CN1642939A - 用作5－ht1f激动剂的吡啶酰基哌啶 - Google Patents

Abstract

本发明涉及式I化合物和其可药用酸加成盐，其中，R¹是C₁－C₆烷基、取代的C₁－C₆烷基、C₃－C₇环烷基、取代的C₃－C₇环烷基、C₃－C₇环烷基－C₁－C₃烷基、取代的C₃－C₇环烷基－C₁－C₃烷基、苯基、取代的苯基、杂环或取代的杂环；R²是氢、C₁－C₃烷基、C₃－C₆环烷基－C₁－C₃烷基或式II基团；R³是氢或C₁－C₃烷基；R⁴是氢、卤素或C₁－C₃烷基；R⁵是氢或C₁－C₃烷基；R⁶是氢或C₁－C₆烷基；和n是1－6整数。本发明化合物可用于激活5－HT_1F受体、抑制神经元蛋白质外渗，并用于治疗或预防哺乳动物偏头痛。本发明还涉及式I化合物合成中的中间体的合成方法。

Description

用作5-HT1F激动剂的吡啶酰基哌啶

发明背景

自1938年以来，Graham和Wolff的工作(Arch.Neurol.Psychiatry，39：737-63，1938)一直支配着有关偏头痛病理生理学的理论。他们提出，偏头痛的原因是颅外血管的血管舒张。这种观点得到如下认识的支持：麦角生物碱和舒马坦，即，一种不能穿越血-脑屏障的吸水性5-HT₁激动剂，能使头部血管平滑肌收缩，并能有效治疗偏头痛(Humphrey，et al.，Ann.NY Acad.Sci.，600：587-600，1990)。然而，Moskowitz最近的工作表明，偏头痛的发生与血管直径改变无关(Cephalalgia，12：5-7，1992)。

Moskowitz提出，目前未知的疼痛触发器刺激了三叉神经节(三叉神经节使头部组织内的脉管系统受神经支配)，导致脉管系统上的轴索释放血管活性神经肽。然后，这些释放的神经肽激活了一系列事件，其结果是导致疼痛。这种神经原性炎症被舒马坦和麦角生物碱阻断，阻断机制涉及5-HT受体，并据信与位于三叉神经血管纤维上的5-HT_1D亚型密切相关(Neurology，43(supp1.3)：S16-S20 1993)。事实上，舒马坦对5-HT_1B和5-HT_1D受体具高亲和力，K_i分别为10.3nM和5.1nM，该活性表现出血管收缩活性。在现有偏头痛模型的前提下，基于这种血管收缩活性，倾向于选择舒马坦和先前提出的用于治疗偏头痛的类似化合物。

血清素(5-HT)显示出被至少7种受体类型介导的不同生理活性，其中最异源的可认为是5-HT₁。Kao与其合作者分离出表达这些5-HT₁受体亚型之一(称为5-HT_1F)的人类基因(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，90：408-412，1993)。该5-HT_1F受体显示出的药理学轮廓明显不同于已公开的任何血清素受体。已发现，舒马坦除了对5-HT_1B和5-HT_ID受体具有上述强亲和力外，还对这种受体亚型具有亲和力，其K_i为约23nM。这表明5-HT_IF受体在偏头痛中可能起作用。

随后开发出对5-HT_IF受体亚类具有相对选择性的各种5-HT_1F受体激动剂，并且这种选择性通常会降低用作治疗偏头痛及相关疾病潜药的其它化合物所特有的血管收缩活性。

这些5-HT_IF受体激动剂包括下述文献公开的化合物：

US5,708,187和5,814,653，公开了6-取代-3-氨基(烷基)-四氢咔唑和7-取代-4-氨基(烷基)环庚[7，6b]吲哚；

US5,521,196、US5,721,252、US5,521,197和WO96/29075，公开了5-取代的哌啶-3-基-吲哚和5-取代的1，2，3，6-四氢吡啶-3-基-吲哚；

WO97/13512，公开了5-取代的3-氨基乙基吲哚；

WO98/46570，公开了在3-位被八氢吲嗪基、八氢-2H-喹嗪基、十氢吡啶并[1，2-a]吖庚因基、1，2，3，5，8，8a-六氢吲嗪基、1，3，4，6，9，9a-六氢-2H-喹嗪基或1，4，6，7，8，9，10，10a-八氢吡啶并[1，2-a]吖庚因基取代的5-取代吲哚、吡咯并[3，2-b]吡啶、苯并呋喃和苯并噻吩；

WO98/20875和WO99/25348，公开了5-取代的哌啶-3-基-吖吲哚和5-取代的1，2，3，6-四氢吡啶-3-基-吖吲哚；

WO00/00487，公开了5-取代的(哌啶-3-基或1，2，3，6-四氢吡啶-3-基)吲哚、吖吲哚、苯并呋喃和苯并噻吩；

WO98/08502，公开了8-取代的-1，2，3，4-四氢-2-氧芴胺和9-取代的-2-氨基环庚[b]苯并呋喃；

WO98/55115，公开了3-氨基-1，2，3，4-四氢-9H-咔唑-6-甲酰胺和4-氨基-10H-环庚[7，6-b]吲哚-7-甲酰胺；

WO98/15545，选择公开了3，5-二取代的吲哚和苯并呋喃；

WO00/00490，公开了5-烯丙基-取代的(哌啶-3-基或1，2，3，6-四氢吡啶-3-基)吲哚、吖吲哚、苯并呋喃和苯并噻吩；

WO00/47559，公开了4-(3-取代的-苯甲酰基)哌啶；

WO00/50426，公开了3，5-二取代的氮杂苯并呋喃；和

WO00/34266，公开了3-杂芳基-5-[2-(芳基或杂芳基)-2-氧代乙基]吲哚。

经持续研究，现惊人地得到了一类意想不到的新选择性5-HT_1F激动剂，其具有不同的化学和受体结合特性，能抑制肽外渗，同时能避免明显的血管收缩活性，因而可用于治疗偏头痛和其它5-HT_1F受体相关疾病。而且，本发明化合物改善了溶解性，这有利于在优选制剂(如舌下、经颊和/或鼻内给药制剂)中的适应性。

发明概述

本发明涉及通式I的吡啶酰基哌啶化合物和其可药用酸加成盐，

其中，

R¹是C₁-C₆烷基、取代的C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、取代的C₃-C₇环烷基、C₃-C₇环烷基-C₁-C₃烷基、取代的C₃-C₇环烷基-C₁-C₃烷基、苯基、取代的苯基、杂环或取代的杂环；

R²是氢、C₁-C₃烷基、C₃-C₆环烷基-C₁-C₃烷基或下式基团；

R³是氢或C₁-C₃烷基；

R⁴是氢、卤素或C₁-C₃烷基；

R⁵是氢或C₁-C₃烷基；

R⁶是氢或C₁-C₆烷基；和

n是1-6的整数。

在一个优选实施方案中，本发明涉及通式I的吡啶酰基哌啶化合物和其可药用酸加成盐，

其中，

R¹是苯基、取代的苯基、杂环或取代的杂环；

R²是氢或C₁-C₂烷基；

R³是氢或甲基；和

R⁴和R⁵同时是氢。

其它的优选化合物是其中R³是氢的式I化合物。

本发明还涉及含有式I化合物或其可药用酸加成盐以及药用载体、稀释剂或赋型剂的药物制剂。在本发明这一方面的优选实施方案中，本发明提供了含有式I化合物或其可药用酸加成盐的药物制剂，该制剂适用于激活5-HT_1F受体、抑制神经元蛋白质外渗、治疗或预防哺乳动物，特别是人类偏头痛和/或焦虑。

另外，本发明涉及激活哺乳动物，特别是人体内5-HT_1F受体的方法，包括对需要这种激活的哺乳动物施用有效量式I化合物或其可药用酸加成盐。

而且，本发明涉及抑制哺乳动物，特别是人体内神经元蛋白质外渗的方法，包括对需要这种抑制的哺乳动物施用有效量式I化合物或其可药用酸加成盐。

另外，本发明涉及治疗或预防哺乳动物，特别是人类偏头痛的方法，包括对需要所述治疗或预防的哺乳动物施用有效量式I化合物或其可药用酸加成盐。

此外，本发明涉及治疗哺乳动物，特别是人类焦虑的方法，包括对需要所述治疗或预防的哺乳动物施用有效量式I化合物或其可药用酸加成盐。

另一方面，本发明涉及用于激活5-HT_1F受体、抑制神经元蛋白质外渗、治疗或预防哺乳动物，特别是人类偏头痛和/或治疗焦虑的式I化合物或其可药用酸加成盐。也就是说，本发明涉及式I化合物用作药物的用途，所述药物用于激活5-HT_1F受体、抑制神经元蛋白质外渗、治疗或预防哺乳动物，特别是人类偏头痛和/或治疗焦虑。

另外，本发明涉及一种或多种式I化合物在制备药物中的用途，所述药物用于激活5-HT_1F受体、抑制神经元蛋白质外渗、治疗或预防哺乳动物，特别是人类偏头痛和/或治疗焦虑。

而且，本发明提供了治疗5-HT_1F介导的疾病的方法，包括对需要所述治疗的哺乳动物，特别是人类施用有效量式I化合物或其可药用酸加成盐。

另一方面，本发明提供了合成式I化合物和合成中的新中间体的方法。在一个实施方案中，本发明提供了制备式III所示的2-卤代-6-(哌啶-4-酰基)吡啶化合物的方法，

其中，X是溴或氯；

R⁸是氨基保护基、C₁-C₃烷基、C₃-C₆环烷基-C₁-C₃烷基或式II基团；

R⁶是氢或C₁-C₆烷基；和

n是1-6的整数；

所述方法包括：

1)将选自2，6-二溴吡啶和2，6-二氯吡啶的2，6-卤代吡啶与正丁基锂反应，形成2-卤代-6-锂-吡啶；然后，

2)将2-卤代-6-锂-吡啶与式IV所示的取代的氨基羰基哌啶反应，

其中，R⁹和R¹⁰各自是甲基，或R⁹和R¹⁰与所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基。

在本发明该方面的特别优选实施方案中，本发明提供了制备式III所示的2-溴-6-(哌啶-4-碳酰)吡啶化合物的方法，

其中，R⁷是C₁-C₃正烷基或氨基保护基；

该方法包括将2，6-二溴吡啶与正丁基锂反应，形成2-溴-6-锂-吡啶，然后，使2-溴-6-锂-吡啶与式IV所示的4-(N，N′-二甲基氨基)羰基哌啶化合物在甲基叔丁基醚溶剂中反应。

发明详述

本发明的一个实施方案是用于增强5-HT_1F受体激活，同时避免血管收缩活性，以治疗与哺乳动物体内血清素的神经传递减弱有关的各种疾病的方法。所述疾病包括偏头痛、一般性疼痛、三叉神经痛、牙痛或颞下颌关节机能障碍疼痛、焦虑、泛化性焦虑症、恐慌症、抑郁症、睡眠障碍、慢性疲劳综合征、经前综合征或后黄体期综合征、创伤后综合征、记忆丧失、痴呆(包括老年痴呆)、社会恐怖、孤独症、注意力缺失机能亢进症、破坏性行为障碍、冲动控制障碍、边缘人格障碍、强迫性神经症、早泄、勃起机能障碍、食欲过盛、神经性厌食、酒精中毒、烟草滥用、缄默症和拔毛发癖。本发明化合物也用于预防性治疗偏头痛。这些方法中的任一方法都使用式I化合物。

通过已确定并公认的分类法，能通过血清素激动剂治疗的疾病病例是已知的，其分类法可以在各种文献中找得。例如，目前，第四版the Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders(DSM-IV^TM)(1994，American Psychiatric Association，Washington，D.C.)提供了用于确定本发明所述多种疾病的诊断方法。并且，第十修订版the International Classification ofDiseases(ICD-10)提供了本发明所述多种疾病的分类法。本领域技术人员知道，对于本发明描述的疾病，包括DSM-IV和CD-10中描述的疾病在内，存在其它的命名方法、疾病分类学和分类体系，而且，命名法和分类体系会随医学科学的发展而发展。

使用式I化合物激活5-HT_1F受体、抑制一般性神经元肽外渗或抑制由于特别刺激三叉神经节导致的神经元肽外渗和/或治疗上述任何疾病都是本发明的实施方案。

同样，使用式I化合物或一种以上式I化合物的组合物制备药物也都是本发明的实施方案，所述药物用于激活5-HT_1F受体、抑制一般性神经元肽外渗或抑制由于特别刺激三叉神经节导致的神经元肽外渗和/或治疗上述任何疾病。

本发明使用的一般化学术语具有其通常的意义。例如，术语烷基指支链或直链饱和烃基。术语“正烷基”指直链烷基。术语“C_x-C_y烷基”指具有x-y个碳原子的烷基，包括支链或直链烃基。作为举例说明，但不限于此，术语“C₁-C₄烷基”指具有1-4个碳原子的直链或支链烃基，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。术语“C₁-C₄正烷基”指具有1-4个碳原子的直链烃基，包括甲基、乙基、正丙基和正丁基。术语“C₃-C₆环烷基”指环丙基、环丁基、环戊基和环己基。术语“C₃-C₇环烷基”还包括环庚基。环烷基烷基指经烷基连接链进行连接的环烷基，例如，但不限于，环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基丙基、环丙基丁基、环丁基甲基、环丁基乙基、环丁基丙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环戊基丙基、环己基甲基、环己基乙基和环己基丙基。如本发明所述，各个烷基、环烷基和环烷基烷基可以任选被取代。

术语“烷氧基”、“苯氧基”、“苯甲酰氧基”和“嘧啶基氧基”指分别经氧原子键合的烷基、苯基、苄基或嘧啶基(各自任选被取代)。

术语“烷硫基”、“苯硫基”和“苄硫基”指分别经硫原子键合的烷基、苯基或苄基(各自任选被取代)。

术语“C₁-C₄酰基”指甲酰基或经羰基连接的C₁-C₃烷基。术语“C₁-C₄烷氧基羰基”指经羰基连接的C₁-C₄烷氧基。

术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。优选的卤素基团是氟、氯和溴。更优选的卤素基团是氟和氯。

术语“杂环”指含有1-3个选自氮、氧和硫杂原子的饱和或不饱和5-或6-元环，所述环任选是苯并稠合的。本发明的杂环实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、N-甲基吡咯基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、噻唑烷基、N-乙酰基噻唑烷基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基等。苯并稠合的杂环包括异喹啉基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噻唑基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基等，它们都可以任选被取代，当杂环是苯并稠合杂环时，所述杂环当然还包括苯并环任选被取代的杂环。

