CN1443167A - 用于治疗5－羟色胺相关性疾病的氮杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

提供了用于治疗其中5－羟色胺能受体活性的修饰能带来益处的病症的化合物和方法。在该方法中，给需要此治疗的患者使用有效量的式(II)的化合物。

Description

用于治疗5-羟色胺相关性疾病的氮杂环化合物
                       发明领域
本发明涉及影响单胺受体包括5-羟色胺受体的新的化合物。本发明特别提供了针对人5-羟色胺受体5-HT2A亚型的、作为反向激动剂并因此也作为拮抗剂化合物。本发明还提供了用本发明的化合物调节5-HT2A受体介导的过程的方法，用于治疗或减轻其中改变这些受体的活性会带来益处的疾病症状。
                       发明背景
5-羟色胺或5-羟基色胺(5-HT)在哺乳动物身体的机能中扮演了重要的角色。在中枢神经系统中，5-HT是重要的神经递质和神经调质，其涉及如下多种行为和反应中：睡眠、饮食、运动、感知疼痛、学习和记忆、性行为、控制体温和血压。在脊柱中，5-羟色胺在传入外周伤害感受器的控制系统中起重要作用(Moulignier，Rev.Neurol.150：3-15，(1994))。心血管、血液和胃肠系统的外周功能也归因于5-HT。还已发现5-HT调节多种收缩、分泌及电生理作用，包括血管和非血管平滑肌收缩以及血小板凝集(Fuller，Biology of SerotonergicTransmission，1982；Boullin，Serotonin In Mental Abnormalities1：316(1978)；Barchas等，Serotonin and Behavior，(1973))。5-HT2A受体亚型(也称为亚类)广泛但不连续表达于人脑中，包括大部分皮层、缘和前脑区，人们推断其参与高级认知和情感功能的调节。此受体亚型还表达于成熟血小板上，其中其部分调节血小板凝集，血管血栓形成过程中的起始步骤之一。
由于在体内5-羟色胺的广泛分布，可以理解影响5-羟色胺系统的药物具有巨大的利益(Gershon等，The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine，246(1989)；Saxena等，J.CardiovascllarPharmacol.15：Supp.7(1990))。5-羟色胺受体是具有细胞间通讯传导物功能的跨膜蛋白的人类基因大家族的成员。它们存在于多种细胞类型的表面，包括神经元和血小板，其中当它们被其内源性配体5-羟色胺或外源性使用的药物激活时，它们改变了其构型并随后与细胞信号的下游介体相互作用。很多此类受体，包括5-HT2A亚类，是G蛋白偶联的受体(GPCRs)，其由活化的鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G-蛋白)传导信号，造成第二信使分子如环AMP、磷酸肌醇及二酰基甘油的产生或抑制。这些第二信使再调节多种细胞内酶，包括激酶和离子通道的功能，其最终影响细胞的应激性和功能。
已确定了至少15种遗传学不同的5-HT受体亚型，并将它们分类到7个类别(5-HT1-7)之一。各亚型表现出了独特的分布，对多种配体和功能性相关物优选。
5-羟色胺在不同类型的病症中可能是重要的因素如某些精神紊乱(抑郁、攻击性行为、恐慌发作、偏执性强迫症、精神病、精神分裂症、自杀倾向)、某些神经变应性疾病(早老性痴呆、帕金森氏病、杭廷顿氏舞蹈病)、厌食、善饥、与酒精有关的疾病、脑血管外伤及偏头痛(Meltzer，Neuropsychopharmacology，21：106S-115S(1999)；Barnes & Sharp，Neuropharmacology，38：1083-1152(1999)；Glennon，Neurosci.Biobehavioral Rev.，14：35(1990))。最近有证据强烈暗示在如下病症的病因学中涉及5-HT2受体亚型：高血压、血栓形成、偏头痛、血管痉挛、局部缺血、抑郁、焦虑、精神病、精神分裂症、睡眠紊乱及食欲紊乱。
精神分裂症是毁灭性极其严重的精神紊乱，其影响人群中的大约1％。据估计受此疾病影响所造成的诊断、治疗及丧失社会生产力的总财政费用超过了美国国民经济总产值(GNP)的2％。目前治疗主要包括用称为抗精神病药的一类药物进行药物治疗。抗精神病药在改善正向的症状(如幻觉和妄想)中是有效的，但是通常不改善逆向的症状(例如，社交和情感病理性退隐、无情感及寡言)。
目前，主要有9类抗精神病药用来治疗精神病症状。但是，这些化合物的使用受到它们的副作用的限制。几乎所有的“经典”或较早期的化合物对人运动功能具有显著的副作用。这些“锥体束外”副作用(这样命名是由于它们对调节人运动系统的作用)，可以是急性的(例如，张力障碍反应，可能威胁生命但是罕见精神安定的恶性综合征)和慢性的(例如，静坐不能、震颤及迟发性运动障碍)。因此，药物开发的努力集中在没有这些副作用的新的“非经典”试剂。
已表明抗精神病药与大多数的中枢单胺能神经递质受体相互作用，包括多巴胺能、5-羟色胺能、毒蕈碱能及组胺能受体。似乎这些药物的治疗作用和副作用由不同受体亚型介导。这些受体亚型之间高度的遗传和药理学同源性，阻碍了亚型选择性化合物的开发，并阻碍了对任何特定受体亚型的正常生理作用或病生理作用的测定。因此，需要开发对单胺能神经递质受体中个体受体类和亚类具有选择性的药物。
抗精神病药的作用机理的流行理论，包括对多巴胺D2受体的拮抗作用。遗憾的是，似乎对多巴胺D2受体的拮抗作用还介导锥体束外副作用。对5-HT2A的拮抗作用是具有抗精神病效果的药物的另一个分子机理，其可能通过拮抗经5-羟色胺能系统加强或放大的信号传导。因此，5-HT2A拮抗剂是治疗精神病而又无锥体束外副作用的良好候选者。
按照惯例，已假设这些受体存在于静止状态，除非由于结合某种激动剂(激活受体的药物)而被激活。现在领会到很多(如果不是大多数)的GPCR单胺受体，包括5-羟色胺受体，在其内源性激动剂不存在的情况下以部分激活态存在。此种升高的基础活性(基本活性，basalactivity或constitutive activity)可以被所谓的反向激动剂化合物抑制。激动剂和反向激动剂在受体上都具有本质的活性，即它们单独可以分别激活或灭活这些分子。相反，标准或中性拮抗剂与激动剂和反向激动剂竞争以进入该受体，但是不具有抑制升高的基础或基本受体反应的本质能力。
我们最近通过应用受体选择和发动技术(Receptor Selectionand Amplification Technology)(美国专利5707798，1998；ChemAbstr.128：111548(1998)及其中引用文献)来研究5-羟色胺受体的5-HT2亚类，阐明了5-HT2A受体功能的重要方面。R-SAT是受体功能的表型检测，其包括哺乳动物成纤维细胞中受体的异种表达。用此技术，我们能证明天然的5-HT2A受体具有显著的基本的，或激动剂-非依赖性的，受体活性(美国专利申请序列号No.60/103317，在此引入作为参考)。此外，通过直接检测大量的、在精神病中具有已知临床活性的、中枢作用的药用化合物，我们确定了具有抗精神病效果的化合物都具有共同的分子性质。我们发现由精神病学家用于治疗精神病的几乎所有这些化合物，是强的5-HT2A反向激动剂。在单一受体亚型上，此独特的临床-药理学联系，为5-HT2A受体拮抗作用是抗人类精神病效果的分子机制的有力证据。
大量抗精神病化合物的详尽药理学特性表明它们对多种相关受体亚型具有广泛的活性。这些化合物的大多数对单胺能受体亚型，包括5-羟色胺能、多巴胺能、肾上腺素能、毒蕈碱能和组胺能受体，显示出激动剂、竞争性拮抗剂和反向激动剂活性。这种广泛的活性似乎是这些化合物的镇静、低血压及运动系统副作用的成因。因此，开发作为5-HT2A受体的选择性反向激动剂，而对其它单胺受体亚型特别是多巴胺D2受体几乎没有或没有活性的化合物，将会带来巨大的利益。这些化合物可以用于治疗人类疾病(例如，作为抗精神病药)，并可以避免与非选择性受体作用有关的副作用。
                      发明概述
本发明提供了通式(I)的化合物或其药用盐、酯或前药，其作用于单胺受体，特别是5-羟色胺受体并对人5-羟色胺受体的5-HT2A亚型作为共同性质具有反向激动剂活性：其中
Z是选自如下的基团：
Figure A0180612600212
R是氢原子，环或直链或支链非环有机基团(organyl)，低级羟基烷基，低级氨基烷基，或芳烷基或杂芳烷基；
n是0、1或2；
X1是亚甲基、1，2-亚乙烯基或NH或N(低级烷基)基团；而
X2是亚甲基，或者，当X1是亚甲基或1，2-亚乙烯基时，X2是亚甲基或键；或当X1是亚甲基时，X2是O、S、NH或N(低级烷基)或键；
Y1是亚甲基而Y2是亚甲基、1，2-亚乙烯基、亚乙基、亚丙基或键；或者
Y1是一个键而Y2是1，2-亚乙烯基；或者
Y1是亚乙基而Y2是O、S、NH或N(低级烷基)；
Ar1和Ar2独立地是未被取代和被取代的芳基或杂芳基；
W是氧原子或硫原子。
本发明还提供了药物组合物，其中含有有效量的式(I)的化合物或其药用盐、酯或前药。
还提供了抑制单胺受体活性的方法，其中包括让该单胺受体或含此单胺受体的系统接触有效量的式(I)的化合物，以及进行相同过程的试剂盒。优选，此受体是5-HT2A亚类的5-羟色胺受体。此受体可能位于中枢或外周神经系统、血细胞或血小板，并可以突变或修饰。在优选的实施方案中，此受体有基础活性的。
此外，本发明涉及抑制单胺受体活化的方法，其中包括让此单胺受体或含此单胺受体的系统接触有效量的式(I)化合物，以及进行相同过程的试剂盒。在优选的实施方案中，该化合物对5-HT2A 5-羟色胺受体具有选择性。在另一个优选的实施方案中，该化合物几乎没有或基本上没有抗多巴胺能活性。此受体可以是具有基础活性的或可以被内源性或外源性激动剂激活。
本发明的另一方面涉及治疗与单胺受体有关的病症的方法，其中包括给需要此治疗的哺乳动物使用有效量的式(I)的化合物及进行相同过程的试剂盒。用本发明化合物或含有它们的药物组合物治疗的病症的实例，包括但不限于，精神病如精神分裂症及其相关性自发性精神病、抑郁、焦虑、睡眠紊乱、食欲紊乱、情感紊乱如大抑郁、双向性精神障碍及带有精神病特征的抑郁及图雷特氏综合征。所述化合物对治疗药物引起的精神病及神经变应性疾病如早老性痴呆或杭廷顿氏舞蹈病继发的精神病也是有利的。本发明的化合物还可以用于治疗高血压、偏头痛、血管痉挛、局部缺血，及用于多种血栓形成疾病的原发治疗和继发预防，包括心肌梗塞，血栓形成或局部缺血性中风，自发性和血栓形成性血小板减少性紫癜及外周血管病。
