 8.
Formulação Intravenosa Ingrediente Quantidade 2-Etoxi-N-[6-(l-metil-piperidino-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida 250,0 mg
Soro fisiológico isotónico
1000 mL ΡΕ1492786 113
Exemplo de Formulação 9.
Comprimidos Sublinguais ou Bucais
Ingrediente Quantidade (mg/comprimido) Sal hemi-succinato de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidino-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida 10,0 Glicerol 210,5 Água 143,0 Citrato de sódio 4,5 Álcool polivinilico 26,5 Polivinilpirrolidona 15,5 Total 410,0 mg 0 glicerol, água, citrato de sódio, álcool polivinilico, e a polivinilpirrolidona foram misturados conjuntamente por agitação continua e mantendo a temperatura acerca de 90 °C. Assim que os polímeros ficaram em solução, a solução foi arrefecida até cerca de 50 -55 °C e o ingrediente activo foi lentamente juntado à mistura. A mistura homogénea foi vertida em formas feitas de um material inerte para produzirem uma matriz de difusão contendo o fármaco tendo uma espessura de cerca de 2-4 mm. Esta matriz de difusão foi então cortada para formar comprimidos individuais tendo a dimensão apropriada. ΡΕ1492786 114
Exemplo de Formulação 9.
Comprimidos Sublinguais ou Bucais
Ingrediente Quantidade (mg/comprimido)
Sal hemi-succinato de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil- 5,0 (equivalente piperidino-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida de base livre) 20
Manitol
Gelatina 2,0
Água adicionada até um volume total de 100 pL
Total 27,0 mg 0 composto foi dissolvido em água contendo 20% de manitol e 2% de gelatina para proporcionar uma solução de armazenamento a uma concentração de 50 mg/mL (equivalente na forma de base livre). A solução foi dividida em alíquotas para formas contendo 100 yL de solução cada uma. A formulação foi então congelada a -20 °C durante 3 horas e liofilizada.
Exemplo de Formulação 8.
Formulação Intravenosa
Ingrediente Quantidade por 1,0 _ml· de Formulação
Sal hemi-succinato de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil- 1,16 mg piperidino-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida 50,0 mg
Manitol parentérico 115
1,0 mL ΡΕ1492786 Água para injecções: q. s. para 0 composto e o manitol foram dissolvidos em água e depois foi-lhes adicionada água para se obter o volume final desejado. A solução foi então filtrada esterilmente e foi utilizada para encher assepticamente frascos apropriados .
Embora seja possível administrar um composto empregue nos métodos desta invenção directamente sem qualquer formulação, os compostos são usualmente administrados na forma de formulações farmacêuticas compreendendo um excipiente farmaceuticamente aceitável e pelo menos um ingrediente activo. Estas formulações podem ser administradas por uma variedade de vias incluindo a oral, bucal, rectal, intranasal, transdérmica, subcutânea, intravenosa, intramuscular, e intranasal. Muitos dos compostos empregues nos métodos desta invenção são eficazes como composições tanto injectáveis como orais.
De forma a serem administrados transdermicamente, é necessário um dispositivo de libertação transdérmico ("adesivo"). Tais adesivos transdérmicos podem ser utilizados para proporcionar uma infusão contínua ou descontínua de um composto de presente invenção em quantidades controladas. 0 fabrico e a utilização de adesivos transdérmicos para a libertação de agentes farmacêuticos são bem conhecidos na técnica. Veja-se, por 116 ΡΕ1492786 exemplo, a Patente dos Estados Unidos N.° 5 023 252. Tais adesivos podem ser fabricados para a libertação continua, pulsátil, ou a pedido, de agentes farmacêuticos.
Frequentemente, será desejável ou necessário introduzir a composição farmacêutica no cérebro, tanto directa como indirectamente. As técnicas directas envolvem usualmente a colocação de um catéter de libertação no sistema ventricular do receptor para ultrapassar a barreira sangue-cérebro. Um tal sistema de libertação implantável, utilizado para o transporte de factores biológicos a regiões anatómicas especificas do corpo, está descrito na Patente dos Estados Unidos N.° 5 011 472, que é aqui incorporada como referência. A libertação de fármacos hidrofilicos pode ser melhorada pela infusão intra-arterial de soluções hipertónicas que podem abrir momentaneamente a barreira sangue-cérebro.