优选的杂环包括吡啶基、吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并间二氧杂环戊烯基和噻唑烷基，它们都可以任选被取代。

取代的烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基或烷硫基是指分别被下述取代基独立取代一次或多次的烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基或烷硫基：卤素、羟基和C₁-C₃烷氧基。作为举例说明，但不限于此，其实例包括三氟甲基、五氟乙基、5-氟-2-溴戊基、3-羟基丙氧基、4-羟基环己基氧基、2-溴乙硫基、3-乙氧基丙氧基、3-乙氧基-4-氯环己基等。优选的取代包括被独立选择的卤素取代1-5次；或被卤素取代1-3次并被选自羟基和C₁-C₃烷氧基的取代基独立取代1-2次；或被选自羟基和C₁-C₃烷氧基的取代基独立取代1-3次；其前提条件是，不超过一个羟基和/或烷氧基取代基可通过相同的碳原子连接。

术语“取代的苯基”和“取代的杂环”是指：在两种情况下，环部分被独立选择的一个或多个卤素取代基，优选被1-5个卤素取代基取代；或被独立选自卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基和C₁-C₄烷硫基的一个或多个，优选1-2个取代基取代，其中，各个烷基、烷氧基和烷硫基可进一步被C₁-C₂烷氧基或1-5个选自氟和氯的卤素基团独立取代；或被选自苯氧基、苄氧基、苯硫基、苄硫基和嘧啶氧基的一个取代基取代，其中苯氧基、苄氧基、苯硫基、苄硫基和嘧啶氧基可进一步被1-2个选自卤素、C₁-C₂烷基和C₁-C₂烷氧基的取代基取代；或被选自C₁-C₄酰基和C₁-C₄烷氧羰基的一个取代基取代，并进一步被0-1个选自卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基和C₁-C₄烷硫基的取代基取代。

当取代基是卤素时，优选的卤素基团是氟、氯和溴。

Pd₂(dba)₃表示三(二亚苄基丙酮)-二钯(O)。

BINAP表示2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘。

DMF表示N，N-二甲基甲酰胺。

HATU表示六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基异脲鎓。

Collidine表示三甲基吡啶。

HRMS表示高分辨质谱。

CIMS表示化学电离质谱。

APCI MS表示常压化学电离质谱。

本发明使用的术语“氨基保护基”是指：在化合物上的其它官能团发生反应时，通常用来封闭或保护氨基官能团的取代基。所述氨基保护基的实例包括甲酰基，三苯甲基，苯二酰亚氨基，乙酰基，三氯乙酰基，氯乙酰基，溴乙酰基和碘乙酰基，诸如苄氧羰基和9-芴基甲氧羰基(“FMOC”)等氨基甲酸乙酯型保护基，以及类似的氨基保护基。所用的氨基保护基的种类并不重要，只要衍生的氨基对于随后在分子其它位置上的反应条件稳定并能在适当时候除去而不破坏分子其余部分即可。T.W.Greene在“Protective Groups in OrganicSynthesis”，John Wiley and Sons，New York，N.Y.，1991，Chapter7(下文称作“Greene”)中描述了上述术语所指基团的其它实例。

本发明作为形容词使用的术语“药用的”或“可药用的”表示对受者基本上无毒和基本上无害。

“药物制剂”进一步表示载体、溶剂、赋型剂和盐必须与制剂中的活性组份(例如，式I化合物)相容。显然，对本领域技术人员而言，术语“药物制剂”和“药物组合物”通常可互换，且在本发明中也如此使用。

术语“酸加成盐”指式I化合物与无机或有机酸反应制得的式I化合物的盐。例如，可药用酸加成盐的实例可参见Berge，S.M，Bighley，L.D.和Monkhouse，D.C.，J.Pharm.Sci.，66：1，1977。由于本发明化合物是胺类，性质呈碱性，因此，与大量无机或有机酸中的任一种反应形成可药用酸加成盐。由于本发明化合物的某些游离胺在室温下通常是油状物，而其酸加成盐在室温下通常是固体，因此，为了易于处理和给药，优选将游离胺转化成其可药用酸加成盐。

一般，通过式I化合物与等摩尔或过量酸反应，形成本发明的可药用酸加成盐。或者，通过式I化合物与所需的酸按2∶1的比例(化合物/酸)反应形成半盐。通常将反应物混合在诸如乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、苯等互溶剂中。所形成的盐通常在大约1小时至10天内从溶液中沉淀，并可通过过滤或其它常规方法分离出来。

通常用来形成上述盐的无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等。通常用来形成上述盐的有机酸包括对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺、碳酸、丁二酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸等。这样，所述可药用盐的实例是硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、酸式亚硫酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、半丁二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、对羟丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、杏仁酸盐等。优选的可药用盐是与盐酸和丁二酸形成的盐。

术语“有效量”是指能激活5-HT_1F受体和/或抑制神经元蛋白质外渗的式I化合物的量。

术语“合适溶剂”是指对正在进行的反应呈惰性的任何溶剂或溶剂混合物，它们能充分溶解反应物，以提供在其中进行所需反应的介质。

所有对映异构体、非对映异构体和其混合物均包括在本发明范围内。例如，其中R⁵不是氢的式I化合物含有2个手性中心，一个位于哌啶环的4-位，一个在R⁵连接哌啶环的位置上。作为举例说明，但不限于此，N-[6-(1，2-甲基哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]-异烟酰胺的四种异构体如下，其中手性中心用星号“*”标出，且R和S命名如图所示  

R，R-异构体                                                          S，R-异构体

  

R，S-异构体                                                           S，S-异构体

当所有对映异构体、非对映异构体和其混合物用作5-HT_1F激动剂时，优选使用单一映异构体和单一非对映异构体。而且，当本发明所有化合物用作5-HT_1F激动剂时，优选某些类型的化合物。下面的段落描述了优选类型的化合物。

1)R¹是苯基、取代的苯基、杂环或取代的杂环；

2)R¹是取代的苯基；

3)R¹是单-或二-取代的苯基，其中，取代基独立地选自卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、苯氧基和苄氧基；

4)R¹是单-或二-取代的苯基，其中，取代基独立地选自卤素、C₁-C₂烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和三氟乙氧基；

5)R¹是二-或三-卤代苯基；

6)R¹是杂环或取代的杂环；

7)R¹是取代的或未取代的杂环，并选自：呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、N-甲基吡咯基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、噻唑烷基、N-乙酰噻唑烷基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、异喹啉基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噻唑基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基；

8)R¹是取代的或未取代的杂环，并选自：吡啶基、吲哚基、苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、苯并间二氧杂环戊烯基、噻唑烷基；

9)R¹是取代的或未取代的杂环，并选自：吡啶基、呋喃基、双酚基；

10)R¹是单-、二-或三-卤代杂环，且每个卤代基团的选择独立；

11)R¹是单-或二取代杂环，其中，取代基之一选自C₁-C₂烷氧基、苯氧基和苯硫基；

12)R²是氢或C₁-C₃烷基；

13)R²是氢或甲基；

14)R²是C₃-C₆环烷基-C₁-C₃烷基；

15)R²是吡唑基烷基或N-取代的吡唑基烷基；

16)R²是吡唑-4-基-乙基；

17)R²是1-(C₁-C₃烷基)吡唑-4-基-乙基；

18)R³是氢；

19)R³是甲基；

20)R³是乙基；

21)R⁴是氢；

22)R⁴是卤素；

23)R⁴是氟或氯；

24)R⁴是C₁-C₃烷基；

25)R⁴是甲基；

26)R⁵是氢；

27)R⁵是C₁-C₃烷基；

28)R⁵是甲基；

29)R²是氢或甲基，且R³、R⁴和R⁵全是氢；

30)R²是氢或甲基，且R³是甲基，R⁴和R⁵全是氢；

31)R¹是单-或二取代的苯基，其中取代基独立地选自卤素、C₁-C₂烷氧基、三氟甲基，、三氟甲氧基和三氟乙氧基，R²是氢或甲基，且R³、R⁴和R⁵全是氢；

32)R¹是取代的或未取代的杂环，并选自：吡啶基、吲哚基、苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、苯并间二氧杂环戊烯基和噻唑烷基，R²是氢或甲基，且R³、R⁴和R⁵全是氢；

33)R¹是取代的苯基，R²是氢或甲基，且R³、R⁴和R⁵全是氢；

34)R¹是取代的苯基，R²是氢或甲基，和R³是甲基，R⁴和R⁵全是氢；

35)R¹是单-或二取代的苯基，其中取代基独立地选自卤素、C₁-C₂烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和三氟乙氧基，R²是氢或甲基，R³是甲基，和R⁴和R⁵是氢；

36)R¹是二-或三卤代苯基，R²是氢或甲基，和R³、R⁴和R⁵全是氢；

37)R¹是二-或三卤代苯基，R²是氢或甲基，和R³是甲基，R⁴和R⁵全是氢；

38)R¹是取代的或未取代的杂环，并选自：吡啶基、吲哚基、苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、苯并间二氧杂环戊烯基和噻唑烷基，R²是氢或甲基，和R³是甲基，R⁴和R⁵全是氢；

39)列举的任一化合物；

40)化合物是酸加成盐；

41)化合物是盐酸盐；

42)化合物是二盐酸盐；

43)化合物是半丁二酸盐；

44)化合物是丁二酸盐；和

45)化合物是丁二酸氢盐。

显然，上述各种类型可以组合形成其它优选类型，例如，优选的两种或多种取代基的组合。形成其它优选类型的优选类型组合实例是：

46)1)、2)、8)或9)中任一优选类型与优选类型21)和26)的组合；

47)1)、2)、8)或9)中任一优选类型与优选类型21)和27)的组合；

48)1)、2)、8)或9)中任一优选类型与优选类型21)和28)的组合；

49)1)、2)、8)或9)中任一优选类型与优选类型23)和26)的组合；

50)1)、2)、8)或9)中任一优选类型与优选类型23)和28)的组合；

51)1)、2)、8)或9)中任一优选类型与优选类型25)和26)的组合；

52)1)、2)、8)或9)中任一优选类型与优选类型25)和28)的组合；

53)46)-52)中任一优选组合与优选类型12)和18)的组合；

54)46)-52)中任一优选组合与优选类型12)和19)的组合；

55)46)-52)中任一优选组合与优选类型13)和18)的组合；

56)46)-52)中任一优选组合与优选类型13)和19)的组合；

57)46)-52)中任一优选组合与优选类型14)和18)的组合；

58)46)-52)中任一优选组合与优选类型14)和19)的组合；

59)46)-52)中任一优选组合与优选类型15)和18)的组合；

60)46)-52)中任一优选组合与优选类型15)和19)的组合；

除了实施例中的那些化合物外，下述化合物进一步说明了本发明的范围：

1)4-氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺；

2)2，4-二氟-N-[6(1-甲基-哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺；

3)N-[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺；

4)2-氯-4-氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺；

5)2-氯-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺；

6)2，4，6-三氟-N-[6-(哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺；

7)1H-5-三氟甲基-吲哚-3-羧酸[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]-酰胺；

8)N-[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]-2-三氟甲氧基-苯甲酰胺；

9)3-溴-噻吩-2-羧酸[6-(I-甲基-哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]-酰胺；

10)4-氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]-2-三氟甲基-苯甲酰胺；

11)2，4，6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺；

12)2-氯-6-氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺；

13)2，4，6-三氟-N-甲基-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺；

14)2，4，6-三氟-N-甲基-N-[6-(哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺；

15)2，4，6-三氟-N-甲基-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺；

16)2，4，6-三氟-N-乙基-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺；

17)2-氯-4-氟-N-[6-(-哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺；

18)2-氯-4-氟-N-甲基-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺；

19)1H-5-氟-吲哚-3-羧酸[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]-酰胺；

20)环丙烷羧酸[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]-酰胺；

21)3-甲基-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]-丁酰胺；

22)噻吩-2-羧酸[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]-酰胺；

23)呋喃-2-羧酸[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]-酰胺；

24)2-氯-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺；

25)呋喃-3-羧酸[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]-酰胺；

26)3，4-二氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺；

27)N-[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]异烟酰胺；

28)2-甲基-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺；

29)2-溴-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺；

30)噻吩-3-羧酸[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]-酰胺；

31)2-氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]-异烟酰胺；

32)4-氯-2-甲氧基-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺；

33)2-乙氧基-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺；

34)N-[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]-2-苯氧基-苯甲酰胺；

35)5-氯-2-甲氧基-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺；

36)2-甲氧基-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]-4-甲硫基-苯甲酰胺；

37)2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]-酰胺；

38)2-苄氧基-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺；

39)N-[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]-2-丙氧基-苯甲酰胺；

40)2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-4-羧酸-[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]-酰胺；

41)4-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺；

42)5-溴-2-甲氧基-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺；

43)2-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基乙基)-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺；

44)N-[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]-丁酰胺；

45)环己烷羧酸N-[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]-酰胺；

46)N-[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]-3-苯基-丙酰胺；

47)2，6-二氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺；

48)2-乙氧基-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]-烟酰胺；

49)N-[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]-2-苯氧基-烟酰胺；

50)3-乙酰基-噻唑烷-4-羧酸N-[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]-酰胺；

51)N-[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]-2-苯硫基-烟酰胺；

52)5-甲氧基-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯甲酰胺；

53)2-甲氧基-6-甲基-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺；

54)N-[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]-对苯二甲酸甲酯；

55)环丁烷羧酸N-[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]-酰胺；

56)2-(2-氯-1，1，2-三氟乙氧基)-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺；

57)2-氯-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺；

58)2，5-二氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺；

59)3，4-二氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺；

60)4-氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]-2-三氟甲基-苯甲酰胺；

61)2-氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]-6-三氟甲基-苯甲酰胺；

62)2，3，4-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺；

63)2，4，5-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺；

64)3-氯-噻吩-2-羧酸[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]-酰胺

65)2，6-二氯-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺；

66)2-氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]-4-三氟甲基-苯甲酰胺；

67)环戊烷羧酸[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]-酰胺；和

69)N-[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)-吡啶-2-基]-烟酰胺。

通过施用本发明化合物进行治疗的哺乳动物优选是人。

使2-氯吡啶的6-锂阴离子与1-取代的-或N-保护的哌啶-4-羧酸甲氧基-甲酰胺缩合，然后将2-卤代基团转化成氨基，并随后与合适的R1-酰卤化物缩合，制备本发明化合物(参见反应图解1)。