还提供了鉴定预知对式(I)化合物有反应的对象的基因多态性的方法，其中包括给对象使用有效量的该化合物；鉴定与单胺受体有关的病症得以改善的反应对象；及鉴定该反应对象的基因多态性，其中此基因多态性能预知该对象对该化合物有反应。还提供了进行相同过程的试剂盒。
还提供了鉴定适于用式(I)化合物治疗的对象的方法，及用于此鉴定的试剂盒。按照该方法，检测使该对象对该化合物预先有反应的多态性的存在，其中此多态性的存在表明该对象适宜此治疗。
                       附图简述
附图1是显示26HCH17和作为5-HT2A受体反向激动剂的利坦色林的剂量反应分析得出数据的图形。
附图2是用2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺盐酸盐在小鼠中所得体内药理学数据的图形表示方式。附图2A显示了在头部颤搐行为模型中此新的抗精神病剂的作用；附图2B显示了运动实验的结果；而在附图2C中显示了前脉冲抑制实验的结果。
                       发明详述
定义
为了本发明公开的目的，下列定义应以其整体用来定义技术术语，并还应以其整体用来定义权利要求中要求保护的主题部分的范围。
“基础活性”定义为受体的升高的基线活性，其不依赖于激动剂的存在。受体的基础活性可以用一些不同的方法检测，包括细胞(例如，膜)标本(见，例如，Barr & Manning，J.Biol.Chem.272：32979-87(1997))、与或不与G-蛋白在磷脂载体中联系的纯化的重组受体(Cerione等，Biochemistry 23：4519-25(1984))及功能性细胞检测(美国专利申请系列号No.60/103,317)。
“激动剂”定义为当其接触受体时增加受体活性的化合物。
“拮抗剂”定义为与激动剂或反向激动剂竞争结合受体，于是阻断激动剂或反向激动剂对该受体的作用的化合物。但是，拮抗剂(也称为“无作用”拮抗剂)对基础受体活性没有作用。
“反向激动剂”定义为降低受体基础活性(即该受体介导的信号)的化合物。此类化合物也称为负拮抗剂。反向激动剂是受体的配体，相对于不存在任何配体的基线状态，它们引起此受体变为失活的状态。因此，虽然拮抗剂可以抑制激动剂的活性，但是反向激动剂是可以在激动剂不存在下改变此受体构型的配体。反向激动剂的概念由Bond等在Nature 374：272(1995)中提出。更具体地讲，Bond等假设未结合配体的β2-肾上腺素受体在失活构型和自发活性构型之间存在某种平衡。推定激动剂稳定活性构型形式的此受体。相反，据信反向激动剂稳定失活受体构型。因此，虽然拮抗剂通过抑制激动剂显示了其活性，但是反向激动剂在不存在激动剂的情况下能通过抑制未结合配体的受体向活性构型的自发转化。
“5-HT2A受体”定义为具有与人5-羟色胺受体亚型活性相应的活性的受体，其通过分子克隆和药理学来定性，详见Saltzman等，Biochem.Biophys.Res.Comm.181：1469-78；和Julius等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87：928-932。
术语“对象”指动物，优选哺乳动物，首选人，其是治疗、观察或实验的目标。
“选择性”定义为化合物的一种性质，由此一定量的该化合物足以引起特定受体类型、亚型、类或亚类的所需反应，而对其它受体类型基本上没有作用或没有作用。作为反向激动剂，“选择性”或“选择性的”理解为本发明化合物的一种性质，由此有效地反向刺激5-HT2A受体，并因此降低其活性的一定量的化合物，对其它、相关或不相关的受体基本上不引起或没有反向激动或拮抗活性。具体地讲，已惊奇地发现本发明的化合物在5-HT2 A受体的信号被强烈或完全抑制的浓度与其它5-羟色胺受体(5-HT 1A、1B、1D、1E、1F、2B、2C、4A、6及7)没有强的相互作用。优选，本发明的化合物还对其它单胺-结合受体如多巴胺能的、组胺能的、肾上腺素能的和毒蕈碱能的受体具有选择性。对5-HT2A受体具有高度选择性的化合物在治疗精神病、精神分裂症或类似的精神功能障碍中具有有益的作用，而避免了与迄今推荐用于此目的药物有关的副作用。
激动剂的EC50用来指到达R-SAT中所见最大反应的50％时需要的化合物的浓度。对于反向激动剂，EC50用来指到达对基于基线无化合物水平的R-SAT反应50％被抑制需要的化合物浓度。
在本文中，药学活性化合物的“共同给药”指两种或多种分离的化学实体的转运，不论是体外或体内。共同给药指分离试剂的同时转运；指混合试剂的同时给药；并且指先转运一种试剂，接着转运第二种或其它试剂。在所有情况下，共同给药的试剂用来彼此联合起作用。
“环有机基团”为脂族、脂环烃，其中碳原子形成环。在优选的实施方案中，含有4、5、6或7碳原子，作为取代基的此环或者通过该环环原子之一直接连接，或者通过一个或多个附加碳原子连接。此类基团的特定实例包括环戊基、环己基、环庚基、环戊基甲基、环己基甲基、环己基乙基等。
“直链非环有机基团”是碳原子直线排列组成的取代基，因此，其中各碳原子结合最多两个其它其它碳原子，通过单键、双键或三键连接。该直链有机基团可以不含、含有一个或几个多重键，且例如一般分别指烷基、链烯基或链炔基，或链二烯基。直链有机基团的实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、丙烯基、丁烯基、戊二烯基、炔丙基、丁炔基。
“支链非环有机基团”是由碳原子分支排列组成的取代基，因此其中一个或多个碳原子可以结合两个以上的其它碳原子，通过单键、双键或三键连接。支链有机基团可以不含、含一个或多个多键。支链有机基团的实例包括异丙基、异丁基、叔丁基、甲基丁基、甲基丁烯基、甲基丁炔基。
“低级烷氧基”为通过氧原子作为取代基连接的C1-C6环或非环有机基团。低级烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基。
“低级烷基”为通过碳原子连接的C1-C6环、直链或支链脂族取代基。实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、甲基丁基、环丙基、环己基、异丙基、叔丁基。
“低级烷基氨基”理解为通过氮原子作为取代基连接的低级烷基，该氮原子可以带有一个或两个低级烷基。特定的实例包括甲基氨基、二甲基氨基、异丙基氨基。任选地，低级氨基烷基可以组成4-6员含氮原子的环，如1-吡咯烷基。
“低级氨基烷基”是带有其它氨基作为取代基的低级烷基。实例包括氨基甲基和氨基乙基。
“低级羟基烷基”理解为带有其它羟基作为取代基的低级烷基。实例包括羟基甲基、羟基乙基、2-羟基-2-丙基、羟基戊基。
“酰基”为通过羰基作为取代基连接的氢原子或低级烷基。实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基。
“卤素”理解为氟、氯、溴或碘取代基，其中氟和氯一般是优选的。
“低级亚烷基”为直链系链基团，通过它们的末端碳原子形成连接分子片断的键。实例包括亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)或亚丁基(-(CH2)4-)基团。
“1，2-亚乙烯基”为乙烯-1，2-二基基团(-CHCH-)，其具有(E)或(Z)构型。
“芳烷基”为通过低级亚烷基作为取代基连接的芳基。芳烷基的芳基可以被取代和不被取代。实例包括苄基、被取代的苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、萘基烷基。
“杂芳烷基”理解为通过低级亚烷基作为取代基连接的杂芳基。杂芳烷基的杂芳基可以被取代和不被取代。实例包括2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、呋喃基甲基、噻吩基乙基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、异噁唑基烷基、咪唑基烷基及其被取代基的形式以及苯并稠合的形式。
“芳基”为芳香族的，优选苯环型或萘环型基团，其通过成环碳原子之一连接，并任选地带有一个或多个选自如下的取代基：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、烷基酰氨基、酰基、低级烷氧基、低级烷基、低级羟基烷基、低级氨基烷基、低级烷基氨基、烷基次磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基或三氟甲基。优选的芳基是苯基及最适当取代的苯基，其带有一个或两个、相同或不同的上述取代基。取代的优选方式是对位和/或间位。芳基的代表性实例包括但不限于苯基、3-卤代苯基、4-卤代苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、二甲基苯基、萘基、羟基萘基、羟基甲基苯基、三氟甲基苯基。
“杂芳基”理解为芳族的、含有一个O或S原子或最多四个氮原子或者一个O或S原子和最多两个N原子的C2-C6环基团，及其被取代的形式以及苯并和吡啶并的稠合衍生物，优选通过成环碳原子连接。杂芳基可以带有一个和多个取代基，取代基选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、烷基酰氨基、酰基、低级烷氧基、低级烷基、低级羟基烷基、低级氨基烷基、低级烷基氨基、烷基次磺酰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基或三氟甲基。优选的杂芳基为5和6元芳杂环系，其带有0、1或2个取代基，取代基彼此可以相同或不同，选自如上所述。杂芳基的代表性实例包括但不限于未被取代和单或二取代的下列基团的衍生物：呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吲哚、噁唑、苯并噁唑、异噁唑、苯并异噁唑、噻唑、苯并噻唑、异噻唑、咪唑、苯并咪唑、吡唑、吲唑基及四唑基，它们都是优选的，以及呋咱、1，2，3-噁二唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、三唑基、苯并三唑、吡啶、喹啉、异喹啉、哒嗪、嘧啶、嘌呤、吡嗪、蝶啶及三嗪。首选的取代基是卤素、羟基、氰基、低级烷氧基、低级烷基、低级羟基烷基、低级烷基氨基及低级氨基烷基。
