KR20040094872A - ５-ｈｔ１ｆ 효능제로서의 피리디노일피페리딘 - Google Patents

５-ｈｔ１ｆ 효능제로서의 피리디노일피페리딘 Download PDF

Info

Publication number
KR20040094872A
KR20040094872A KR10-2004-7015294A KR20047015294A KR20040094872A KR 20040094872 A KR20040094872 A KR 20040094872A KR 20047015294 A KR20047015294 A KR 20047015294A KR 20040094872 A KR20040094872 A KR 20040094872A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
substituted
hydrogen
formula
methyl
Prior art date
Application number
KR10-2004-7015294A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100985995B1 (ko
Inventor
미첼 필립 코헨
다니엘 티모시 콜만
시드니 시 리앙
빈센트 망쿠소
프란츠 빅터
야오-창 수
바이-핑 잉
디에나 피에트 자철
데이 장
Original Assignee
일라이 릴리 앤드 캄파니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 일라이 릴리 앤드 캄파니 filed Critical 일라이 릴리 앤드 캄파니
Publication of KR20040094872A publication Critical patent/KR20040094872A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100985995B1 publication Critical patent/KR100985995B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 산 부가염에 관한 것이다.
<화학식 I>
(상기 식에서,
R1은 C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, 치환된 C3-C7시클로알킬, C3-C7시클로알킬-C1-C3알킬, 치환된 C3-C7시클로알킬-C1-C3알킬, 페닐, 치환된 페닐, 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리이고;
R2는 수소, C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬-C1-C3알킬, 또는 화학식 II의 기이고
<화학식 II>
;
R3은 수소 또는 C1-C3알킬이고;
R4는 수소, 할로 또는 C1-C3알킬이고;
R5는 수소 또는 C1-C3알킬이고;
R6은 수소 또는 C1-C6알킬이며;
n은 1 내지 6의 정수임).
본 발명의 화합물은 포유동물에서 5-HT1F수용체를 활성화시키고, 뉴런성 단백질 분출을 억제하고, 편두통을 치료 또는 예방하는 데 유용하다. 본 발명은 또한 화학식 I 화합물의 합성에서 중간체를 합성하는 방법에 관한 것이다.