反应图解1：

该反应图解步骤的合适反应条件是本领域公知的，而且对溶剂和试剂的合适替代也在本领域技术范围之内。例如，参见J.C.S.PerkinT.(24)，3597-3600(1997)。

一般，在-78℃下，在诸如己烷的合适溶剂中，通过与正丁基锂和2-二甲基氨基乙醇的混合物反应来活化2-氯吡啶。反应一般在大约1小时内完成。然后，加入在诸如己烷的有机溶剂中的1-R⁷-取代的-哌啶-4-羧酸甲氧基-甲基-酰胺，并进行搅拌，形成2-氯吡啶酰基-哌啶中间体。反应一般在大约1小时内完成。当需要的最终R2取代基是氢时，应首先用氨基保护基保护哌啶基氮，通过本领域公知的标准方法添加或随后除去氨基保护基。

一般，通过加入水淬灭第一缩合反应，并用诸如乙酸乙酯的合适溶剂多次萃取混合物。然后，可以将2-氯吡啶酰基-哌啶中间体用例如无水硫酸钠进行干燥，蒸发，然后，通过例如硅胶柱色谱法进行部分提纯。

接着，在诸如甲苯的合适溶剂中，在回流条件下，在三(二亚苄基丙酮)-二钯(O)(Pd₂(dba)₃)催化剂和2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(BINAP)及叔丁醇钠存在下，将2-氯吡啶酰基-哌啶中间体与二苯甲酮亚胺反应，使卤代基团被二苯甲酮亚氨基代替。处理完成后，一般在诸如四氢呋喃的合适溶剂中，使所得中间体与盐酸反应，然后提纯得到相应2-氨基吡啶酰基-哌啶中间体。

在反应图解I的最后反应步骤中，使2-氨基吡啶酰基-哌啶中间体与所需的R¹-酰卤化物反应，通过形成酰胺键加入R¹基团。一般，在大约室温下，在诸如二氯甲烷、THF、MTBE等合适溶剂中，将2-氨基吡啶酰基-哌啶中间体、所需R¹-酰卤化物及诸如三乙胺、二异丙基乙胺等质子清除剂的混合物搅拌，直至反应完成，例如，搅拌约4小时。然后，可以加入诸如氢氧化钠的强碱，以中和反应混合物，并用常规加工方法提纯最终产物。

如果哌啶基氮被氨基保护基保护，则在与酰卤化物缩合反应后除去该保护基。对R²是氢的本发明化合物而言，哌啶基氮可作为仲胺保留，或者，可通过已知方法将其进一步烷基化，形成本发明化合物，其中R²是C₁-C₃烷基、C₃-C₆环烷基-C₁-C₃烷基或式II基团，

尽管其它的烷基化方法是本领域公知的，但是，一种典型的烷基化反应是：在诸如甲醇或二氯甲烷的合适溶剂中，使仲胺与合适的醛、有机酸(如，冰乙酸或三氟醋酸)及还原剂(如，氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠)进行还原性烷基化反应，其中，合适的醛是能够反应以提供所需的R²取代基的醛(Michael B.Smith and Jerry March，March′s Advanced Organic Chemistry：Reactions，mechanisms andStructure，5th ed.，p.1185-1187(sec.16-12)，John Wiley &Sons，Inc.，New York，2001)。作为举例说明，对于合成R²＝甲基的化合物，所需的醛应是甲醛，而对于合成R²＝3-环戊基丙基的化合物，所需的醛应是3-环戊基丙醛。

其中R³是甲基或乙基的本发明化合物可通过反应图解2合成。

反应图解2：

在诸如甲醇的合适溶剂中，使相应的R¹酰基化物与所需的胺(例如，甲胺、乙胺、丙胺或异丙胺溶液，例如，它们的2M溶液)反应，容易地制得R³-氨基酰基-R¹试剂。该操作是常规操作，且是本领域公知的。

首先，优选在氮气气氛下和优选低温下，如在-78℃，使在合适有机溶剂(如，二氯甲烷)中的2，6-二溴吡啶与在合适溶剂(如，己烷)中的1.1当量正丁基锂反应，合成2-溴吡啶酰基-哌啶中间体。然后，向反应混合物中加入合适的1-R⁷-取代的-N-甲氧基-N-甲基-哌啶-4-甲酰胺。随后，用诸如NaOH水溶液的碱淬灭反应。得到的中间体可以通过标准加工技术(如，萃取、除去溶剂和随后进行色谱分离)进一步提纯。

在N₂气氛下，在诸如合适的无水甲苯的合适溶剂中，使2-溴吡啶酰基-哌啶中间体分别与所需的甲基氨基酰基-R¹、乙基氨基酰基-R¹或(二苯基膦基)-1，1′-联萘(BINAP)和叔丁醇钠的混合物反应。通常，将该反应加热数小时，例如，在大约85℃下加热16小时。可以加入另外的C₁-C₂烷基氨基酰基-R¹、三(二亚苄基丙酮)-二钯(O)(Pd₂(dba)₃)、2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(BINAP)和叔丁醇钠，并连续反应类似的时间，以提高反应收率。然后，用普通方法提纯最终产物。

使用相应的取代的2-卤代吡啶和取代的哌啶基原料，通过上述反应图解可制得其中R⁴或R⁵不是氢的本发明化合物。

在优选实施方案中，一种新的缩合反应被用于合成2-溴吡啶酰基-哌啶中间体，该反应为高选择性单加成反应，目标中间产物的收率高且几乎不带杂质。在另一个优选实施方案中，采用一种更有利的反应，将2-溴吡啶酰基-哌啶中间体转化为用于最终缩合反应的2-氨基吡啶酰基-哌啶中间体(参见反应图解3)。

反应图解3：

由R⁷-4-哌啶甲酸衍生物以高收率制得新的N，N-二甲基氨基羰基哌啶中间体，即，在诸如二氯甲烷、四氢呋喃、二氯乙烷、乙醚等合适溶剂中，在催化量二甲基甲酰胺(DMF)存在下，使R⁷-4-哌啶甲酸衍生物与草酰氯反应，并浓缩，得到4-哌啶酰氯衍生物。然后，将该衍生物再悬浮在诸如四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚等合适溶剂中，在质子清除剂(例如，诸如三乙胺、二异丙基乙胺等非-亲核有机碱)存在下，与二甲胺反应，并提纯得到N，N-二甲基氨基酰基哌啶中间体。

相对于现有技术的N-保护的哌啶-4-羧酸甲氧基甲基酰胺试剂(Weinreb试剂)，本发明的N，N-二甲基酰基哌啶中间体具有明显的优点，与使用相应的Weinreb试剂的缩合反应相比，其优点在于，本发明的N，N-二甲基酰基哌啶中间体不吸湿并在随后的缩合反应中能惊人地显著提高化学选择性和收率。当如优选实施方案那样使用甲苯或甲基叔丁基醚(MTBE)作为溶剂时，尤为如此。在更优选的实施方案中，使用MTBE作为溶剂。

接着，在冷MTBE或甲苯中，优选在MTBE中，通过与正丁基锂反应来活化2，6-二溴吡啶，以制得溴锂吡啶中间体。随后，加入N，N-二甲基氨基酰基哌啶中间体，搅拌混合物，例如，在约-100℃至-60℃下，优选在约-75℃下搅拌约1小时。在优选实施方案中，在2，6-二溴吡啶与N，N-二甲基氨基酰基哌啶中间体的比例为约1.0-2.0，更优选为约1.3-1.7，最优选为约1.5的条件下，进行偶联反应。然后，在约-20℃-10℃下，用饱和氯化铵淬灭反应，并用盐酸和外加的水中和。然后，可以通过典型的加工方法分离产物，例如，但不限于此，用二氯甲烷萃取水相，用酸化的水(例如，pH＝2)洗涤有机部分，用氢氧化钠中和水提液，然后用乙酸乙酯萃取，干燥有机相(例如，用硫酸镁)并浓缩(例如，通过蒸发、旋转式蒸发等)。

在另一优选实施方案中，用式IV所示的取代的氨基酰基哌啶化合物代替反应图解3中的4-(N，N′-二甲基氨基)酰基哌啶化合物，

其中，R⁸、R⁹和R¹⁰定义同上。优选的式IV化合物是其中R⁹和R¹⁰各自是甲基或其中R⁹和R¹⁰与相连的氮原子一起构成吡咯烷基的化合物。特别优选的化合物是其中R⁹和R¹⁰与相连的氮原子一起构成吡咯烷基的化合物。

分别用氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶代替上述二甲胺试剂，通过类似于它们的N，N′-二甲基类似物的方法，可以合成出R⁹和R¹⁰与相连的氮原子一起构成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基的化合物。

相对于4-(N，N′-二甲基氨基)酰基哌啶，4-(吡咯烷基酰基)哌啶试剂具有更多的优点，因为它们吸湿性更低，且易于制得更稳定的晶体，从而改善了试剂的加工性能。如同4-(N，N′-二甲基氨基)酰基哌啶试剂一样，与使用相应的Weinreb试剂进行的反应相比，4-(吡咯烷基酰基)哌啶试剂在随后的缩合反应中意外地显著提高了化学选择性和收率。

作为举例说明，但不限于此，1-甲基-4-(N，N′-二甲基氨基)酰基哌啶是易结晶的低熔点固体并具有较低吸湿性，特别是与相应的Weinreb试剂相比。然而，当其晶状物的确吸水后，其转化成油状物。比较而言，1-甲基-4-(吡咯烷基酰基)哌啶也是易结晶的低熔点固体，但其吸湿性比1-甲基-4-(N，N′-二甲基氨基)酰基哌啶更低，并得到更稳定的晶体，这样，即使吸收了一些水，其也能保持晶状。1-甲基-4-(哌啶-1-基)酰基哌啶一般是油状物。

在本发明方法的另一实施方案中，在类似反应条件下，可以使用2，6-二氯吡啶代替反应图解3中的2，6-二溴吡啶，以制备相应的2-氯吡啶酰基哌啶中间体。

在本发明新合成方法的另一优选实施方案中，使用MTBE或甲苯作为溶剂，从而进一步提高了缩合反应的化学选择性。MTBE是最优选的溶剂。

在本发明方法的又一实施方案中，下一个合成步骤是：氧化铜(I)催化剂存在下，通过使上述2-溴-6-(哌啶基酰基)吡啶中间体与氨和乙二醇反应，将卤代基团转化成氨基.在优选的实施方案中，该反应在高压釜中进行，其典型反应条件为：温度为约80-110℃，优选约100℃，压力为约45-60psi(约310-414kPa)，一般为约50psi(约345kPa)。然后，通过抽空从有机部分除去氨。然后加入氢氧化钠水溶液，并用合适的有机溶剂，如甲基叔丁基醚或二氯甲烷，萃取混合物，然后使用，例如，硫酸镁进行干燥。

在优选实施方案中，通过结晶盐酸盐并用氢氧化钠中和盐酸盐、用有机溶剂萃取并除去溶剂，来进一步提纯2-氨基-6-(1-R⁷-哌啶-4-基酰基)吡啶中间体粗产物。

最终的缩合反应如反应图解1所示。

下述制备例和实施例用于说明本发明，但不以任何方式解释进而限制本发明的范围。

制备例

1. 2-氯-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)吡啶

将2-氯吡啶(1g，8.8mmol)加入到正丁基锂(1.6M己烷溶液)(22mL，35.2mmol)和2-二甲基氨基-乙醇(1.56g，17.6mmol)在己烷(20mL，-78℃)中的混合物中，并搅拌1小时。然后，加入1-甲基-哌啶-4-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(3.2g，17.6mmol)的己烷(5mL)溶液，并搅拌混合物1小时。用水淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯萃取两次，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂，并用硅胶柱色谱法提纯残余物，得到约1g标题化合物。

2. 2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)吡啶

将2-氯-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)吡啶(800mg，3.35mmol)、二苯甲酮亚胺(729mg，4.02mmol)，三(二亚苄基丙酮)-二钯(O)(61mg，0.067mmol)、外消旋2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(83mmol，0.134mmol)和叔丁醇钠(451mg，4.69mmol)在甲苯(100mL)中的混合物加热回流2小时。蒸发溶剂，并将残余物再溶解在乙酸乙酯中，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸发，并用硅胶柱色谱法提纯，得到约1g二苯甲酮亚胺中间体。向产物的THF(50mL)溶液中加入1NHCl(12mL)，并在室温搅拌2小时。然后加入25mL 1N HCl，并用己烷-乙酸乙酯(2∶1)萃取混合物2次。碱化水相，用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂，并用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶2M NH₃甲醇溶液，90∶10)提纯，得到约600mg标题化合物。

实施例

1. 4-氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基酰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺二盐酸盐

将2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)吡啶(0.150g)、4-氟苯甲酰氯(0.218g)、三乙胺(0.192mL)和二氯甲烷混合物在室温搅拌4小时。加入1N NaOH水溶液碱化反应混合物。用二氯甲烷萃取混合物，用无水硫酸钠干燥有机相，蒸发溶剂，残余物用HPLC提纯，得到标题化合物的游离碱。将游离碱再溶解于乙醚中并加入过量的1M HCl。蒸发溶剂并真空干燥残余物，得到80mg标题化合物。熔点：75-80℃；HRMS：342.1605(测定值)(理论值342.1618)。

2. 2，4-二氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基酰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺二盐酸盐

使用类似于上述实施例1的方法，用2，4-二氟苯甲酰氯得到标题化合物。熔点：108-110℃；质谱(电喷雾)m/z＝360。

3. 2-氯-4-氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基酰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺

使用类似于上述实施例1的方法，用2-氯-4-氟苯甲酰氯得到标题化合物。游离碱熔点：53-55℃；HRMS：376.1233(测定值)(理论值376.1228)。二盐酸盐熔点：243-245℃；HRMS：376.1238(测定值)(理论值376.1228)。

4. 2-氯-6-氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基酰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺一盐酸盐

混合2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)吡啶(0.18g，0.85mmol)、2-氯-6-氟-苯甲酰氯(0.318g，1.65mmol)和1，4-二氧六环(10mL)。搅拌并加热回流混合物。2小时后，冷却反应混合物至室温并浓缩。将混合物加载到SCX柱(10g)上，用甲醇洗涤，并用2M氨/甲醇洗脱。浓缩洗脱液得到标题化合物的油状游离碱(0.30g，94％)。将该油状物溶解于甲醇(5mL)中，并用氯化铵(0.045g，0.85mmol)处理。浓缩混合物，并真空干燥，得到标题化合物。HRMS测定值m/z376.1237；理论值m/z 376.1228；熔点：155℃(分解)。