本发明提供了优选对5-羟色胺受体特别是5-HT2A受体显示出较高选择性的化合物，它们在治疗精神障碍中可具有有益作用。
按照一个实施方案，本发明提供了通式(I)的化合物或其药用盐、酯或前药：
Figure A0180612600271
其中
Z是
Figure A0180612600272
其中
R是氢原子、环或直链或支链非环有机基团、低级羟基烷基、低级氨基烷基或者芳烷基或杂芳烷基；
n是0、1或2；
X1是亚甲基、1，2-亚乙烯基或NH或者N(低级烷基)基团；而
X2是亚甲基，或者当X1是亚甲基或1，2-亚乙烯基时，X2是亚甲基或键；或者当X1是亚甲基时，X2是O、S、NH或者N(低级烷基)或键；
X
Y1是亚甲基且Y2是亚甲基、1，2-亚乙烯基、亚乙基、亚丙基或键；或者
Y1是一个键而Y2是1，2-亚乙烯基；或者
Y1是亚乙基而Y2是O、S、NH或N(低级烷基)；
Ar1和Ar2独立地是未被取代和被取代的芳基或杂芳基；且
W氧原子和硫原子。
一般来说，式(I)的化合物对单胺受体特别是5-羟色胺受体有活性。优选的化合物对5-HT2A受体具有作为反向激动剂的共同性质。因此，对暂时表达了所述受体的人类基因型的细胞进行的实验，显示了通式(I)化合物减弱了在作用于此受体的其它配体不存在时此受体的信号。因此，发现该化合物对此受体具有本质的活性，并能减轻5-HT2A受体显示的基线的、非激动剂刺激的、基本信号反应。通式(I)化合物未反向激动剂，这一发现还表明了这些化合物具有拮抗5-HT2A受体激活的能力，该激活通过内源性激动剂和外源性合成激动剂配体介导。
在优选的实施方案中，本发明提供了，相对于受体的5-羟色胺(5-HT)族的其它亚型以及其它受体，最特别是单胺能性G蛋白偶联的受体如多巴胺受体来说，优选对5-羟色胺受体的5-HT2A亚型显示较高选择性的化合物。在另一个优选的实施方案中，本发明的化合物作为5-羟色胺受体的5-HT2A亚型的反向激动剂起作用。
因此，通式(I)的化合物可以用来治疗或减轻与特别是5-HT2A受体的特别升高的活性水平中功能损害有关的病症，不论该功能损害是否与受体刺激的不适当水平或表型失常有关。
其它人原来假设某些神经心理疾病可能由改变单胺受体的基础活性水平引起。此基础活性可能通过相关受体与合成的反向激动剂接触来改变。通过直接对大量的对精神障碍具有已知临床活性的中枢作用药物进行实验，我们确定了具有抗精神病效果的化合物都共有共同的分子性质。发现几乎所有这些由精神病学家用来治疗精神病的化合物为强的5-HT2A反向激动剂。此联系是5-HT2A受体反向激动机理是人类抗精神病效果的分子机理的有力证据。
在我们实验室中大量抗精神病化合物的详细药理学定性实验表明它们对多种相关的受体亚型具有广泛的活性。这些化合物中的大多数对多种单胺能受体亚型表现出激动剂、竞争性拮抗剂或反向激动剂的活性，所述单胺能受体亚型包括5-羟色胺能、多巴胺能、肾上腺素能、毒蕈碱能及组胺能受体。此广泛的活性似乎是造成这些化合物的镇静、低血压和运动副作用的原因。因此，本文中公开的化合物作为，例如，抗精神病药具有效果，但是较现有化合物而言应只有非常少的或不严重的副作用。
本发明还提供了药物组合物，其中含有有效量的通式(I)的化合物。
在式(I)的化合物的优选的实施方案中，Y1是亚甲基而Y2是一个键、亚甲基、亚乙基或1，2-亚乙烯基，或Y1是亚乙基而Y2是O或S，且X1是亚甲基而X2是一个键、亚甲基、O或S，或X1是NH或N(低级烷基)。
在式(I)化合物的进一步优选的实施方案中，Z是
而W是氧原子。
在式(I)的化合物的更优选的实施方案中，n是1，Y1是亚甲基，Y2是一个键、亚甲基、亚乙基或1，2-亚乙烯基，X1是亚甲基而X2是一个键，或X1是NH或N(低级烷基)而X2是亚甲基。在式(I)的化合物的进一步优选的实施方案中，W是氧原子而Ar1和Ar2是不同的芳基或杂芳基，其中不同的单取代的苯基是特别优选的。优选，Ar1和Ar2不同时是苯基。
另外优选的式(I)的化合物为其中Z是1-(有机基团或芳烷基)-4-哌啶基的化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了优选的式(II)的化合物：其中RN是氢原子、低级烷基、芳烷基或杂芳烷基；
ArL选自低级烷基、低级烷氧基和卤素；
ArR选自低级烷基、低级烷氧基和卤素；
k是1或2，且
A-是适宜的阴离子。
按照本发明，适宜的阴离子可以是任何能形成该化合物的药用盐的阴离子，在下文中进一步详述。
本发明还提供了抑制单胺受体活性的方法。该方法包括让单胺受体或含此单胺受体的系统接触有效量的式(I)的化合物。按照一个实施方案，此单胺受体是5-羟色胺受体。在优选的实施方案中，该化合物对5-HT2A受体亚类具有选择性。在另一个优选的实施方案中，该化合物对其它类型的受体几乎没有或基本上没有活性，包括其它5-羟色胺能受体并最特别是单胺能G-蛋白偶联的受体，如多巴胺能受体。
含有此单胺受体的系统，可以是，例如，对象如哺乳动物、非人类灵长类和人。此受体可能位于中枢或外周神经系统、血细胞或血小板中。
此系统还可以是体内和体外的实验模型，如表达了单胺受体的细胞培养模型系统、含有单胺受体的其无细胞的提取物或者是纯化的受体。此类系统的非限制性实例为表达了此受体的组织培养细胞，或者其提取物或溶胞产物。可以用于本发明方法的细胞可以是能介导通过单胺受体特别是5-HT2A受体的信号传导的任何细胞，或者通过此受体的内源性表达(例如，某些类型的神经元细胞系，例如，天生表达5-HT2A受体的)，或者用含此受体基因的质粒转染细胞后。这些细胞一般是哺乳动物细胞(或其它真核细胞，如昆虫细胞或非洲蟾蜍属卵母细胞)，由于低级生物的细胞一般缺乏本发明目的的适当的信号传导路径。适宜细胞的实例包括：小鼠成纤维细胞系NIH 3T3(ATCC CRL 1658)，其通过刺激生长应答转染的5-HT2A受体；RAT1细胞(Pace等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88：7031-35(1991))；和脑垂体细胞(Vallar等，Nature 330：556-58(1987))。本发明方法的其它有利的哺乳动物细胞包括HEK 293细胞、CHO细胞和COS细胞。
本发明特别提供了抑制了天然的、突变的或改良单胺受体的活性的方法。还提供了进行相同过程的试剂盒。在优选的实施方案中，此受体的活性是信号活性。在另一个优选的实施方案中，此受体的活性是该受体的基础基线活性。优选，该化合物是对5-HT2A受体具有选择性的反向激动剂。首选，该化合物几乎没有或基本上没有对其它5-羟色胺能或其它单胺能受体，如多巴胺能受体的活性。
在一个实施方案，此受体的活性是对内源性激动剂如5-HT，或外源性激动剂如药物或其它合成配体的反应，如信号反应。式(I)化合物优选通过反向激动或拮抗此受体起作用。
此外，本发明涉及抑制单胺受体活化的方法，其中包括让单胺受体，或含此单胺受体的系统，与一种或多种本发明的化合物接触。此受体的激活可以是由于外源性或内源性激动剂，或可以是与天然的、突变的或改良的受体有关的基础激活。此受体可以纯化或存在于体外或体内系统中。此受体也可以存在于非人类或人类对象的中枢或外周神经系统、血细胞或血小板中。还提供了进行此过程的试剂盒。
在优选的实施方案中，该化合物对5-HT类5-羟色胺受体具有选择性，更优选对5-羟色胺受体5-HT2A亚类具有选择性。在另一个优选的实施方案中，该化合物几乎没有或基本上没有抗多巴胺能活性。
本发明提供了治疗与单胺受体有关的病症的方法，其中包括给需要此治疗的哺乳动物使用有效量的式(I)的化合物。本发明特别提供了治疗或减轻与中枢5-羟色胺受体特别是此类受体的5-HT类的天然的以及突变的或另行修饰的形式的不适当的功能或活化有关的病症的方法，其中包括给需要此治疗的对象实验有效量的通式(I)的选择性反向激动剂。还提供了进行相同过程的试剂盒。
在优选的实施方案中，此受体是5-HT2A亚类。在一个实施方案中，此病症与5-羟色胺受体的功能障碍有关。在另一个实施方案中，该病症与5-羟色胺受体的激活有关，优选不适当的升高或基础活化、升高的5-羟色胺能状况以及与此类病变造成的次级细胞功能缺陷有关的病症。
会得益于本发明化合物或含有本发明化合物的药物组合物进行的此类治疗的疾病的实例包括但不限于，精神病如精神分裂症和相关的自发性精神病、焦虑、睡眠紊乱、食欲紊乱、情感紊乱如大抑郁、双向性精神障碍及带有精神病特征的抑郁及图雷特氏综合征、药物引起的精神病、神经变应性疾病如早老性痴呆或杭廷顿氏舞蹈病继发的精神病。预计本发明的化合物，特别是对多巴胺能受体显示较小活性或没有活性的5-HT2A的选择性反向激动剂，可以特别用于治疗精神分裂症。用本发明的化合物进行的治疗还可以用于治疗偏头痛，血管痉挛，高血压，多种血栓形成病症包括心肌梗塞、血栓形成或局部缺血中风，自发性和血栓形成性血小板减少性紫癜及外周血管病。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗和减轻与中枢或外周单胺受体的天然以及突变或另行修饰的形式的不适当的功能、功能障碍或激活有关的病症的方法，这些方法中包括给需要此治疗的对象实验有效量的通式(I)的化合物。优选此单胺受体存在于外周神经系统、血液或血小板中的5-羟色胺受体；更优选5-HT2A亚类受体。在另一个实施方案中，此病症与5-羟色胺受体的激活或活性升高有关。还提供了进行相同过程的试剂盒。
本发明还涉及预测药学领域，其中药物基因组(pharmacogenomics)用于预测(预言性)目的。药物基因组涉及由于患者中改变的药物处置和异常作用而产生的应答药物的临床显著性的遗传变异。见，例如，Eichelbaum，Clin Exp Pharmacol.Physiol.，23：983-985(1996)及Linder，Clin.Chem.43：254-66(1997)。总之，两类遗传药理学条件是可以区分的：以改变药物作用于机体的方式(改变药物作用)的单一因子的形式传递的遗传条件，及以改变基团作用于药物的方式(改变药物代谢)的单一因子的形式传递的遗传条件。这些遗传药理学条件可以以天生多态性的形式发生。