Description

５-ＨＴ１Ｆ 효능제로서의 피리디노일피페리딘 {Pyridinoylpiperidines as 5-HT1F Agonists}
현재까지, 편두통의 병태생리학에 대한 이론은 1938년 이후로 그라함 (Graham) 및 울프 (Wolff)의 연구가 지배적이었다 (문헌 [Arch. Neurol. Psychiatry, 39:737-63, 1938]). 이들은 편두통의 원인을 외두개골 혈관의 확장이라고 제안하였다. 이러한 관점은 맥각 알칼로이드 (ergot alkaloid) 및 수마트립탄 (sumatriptan) (혈뇌 장벽을 넘지 않는 친수성 5-HT1F효능제)이 두부 혈관 민무늬근의 수축을 유도하며, 편두통 치료에 효과적이라는 정보에 의해 뒷받침되었다 (문헌 [Humphrey, et al., Ann. NY Acad. Sci., 600:587-600, 1990]). 그러나, 모스코비츠 (Moskowitz)의 최근의 연구 결과는 편두통 발생이 혈관 직경의 변화와는 무관하다는 것을 밝혀냈다 (문헌 [Cephalalgia, 12:5-7, 1992]).
모스코비츠는 최근 통증에 대한 미지의 촉발제가 두부 조직 내 맥관구조의 신경을 통하게 하는 3차 신경절을 자극하여 맥관구조 상의 축색 돌기로부터 혈관활성인 신경펩티드의 방출을 유발시킨다고 제안하였다. 이어서, 방출된 상기 신경펩티드는 결과적으로 통증을 초래하는 일련의 사건을 활성화시킨다. 이러한 신경성염증은 수마트립탄 및 맥각 알칼로이드에 의해 5-HT 수용체 (5-HT1D서브타입에 밀접하게 관련되어 있으며, 3차 신경혈관 섬유 상에 위치하는 것으로 믿어짐)가 관여하는 메커니즘을 통해 차단된다 (문헌 [Neurology, 43 (suppl.3): S16-S20 1993]). 사실, 수마트립탄은 5-HT1B및 5-HT1D수용체에 대하여 높은 친화성을 가지며 (각각, Ki 값이 10.3 nM 및 5.1 nM임), 이 활성은 혈관수축 활성의 지표가 될 수 있다. 편두통 치료를 위해 이미 사용되고 있는 수마트립탄 및 유사 화합물은 편두통에 대한 선행 기술 모델의 전제하에 상기 혈관수축 활성을 기준으로 선택되는 경향이 있었다.
세로토닌 (5-HT)은 7 가지 이상의 수용체 군에 의해 매개되는 다양한 생리학적 활성을 나타내며, 이들 중 가장 이질적인 것이 5-HT1인 것으로 나타났다. 이들 5-HT1수용체 서브타입들 중 하나를 발현시키는 인간 유전자 (5-HT1F로 명명됨)가 카오 (Kao) 및 동료들에 의해 단리되었다 (문헌 [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:408-412, 1993]). 이 5-HT1F수용체는 이제까지 알려진 모든 세로토닌성 수용체와는 다른 약리 프로파일을 나타낸다. 수마트립탄은 상기 언급한 바와 같이 5-HT1B및 5-HT1D수용체에 대하여 강한 친화성을 가질 뿐만 아니라, 5-HT1F수용체 서브타입에 대해서도 친화성을 갖는다는 것을 발견하였다 (Ki가 약 23 nM임). 이는 편두통에서 5-HT1F수용체의 가능한 역할을 제안한다.
그 후에, 5-HT1F수용체의 하위군에 대하여 적당한 선택성을 나타내는 다양한 5-HT1F수용체 효능제가 개발되었으며, 상기 선택성은 일반적으로 편두통 및 관련된 질환의 치료에 대한 가능성이 있는 제제로서 사용되는 다른 화합물의 혈관수축 활성 특징을 감소시키는 것으로 밝혀졌다.
이러한 5-HT1F수용체 효능제로는 하기 개시된 화합물들이 있다:
미국 특허 제5,708,187호 및 제5,814,653호에 기재된 6-치환된 3-아미노(알킬)-테트라히드로카르바졸 및 7-치환된 4-아미노(알킬)시클로헵타[7,6b]인돌의 족;
미국 특허 제5,521,196호, 제5,721,252호, 제5,521,197호, 및 WO 96/29075에 기재된 5-치환된 피페리딘-3-일-인돌 및 5-치환된 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-3-일-인돌의 다양한 족;
WO 97/13512에 기재된 5-치환된 3-아미노에틸인돌의 족;
WO 98/46570에 기재된 5-치환된 인돌, 피롤로[3,2-b]피리딘, 벤조푸란 및 벤조티오펜 (옥타히드로인돌리지닐, 옥타히드로-2H-퀴놀리지닐, 데카히드로피리도[1,2-a]아제피닐, 1,2,3,5,8,8a-헥사히드로인돌리지닐, 1,3,4,6,9,9a-헥사히드로-2H-퀴놀리지닐 또는 1,4,6,7,8,9,10,1Oa-옥타히드로피리도[1,2-a]아제피닐로 3-위치가 치환됨)의 족;
WO 98/20875 및 WO 99/25348에 기재된 5-치환된 피페리딘-3-일-아자인돌 및 5-치환된 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-3-일-아자인돌의 2 가지 족;
WO 00/00487에 기재된 5-치환된 (피페리딘-3-일 또는 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-3-일)인돌, 아자인돌, 벤조푸란 및 벤조티오펜의 족;
WO 98/08502에 기재된 8-치환된 1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민 및 9-치환된 2-아미노시클로헵타[b]벤조푸란의 족;
WO 98/55115에 기재된 3-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-9H-카르바졸-6-카르복사미드 및 4-아미노-10H-시클로헵타[7,6-b]인돌-7-카르복사미드의 족;
WO 98/15545에 기재된 3,5-이치환된 인돌 및 벤조푸란의 선택된 족;
WO 00/00490에 기재된 5-알릴-치환된 (피페리딘-3-일 또는 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-3-일)인돌, 아자인돌, 벤조푸란 및 벤조티오펜의 족;
WO 00/47559에 기재된 4-(3-치환된 벤조일)피페리딘의 족;
WO 00/50426에 기재된 3,5-이치환된 아자벤조푸란의 족; 및
WO 00/34266에 기재된 3-헤테로아릴-5-[2-(아릴 또는 헤테로아릴)-2-옥소에틸]인돌의 족.
놀랍게도, 지속된 연구에서 화학 성질 및 수용체 결합 성질이 다른, 새롭고도 기대하지 못한 선택적인 5-HT1F효능제의 신규 군을 본 발명에서 수득하였으며, 이는 상당한 혈관수축 활성을 나타내지 않으면서 펩티드 분출을 억제하기 때문에 편두통 및 다른 5-HT1F수용체 관련 질환의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 설하, 구강 및(또는) 비강 제제와 같은 바람직한 제제에 매우 적합한 개선된 용해도를 제공할 수 있다.
<발명의 요약>
본 발명은 화학식 I의 피리디노일피페리딘 화합물 및 그의 제약상 허용되는 산 부가염에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1은 C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, 치환된 C3-C7시클로알킬, C3-C7시클로알킬-C1-C3알킬, 치환된 C3-C7시클로알킬-C1-C3알킬, 페닐, 치환된 페닐, 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리이고;
R2는 수소, C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬-C1-C3알킬, 또는 화학식 II의 기이고
;
R3은 수소 또는 C1-C3알킬이고;
R4는 수소, 할로 또는 C1-C3알킬이고;
R5는 수소 또는 C1-C3알킬이고;
R6은 수소 또는 C1-C6알킬이며;
n은 1 내지 6의 정수이다.
한 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 피리디노일피페리딘 화합물 및 그의 제약상 허용되는 산 부가염에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은 페닐, 치환된 페닐, 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리이고;
R2는 수소 또는 C1-C2알킬이고;
R3은 수소 또는 메틸이며;
R4및 R5는 둘 모두 수소이다.
다른 바람직한 화합물은 R3이 수소인 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 산 부가염, 및 제약 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 제제에 관한 것이다. 본 발명의 상기 측면에 대한 바람직한 실시양태에서는, 포유동물 (특히, 인간)에서 5-HT1F수용체의 활성화, 뉴런성 단백질 분출 (extravasation)의 억제, 편두통의 치료 또는 예방, 및(또는) 불안증의 치료 또는 예방에 적합한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 산 부가염을 함유하는 제약 제제가 제공된다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 산 부가염을 5-HT1F수용체의 활성화를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물 (특히, 인간)에서 5-HT1F수용체를 활성화시키는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 산 부가염을 뉴런성 단백질 분출의 억제를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물 (특히, 인간)에서 뉴런성 단백질 분출을 억제하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 산 부가염을 편두통의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물 (특히, 인간)에서 편두통을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 산 부가염을 불안증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물 (특히, 인간)에서 불안증을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 포유동물 (특히, 인간)에서 5-HT1F수용체의 활성화, 뉴런성 단백질 분출의 억제, 편두통의 치료 또는 예방, 및(또는) 불안증의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 산 부가염에 관한 것이다. 다시말해, 본 발명은 화학식 I 화합물의, 포유동물 (특히, 인간)에서 5-HT1F수용체의 활성화, 뉴런성 단백질 분출의 억제, 편두통의 치료 또는 예방, 및(또는) 불안증의 치료에 사용하는 의약으로서의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 1종 이상의 화학식 I 화합물의, 포유동물 (특히, 인간)에서 5-HT1F수용체의 활성화, 뉴런성 단백질 분출의 억제, 편두통의 치료 또는 예방, 및(또는) 불안증의 치료에 사용하는 의약 제조에 있어서의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 산 부가염을 5-HT1F매개성 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물 (특히, 인간)에게 투여하는 것을 포함하는, 5-HT1F매개성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서는, 화학식 I의 화합물 및 합성 과정 중에 생성되는 신규 중간체의 합성 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 본 발명은
1) 2,6-디브로모피리딘 및 2,6-디클로로피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 2,6-디할로피리딘을 n-부틸 리튬과 반응시켜 2-할로-6-리튬-피리딘을 형성하는 단계; 및 이어서
2) 2-할로-6-리튬-피리딘을 치환된 화학식 IV의 아미노카르보닐피페리딘 화합물과 반응시키는 단계
를 포함하는, 화학식 III의 2-할로-6-(피페리딘-4-카르보닐)피리딘 화합물의 제조 방법을 제공한다.
상기 식에서,
X는 브로모 또는 클로로이고;
R8은 아미노 보호기, C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬-C1-C3알킬, 또는 화학식 II의 기이고
<화학식 II>
;
R6은 수소 또는 C1-C6알킬이며;
n은 1 내지 6의 정수이다.
상기 식에서, R9및 R10은 각각 메틸이거나, 또는 R9와 R10이 이들이 결합하고 있는 질소와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성한다.
본 발명의 상기 측면에 대한 특정 실시양태에서는, 2,6-디브로모피리딘을 n-부틸 리튬과 반응시켜 2-브로모-6-리튬 피리딘을 형성하는 단계, 및 이어서 2-브로모-6-리튬 피리딘을 메틸 tert-부틸 에테르 용매 중에서 화학식 IV의 4-(N,N'-디메틸아미노)카르보닐 피페리딘 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 III의 2-브로모-6-(피페리딘-4-카르보닐)피리딘 화합물의 제조 방법이 제공된다.
<화학식 III>
상기 식에서, R7은 C1-C3n-알킬 또는 아미노 보호기이다.
<화학식 IV>
본 발명의 한 실시양태는 포유동물에서 세로토닌의 신경전달 감소와 관련된 다양한 질환을 치료하기 위해, 혈관수축 활성을 나타내지 않으면서 5-HT1F수용체의 활성을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
이러한 질환으로는 편두통, 일반적인 통증, 3차 신경통, 치통 또는 측두하악골 관절 기능장애 통증, 불안증, 일반적인 불안 장애, 공황 장애, 우울증, 불면증, 만성 피로 증후군, 월경전 증후군 또는 황체후기 증후근, 외상후 증후군, 기억 상실증, 치매 (노인성 치매 포함), 사회 공포증, 자폐증, 주의력결핍 과다행동 장애, 파탄행동 장애, 충돌 조절 장애, 경계성 인격 장애, 강박성 장애, 조루증, 발기 기능부전, 과식증, 신경성 식욕부진, 알코올 중독, 흡연 남용, 무언증, 및 발모벽이 있다. 본 발명의 화합물은 또한 편두통에 대한 예방성 처치 물질로도 유용하다. 임의의 상기 방법은 화학식 I의 화합물을 사용한다.
세로토닌 효능제에 의해 치료될 수 있는 질환이 확립 및 허용된 분류법에 의해 공지된 경우, 이들의 분류법은 다양한 근거 문헌에서 찾아볼 수 있다. 예를 들어, 현재, 문헌 [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IVTM)]의 제4판 (1994, 미국 정신과협회 (American Psychiatric Association), 워싱톤, D.C.)은 본원에 기재된 다수의 질환을 확인하는 데 사용되는 진단 기구를 제공한다. 또한, 문헌 [International Classification of Diseases, Tenth Revision (ICD-10)]도 본원에 기재된 다수의 질환에 대한 분류법을 제공한다. 당업자는 DSM-IV 및 ICD-10에 기재된 질환을 비롯하여 본원에 기재된 질환에 대한 다른 명명법, 질병 분류법 및 분류 시스템이 존재하고, 용어법 및 분류 시스템은 의과학이 진보함에 따라 발전된다는 것을 인지할 것이다.
5-HT1F수용체 활성화, (일반적으로, 또는 구체적으로 3차 신경절의 자극에 의한) 뉴런성 펩티드 분출 억제, 및(또는) 상기 기재된 임의의 질환 치료에 있어서의 화학식 I 화합물의 용도는 모두 본 발명의 실시양태이다.
이와 마찬가지로, 화학식 I 화합물 또는 1종 이상의 화학식 I 화합물의 조합 제제의, 5-HT1F수용체 활성화, (일반적으로, 또는 구체적으로 3차 신경절의 자극에 의한) 뉴런성 펩티드 분출 억제, 및(또는) 상기 기재된 임의의 질환 치료를 위한 의약 제조에 있어서의 용도도 또한 모두 본 발명의 실시양태이다.
본 명세서 전반에 사용된 일반적인 화학 용어는 이들의 통상적인 의미를 갖는다. 예를 들어, 용어 알킬은 분지쇄 또는 비분지쇄 포화 탄화수소 기를 나타낸다. 용어 "n-알킬"은 비분지쇄 알킬 기를 나타낸다. 용어 "Cx-Cy알킬"은 분지쇄 또는 비분지쇄 탄화수소 기에 x 내지 y개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 나타낸다.예를 들어, 용어 "C1-C4알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 비롯한, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 나타내지만, 이에 한정되지 않는다. 용어 "C1-C4n-알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필 및 n-부틸을 비롯한, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 탄화수소 잔기를 나타낸다. 용어 "C3-C6시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 나타낸다. 용어 "C3-C7시클로알킬"로는 또한 시클로헵틸이 있다. 시클로알킬알킬은 알킬 연결쇄를 통해 연결된 시클로알킬 잔기를 나타내며, 예를 들어 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로프로필프로필, 시클로프로필부틸, 시클로부틸메틸, 시클로부틸에틸, 시클로부틸프로필, 시클로펜틸메틸, 시클로펜틸에틸, 시클로펜틸프로필, 시클로헥실메틸, 시클로헥실에틸 및 시클로헥실프로필이 있으나, 이에 한정되지 않는다. 각각의 알킬, 시클로알킬 및 시클로알킬알킬 기는 본원에 설명된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
용어 "알콕시", "페닐옥시", "벤즈옥시" 및 "피리미디닐옥시"는 각각 산소 원자를 통해 결합된 알킬 기, 페닐 기, 벤질 기 또는 피리미디닐 기를 나타내며, 이들은 각각 임의로 치환될 수 있다.
용어 "알킬티오", "페닐티오" 및 "벤질티오"는 각각 황 원자를 통해 결합된 알킬 기, 페닐 기 또는 벤질 기를 나타내며, 이들은 각각 임의로 치환될 수 있다.
용어 "C1-C4아실"은 카르보닐 잔기를 통해 결합된 포르밀 기 또는 C1-C3알킬 기를 나타낸다. 용어 "C1-C4알콕시카르보닐"은 카르보닐 잔기를 통해 결합된 C1-C4알콕시 기를 나타낸다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다. 바람직한 할로 기는 플루오로, 클로로 및 브로모이다. 보다 바람직한 할로 기는 플루오로 및 클로로이다.
용어 "헤테로고리"는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화되거나 불포화된 5-원 또는 6-원 고리를 의미하며, 상기 고리는 임의로 벤조 융합될 수 있다. 본 발명의 목적에 있어서, 헤테로고리의 예로는 푸라닐, 티오페닐 (티에닐), 피롤릴, 피롤리디닐, 피리디닐, N-메틸피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티아졸리디닐, N-아세틸티아졸리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 등이 있다. 벤조 융합된 헤테로시클릭 고리로는 이소퀴놀리닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴 등이 있으며, 이들은 모두 임의로 치환될 수 있을 뿐만 아니라 헤테로고리가 벤조 융합된 경우 벤조 고리 상에서 임의로 치환될 수 있다.
바람직한 헤테로고리로는 피리디닐, 인돌릴, 푸라닐, 벤조푸라닐, 티오페닐, 벤조디옥솔릴 및 티아졸리디닐이 있으며, 이들은 모두 임의로 치환될 수 있다.
치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시 또는 알킬티오는 각각, 할로, 히드록시 및 C1-C3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 1회 이상독립적으로 치환된 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알콕시 또는 알킬티오 기를 의미한다. 이들의 예로는 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 5-플루오로-2-브로모펜틸, 3-히드록시프로필옥시, 4-히드록시시클로헥실옥시, 2-브로모에틸티오, 3-에톡시프로필옥시, 3-에톡시-4-클로로시클로헥실 등이 있으나, 이에 한정되지 않는다. 바람직한 치환으로는 각각 독립적으로 선택된 할로로 1 내지 5회 치환되는 것, 또는 할로로 1 내지 3회 치환되고 히드록시 및 C1-C3알콕시로부터 선택된 기로 독립적으로 1 내지 2회 치환되는 것, 또는 히드록시 및 C1-C3알콕시로부터 선택된 기로 1 내지 3회 독립적으로 치환되는 것 (단, 하나 이상의 히드록시 및(또는) 알콕시 치환기가 동일한 탄소를 통해 결합할 수 없음)이 있다.
용어 "치환된 페닐" 및 "치환된 헤테로고리"는 시클릭 잔기가 각각, 독립적으로 선택된 1개 이상 (바람직하게는, 1 내지 5개)의 할로 치환기로 치환되거나, 또는 할로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상 (바람직하게는 1 내지 2개)의 치환기로 치환 (이 때, 각각의 알킬, 알콕시 및 알킬티오 치환기는 C1-C2알콕시, 또는 플루오로 및 클로로로부터 선택된 1 내지 5개의 할로 기로 추가 치환될 수 있음)되거나, 또는 페닐옥시, 벤질옥시, 페닐티오, 벤질티오 및 피리미디닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환 (여기서, 페닐옥시, 벤질옥시, 페닐티오, 벤질티오 및 피리미디닐옥시 잔기는 할로, C1-C2알킬 및 C1-C2알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1내지 2개의 치환기로 추가 치환될 수 있음)되거나, 또는 C1-C4아실 및 C1-C4알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 개의 치환기로 치환 (할로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 추가 치환될 수 있음)되는 것을 의미한다. 치환기가 할로인 경우, 바람직한 할로 기는 플루오로, 클로로 및 브로모이다.
Pd2(dba)3은 트리스(디벤질리딘아세톤)-디팔라듐(O)을 의미한다.
BINAP는 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'비나프틸을 의미한다.
DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 의미한다.
HATU는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 의미한다.
콜리딘 (collidine)은 트리메틸피리딘을 의미한다.
HRMS는 고분해능 질량 스펙트럼 (High Resolution Mass Spectrum)을 의미한다.
CIMS는 화학 이온화 질량 스펙트럼 (Chemical Ionization Mass Spectrum)을 의미한다.
APCI MS는 대기압 화학 이온화 질량 스펙트럼 (Atmospheric Pressure Chemical Ionization Mass Spectrum)을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "아미노 보호기"는, 화합물 상의 다른 기는 반응시키지만 화합물 상의 아미노 관능성은 차단하거나 보호하기 위해 통상적으로 사용되는 치환기를 나타낸다. 이러한 아미노 보호기의 예로는 포르밀 기, 트리틸 기, 프탈이미도 기, 아세틸 기, 트리클로로아세틸 기, 클로로아세틸 기, 브로모아세틸 기 및 요오도아세틸 기, 우레탄형 차단 기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐, 9-플루오르에닐메톡시카르보닐 ("FMOC") 등) 등, 및 유사 아미노 보호기가 있다. 사용되는 아미노 보호기의 종류는, 유도된 아미노기가 분자의 다른 위치에서 일어나는 추후의 반응 조건에 대해 안정하고, 분자의 나머지 부분을 훼손시키지 않으면서 적절한 시점에 제거될 수 있는 한 중요하지 않다. 상기 용어들에 의해 언급된 기의 추가 예는 문헌 [T. W. greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1991, Chapter 7] (이후부터 "그린 (Greene)"으로 언급함)에 기재되어 있다.
본원에서 뒤쪽 단어를 수식하기 위해 사용된 경우, 용어 "제약" 또는 "제약상 허용되는"은 복용자에게 실질적으로 무독성이며 무해하다는 것을 의미한다.
"제약 제제"의 경우에는 담체, 용매, 부형제 및 염이 제제의 활성 성분 (예를 들어, 화학식 I의 화합물)과 상용성이어야만 한다는 것을 추가로 의미한다. 당업자는 용어 "제약 제제" 및 "제약 조성물"이 일반적으로 교환 가능한 용어이며, 따라서 이들을 본 출원의 목적상 교환하여 사용할 수 있음을 이해할 것이다.
용어 "산 부가염"은 화학식 I의 화합물을 무기 산 또는 유기 산과 반응시킴으로써 제조한 화학식 I 화합물의 염을 나타낸다. 제약상 허용되는 산 부가염의 예는, 예를 들어 문헌 [Berge, S.M, Bighley, L.D., and Monkhouse, D.C., J. Pharm. Sci., 66:1, 1977]을 참고한다. 본 발명의 화합물이 아민이기 때문에, 이화합물은 원래 중성이며, 따라서 임의 다수의 무기 및 유기 산과 반응하여 제약상 허용되는 산 부가염을 형성한다. 본 발명 화합물의 유리 아민 중 일부는 통상적으로 실온에서 오일 형태이기 때문에, 취급 및 투여의 용이함을 위해 유리 아민을 이들의 제약상 허용되는 산 부가염으로 전환시키는 것이 바람직하다 (산 부가염은 통상적으로 실온에서 고체이기 때문임).
본 발명의 제약상 허용되는 산 부가염은 통상적으로 화학식 I의 화합물을 등몰량 또는 과량의 산과 반응시킴으로써 형성한다. 별법으로, 헤미-염 (hemi-salt)은 화학식 I의 화합물을 원하는 산과, 화합물:산의 비를 2:1로 하여 반응시킴으로써 형성될 수 있다. 반응물은 일반적으로 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 벤젠 등과 같은 공용 용매에서 혼합된다. 염은 통상적으로 약 1 시간 내지 약 10 일 이내에 용액으로부터 침전되며, 여과 또는 다른 통상적인 방법에 의해 단리될 수 있다.
상기 염을 형성하는 데 통상적으로 사용되는 무기 산으로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 등이 있다. 상기 염을 형성하는 데 통상적으로 사용되는 유기 산으로는 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 옥살산, p-브로모페닐술폰산, 탄산, 숙신산, 시트르산, 벤조산, 아세트산 등이 있다. 따라서, 상기 제약상 허용되는 염의 예로는 황산염, 피로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 인산염, 일수소인산염, 이수소인산염, 메타인산염, 피로인산염, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 헤미숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 술포네이트, 크실렌술포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트, 프로판술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 만델레이트 등이 있다. 제약상 허용되는 바람직한 염은 염산 및 숙신산과의 염이다.
용어 "유효량"은 5-HT1F수용체의 활성화 및(또는) 뉴런성 단백질 분출의 억제를 가능하게 하는 화학식 I 화합물의 양을 의미한다.
용어 "적합한 용매"는 반응물을 충분히 용해시켜 원하는 반응이 일어나는 매질은 생성하는, 진행 중인 반응에 대하여 비활성인 임의의 용매 또는 용매의 혼합물이다.
모든 에난티오머, 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범위에 포함된다. 예를 들어, R5가 수소가 아닌 화학식 I의 화합물은 2개의 키랄 중심 (하나는 피페리딘 고리의 4-위치에, 다른 하나는 R5가가 피페리딘 고리에 결합하는 위치에 존재함)을 함유한다. 예를 들어, N-[6-(1,2-디메틸피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-이소니코틴아미드의 4개의 입체이성질체는 다음과 같으며, 화합물의 예가 이것으로만 한정되지는 않는다:
상기 식에서, 키랄 중심은 별표 "*"로 나타내며, R 및 S 형은 상기 나타낸 바와 같다.
모든 에난티오머, 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물이 5-HT1F효능제로서 유용하지만, 단일 에난티오머 및 단일 부분입체이성질체가 바람직하다. 또한, 본 발명의 모든 화합물이 5-HT1F효능제로서 유용하지만, 특정 화합물 군이 바람직하다. 하기 단락이 상기 바람직한 화합물 군을 기재하고 있다.
1) R1이 페닐, 치환된 페닐, 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리인 화합물 군;
2) R1이 치환된 페닐인 화합물 군;
3) R1이 할로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 페닐옥시 및 벤질옥시로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일- 또는 이-치환된 페닐인 화합물 군;
4) R1이 할로, C1-C2알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로에톡시로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일- 또는 이-치환된 페닐인 화합물 군;
5) R1이 할로로 이- 또는 삼-치환된 페닐인 화합물 군;
6) R1이 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리인 화합물 군;
7) R1이 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 피리디닐, N-메틸피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티아졸리디닐, N-아세틸티아졸리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴로 이루어진 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환된 헤테로고리인 화합물 군;
8) R1이 피리디닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 푸라닐, 티오페닐, 벤조디옥솔릴 및 티아졸리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환된 헤테로고리인 화합물 군;
9) R1이 피리디닐, 푸라닐, 티오페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환된 헤테로고리인 화합물 군;
10) R1이 할로로 일-, 이- 또는 삼-치환된 헤테로고리인 화합물 군 (이 때, 각각의 할로 기는 독립적으로 선택됨);
11) R1이 C1-C2알콕시, 페녹시 및 페닐티오로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 중 하나로 일- 또는 이-치환된 헤테로고리인 화합물 군;