Numa forma preferida de realização da presente invenção, está proporcionada uma formulação farmacêutica compreendendo pelo menos um composto activo como descrito acima numa formulação adaptada para administração bucal e/ou sublingual, ou nasal. Esta forma de realização proporciona a administração do composto activo de uma maneira que evita as complicações gástricas, tais como uma primeira passagem pelo metabolismo pelo sistema gástrico e/ou através do figado. Esta via de administração pode também reduzir os tempos de adsorção, proporcionandoo aparecimento mais rápido do beneficio terapêutico. Os 117 ΡΕ1492786 compostos da presente invenção podem proporcionar perfis de solubilidade particularmente favoráveis para facilitar as formulações sublinguais/bucais. Tais formulações requerem tipicamente concentrações relativamente elevadas dos ingredientes activos para libertarem quantidades suficientes dos ingredientes activos na área limitada da superfície da mucosa sublingual/bucal durante as durações relativamente curtas em que a formulação está em contacto com a área da superfície, para permitir a absorção do ingrediente activo. Desta forma, a muito elevada actividade dos compostos da presente invenção combinada com as suas elevadas solubilidades, facilita a sua conveniência para a formulação sublingual/bucal.
Um composto com a fórmula I é formulado preferivelmente numa forma de dosagem unitária, contendo cada dosagem cerca de 0,001 mg a cerca de 100 mg, mais usualmente cerca de 1,0 mg a cerca de 30 mg, do ingrediente activo. O termo "forma de dosagem unitária" refere-se a unidades fisicamente discretas apropriadas como dosagens unitárias para indivíduos humanos e outros mamíferos, contendo cada unidade uma quantidade predeterminada de material activo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmaceuticamente aceitável como descrito acima.
Os compostos são geralmente eficazes numa larga gama de dosagens. Para exemplos, as dosagens por dia caiem normalmente na gama de cerca de 0,0001 a cerca de 30 mg/kg 118 ΡΕ1492786 de peso corporal. No tratamento de humanos adultos, a gama de cerca de 0,1 a cerca de 15 mg/kg/dia, numa dose simples ou dividida, é especialmente preferida. No entanto, será entendido que a quantidade de composto administrada na realidade será determinada por um médico, à luz das circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a via de administração escolhida, e o composto ou compostos administrados realmente, da idade, peso, e resposta do paciente individual, e da gravidade dos sintomas do paciente, e portanto, as gamas de dosagem acima não têm a intenção de limitar o objectivo da invenção por qualquer forma. Em algumas circunstâncias, podem ser mais do que adequados niveis de dosagem abaixo do limite inferior da gama acima mencionada, enquanto que noutros casos poderão ser empregues doses ainda maiores sem causar qualquer efeito secundário prejudicial, desde que tais doses elevadas sejam primeiro divididas em várias doses mais pequenas para administração ao longo do dia.
Lisboa, 2 de Janeiro de 2007

Claims (26)

  1. ΡΕ1492786 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto com a fórmula I 3- R 0 5
    ÍD ou um seu sal por adição de ácido farmaceuticamente aceitável, em que; R1 é alquilo (Ci-C6) , alquilo (Ci-C6) substituído, cicloalquilo(C3-C7) , cicloalquilo (C3-C7) substituído, ciclo-alquilo (C3-C7) -alquilo (Ci-C3) , cicloalquilo (C3-C7) -alquilo-(Ci-C3) substituído, fenilo, fenilo substituído, heteroci-clo, ou heterociclo substituído; R2 é hidrogénio, alquilo (C1-C3) , cicloalquilo (C3-Οβ)-alquilo (C1-C3) , ou um grupo com a fórmula II
    R3 é hidrogénio ou alquilo(Ci-C3) ; R4 é hidrogénio, halo, ou alquilo(C1-C3) ; 2 ΡΕ1492786 R1 2 é hidrogénio ou alquilo(C1-C3) ; R3 é hidrogénio ou alquilo (CR-Ce) ; e n é um número inteiro de 1 a 6 inclusivamente.
  2. 2. Composto da Reivindicação 1, em que alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxilo, ou alquiltio substituídos, significa um grupo alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxilo, ou alquiltio, respectiva-mente, substituído uma ou mais vezes independentemente com um substituinte seleccionado a partir do grupo consistindo de halo, hidroxilo, e alcoxilo(C1-C3).