用来鉴定预测药物反应的基因的一个药物基因组，称为“基因组联”，主要依赖于由已知的与基因有关的标记组成的人类基因组的高分辨率图谱(例如，“双等位”基因标记图谱，其由位于人类基因组上的60，000-100,000多态性或可变位点组成，每个具有两个变体)。这样的高分辨率遗传图谱可以与参与II/III期药物试验的患者的具有统计学意义的数据的各基因组的图谱比较，以确定与特定的接受观察的药物反应或副作用有关的标记。或者，此高分辨率图谱可以由几千万已知的存在于人类基因组中的单核苷酸多态性(SNPs)组成。在本文中，“SNP”是普通的改变，其发生在DNA一段序列中的单个核苷酸碱基中。例如，SNP可以每隔DNA的1000个碱基发生一次。SNP可以参与疾病过程；但是，大多数可能是与疾病无关的。基于此类SNP的出现给出的遗传图谱，可以根据在它们的单个基因组中的SNP的特定形式，将个体分成多种遗传类型。以此方式，考虑在此遗传性类似的个体中可能是共同的特征，治疗方案可以为遗传性类似的个体群体量身定做。
或者，可以用称为“候选基因法”的方法来确定预测药物反应的基因。按照此方法，如果编码药物靶向(例如，本发明的蛋白或受体)的基因是已知的，该基因所有共同的变体可以在此群体中相当容易地鉴定，且可以鉴定与特定药物反应有关的另一种基因与该基因是否具有一种形式。
或者，可以用称为“基因表达图”的方法来取代预测药物反应的基因。例如，用药(例如，本发明的分子或调节剂)的动物的基因表达，可以给出基因路径是否与已经发生的毒性有关的指示。
得自一种以上的上述药物基因组研究的信息，可以用来确定给某个体进行预防或治疗的适当剂量和治疗方案。当应用于剂量和药物的选择时，此认识可以避免副反应和治疗失败，并因此当用本发明的分子和调节剂(例如，通过本文中描述的示例性筛选实验确定的调节剂)治疗对象时，提高了治疗或预防效果。如上所述，此研究还可以用于确定适于在体外或体内进一步进行药理学定性的新的候选受体或其它基因。
因此，本发明还提供了鉴定预知对本发明描述的化合物有反应的对象的基因多态性的方法和试剂盒。该方法包括给对象使用有效量的该化合物；鉴定患有与单胺受体有关的病症得以改善的反应对象；及鉴定该反应对象的基因多态性，其中此基因多态性能预知该对象对该化合物有反应倾向。还提供了进行相同过程的试剂盒。预计此方法可以用于预测哪个个体对化合物的治疗作用起反应，并还可以用于预测会产生副作用反应的那些个体。此研究可以用于鉴定，例如，导致基础激活并因此可以进行反向激动剂治疗的5-羟色胺受体的多态性。此外，此方法可以用于鉴别导致改变的药物代谢的多态性，该代谢使体内产生毒性副产物。此机理在非经典的抗精神病药氯氮平的罕见但可能威胁生命的副作用中有所涉及。
在相关的实施方案中，提供了鉴定适于用本发明化合物治疗的对象的方法。按照该方法，检测预知该对象应答该化合物的多态性的存在，此多态性的存在表明该对象适于治疗。还提供了进行相同过程的试剂盒。
本发明的化合物优选对5-HT2A受体显示出选择性反向激动剂活性。这样的活性由该配体减弱或消灭此受体的基础信号活性的能力来定义。本文中，选择性应理解为本发明化合物的性质，由于此性质，有效反向激动5-HT2A受体并降低其活性的一定量的化合物引起很小的或不引起对其它相关或不相关受体的反向激动或拮抗活性。具体地讲，令人惊奇地发现本发明的化合物，在5-HT2A受体的信号被强烈或完全抑制的浓度下，与其它5-羟色胺受体(5-HT1A、1B、1D、1E、1F、2B、2C、4A、6及7)没有强的作用。优选，本发明的化合物对其它单胺-结合受体也具有选择性，如多巴胺能、组胺能、肾上腺素能和毒蕈碱能受体。
本发明特别优选的实施方案包括：
N-(1-(1-甲基乙基)哌啶-4-基)-N-((4-甲基苯基)甲基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
N-(1-(2，2-二甲基乙基)哌啶-4-基)-N-((4-甲基苯基)甲基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
N-(1-戊基哌啶-4-基)-N-((4-甲基苯基)甲基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
N-(1-己基哌啶-4-基)-N-((4-甲基苯基)甲基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
N-(1-环己基哌啶-4-基)-N-((4-甲基苯基)甲基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
N-(1-环戊基哌啶-4-基)-N-((4-甲基苯基)甲基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
N-(1-环丁基哌啶-4-基)-N-((4-甲基苯基)甲基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
N-(1-环丙基哌啶-4-基)-N-((4-甲基苯基)甲基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
N-(1-(环戊基甲基)哌啶-4-基)-N-((4-甲基苯基)甲基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
N-(1-(环丁基甲基)哌啶-4-基)-N-((4-甲基苯基)甲基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
N-(1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)-N-((4-甲基苯基)甲基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
N-(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)-N-((4-甲基苯基)甲基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
N-(1-(3-羟基丙基)哌啶-4-基)-N-((4-甲基苯基)甲基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(哌啶-4-基)-N′-苯基甲基脲；
N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-(2-甲基丙基)哌啶-4-基)-N′-苯基甲基脲；
N-(1-((2-溴苯基)甲基)哌啶-4-基)-N-((4-甲基苯基)甲基)-N′-苯基甲基脲；
N-(1-((4-羟基-3-甲氧基苯基)甲基)哌啶-4-基)-N-((4-甲基苯基)甲基)-N′-苯基甲基脲；
N-(1-((5-乙基噻吩-2-基)甲基)哌啶-4-基)-N-((4-甲基苯基)甲基)-N′-苯基甲基脲；
N-(1-(咪唑-2-基甲基)哌啶-4-基)-N-((4-甲基苯基)甲基)-N′-苯基甲基脲；
N-(1-(环己基甲基)哌啶-4-基)-N-((4-甲基苯基)甲基)-N′-苯基甲基脲；
N-(1-((4-氟苯基)甲基)哌啶-4-基)-N-((4-甲基苯基)甲基)-N′-苯基甲基脲；
N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(哌啶-4-基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
N-(1-乙基哌啶-4-基)-N-((4-甲基苯基)甲基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-丙基哌啶-4-基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
N-(1-丁基哌啶-4-基)-N-((4-甲基苯基)甲基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
N-(1-(3，3-二甲基丁基)哌啶-4-基)-N-((4-甲基苯基)甲基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
N-(1-(环己基甲基)哌啶-4-基)-N-((4-甲基苯基)甲基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-(2-甲基丙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-((4-甲基苯基)甲基)哌啶-4-基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
N-(1-((4-羟基苯基)甲基)哌啶-4-基)-N-((4-甲基苯基)甲基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
N-(1-((2-羟基苯基)甲基)哌啶-4-基)-N-((4-甲基苯基)甲基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
N-(3-苯基丙基)-N-(哌啶-4-基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
N-(2-苯基乙基)-N-(哌啶-4-基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
N-((2-甲氧基苯基)甲基)-N-(哌啶-4-基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
N-((2-氯苯基)甲基)-N-(哌啶-4-基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
N-((3，4-二-甲氧基苯基)甲基)-N-(哌啶-4-基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