5. 2-溴-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基酰基)-吡啶-2-基]苯甲酰胺盐酸盐

按类似于实施例1的方法，用2-溴苯甲酰氯得到标题化合物的游离碱。将新鲜原料溶解于甲醇(104.8mg)中，加入1当量(13.9mg)NH₄Cl。在室温下声处理反应混合物15分钟，然后浓缩并干燥混合物，得到白色固体标题化合物。质谱(离子喷雾)：m/z＝402.1(M+1)；¹H NMRδ(d6-DMSO，ppm)11.15(1H，s)，8.37(1H，bs)，8.07(1H，t，J＝7.69，8.05，15.74Hz)，7.74(2H，m)，7.58(3H，m)，3.70(1H，bs)，2.87(2H，m)，2.65(3H，s)，2.12(3H，m)，1.82(3H，m)。

6.2-氯-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基酰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺

在1，4-二氧六环(10mL)中混合2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)吡啶(0.223g)和2-氯苯甲酰氯(0.175g)，并加热回流1小时。用甲醇(10mL)稀释，并加加载于SCX柱(10g)上。用甲醇洗涤柱，用2M NH₃的甲醇溶液洗脱产物，蒸发并用硅胶柱色谱法(2M NH₃甲醇溶液/CH₂Cl₂)提纯，得到0.305g(84％)标题化合物：质谱(电喷雾)m/z＝358(M+1)和360(M+2+1)；¹H NMR(CDCI3)：8.60(br s，1H)，8.54(d，1H)，7.90(dd，1H)，7.81(d，1H)，7.76(dd，1H)，7.45(m，3H)，3.63(m，1H)，2.90(m，2H)，2.29(s，3H)，2.07(m 2H)，1.85(m，4H)。

将游离碱溶解在二氯甲烷中并加入1N的HCl乙醚(0.85mL)溶液，蒸发并真空干燥，得到单盐酸盐(0.354g)。

7. N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基酰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺盐酸

按类似于实施例1的方法，用苯甲酰氯得到标题化合物的游离碱。将游离碱再溶解于乙醚中，并以1∶1的摩尔比加入1M HCl。蒸发溶剂并真干燥残余物，得到标题化合物。HRMS：324.1697(测定值)(理论值324.1712)。

8. 2，4，6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基酰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺一盐酸盐

将2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)吡啶(0.20g，0.92mmol)、2，4，6-三氟苯甲酰氯(0.357g，1.84mmol)和1，4-二氧六环(10mL)混合，并搅拌加热回流。3小时后，冷却反应混合物至室温并浓缩。将浓缩的混合物加载到SCX柱(10g)上，用甲醇洗涤，并用2M氨的甲醇溶液洗脱。浓缩洗脱液，得到标题化合物的油状游离碱(0.365g(＞100％))。将油状物溶解于甲醇(5mL)中并用氯化铵(0.05g，0.92mmol)处理。浓缩混合物并真空干燥，得到标题化合物。HRMS测定值m/z 378.1435，理论值m/z 378.1429；熔点：255℃(分解)。

9. 2-三氟甲基-4-氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基酰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺一盐酸盐

将2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)吡啶(0.19g，0.87mmol)、2-三氟甲基-4-氟-苯甲酰氯(0.395g，1.74mmol)和1，4-二氧六环(50mL)混合。搅拌并加热回流混合物。3小时后，冷却反应混合物至室温并浓缩。将混合物加加载于SCX柱(10g)上，用甲醇洗涤，并用2M氨/甲醇洗脱。浓缩洗脱液，得到标题化合物的油状游离碱(0.241g，68％)。将油状物溶解于甲醇(5mL)中并用氯化铵(0.031g，0.59mmol)处理。浓缩并真空干燥，得到标题化合物。HRMS测定值m/z 410.1490，论值m/z 410.1491；熔点：145-150℃(分解)。

10. 2-三氟甲氧基-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基酰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺一盐酸盐

将2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)吡啶(0.18g，0.84mmol)、2-三氟甲氧基苯甲酰氯(0.23g，1.0mmol)和1，4-二氧六环(5mL)混合。搅拌并加热回流混合物。3小时后，冷却反应混合物至室温。将混合物加载于SCX柱(10g)上，用甲醇洗涤，并用2M氨/甲醇洗脱。浓缩洗脱液，得到标题化合物的油状游离碱(0.26g，76％)。将该游离碱溶解于甲醇(5mL)中并用氯化铵(0.032g)处理。浓缩并真空干燥，得到标题化合物。HRMS测定值m/z 408.1517，论值m/z 408.1535；熔点：155-160℃。

11. 3-溴-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基酰基)-吡啶-2-基]-噻吩-

2-甲酰胺一盐酸盐

将2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)吡啶(0.104g，0.48mmol)、3-溴-噻吩-2-甲酰氯(0.215g，0.95mmol)和1，4-二氧六环(10mL)混合。搅拌并加热回流混合物。2小时后，冷却反应混合物至室温并浓缩。将混合物加载于SCX柱(10g)上，用甲醇洗涤，并用2M氨/甲醇洗脱。浓缩洗脱液，得到标题化合物的油状游离碱(0.152g，78％)。将该游离碱溶解于二氯甲烷(10mL)中并用1M的盐酸乙醚溶液处理，浓缩并真空干燥，得到标题化合物。HRMS测定值m/z 408.0384，理论值m/z 408.0381；熔点：195-200℃。

12. 1-H-吲哚-3-基-N-[6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶-2-基]-甲酰胺二盐酸盐

(i)中间体：1-苄基吲哚-3-基-N-[6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶-2-基]-甲酰胺

将草酰氯(0.18mL，2.1mmol)滴加到用冰浴冷却的1-苄基吲哚-3-甲酸(0.48g，1.9mmol)在吡啶和CH₃CN(各5mL)中的溶液中。搅拌反应混合物2.25小时，然后加入2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)吡啶(0.56g，1.9mmol)在CH₃CN(5mL)和吡啶(12mL)中的悬浮液。使反应混合物升至室温过夜。用冷H₂O(20mL)淬灭反应并用CHCl₃稀释。用Na₂CO₃调节pH至11并分层。水层用CHCl₃(2×30mL)萃取。合并有机部分并用无水MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩混合物。用硅胶柱色谱法提纯产物，用甲醇/CH₂Cl₂(5∶95)洗脱，然后用甲醇/CH₂Cl₂(10∶90)洗脱，得到副标题化合物(0.44g，51％)。¹H NMR(CD30D)δ8.45(d，J＝8Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.26(m，1H)，7.95(t，J＝8Hz，1H)，7.72(d，J＝8Hz，1H)，7.45(m，1H)，7.22-7.37(m，7H)，5.51(s，2H)，3.90(m，1H)，2.93-3.01(m，2H)，2.33(s，3H)，2.21-2.31(m，2H)，1.92-1.99(m，2H)，1.71-1.84(m，2H)；CIMS(甲烷)m/z 453[C₂₈H₂₈N₄O₂+H]⁺

(ii)1H-吲哚-3-基-N-[6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶-2-基]-甲酰胺

将三氯化铝(106mg，0.795mmol)加入到1-苄基吲哚-3-基-N-[6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶-2-基]-甲酰胺(180mg，0.398mmol)的苯(6mL)悬浮液中，加热回流混合物1.25小时。然后另加入2当量三氯化铝(108mg)，再继续加热回流5.5小时。冷却反应混合物至室温。然后，将反应倾入到冰冷的水中(50mL)，并用乙酸乙酯稀释。用饱和Na₂CO₃调节溶液pH至11，分层，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取水层。合并有机部分，用Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。用硅胶柱快速色谱法提纯中间体，用CHCl₃/甲醇/NH₄OH(93∶7∶1)洗脱，得到副标题化合物(96mg，67％)。¹H NMR(CD₃OD)δ8.45(d，J＝8Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.21(m，1H)，7.96(d，J＝8Hz，1H)，7.72(d，J＝8Hz，1H)，7.48(m，1H)，7.18-7.27(m，2H)，3.90(m，1H)，2.94-3.01(m，2H)，2.31(s，3H)，2.19-2.28(m，2H)，1.92-2.02(m，2H)，1.71-1.84(m，2H)；CIMS(甲烷)m/z 363[C₂₁H₂₂N₄O₂+H]⁺.

(iii)1-H-吲哚-3-基-N-[6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶-2-基]甲酰胺二盐酸盐

将2.0M HCl乙醚(0.46mL，0.93mmol)溶液加入到1-H-吲哚-3-基-N-[6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶-2-基]-甲酰胺(游离碱)(0.16g，0.44mmol)的乙醚(10mL)悬浮液中。2小时后，过滤反应混合物，并用乙醚洗涤固体，得到黄色固体标题化合物。R_f0.29(93∶7∶1CHCl₃/甲醇/NH₄OH)；熔点：200-218℃；¹H NMR(CD₃OD，旋转异构体的复杂混合物)δ8.38和8.49(s，1H)，8.46(m，1H)，8.08-8.10和8.18-8.29(m，2H)，7.61和7.72(d，J＝8Hz，1H)，7.52(m，1H)，7.26-7.32(m，2H)，4.01(m，1H)，3.19-3.68(m，3H)，2.97(m，1H)，2.82和2.94(s，3H)，2.28-2.32(m，2H)，1.68-2.02(m，2H)；CIMS(甲烷)m/z 363[C₂₁H₂₂N₄O₂+H]⁺；HPLC(方法A)96.7％，t_R16.4分钟；C₂₁H₂₂N₄O₂·2.1HCl·1.5H₂O元素分析理论值：C，54.12；H，5.86；N，12.02；Cl，15.98。测定值：C，54.13；H，6.03；N，12.37；Cl，15.71。

13.环丙基-[6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶-2-基]-甲酰胺二盐酸盐

将环丙基甲酰氯(0.08mL，0.83mmol)滴加至用冰浴冷却的2-氨基(6-吡啶基)-1-甲基(4-哌啶基)-酮(221mg，0.76mmol)和三乙胺(0.32mL，2.3mmol)的CH₂Cl₂(5mL)溶液中。使反应混合物升至室温并搅拌3小时。用CH₂Cl₂和H₂O萃取反应混合物，并用Na₂CO₃调节水层pH至11。分层，并用CH₂Cl₂(2×50mL)萃取水层。合并有机部分，干燥(Na₂SO₄)，过滤并真空浓缩。浓缩液用硅胶柱色谱法提纯，用CH₂Cl₂/甲醇(95∶5-90∶10)梯度洗脱，得到标题化合物的游离碱(180mg，83％)。¹H NMR(CDCl₃，旋转异构体的复杂混合物)δ8.81(bs，1H)，8.39(d，J＝8Hz，1H)，7.82(t，J＝8Hz，1H)，7.71(d，J＝8Hz，1H)，3.50(m，1H)，3.13-3.21(m，2H)，2.51(s，3H)，2.37-2.48(m，4H)，1.95-2.04(m，2H)，1.55和1.82(m，1H)，0.75-0.81，0.90-0.99和1.10-1.14(m，4H)；APCI MS m/z 288\[C₆H₂₁N₃O₂+H]⁺。

将2.0M HCl乙醚(0.95mL，1.9mmol)溶液加入到游离碱(180mg，0.626mmol)在乙醚(10mL)和甲醇(3mL)中的溶液中。2小时后，过滤反应，得到浅黄色固体标题化合物。R_f 0.47(93∶7∶1CHCl₃/甲醇/NH₄OH)；熔点：140-148℃；¹H NMR(CD₃OD，旋转异构体的复杂混合物)δ8.24和8.50(m，1H)，8.05-8.08(m，1H)，7.52和7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，3.98和4.16(m，1H)，3.62-3.66(m，1H)，3.20-3.28和3.44-3.56(m，2H)，2.91-3.04(m，1H)，2.80和2.93(s，3H)，2.13-2.29(m，2H)，1.57-1.79和1.92-2.06(m，3H)，1.01-1.21(m，4H)；CIMS(甲烷)m/z 288[C₁₆H₂₁N₃O₂+H]⁺；HPLC＞99％，t_R14.9分钟；C₁₆H₂₁N₃O₂·2.3HCl·2.3H₂O元素分析理论值：C，46.57；H，6.81；N，10.18；Cl，19.76。测定值：C，46.43；H，6.55；N，10.00；Cl，19.62。

14. 2-甲基丙-1-基-N-[6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶-2-基]-甲酰胺二盐酸盐

(i)游离碱：将3-甲基丁酰氯(0.11mL，0.90mmol)滴加至用冰浴冷却的2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)吡啶(132mg，0.45mmol)和三乙胺(0.19mL，1.4mmol)的CH₂Cl₂(5mL)溶液中。使反应混合物升至室温并搅拌3小时。用CH₂Cl₂稀释反应，并用饱和NaHCO₃(50mL)洗涤。用CH₂Cl₂(2×25mL)萃取水层。合并有机部分，干燥(Na₂SO₄)，过滤并真空浓缩。用硅胶柱色谱法提纯产物，用CH₂Cl₂/甲醇(95∶5)洗脱，得到标题化合物的游离碱(88mg，64％)。¹H NMR(CDCl₃)δ88.44(d，J＝8.OHz，1H)，7.81-7.86(m，1H)，7.73(d，J＝7.1Hz，1H)，3.50(m，1H)，3.00-3.18(m，2H)，2.18-2.46(m，7H)，1.92-2.01(m，2H)，1.52-1.71(m，3H)，1.05(d，J＝6.6Hz，6H)；CIMS(甲烷)/304[C₁₇H₂₅N₃O₂+H]⁺。

(ii)二盐酸盐：将2.0M HCl乙醚(0.36mL，0.73mmol)溶液加入到游离碱(88mg，0.29mmol)在乙醚(5mL)和甲醇(2mL)中的溶液中。2小时后，真空浓缩反应混合物，得到褐色固体标题化合物。R_f0.58(93∶7∶1＝CHCl₃/甲醇/NH₄OH)；熔点：93-95℃；¹HNMR(CD₃OD，旋转异构体的复杂混合物)δ8.35(m，1H)，7.95(m，1H)，7.77(m，1H)，4.06and4.25(m，1H)，3.43-3.52and3.61-3.65(m，2H)，3.18-3.28(m，2H)，2.81-2.94(m，3H)，2.21-2.37(m，5H)，1.90-2.02(m，2H)，1.03-1.05(m，6H)；CIMS(甲烷)m/z304[C₁₇H₂₅N₃O₂+H]⁺；HPLC98.4％，Symmetry_系列C18柱，WatersCorporation，Milord，Massechusetts(4.6×250mm)；C₁₇H₂₅N₃O₂·1.9HCl·1.2H₂O元素分析理论值：C，51.79；H，7.49；N，10.66；Cl，17.08；测定值：C，51.78；H，7.64；N，10.35；Cl，17.07。