  3. 3. Composto da Reivindicação 2, em que o grupo alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxilo, ou alquiltio substituído, respectivamente, está substituído uma ou mais vezes independentemente com um substituinte seleccionado a partir do grupo consistindo de trifluo-rometilo, pentafluoroetilo, 5-fluoro-2-bromopentilo, 3-hidroxipropiloxilo, 4-hidroxiciclo-hexiloxilo, 2-bromo-etiltio, 3-etoxipropiloxilo, e 3-etoxi-4-clorociclo-hexilo. 1 Composto de qualquer uma das Reivindicações 2 1-3, em que o grupo heterociclo é seleccionado a partir do grupo consistindo de furanilo, tiofenilo (tienilo), pir-rolilo, pirrolidinilo, piridinilo, N-metilpirrolilo, oxazo- 3 lilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tiazolidinilo, N-acetiltiazolidinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazi-nilo, isoquinolinilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzo- 3 ΡΕ1492786 tiazolilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, e em que todos eles podem estar substituídos opcionalmente.
  4. 5. Composto de qualquer uma das Reivindicações 1-4, em que R5 é hidrogénio e R4 é hidrogénio ou halo.
  5. 6. Composto de qualquer uma das Reivindicações 1-5, em que R4 é hidrogénio. 1
  6. 7. Composto de qualquer uma das Reivindicações 6, em que R2 é hidrogénio ou alquilo (C1-C3) .
  7. 8. Composto de qualquer uma das Reivindicações 1-7, em que R1 é fenilo, fenilo substituído, heterociclo, ou heterociclo substituído.
  8. 9. Composto de qualquer uma das Reivindicações 1-8, em que R1 é fenilo, fenilo substituído, heterociclo, ou heterociclo substituído, em que a espécie heterociclo é seleccionada a partir do grupo consistindo de furanilo, tiofenilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piridinilo, N-metilpirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imida-zolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tiazolidinilo, N-acetiltiazolidinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, isoquinolinilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, e indolilo, e em que substituído é utilizado para significar que a espécie em anel está substituída com de um a três substituintes halo; ou 4 ΡΕ1492786 substituída com de um a dois substituintes seleccionados independentemente a partir do grupo consistindo de halo, alquilo (C1-C4), alcoxilo (C1-C4) , e alquiltio (C1-C4) , em que cada substituinte alquilo, alcoxilo e alquiltio pode estar adicionalmente substituído independentemente com alcoxilo (C1-C2) ou com de um a cinco grupos halo cada um selec-cionado independentemente a partir de fluoro e cloro; ou substituído com um substituinte seleccionado a partir do grupo consistindo de feniloxilo, benziloxilo, feniltio, benziltio, e pirimidiniloxilo, em que a espécie feniloxilo, benziloxilo, feniltio, benziltio, ou pirimidiniloxilo pode estar substituída adicionalmente com de um a dois substituintes seleccionados a partir do grupo consistindo de halo, alquilo (C1-C2) , e alcoxilo (C1-C2) ; ou substituído com um substituinte seleccionado a partir do grupo consistindo de acilo(Ci-C4) e alcoxi (C1-C4) carbonilo, e adicionalmente substituído com de zero a um substituinte seleccionado a partir do grupo consistindo de halo, alquilo (C1-C4) , alcoxilo (C1-C4) , e alquiltio (Ci-C4) .
  9. 10. Composto da Reivindicação 9, em que R1 é fenilo, fenilo substituído, heterociclo, ou heterociclo substituído, em que a espécie heterociclo é seleccionada a partir do grupo consistindo de piridinilo, indolilo, benzofuranilo, furanilo, tiofenilo, benzodioxolilo, e tiazolidinilo, e em que substituído é utilizado para significar que a espécie em anel está substituída com de um a três substituintes halo; ou substituída com de um a dois substituintes seleccionados independentemente a partir do grupo consistindo de halo, alquilo (C1-C4) , alcoxilo (Ci-C4) , 5 ΡΕ1492786 e alquiltio (C1-C4) , em que cada substituinte alquilo, alcoxilo e alquiltio pode estar adicionalmente substituído independentemente com alcoxilo (C1-C2) ou com de um a cinco grupos halo cada um seleccionado independentemente a partir de fluoro e cloro; ou substituído com um substituinte seleccionado a partir do grupo consistindo de feniloxilo, benziloxilo, feniltio, benziltio, e pirimidiniloxilo, em que a espécie feniloxilo, benziloxilo, feniltio, benziltio, ou pirimidiniloxilo pode estar substituída adicionalmente com de um a dois substituintes seleccionados a partir do grupo consistindo de halo, alquilo(Ci-C2) , e alcoxilo (Ci-C2) ; ou substituído com um substituinte seleccionado a partir do grupo consistindo de acilo (C1-C4) e alcoxi(Ci-C4)carbonilo, e adicionalmente substituído com de zero a um substituinte seleccionado a partir do grupo consistindo de halo, alquilo (C1-C4) , alcoxilo (C1-C4) , e alquiltio (C1-C4) .