12) R2가 수소 또는 C1-C3알킬인 화합물 군;
13) R2가 수소 또는 메틸인 화합물 군;
14) R2가 C3-C6시클로알킬-C1-C3알킬인 화합물 군;
15) R2가 피라졸릴알킬 또는 N-치환된 피라졸릴알킬인 화합물 군;
16) R2가 피라졸-4-일-에틸인 화합물 군;
17) R2가 1-(C1-C3알킬)피라졸-4-일-에틸인 화합물 군;
18) R3이 수소인 화합물 군;
19) R3이 메틸인 화합물 군;
20) R3이 에틸인 화합물 군;
21) R4가 수소인 화합물 군;
22) R4가 할로인 화합물 군;
23) R4가 플루오로 또는 클로로인 화합물 군;
24) R4가 C1-C3알킬인 화합물 군;
25) R4가 메틸인 화합물 군;
26) R5가 수소인 화합물 군;
27) R5가 C1-C3알킬인 화합물 군;
28) R5가 메틸인 화합물 군;
29) R2가 수소 또는 메틸이고, R3, R4및 R5가 모두 수소인 화합물 군;
30) R2가 수소 또는 메틸이고, R3이 메틸이고, R4및 R5가 모두 수소인 화합물 군;
31) R1이 할로, C1-C2알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로에톡시로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일- 또는 이-치환된 페닐이고, R2가 수소 또는 메틸이고, R3, R4및 R5가 수소인 화합물 군;
32) R1이 피리디닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 푸라닐, 티오페닐, 벤조디옥솔릴및 티아졸리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환된 헤테로고리이고, R2가 수소 또는 메틸이고, R3, R4및 R5가 수소인 화합물 군;
33) R1이 치환된 페닐이고, R2가 수소 또는 메틸이고, R3, R4및 R5가 모두 수소인 화합물 군;
34) R1이 치환된 페닐이고, R2가 수소 또는 메틸이고, R3이 메틸이고, R4및 R5가 모두 수소인 화합물 군;
35) R1이 할로, C1-C2알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로에톡시로부터 독립적으로 선택된 치환기로 일- 또는 이-치환된 페닐이고, R2가 수소 또는 메틸이고, R3이 메틸이고, R4및 R5가 수소인 화합물 군;
36) R1이 할로로 이- 또는 삼- 치환된 페닐이고, R2가 수소 또는 메틸이고, R3, R4및 R5가 모두 수소인 화합물 군;
37) R1이 할로로 이- 또는 삼- 치환된 페닐이고, R2가 수소 또는 메틸이고, R3이 메틸이고, R4및 R5가 모두 수소인 화합물 군;
38) R1이 피리디닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 푸라닐, 티오페닐, 벤조디옥솔릴 및 티아졸리디닐로 이루어진 군으로부터 선택된 치환되거나 비치환된 헤테로고리이고, R2가 수소 또는 메틸이고, R3이 메틸이고, R4및 R5가 수소인 화합물 군;
39) 예시된 임의의 화합물 군;
40) 화합물이 산 부가염인 군;
41) 화합물이 히드로클로라이드 염인 군;
42) 화합물이 디히드로클로라이드 염인 군;
43) 화합물이 헤미숙시네이트 염인 군;
44) 화합물이 숙시네이트 염인 군; 및
45) 화합물이 디숙시네이트 염인 군.
상기 군들은 조합되어 보다 바람직한 군을 형성할 수 있는 것으로 이해될 것이다 (예를 들어, 2종 이상의 치환기에 대하여 바람직한 선택을 조합함). 보다 바람직한 군을 형성하는 바람직한 군의 조합에 대한 예는 다음과 같다:
46) 바람직한 군 1), 2), 8) 또는 9) 중 임의의 한 군과 바람직한 군 21) 및 26)과의 조합;
47) 바람직한 군 1), 2), 8) 또는 9) 중 임의의 한 군과 바람직한 군 21) 및 27)과의 조합;
48) 바람직한 군 1), 2), 8) 또는 9) 중 임의의 한 군과 바람직한 군 21) 및 28)과의 조합;
49) 바람직한 군 1), 2), 8) 또는 9) 중 임의의 한 군과 바람직한 군 23) 및 26)과의 조합;
50) 바람직한 군 1), 2), 8) 또는 9) 중 임의의 한 군과 바람직한 군 23) 및 28)과의 조합;
51) 바람직한 군 1), 2), 8) 또는 9) 중 임의의 한 군과 바람직한 군 25) 및 26)과의 조합;
52) 바람직한 군 1), 2), 8) 또는 9) 중 임의의 한 군과 바람직한 군 25) 및 28)과의 조합;
53) 바람직한 조합 46) 내지 52) 중 어느 하나와 바람직한 군 12) 및 18)과의 조합;
54) 바람직한 조합 46) 내지 52) 중 어느 하나와 바람직한 군 12) 및 19)와의 조합;
55) 바람직한 조합 46) 내지 52) 중 어느 하나와 바람직한 군 13) 및 18)과의 조합;
56) 바람직한 조합 46) 내지 52) 중 어느 하나와 바람직한 군 13) 및 19)와의 조합;
57) 바람직한 조합 46) 내지 52) 중 어느 하나와 바람직한 군 14) 및 18)과의 조합;
58) 바람직한 조합 46) 내지 52) 중 어느 하나와 바람직한 군 14) 및 19)와의 조합;
59) 바람직한 조합 46) 내지 52) 중 어느 하나와 바람직한 군 15) 및 18)과의 조합; 및
60) 바람직한 조합 46) 내지 52) 중 어느 하나와 바람직한 군 15) 및 19)와의 조합.
상기 예로 든 화합물 이외에도, 하기 화합물이 본 발명의 범위를 추가로 설명한다:
1) 4-플루오로-N-[6(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드;
2) 2,4-디플루오로-N-[6(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드;
3) N-[6(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드;
4) 2-클로로-4-플루오로-N-[6(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드;
5) 2-클로로-N-[6(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드;
6) 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드;
7) 1H-5-트리플루오로메틸-인돌-3-카르복실산 [6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-아미드;
8) N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-2-트리플루오로메톡시-벤즈아미드;
9) 3-브로모-티오펜-2-카르복실산 [6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-아미드;
10) 4-플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
11) 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드;
12) 2-클로로-6-플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드;
13) 2,4,6-트리플루오로-N-메틸-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드;
14) 2,4,6-트리플루오로-N-메틸-N-[6-(피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드;
15) 2,4,6-트리플루오로-N-메틸-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드;
16) 2,4,6-트리플루오로-N-에틸-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드;
17) 2-클로로-4-플루오로-N-[6-(피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드;
18) 2-클로로-4-플루오로-N-메틸-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드;
19) 1H-5-플루오로-인돌-3-카르복실산 [6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-아미드;
20) 시클로프로판카르복실산 [6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-아미드;
21) 3-메틸-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-부탄아미드;
22) 티오펜-2-카르복실산 [6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-아미드;
23) 푸란-2-카르복실산 [6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-아미드;
24) 2-클로로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드;
25) 푸란-3-카르복실산 [6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-아미드;
26) 3,4-디플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드;
27) N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-이소니코틴아미드;
28) 2-메틸-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드;
29) 2-브로모-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드;
30) 티오펜-3-카르복실산 [6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-아미드;
31) 2-플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-이소니코틴아미드;
32) 4-클로로-2-메톡시-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드;
33) 2-에톡시-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드;
34) N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-2-페녹시-벤즈아미드;
35) 5-클로로-2-메톡시-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드;
36) 2-메톡시-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-4-메틸술파닐-벤즈아미드;
37) 2,3-디히드로-벤조푸란-7-카르복실산 [6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-아미드;
38) 2-벤질옥시-N-[6-메틸-(1-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드;
39) N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-2-프로폭시-벤즈아미드;
40) 2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-4-카르복실산 [6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-아미드;
41) 4-메톡시-2-(2-메톡시-에톡시)-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드;
42) 5-브로모-2-메톡시-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드;
43) 2-(4,6-디메톡시-피리미딘-일옥시)-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드;
44) N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-부탄아미드;
45) 시클로헥산카르복실산 [6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-아미드;
46) N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-3-페닐-프로피온아미드;
47) 2,6-디플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드;
48) 2-에톡시-N-[6-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-니코틴아미드;
49) N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-2-페녹시-니코틴아미드;
50) 3-아세틸-티아졸리딘-4-카르복실산 [6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-아미드;
51) N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-2-페닐술파닐-니코틴아미드;
52) 5-메톡시-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-2-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤즈아미드;
53) 2-메톡시-6-메틸-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드;
54) N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-테레프탈람산 메틸 에스테르;
55) 시클로부탄카르복실산 [6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-아미드;
56) 2-(2-클로로-1,1,2-트리플루오로-에톡시)-N-[6-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드;
57) 2-클로로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드;
58) 2,5-디플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드;
59) 3,4-디플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드;
60) 4-플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
61) 2-플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-6-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
62) 2,3,4-트리플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드;
63) 2,4,5-트리플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드;
64) 3-클로로-티오펜-2-카르복실산 [6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-아미드;
65) 2,6-디클로로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드;
66) 2-플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-4-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
67) 시클로펜탄카르복실산 [6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-아미드;
69) N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-니코틴아미드.
본 발명의 화합물을 투여함으로써 치료되는 포유동물이 인간인 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 2-클로로피리딘의 6-리튬 음이온을 1-치환된 또는 N-보호된 피페리딘-4-카르복실산 메톡시-메틸아미드와 축합시킨 후, 2-할로 기를 아미노기로 전환시키고, 이어서 적절한 R1-아실할라이드 화합물과 축합시키는 과정을 통해 합성할 수 있다 (반응식 1 참조).
상기 반응식의 단계들에 대해 적합한 반응 조건은 당업계에 공지되어 있으며, 용매 및 시약의 적절한 대체법은 당업계의 기술에 포함된다. 예를 들어, 처음 축합 반응의 경우, 문헌 [J.C.S. Perkin T. (24), 3597-3600 (1997)]을 참고한다.
통상적으로 2-클로로피리딘은 -78 ℃에서 헥산과 같은 적합한 용매 중 n-부틸 리튬 및 2-디메틸아미노-에탄올의 혼합물과의 반응에 의해 활성화된다. 이 반은 일반적으로 약 1 시간 이내에 완결된다. 이어서, 헥산과 같은 유기 용매 중 1-R7-치환된 피페리딘-4-카르복실산 메톡시-메틸-아미드를 첨가하고 교반하여, 2-클로로피리디노일-피페리딘 중간체를 형성한다. 이 반응은 일반적으로 약 1 시간 이내에 완결된다. 원하는 최종 R2치환기가 수소인 경우, 피페리디닐 질소는 우선 아미노 보호기로 보호되어야 하며, 보호기의 첨가 및 그 후의 제거는 당업계에 공지된 표준 방법에 의해 수행된다.
통상적으로, 물을 첨가함으로써 1차 축합 반응물을 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트와 같은 적합한 용매로 수회 추출한다. 이어서, 이 2-클로로피리디노일-피페리딘 중간체를 예를 들어 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시킨 후, 예를 들어 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 부분적으로 정제할 수 있다.
이어서, 2-클로로피리디노일-피페리딘 중간체를 촉매로서의 트리스(디벤질리딘아세톤)-디팔라듐(0) (Pd2(dba)3)의 존재하에 벤조페논 이민과 반응시키고, 톨루엔과 같은 적합한 용매 중 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'비나프틸 (BINAP) 및 나트륨 t-부톡시드와 환류 온도에서 반응시켜 할로 기를 벤조페논 이미노 기로 치환한다. 마무리 처리한 후, 이 중간체를 통상적으로 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매 중에서 염산과 반응시킨 후 정제하여, 상응하는 2-아미노피리디노일-피페리딘 중간체를 수득한다.
반응식 1의 최종 단계에서, R1잔기는 2-아미노피리디노일-피페리딘 중간체와 원하는 R1-아실할라이드와의 반응에 의해 아미드 결합을 형성함으로써 부가된다. 통상적으로, 적절한 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, THF, MTBE 등) 중 2-아미노피리디노일-피페리딘 중간체, 원하는 R1-아실할라이드, 양성자 스캐빈저 (예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등)의 혼합물을 대략 실온에서 반응이 완결될 때까지 (예를 들어, 약 4 시간 동안) 교반한다. 이어서, 수산화나트륨과 같은 강염기를 첨가하여 반응 혼합물을 중화시키고, 최종 생성물을 통상적인 마무리 처리 방법에 의해 정제할 수 있다.
피페리디닐 질소가 아미노 보호기에 의해 보호되는 경우, 상기 기는 아실할라이드와 축합 반응시킨 후에 제거한다. 이어서, 피페리디닐 질소는 R2가 수소인 본 발명의 화합물에 대한 2급 아민으로서 잔류하거나, 또는 R2가 C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬-C1-C3알킬, 또는 화학식 II ()의 기인 본 발명의 화합물에 대하여 공지된 방법에 의해 추가로 알킬화될 수 있다. 다른 알킬화 방법이 당업계에 공지되어 있지만, 한 통상적인 알킬화 반응은 적절한 용매 (예를 들어, 메탄올 또는 디클로로메탄) 중에서 2급 아민을 적절한 알데히드 (원하는 R2치환기를 제공하기 위해 반응시킬 것임), 유기 산 (예를 들어, 빙초산 또는 트리플루오로아세트산) 및 환원제 (예를 들어, 수소화시아노붕소나트륨 또는 수소화트리아세톡시붕소나트륨)와 반응시키는 환원성 알킬화 반응에 의해 수행한다 (문헌 [Michael B. Smith and Jerry March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, mechanisms and Structure, 5thed., pgs 1185-1187 (sec. 16-12), John Wiley ＆ Sons, Inc., New York, 2001] 참조). 예를 들어, R2가 메틸인 화합물을 합성하는 경우, 원하는 알데히드는 포름알데히드인 반면, R2가 3-시클로펜틸프로필인 화합물을 합성하는 경우, 원하는 알데히드는 3-시클로펜틸프로파날일 것이다.
R3이 메틸 또는 에틸인 본 발명의 화합물은 반응식 2에 의해 합성될 수 있다.
R3-아미노카르보닐-R1시약은 적절한 용매 (예를 들어, 메탄올) 중에서 상응하는 R1아실할라이드를 원하는 아민 (메틸아민, 에틸아민, 프로필아민 또는 이소프로필아민, 예를 들어, 이들의 2M 용액)과 반응시킴으로써 용이하게 제조된다. 이러한 방법은 일상적인 것이며, 당업계에 공지되어 있다.
2-브로모피리디노일-피페리딘 중간체는 우선 2,6-디브로모피리딘을 디클로로메탄과 같은 적합한 유기 용매 중에서, 바람직하게는 질소 대기하에 바람직하게는 저온 (예를 들어, -78 ℃)에서 헥산과 같은 적합한 용매 중 n-부틸리튬 1.1 당량과 반응시킴으로써 합성된다. 이어서, 적절한 1-R7-치환된 N-메톡시-N-메틸-피페리딘-4-카르복사미드를 반응 혼합물에 첨가한다. 이어서, 반응물을 염기 (예를 들어,수성 NaOH)로 켄칭한다. 이어서, 생성된 중간체를 추출법과 같은 표준 마무리 처리 기술에 의해 정제하고, 용매를 제거한 후 크로마토그래피에 의해 정제한다.
2-브로모피리디노일-피페리딘 중간체를 N2하에 적합한 용매 (예를 들어, 적합하게는 무수 톨루엔) 중에서, 원하는 메틸아미노카르보닐-R1, 에틸아미노카르보닐-R1또는 프로필아미노카르보닐-R1과의 혼합물로 각각, 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(O) (Pd2(dba)3), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'비나프틸 (BINAP) 및 나트륨 t-부톡시드와 반응시킨다. 반응물을 통상적으로 여러 시간 동안, 예를 들어 16 시간 동안 약 85 ℃에서 가열한다. 추가의 C1-C2알킬아미노카르보닐-R1, 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(O) (Pd2(dba)3), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'비나프틸 (BINAP) 및 나트륨 t-부톡시드를 첨가하고, 반응을 유사한 기간 동안 계속 진행하여 반응 수율을 개선시킬 수 있다. 이어서, 최종 생성물을 통상적인 방법에 의해 정제한다.
R4또는 R5가 수소가 아닌 본 발명의 화합물은 상응하는 치환된 2-할로피리딘 및 치환된 피페리디닐 출발 물질을 사용하여 상기 반응식에 의해 합성될 수 있다.
바람직한 실시양태에서는, 고도로 선택적인 단일 부가반응 뿐만 아니라 불순물이 거의 없는 원하는 중간 생성물의 수율을 높이기 위하여 신규 축합 반응을 이용하여 2-브로모피리디노일-피페리딘 중간체를 합성한다. 다른 바람직한 실시양태에서는, 최종 축합 반응 수행시에 보다 유리한 반응을 이용하여 2-브로모피리디노일-피페리딘 중간체를 2-아미노피리디노일-피페리딘 중간체로 전환시킨다 (반응식 3 참조).
적합한 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 디클로로에탄, 디에틸에테르 등) 중에서 촉매량의 디메틸포름아미드 (DMF)의 존재하에 R7-이소니피코트 산을 옥살릴 클로라이드와 반응시키고 농축하여, 이소니페코틸 클로라이드 유도체를 생성함으로써, 신규 N,N-디메틸아미노카르보닐피페리딘 중간체를 R7-이소니피코트산 유도체로부터 높은 수율로 제조한다. 이어서, 이를 적합한 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디에틸에테르 등) 중에 다시 현탁시키고, 양성자 스캐빈저 (예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 비-친핵성 유기 염기)의 존재하에 디메틸아민과 반응시킨 후 정제하여, N,N-디메틸아미노카르보닐피페리딘 중간체를 수득한다.
본 발명의 N,N-디메틸카르보닐피페리딘 중간체는 선행 기술의 N-보호된 피페리딘-4-카르복실산 메톡시-메틸아미드 시약 (바인렙 (Weinreb) 시약)에 비해 독특한 이점을 갖는다. 즉, 본 발명의 N,N-디메틸카르보닐피페리딘 중간체는 비흡습성이고, 놀랍게도 상응하는 바인렙 시약을 사용하는 축합 반응에 비하여 이후의 축합 반응에서 상당히 개선된 화학 선택성 및 수율을 제공한다. 이는 특히, 바람직한 실시양태와 같이 톨루엔 또는 메틸-tert-부틸에테르 (MTBE)가 용매로 사용되는 경우에 그러하다. 보다 더 바람직한 실시양태에서, MTBE가 용매로 사용된다.
이어서, 2,6-디브로모피리딘은 냉각 MTBE 또는 톨루엔 (바람직하게는, MTBE) 중에서 n-부틸리튬과의 반응에 의해 활성화되어 브로모리튬피리딘 중간체를 형성한다. 이어서, N,N-디메틸아미노카르보닐피페리딘 중간체를 첨가하고, 혼합물을 예를 들어 약 1 시간 동안 약 -100 ℃ 내지 약 -60 ℃ (바람직하게는, 약 -75 ℃)에서 교반한다. 바람직한 실시양태에서, 커플링 반응은 N,N-디메틸아미노카르보닐피페리딘 중간체에 대한 2,6-디브로모피리딘의 비를 약 1.0 내지 약 2.0 (보다 바람직하게는 약 1.3 내지 약 1.7, 가장 바람직하게는 약 1.5)로 하여 수행한다. 이어서, 반응물을 약 -20 ℃ 내지 약 10 ℃에서 포화 염화암모늄으로 켄칭한 후, 염산 및 추가의 물로 중화시킨다. 이어서, 생성물을 통상적인 마무리 처리 방법 (예를 들어, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 분획을 산성화된 물 (예를 들어, pH 2)로 세척하고, 수성 추출물을 수산화나트륨으로 중화시킨 후 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 예를 들어 황산마그네슘으로 건조시키고, 예를 들어 증발법, 회전증발법 등에 의해 농축하는 방법이 있으나, 이로 제한되지 않음)에 의해 단리할 수 있다.
다른 바람직한 실시양태에서는, 반응식 3의 4-(N,N'-디메틸아미노)카르보닐 피페리딘 화합물을 치환된 화학식 IV의 아미노카르보닐피페리딘 화합물로 대체한다.
<화학식 IV>
상기 식에서, R8, R9및 R10은 상기 정의된 바와 같다. 화학식 IV의 바람직한 화합물로는 R9및 R10이 각각 메틸이거나, 또는 R9와 R10이 이들이 결합하고 이는 질소와 함께 피롤리디닐을 형성하는 화합물이 있다. 특히 바람직한 화합물은 R9와R10이 이들이 결합하고 있는 질소와 함께 피롤리디닐을 형성하는 화합물이다.
R9와 R10이 이들이 결합하고 있는 질소와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성하는 화합물은, 상기 기재된 디메틸아민 시약을 각각 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘으로 대체하여 이들의 N,N'-디메틸 유사체와 동일한 방법에 의해 합성할 수 있다.
4-(피롤리디닐카르보닐)피페리딘 시약은 4-(N,N'-디메틸아미노)카르보닐 피페리딘 시약에 비해 추가의 이점을 가지고 있다. 즉, 이들은 흡습성이 훨씬 낮고, 보다 안정한 결정을 생성하는 경향이 있다 (시약의 취급 특성을 개선시킴). 4-(N,N'-디메틸아미노)카르보닐 피페리딘 시약을 사용하는 것과 같이, 4-(피롤리디닐카르보닐)피페리딘 시약은 상응하는 바인렙 시약을 사용하여 수행하는 반응에 비하여 추후의 축합 반응에서 기대하지 못한 상당히 개선된 화학 선택성 및 수율을 제공한다.
예를 들어, 1-메틸-4-(N,N'-디메틸아미노)카르보닐 피페리딘 등은 특히 상응하는 바인렙 시약에 비하여 용이하게 결정화되고 상대적으로 흡습성이 낮은 저융점 고체이다. 그러나, 결정질 형태가 물을 흡수하는 경우, 이는 오일 형태로 전환된다. 이에 비하여, 1-메틸-4-(피롤리디닐카르보닐)피페리딘도 또한 용이하게 결정화되지만, 이는 1-메틸-4-(N,N'-디메틸아미노)카르보닐 피페리딘보다 훨씬 흡습성이 낮고 보다 안정한 결정을 생성하기 때문에, 물을 약간 흡수하는 경우에도 이들의 결정질 형태를 유지하는 저융점 고체이다. 1-메틸-4-(피페리딘-1-일)카르보닐피페리딘은 일반적으로 오일로 존재한다.
본 발명 방법의 다른 실시양태에서, 상기와 유사한 반응 조건하에서 반응식 3의 2,6-디브로모피리딘 대신 2,6-디클로로피리딘을 사용하여 상응하는 2-클로로피리디노일피페리딘 중간체를 수득할 수 있다.
신규 합성 방법의 또 다른 바람직한 실시양태에서, MTBE 또는 톨루엔을 용매로 사용하여 축합 반응에서 보다 개선된 화학 선택성을 얻을 수 있다. 용매로는 MTBE가 가장 바람직하다.
본 발명 방법의 추가 실시양태에서, 합성 다음 단계는 상기 기재된 바와 같이 2-브로모-6-(피페리디닐카르보닐)피리딘 중간체를 산화구리(I) 촉매의 존재하에 암모니아 및 에틸렌 글리콜과 반응시켜 아미노기를 할로 기로 교환하기 위한 것이다. 바람직한 실시양태에서, 이 반응은 약 80 내지 약 110 ℃ (바람직하게는, 약 100 ℃) 및 약 45 내지 약 60 psi (약 310 내지 약 414 kPa) (통상적으로는, 약 50 psi (약 345 kPa))의 통상적인 조건을 이용하여 오토클레이브에서 수행한다. 이어서, 탈기에 의해 유기 분획으로부터 암모니아를 제거한다. 이어서, 수성 수산화나트륨을 첨가하고, 혼합물을 적합한 유기 용매 (예를 들어, 메틸-tert-부틸에테르 또는 디클로로메탄)으로 추출한 후, 예를 들어 황산마그네슘으로 건조시킨다.
바람직한 실시양태에서, 조질의 2-아미노-6-(1-R7-피페리딘-4-일카르보닐)피리딘 중간체를 염산 염의 결정화에 의해 추가로 정제한 후, 상기 염을 수산화나트륨으로 중화시키고, 유기 용매를 추출하고, 용매를 제거한다.
최종 축합 반응은 반응식 1에 기재된 바와 같다.
하기 제조예 및 실시예는 설명을 위한 것일 뿐, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
제조예
1. 2-클로로-6-(1-메틸피페리딘-4-일카르보닐)피리딘
2-클로로피리딘 (1 g, 8.8 mmole)을 헥산 (20 mL, -78 ℃에서) 중 n-부틸 리튬 (헥산 중 1.6 M) (22 mL, 35.2 mmole) 및 2-디메틸아미노-에탄올 (1.56 g, 17.6 mmole)의 혼합물에 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 헥산 (5 mL) 중 1-메틸-피페리딘-4-카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (3.2 g, 17.6 mmole)를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시키고, 잔류 생성물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 약 1 g 수득하였다.
2. 2-아미노-6-(1-메틸피페리딘-4-일카르보닐)피리딘