15. 2，4，6-三氟-N-甲基-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基酰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺盐酸盐

在氮气气氛下，将2，6-二溴吡啶(3.6g，15.3mmol)溶解在无水二氯甲烷(90mL)中。冷却反应混合物至-78C℃。用注射器非常缓慢地加入正丁基锂的己烷溶液(1.6M，10.5mL，16.9mmol)。加入完毕后，在-78C℃搅拌反应1小时。向反应混合物中滴加4-(甲氧基-甲基-氨基酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2g，7.3mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液。在-78C℃搅拌反应2小时，然后缓慢升至室温过夜。用0.1N NaOH水溶液淬灭反应。用二氯甲烷(100mL)稀释溶液，转移至分液漏斗中并用0.1N NaOH(60mL)摇荡。分离有机层，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱法(10％-30％乙酸乙酯/己烷)进一步提纯残余物，得到2-溴-6-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基酰基)-吡啶(2.7g，定量收率)。质谱(离子喷雾)：m/z 370(M+1)。

将2-溴-6-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基酰基)-吡啶(152mg，0.41mmol)、N-甲基-2，4，6-三氟苯甲酰胺(92.6mg，0.49mmol)、Pd2(dba)3(9.2mg，0.01mmol)、BINAP(12.4mg，0.02mmol)和叔丁醇钠(55mg，0.57mmol)在无水甲苯(10mL)中的混合物在85℃加热16小时。冷却反应至室温，加入另一份等量N-甲基-2，4，6-三氟苯甲酰胺、Pd₂(dba)₃、BINAP和叔丁醇钠。于85℃下再加热反应16小时。用乙酸乙酯和NaOH水溶液(0.1N)萃取反应混合物。收集并干燥有机层。浓缩并用色谱法(硅胶，10％-30％乙酸乙酯/己烷)提纯粗产物，得到2，4，6-三氟-N-甲基-N-[6-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基酰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(86mg，收率44％)。

将2，4，6-三氟-N-甲基-N-[6-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基酰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺溶解在50％三氟醋酸/CH₂Cl₂(24mL)中并搅拌45分钟。减压除去挥发物并用乙酸乙酯和氢氧化钠水溶液(2M)萃取。合并有机层并用硫酸钠干燥。浓缩且残余物用色谱法(硅胶/6％的(2M NH₃甲醇溶液)/CH₂CL₂)提纯，得到2，4，6-三氟-N-甲基-N-[6-(哌啶-4-基酰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(77mg，收率85％)。

将2，4，6-三氟-N-甲基-N-[6-(哌啶-4-基酰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(77mg，0.20mmol)溶解在甲醇(10mL)中，加入37％甲醛水溶液(0.16mL，2.0mmol)、冰醋酸(0.34mL，6.0mmol)和NaBH₃CN(21.9mg，0.35mmol)。室温下搅拌反应混合物。用乙酸乙酯和氢氧化钠水溶液(2M)萃取混合物，得到2，4，6-三氟-N-甲基-N-[6-(α-羟基-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺。将2，4，6-三氟-N-甲基-N-[6-(α-羟基-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-甲基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺溶解在无水CH₂Cl₂(12mL)中，并在N₂气氛下用Dess-Martin试剂(127mg，0.30mmol)处理1小时。用乙酸乙酯和2M NaOH水溶液萃取。收集并干燥有机层。浓缩且残余物用色谱法(硅胶/6％的(2M NH₃甲醇溶液)/CH₂Cl₂)提纯，得到标题化合物的游离胺(60.2mg，收率77％)。将游离碱溶解在甲醇(10mL)中，并用氯化铵(0.032g)处理。浓缩并真空干燥得到标题化合物。质谱(离子喷雾)：m/z＝392.0(M+1)，¹H NMR(甲醇-d₄)：7.85(m，2H)，7.50(m，1H)，6.80(m，2H)，3.75(m，1H)，3.52(d，2H)，3.47(s，3H)，3.20(t，2H)，2.94(s，3H)，2.03(d，2H)，1.83(m，2H)。

16. 2，4，6-三氟-N-乙基-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基酰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺盐酸盐

在氮气气氛下，将2，6-二溴吡啶(5.5g，23.2mmol)溶解在无水二氯甲烷(140mL)中。冷却反应混合物至-78℃。用注射器非常缓慢地加入正丁基锂的己烷溶液(1.6M，15.8mL，25.3mmol)。加入完成后，在-78℃搅拌反应1小时。向反应混合物中滴加1-甲基-N-甲基-N-甲氧基-哌啶-4-甲酰胺(2g，11mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液。在-78℃搅拌反应2小时，然后使混合物缓慢升至室温过夜。用0.1N NaOH淬灭反应。用二氯甲烷(100mL)稀释溶液，转移至分液漏斗中并用2NNaOH(50mL)摇荡。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱法(6％，2M NH₃甲醇溶液/CH₂Cl₂)进一步提纯残余物，得到2-溴-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶(2.3g，收率74％)。质谱(离子喷雾)：m/z 283(M+1)。

将2-溴-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶(189mg，0.67mmol)、N-乙基-2，4，6-三氟苯甲酰胺(162mg，0.80mmol)、Pd₂(dba)₃(14.6mg，0.016mmol)、BINAP(19.9mg，0.032mmol)、叔丁醇钠(90.2mg，0.94mmol)和无水甲苯(10mL)混合，并在氮气气氛下于85℃加热混合物16小时。冷却反应至室温，另加入等量的N-乙基-2，4，6-三氟苯甲酰胺、Pd₂(dba)₃、BINAP和叔丁醇钠。于85℃再加热反应16小时。用乙酸乙酯和NaOH水溶液(0.1N)萃取。收集并干燥有机层。浓缩并将残余物用色谱法(硅胶，10％-30％乙酸乙酯/己烷)提纯，得到标题化合物的游离碱(100mg，收率37％)。将该游离碱溶解在甲醇(10mL)中并用氯化铵(0.032g)处理。浓缩并真空干燥得到标题化合物。质谱(离子喷雾)：m/z＝406.1(M+1)；¹H NMR(甲醇-d₄)：7.94(m，2H)，7.54(m，1H)，6.88(m，2H)，4.12(q，2H)，3.86(m，1H)，3.77(d，2H)，3.18(t，2H)，2.94(s，3H)，2.15(d，2H)，1.92(m，2H)。

17. 2，4，6-三氟-N-[6-(哌啶-4-基酰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺

将氯甲酸1-氯乙酯(0.8g)加入到2，4，6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基酰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(0.216g)的二氯乙烷(10mL)溶液中，并加热回流1小时。然后再加入氯甲酸1-氯乙酯(1mL)并加热回流过夜。向反应混合物中加入甲醇(10mL)，浓缩至小体积，再用甲醇稀释，将其加载于SCX柱(10g)上，用甲醇洗涤，并用2M NH₃-甲醇洗脱，蒸发并在硅胶柱(2M NH₃甲醇溶液/CH₂Cl₂)上提纯，得到标题化合物(61mg)。质谱(电喷雾)：m/z＝364(M+1)；¹H NMR(CDCl₃)：8.55(d，J＝8.1Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，7.84(1H，J＝8.0Hz，1H)，6.81(m，3H)，3.89(m，1H)，3.12(brd，2H)，2.81(m，2H)，1.85(m，2H)，1.74(br，2H)，1.61(m，2H)。

将0.17mL 1N HCl的乙醚溶液加入到游离碱的二氯甲烷-甲醇溶液中，蒸发溶剂并真空干燥，得到单盐酸盐。

18. 2，4，6-三氟-N-[6-(1-乙基哌啶-4-基酰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺

在密封管中，将2，4，6-三氟-N-[6-(哌啶-4-基酰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(26mg)、乙醛(42mg)、氰基硼氢化钠(10mg)和三氟醋酸(16.4mg)在甲醇(2mL)中混合，并在90℃油浴中加热过夜。用甲醇稀释并加载于SCX柱(10g)上，用甲醇洗涤，用2M NH₃-甲醇洗脱产物，蒸发并在硅胶柱(4g，溶剂：二氯甲烷-2M NH₃甲醇溶液，梯度)上提纯，得到标题化合物(8.4mg)。质谱(电喷雾)：m/z＝392(M+1)；¹HNMR(CDCl₃)：8.51(d，1H)，8.42(br，1H)，7.92(t，1H)，7.8 2(dd，IH)，6.84(m，2H)，3.63(m，1H)，3.02(m，2H)，2.44(m，2H)，2.04(m，2H)，1.87(m，4H)，1.60(m，5H)，1.11(t，J＝6.8Hz，3H)。

将游离碱(8.4mg)溶解在二氯甲烷-甲醇中，并加入0.02mL 1N HCl的乙醚溶液，蒸发并真空干燥，得到盐酸盐。

19. 2，4，6-三氟-N-[6-(1-丙基哌啶-4-基酰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺

将2，4，6-三氟-N-[6-(哌啶-4-基酰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺(50mg)、丙醛(80mg)、三乙酰氧基硼氢化钠(38mg)和乙酸(21mg)与二氯甲烷(5mL)混合并搅拌1.5小时。用甲醇稀释，并加载于SCX柱(10g)上，用甲醇洗涤，用2M NH₃-甲醇洗脱产物，在硅胶柱(10g，溶剂：二氯甲烷-2M NH₃甲醇溶液，梯度)上提纯产物，得到标题化合物游离碱(26mg)。质谱(电喷雾)：m/z＝406(M+1)；¹H NMR(CDCl3)：8.52(d，1H)，8.38(br，IH)，7.92(t，1H)，7.82(dd，1H)，6.82(m，2H)，3.61(br，1H)，3.00(m，2H)，2.34(m，2H)，2.11(m，2H)，1.87(m，3H)，1.60(m，5H)，0.90(t，J＝7.3Hz，3H)。

将游离碱(26mg)溶解在二氯甲烷-甲醇中，并加入0.064mL 1NHCl/乙醚溶液，蒸发并真空干燥，得到盐酸盐。

20. 2，4，6-三氟-N-[6-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基酰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺二盐酸盐

将2，4，6-三氟-N-[6-(哌啶-4-基酰基)吡啶-2-基]苯甲酰胺(0.05g，0.138mmol)、环丙基甲醛(0.10g，1.38mmol)和二氯甲烷(5mL)混合，并在室温搅拌。15分钟后，在搅拌条件下，依次加入冰醋酸(0.02mL，0.35mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.038g，0.18mmol)。3小时后，用甲醇(5mL)稀释反应混合物，并加载于SCX柱(10g)上，用甲醇洗涤柱，用2M氨-甲醇洗脱，浓缩洗脱液。残余物用快速色谱法提纯，用在二氯甲烷中的10％氨/甲醇溶液洗脱，得到标题化合物的游离碱(0.045g，77％)。将游离碱溶解在二氯甲烷(5mL)中，用1M HCl乙醚溶液(0.25mL)处理，浓缩混合物得到二盐酸盐。熔点＝140℃；HRMS测定值m/z 418.1743；理论值m/z 418.1742；¹H NMR(CDCl₃)：11.51(bs，1H)，10.34(bs，IH)，8.38(m，1H)，8.11(m，IH)，7.78(d，1H)，7.42(m，2H)，3.79(m，1H)，3.64(m，2H)，2.98(m，4H)，2.17(m，2H)，1.99(m，2H)，1.13(m，1H)，0.65(m，2H)，0.39(m，2H)。

制备例

3. N-甲基-4-哌啶甲酸

将4-哌啶甲酸(1kg，7.74mol)、水(10L)、甲醛(37％水溶液，720g，8.87mol，1.15当量)和湿Pd/C催化剂(10％；55％糊剂，100g)放入不锈钢加氢反应器中。用H₂(3bar)加压反应器，并在16-25℃下以200-300rpm的速率搅拌反应混合物过夜。停止反应并滤除催化剂。用水(500ml)洗涤滤液并真空浓缩。用乙醇(2×1L)从残余物中蒸馏除去残余的水，在50℃下真空干燥固体过夜，得到黄白色固体标题产物(1087g，98.1％收率)。

4. N-甲基-4-哌啶酰氯盐酸盐

将N-甲基4-哌啶甲酸(365g，2.55mol)悬浮于CH₂Cl₂(3500ml)中并加入催化量DMF(2ml)。保持20℃温度，向反应混合物中加入草酰氯(435g，3.42mol，1.35当量)。加热回流该悬浮液2小时。冷却反应混合物并在旋转蒸发器上浓缩。将残余物再悬浮于甲苯(1000ml)中，蒸发并真空干燥，以黄白色固体残余物的形式得到标题产物(489g，96％)，该产物无需进一步提纯，可直接用于下一反应步骤。

5. N，N′-二甲基-N-甲基-4-哌啶酰胺

将N-甲基-4-哌啶酰氯盐酸盐(489g，2.54mol)再悬浮于无水THF(5000mL)中并冷却悬浮液至0-5℃。保持温度低于7℃，向反应混合物中滴加二甲胺的THF溶液(2M，2500mL，2当量)和三乙胺(775g，3当量)。在该温度下搅拌悬浮液3小时，升反应混合物升至20℃过夜。然后冷却反应混合物至5℃，并加入30％NaOH(600mL)和CH₂Cl₂(2L)。从形成的粘性固体中分离有机层，并将固体重新溶解于水(2L)中。用CH₂Cl₂(2L)萃取溶液。合并有机部分，浓缩至约3500mL，并用水(500mL)洗涤两次。用Na₂SO₄干燥有机层，过滤并浓缩至干。室温真空干燥红色油状物，得到标题产物(378.7g，90％收率)。用乙醚处理并蒸发至干，得到固体产物。