N-((4-氟苯基)甲基)-N-(哌啶-4-基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
N-((2，4-二-氯苯基)甲基)-N-(哌啶-4-基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
N-((3-甲基苯基)甲基)-N-(哌啶-4-基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
N-((3-溴苯基)甲基)-N-(哌啶-4-基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
N-(1-(苯基甲基)哌啶-4-基)-N-(3-苯基-2-丙稀-1-基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-哌啶-4-基)-苯基乙酰胺；
N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-哌啶-4-基)-3-苯基丙酰胺；
N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-哌啶-4-基)-(苯硫基)乙酰胺；
N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-哌啶-4-基)-苯氧基乙酰胺；
N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-哌啶-4-基)-(4-氯苯氧基)乙酰胺；
N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-哌啶-4-基)-3-甲氧基苯基乙酰胺；
N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-哌啶-4-基)-4-氟苯基乙酰胺；
N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-哌啶-4-基)-2，5-二甲氧基苯基乙酰胺；
N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-哌啶-4-基)-4-氯苯基乙酰胺；
N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-(苯基甲基)吡咯烷-3-基)-N′-苯基甲基脲；
N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-(苯基甲基)吡咯烷-3-基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1-乙基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-氯苄基)-N-(1-乙基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-氯苄基)-N-(1-异丙基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-氯苄基)-N-(哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-氯苄基)-N-(1-环戊基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-氯苄基)-N-(1-异丙基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(苯基)-N-(4-三氟甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-氟苯基)-N-(4-三氟甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-三氟甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-三氟甲基苯基)-N-(4-三氟甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-氟苯基)-N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(苯基)-N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-三氟甲基苯基)-N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-三氟甲基苯基)-N-[4-(甲氧基羰基)苄基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-苯基-N-[4-(甲氧基羰基)苄基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-氯苯基)-N-[4-(甲氧基羰基)苄基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-[4-(甲氧基羰基)苄基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-三氟甲基苯基)-N-[4-(甲氧基羰基)苄基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-苯基-N-[4-(甲氧基羰基)苄基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-氯苯基)-N-[4-(甲氧基羰基)苄基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-[4-(甲氧基羰基)苄基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-[1-(4-氯甲基-2-噻唑基甲基)哌啶-4-基]乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-{1-[3(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮-1-基)丙基]哌啶-4-基}乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-4-(氟苯基)乙基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-[2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-乙氧基苯基)-N-[2-(4-氟苯乙基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-乙氧基苯基)-N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-{1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-[1-((2-氯-5-噻吩基)甲基)哌啶-4-基]乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-[1-(2-(咪唑烷酮-1-基)乙基)哌啶-4-基]乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-{1-[2-(2，4(1H，3H)喹唑啉二酮-3-基)乙基]哌啶-4-基}乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-{1-[2-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-{1-[2-(3-吲哚基)乙基]哌啶-4-基}乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-{1-[3-(1，2，4-三唑-1-基)丙基]哌啶-4-基}乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-[1-(5-苯并呋咱基甲基)哌啶-4-基]乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-[1-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基甲基)哌啶-4-基]乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-[1-(5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基甲基)哌啶-4-基]乙酰胺；
2-(4-氯苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-乙酰胺；
2-(4-氯苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1-乙基哌啶-4-基)-乙酰胺；
2-苯基-N-(4-甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-乙酰胺；
2-(4-氯苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-乙酰胺；
2-(4-氯苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1-环戊基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-氟苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-乙酰胺；
2-(4-氯苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-基)-乙酰胺；