톨루엔 (100 mL) 중 2-클로로-6-(1-메틸피페리딘-4-일카르보닐)피리딘 (800 mg, 3.35 mmole), 벤조페논 이민 (729 mg, 4.02 mmole), 트리스(디벤질리딘아세톤)-디팔라듐(0) (61 mg, 0.067 mmole), 라세미-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'비나프틸 (83 mg, 0.134 mmole) 및 나트륨 t-부톡시드 (451 mg, 4.69 mmole)의 혼합물을 환류 온도에서 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 다시 용해시키고, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시키고, 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 벤조페논 이민 중간체를 약 1 g 수득하였다. 1 N HCl (12 mL)을 THF (50 mL) 중 생성물의 용액에 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 25 mL의 1 N HCl을 첨가하고, 혼합물을 헥산:에틸 아세테이트 (2:1)로 2회 추출하였다. 수성 상을 염기성화하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:메탄올 중 2 M NH3, 90:10)에 의해 정제하여 표제 생성물을약 600 mg 수득하였다.
실시예
1. 4-플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 디히드로클로라이드
2-아미노-6-(1-메틸피페리딘-4-일카르보닐)피리딘 (0.150 g), 4-플루오로벤조일 클로라이드 (0.218 g), 트리에틸아민 (0.192 mL) 및 디클로로메탄의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 1 N 수성 NaOH를 첨가하여 반응 혼합물을 염기성화하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 유리 염기를 디에틸 에테르에 다시 용해시키고, 과량의 1 M HCl을 첨가하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 진공하에 건조시켜 표제 화합물 80 mg을 수득하였다. M.p. 75-80 ℃; HRMS: 342.1605 (관측치) (계산치: 342.1618).
2. 2,4-디플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 디히드로클로라이드
상기 실시예 1과 유사한 방법을 이용하고, 2,4-디플루오로벤조일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. M.p. 108-110 ℃; 질량 스펙트럼 (전기 분사) m/z = 360.
3. 2-클로로-4-플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드
상기 실시예 1과 유사한 방법을 이용하고, 2-클로로-4-플루오로벤조일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다. 유리 염기 m.p. 53-55 ℃; HRMS: 376.1233 (관측치) (계산치: 376.1228). 디-HCl 염 m.p. 243-245 ℃; HRMS: 376.1238 (관측치) (계산치: 376.1228).
4. 2-클로로-6-플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 모노-히드로클로라이드 염
2-아미노-6-(1-메틸피페리딘-4-일카르보닐)피리딘 (0.18 g, 0.85 mmol), 2-클로로-6-플루오로-벤조일 클로라이드 (0.318 g, 1.65 mmol) 및 1,4-디옥산 (10 mL)을 합하였다. 혼합물을 교반하고, 환류 온도에서 가열하였다. 2 시간 후에,반응 혼합물 상온으로 냉각시키고, 농축하였다. 혼합물을 SCX 컬럼 (1O g) 위에 로딩하고, 메탄올로 세척하고, 2 M 암모니아/메탄올로 용출하였다. 용출액을 농축하여 오일로서의 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (0.30 g, 94 ％). 오일을 메탄올 (5 mL)에 용해시키고, 염화암모늄 (0.045 g, 0.85 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 농축하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. HRMS 관측치: m/z 376.1237; 계산치: m/z 376.1228; m.p. 155 ℃ (dec).
5. 2-브로모-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 히드로클로라이드 염
실시예 1과 유사한 방법을 이용하고, 2-브로모벤조일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 깨끗한 물질 (104.8 mg)을 메탄올에 용해시키고, 1 당량 (13.9 mg)의 NH4Cl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 초음파처리한 후, 농축하고, 혼합물을 건조시켜 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다.
6. 2-클로로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드
1,4-디옥산 (10 mL) 중에서 2-아미노-6-(1-메틸피페리딘-4-일카르보닐)피리딘 (0.223 g) 및 2-클로로벤조일 클로라이드 (0.175 g)를 혼합하고, 환류 온도에서 1 시간 동안 가열하였다. 메탄올 (10 mL)로 희석하고, SCX 컬럼 (10 g) 위에 로딩하였다. 컬럼을 메탄올로 세척하고, 생성물을 메탄올 중 2 M NH3으로 용출하고, 증발시키고, 생성물을 실리카 겔 컬럼 (메탄올 중 2 M NH3과의 CH2Cl2) 상에서 정제하여 표제 화합물 0.305 g (84 ％)을 수득하였다.
유리 염기를 디클로로메탄에 용해시키고, 에테르 중 1 N HCl (0.85 mL)을 첨가하고, 증발시키고, 진공하에 건조시켜 모노히드로클로라이드 염 (0.354 g)을 수득하였다.
7. N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 히드로클로라이드
상기 실시예 1과 유사한 방법을 이용하고, 벤조일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 유리 염기를 디에틸 에테르에 다시 용해시키고, 1 M HCl을 1:1 몰비로 첨가하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. HRMS: 324.1697 (관측치) (계산치:324.1712).
8. 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 모노-히드로클로라이드 염
2-아미노-6-(1-메틸피페리딘-4-일카르보닐)피리딘 (0.20 g, 0.92 mmol), 2,4,6-트리플루오로벤조일 클로라이드 (0.357 g, 1.84 mmol) 및 1,4-디옥산 (10 mL)을 합하고, 환류 온도에서 가열하면서 교반하였다. 3 시간 후에, 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 농축하였다. 농축된 혼합물을 SCX 컬럼 (1O g) 위에 로딩하고, 메탄올로 세척하고, 메탄올 중 2 M 암모니아로 용출하였다. 용출액을 농축하여 오일로서의 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (0.365 g ( > 100 ％)). 오일을 메탄올 (5 mL)에 용해시키고, 염화암모늄 (0.05 g, 0.92 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 농축하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. HRMS 관측치: m/z 378.1435, 계산치: m/z 378.1429; m.p. 255 ℃ (dec).
9. 2-트리플루오로메틸-4-플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 모노-히드로클로라이드 염
2-아미노-6-(1-메틸피페리딘-4-일카르보닐)피리딘 (0.19 g, 0.87 mmol), 2-트리플루오로메틸-4-플루오로-벤조일 클로라이드 (0.395 g, 1.74 mmol) 및 1,4-디옥산 (50 mL)을 합하였다. 혼합물을 교반하고, 환류 온도에서 가열하였다. 3 시간 후에, 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 농축하였다. 혼합물을 SCX 컬럼 (10 g) 위에 로딩하고, 메탄올로 세척하고, 2 M 암모니아/메탄올로 용출하였다. 용출액을 농축하여 오일로서의 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (0.241 g, 68 ％). 오일을 메탄올 (5 mL)에 용해시키고, 염화암모늄 (0.031 g, 0.59 mmol)으로 처리하였다. 농축하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. HRMS 관측치: m/z 410.1490, 계산치: 410.1491; m.p. 145-150 ℃.
10. 2-트리플루오로메톡시-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 모노-히드로클로라이드 염
2-아미노-6-(1-메틸피페리딘-4-일카르보닐)피리딘 (0.18 g, 0.84 mmol), 2-트리플루오로메톡시벤조일 클로라이드 (0.23 g, 1.0 mmol) 및 1,4-디옥산 (5 mL)을 합하였다. 혼합물을 교반하고, 환류 온도에서 가열하였다. 3 시간 후에, 반응 혼합물을 상온으로 냉각시켰다. SCX 컬럼 (10 g) 위에 로딩하고, 메탄올로 세척하고, 2 M 암모니아/메탄올로 용출하였다. 용출액을 농축하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (0.26 g, 76 ％). 유리 염기를 메탄올 (10 mL)에 용해시키고, 염화암모늄 (0.032 g)으로 처리하였다. 농축하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. HRMS 관측치: m/z 408.1517, 계산치: m/z 408.1535; m.p. 155-160 ℃.
11. 3-브로모-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-티오펜-2-카르복사미드 모노-히드로클로라이드 염
2-아미노-6-(1-메틸피페리딘-4-일카르보닐)피리딘 (0.104 g, 0.48 mmol), 3-브로모-티오펜-2-카르보닐 클로라이드 (0.215 g, 0.95 mmol) 및 1,4-디옥산 (10 mL)을 합하였다. 혼합물을 교반하고, 환류 온도에서 가열하였다. 2 시간 후에, 반응 혼합물 상온으로 냉각시키고, 농축하였다. 혼합물을 SCX 컬럼 (10 g) 위에 로딩하고, 메탄올로 세척하고, 2 M 암모니아/메탄올로 용출하였다. 용출액을 농축하여 오일로서의 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (0.152 g, 78 ％). 오일을 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시키고, 에테르 중 1 M 염화수소로 처리하고, 농축하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. HRMS 관측치: m/z 408.0384, 계산치: m/z 408.0381; m.p. 195-200 ℃.
12. 1H-인돌-3-일-N-[6-(1-메틸피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-카르복사미드 디히드로클로라이드 염.
(i) 중간체: 1-벤질인돌-3-일-N-[6-(1-메틸피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-카르복사미드
옥살릴 클로라이드 (0.18 mL, 2.1 mmol)를 빙조에서 냉각시킨 피리딘 및 CH3CN (각각 5 mL) 중 1-벤질인돌-3-카르복실산 (0.48 g, 1.9 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 2.25 시간 동안 교반한 후, CH3CN (5 mL) 및 피리딘 (12 mL) 중 2-아미노-6-(1-메틸피페리딘-4-일카르보닐)피리딘 (0.56 g, 1.9 mmol)의 현탁액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 밤새 가온하였다. 반응물을 냉각 H20 (20 mL)로 켄칭하고, CHCl3로 희석하였다. Na2CO3을 사용하여 pH를 11로 조정하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 CHCl3(2×30 mL)으로 추출하였다. 유기 분획을 합하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 생성물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 (메탄올/CH2Cl2(5: 95)로 용출한 후 메탄올/CH2Cl2(10:90)로 용출함)에 의해 정제하여 부제 화합물을 수득하였다 (0.44g, 51 ％).
(ii) 1H-인돌-3-일-N-[6-(1-메틸피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-카르복사미드
알루미늄 트리클로라이드 (106 mg, 0.795 mmol)를 벤젠 (6 mL) 중 1-벤질인돌-3-일-N-[6-(1-메틸피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-카르복사미드 (180 mg, 0.398 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에서 1.25 시간 동안 가열하였다. 이어서, 추가로 2 당량의 알루미늄 트리클로라이드 (108 mg)를 첨가하고, 환류 온도에서 추가의 5.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 반응물을 빙냉 H20 (50 mL)에 부은 후, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 포화 Na2CO3을 사용하여 용액의 pH를 11로 조정하고, 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3×50 mL)로 추출하였다. 유기 분획을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 중간체를 실리카 겔 컬럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (CHCl3/메탄올/NH4OH (93:7:1)로 용출함)에 의해 정제하여 부제 화합물 (96 mg, 67 ％)을 수득하였다.
(iii) 1-H-인돌-3-일-N-[6-(1-메틸피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-카르복사미드 디히드로클로라이드 염.
디에틸에테르 중 2.0 M HCl (0.46 mL, 0.93 mmol)을 디에틸에테르 (10 mL) 중 1H-인돌-3-일-N-[6-(1-메틸피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-카르복사미드 (유리 염기) (0.16 g, 0.44 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 2 시간 후에, 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 디에틸에테르로 세척하여 황색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다.
13. 시클로프로필-[6-(1-메틸피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-카르복사미드 디히드로클로라이드 염
시클로프로필카르보닐 클로라이드 (0.08 mL, 0.83 mmol)를 빙조에서 냉각시킨 CH2Cl2(5 mL) 중 2-아미노(6-피리딜)-1-메틸(4-피페리딜)-케톤 (221 mg, 0.76 mmol) 및 트리에틸아민 (0.32 mL, 2.3 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2및 H2O로 추출하고, Na2CO3를 사용하여 수성 층의 pH를 11로 조정하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2(2×50 mL)로 추출하였다. 유기 분획을 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 농축액을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 (CH2Cl2/메탄올 (95:5에서 90:10으로)의 구배로 용출함)에 의해 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (180 mg, 83 ％).
디에틸 에테르중 2.0 M HCl (0.95 mL, 1.9 mmol)을 디에틸 에테르 (10 mL) 및 메탄올 (3 mL) 중 유리 염기 (180 mg, 0.626 mmol)의 용액에 첨가하였다. 2 시간 후에, 반응물을 여과하여 밝은 황색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다.
14. 2-메틸프로프-1-일-N-[6-(1-메틸피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-카르복사미드 디히드로클로라이드 염
(i) 유리 염기: 3-메틸부타노일 클로라이드 (0.11 mL, 0.90 mmol)를 빙조에서 냉각시킨 CH2Cl2(5 mL) 중 2-아미노-6-(1-메틸피페리딘-4-일카르보닐)피리딘 (132 mg, 0.45 mmol) 및 트리에틸아민 (0.19 mL, 1.4 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 NaHCO3(50 mL)으로 세척하였다. 수성 층을 CH2Cl2(2×25 mL)로 추출하였다. 유기 분획을 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 생성물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 (CH2Cl2/메탄올 (95:5)로용출함)에 의해 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (88 mg, 64 ％).
(ii) 디히드로클로라이드 염: 디에틸 에테르 중 2.0 M HCl (0.36 mL, 0.73 mmol)을 디에틸 에테르 (5 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중 유리 염기 (88 mg, 0.29 mmol)의 용액에 첨가하였다. 2 시간 후에, 반응 혼합물 진공에서 농축하여 갈색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다.
15. 2,4,6-트리플루오로-N-메틸-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 히드로클로라이드 염
2,6-디브로모피리딘 (3.6 g, 15.3 mmol)을 질소 대기하에서 무수 디클로로메탄 (90 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 -78 ℃로 냉각시켰다. 헥산 중 n-부틸 리튬의 용액 (1.6 M, 10.5 mL, 16.9 mmol)을 주사기를 통해 매우 천천히 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 무수 디클로로메탄 (10 mL) 중 4-(메톡시-메틸-아미노카르보닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2 g, 7.3 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 적가하였다. 반응물을 -78 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 밤새 실온으로 서서히 가온하였다. 반응물을 0.1 N 수성 NaOH로 켄칭하였다. 용액을 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하고, 분별 깔때기로 옮기고, 0.1 N NaOH (60 mL)와 함께 진탕하였다. 유기 층을 분리하고, 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼상에서 크로마토그래피 (10 ％ 내지 30 ％ 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 추가 정제하여 2-브로모-6-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘을 수득하였다 (2.7 g, 정량 수율). 질량 스펙트럼 (이온 분사): m/z 370 (M+1).
무수 톨루엔 (10 mL) 중 2-브로모-6-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘 (152 mg, 0.41 mmol), N-메틸-2,4,6-트리플루오로벤즈아미드 (92.6 mg, 0.49 mmol), Pd2(dba)3(9.2 mg, 0.01 mmol), BINAP (12.4 mg, 0.02 mmol), 나트륨 t-부톡시드 (55 mg, 0.57 mmol)의 혼합물을 85 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, N-메틸-2,4,6-트리플루오로벤즈아미드, Pd2(dba)3, BINAP 및 나트륨 t-부톡시드의 추가 분취액을 동일한 양으로 첨가하였다. 반응물을 85 ℃에서 16 시간 이상 동안 다시 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 수성 NaOH (0.1 N)로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 건조시켰다. 조 생성물을 농축하고, 크로마토그래피 (실리카 겔, 10 ％ 내지 30 ％ 에틸아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 2,4,6-트리플루오로-N-메틸-N-[6-(1-t-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드를 수득하였다 (86 mg, 44 ％ 수율).
2,4,6-트리플루오로-N-메틸-N-[6-(1-t-부톡시카르보닐-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드를 50 ％ 트리플루오로아세트산/CH2Cl2(24 mL)에 용해시키고, 45 분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 에틸 아세테이트 및 수성 NaOH (2 M)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 잔류물을 농축하고, 크로마토그래피 (실리카 겔/6 ％의 (메탄올 중 2 M NH3)/CH2Cl2)에 의해 정제하여 2,4,6-트리플루오로-N-메틸-N-[6-(피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드를 수득하였다 (77 mg, 85 ％ 수율).
2,4,6-트리플루오로-N-메틸-N-[6-(피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 (77 mg, 0.20 mmol)를 메탄올 (10 mL)에 용해시키고, 37 ％ 수성 포름알데히드 (0.16 mL, 2.0 mmol), 빙초산 (0.34 mL, 6.0 mmol) 및 NaBH3CN (21.9 mg, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 수성 NaOH (2 M)로 추출하여 2,4,6-트리플루오로-N-메틸-N-[6-(α-히드록시-(1-메틸피페리딘-4-일카르보닐)-메틸)-피리딘-2-일]-벤즈아미드를 수득하였다. 2,4,6-트리플루오로-N-메틸-N-[6-(α-히드록시-(1-메틸피페리딘-4-일카르보닐)-메틸)-피리딘-2-일]-벤즈아미드를 무수 CH2Cl2(12 mL)에 용해시키고, N2하에 데스-마틴 (Dess-Martin) 시약 (127 mg, 0.30 mmol)으로 1 시간 동안 처리하였다.에틸 아세테이트 및 2 M 수성 NaOH로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 건조시켰다. 잔류물을 농축하고, 크로마토그래피 (실리카 겔/6 ％의 (메탄올 중 2 M NH3)/CH2Cl2)에 의해 정제하여 표제 화합물의 유리 아민을 수득하였다 (60.2 mg, 77 ％ 수율). 유리 염기를 메탄올 (10 mL)에 용해시키고, 염화암모늄 (0.032 g)으로 처리하였다. 농축하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
16. 2,4,6-트리플루오로-N-에틸-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 히드로클로라이드 염
2,6-디브로모피리딘 (5.5 g, 23.2 mmol)을 질소 대기하에 무수 디클로로메탄 (140 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 -78 ℃로 냉각시켰다. 헥산 중 n-부틸 리튬의 용액 (1.6 M, 15.8 mL, 25.3 mmol)을 주사기를 통해 매우 천천히 첨가하였다. 첨가 반응이 완결된 후, 반응물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 무수 디클로로메탄 (10 mL) 중 1-메틸-N-메틸-N-메톡시-피페리딘-4-카르복사미드 (2 g, 11 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 적가하였다. 반응물을 -78 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 밤새 실온으로 서서히 가온하였다. 반응물을 0.1 N NaOH로 켄칭하였다. 용액을 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하고, 분별 깔때기로 옮기고, 2N NaOH (50 mL)와 함께 진탕하였다. 유기 층을 분리하고, 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 (6 ％, 메탄올 중 2 M NH3/CH2Cl2)에 의해 추가로 정제하여 2-브로모-6-(1-메틸피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘을 수득하였다 (2.3 g, 74 ％ 수율). 질량 스펙트럼 (이온 분사): m/z 283 (M+1).
2-브로모-6-(1-메틸피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘 (189 mg, 0.67 mmol), N-에틸-2,4,6-트리플루오로벤즈아미드 (162 mg, 0.80 mmol), Pd2(dba)3(14.6 mg, 0.016 mmol), BINAP (19.9 mg, 0.032 mmol), 나트륨 t-부톡시드 (90.2 mg, 0.94 mmol) 및 무수 톨루엔 (10 mL)을 합하고, 혼합물을 85 ℃에서 16 시간 동안 질소 대기하에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 추가의 N-에틸-2,4,6-트리플루오로벤즈아미드, Pd2(dba)3, BINAP, 나트륨 t-부톡시드를 동일한 양으로 첨가하였다. 반응물을 85 ℃에서 16 시간 이상 동안 다시 가열하였다. 에틸 아세테이트 및 수성 NaOH (0.1 N)로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 건조시켰다. 잔류물을 농축하고, 크로마토그래피 (실리카 겔, 10 ％ 내지 30 ％ 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (100 mg, 37 ％ 수율). 유리 염기를 메탄올 (10 mL)에 용해시키고, 염화암모늄 (0.032 g)으로 처리하였다. 농축하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
17. 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드
1-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.8 g)를 디클로로에탄 (10 mL) 중 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 (0.216 g)의 용액에 첨가하고, 환류 온도에서 1 시간 동안 가열하였다. 이어서, 추가의 1-클로로에틸클로로포르메이트 (1 mL)를 첨가하고, 환류 온도에서 밤새 가열하였다. 메탄올 (10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 적은 부피로 농축하고, 메탄올로 다시 희석하고, SCX 컬럼 (10 g) 위에 로딩하고, 메탄올로 세척하고, 2 M NH3-메탄올로 용출하고, 증발시키고, 실리카 겔 컬럼 (메탄올 중 2 M NH3와의 CH2Cl2) 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (61 mg).
에테르 중 1 N HCl 0.17 mL를 메틸렌 클로라이드-메탄올 중 유리 염기의 용액을 첨가하고, 용매를 증발시키고, 진공하에 건조시켜 모노히드로클로라이드 염을 수득하였다.
18. 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-에틸피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드
메탄올 (2 mL) 중 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 (26 mg), 아세트알데히드 (42 mg), 나트륨 시아노보로히드라이드 (10 mg) 및 트리플루오로아세트산 (16.4 mg)을 밀봉된 튜브에서 혼합하고, 오일조에서 밤새 90 ℃에서 가열하였다. 메탄올로 희석하고, SCX 컬럼 (10 g) 위에 로딩하고, 메탄올로 세척하고, 생성물을 2 M NH3-메탄올로 용출하고, 증발시키고, 실리카 겔 컬럼 (4 g, 용매: 메탄올 중 디클로로메탄-2 M NH3, 구배) 상에서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (8.4 mg).
유리 염기 (8.4 mg)를 디클로로메탄-메탄올에 용해시키고, 에테르 중 1 N HCl 0.02 mL를 첨가하고, 증발시키고, 진공에서 건조시켜 히드로클로라이드 염을 수득하였다.
19. 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-프로필피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드
2,4,6-트리플루오로-N-[6-(피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 (50 mg), 프로피온알데히드 (80 mg), 수소화트리아세톡시붕소나트륨 (38 mg) 및 아세트산 (21 mg)을 디클로로메탄 (5 mL)과 함께 혼합하고, 1.5 시간 동안 교반하였다. 메탄올로 희석하고, SCX 컬럼 (10 g) 위에 로딩하고, 메탄올로 세척하고, 생성물을 2 M NH3-메탄올로 용출하였다. 생성물을 실리카 겔 컬럼 (10 g, 메탄올 중 디클로로메탄/2 M NH3, 구배) 상에서 정제하여 유리 염기로서의 표제 화합물을 수득하였다 (26 mg).