6. 2-溴-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶

在氮气气氛下，冷却甲基叔丁基醚(MTBE)(50mL)(T_mass＝-75℃)，加入正丁基锂(2.5M正己烷溶液，35mL，0.875mol)，得到白色悬浮液。以保持T_mass低于-65℃的速率，向悬浮液中滴加2，6-二溴吡啶(20.9g，0.088mol)的MTBE(210mL)溶液(40分钟)。在-70℃搅拌所得到的黄色多相溶液20分钟，形成绿色均匀溶液。然后，以保持T_mass低于-65℃的速率，滴加N，N′-二甲基-N-甲基-4-哌啶酰胺(10g，0.0587mol)的MTBE(100mL)溶液(20分钟)。滴加完成后，在-75℃搅拌混合物1小时。在0-10℃，用饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭反应混合物。用37％HCl(15mL)中和反应混合物(pH＝7)并再加入水(50mL)。倾析水相并用CH₂Cl₂(3×500mL)萃取。合并有机层并用酸性水(pH＝2)(3×500mL)洗涤。然后用30％NaOH碱化水相(pH＝12)并用乙酸乙酯(2×500mL)萃取混合物。合并有机层，用MgSO₄干燥，减压浓缩并在室温真空干燥，得到油状标题产物(16g，96％收率)。质谱(电喷雾)：m/z＝283-285(M+1)；¹H NMR：(400MHz，氯仿-D)ppm 1.76(m，2H)1.91(m，2H)2.14(m，2H)2.30(s，3H)2.90(d，J＝11.85Hz，2H)3.71(m，1H)7.62(d，J＝7.54Hz，1H)7.67(t，J＝7.54Hz，IH)7.95(d，J＝7.54Hz，1H)；13C-NMR：(100.61MHz，氯仿-D)ppm 28.08；41.68；46.36；55.08；121.26；131.61；139.25；141.24；153.59；202.23。

7. 2-氨基-(6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶

将2-溴-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶(20g，70.67mmol，1当量)在73.6ml 7M NH₃/乙二醇(530mmol，7.5当量)中的溶液放入130ml高压釜中，并加入Cu₂O(101mg，0.706mmol，0.01当量)作催化剂。密封高压釜并在85℃和约50psi(345kPa)压力下加热反应混合物20小时。冷却反应混合物至室温，将有机层转移至250ml烧瓶中，将烧瓶置于减压环境下以除去氨。加入水(70mL)和30％NaOH(38mL)，然后用甲基叔丁基醚(MTBE)(5×100ml)萃取混合物。合并有机部分，然后用MgSO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到2-氨基-(6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶粗产物(18.5g)。

将2-氨基-(6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶粗产物(14.5g，66.2mmol)再悬浮于乙醇(30mL)中，加入2.5M HCl/乙醇(100mL)，搅拌混合物30分钟，然后减压除去溶剂。将所得固体再悬浮于125ml异丙醇中，并加热回流30分钟。冷却反应混合物至室温，滤出沉淀，用20ml异丙醇漂洗，在50℃真空干燥，得到2-氨基-(6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶2HCl(11g，63％收率，经HPLC％w/w校正)。

将2-氨基-(6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶2HCl(129.5g)再悬浮于乙酸乙酯(100mL)中，并加入10M NaOH(50mL)和水(50mL)中和悬浮液。分离有机层，并用乙酸乙酯(2×150mL)萃取水相。合并有机层，用MgSO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到标题产物(21g)。

实施例

21. 2，4，6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基酰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺

在氮气气氛下，将三乙胺(10.67mL，76.70mmol，2.4当量)加入到2-氨基-(6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶(7g，31.96mmol，1当量)的无水THF(100mL)溶液中。在室温下滴加2，4，6-三氟苯甲酰氯(7.46g，5mL，38.35mmol，1.20当量)。2小时后，向反应混合物中再另加入2，4，6-三氟苯甲酰氯(0.75mL，0.15当量)和三乙胺(1.32mL，0.3当量)，并再搅拌混合物3小时。用蒸馏水(10mL)和30％NaOH(15mL)淬灭反应。搅拌所得二相体系1小时，然后分离两相。通过加入H₂O(75mL)和乙酸(12mL)，然后加入环己烷(70mL)来萃取有机部分。用含乙酸(1mL)的水(50mL)洗涤有机部分。合并所有水相，洗涤并用30％NaOH(15mL)中和混合物。用甲基叔丁基醚(MTBE)(3×50mL)萃取。合并有机相，用MgSO₄干燥，过滤，减压浓缩并在室温真空干燥，得到浅棕色固体标题化合物(11.031g，91％收率)。质谱(电喷雾)：m/z＝378(M+1)；¹HNMR(250MHz，氯仿-D)ppm 1.54(m，2H)2.02(m，2H)2.13(t，J＝11.48Hz，2H)2.29(s，3H)2.80(m，J＝11.96Hz，1H)3.56(m，1H)4.26(d，J＝7.87Hz，1H)6.17(d，J＝8.50Hz，1H)6.75(m，2H)7.45(t，J＝7.87Hz，1H)7.53(m，1H)7.95(s，1H)；¹³C-NMR：(62.90MHz，氯仿-D)ppm 202.78；162.6(m C-F-耦合)；162.0(mC-F-耦合)；160.1(m C-F-耦合)；158.1；150.0；139.7；119.3；117.9；110.2(mC-F-耦合)；100.9(m C-F-耦合)；55.2；46.5；41.9；28.1。

22. 2，4，6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基酰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺一盐酸盐

室温下，将2，4，6-三氟-N-[6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺游离碱(5g，23.26mmol)溶解在异丙醇(50mL)中，并加入3.3M乙醚/HCl溶液(8mL)。加热回流反应混合物30分钟，冷却反应混合物至室温，并搅拌2小时。过滤所得的白色沉淀，用异丙醇(5mL)漂洗。在40℃减压干燥残余固体过夜，得到标题化合物(5.12g，93％收率)。熔点：223-224℃(升华)；¹H NMR(400MHz，d6-DMSO)d ppm1.94(m，2H)2.14(m，J＝11.15Hz，2H)2.74(s，3H)2.99(m，J＝9.19Hz，2H)3.49(m，J＝11.15Hz，2H)3.77(m，1H)7.41(t，J＝8.71Hz，2H)7.78(d，J＝7.43Hz，1H)8.10(t，J＝7.92Hz，1H)8.37(d，J＝6.85Hz，1H)10.50(s，1H)11.51(s，1H)；13C-NMR：(100.61MHz，氯仿-D)ppm200.7；130.6-158.0(m，C-F-耦合)；150.4；150.1；140.2；118.5；118.2；111.9；101.3(t，C-F耦合)；52.8；42.6；25.2。

23. 2，4，6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺半丁二酸盐

室温下，将丁二酸(0.25g，2.148mmol，0.5当量)加入到2，4，6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-基酰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺游离碱(1.62g，4.297mmol，1当量)的丙酮(16.2mL)溶液中。回流加热溶液30分钟。冷却溶液至室温，滤出所得白色沉淀。用丙酮(0.2mL)漂洗沉淀并在50℃真空干燥16小时，得到标题化合物(1.5g，80％收率)。熔点：198.5℃；质谱(电喷雾)：m/z＝495.45。

用组合化学技术如下所述进行下列实施例的制备：

实施例24-54

将R-酸(300μL 0.5M二甲基甲酰胺(DMF)溶液)、HATU(57mg，0.15mmol)、三甲吡啶(19μL，0.15mmol)、2-氨基-(6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶和DMF(1.5mL)混合并搅拌48小时。用10％的乙酸甲醇(0.5mL)溶液稀释反应混合物。将所得反应混合物加载于2g SCX柱上。用甲醇充分洗涤柱，然后用1M氨/甲醇溶液洗脱。浓缩洗脱液，并用高通量guided色谱法(high-throughput mass guidedchromatography)进一步提纯产物。在实施例24-54中平行重复该方法。

实施例55-58

将R-酸氯化物(300μL 0.5M吡啶溶液)加热至55℃，加入2-氨基-(6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶(200uL 0.5M吡啶溶液)，并继续加热反应混合物24小时。浓缩反应混合物，用10％的乙酸甲醇(0.5mL)溶液和甲醇(0.5mL)稀释反应混合物。将得到的反应混合物直接加载于2g SCX柱上。用甲醇充分洗涤柱，并用1M氨/甲醇溶液洗脱。浓缩洗脱液，然后用高通量guided色谱法(high-throughput mass guidedchroma tography)进一步提纯产物。在实施例55-58中平行重复该方法。

实施例59-71

加热2-氨基-(6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶(200μL 0.5M吡啶溶液)至55℃，然后加入R-酸氯化物(0.10mmol)，加热2小时。浓缩反应混合物，并用10％乙酸/甲醇(0.5mL)溶液和甲醇(0.5mL)稀释。将得到的反应混合物直接加载于2g SCX柱上。用甲醇充分洗涤柱，并用1M氨甲醇溶液洗脱柱。浓缩洗脱液，然后用高通量guided色谱法(high-throughput mass guided chromatography)进一步提纯产物。在实施例59-71中平行重复该方法。

在Shimadzu QP8000^TM上，通过液相色谱/质谱表征重组化学化合物。使用Metachem^TMC18柱(单色3微米，2.5×25cm)进行实施例24-45和55-58，使用10-90％溶剂B梯度洗脱4.5分钟，其中溶剂A是0.1％三氟醋酸水溶液和溶剂B是0.1％三氟醋酸乙腈溶液。使用Metachem^TMC18柱(单色5微米，4.6×50cm)进行实施例46-54和59-71，使用10-80％溶剂B梯度洗脱9分钟，其中溶剂A是0.1％三氟醋酸水溶液和溶剂B是0.08％三氟醋酸乙腈溶液。

制备例

7. 1-甲基-4-(吡咯烷-1-基-羰基)-哌啶

在室温下，在催化量DMF(0.1mL)存在下，将草酰氯(5.08mL，0.058mol)滴加至1-甲基-4-羧基哌啶HCl(10g，0.056mol)的THF(100mL)悬浮液中。搅拌1小时，加热回流混合物直至无气体产生(约1小时)。冷却该白色悬浮液至5℃，在5-13℃用30分钟滴加吡咯烷(7.92g，0.111mol)和三乙胺(16.9g，0.167mol)的溶液。在10℃搅拌悬浮液30分钟，并使混合物升至室温。加入30％NaOH(20mL，0.2mol)和水(10mL)淬灭反应混合物。倾析水层并用THF(200mL)萃取。合并有机层，用Na₂CO₃干燥，并在40℃真空蒸发。将得到的油状物溶解在环己烷(200mL)中。在40℃减压蒸发，得到白色固体(11g)。在环己烷(50mL)中加热回流白色固体(11g)直至完全溶解。冷却溶液至室温，并在室温搅拌2小时。过滤悬浮液，用环己烷(10mL)洗涤晶体，在40℃减压干燥白色晶体，得到标题中间体(7.76g，75％收率)。

8. 2-溴-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶

在氮气气氛下，保持温度为-72--67℃，用20分钟向2，6-二溴吡啶(1.81g，7.64mmol)的MTBE(20mL)溶液中滴加正丁基锂溶液(1.9M正己烷溶液，4ml，7.6mmol)。在-70℃搅拌黄色多相溶液20分钟，得到绿色均匀溶液。保持温度低于-69℃，用20分钟滴加1-甲基-4-(吡咯烷-1-基-酰基)哌啶(1g，5.09mmol)的MTBE(10mL)溶液。在-75℃搅拌黄色混合物1小时。在0-10℃用饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭反应混合物。用发烟HCl(2mL)酸化混合物至pH＝2。萃取有机层。水相用MTBE(50mL)洗涤，用30％NaOH溶液碱化水层，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并有机层，用MgSO₄干燥，并在40℃减压浓缩，得到油状标题中间体(1.23g，85％收率)。

本发明化合物用于增强5-HT_IF受体激活。5-HT_IF的激活增强可用于治疗与哺乳动物血清素神经传递减弱有关的各种疾病，例如，偏头痛。参见US5,708,008，该专利说明了5-HT_1F受体激活与偏头痛之间的关系。为了证实本发明化合物在治疗偏头痛中的用途，测定了本发明化合物结合5-HT_IF受体亚型的能力。本发明化合物与5-HT_IF受体亚型的结合能力的测定基本上按N.Adham et al.，Proceedings of theNational 15 Academy of Sciences(USA)，90：40g-412，1993中描述的方法进行。

膜制备：

由生长至100％融合的转染Ltk-细胞(用人类5-HTIF受体序列转染)制备膜。细胞用磷酸盐缓冲盐水洗涤两次，并从培养皿刮取到5mL冰冷的磷酸盐缓冲盐水中，在4℃以200xg离心5分钟。将粒状沉淀重新悬浮于2.5mL冰冷的Tris缓冲液(20mM Tris HCl，23℃时pH＝7.4，5mM EDTA)中，并用Wheaton组织研磨器匀浆。随后，将溶胞产物在4℃下以200xg离心5分钟，沉淀出大碎片并弃之。收集上清液，并在4℃以40,000xg离心20分钟。得到的粒状沉淀在冰冷的Tris缓冲液中洗涤一次，并重新悬浮在含有50mM Tris HCl和0.5mMEDTA的最终缓冲液(23℃时pH7.4)中。将膜制品保存在冰上，并在2小时内用于放射性配体结合试验。用Bradford.Anal.Biochem.，72：248-254，1976的方法测定蛋白质浓度。

放射性配体结合：

对Herrick-Davis和Titeler报道的5-HT_1D试验条件(J.Neurochem.，50：1624-1631，1988)稍加改进，省去掩蔽配体，进行[³H]5-HT结合试验。在37℃下，在96孔微量平板中，在总体积为250uL的缓冲液(50mM Tris，10mM MgCl₂，0.2mM EDTA，10μM帕吉林，0.1％抗坏血酸盐，pH7.4(37℃))中完成放射性配体结合研究。使用[³H]5-HT，以0.5nM-100nM范围内的12个不同浓度进行饱和试验。用4.5-5.5nM[³H]5-HT进行顶替试验。用6-12个浓度的化合物完成竞争试验中的药物结合分布。根据确定平衡结合条件的初始研究，饱和试验和顶替试验的培养时间都是30分钟。在10μM 5-HT存在下确定非特异性结合。加入50μL膜匀浆(10-20μg)引发结合。利用48R BrandelCell Harvester(Gaithersburg，MD)，通过预浸泡的(0.5％聚乙烯亚胺)过滤器快速过滤终止反应。随后，用冰冷的缓冲液(50mM Tris HCl，4℃时pH＝7.4)洗涤过滤器5秒钟，干燥，并放入含有2.5mL Readi-Safe(Beckman，Fullerton，CA)的小瓶中，用Beckman LS 5000TA液体闪烁计数器测定放射性。[³H]5-HT的计数效率平均为45-50％。应用计算机辅助非线性回归分析(Accufit and Accucomp，LundenSoftware，Chagrin Falls，OH)分析结合数据。使用Cheng-Prusoff方程(Biochem.Pharmacol.，22：3099-3108(1973))，将IC₅₀值转化成K_i值。所有试验均一式三份。通过上述方法的测定发现，本发明代表性化合物对5-HT_1F受体具有高亲和性，例如，K_i小于或等于300nM。本发明优选化合物的K_i小于或等于100nM。更优选的实施方案提供了K_i小于或等于50nM的化合物。