2-(4-氯苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1-环丁基哌啶-4-基)-乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1-环丁基哌啶-4-基)-乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(托品-4-基)-乙酰胺；
N-(4-甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N′-苄基-脲；
N-(4-甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N′-苯基-脲；
N-苯乙基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N′-苄基-脲；
2-苯基-N-(4-甲氧基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-乙酰胺；
2-(4-三氟甲基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-乙酰胺；
2-(4-氟苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-甲基苯基)-N-(4-氯苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-羟基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-乙酰胺；
N-苯乙基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N′-苯基-脲；
N-(3-苯基丙基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N′-苄基-脲；
N-(3-苯基丙基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N′-苯基-脲；
2-(4-甲氧基苯基)-2，2-亚乙基-N-(4-甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-α-甲基苄基-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(3-托品烯(tropen)-4-基)乙酰胺；
2-苯基-2-乙基-N-(4-甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
N-苯乙基-N-(4-甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(1-二氢化茚基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
N-(4-甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N′-(4-甲氧基苄基)-脲；
2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1-叔丁基哌啶-4-基)-乙酰胺；
N-(4-甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N′-苯乙基-脲；
N-苯乙基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N′-苯乙基-脲；
N-(4-甲基苄基)-N-(1-叔丁基哌啶-4-基)-N′-(4-甲氧基苄基)脲；
2-(4-乙氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-丁氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-异丙氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-叔丁氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-丁氧基苯基)-N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-丙氧基苯基)-N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-异丙氧基苯基)-N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；及
2-(4-叔丁氧基苯基)-N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺。
适宜的本发明化合物的药用盐包括酸加成盐，例如，它们可以通过将本发明化合物的溶液与药用酸的溶液混合来形成，药用酸如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、枸橼酸、酒石酸、碳酸或磷酸。此外，当本发明化合物带有酸性部分时，其适宜的药用盐可以包括碱金属盐，例如，钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如，钙盐或镁盐；以及与适宜的有机配体形成的盐，例如，季铵盐。药用盐的实例包括乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、钙盐、碳酸盐、氯化物、棒酸盐、枸橼酸盐、二盐酸盐、富马酸盐、葡糖糖酸盐、谷氨酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐，羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫氰酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、草酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物(triethiodide)和戊酸盐。
本发明在其范围内包括本发明化合物的前药。一般来说，此类前药是本发明化合物的没有活性的衍生物，它们在体内会容易地转变为所需的化合物。适宜的前药衍生物的选择和制备的常规方法描述于，例如，Design of Prodrugs(H.Bundgaard编辑，Elsevier，1985)。这些化合物的代谢物包括当本发明化合物引入生物环境中时产生的活性物质。
当本发明化合物具有至少一个手性中心时，它们可以以外消旋物或对映体的形式存在。应指出所有这样的异构体及其混合物包括在本发明的范围内。此外，本发明化合物的一些晶型可以以多晶型物的形式存在，而这些将包括在本发明内。此外，本发明的一些化合物可以与水或普通有机溶剂形成溶剂化物(与水形成的为水合物)。这样的溶剂化物也包括在本发明的范围内。
当制备本发明化合物的方法给出立体异构体的混合物时，这些异构体可以通过常规技术如制备手性色谱进行分离。这些化合物可以以外消旋形式制备，或可以通过立体选择性合成或通过拆分来制备单一的对映体。通过标准技术可以将这些化合物拆分为它们的对映体，例如，通过与旋光性酸如(-)-二-对甲苯甲酰基-d-酒石酸和/或(+)-二-对甲苯甲酰基-1-酒石酸成盐来形成非对映异构体对，接着分级结晶并将此游离碱再生。这些化合物还可以通过形成非对映异构的酯或酰胺，接着通过色谱法分离并除去手性辅料来进行拆分。
当需要对单胺受体的活性进行特定的药理学改变时，本发明的化合物可以以任何上述组合物并按照本领域确立的剂量方案给药。
本发明还提供了药物组合物，其中含有一种或多种本发明的化合物及药用稀释剂或赋形剂。优选这样的组合物是单位剂型形式如片剂、丸剂、胶囊(包括缓释或延迟释放制剂)、散剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、糖浆和乳剂、灭菌非肠道给药溶液剂或混悬剂、气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿、自动注射药具或栓剂；它们用于口服、非肠道(例如，静脉内、肌肉内或皮下)、鼻内、舌下或直肠给药，或者通过吸入或吹入给药，并可以以适当方式并按照公认的操作配制，如Remington′s Pharmaceutical Sciences，(Gennaro编，MackPublishing Co.，Easton PA，1990，引入本文作为参考)所述。或者，这些组合物可以是适于每周一次或每月一次给药的缓释形式；例如，活性化合物的不溶性盐如癸酸盐可以适于提供肌肉内注射的贮库制剂。本发明还要提供给眼、皮肤或粘膜用药的适宜的局部制剂。
例如，为了以片剂或胶囊形式口服给药，活性药物组分可以与口服、无毒、药用惰性载体如乙醇、甘油、水等混合。此外，当需要或必要时，还可以将适宜的粘合剂、润滑剂、崩解剂、矫味剂和着色剂掺入此混合物中。适宜的粘合剂非限制性地包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、天然和合成的胶如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。用于这些剂型中的润滑剂非限制性地包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂非限制性地包括淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
为了制备固体组合物如片剂，该活性组分与如上所述的适宜的药用赋形剂及其它药用稀释剂(例如，水)混合，形成固体预成形组合物，其中含有本发明化合物或其药用盐的均匀混合物。术语“均匀”指该组合物可以容易地被再分为等效的单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊。此固体预成形组合物可以再细分为上述剂型的单位剂型，其中含有0.1至约50mg的本发明的活性组分。本发明组合物的片剂和丸剂可以进行包衣或另行制备混合，以提供具有长时间作用的优点的剂型。例如，片剂或丸剂可以含有包含活性化合物的内核和包围此核的外层。外层包衣可以是肠溶层，其用来抵抗在胃中的分解，并允许内核完整地进入十二指肠或者延迟释放。多种物质可以用于这样的肠溶层和包衣，其中含有一些聚酸及聚酸与常规物质如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素的混合物。