유리 염기 (26 mg)를 디클로로메탄-메탄올에 용해시키고, 에테르 중 1 N HCl 0.064 mL를 첨가하고, 증발시키고, 진공하에 건조시켜 히드로클로라이드 염을 수득하였다.
20. 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-시클로프로필메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 디히드로클로라이드 염
2,4,6-트리플루오로-N-[6-(피페리딘-4-일카르보닐)피리딘-2-일]벤즈아미드 (0.05 g, 0.138 mmol), 시클로프로필메타날 (0.10 g, 1.38 mmol) 및 디클로로메탄 (5 mL)을 합하고, 상온에서 교반하였다. 15 분 후에, 빙초산 (0.02 mL, 0.35 mmol)을 첨가한 후 수소화트리아세톡시붕소나트륨 (0.038 g, 0.18 mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 3 시간 후에, 반응 혼합물을 메탄올 (5 mL)로 희석하고, SCX 컬럼 (10 g) 위에 로딩하였다. 컬럼을 메탄올로 세척하고, 2 M 암모니아/메탄올로 용출하고, 용출액을 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 10 ％ 암모니아/메탄올로 용출함)에 의해 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다 (0.045 g, 77 ％). 유리 염기를 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시키고, 디에틸에테르 중 1 M 염화수소 (0.25 mL)로 처리하고, 혼합물을 농축하여 디히드로클로라이드 염을 수득하였다. M.p. = 140 ℃; HRMS: 관측치: m/z 418.1743; 계산치: m/z 418.1742;
제조예
3. N-메틸이소니페코트산
이소니피코트산 (1 kg, 7.74 mol), 물 (10 L), 포름알데히드 (물 중 37 ％용액, 720 g, 8.87 mol, 1.15 당량) 및 습윤 Pd/C 촉매 (10 ％; 55 ％ 페이스트, 100 g)를 스테인리스강 수소화 반응기에 넣었다. 반응기를 H2(3 bar)로 가압하고, 반응 혼합물을 밤새 16 내지 25 ℃에서 200 내지 300 rpm으로 교반하였다. 반응을 중지시키고, 촉매를 여과하여 제거하였다. 여액을 물 (500 mL)로 세척하고, 진공하에 농축하였다. 나머지 물을 에탄올 (2×1 L)을 사용하여 잔류물로부터 증류시켰다. 고체를 진공하에 밤새 50 ℃에서 건조시켜 회백색 고체로서의 표제 생성물을 수득하였다 (1087 g, 98.1 ％ 수율).
4. N-메틸이소니페코틸 클로라이드 히드로클로라이드
N-메틸이소니피코트산 (365 g, 2.55 mol)을 CH2Cl2(3500 mL)에 현탁하고, 촉매량의 DMF (2 mL)를 첨가하였다. 옥살릴 클로라이드 (435 g, 3.42 mol, 1.35 당량)를, 온도를 20 ℃로 유지하면서 반응 혼합물에 첨가하였다. 현탁액을 환류하에 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 회전 증발기 상에서 농축하였다. 잔류물을 톨루엔 (1000 mL)에 다시 현탁하고, 증발시키고, 진공하에 건조시켜 회백색 고체 잔류물로서의 표제 생성물 (489 g, 96 ％)을 수득하였으며, 이를 다음 반응 단계에서 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
5. N,N'-디메틸-N-메틸이소니페코트아미드
N-메틸이소니페코틸 클로라이드 히드로클로라이드 (489 g, 2.54 mol)를 무수 THF (5000 mL)에 다시 현탁하고, 현탁액을 0 내지 5 ℃로 냉각시켰다. THF (2 M, 2500 mL, 2 당량) 중 디메틸아민의 용액 및 트리에틸아민 (775 g, 3 당량)을, 온도를 7 ℃미만으로 유지하면서 반응 혼합물에 적가하였다. 현탁액을 3 시간 동안 이 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 20 ℃로 밤새 가온하였다. 이어서, 반응 혼합물을 5 ℃로 냉각시키고, 30 ％ NaOH (600 mL) 및 CH2Cl2(2 L)를 첨가하였다. 형성된 점성 고체로부터 유기 층을 분리하고, 고체를 물 (2 L)에 다시 용해시켰다. 용액을 CH2Cl2(2 L)로 추출하였다. 유기 분획을 합하고, 약 3500 mL로 농축하고, 물 (500 mL)로 2회 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 적색 오일을 진공하에 실온에서 건조시켜 표제 생성물을 수득하였다 (378.7 g, 90 ％ 수율). 에테르로 처리하고, 증발 건조시켜 고체로서의 생성물을 수득하였다.
6. 2-브로모-6-(1-메틸피페리드-4-일카르보닐)-피리딘
메틸-tert-부틸 에테르 (MTBE) (50 mL) (Tmass= -75 ℃)를 질소 대기하에 냉각시키고, n-부틸 리튬 (n-헥산 중 2.5 M, 35 mL, 0.875 mol)을 첨가하여 백색 현탁액을 수득하였다. MTBE (210 mL) 중 2,6-디브로모피리딘 (20.9 g, 0.088 mol)을, Tmass를 -65 ℃ 미만으로 유지하는 속도로 현탁액에 적가하였다 (40 분). 생성된 황색 불균질 혼성 용액을 -70 ℃에서 20 분 동안 교반하여 녹색 균질 용액을 수득하였다. 이어서, MTBE (100 mL) 중 N',N-디메틸-N-메틸이소니페코타미드 (1O g, 0.0587 mol)를, Tmass를 -65 ℃ 미만으로 유지하는 속도로 적가하였다 (20 분). 첨가가 완결된 후, 혼합물을 -75 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 (30 mL)으로 0 내지 10 ℃에서 켄칭하였다. 반응 혼합물을 37 ％ HCl (15 mL)로 중화시키고 (pH = 7), 추가의 물 (50 mL)을 첨가하였다. 수성 상의 상층액을 제거하고, CH2Cl2(3×500 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 산성수 (pH = 2) (3×500 mL)로 세척하였다. 이어서, 수성 상을 30 ％ NaOH로 염기성화하고 (pH = 12), 혼합물을 에틸 아세테이트 (2×500 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축한 후, 실온에서 진공 건조시켜 오일로서의 표제 생성물을 수득하였다 (16 g, 96 ％ 수율).
7. 2-아미노-(6-(1-메틸피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘
7 M NH3/에틸렌 글리콜 (530 mmol, 7.5 당량) 73.6 mL 중 2-브로모-6-(1-메틸피페리딘-4-일카르보닐)-피페리딘 (20 g, 70.67 mmol, 1 당량)을 130 mL 용량의 가압 오토클레이브에 넣고, Cu2O (101 mg, 0.706 mmol, 0.01 당량)를 촉매로서 첨가하였다. 오토클레이브를 밀폐시키고, 반응 혼합물을 85 ℃로 약 50 psi (345 kPa)에서 20 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 유기 층을 250 ml 플라스크에 옮기고, 플라스크를 감압하에 방치하여 암모니아를 제거하였다. 물 (70 mL) 및 30 ％ NaOH (38 mL)을 첨가한 후, 혼합물을 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE) (5x 100 mL)로 추출하였다. 유기 분획을 합한 후, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 조 2-아미노-(6-(1-메틸피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘 (18.5 g)을 수득하였다.
조 2-아미노-(6-(1-메틸피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘 (14.5 g, 66.2 mmol)을 에탄올 (30 mL)에 다시 현탁하고, 2.5 M HCl/에탄올 (100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 고체를 이소프로판올 125 mL에 다시 현탁하고, 환류하에 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과하여 분리하고, 이소프로판올 20 mL로 세정하고, 진공하에 50 ℃에서 건조시켜 2-아미노-(6-(1-메틸피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘 2HCl을 수득하였다 (11 g, 63 ％ 수율; HPLC에 의해 중량/중량％로 보정됨).
2-아미노-(6-(1-메틸피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘 2HCl (129.5 g)을 에틸 아세테이트 (100 mL)에 다시 현탁하고, 10 M NaOH (50 mL) 및 물 (50 mL)을 첨가하여 현탁액을 중화시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2×150 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 표제 생성물을 수득하였다 (21 g).
실시예
21. 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드
트리에틸아민 (10.67 mL, 76.70 mmol, 2.4 당량)을 질소 대기하에서 무수 THF (100 mL) 중 2-아미노-(6-(1-메틸피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘 (7 g, 31.96 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 2,4,6-트리플루벤조일클로라이드 (7.46 g, 5 mL, 38.35 mmol, 1.20 당량)를 실온에서 적가하였다. 2 시간 후에, 추가의 2,4,6-트리플루벤조일클로라이드 (0.75 mL, 0.15 당량) 및 트리에틸아민 (1.32 mL, 0.3 당량)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 추가의 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 증류수 (10 mL) 및 30 ％ NaOH (15 mL)로 켄칭하였다. 생성된 2-상 계(biphasic system)를 1 시간 동안 교반한 후, 상을 분리하였다. H2O (75 mL) 및 아세트산 (12 mL)을 첨가하여 유기 분획을 추출한 후, 시클로헥산 (70 mL)으로 추출하였다. 유기 분획을 아세트산 (1 mL)을 함유하는 H2O (50 mL)로 세척하였다. 모든 수성 분획을 합하고, 세척하고, 혼합물을 30 ％ NaOH (15 mL)로 중화시켰다. 메틸-tert부틸 에테르 (MTBE) (3×50 mL)로 추출하였다. 유기 분획을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하고, 실온에서 진공 건조시켜 밝은 갈색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (11.031 g, 91 ％ 수율).
22. 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 모노-히드로클로라이드 염
2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드-유리 염기 (5 g, 23.26 mmol)를 실온에서 이소프로판올 (50 mL)에 용해시키고, 3.3 M 디에틸에테르/HCl 용액 (8 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에서 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 백색 침전물을 여과하고, 이소프로판올 (5 mL)로 세정하였다. 잔류 고체를 감압하에 40 ℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (5.12 g, 93 ％ 수율).
23. 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 헤미-숙시네이트 염
숙신산 (0.25 g, 2.148 mmol, 0.5 당량)을 실온에서 아세톤 (16.2 mL) 중 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드-유리 염기 (1.62 g, 4.297 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 용액을 환류하에서 30 분 동안 가온하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 생성된 백색 침전물을 여과하여 분리하였다. 침전물을 아세톤 (0.2 mL)으로 세정하고, 진공하에 50 ℃에서 16 시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (1.5 g, 80 ％ 수율).
M.p. 198.5 ℃; 질량 스펙트럼 (전자분사) m/z = 495.45
하기 실시예 화합물은 하기와 같이 조합 화학 기술에 의해 제조하였다:
실시예 24-54
R-산 (디메틸포름아미드 (DMF) 중 0.5 M 용액 300 ㎕), HATU (57 mg, 0.15 mmol), 콜리딘 (19 ㎕, 0.15 mmol), 2-아미노-(6-(1-메틸피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘 및 DMF (1.5 mL)를 합하고, 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 중 10 ％ 아세트산 (0.5 mL)으로 희석하였다. 생성된 반응 혼합물을 SCX 컬럼 (2 g)에 로딩하였다. 컬럼을 메탄올로 완전히 세척한 후, 메탄올 중 1 M 암모니아로 용출하였다. 용출액을 농축하고, 생성물을 고-처리 질량 유도 크로마토그래피 (high-throughput mass guided chromatography)에 의해 추가로 정제하였다. 실시예 24 내지 54의 경우, 상기 과정을 유사하게 반복하였다.
실시예 55-58
R-산 클로라이드 (피리딘 중 0.5 M 용액 300 ㎕)를 55 ℃로 가열하고, 2-아미노-(6-(1-메틸피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘 (피리딘 중 0.5 M 용액 200 ㎕)을 첨가하고, 반응 혼합물을 24 시간 동안 계속 가열하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, 메탄올 중 10 ％ 아세트산 (0.5 mL) 및 메탄올 (0.5 mL)로 희석하였다. 생성된 반응 혼합물을 직접 SCX 컬럼 (2 g) 위에 로딩하였다. 컬럼을 메탄올로 완전히세척한 후, 컬럼을 메탄올 중 1 M 암모니아로 용출하였다. 용출액을 농축한 후, 생성물을 고-처리 질량 유도 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다. 실시예 55 내지 58의 경우, 상기 과정을 유사하게 반복하였다.
실시예 59-71
2-아미노-(6-(1-메틸피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘 (피리딘 중 0.5 M 용액 200 ㎕)을 55 ℃로 가열한 후, R-산 클로라이드 (0.10 mmol)를 첨가하고, 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, 메탄올 중 10 ％ 아세트산 (0.5 mL) 및 메탄올 (0.5 mL)로 희석하였다. 생성된 반응 혼합물을 SCX 컬럼 (2 g) 상에 직접 로딩하였다. 컬럼을 메탄올로 완전하게 세척한 후, 컬럼을 메탄올 중 1 M 암모니아로 용출하였다. 용출액을 농축한 후, 생성물을 고-처리 질량 유도 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다. 실시예 59 내지 71의 경우, 상기 과정을 유사하게 반복하였다.
재조합 화학 화합물을 시마즈 (Shimadzu) QP8000TM에서 액체 크로마토그래피/질량 분광법에 의해 특성화하였다. 실시예 24 내지 45, 및 55 내지 58은 10-90 ％ 용매 B 구배 (4.5 분)를 이용하는 메타켐 (상표명; MetachemTM) C18 컬럼 (모노크롬 3 ㎛, 2.5×25 cm)으로 수행하였다 (이 때, 용매 A는 물 중 0.1 ％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 아세토니트릴 중 0.1 ％ 트리플루오로아세트산임). 실시예 46 내지 54 및 59 내지 71은 10-80 ％ 용매 B 구배 (9 분)를 이용하는 메타켐 (상표명) C18 컬럼 (모노크롬 5 ㎛, 4.6×50 cm)으로 수행하였다 (이 때, 용매 A는 물 중 0.1 ％ 트리플루오로아세트산이고, 용매 B는 아세토니트릴 중 0.08 ％ 트리플루오로아세트산임).
24 N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-티오펜-2-아미드 LCMS Rf254 nm에서 2.871 분190 nm에서 2.871 분m/e 330 (M+1)
25 N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-푸란-2-아미드 LCMS Rf254 nm에서 2.454 분190 nm에서 2.454 분m/e 314 (M+1)
26 2-클로로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 LCMS Rf254 nm에서 3.080 분190 nm에서 3.080 분m/e 358 (M+1)
27 N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-푸란-3-아미드 LCMS Rf254 nm에서 2.448 분190 nm에서 2.448 분m/e 314 (M+1)
28 3,4-디플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 LCMS Rf254 nm에서 4.47 분m/e 360 (M+1)
29 N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-이소니코틴아미드 LCMS Rf254 nm에서 2.890 분190 nm에서 2.890 분m/e 325 (M+1)
30 2-메틸-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 LCMS Rf254 nm에서 3.092 분190 nm에서 3.092 분m/e 338 (M+1)
31 2-브로모-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 LCMS Rf254 nm에서 3.132 분190 nm에서 3.132 분m/e 402 (M+1)
32 2-트리플루오로메톡시-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 LCMS Rf254 nm에서 2.771 분190 nm에서 2.771 분m/e 330 (M+1)
33 2-플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-이소니코틴아미드 LCMS Rf254 nm에서 2.669 분190 nm에서 2.669 분m/e 343 (M+1)
34 4-클로로-2-메톡시-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 LCMS Rf254 nm에서 3.665 분190 nm에서 3.664 분m/e 387 (M+1)
35 2-에톡시-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 LCMS Rf254 nm에서 3.519 분190 nm에서 3.520 분m/e 367 (M+1)
36 2-페녹시-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 LCMS Rf254 nm에서 3.841 분190 nm에서 3.838 분m/e 415 (M+1)
37 2-메톡시-5-클로로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 LCMS Rf254 nm에서 3.661 분190 nm에서 3.666 분m/e 387 (M+1)
38 2-메톡시-4-메틸술파닐-N-[6-(1-메틸피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 LCMS Rf254 nm에서 3.683 분190 nm에서 3.692 분m/e 399 (M+1)
39 N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-2,3-디히드로벤조푸란-7-아미드 LCMS Rf254 nm에서 3.381 분190 nm에서 3.381 분m/e 365 (M+1)
40 2-벤질옥시-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 LCMS Rf254 nm에서 4.086 분190 nm에서 4.089 분m/e 429 (M+1)
41 2-프로폭시-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 LCMS Rf254 nm에서 3.811 분190 nm에서 3.813 분m/e 381 (M+1)
42 2,2-디플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤조[1,3]디옥솔-4-아미드 LCMS Rf254 nm에서 3.531 분190 nm에서 3.534 분m/e 403 (M+1)
43 2-(2-메톡시-에톡시)-4-메톡시-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 LCMS Rf254 nm에서 3.552 분190 nm에서 3.556 분m/e 427 (M+1)
44 2-메톡시-5-브로모-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 LCMS Rf254 nm에서 3.742 분190 nm에서 3.742 분m/e 432 (M+1)
45 2-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일옥시)-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 LCMS Rf254 nm에서 3.428 분190 nm에서 3.425 분m/e 477 (M+1)
46 2-에톡시-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-니코틴아미드 LCMS Rf254 nm에서 1.56 분m/e 368 (M+1)
47 2-페녹시-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-니코틴아미드 LCMS Rf254 nm에서 1.61 분m/e 416 (M+1)
48 3-아세틸-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-티아졸리딘-4-아미드 키랄 LCMS Rf254 nm에서 1.23 분m/e 376 (M+1)
49 2-페닐술파닐-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-니코틴아미드 LCMS Rf254 nm에서 1.59 분m/e 432 (M+1)
50 2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-5-메톡시-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 LCMS Rf254 nm에서 1.69 분m/e 451 (M+1)
51 2-메톡시-6-메틸-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 LCMS Rf254 nm에서 1.50 분m/e 367 (M+1)
52 4-메톡시카르보닐-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 LCMS Rf254 nm에서 1.53 분m/e 381 (M+1)
53 N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-시클로부틸포름아미드 LCMS Rf254 nm에서 1.31 분m/e 301 (M+1)
54 2-(2-클로로-1,1,2-트리플루오로에톡시)-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 LCMS Rf254 nm에서 1.64 분m/e 455 (M+1)
55 N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-부탄아미드 LCMS Rf254 nm에서 2.23 분m/e 290 (M+1)
56 N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-시클로헥실포름아미드 LCMS Rf254 nm에서 4.23 분m/e 330 (M+1)
57 N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-3-페닐-프로판아미드 LCMS Rf254 nm에서 4.86 분m/e 352 (M+1)
58 2,6-디플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 LCMS Rf254 nm에서 4.05 분m/e 360 (M+1)
59 2-클로로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 LCMS Rf254 nm에서 1.47 분m/e 357 (M+1)
60 2,5-디플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 LCMS Rf254 nm에서 1.52 분m/e 359 (M+1)
61 3,4-디플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 LCMS Rf254 nm에서 1.54 분m/e 359 (M+1)
62 2-트리플루오로메틸-4-플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 LCMS Rf254 nm에서 1.57 분m/e 409 (M+1)
63 2-플루오로-6-트리플루오로메틸-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 LCMS Rf254 nm에서 1.60 분m/e 409 (M+1)
64 2,3,4-트리플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 LCMS Rf254 nm에서 1.57 분m/e 377 (M+1)
65 2,4,5-트리플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 LCMS Rf254 nm에서 1.56 분m/e 377 (M+1)
67 3-클로로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-티오펜-2-아미드 LCMS Rf254 nm에서 1.67 분m/e 363 (M+1)
68 2,6-디클로로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 LCMS Rf254 nm에서 1.57 분m/e 391 (M+1)
69 2-플루오로-4--트리플루오로메틸-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 LCMS Rf254 nm에서 1.67 분m/e 409 (M+1)
70 N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-시클로펜틸포름아미드 LCMS Rf254 nm에서 3.06 분m/e 315 (M+1)
71 N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-니코틴아미드 LCMS Rf254 nm에서 2.5 분m/e 324 (M+1)
제조예
7. 1-메틸-4-(피롤리딘-1-일-카르보닐)-피페리딘
옥살릴 클로라이드 (5.08 mL, 0.058 mol)를 촉매량의 DMF (0.1 mL)의 존재하에 실온에서 THF (1OO mL) 중 1-메틸-4-카르복시피페리딘 HCl (10 g, 0.056 mol)의 현탁액에 적가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 환류 온도에서 기체 방출이 멈출 때까지 가열하였다 (약 1 시간). 백색 현탁액을 5 ℃로 냉각시키고, 피롤리딘 (7.92 g, 0.111 mol) 및 트리에틸아민 (16.9 g, 0.167 mol)의 용액을 5 내지 13 ℃에서 30 분에 걸쳐 적가하였다. 현탁액을 10 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 실온으로 가온하였다. 30 ％ NaOH (20 mL, 0.2 mol) 및 물(10 mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하였다. 수성 층을 따라내고, THF (200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2CO3상에서 건조키고, 진공하에 40 ℃에서 증발시켰다. 생성된 오일을 시클로헥산 (200 mL)에 용해시켰다. 감압하에 40 ℃에서 증발시켜 백색 고체 (11 g)를 수득하였다. 백색 고체 (11 g)를 시클로헥산 (50 mL)에 완전히 용해될 때까지 환류하에 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 실온에서 2 시간 동안교반하였다. 현탁액을 여과하고, 결정을 시클로헥산 (10 mL)으로 세척하였다. 백색 결정을 감압하에 40 ℃에서 건조시켜 표제 중간체를 수득하였다 (7.76 g, 75 ％ 수율).
8. 2-브로모-6-(1-메틸피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘
n-부틸리튬 (n-헥산 중 1.9 M, 4 mL, 7.6 mmol)의 용액을 MTBE (20 mL) 중 2,6-디브로모피리딘 (1.81 g, 7.64 mmol)의 용액에 질소하에서 온도를 -72 내지 -67 ℃로 유지하면서 20 분에 걸쳐 적가하였다. 황색 불균질 용액을 -70 ℃에서 20 분 동안 교반하여 녹색 균질 용액을 수득하였다. MTBE 10 mL 중 1-메틸-4-(피롤리딘-1-일-카르보닐)피페리딘 (1 g, 5.09 mmol)의 용액을, 온도를 -69 ℃ 미만으로 유지하면서 20 분에 걸쳐 적가하였다. 황색 혼합물을 -75 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄의 포화 용액 (5 mL)으로 0 내지 10 ℃에서 켄칭하였다. 혼합물을 발연성 HCl (2 mL)을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 유기 층을 추출하였다. 수성 상을 MTBE (50 mL)로 세척하고, 수성 층을 30 ％ NaOH 용액을 사용하여 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트 (2×50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4상에서 건조시키고, 감압하에 40 ℃에서 농축하여 오일로서의 표제 중간체를 수득하였다 (1.23 g, 85 ％ 수율).