对5-HT _1F 受体的选择性

本发明化合物对5-HT_IF受体具有相对选择性，特别是与其它5-HT受体亚型相比，尤其是与5-HT₁亚类中的其它受体(例如，但不限于，5-HT_1A、5-HT_1B、5-HT_1D和5-HT_1E受体亚型)相比。对上述放射性配体受体结合试验稍加改进，使用被所需受体亚型转染的细胞代替被5-HT_1F受体亚型转染的细胞，可容易地测定对上述其它受体亚型的亲和力。通过该试验测得本发明代表性化合物的结合亲和力，发现本发明代表性化合物对5-HT_1F受体具有选择性；即，总的来说，本发明化合物对5-HT_1F受体的亲和力高于对其它受体亚型的亲和力，尤其高于对5-HT_1B和5-HT_1D受体亚型的亲和力。

cAMP形成的测定

正如R.L.Weinshank等人在WO93/14201中的报道，血清素和含血清素药物对5-HT_1F受体转染的NIH3T3细胞内毛喉素刺激的cAMP生成的抑制能力的测定结果表明，5-HT_1F受体官能性偶联到G-蛋白上。使用标准技术测定腺苷酸环化酶活性。血清素达到最大效应。将试验化合物的抑制作用除以该最大效应，确定抑制百分数，得到E_max(N.Adham，et al.，supra.；R.L.Weinshank，et al.，Proceedings ofthe National Academy of Sciences(USA)，89：3630-3634，1992；以及其中引用的文献)。

将人类5-HT_IF受体转染的NIH3T3细胞(根据单点竞争研究，估计B_max＝488fmol/mg蛋白质)在DMEM、5mM茶硷、10mM HEPES(4-[2-羟乙基]-1-哌嗪乙磺酸)和10μM优降宁中于37℃和5％CO₂气氛下培养20分钟。通过加入6个不同的最终药物浓度，随后立刻加入毛喉素(10μM)，来制作药物剂量-效果曲线。随后，在37℃和5％CO₂气氛下再培养细胞10分钟。抽吸培养基，并加入100mM HCl中止反应。为了证明竞争性拮抗作用，使用固定剂量甲硫噻庚嗪(0.32μM)，平行测定对5-HT的剂量-响应曲线。将平板在4℃储存15分钟，然后在500xg下离心5分钟，使细胞碎片沉降，等分上清液，并在-20℃储存备用，通过放射免疫测定法(cAMP放射免疫测定试剂盒；Advanced Magnetics，Cambridge，MA)评估cAMP的形成。使用带有数据还原软件的PackardCOBRA Auto Gamma计数器，定量测定放射性。对本发明的代表性化合物进行了检测，发现，在上述cAMP试验中，它们是5-HT_1F受体激动剂。

蛋白外渗试验

进行下述试验，以测定本发明化合物抑制蛋白质外渗的能力，该试验也是偏头痛神经元机理的功能性试验。

通过腹膜内给药戊巴比妥钠，麻醉Harlan Sprague-Dawley大鼠(225-325g)或来自Charles River实验室的天竺鼠(225-325g)(分别为65mg/kg或45mg/kg)，并放进带有切齿棒的立体定位框(David KopfInstruments)内，对大鼠，切齿棒设置在-3.5mm处，对天竺鼠，切齿棒设置于-4.0mm处。沿中线切开矢状头皮切口后，经颅骨钻两对两侧对称的孔(所有坐标均以前囟点为参照，大鼠：往后6mm、侧面2.0和4.0mm处；豚鼠：往后4mm、侧面3.2和5.2mm处)。将除末端外绝缘的一对不锈钢刺激电极(Rhodes Medical Systems，Inc.)经这些孔放入两个大脑半球中，直至离硬脑膜9mm(大鼠)或10.5mm(天竺鼠)的深度。

暴露股静脉，并静脉注射一定剂量的试验化合物(1mL/kg)。约7分钟后，再静脉注射50mg/kg剂量的伊文思蓝(一种荧光染料)。伊凡思蓝与血液中的蛋白质络合，并用作蛋白质外渗标记物。在注射试验化合物正好10分钟后，用273型稳压器/稳流器(EG & G PrincetonApplied Research)，以1.0mA(5Hz，持续4毫秒)电流强度，刺激左三叉神经节3分钟。

刺激15分钟后，处死动物并用20mL盐水放血。除去颅骨顶部，以便于收集硬脑膜。从两个半球取出膜样品，用水漂洗并在显微镜载物片上展平。一旦干燥，将组织与70％甘油/水溶液一起用盖片覆盖。

用带有光栅单色仪和分光光度计的荧光显微镜(Zeiss)测量各样品中伊凡思蓝染料的含量。采用约535nm激发波长，测定600nm处的发射强度。该显微镜带有机动载物台且还与个人电脑连接。这有利于电脑控制载物台移动，在各个硬脑膜样品上进行25点(500μm阶越)荧光测定。通过电脑确定测量的平均偏差和标准偏差。

由电刺激三叉神经节诱导的外渗是一种同侧效应(即，仅在三叉神经节受刺激的硬脑膜侧产生外渗)。因此，另一半硬脑膜(未受刺激)可用来作为对照。计算出与未受刺激侧硬脑膜相比时，受刺激侧硬脑膜外渗量的比例。盐水对照产生的比值约为2.0(大鼠)和1.8(天竺鼠)。相反，能有效防止受刺激侧硬脑膜外渗的化合物会有大约1.0的比值。绘制出剂量-响应曲线，并粗略估计抑制50％外渗的剂量(ID50)。用上述方法分析本发明的代表性化合物，发现它们能显著抑制神经元蛋白外渗。

兔隐静脉收缩

在兔隐静脉收缩试验中，用本发明的代表性化合物进行试验，测定它们调节血管收缩的能力。

向耳静脉中注射致死剂量戊巴比妥钠(325mg)，杀死雄性Zealand白兔(3-6磅)(Hazleton，Kalamazoo，MI)。解剖组织剔除结缔组织，原位插入聚乙烯套管(PE50，外径＝0.97mm)，并置于含有改性Kreb溶液(见下文)的陪替氏培养皿中。将弯曲成L-形的两个30-号不锈钢皮下注射器的针尖插入聚乙烯套管中。将血管由套管轻轻推向针。然后将针分开，使下方的针通过线与固定的玻棒相连，而下方的针则通过线与传感器相连。

将组织封固在含有10mL改性Kreb溶液的器官浴中，改性Kreb溶液组成如下：118.2mMol NaCl、4.6mMol KCl、1.6mMol CaCl₂·H₂O、1.2mMol KH₂PO₄、1.2mMol MgSO₄、10.0mMol葡萄糖和24.8mMolNaHCO₃。将组织浴液在37℃保温，并充以95％O₂和5％CO₂。对隐静脉施加1gm初始最适静力。在带有Statham UC-3传感器和微型附件的Beekman Dynograph上，以克力变化的形式记录等长收缩。

在受药物作用之前，平衡组织1-2小时。制出组织中累积激动剂浓度-响应曲线，组织用于产生的激动剂浓度-响应曲线不超过两个。结果用平均EC₅₀值来表示，最大响应表示为：对各组织最初施用67mMKCl响应的最大组织收缩百分率。

该血管收缩试验测定两个重要参数：隐静脉收缩(EC₅₀)和以％最大KCl响应(％_maxKCl)表示的最大收缩。隐静脉收缩(EC₅₀)为：使组织收缩至特定化合物所能引起的最大响应的50％时所需的剂量。在施用高浓度KCl(67mM)后，测定隐静脉能够显示的最大响应。％最大KCl收缩为：特定化合物能够引起的最大响应除以KCl刺激后组织能够产生的最大响应的比值。对本申请而言，当化合物浓度高达100μM时，如果其产生的最大收缩小于或等于67mM KCl阳性对照产生的收缩的5％，则可以认为该化合物不具有明显的血管收缩活性。

采用上述隐静脉试验对本发明的代表性化合物进行测定，没有发现明显的血管收缩。这与治疗偏头痛的已有化合物形成鲜明对比，现有化合物是以偏头痛治疗的神经血管收缩模型为目标，并且，现有化合物(如，舒马坦)的选择是基于强血管收缩活性，在该试验中，舒马坦的EC₅₀为0.66mM，％_maxKCl为64.20。

特异性指数

与血管收缩活性相比，本发明化合物对介导神经元蛋白质外渗抑制作用的5-HT_1F的特异性可以用特异性指数表示，该特异性指数是血管收缩与神经元蛋白质外渗抑制效力的比值：

特异性指数＝校正的血管收缩EC₅₀(M)/外渗ID₅₀(mMol/kg)

校正的血管收缩考虑了每个单独化合物相对于KCl的最大收缩，其定义为血管收缩EC₅₀值除以％_maxKCl。

例如，舒马坦的校正血管收缩EC₅₀为1.03×10^-8M(0.66mM EC₅₀÷64.20％_maxKCl)和外渗抑制ID₅₀＝2.6×10^-8mMol/Kg，其特异性指数为0.40。

因此，测定任何给定化合物的特异性指数的方法如下：

1.用上述放射性配体结合方法测定化合物对5-HT_1F受体的亲和力；

2.测得对5-HT_1F受体的亲和力后，通过其在上述cAMP试验中的响应，确定该化合物是否是5-HT_1F受体激动剂、部分激动剂或拮抗剂；

3.如果该化合物被证明是E_max至少为约50％的激动剂或部分激动剂，则使用上述方法测定化合物在抑制蛋白质外渗和隐静脉收缩中的效力；和

4.如上所述计算特异性指数。

尽管特异性指数大于1的化合物可用于本发明的方法和用途，但是优选较大的特异性指数值。较大的特异性指数意味着：相对于血管收缩，表示神经元蛋白质外渗抑制效力的特异性较高。因此，优选的化合物的特异性指数大于或等于10(至少为10)，优选大于或等于100(至少为100)。更优选的化合物的特异性指数大于或等于1000(至少为1000)，尤其优选的化合物的特异性指数大于或等于5000(至少为5000)。

制剂

本发明方法中使用的化合物的给药剂型可以通过所选择的特定化合物、给药途径所要求的药物动学分布类型及患者的状态来确定。

按制药领域的公知方法制备适合于经口、舌下、鼻内或注射给药的制剂，并且所述制剂含有至少一种活性化合物。参见，例如，REMINGTON′S PHARMACEUTICAL SCIENCES(16th ed.1980)。

一般而言，本发明的制剂包括活性组份(式I化合物)，并通常与赋型剂混合、被赋型剂稀释或包封在可呈胶囊、小药囊、纸或其它容器状的载体中。当赋型剂用作稀释剂时，其可以是固体、半固体或液体物料，对活性组份起赋型剂、载体或介质的作用。因此，制剂可以是片剂、丸剂、粉剂、锭剂、香囊、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳剂、溶液、糖浆、气溶胶(为固体或在液体介质中)、含有例如高达10重量％活性化合物的软膏、软和硬胶囊、凝胶、栓剂、无菌注射液和无菌封装粉剂。

在制剂的制备中，在与其它组份混合之前，可能需要研磨活性化合物，以提供合适的粒度。如果活性化合物基本不溶，则通常将其研磨至小于200目的粒度。如果活性化合物基本上是水溶性的，则通常研磨调节其粒度，以使制剂中具有均匀粒度分布，例如，约40目。在本发明的一个实施方案中，粒度为大约0.1-100μm。

一些合适的赋型剂实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、西黄著胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂还可包括：诸如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油的润滑剂，润湿剂，乳化剂和悬浮剂，诸如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯的防腐剂，甜味剂和矫味剂。可以采用本领域的已知方法来配制本发明化合物，以便对患者给药后能快速、持续或延缓释放出活性组份。

下述制剂实施例仅用于说明本发明而不用来限制本发明范围。术语“活性组份”指式I化合物。

                     制剂实施例1

                      硬胶囊

组分                                     用量(mg/胶囊)

2，4，6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)

-吡啶-2-基]-苯甲酰胺盐酸盐                     30.0

淀粉                                           305.0

硬脂酸镁                                       5.0

混合上述组份，以340mg用量填装到硬胶囊中。

制剂实施例2

                      片剂

组分                                     用量(mg/片剂)

2-氯-6-氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)

-吡啶-2-基]-苯甲酰胺一盐酸盐                   25.0

微晶纤维素                                     200.0

二氧化硅胶体                                   10.0

硬脂酸                                         5.0

将上述组份混合并压制成片剂，每片重240mg。

制剂实施例3

                      干粉吸入器

组分                                         重量％

2，4，6-三氟-N-甲基-N-[6-(哌啶-4-酰基)

-吡啶-2-基]-苯甲酰胺                            5

乳糖                                            95

将活性组份与乳糖混合，并将混合物加入干粉吸入器中。

制剂实施例4

                      片剂

组分                                      用量(mg/片剂)

2-氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-羰基)

-吡啶-2-基]异烟酰胺                             30.0

淀粉                                       45.0

微晶纤维素                                 35.0

聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液)                 4.0

羧甲基淀粉钠                               4.5

硬脂酸镁                                   0.5

滑石粉                                    1.0

总计                                       120mg

使活性组份、淀粉和纤维素通过20目美国筛，并充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得的粉末混合，然后通过16目美国筛。将得到的颗粒在50-60℃干燥并通过16目美国筛。然后，将预先通过30目美国筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉加入到颗粒中，混合后在制片机上压制成片剂，每片重120mg。

                     制剂实施例5

                       胶囊

组分                                用量(mg/胶囊)

呋喃-3-羧酸[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)

-吡啶-2-基]-酰胺                          40.0

淀粉                                      109.0

硬脂酸镁                                 1.0

总计                                      150.0mg

将活性组份、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合并通过20目美国筛，以150mg的量装填到硬胶囊中。

                        制剂实施例6

                          悬浮液

组分                                      用量

4-氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)-吡啶

-2-基]-2-三氟甲基-苯甲酰胺一盐酸盐         50.0mg

黄原胶                                     4.0mg

羧甲基纤维素钠(11％)