可以掺入本发明组合物以口服或注射给药的液体形式包括水溶液、经适当矫味的糖浆、水性或油性混悬液以及含有食用油如棉籽油、芝麻油、椰油或花生油的经矫味的乳剂，及酏剂和类似的药用载体。用于水性混悬剂中的适宜的分散剂或助悬剂包括合成和天然的胶如黄蓍胶、阿拉伯胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、明胶、甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮。可以使用的其它分散剂包括甘油等。为了非肠道给药，需要灭菌混悬剂和溶液剂。当需要静脉内给药时，使用其中一般含有适宜的防腐剂的等渗制剂。这些组合物也可以配制为眼用溶液剂或混悬剂，即滴眼剂，以进行眼内给药。
所以，本发明还涉及减轻或治疗其中单胺受体活性，特别是5-HT2A 5-羟色胺能受体活性的改变具有有利作用的病症的方法，其中包括给需要此治疗的对象使用治疗有效量的本发明的化合物。例如，这样的疾病或病症可以由于5-羟色胺受体的不适当的刺激或活化而产生。预计通过使用对特定的5-羟色胺受体亚型，特别是5-HT2A具有选择性的化合物，可以基本上避免用已知抗精神病药观察到的副作用问题，如锥体束外作用。
术语“治疗有效量”在本文中指由研究者、兽医、医生或其它临床医师寻找的，引起组织、系统、动物或人中的生物或治疗反应的活性化合物或药剂的量，其中包括接受治疗的疾病的症状减轻。
有利的是，本发明的化合物可以以单日剂量给药，或者总的日剂量可以以均分的剂量给药，例如，每日2、3或4次。此外，本发明的化合物可以以鼻内形式通过局部使用适宜的鼻内给药载体进行给药，通过透皮途经，用本领域技术人员熟知的透皮贴剂的形式通过可植入泵进行给药；或通过任何其它适宜的给药方式给药。例如，为了以透皮转运系统的形式给药，在整个给药方案中剂量的给药当然是连续的，而不是间断的。
用本发明化合物的给药方案按照多种因素来选择，包括患者的类型、种族、年龄、重量、性别和病症；所治疗病症的严重性；给药途经；患者的肝肾功能；以及所用的特定化合物。普通技能的医生或兽医可以容易地决定和预计预防、对抗或阻止所治疗病症或紊乱的进展的有效量。
产品的日剂量可以在约0.01mg至约100mg每个成人每天的宽范围内变化。为了口服给药，这些组合物优选以片剂的形式，其中含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0或50.0mg的活性组分，以根据症状调整给接受治疗的患者的剂量。单位剂量一般含有约0.001mg至约50mg的活性组分，优选约1mg至约10mg的活性组分。药物的有效量一般以约0.0001mg/kg至约25mg/kg体重每天的剂量水平提供。优选，此范围是约0.001至10mg/kg体重每天，并特别是约0.001mg/kg至1mg/kg体重每天。
本发明的化合物可以以常规实验确定的适当剂量单独使用，以对单胺能受体，特别是5-HT2A 5-羟色胺能受体亚型获得最佳的效果，同时将潜在的毒性或其它不需要的作用降低至最小。此外，在一些情况下，可能需要能改进该化合物作用的其它制剂的共同给药或依次给药。
本发明化合物对特异性5-羟色胺受体亚型的药学性质和选择性，可以通过一些不同的检测方法来证明，其中使用重组的受体亚型，如果可以得到优选人类受体的，例如，常规第二信使或结合实验。一个特别方便的功能检测系统是美国专利5707798中描述的受体选择和放大实验，其描述了筛选生物活性化合物的方法，其中通过利用转染受体DNA(例如，编码不同5-羟色胺能亚型的)的细胞的能力，来放大该受体的配体的存在。以由这些细胞也表达的标记物的升高水平来检测细胞放大。
制备方法
本发明的化合物可以通过如下描述的方法或者这些方法的改良方式来合成。改良方法的方式包括，例如，温度、溶剂、试剂等，这些对本领域技术人员来说是显而易见的。
例如，式C的化合物可以由相应的酮A通过用任何伯胺进行还原氨基化。通过在含乙酸的惰性溶剂如甲醇和乙醇中搅拌反应物可方便地进行该反应。作为还原剂可以使用NaBH4、NaCNBH3、BH3·吡啶或任何相关试剂，包括固体支持的试剂。此反应一般在室温下进行。酮A，例如哌啶酮，可以由式(I)中列出的相应于Z基团的化合物目录中选择。酮可以是商购的，或者是通过Lowe等，J.Med.Chem.37：2831-40(1994)；Carroll等，J.Med.Chem.35：2184-91(1992)；或Rubiralta等，Piperidine-Structure，Perparation，Reactivityand Synthetic Applications of Piperidine and its Derivatives(Studies in Organic Chemistry 43，Elsevier，Amsterdam，1991)描述的方法来合成。保护基P包括如T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Chemistry，第三版，John Wiley &Sons，1999所述的基团，它们的选择应使它们对所用的反应条件稳定，并在方便的阶段用本领域已知的方法容易地除去。典型的保护基是N-Boc、N-Cbz、N-Bn。
或者，胺C可以通过由伯胺B与任何醛进行还原氨基化来合成。通过在含乙酸的惰性溶剂如甲醇或乙醇中搅拌反应物可以方便地进行该反应。作为还原剂可以使用NaBH4、NaCNBH3、BH3·吡啶或任何相关试剂，包括固体支持的试剂。此反应一般在室温下进行。伯胺B，例如4-氨基哌啶，可以由式(I)中列出的相应于Z基团的化合物目录中选择。这些胺可以商购或者由相应的酮合成。保护基P可以如上所述进行选择。
或者，胺C可以由伯胺B通过用任何烷基化试剂(R-L1)进行烷基化来合成。离去基团L1是适宜的卤原子，例如，溴或碘原子，或磺酸根，例如，甲苯磺酸根或甲磺酸根，或有利于该反应的其它离去基团。通过在碱性条件下在惰性溶剂，例如，二异丙基乙基胺在乙腈中，或K2CO3在N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌试剂来方便地进行该反应。该反应一般在室温至80℃下进行。伯胺B，例如4-氨基哌啶，可以由式(I)中列出的相应于Z基团的化合物目录中选择。这些胺可以商购或者由相应的酮合成。保护基P可以如上所述进行选择。
Figure A0180612600471
其中R和R*与式(I)的定义一致，而P表示适宜的保护基，且L1表示适宜的离去基团。
仲胺C可以用任何异氰酸酯或异硫氰酸酯(Q1-N＝C＝W)酰化得到相应的脲或硫脲D。一般用过量的异氰酸酯或异硫氰酸酯在惰性溶剂如二氯甲烷中，在温度0℃至室温下并在干燥条件下，通过搅拌这些反应物，进行该反应。胺C还可以用任何酰卤化物(Q2COX)，例如，酰氯和酸酐((Q2C＝O)2O)进行酰化得到通式E的酰胺。一般用过量的酰化制剂和适宜的碱如三乙基胺或二异丙基乙基胺，在惰性溶剂如二氯甲烷中，在温度0℃至室温下并在干燥条件下进行此反应。作为对酰卤化物和酸酐另一种选择，胺C可以用羧酸(Q2COOH)和适宜的偶联剂例如DCC或EDCI进行酰化。该反应一般用过量的酰化试剂和所述偶联剂在惰性溶剂如二氯甲烷中，在温度0℃至室温下并在干燥条件下进行。通式(E)的化合物可以转变为相应的硫代酰胺，用Vrma等，Org.Lett.1：697-700(1999)；Cherkasov等Tetrahedron 41：2567(1985)；或Scheibye等，Bull.Soc.Chim.Belg.87：229(1978)中描述的方法。其中R、Q1、Q2和W的定义与式(I)一致，P表示适宜的保护基，而X表示卤化物。
在环氮原子上的取代基G可以通过两步法引入。首先，用已知方法除去脲D或酰胺E上的保护基。例如，通过在二噁烷中用4M HCl处理或在二氯甲烷中用三氟乙酸处理被保护的化合物，除去N-Boc基团。其次，由D和E获得的仲胺可以用任何醛(T-CHO)通过还原氨基化进行烷基化。通过在惰性溶剂如甲醇或乙醇中搅拌反应物，可以方便地进行该反应。作为还原剂，可以使用固体支撑的硼氢化物、NaBH4、NaCNBH3、BH3-吡啶或任何相关的试剂，包括固体支撑的试剂。该反应一般在室温下进行。
或者，化合物F和G可以由如上所述得自D或E的仲胺，通过用任何烷基化试剂(T-L1)进行烷基化来合成。离去基团L1是适宜的卤原子，例如，溴或碘，或磺酸根，例如，甲苯磺酸根或甲磺酸根，或有利于该反应的其它离去基团。通过在碱性条件下在惰性溶剂，例如，二异丙基乙基胺在乙腈中，或K2CO3在N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌试剂来方便地进行该反应。该反应一般在室温至80℃下进行。
或者，该T基团可以在合成过程中的第一个步骤中引入，通过用任何烷基化试剂(T-L1)将化合物H进行N烷基化反应得到本发明的化合物。离去基团L1是适宜的卤原子，例如，溴或碘，或磺酸根，例如，甲苯磺酸根或甲磺酸根，或有利于该反应的其它离去基团。通过在碱性条件下在惰性溶剂，例如，二异丙基乙基胺在乙腈中，或K2CO3在N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌试剂来方便地进行该反应。该反应一般在室温至80℃下进行。该仲胺H，例如4-哌啶酮，可以由式(I)中列出的相应于Z基团的化合物目录中选择。这些胺可以商购或者按照Lowe等，J.Med.Chem.37：2831-40(1994)；和Carroll等，J.Med.Chem.35：2184-91(1992)描述的方法合成。
或者，通式J的化合物可以由K开始用Kuehne等，J.Org.Chem.56：2701(1991)；和Kuehne等，J.Org.Chem.(1991)，56：513描述的方法合成。其中R、Q1、Q2、W和T定义与式(I)一致，而L1是适宜的离去基团。