본 발명의 화합물은 5-HT1F수용체의 활성화를 증가시키는 데 유용하다. 5-HT1F수용체의 활성화 증가는 포유동물에서 세로토닌의 신경 전달 감소와 관련된 다양한 질환 (예를 들어, 편두통)을 치료하는 데 유용하다. 5-HT1F수용체의 활성화와 편두통 사이의 관계를 입증하고 있는 미국 특허 제5,708,008호를 참조한다. 본 발명 화합물의 편두통 치료에 있어서의 용도를 입증하기 위하여, 화합물이 5-HT1F수용체 서브타입에 결합하는 능력을 측정하였다. 본 발명의 화합물이 5-HT1F수용체 서브타입에 결합하는 능력은 본질적으로 문헌 [N. Adham, et al., Proceedings of the National 15 Academy of Sciences (USA), 90:408-412, 1993]에 기재된 바와 같이 측정하였다.
막 제조:
100 ％ 밀집도가 될 때까지 증식시킨 형질감염된 Ltk-세포 (인간 5-HT1F수용체 서열로 형질감염됨)로부터 막을 제조하였다. 세포를 인산-완충 염수로 2회 세척하고, 배양 접시로부터 떼어내어 빙냉 인산-완충 염수 5 mL에 넣고, 200×g로 4 ℃에서 5 분 동안 원심분리하였다. 펠렛을 빙냉 트리스 완충액 (20 mM 트리스 HCl, 23 ℃에서 pH 7.4, 5 mM EDTA) 2.5 mL에 다시 현탁하고, 위튼 (Wheaton) 조직 분쇄기로 균질화시켰다. 이어서, 균질화된 세포를 200×g로 4 ℃에서 5 분 동안 원심분리하여 거대 단편을 침전시키고, 이를 제거하였다. 상층액을 수집하고, 40,000×g로 4 ℃에서 20 분 동안 원심분리하였다. 생성된 펠렛을 빙냉 트리스 세척 완충액으로 1회 세척하고, 23 ℃에서 pH가 7.4인 50 mM 트리스 HCl 및 0.5 mM EDTA를 함유하는 최종 완충액에 다시 현탁하였다. 막 제제를 얼음 상에서 보관하고, 방사리간드 결합 분석을 위하여 2 시간 이내에 사용하였다. 단백질 농도를 브래드포드 (Bradford) 방법에 의해 측정하였다 (문헌 [Anal. Biochem., 72:248-254,1976]).
방사리간드 결합:
5-HT1D분석 조건 (헤릭-데이비스 (Herrick-Davis)와 티텔러 (Titeler)의 문헌 [J. Neurochem., 50:1624-1631, 1988]에 의해 보고됨)에서 리간드 마스킹을 생략하여 약간 변형시킨 방법을 이용하여 [3H] 5-HT 결합을 분석하였다. 방사리간드 결합 연구는 96 웰 마이크로타이터 플레이트에서 총 부피 250 ㎕의 완충액 (50 mM 트리스, 10 mM MgCl2, 0.2 mM EDTA, 10 μM 파르길린, 0.1 ％ 아스코르베이트, 37 ℃에서 pH 7.4) 중의 37 ℃에서 수행하였다. 포화 연구는 12 가지 다른 농도 (0.5 nM 내지 100 nM의 범위)의 [3H] 5-HT를 이용하여 수행하였다. 대체 (displacement) 연구는 4.5 내지 5.5 nM의 [3H] 5-HT를 이용하여 수행하였다. 6 내지 12 가지 농도의 화합물을 이용하여 경쟁 실험에서의 약물의 결합 프로파일을 얻었다. 평형 결합 조건을 측정하는 초기 조사에 기초하여, 포화 및 대체 연구의 인큐베이션 시간은 30 분으로 하였다. 비특이적인 결합은 10 μM 5-HT의 존재하에 정의되었다. 막 균질물 (10 내지 20 ㎍) 50 ㎕를 첨가함으로써 결합 반응을 개시하였다. 48R 브란델 세포 수확기 (Brandel Cell Harvester) (메릴랜드주 게이더스버그)를 이용하여 미리 침지시킨 (0.5 ％ 폴리에틸렌이민) 필터를 통해 고속 여과시킴으로써 반응을 종결시켰다. 이어서, 필터를 5 초 동안 빙냉 완충액 (50 mM 트리스 HCl, 4 ℃에서 pH = 7.4)으로 세척하고, 건조시키고, 2.5 mL 레디-세이프 (Readi-Safe) (캘리포니아주 풀러튼 소재의 베크만 (Beckman))를 함유하는 바이알에 넣고, 베크만 LS 5000TA 액체 섬광 계수기를 이용하여 방사활성을 측정하였다. [3H] 5-HT 계수 효율은 평균 45 내지 50 ％이었다. 결합 데이터를 컴퓨터-보조 비선형 회귀 분석법 (오하이오주 차그린 폴스 소재의 아큐피트 앤드 아큐콤프, 룬덴 소프트웨어 (Accufit and Accucomp, Lunden Software))에 의해 분석하였다. IC50값을 쳉-프루소프 (Cheng-Prusoff) 방정식을 이용하여 Ki값으로 전환시켰다 (문헌 [Biochem. Pharmacol., 22:3099-3108 (1973)]). 모든 실험을 3회 반복 수행하였다. 본 발명의 대표적인 화합물은 상기 기재된 방법에 의해 측정시 5-HT1F수용체에 대하여 높은 친화도를 갖는 것으로 밝혀졌다 (예를 들어, Ki값이 300 nM 이하임). 본 발명의 바람직한 화합물은 Ki값이 100 nM이하이다. 보다 더 바람직한 실시양태는 Ki값이 50 nM 이하인 화합물을 제공한다.
5-HT 1F 수용체에 대한 선택성
본 발명의 화합물은, 특히 다른 5-HT 수용체 서브타입 (구체적으로, 5-HT1하위군 중 5-HT1F를 제외한 수용체, 예를 들어 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D및 5-HT1E수용체 서브타입 등)에 비하여 5-HT1F수용체에 대해 상대적으로 선택적이다. 상기 다른 수용체 서브타입에 대한 친화성은 5-HT1F수용체 서브타입으로 형질감염된 세포 대신 원하는 수용체 서브타입으로 형질감염된 세포를 이용하여 약간 변형시킨, 상기 기재된 방사리간드 수용체 결합 분석에 의해 용이하게 측정될 수 있다. 본 발명의 대표적인 화합물의 결합 친화성을 상기 분석에 의해 측정하여 이 화합물이 5-HT1F수용체에 대하여 선택적이라는 것을 발견하였다 (즉, 화합물의 5-HT1F수용체에 대한 친화성은 다른 모든 수용체 서브타입 (특히, 5-HT1B및 5-HT1D수용체 서브타입)보다 높음).
cAMP 형성 측정
5-HT1F수용체는, 세로토닌 및 세로토닌성 약물이 5-HT1F수용체로 형질감염된 NIH3T3 세포에서 포스콜린 자극에 의한 cAMP 생성을 억제하는 능력에 의해 측정된 바와 같이 G-단백질에 기능적으로 커플링된다 (문헌 [R. L. Weinshank, et al., W093/14201]에 의해 보고됨). 표준 기술을 이용하여 아데닐레이트 시클라제 활성을 측정하였다. 세로토닌에 의해 최대 효과가 달성되었다. Emax는 시험 화합물의 억제 정도를 최대 효과로 나누어 억제율을 측정함으로써 결정되었다 (문헌 엔. 아담 등의 상기 문헌; [R.L. Weinshank, et al., Proceedings of the National Academy of Sciences (USA), 89:3630-3634, 1992]; 및 상기 문헌들에 인용된 참고문헌 참조).
인간 5-HT1F수용체로 형질감염된 NIH3T3 세포 (1 지점 경쟁 연구로부터 측정된 Bmax= 단백질 1 mg 당 488 fmol)를 DMEM, 5 mM 테오필린, 10 mM HEPES (4-[2-히드록시에틸]-1-피페라진에탄술폰산) 및 10 μM 파르길린 중에서 20 분 동안 37℃ 및 5 ％ CO2에서 배양하였다. 이어서, 6 가지 상이한 최종 농도의 약물을 첨가한 후 즉시 포르스콜린 (10 μM)을 첨가함으로써 약물 투여량-효과 곡선을 완성하였다. 이어서, 세포를 추가 10 분 동안 37 ℃ 및 5 ％ CO2에서 배양하였다. 배지를 흡입하고, 100 mM HCl을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 경쟁적인 길항작용을 입증하기 위하여, 5-HT에 대한 투여량-반응 곡선을 고정된 메티오테핀 투여량 (0.32 μM)을 사용하여 유사하게 작성하였다. 플레이트를 4 ℃에서 15 분 동안 보관한 후, 5 분 동안 500×g에서 원심분리하여 세포 잔해를 침전시키고, 상층액을 분취하여 -20 ℃에 보관한 후, 방사면역분석 (cAMP 방사면역분석 키트; 메사추세츠주 캠브리지 소재의 어드밴스드 마그네틱스 (Advanced Magnetics))에 의해 cAMP 형성을 평가하였다. 데이터 축약 (data reduction) 소프트웨어가 장착된 팩커드 COBRA 오토 감마 (Packard COBRA Auto Gamma) 계수기를 이용하여 방사활성을 정량하였다. 본 발명의 대표적인 화합물을 시험하여, 상기 기재된 cAMP 분석에서 상기 화합물이 5-HT1F수용체의 효능제임을 밝혀내었다.
단백질 분출 분석
하기 시험은 본 발명의 화합물이 단백질 분출을 억제하는 능력을 측정하기 위하여 수행하였으며, 이 시험은 또한 편두통의 신경 메커니즘에 대한 기능적인 분석이다.
찰스 리버 레보러터리즈 (Charles River Laboratories)로부터 수득한 할란 스프라그-돌리 (Harlan Spra gue-Dawley) 래트 (225 내지 325 g) 또는 기니아 피그(225 내지 325 g)에게 나트륨 펜토바르비탈 (각각 65 mg/kg 또는 45 mg/kg)을 복강내 투여하여 마취시키고, 래트의 경우 -3.5 mm, 또는 기니아 피그의 경우 -4.0 mm로 세팅된 앞니 바 (bar)가 장착된 뇌 정위법 프레임 (데이비드 코프 인스트루먼츠 (David Kopf Instruments))에 올려놓았다. 중앙 시상 두피를 절개한 후에, 두개골을 통해 양측에 2 쌍의 구멍을 뚫었다 (래트의 경우, 후부는 6 mm, 측부는 2.0 및 4.0 mm; 기니아 피그의 경우, 후부는 4 mm, 측부는 3.2 및 5.2 mm, 모든 좌표는 전정 (bregma)을 기준으로 함). 말단을 제외한 부분이 절연되어 있는, 스테인리스강으로 이루어진 자극용 전극 1 쌍을 (로데스 메디칼 시스템즈, 인크. (Rhodes Medical Systems, Inc.)) 양쪽 반구의 구멍을 통해 뇌경막으로부터 9 mm (래트), 또는 10.5 mm (기니아 피그)의 깊이로 하강 삽입하였다.
대퇴부 정맥을 노출시키고, 시험 화합물의 소정 투여량을 정맥내 주사하였다 (1 mL/kg). 대략 7 분 후에, 에반스 블루 (Evans Blue; 형광 염료) 50 mg/kg의 투여량도 정맥내 주사하였다. 에반스 블루는 혈액에서 단백질과 복합체를 형성하였고, 단백질 분출에 대한 마커로서의 기능을 수행하였다. 시험 화합물을 주사한지 정확히 10 분 후에, 모델 273 (Model 273) 일정전위기/정전류기 (EG＆G 프린스턴 어플라이드 리서치; EG＆G Princeton Applied Research)를 사용하여 좌측 3차 신경절을 1.0 mA (5 Hz, 4 msec간 지속)의 전류 세기로 3 분 동안 자극하였다.
자극시킨지 15 분 후에, 동물을 안락사시키고, 염수 20 mL로 방혈시켰다. 두개골 상부를 제거하여 뇌경막 수집을 용이하게 하였다. 막 샘플을 양쪽 반구로부터 분리하고, 물로 세정하고, 현미경용 슬라이드글라스 위에 편평하게 스프레딩하였다. 일단 건조되면, 조직에 70 ％ 글리세롤/물 용액을 첨가하고 이를 커버글라스로 덮었다.
격자 모노크로미터 (monchromator) 및 분광 광도계가 장착된 형광 현미경 (Zeiss)을 이용하여 각각의 샘플에서 에반스 블루 염료의 양을 정량하였다. 대략 535 nm의 여기 파장를 사용하여, 600 nm에서의 방출 강도를 측정하였다. 현미경에는 모터에 의해 움직이는 재물대가 장착되어 있었으며, 또한 개인용 컴퓨터와 접속되어 있었다. 이것은 각각의 뇌경막 샘플 상 25개의 지점 (500 ㎛ 간격)에서의 형광을 측정함에 있어, 재물대의 이동을 컴퓨터로 제어할 수 있게 한다. 측정치의 평균 및 표준 편차를 컴퓨터에 의해 측정하였다.
3차 신경절의 전기 자극에 의해 유도된 분출은 동측 (ipsilateral) 효과였다 (즉, 3차 신경절을 자극시킨 뇌경막 쪽에서만 발생함). 이로 인해, 나머지 (자극시키지 않은) 절반의 뇌경막을 대조군으로 사용할 수 있다. 자극시키지 않은 쪽의 뇌경막에서 분출된 양에 대한 자극시킨 쪽의 뇌경막에서 분출된 양의 비를 계산하였다. 염수 대조군에서 상기 비율은, 래트에서는 대략 2.0, 기니아 피그에서는 1.8이었다. 반면, 자극시킨 쪽의 뇌경막에서 분출되는 것을 효과적으로 방지하는 화합물은, 상기 비율이 대략 1.0일 것이다. 투여량-반응 곡선을 그리고, 분출을 50 ％ 억제하는 투여량 (ID50)의 근사치를 구하였다. 본 발명의 대표적인 화합물을 상기 과정에 의해 분석하여, 본 발명의 화합물이 뉴런성 단백질의 분출을 유의하게 억제한다는 것을 밝혀냈다.
토끼 복재 정맥 (saphenous vein) 수축
본 발명의 대표적인 화합물을 토끼 복재 정맥 수축 분석법으로 시험하여 이들의 혈관수축 매개능을 측정하였다.
수컷 뉴질랜드 백색 토끼 (New Zealand White rabbit) (3-6 lbs) (미시간주 칼라마주 소재의 헤즐레톤 (Hazleton))를, 귀 정맥에 치사량 (325 mg)의 나트륨 펜토바르비탈을 주사함으로써 안락사시켰다. 조직을 결합 조직이 없는 상태로 절개하고, 폴리에틸렌 배관 (PE50, 외부 직경 = 0.97 mm)으로 제자리에 (in situ) 캐뉼라를 삽관하고, 변형된 크렙스 (Kreb's) 용액 (하기에 기재됨)을 함유하는 페트리 접시에 올려놓았다. 2개의 L-형으로 굽은 30-게이지 스테인리스강 피하 주사기 바늘의 끝부분을 폴리에틸렌 배관에 밀어 넣었다. 혈관을 캐뉼라로부터 바늘 위로 부드럽게 밀었다. 이어서, 바늘을 분리하여, 아래쪽에 있는 바늘은 고정된 유리 막대에 실로 부착시키고, 위쪽에 있는 바늘은 변환기에 실로 묶었다.
조직을 변형된 크렙스 용액 (조성: 118.2 mMol NaCl, 4.6 mMol KCl, 1.6 mMol CaCl2ㆍH2O, 1.2 mMol KH2PO4, 1.2 mMol MgSO4, 10.0 mMol 덱스트로스 및 24.8 mMol NaHCO3) 10 mL를 함유하는 기관 조 (organ bath)에 올려 놓았다. 조직 조 (tissue bath) 용액을 37 ℃에서 유지시키고, 95 ％ O2및 5 ％ CO2를 공급하였다. 최적의 초기 정지력 (resting force; 1 g)을 복재 정맥에 가하였다. 등척성 수축은, 스타트함 (Statham) UC-3 변환기 및 미세규모 부속물이 장착된 베크만 디노그래프 (Beckman Dynograph) 상에서 힘의 g 수치 변화로 기록하였다. 조직을 1 내지2 시간 동안 평형화시킨 후, 약물에 노출시켰다. 조직에서의 효능제 농도-반응 누적 곡선을 그리고, 어떠한 조직도 효능제 농도-반응 곡선을 2개 넘게 그리는 데 사용하지 않았다. 결과를 평균 EC50으로 나타내고, 최대 반응은 각각의 조직에 처음 투여된 67 mM KCl에 대한 최대 조직수축 반응의 비율로 나타내었다.
이 혈관수축 분석은 두 가지 중요한 파라미터인 복재 정맥 수축 (EC50) 및 최대 KCl 반응 비율로서의 최대 수축 (％maxKCl)을 측정하였다. 복재 정맥 수축 (EC50)은 특이적인 화합물이 매개할 수 있는 최대 반응의 50 ％로 조직을 수축시키기 위해 필요한 투여량을 측정한 값이다. 고농도 (67 mM)의 KCl을 투여한 후에 복재 정맥이 나타낼 수 있는 최대 반응을 측정하였다. 최대 KCl 수축비율 (％maxKCl)은, 특이적인 화합물이 매개할 수 있는 최대 반응을 KCl로 자극시켰을 때 조직이 생성할 수 있는 최대 반응으로 나눈 비율이다. 이러한 적용을 목적으로 하여, 화합물의 최대 수축 정도가 100 μM까지의 화합물 농도에서 67 mM KCl 양성 대조군에 의해 생성된 수축의 5 ％ 이하인 경우, 이 화합물은 유의한 혈관수축 활성을 갖지 않는 것으로 간주할 수 있다.
본 발명의 대표적인 화합물을 상기 복재 정맥 분석으로 시험하여, 본 발명의 화합물이 혈관을 유의하게 수축시키지 않는다는 것을 밝혀냈다. 이러한 사실은 편두통 치료를 위해 신경 혈관수축 모델을 표적으로 하는 선행 기술의 편두통 치료용 화합물과 매우 대조되는데, 이는 선행 기술의 화합물이 강한 혈관수축 활성을 기준으로 선택되었기 때문이다 (예를 들어, 상기 분석에서 EC50이 0.66 mM이고, ％maxKCl이 64.20인 수마트립탄).
특이성 인덱스 (Index)
본 발명의 화합물이 나타내는 혈관수축 활성에 대한 5-HT1F매개의 뉴런성 단백질 분출 억제의 특이성을 특이성 인덱스로 표현할 수 있으며, 이는 뉴런성 단백질 분출 억제 효능에 대한 혈관수축의 비이다:
특이성 인덱스 = 보정된 혈관수축 EC50(M)/분출 ID50(mMol/kg)
보정된 혈관수축은 각 개별 화합물에 대하여 KCl에 대한 최대 수축을 고려해야 하며, ％maxKCl값으로 나눈 혈관수축 EC50값으로 정의하였다.
예를 들어, 수마트립탄의 보정된 혈관수축 EC50은 1.03×10-8M (0.66 mM EC50/64.20 ％maxKCl)이고, 분출 억제 ID50은 2.6×10-8mMol/kg으로, 이 경우의 특이성 인덱스는 0.40이다.
따라서, 임의의 주어진 화합물의 특이성 인덱스를 결정하는 방법은 하기와 같다:
1. 상기 기재된 방사리간드 결합 방법을 이용하여 5-HT1F수용체에 대한 화합물의 친화성을 측정하고,
2. 일단 5-HT1F수용체에 대한 친화성이 확립되면, 상기 기재된 cAMP 분석에서 화합물의 반응에 의해, 화합물이 효능제인지, 부분적인 효능제인지 또는 길항제인지의 여부를 결정하고,
3. 화합물이 Emax가 약 50 ％ 이상인 효능제 또는 부분적인 효능제로 밝혀지는 경우, 상기 기재된 분석을 이용하여 화합물의 단백질 분출 및 복재 정맥 수축 억제 효능을 측정하고,
4. 상기 나타낸 바와 같이 특이성 인덱스를 계산한다.
특이성 인덱스가 1을 초과하는 화합물이 본 발명의 방법 및 용도에 유용하기는 하지만, 특이성 인덱스 수치는 높을수록 바람직하다. 특이성 인덱스가 높다는 것은 혈관수축 효능보다 뉴런성 단백질 분출을 억제하는 효능에 대한 특이성이 보다 높다는 것을 의미한다. 따라서, 바람직한 화합물의 특이성 인덱스는 10 이상 (바람직하게는, 100 이상)이다. 보다 바람직한 화합물의 특이성 인덱스는 1000 이상이고, 보다 더 바람직한 화합물의 특이성 인덱스는 5000 이상이다.
제제
본 발명의 방법에 사용되는 화합물을 투여하기 위하여 사용되는 제제의 유형은 선택된 특정 화합물, 투여 경로로부터 기대되는 약동한 프로파일의 유형 및 환자의 상태에 의해 지정될 수 있다.
경구, 설하, 비강 또는 주사 투여할 수 있는 제제는 제약 업계에 공지된 방법으로 제조되며, 1종 이상의 활성 화합물을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [REMIN GTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, (16th ed. 1980)] 참조).
일반적으로, 본 발명의 제제는 활성 성분 (화학식 I의 화합물)을 포함하고, 통상적으로 부형제와 혼합되거나, 부형제로 희석되거나, 또는 캡슐, 샤세 (sachet), 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 담체 내에 포함된다. 부형제를 희석제로 사용하는 경우, 이는 고체, 반-고체 또는 액체 물질일 수 있으며, 활성 성분에 대한 비히클, 담체 또는 매질로 작용한다. 따라서, 제제는 정제, 환약, 분말, 로젠지, 샤세, 교갑 (cachet), 엘릭시르 (elixir), 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, (고체로서의, 또는 액체 매질 중의) 에어로졸, 예를 들어 10 중량％ 이하의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 겔, 좌약, 멸균 주사용 용액 및 멸균 포장된 분말의 형태일 수 있다.
제제 제조시, 활성 화합물을 다른 성분과 혼합하기 전에 분쇄하여 적절한 입도를 제공해야할 수도 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성인 경우, 이는 통상적으로 200 메쉬 미만의 입도로 분쇄된다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성인 경우, 입도를 통상적으로 분쇄 방법에 의해 조정하여, 제제에서 실질적으로 균일한 분포를 갖는 입도 (예를 들어, 약 40 메쉬)를 제공한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 입도 범위는 약 0.1 내지 약 100 ㎛이다.
적합한 부형제의 몇몇 예로는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트 (tragacanth), 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로스가 있다. 제제는 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 미네랄 오일과 같은 윤활제; 습윤제; 유화제 및 현탁화제; 메틸히드록시벤조에이트 및 프로필히드록시벤조에이트와 같은 보존제; 감미제; 및 향료를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 방법을 이용하여 환자에게 투여된 후에 활성 성분이 즉시, 지속 또는 지연 방출되도록 제제화될 수 있다.
하기 제형 실시예는 설명을 위한 것일 뿐 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다. 용어 "활성 성분"은 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
제형 실시예 1
경질 젤라틴 캡슐
성분 양 (mg/캡슐)
2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 염산 염 30.0
전분 305.0
마그네슘 스테아레이트 5.0
상기 성분들을 혼합하고, 경질 젤라틴 캡슐에 340 mg을 충전시켰다.
제형 실시예 2
정제
성분 양 (mg/정제)
2-클로로-6-플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 일염산 염 25.0
미정질 셀룰로스 200.0
콜로이드성 이산화규소 10.0
스테아르산 5.0
상기 성분들을 블렌딩하고, 각각 240 mg의 중량으로 압착하여 정제를 형성하였다.
제형 실시예 3
건조 분말 흡입기
성분 중량 ％
2,4,6-트리플루오로-N-메틸-N-[6-(피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 5
락토스 95
활성 성분을 락토스와 혼합하고, 혼합물을 건조 분말 흡입기에 첨가하였다.
제형 실시예 4
정제
성분 양 (mg/정제)
2-플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-이소니코틴아미드 30.0
전분 45.0
미정질 셀룰로스 35.0
폴리비닐피롤리돈(물 중 10 ％ 용액으로서) 4.0
나트륨 카르복시메틸 전분 4.5
마그네슘 스테아레이트 0.5
활석 1.0
총 120 mg
활성 성분, 전분 및 셀룰로스를 제20호 메쉬 체 (미국)를 통해 통과시키고, 완전히 혼합하였다. 폴리비닐피롤리돈의 용액을 생성된 분말과 혼합하고, 이어서 이를 16 메쉬 체 (미국)를 통해 통과시켰다. 이와 같이 생성된 과립을 50 내지 60 ℃에서 건조시키고, 16 메쉬 체 (미국)를 통해 통과시켰다. 나트륨 카르복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 활석을 제30호 메쉬 체 (미국)를 통해 미리 통과시킨 후, 상기 과립에 첨가하고, 이를 혼합한 후에 타정기 상에서 압착하여 각각 120 mg 중량의 정제를 수득하였다.
제형 실시예 5
캡슐
성분 양 (mg/캡슐)
푸란-3-카르복실산 [6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-아미드 40.0
전분 109.0
마그네슘 스테아레이트 1.0
총계 150.0 mg
활성 성분, 셀룰로스, 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 블렌딩하고, 제20호 메쉬 체 (미국)를 통해 통과시키고, 경질 젤라틴 캡슐에 150 mg을 충전시켰다.
제형 실시예 6
현탁액
성분 양
4-플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드 일염산 염 50.0 mg
크산탄 고무 4.0 mg
나트륨 카르복시메틸 셀룰로스(11 ％)미정질 셀룰로스 (89 ％) 50.0 mg
수크로스 1.75 g
나트륨 벤조에이트 10.0 mg
향료 및 착색제 정량 부피 (q.v.)
정제수 5.0 mL이 되도록
활성 성분, 수크로스 및 크산탄 고무를 블렌딩하고, 제10호 메쉬 체 (미국)를 통해 통과시킨 후, 미리 제조된, 물 중 미정질 셀룰로스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스의 용액과 혼합하였다. 나트륨 벤조에이트, 향료 및 착색제를 약간의 물로 희석하고, 교반하면서 첨가하였다. 이어서, 충분한 양의 물을 첨가하여 요구되는 부피를 생성하였다.
제형 실시예 7
캡슐
성분 양 (mg/캡슐)
4-클로로-2-메톡시-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 15.0
전분 407.0
마그네슘 스테아레이트 3.0
총계 425.0 mg
활성 성분, 셀룰로스, 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 블렌딩하고, 제20호 메쉬 체 (미국)를 통과시키고, 경질 젤라틴 캡슐에 425 mg을 충전시켰다.
제형 실시예 8
정맥내 제제
성분 양
2-에톡시-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 250.0 mg
등장성 염수 1000 mL
제형 실시예 9
설하 또는 구강용 정제
성분 양 (mg/정제)
2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 헤미-숙신산 염 10.0
글리세롤 210.5
물 143.0
나트륨 시트레이트 4.5
폴리비닐 알코올 26.5
폴리비닐피롤리돈 15.5
총계 410.0 mg
글리세롤, 물, 나트륨 시트레이트, 폴리비닐 알코올 및 폴리비닐피롤리돈을 약 90 ℃의 온도로 유지하여 계속 교반함으로써 혼합하였다. 중합체를 용액에 참가하는 경우, 용액을 약 50 내지 55 ℃로 냉각시키고, 활성 성분을 서서히 혼합하였다. 균질한 혼합물을 비활성 물질로 구성된 형태에 부어 두께가 약 2 내지 4 mm인 약물-함유 확산 매트릭스를 생성하였다. 이어서, 확산 매트릭스를 절단하여 적절한 크기를 갖는 개별 정제를 형성하였다.
제형 실시예 9
설하 또는 구강용 정제
성분 양 (mg/정제)
2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 헤미-숙신산 염 5.0 (유리 염기 당량)
만니톨 20
젤라틴 2.0
물 총 부피가 100 ㎕가 될 때까지 첨가
총계 27.0 mg
화합물을 20 ％ 만니톨 및 2 ％ 젤라틴을 함유하는 물에 용해시켜 50 mg/mL 농도 (유리 염기 당량)의 원액을 수득하였다. 상기 용액을 각각 100 ㎕ 용액을 보유하는 형태로 분취하였다. 이어서, 제제를 3 시간 동안 -20 ℃에서 동결시키고, 동결 건조시켰다.
제형 실시예 8
정맥내 제제
성분 양/제제 1.0 mL
2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 헤미-숙신산 염 1.16 mg
만니톨 (비경구용) 50.0 mg
물 (주사용) 1.0 mL가 되도록 충분한 양으로
화합물 및 만니톨을 물에 용해시킨 후, 물을 첨가하여 원하는 최종 부피를 수득하였다. 이어서, 용액을 멸균 여과하고, 적합한 바이알에 살균처리하여 충전시켰다.
본 발명의 방법에 사용되는 화합물을 임의로 제제화하지 않고 직접 투여하는 것도 가능하지만, 화합물은 통상적으로 제약상 허용되는 부형제 및 1종 이상의 활성 성분을 포함하는 제약 제제의 형태로 투여된다. 이들 제제는 경구, 구강, 직장, 비강내, 경피, 피하, 정맥내 및 근육내 투여를 비롯한 다양한 경로로 투여될 수 있다. 본 발명의 방법에 사용된 다수의 화합물은 주사용 및 경구용 조성물로서 효과적이다.
경피 투여하기 위해서는, 경피 전달 장치 ("패치 (patch)")가 필요하다. 상기 경피 패치는 본 발명의 화합물을 양을 조절하면서 연속 또는 비연속적으로 주입하는 데 사용될 수 있다. 제약 제제 전달용 경피 패치의 제작법 및 사용법이 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어, 미국 특허 제5,023,252호 참조). 상기 패치는 제약 제제를 연속적으로, 간헐적으로, 또는 요구가 있는 즉시 전달하기 위해 제작될 수 있다.
종종, 제약 조성물을 직접 또는 간접적으로 뇌에 도입하는 것이 바람직하거나, 필수적이 될 것이다. 직접 도입 기술은 통상적으로 숙주의 심실계에 약물 전달 카테터를 설치하여 혈뇌 장벽을 통과시키는 것과 관련이 있다. 인체의 특정 해부 영역에 생물학적 인자를 수송하는 데 사용되는 상기 이식형 전달 시스템 중 하나가 미국 특허 제5,011,472호 (본원에 참고문헌으로 포함된 것으로 간주함)에 기재되어 있다. 친수성 약물의 전달은 혈뇌 장벽을 순간적으로 개방할 수 있는 고장액을 동맥내에 주입함으로써 강화될 수 있다.
본 발명의 한 바람직한 실시양태에서는, 1종 이상의 상기 기재된 활성 화합물을 구강 및(또는) 설하, 또는 비강 투여용으로 적합한 제제 형태로 포함하는 제약 제제가 제공된다. 이 실시양태는 위장 시스템에 의한 및(또는) 간을 통한 1차 통과 대사와 같은, 위장에서의 문제를 피하는 방법으로 활성 화합물을 투여하는 방법을 제공한다. 이러한 투여 경로는 또한 흡수 시간을 단축시켜 치료 효과가 보다 빠르게 개시되도록 할 수 있다. 본 발명의 화합물은 특히 유리한 용해도 프로파일을 제공하여 설하/구강용 제형의 제제화를 용이하게 할 수 있다. 통상적으로, 제제가 표면 영역과 접촉하는 비교적 짧은 기간 동안 설하/구강 점막의 제한된 영역에 충분한 양의 활성 성분을 전달하기 위해서는, 상기 제제가 활성 성분을 비교적 높은 농도로 함유해야만 활성 성분의 흡수가 가능하다. 따라서, 본 발명 화합물의 매우 높은 활성은 이들의 높은 용해도와 함께, 이들의 설하/구강 제제에 대한 적합성을 조장한다.
화학식 I의 화합물은 단위 투여 형태로 제제화되는 것이 바람직하며, 각각의 투여 형태는 활성 성분을 약 0.001 내지 약 100 mg, 보다 통상적으로는 약 1.0 내지 약 30 mg 함유한다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 기타 포유동물에게 단일 투여하기에 적합한 물리적으로 분리된 단위를 나타내며, 각각의 단위는 상기 기재된 적합한 제약 부형제와 함께 원하는 치료 효과를 생성할 것으로 계산된 소정 양의 활성 물질을 함유한다.
화합물은 일반적으로 광범위한 투여 범위에 걸쳐 효과적이다. 예를 들어, 일일 투여량은 통상적으로 약 0.0001 내지 약 30 mg/kg(체중)의 범위내에 있다. 성인을 치료할 때에는, 약 0.1 내지 약 15 mg/kg/일을 한 번에, 또는 수회로 나누어 투여하는 것을 특히 바람직하다. 그러나, 투여되는 실제로 투여되는 화합물의 양은 치료되는 증상, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물(들), 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 및 환자 징후의 중증도를 비롯한 관련 상황을 고려하여 전문의에 의해 결정되는 것으로 이해될 것이며, 따라서 상기 투여 범위는 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로도 제한하지 않는다. 어떤 경우에는, 상기 언급된 범위의 하한선보다 낮은 투여 수준이 보다 더 적당할 수 있으며, 다른 경우에는 훨씬 많은 투여량 (단, 우선 여러 개의 소투여량으로 나누고, 이를 하루에 걸쳐 투여하는 경우)이 어떠한 해로운 부작용도 초래하지 않고 사용될 수 있다.