微晶纤维素(89％)                         50.0mg

蔗糖                                     1.75g

苯甲酸钠                                 10.0mg

调味剂和着色剂                           适量

纯净水                                   加至5.0ml

将活性组份、蔗糖和黄原胶混合，通过10目美国筛，然后与预先制得的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的水溶液混合。用一些水稀释苯甲酸钠、调味剂和着色剂，并搅拌加入。然后加入足量水至所需体积。

                        制剂实施例7

                          胶囊

组分                                   用量(mg/胶囊)

4-氯-2-甲氧基-N-[6-(1-甲基-哌啶

-4-酰基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺                  15.0

淀粉                                          407.0

硬脂酸镁                                     3.0

合计                                          425.0mg

将活性组份、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合并通过20目美国筛，以425mg的量装填到硬胶囊中。

                        制剂实施例8

                      静脉内给药制剂

组分                                          用量

2-乙氧基-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)

-吡啶-2-基]-苯甲酰胺                           250.0mg

等渗生理盐水                                   1000ml

                        制剂实施例9

                    舌下或经颊给药片剂

组分                                        用量(mg/片剂)

2，4，6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)

-吡啶-2-基]-苯甲酰胺半丁二酸盐                  10.0

甘油                                       210.5

水                                         143.0

柠檬酸钠                                   4.5

聚乙烯醇                                   26.5

聚乙烯吡咯烷酮                             15.5

合计                                       410.0mg

在约90℃下，通过连续搅拌混合甘油、水、柠檬酸钠、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮。当聚合物已溶入溶液中时，冷却溶液至大约50-55℃并缓慢混入活性组份。将均匀混合物倾入用惰性材料制成的模型中，制得厚度约2-4mm的含药物扩散基质。然后将该扩散基质切割，形成大小合适的单个片剂。

                         制剂实施例10

                      舌下或经颊给药片剂

组分                                      用量(mg/片剂)

2，4，6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)

-吡啶-2-基]-苯甲酰胺半丁二酸盐            5.0(游离碱量)

甘露糖醇                                  20

明胶                                      2.0

水                                       加至总体积100μL

合计                                      27.0mg

将化合物溶解在含20％甘露糖醇和2％明胶的水中，得到浓度为50mg/mL(游离碱量)的储备溶液。将该溶液等分到各含100μL溶液的模型中。然后在-20℃冷冻制剂3小时，并冻干。

                         制剂实施例11

                       静脉内给药制剂

组分                                      用量/1.0ml制剂

2，4，6-三氟-N-[6-(1-甲基-哌啶-4-酰基)

-吡啶-2-基]-苯甲酰胺半丁二酸盐               1.16mg

肠胃外甘露糖醇                               50.0mg

注射用水                             适量至1.0mL

将化合物和甘露糖醇溶解在水中，然后加水至所需最终体积。然后将溶液消毒过滤，并无菌装填至合适小瓶中。

虽然可以不用任何制剂而直接施用本发明方法中使用的化合物，但本发明化合物通常是以含可药用赋型剂和至少一种活性组分的药物制剂的形式服用。这些制剂可以通过各种途径施用，包括经口、颊、直肠、鼻内、透皮、皮下、静脉内、肌内和鼻内给药。本发明方法中使用的许多化合物作为注射和口服组合物是有效的。

为了经皮给药，需要一种透皮释放装置(“贴剂”)。这种透皮贴剂可用来连续或间断注入控制量的本发明化合物。用于传送药物的透皮贴剂的结构和应用是本领域公知的。例如，参见，US5,023,252。这种贴剂可制成连续、脉动或按需释放药物。

常常希望或需要将药物组合物直接或间接引入脑中。直接技术通常涉及将药物传输导管置于宿主的心室系统以绕过血-脑屏障。在本发明引作参考的US5,011,472中描述了这样一种可植入输送系统，用于向躯体特定解剖学区域传送生物学因子。通过动脉内输注能够瞬间打开血-脑屏障的高渗溶液，可以增强亲水性药物的输送。

在本发明的一个优选实施方案中，提供了含有至少一种上述活性化合物并适于经颊和/或舌下或经鼻给药的药物制剂。该实施方案提供了以避免胃并发症的方式(如，首先绕过胃系统代谢和/或首先经过肝脏代谢)施用活性化合物。这种给药途径还可以降低吸附时间，从而更快地带来治疗效果。本发明化合物还可以提供特别有利的溶解性分布，有利于舌下/经颊给药制剂。这种制剂一般需要相对高的活性组分浓度，以便在制剂与舌下/颊粘膜表面接触的较短延续时间内，对舌下/颊粘膜的有限表面传送足量的活性组分，使得活性组分被吸收。因此，本发明化合物的极高活性及其高溶解性促使其适用于制备舌下/经颊给药制剂。

优选将式I化合物配制成单位剂型，每剂含大约0.001-100mg活性组分，更经常是含约1.0-30mg活性组分。术语“单位剂型”是指适合作为人类患者和其它哺乳动物的单位剂量的物理分离单元，每个单元含有经计算能产生所需治疗效果的预定量活性组分以及合适的上述可药用赋型剂。

活性化合物通常在很大剂量范围内有效。例如，每天的剂量一般为约0.0001-30mg/kg体重。对于成人治疗，特别优选的剂量(单次剂量或均分剂量)为约0.1-15mg/kg/天。然而，应当理解，实际给药的化合物量将由主治医师根据有关情况决定，包括所治疗的疾病、所选择的给药途径、实际要服用的一种或多种化合物、具体患者的年龄、体重和响应以及患者症状的严重程度，因此，以上剂量范围不应以任何方式限制本发明范围。在某些情况下，低于上述剂量范围低限的剂量水平可能更为合适，而在其它情况下，可以采用不产生任何副作用的更高剂量，其前提条件是，首先将这种较大剂量分成数个较小剂量供全天给药。

Claims (33)

1.式I化合物或其可药用酸加成盐：

其中，

R¹是C₁-C₆烷基、取代的C₁-C₅烷基、C₃-C₇环烷基、取代的C₃-C₇环烷基、C₃-C₇环烷基-C₁-C₃烷基、取代的C₃-C₇环烷基-C₁-C₃烷基、苯基、取代的苯基、杂环或取代的杂环；

R²是氢、C₁-C₃烷基、C₃-C₆环烷基-C₁-C₃烷基或下式II基团；

R³是氢或C₁-C₃烷基；

R⁴是氢、卤素或C₁-C₃烷基；

R⁵是氢或C₁-C₃烷基；

R⁶是氢或C₁-C₆烷基；和

n是1-6的整数。

2.权利要求1的化合物，其中，R⁵是氢和R⁴是氢或卤素。

3.权利要求2的化合物，其中，R⁴是氢。

4.权利要求1-3中任一权利要求的化合物，其中，R²是氢或C₁-C₃

烷基。

5.权利要求1-4中任一权利要求的化合物，其中，R¹是苯基、取代

的苯基、杂环或取代的杂环。

6.权利要求1-5中任一权利要求的化合物，其中，R¹是苯基、取代的苯基、杂环或取代的杂环，其中杂环选自：呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、N-甲基吡咯基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、噻唑烷基、N-乙酰基噻唑烷基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、异喹啉基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噻唑基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基，其中取代的是指环部分被1-3个卤素取代基取代；或被1-2个独立选自卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基和C₁-C₄烷硫基的取代基取代，其中烷基、烷氧基和烷硫基取代基可各自进一步被C₁-C₂烷氧基或1-5个独立选自氟和氯的卤素基团独立取代；或被选自苯氧基、苄氧基、苯硫基、苄硫基和嘧啶氧基的一个取代基取代，其中苯氧基、苄氧基、苯硫基、苄硫基和嘧啶氧基可进一步被1-2个选自卤素、C₁-C₂烷基和C₁-C₂烷氧基的取代基取代；或被选自C₁-C₄酰基和C₁-C₄烷氧羰基的一个取代基取代，并进一步被0-1个选自卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基和C₁-C₄烷硫基的取代基取代。

7.权利要求6的化合物，其中，R¹是苯基、取代的苯基、杂环或取代的杂环，其中杂环选自吡啶基、吲哚基、苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、苯并间二氧杂环戊烯基和噻唑烷基，其中取代的是指环部分被1-3个卤素取代基取代；或被1-2个独立选自卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基和C₁-C₄烷硫基的取代基取代，其中烷基、烷氧基和烷硫基取代基可各自进一步被C₁-C₂烷氧基或1-5个独立选自氟和氯的卤素基团独立取代；或被选自苯氧基、苄氧基、苯硫基、苄硫基和嘧啶氧基的一个取代基取代，其中苯氧基、苄氧基、苯硫基、苄硫基和嘧啶氧基可进一步被1-2个选自卤素、C₁-C₂烷基和C₁-C₂烷氧基的取代基取代；或被选自C₁-C₄酰基和C₁-C₄烷氧羰基的一个取代基取代，并进一步被0-1个选自卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基和C₁-C₄烷硫基的取代基取代。

8.一种含有权利要求1-7中任一权利要求的化合物和可药用载体、稀释剂或赋型剂的药物制剂。

9.一种激活哺乳动物体内5-HT_1F受体的方法，包括对需要这种激活的哺乳动物施用有效量式I化合物或其可药用酸加成盐，

其中，

R¹是C₁-C₆烷基、取代的C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、取代的C₃-C₇环烷基、C₃-C₇环烷基-C₁-C₃烷基、取代的C₃-C₇环烷基-C₁-C₃烷基、苯基、取代的苯基、杂环或取代的杂环；

R²是氢、C₁-C₃烷基、C₃-C₆环烷基-C₁-C₃烷基或下式II基团；

R³是氢或C₁-C₃烷基；

R⁴是氢、卤素或C₁-C₃烷基；

R⁵是氢或C₁-C₃烷基；

R⁶是氢或C₁-C₆烷基；和

n是1-6的整数。

10.权利要求9的方法，其中哺乳动物是人类。

11.一种抑制哺乳动物体内神经元蛋白质外渗的方法，包括对需要这种抑制的哺乳动物施用有效量式I化合物或其可药用酸加成盐，

其中，

R¹是C₁-C₆烷基、取代的C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、取代的C₃-C₇环烷基、C₃-C₇环烷基-C₁-C₃烷基、取代的C₃-C₇环烷基-C₁-C₃烷基、苯基、取代的苯基、杂环或取代的杂环；

R²是氢、C₁-C₃烷基、C₃-C₆环烷基-C₁-C₃烷基或下式II基团；

R³是氢或C₁-C₃烷基；

R⁴是氢、卤素或C₁-C₃烷基；

R⁵是氢或C₁-C₃烷基；

R⁶是氢或C₁-C₆烷基；和

n是1-6的整数。

12.权利要求11的方法，其中哺乳动物是人类。

13.治疗或预防哺乳动物偏头痛的方法，包括对需要所述治疗或预防的哺乳动物施用有效量式I化合物或其可药用酸加成盐，

其中，

R¹是C₁-C₆烷基、取代的C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、取代的C₃-C₇环烷基、C₃-C₇环烷基-C₁-C₃烷基、取代的C₃-C₇环烷基-C₁-C₃烷基、苯基、取代的苯基、杂环或取代的杂环；

R²是氢、C₁-C₃烷基、C₃-C₆环烷基-C₁-C₃烷基或下式II基团；

R³是氢或C₁-C₃烷基；

R⁴是氢、卤素或C₁-C₃烷基；

R⁵是氢或C₁-C₃烷基；

R⁶是氢或C₁-C₆烷基；和

n是1-6的整数。

14.权利要求13的方法，其中哺乳动物是人类。

15.用作药物的权利要求1-7中任一权利要求的化合物。

16.用于激活哺乳动物5-HT_1F受体的权利要求1-7中任一权利要求的化合物。

17.用于抑制哺乳动物神经元蛋白质外渗的权利要求1-7中任一权利要求的化合物。

18.用于治疗或预防哺乳动物偏头痛的权利要求1-7中任一权利要求的化合物。

19.权利要求16-18中任一权利要求的化合物，其中哺乳动物是人类。

20.权利要求1-7中任一权利要求的化合物在制备用于激活哺乳动物5-HT_1F受体的药物中的用途。

21.权利要求1-7中任一权利要求的化合物在制备用于抑制哺乳动物神经元蛋白质外渗的药物中的用途。

22.权利要求1-7中任一权利要求的化合物在制备用于治疗或预防哺乳动物偏头痛的药物中的用途。

23.权利要求1-7中任一权利要求的化合物在制备用于治疗与哺乳动物5-HT_1F受体机能障碍有关的疾病的药物中的用途。

24.权利要求23的用途，其中5-HT_1F受体相关疾病是神经元蛋白质外渗。

25.权利要求23的用途，其中5-HT_1F受体相关疾病是偏头痛。

26.权利要求20-25中任一权利要求的用途，其中哺乳动物是人类。

27.一种制备式III所示的2-卤代-6-(哌啶-4-酰基)吡啶化合物的方法，

其中，X是溴或氯；

R⁸是氨基保护基、C₁-C₃烷基、C₃-C₆环烷基-C₁-C₃烷基或式II基团；

R⁶是氢或C₁-C₆烷基；和

n是1-6的整数；

所述方法包括：

1)将选自2，6-二溴吡啶和2，6-二氯吡啶的2，6-卤代吡啶与正丁基锂反应，形成2-卤代-6-锂-吡啶；然后，

2)将2-卤代-6-锂-吡啶与式IV所示的取代的氨基羰基哌啶反应，

其中，R⁹和R¹⁰各自是甲基，或R⁹和R¹⁰与所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基。

28.权利要求27的方法，其中X是溴并且2，6-二卤代吡啶是2，6-二溴吡啶。

29.权利要求27或权利要求28的方法，其中R⁹和R¹⁰各自是甲基。

30.权利要求27或权利要求28的方法，其中R⁹和R¹⁰与相连的氮原子一起构成吡咯烷基。

31.权利要求27-30中任一权利要求的方法，其中步骤2)的溶剂是甲基叔丁基醚。

32.权利要求27-30中任一权利要求的方法，其中步骤2)的溶剂是甲苯。

33.一种制备式III所示的2-溴-6-(哌啶-4-酰基)吡啶化合物的方法，

其中，R⁷是C₁-C₃正烷基或氨基保护基；

该方法包括，将2，6-二溴吡啶与正丁基锂反应，形成2-溴-6-锂-吡啶，然后，在甲基叔丁基醚溶剂中，将2-溴-6-锂-吡啶与式IV所示的4-(N，N′-二甲基氨基)酰基哌啶化合物反应。