  10. 11. Composto de qualquer uma das Reivindicações 1-4, em que R1 é fenilo substituído, R2 é hidrogénio ou metilo, e R3, R4 e R5 são todos hidrogénio.
  11. 12. Composto de qualquer uma das Reivindicações 1-4, em que R1 é fenilo di- ou tri-substituído com halo, R2 é hidrogénio ou metilo, e R3, R4 e R5 são todos hidrogénio. 13. 0 composto 2,4,β-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida ou um seu sal por adição de ácido farmaceuticamente aceitável. 6 ΡΕ1492786 14. 0 composto sal hemi-succinato de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(l-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida. 15. 0 composto sal cloridrato de 2,4,6-trifluo-ro-N-[6-(l-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida.
  12. 16. Formulação farmacêutica compreendendo um composto de qualquer uma das Reivindicações 1 - 15 e um veiculo, diluente, ou excipiente farmacêutico.
  13. 17. Composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1-15 para utilização como fármaco.
  14. 18. Composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1-15 para utilização na inibição da extravasação de proteínas neuronais num mamífero.
  15. 19. Composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1-15 para utilização no tratamento ou prevenção da enxaqueca num mamífero.
  16. 20. Composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 17-19 em que o mamífero é um humano.
  17. 21. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 - 15 no fabrico de um 7 ΡΕ1492786 medicamento para a inibição da extravasação de proteínas neuronais num mamífero.
  18. 22. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 - 15 no fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção da enxaqueca num mamífero.
  19. 23. Utilização de acordo com qualquer uma das Reivindicações 21 - 22, em que o mamífero é um humano.
  20. 24. Processo para preparar um composto 2-halo-6-(piperidino-4-carbonil)piridina com a fórmula III
    III em que X é bromo ou cloro; R8 é um qrupo protector de amino, alquilo(C1-C3), cicloalquilo (C3-C6)-alquilo (C1-C3) , ou um grupo com a fórmula II
    IM > ΡΕ1492786 R6 é hidrogénio ou alquilo (CR-Ce) ; e n é um número inteiro de 1 a 6 inclusivamente; compreendendo 1) Fazer reagir uma 2,6-di-halo-piridina selec-cionada a partir de 2,6-dibromopiridina e 2,6-dicloropiri-dina, com n-butil-litio para formar 2-halo-6-lítio-piridi-na; e depois 2) um composto fórmula IV Fazer reagir a 2-halo-6-lítio-piridina com aminocarbonilpiperidina substituído, com a S R 10 R IV Ν' I; R em que R9 e R10 são cada um metilo, ou R9 e R10, conjuntamente com o azoto ao qual estão ligados, se combinam para formar azetidinilo, pirrolidinilo, ou piperidinilo.
  21. 25. Processo da Reivindicação 24, em que X é bromo e a 2,6-di-halo-piridina é 2,6-dibromopiridina.
  22. 26. Processo da Reivindicação 24 ou da Reivindicação 25, em que R9 e R10 são cada um metilo. 9 ΡΕ1492786
  23. 27. Processo da Reivindicação 24 ou da Reivindicação 25, em que R9 e R10, conjuntamente com o azoto ao qual estão ligados, se combinam para formar pirrolidinilo.
  24. 28. Processo de qualquer uma das Reivindicações 24 - 26, em que o solvente para o passo 2) é éter metil-terc-butilico.
  25. 29. Processo de qualquer uma das Reivindicações 24 - 26, em que o solvente para o passo 2) é tolueno.
  26. 30. Método para preparar um composto 2-bromo-6-(piperidino-4-carbonil)piridina, com a fórmula III
    em que R7 é n-alquilo (C1-C3) , ou um grupo protector de amino; compreendendo fazer reagir 2,6-dibromopiridina com n-butil-lítio para formar 2-bromo-6-litiopiridina, e então fazer reagir a 2-bromo-6-litiopiridina com um composto 4-(N,N'-dimetilamino)carbonil-piperidina, com a fórmula IV 10 ΡΕ1492786
    I .í R num solvente de éter metil-terc-butílico. Lisboa, 2 de Janeiro de 2007
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