Claims (33)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 산 부가염.
    <화학식 I>
    (상기 식에서,
    R1은 C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, 치환된 C3-C7시클로알킬, C3-C7시클로알킬-C1-C3알킬, 치환된 C3-C7시클로알킬-C1-C3알킬, 페닐, 치환된 페닐, 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리이고;
    R2는 수소, C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬-C1-C3알킬, 또는 화학식 II의 기이고
    <화학식 II>
    ;
    R3은 수소 또는 C1-C3알킬이고;
    R4는 수소, 할로 또는 C1-C3알킬이고;
    R5는 수소 또는 C1-C3알킬이고;
    R6은 수소 또는 C1-C6알킬이며;
    n은 1 내지 6의 정수임).
  2. 제1항에 있어서, R5가 수소이고, R4가 수소 또는 할로겐인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R4가 수소인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소 또는 C1-C3알킬인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 페닐, 치환된 페닐, 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 페닐, 치환된 페닐, 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리이며, 여기서 헤테로고리 잔기는 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 피리디닐, N-메틸피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티아졸리디닐, N-아세틸티아졸리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐 및 인돌릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, "치환된"은 고리 잔기가 1 내지 3개의 할로 치환기로 치환되거나, 또는 할로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환 (이 때, 각각의 알킬, 알콕시 및 알킬티오 치환기는 C1-C2알콕시, 또는 각각 플루오로 및 클로로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 할로 기로 독립적으로 추가 치환될 수 있음)되거나, 또는 페닐옥시, 벤질옥시, 페닐티오, 벤질티오 및 피리미디닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환 (이 때, 페닐옥시, 벤질옥시, 페닐티오, 벤질티오 또는 피리미디닐옥시 잔기는 할로, C1-C2알킬 및 C1-C2알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 추가 치환될 수 있음)되거나, 또는 C1-C4아실 및 C1-C4알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환 (할로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 추가 치환됨)되는 것을 의미하는 것인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R1이 페닐, 치환된 페닐, 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리이고, 여기서 헤테로고리 잔기는 피리디닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 푸라닐, 티오페닐, 벤조디옥솔릴 및 티아졸리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, "치환된"은 고리 잔기가 1 내지 3개의 할로 치환기로 치환되거나, 또는 할로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환 (이 때, 각각의 알킬, 알콕시 및 알킬티오 치환기는 C1-C2알콕시, 또는 각각 플루오로 및 클로로로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 할로 기로 독립적으로 추가 치환될 수 있음)되거나, 또는 페닐옥시, 벤질옥시, 페닐티오, 벤질티오 및 피리미디닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환 (이 때, 페닐옥시, 벤질옥시, 페닐티오, 벤질티오 또는 피리미디닐옥시 잔기가 할로, C1-C2알킬 및 C1-C2알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 추가 치환될 수 있음)되거나, 또는 C1-C4아실 및 C1-C4알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환 (할로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 C1-C4알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 1개의 치환기로 추가 치환됨)되는 것을 의미하는 것인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물, 및 제약 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 제제.
  9. 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 산 부가염을 5-HT1F수용체의 활성화를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 5-HT1F수용체를 활성화시키는 방법.
    <화학식 I>
    (상기 식에서,
    R1은 C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, 치환된 C3-C7시클로알킬, C3-C7시클로알킬-C1-C3알킬, 치환된 C3-C7시클로알킬-C1-C3알킬, 페닐, 치환된 페닐, 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리이고;
    R2는 수소, C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬-C1-C3알킬, 또는 화학식 II의 기이고
    <화학식 II>
    ;
    R3은 수소 또는 C1-C3알킬이고;
    R4는 수소, 할로 또는 C1-C3알킬이고;
    R5는 수소 또는 C1-C3알킬이고;
    R6은 수소 또는 C1-C6알킬이며;
    n은 1 내지 6의 정수임).
  10. 제9항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
  11. 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 산 부가염을 뉴런성 단백질 분출 (extravasation)의 억제를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 뉴런성 단백질 분출을 억제하는 방법.
    <화학식 I>
    (상기 식에서,
    R1은 C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, 치환된 C3-C7시클로알킬, C3-C7시클로알킬-C1-C3알킬, 치환된 C3-C7시클로알킬-C1-C3알킬, 페닐, 치환된 페닐, 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리이고;
    R2는 수소, C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬-C1-C3알킬, 또는 화학식 II의 기이고
    <화학식 II>
    ;
    R3은 수소 또는 C1-C3알킬이고;
    R4는 수소, 할로 또는 C1-C3알킬이고;
    R5는 수소 또는 C1-C3알킬이고;
    R6은 수소 또는 C1-C6알킬이며;
    n은 1 내지 6의 정수임).
  12. 제11항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
  13. 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 산 부가염을 편두통의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 편두통을 치료 또는 예방하는 방법.
    <화학식 I>
    (상기 식에서,
    R1은 C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, 치환된 C3-C7시클로알킬, C3-C7시클로알킬-C1-C3알킬, 치환된 C3-C7시클로알킬-C1-C3알킬, 페닐, 치환된 페닐, 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리이고;
    R2는 수소, C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬-C1-C3알킬, 또는 화학식 II의 기이고
    <화학식 II>
    ;
    R3은 수소 또는 C1-C3알킬이고;
    R4는 수소, 할로 또는 C1-C3알킬이고;
    R5는 수소 또는 C1-C3알킬이고;
    R6은 수소 또는 C1-C6알킬이며;
    n은 1 내지 6의 정수임).
  14. 제13항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
  15. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 제약으로서 사용하기 위한 화합물.
  16. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물에서 5-HT1F수용체를 활성화시키는 데 사용하기 위한 화합물.
  17. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물에서 뉴런성 단백질 분출을 억제하는 데 사용하기 위한 화합물.
  18. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물에서 편두통을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 화합물.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물이 인간인 화합물.
  20. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의, 포유동물에서 5-HT1F수용체를 활성화시키는 데 사용하는 의약 제조에 있어서의 용도.
  21. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의, 포유동물에서 뉴런성 단백질 분출을 억제하는 데 사용하는 의약 제조에 있어서의 용도.
  22. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의, 포유동물에서 편두통을 치료 또는 예방하는 데 사용하는 의약 제조에 있어서의 용도.
  23. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의, 포유동물에서 5-HT1F수용체의 기능 장애와 관련된 질환을 치료하는 데 사용하는 의약 제조에 있어서의 용도.
  24. 제23항에 있어서, 5-HT1F수용체 관련 질환이 뉴런성 단백질 분출인 용도.
  25. 제23항에 있어서, 5-HT1F수용체 관련 질환이 편두통인 용도.
  26. 제20항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물이 인간인 용도.
  27. 1) 2,6-디브로모피리딘 및 2,6-디클로로피리딘으로부터 선택된 2,6-디할로피리딘을 n-부틸 리튬과 반응시켜 2-할로-6-리튬-피리딘을 형성하는 단계, 및 이어서
    2) 2-할로-6-리튬-피리딘을 치환된 화학식 IV의 아미노카르보닐피페리딘 화합물과 반응시키는 단계
    를 포함하는, 화학식 III의 2-할로-6-(피페리딘-4-카르보닐)피리딘 화합물을 제조하는 방법.
    <화학식 III>
    (상기 식에서,
    X는 브로모 또는 클로로이고;
    R8은 아미노 보호기, C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬-C1-C3알킬, 또는 화학식 II의 기이고
    <화학식 II>
    ;
    R6은 수소 또는 C1-C6알킬이며;
    n은 1 내지 6의 정수임);
    <화학식 IV>
    (상기 식에서,
    R9및 R10은 각각 메틸이거나, 또는 R9와 R10이 이들이 결합하고 있는 질소와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성함).
  28. 제27항에 있어서, X가 브로모이고, 2,6-디할로피리딘이 2,6-디브로모피리딘인 방법.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서, R9및 R10이 각각 메틸인 방법.
  30. 제27항 또는 제28항에 있어서, R9와 R10이 이들이 결합하고 있는 질소와 함께 피롤리디닐을 형성하는 것인 방법.
  31. 제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 2)에 사용하는 용매가 메틸-t-부틸에테르인 방법.
  32. 제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 2)에 사용하는 용매가 톨루엔인 방법.
  33. 2,6-디브로모피리딘을 n-부틸 리튬과 반응시켜 2-브로모-6-리튬-피리딘을 형성하는 단계, 및 이어서 2-브로모-6-리튬-피리딘을 메틸-tert-부틸 에테르 용매 중에서 화학식 IV의 4-(N,N'-디메틸아미노)카르보닐 피페리딘 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 III의 2-브로모-6-(피페리딘-4-카르보닐)피리딘 화합물을 제조하는 방법.
    <화학식 III>
    ;
    <화학식 IV>
    (상기 식에서, R7은 C1-C3n-알킬 또는 아미노 보호기임).
KR1020047015294A 2002-03-29 2003-03-27 ５-ｈｔ１ｆ 효능제로서의 피리디노일피페리딘 KR100985995B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36908802P 2002-03-29 2002-03-29
US60/369,088 2002-03-29
PCT/US2003/008455 WO2003084949A1 (en) 2002-03-29 2003-03-27 Pyridinoylpiperidines as 5-ht1f agonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20040094872A true KR20040094872A (ko) 2004-11-10
KR100985995B1 KR100985995B1 (ko) 2010-10-06

Family

ID=28791923

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020047015294A KR100985995B1 (ko) 2002-03-29 2003-03-27 ５-ｈｔ１ｆ 효능제로서의 피리디노일피페리딘

Country Status (32)

Country Link
US (6) US7423050B2 (ko)
EP (1) EP1492786B1 (ko)
JP (2) JP4493345B2 (ko)
KR (1) KR100985995B1 (ko)
CN (1) CN100352817C (ko)
AR (1) AR039150A1 (ko)
AT (1) ATE341543T1 (ko)
AU (1) AU2003224719B2 (ko)
BR (1) BRPI0308495B8 (ko)
CA (2) CA2694410C (ko)
CR (1) CR7496A (ko)
CY (1) CY1105899T1 (ko)
DE (1) DE60308850T2 (ko)
DK (1) DK1492786T3 (ko)
EA (1) EA007966B1 (ko)
EC (1) ECSP045317A (ko)
EG (1) EG25226A (ko)
ES (1) ES2277074T3 (ko)
HK (1) HK1073464A1 (ko)
HR (1) HRP20040883B1 (ko)
IL (1) IL163928A0 (ko)
MX (1) MXPA04009497A (ko)
MY (1) MY134666A (ko)
NO (1) NO330394B1 (ko)
NZ (1) NZ534952A (ko)
PE (1) PE20030976A1 (ko)
PL (1) PL210019B1 (ko)
PT (1) PT1492786E (ko)
TW (1) TWI263497B (ko)
UA (1) UA77504C2 (ko)
WO (1) WO2003084949A1 (ko)
ZA (1) ZA200407666B (ko)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI263497B (en) 2002-03-29 2006-10-11 Lilly Co Eli Pyridinoylpiperidines as 5-HT1F agonists
EP1626958B1 (en) 2003-04-18 2012-06-27 Eli Lilly And Company (piperidinyloxy)phenyl, (piperidinyloxy)pyridinyl, (piperidinylsulfanyl)phenyl and (piperidinylsulfanyl)pyridinyl compounds as 5-ht 1f agonists
AU2003903597A0 (en) * 2003-07-11 2003-07-24 Jakov Vaisman Treatment of premature ejaculation
UA82711C2 (en) * 2003-09-12 2008-05-12 Эли Лилли Энд Компани Substituted 2-carbonylamino-6-piperidinaminopyridines and substituted 1-carbonylamino-3-piperidinaminobenzenes as 5-ht1f agonists
EP1697305B1 (en) * 2003-12-17 2007-08-15 Eli Lilly And Company Substituted (4-aminocyclohexen-1-yl)phenyl and (4-aminocyclohexen-1-yl)pyridinyl compounds as 5-ht1f agonists
WO2006022442A1 (ja) * 2004-08-24 2006-03-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害活性を有する新規複素環アミド誘導体
US20080090836A1 (en) * 2004-09-20 2008-04-17 Peter Nilsson Pyrazole Compounds Useful In The Treatment Of Inflammation
JP2008513426A (ja) * 2004-09-20 2008-05-01 バイオリポックス エービー 炎症の治療に有用なピラゾール化合物
US20060178349A1 (en) * 2005-01-24 2006-08-10 Pozen Inc. Compositions and therapeutic methods utilizing a combination of a 5-HT1F inhibitor and an NSAID
TW200800911A (en) * 2005-10-20 2008-01-01 Biolipox Ab Pyrazoles useful in the treatment of inflammation
ZA200803636B (en) * 2005-10-31 2009-10-28 Biolipox Ab Triazole compounds as lipoxygenase inhibitors
TW200732320A (en) * 2005-10-31 2007-09-01 Biolipox Ab Pyrazoles useful in the treatment of inflammation
JP2009513692A (ja) * 2005-11-01 2009-04-02 バイオリポックス エービー 炎症の治療に有用なピラゾール化合物
ES2399447T3 (es) 2006-02-17 2013-04-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados benzoil-piperidina como moduladores de 5HT2/D3
MX2011010359A (es) * 2009-04-02 2012-02-23 Colucid Pharmaceuticals Inc Composición de 2,4,6-trifluoro-n-[6-(1-metilo-piperidina-4-carboni lo)-piridina-2-ilo]-benzamida.
US8429652B2 (en) 2009-06-22 2013-04-23 Citrix Systems, Inc. Systems and methods for spillover in a multi-core system
WO2011123654A1 (en) * 2010-04-02 2011-10-06 Colucid Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods of synthesis of pyridinoylpiperidine 5-ht1f agonists
US20120129842A1 (en) 2010-11-18 2012-05-24 Paul Francis Jackson Bisthiazole inhibitors of pro-matrix metalloproteinase activation
CN102993086A (zh) * 2012-10-11 2013-03-27 南通市华峰化工有限责任公司 一种2，6-二溴吡啶的合成方法
CN114213393A (zh) * 2016-07-15 2022-03-22 杭州领业医药科技有限公司 一种受体激动剂的晶型及其制备方法和药物组合物
JP6937368B2 (ja) 2016-09-23 2021-09-22 テバ・ファーマシューティカルズ・インターナショナル・ゲー・エム・ベー・ハー 難治性片頭痛の治療方法
CN113416194A (zh) 2016-10-05 2021-09-21 杭州领业医药科技有限公司 Acp-196的晶型及其制备方法和药物组合物
WO2018085491A1 (en) * 2016-11-02 2018-05-11 Musc Foundation For Research Development 5ht1f receptor agonists and mitochondrial biogenesis
NZ752906A (en) * 2016-12-06 2021-07-30 Colucid Pharmaceuticals Inc Compositions and methods related to pyridinoylpiperidine 5-ht1f agonists
CA3049319A1 (en) * 2017-01-13 2018-07-19 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Therapeutic agent for non-motor symptoms associated with parkinson's disease
US10899770B2 (en) 2017-02-20 2021-01-26 Hangzhou Solipharma Co., Ltd. Crystal form of ACP-196 salt and preparation method, pharmaceutical composition, and use thereof
AU2018238138A1 (en) 2017-03-21 2019-10-17 Arbutus Biopharma Corporation Substituted dihydroindene-4-carboxamides and analogs thereof, and methods using same
TWI754772B (zh) 2017-09-06 2022-02-11 美商美國禮來大藥廠 用於治療偏頭痛之拉米迪坦(lasmiditan)與cgrp拮抗劑之組合療法
CN110386918B (zh) * 2018-04-23 2020-06-09 新发药业有限公司 一种5-ht1f激动剂化合物的制备方法
CN110272425B (zh) * 2018-07-02 2022-11-04 广东东阳光药业有限公司 吡啶酰基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其用途
US11858910B2 (en) 2018-08-24 2024-01-02 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Pyridinylmethylenepiperidine derivatives and uses thereof
TWI826514B (zh) * 2018-09-04 2023-12-21 美商美國禮來大藥廠 用於預防偏頭痛之拉米迪坦(lasmiditan)長期夜間投藥
WO2020095171A1 (en) * 2018-11-05 2020-05-14 Glenmark Life Sciences Limited, Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for preparation of lasmiditan
ES2801774B2 (es) 2019-07-01 2022-03-30 Moehs Iberica Sl 2,2-dimetil-n-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-propionamida, procedimiento para la preparacion de (6-amino-piridin-2-il)-(1-metil-piperidin-4-il)-metanona usando dicho compuesto y uso de dicho compuesto en la preparacion de lasmiditan
TWI829107B (zh) * 2019-07-09 2024-01-11 美商美國禮來大藥廠 大規模製備2,4,6-三氟-n-[6-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺半琥珀酸鹽的方法及中間體，以及2,4,6-三氟-n-[6-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺醋酸鹽之製備
CN110981854B (zh) * 2019-09-10 2023-03-28 南京三元阳普医药科技有限公司 2-氨基-6-(1-烷基哌啶-4-羰基)吡啶类化合物的合成方法
CN111187251B (zh) * 2019-11-22 2023-06-09 广东东阳光药业有限公司 吡啶酰基哌啶衍生物及其用途
CN110845402B (zh) * 2019-11-22 2023-05-09 广东东阳光药业有限公司 吡啶亚甲基哌嗪衍生物及其用途
CN111187252B (zh) * 2019-11-22 2023-06-09 广东东阳光药业有限公司 吡啶酰基氮杂螺庚烷衍生物及其用途
WO2021097781A1 (zh) * 2019-11-22 2021-05-27 广东东阳光药业有限公司 吡啶亚甲基哌啶衍生物及其用途
IT201900023937A1 (it) 2019-12-13 2021-06-13 Olon Spa Procedimento per la preparazione di Lasmiditan e di un intermedio di sintesi
CN113045540B (zh) * 2019-12-27 2024-02-13 上海天慈国际药业有限公司 一种拉司米地坦的制备方法
US20230095474A1 (en) * 2020-01-31 2023-03-30 Glenmark Life Sciences Limited Process for the preparation of lasmiditan
CN113637003B (zh) * 2020-05-11 2024-03-19 鲁南制药集团股份有限公司 一种制备2-氨基-6-（哌啶-4-酰基）吡啶衍生物的方法
CN111943930B (zh) * 2020-08-25 2022-11-01 南京三元阳普医药科技有限公司 Lasmiditan的合成工艺
WO2022079591A1 (en) * 2020-10-14 2022-04-21 Alembic Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical composition of lasmiditan and process of preparation thereof
BR112023022680A2 (pt) 2021-05-07 2024-01-23 Lilly Co Eli Composições com sabor mascarado de hemissuccinato de 2,4,6-trifluoro-n-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida, comprimido desintegrante oralmente compreendendo o mesmo, seus usos, e processo para fabricação de comprimido
IT202100023861A1 (it) 2021-09-16 2023-03-16 Procos Spa Processo per la preparazione di (6-alopiridin-2-il)(1-metilpiperidin-4-il)metanone
CN113866318B (zh) * 2021-10-21 2023-07-04 佛山奕安赛医药科技有限公司 一种(6-氨基吡啶-2-基)(1-甲基哌啶-4-基)甲酮双盐酸盐的检测方法
WO2023152081A1 (en) 2022-02-09 2023-08-17 Inke, S.A. Process for preparing pyridinoylpiperidines 5-ht1f agonists and salts thereof

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US677428A (en) * 1900-04-28 1901-07-02 Chicago Handle Bar Co Steering device for bicycles.
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US5011472A (en) 1988-09-06 1991-04-30 Brown University Research Foundation Implantable delivery system for biological factors
JPH03255426A (ja) 1990-03-06 1991-11-14 Toshiba Corp 有機非線形光学材料
US5385912A (en) * 1991-03-08 1995-01-31 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Multicyclic tertiary amine polyaromatic squalene synthase inhibitors
US5360735A (en) 1992-01-08 1994-11-01 Synaptic Pharmaceutical Corporation DNA encoding a human 5-HT1F receptor, vectors, and host cells
US5521196A (en) * 1994-10-05 1996-05-28 Eli Lilly And Company 5-HT1F agonists for the treatment of migraine
US5698571A (en) * 1994-10-05 1997-12-16 Eli Lilly And Company 5-HT1F mediated inhibition of neurogenic meningeal extravasation: a method for the treatment of migraine
US5521197A (en) * 1994-12-01 1996-05-28 Eli Lilly And Company 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists
KR19980703048A (ko) 1995-03-20 1998-09-05 피터쥐.스트링거 5-치환-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)- 및 3-(피페리딘-4-일)-1ｈ-인돌: 신규한 5-ｈｔ1ｆ 아고니스트
US5942536A (en) 1995-10-10 1999-08-24 Eli Lilly And Company N- 2-substituted-3-(2-aminoethyl)-1H-indol-5-YL!-Amides: new 5-HT1F agonists
US6153754A (en) * 1995-12-21 2000-11-28 Albany Molecular Research, Inc. Process for production of piperidine derivatives
PL329170A1 (en) * 1996-03-29 1999-03-15 Pfizer Derivatives of benzi(idene)-lactam, their production and application as selective (ant)agonists of 5-ht1a and/or 5-ht1d receptors
US5708187A (en) * 1996-06-27 1998-01-13 Eli Lilly And Company 6-substituted-1,2,3,4-tetrahydro-9H-carbazoles and 7-substituted-10H-cyclohepta 7,6-B!indoles: New 5-HT1F agonists
CN1228695A (zh) 1996-08-28 1999-09-15 伊莱利利公司 取代的1,2,3,4－四氢－2－二苯并呋喃胺和2－氨基庚环并[b]苯并呋喃
WO1998011895A1 (en) * 1996-09-18 1998-03-26 Eli Lilly And Company A method for the prevention of migraine
US5792763A (en) 1996-10-08 1998-08-11 Eli Lilly And Company Serotonin 5-HT1F agonists
ZA979961B (en) 1996-11-15 1999-05-05 Lilly Co Eli 5-HT1F agonists
EP0875513A1 (en) 1997-04-14 1998-11-04 Eli Lilly And Company Substituted heteroaromatic 5-HT 1F agonists
ID23053A (id) 1997-06-04 2000-01-20 Lilly Co Eli Karboksamida yang digunakan sebagai agonis 5-ht <if>
US5905084A (en) 1997-11-14 1999-05-18 Eli Lilly And Company 5-HTIF -agonists effective in treating migraine
US6528529B1 (en) * 1998-03-31 2003-03-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity on muscarinic receptors
US6303627B1 (en) * 1998-06-19 2001-10-16 Eli Lilly And Company Inhibitors of serotonin reuptake
WO2000000490A2 (en) 1998-06-26 2000-01-06 Eli Lilly And Company 5-ht1f agonists
JP2002519348A (ja) * 1998-06-30 2002-07-02 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ５−ｈｔ１ｆアゴニスト
WO2000034266A1 (en) 1998-12-11 2000-06-15 Eli Lilly And Company Indole derivatives and their use as 5-ht1f agonists
US6777428B1 (en) * 1999-02-10 2004-08-17 Eli Lilly And Company 5-HT1f agonist
KR20010102003A (ko) * 1999-02-10 2001-11-15 피터 지. 스트링거 5-ｈｔ1ｆ 효능제
ATE258935T1 (de) 1999-02-26 2004-02-15 Lilly Co Eli Furo(3,2-b)pyridine als 5-ht1f agonisten
US7060331B2 (en) 2000-07-13 2006-06-13 Merck Patent Gmbh Chiral compounds 1
US6650463B2 (en) * 2001-03-13 2003-11-18 Seiko Epson Corporation Electrophoretic display device
WO2003000245A1 (en) 2001-06-22 2003-01-03 Poseidon Pharmaceuticals A/S Compounds for use in disorders associated with mast cell or basophil activity
TWI263497B (en) 2002-03-29 2006-10-11 Lilly Co Eli Pyridinoylpiperidines as 5-HT1F agonists
US6900210B2 (en) 2002-11-22 2005-05-31 Bristol-Myers Squibb Company Pyridinyl, pyrimidinyl and pyrazinyl amides as potassium channel openers
GB0308186D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
EP1626958B1 (en) * 2003-04-18 2012-06-27 Eli Lilly And Company (piperidinyloxy)phenyl, (piperidinyloxy)pyridinyl, (piperidinylsulfanyl)phenyl and (piperidinylsulfanyl)pyridinyl compounds as 5-ht 1f agonists
WO2004099127A1 (en) 2003-05-07 2004-11-18 Novo Nordisk A/S Novel compounds as kinase inhibitors
US7915293B2 (en) 2003-05-30 2011-03-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitin ligase inhibitors
UA82711C2 (en) 2003-09-12 2008-05-12 Эли Лилли Энд Компани Substituted 2-carbonylamino-6-piperidinaminopyridines and substituted 1-carbonylamino-3-piperidinaminobenzenes as 5-ht1f agonists
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
WO2006048771A1 (en) 2004-11-04 2006-05-11 Addex Pharmaceuticals Sa Novel tetrazole derivatives as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
GB0510143D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds A1
AU2005311251A1 (en) 2004-12-01 2006-06-08 Devgen Nv 5-carboxamido substituted thiazole derivatives that interact with ion channels, in particular with ion channels from the Kv family
KR20060067738A (ko) 2004-12-15 2006-06-20 주식회사 대웅제약 바닐로이드 수용체의 길항제로서 강력한 진통효과를나타내는 신규한 ｎ-아릴아마이드 유도체 및 이를함유하는 약제학적 조성물
US20060178349A1 (en) 2005-01-24 2006-08-10 Pozen Inc. Compositions and therapeutic methods utilizing a combination of a 5-HT1F inhibitor and an NSAID
DE102005016634A1 (de) 2005-04-12 2006-10-19 Merck Patent Gmbh Neuartige Aza-Hetercyclen als Kinase-Inhibitoren
KR100976063B1 (ko) 2007-03-16 2010-08-17 동아제약주식회사 신규한 벤즈아미드 유도체 화합물 및 그의 제조방법
MX2011010359A (es) 2009-04-02 2012-02-23 Colucid Pharmaceuticals Inc Composición de 2,4,6-trifluoro-n-[6-(1-metilo-piperidina-4-carboni lo)-piridina-2-ilo]-benzamida.
WO2011123654A1 (en) 2010-04-02 2011-10-06 Colucid Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods of synthesis of pyridinoylpiperidine 5-ht1f agonists

Also Published As

Publication number Publication date
CA2478229C (en) 2011-03-22
KR100985995B1 (ko) 2010-10-06
HRP20040883A2 (en) 2004-12-31
CA2478229A1 (en) 2003-10-16
AU2003224719B2 (en) 2008-08-14
EG25226A (en) 2011-11-17
ATE341543T1 (de) 2006-10-15
JP2005530722A (ja) 2005-10-13
EP1492786A1 (en) 2005-01-05
US7423050B2 (en) 2008-09-09
AR039150A1 (es) 2005-02-09
US8748459B2 (en) 2014-06-10
CY1105899T1 (el) 2011-02-02
ES2277074T3 (es) 2007-07-01
CA2694410A1 (en) 2003-10-16
HRP20040883B1 (en) 2012-11-30
UA77504C2 (en) 2006-12-15
HK1073464A1 (en) 2005-10-07
DE60308850T2 (de) 2007-05-24
MXPA04009497A (es) 2005-06-08
CR7496A (es) 2004-11-27
US20150376178A1 (en) 2015-12-31
NO330394B1 (no) 2011-04-04
PT1492786E (pt) 2007-01-31
CN1642939A (zh) 2005-07-20
AU2003224719A1 (en) 2003-10-20
NO20044654L (no) 2004-10-28
DE60308850D1 (de) 2006-11-16
US20120329820A1 (en) 2012-12-27
US20050222206A1 (en) 2005-10-06
WO2003084949A1 (en) 2003-10-16
EP1492786B1 (en) 2006-10-04
EA007966B1 (ru) 2007-02-27
US20170044136A1 (en) 2017-02-16
PL372845A1 (en) 2005-08-08
BR0308495A (pt) 2005-02-01
JP2010159272A (ja) 2010-07-22
ZA200407666B (en) 2006-02-22
JP4493345B2 (ja) 2010-06-30
BRPI0308495B1 (pt) 2015-07-07
CA2694410C (en) 2013-01-29
TWI263497B (en) 2006-10-11
CN100352817C (zh) 2007-12-05
US20090209563A1 (en) 2009-08-20
TW200306186A (en) 2003-11-16
MY134666A (en) 2007-12-31
BRPI0308495B8 (pt) 2021-05-25
ECSP045317A (es) 2004-11-26
US8044207B2 (en) 2011-10-25
EA200401282A1 (ru) 2005-02-24
US20080300407A1 (en) 2008-12-04
PE20030976A1 (es) 2003-11-12
DK1492786T3 (da) 2007-02-12
PL210019B1 (pl) 2011-11-30
IL163928A0 (en) 2005-12-18
NZ534952A (en) 2005-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100985995B1 (ko) ５-ｈｔ１ｆ 효능제로서의 피리디노일피페리딘
AU702322B2 (en) 5-substituted-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)- and 3-(piperidin-4-yl)-1h-indoles: new 5-ht1f agonists
US7803813B2 (en) Substituted 2-carbonylamino-6-piperidinaminopyridines and substituted 1-carbonylamino-3-piperidinaminobenzenes as 5-HT1F agonists
US7608629B2 (en) (Piperidinyloxy)phenyl, (piperidinyloxy)pyridinyl, (piperidinylsulfanyl)phenyl and (piperidinylsulfanyl)pyridinyl compounds as 5-HT1F agonists
KR20140124398A (ko) 오렉신 수용체 길항제로서 치환된 프롤린 / 피페리딘
CA2929742C (en) Sulfoximine substituted quinazolines for pharmaceutical compositions
MXPA00004480A (en) 5-ht1f

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130911

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140912

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150909

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160921

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170629

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180628

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190624

Year of fee payment: 10