总之，在制备本发明的任何方法中，可能必需和/或需要保护任何所涉及分子上的敏感的或反应性基团。这可以借助于常规保护基来完成，常规保护基例如Protective Groups in Organic Chemistry(J.F.W.McOmie编，Plenum Press，1973)；及Greene & Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991所描述的那些。保护基可以用本领域已知的方法在适当的随后阶段除去。
                         实施例
本发明以下列实施例进行详细描述，这些实施例不是要以任何方式来限制本发明的要求保护的范围。
实施例1-41的总LC-MS方法：所有光谱用HP1100 LC/MSD仪获得。使用带有二元泵、自动进样器、柱温箱、二极管阵列检测器和电喷射离子化界面的设备。使用带有防护筒系统的反相柱(C18 Luna 3mm粒度，7.5cm×4.6mm ID)。柱温维持在30℃。流动相为乙腈/8mM醋酸铵水溶液。使用15分钟梯度方案，开始于70％乙腈，12分钟内变为95％乙腈，在1分子内回到70％乙腈，保持2分钟。流速为0.6ml/min。在下列特定实施例中报告的tr值用此方法获得。
实施例1：N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(哌啶-4-基)-N′-苯基甲基脲(26HCH65)
向商购的4-氧代-1-哌啶甲酸叔丁基酯(1.75g，8.8mmol)和4-甲基苄基胺(970mg，8.0mmol)的甲醇(7ml)溶液中加入存在于甲醇中的乙酸(1M，6.7ml)，接着加入存在于甲醇中的NaCNBH3(0.3M，30ml)。将所得溶液室温下搅拌。20小时后，加入水(5ml)并将此混合物搅拌1小时，之后浓缩。在二氯甲烷∶甲醇10∶1中进行急骤色谱得到4-(4-甲基苯基)甲基)氨基-哌啶甲酸叔丁基酯。收率：2.4g，98％。向4-(4-甲基苯基)甲基)氨基-哌啶甲酸叔丁基酯(800mg，2.63mmol)的干燥的二氯甲烷(20ml)溶液中，加入苄基异氰酸酯(0.65ml，5.26mmol)。将此溶液室温下搅拌。48小时后，加入过量的2-二甲基氨基乙基胺。将此混合物再搅拌24小时，之后浓缩。所得固体再溶解于二氯甲烷(20ml)，依次用HCl(0.2N，3×30ml)及水(20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。在二氯甲烷∶甲醇10∶1中进行急骤色谱得到N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-(叔丁基氧基羰基)哌啶-4-基)-N′-苯基甲基脲(760mg，66％)，将其溶解于乙醚(5ml)。加入存在于二噁烷(3ml)中的HCl(4M)并将此溶液室温下搅拌60分钟，然后浓缩。所得油状物再溶解于二氯甲烷和乙醚的混合物(4∶1)中。有机层用HCl(0.2M，3×20ml)萃取。合并的水层用NaOH(0.2M)处理至碱性(pH＞8)，然后用二氯甲烷(3×20ml)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到标题化合物。收率：406mg，70％；13C-NMR(CDCl3)：δ21.3，31.6，45.0，45.9，46.4，53.0，126.3，127.2，127.4，128.6，129.8，135.3，137.4，139.7，158.5。
实施例2：N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-(2-甲基丙基)哌啶-4-基)-N′-苯基甲基脲(26HCH66-02)
将上述实施例1的产物(20mg，0.06mmol)溶解于无水乙醇(2ml)。加入2-甲基丙醛(0.08ml，0.6mmol)，接着加入固体做载体的硼氢化物(150mg，2.5mmol/g树脂；Aldrich 32，864-2)。将此混合物室温下摇动。48小时后，滤出树脂并将醋酸酐(0.02ml，0.2mmol)加入到此有机溶液中。24小时后，浓缩此混合物并再溶解于甲醇(2ml)。将此溶液加到载有强酸性阳离子交换树脂的柱(0.3mmol/g树脂)上，将其用甲醇(3×6ml)洗涤，用存在于甲醇中的10％ NH3洗脱并浓缩得到标题化合物。IR：1640，1185，1110cm-1；LC-MS：(M+H)+394.2，tr 5.60min。
实施例3：N-(1-((2-溴苯基)甲基)哌啶-4-基)-N-((4-甲基苯基)甲基)-N′-苯基甲基脲(26HCH66-03)
将上述实施例1的产物(20mg，0.06mmol)溶解于无水乙醇(2ml)。加入2-溴苯甲醛(0.07ml，0.6mmol)接着加入固体做载体的硼氢化物(150mg，2.5mmol/g树脂；Aldrich32，864-2)。将此混合物室温下摇动。48小时后，滤出树脂并将醋酸酐(0.02ml，0.2mmol)加入到此有机溶液中。24小时后，浓缩此混合物并再溶解于甲醇(2ml)。将此溶液加到载有强酸性阳离子交换树脂的柱(0.3mmol/g树脂)上，将其用甲醇(3×6ml)洗涤，用存在于甲醇中的10％ NH3洗脱并浓缩得到标题化合物。IR：1635，1180，1110cm-1；LC-MS：(M+H)+506.1，tr 8.37min。
实施例4：N-(1-((4-羟基-3-甲氧基苯基)甲基)哌啶-4-基)-N-((4-甲基苯基)甲基)-N′-苯基甲基脲(26HCH66-04)
将上述实施例1的产物(20mg，0.06mmol)溶解于无水乙醇(2ml)。加入4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(91mg，0.6mmol)，接着加入固体做载体的硼氢化物(150mg，2.5mmol/g树脂；Aldrich 32，8642)。将此混合物室温下摇动。48小时后，滤出树脂并将醋酸酐(0.02ml，0.2mmol)加入到此有机溶液中。24小时后，浓缩此混合物并再溶解于甲醇(2ml)。将此溶液加到载有强酸性阳离子交换树脂的柱(0.3mmol/g树脂)上，将其用甲醇(3×6ml)洗涤，用存在于甲醇中的10％NH3洗脱并浓缩得到标题化合物。13C-NMR(CD3OD，经挑选)：δ19.9，55.4，126.5，127.0，128.1，129.0，140.3，148.0，148.1，158.8。
实施例5：N-(1-((5-乙基噻吩-2-基)甲基)哌啶-4-基)-N-((4-甲基苯基)甲基)-N′-苯基甲基脲(26HCH66-05)
将上述实施例1的产物(20mg，0.06mmol)溶解于无水乙醇(2ml)。加入5-乙基-2-噻吩甲醛(84mg，0.6mmol)，接着加入固体做载体的硼氢化物(150mg，2.5mmol/g树脂；Aldrich32，864-2)。将此混合物室温下摇动。48小时后，滤出树脂并将醋酸酐(0.02ml，0.2mmol)加入到此有机溶液中。24小时后，浓缩此混合物并再溶解于甲醇(2ml)。将此溶液加到载有强酸性阳离子交换树脂的柱(0.3mmol/g树脂)上，将其用甲醇(3×6ml)洗涤，用存在于甲醇中的10％NH3洗脱并浓缩得到标题化合物。IR：1640，1185，1110，805，700，620cm-1；LC-MS：(M+H)+462.3，tr7.52min。
实施例6：N-(1-(咪唑-2-基甲基)哌啶-4-基)-N-((4-甲基苯基)甲基)-N′-苯基甲基脲(26HCH66-06)
将上述实施例1的产物(20mg，0.06mmol)溶解于无水乙醇(2ml)。加入咪唑-2-甲醛(58mg，0.6mmol)，接着加入固体做载体的硼氢化物(150mg，2.5mmol/g树脂；Aldrich32，864-2)。将此混合物室温下摇动。48小时后，滤出树脂并将醋酸酐(0.02ml，0.2mmol)加入到此有机溶液中。24小时后，浓缩此混合物并再溶解于甲醇(2ml)。将此溶液加到载有强酸性阳离子交换树脂的柱(0.3mmol/g树脂)上，将其用甲醇(3×6ml)洗涤，用存在于甲醇中的10％ NH3洗脱并浓缩得到标题化合物。IR：1620，1190，1100，805，700，620cm-1；LC-MS：(M+H)+418.2，tr2.05min。
实施例7：N-(1-(环己基甲基)哌啶-4-基)-N-((4-甲基苯基)甲基)-N′-苯基甲基脲(26HCH66-09)
将上述实施例1的产物(20mg，0.06mmol)溶解于无水乙醇(2ml)。加入环己烷甲醛(67mg，0.6mmol)，接着加入固体做载体的硼氢化物(150mg，2.5mmol/g树脂；Aldrich32，864-2)。将此混合物室温下摇动。48小时后，滤出树脂并将醋酸酐(0.02ml，0.2mmol)加入到此有机溶液中。24小时后，浓缩此混合物并再溶解于甲醇(2ml)。将此溶液加到载有强酸性阳离子交换树脂的柱(0.3mmol/g树脂)上，将其用甲醇(3×6ml)洗涤，用存在于甲醇中的10％ NH3洗脱并浓缩得到标题化合物。IR：1635，1175，1100，805，695，620cm-1；LC-MS：(M+H)+434.4，tr7.44min。
实施例8：N-(1-((4-氟苯基)甲基)哌啶-4-基)-N-((4-甲基苯基)甲基)-N′-苯基甲基脲(26HCH66-10)
将上述实施例1的产物(20mg，0.06mmol)溶解于无水乙醇(2ml)。加入4-氟苯甲醛(0.08ml，0.6mmol)，接着加入固体做载体的硼氢化物(150mg，2.5mmol/g树脂；Aldrich 32，864-2)。将此混合物室温下摇动。48小时后，滤出树脂并将醋酸酐(0.02ml，0.2mmol)加入到此有机溶液中。24小时后，浓缩此混合物并再溶解于甲醇(2ml)。将此溶液加到载有强酸性阳离子交换树脂的柱(0.3mmol/g树脂)上，将其用甲醇(3×6ml)洗涤，用存在于甲醇中的10％ NH3洗脱并浓缩得到标题化合物。IR：1640，1175，1110，805，700，620cm-1；LC-MS：(M+H)+446.3，tr5.62min。
实施例9：N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-(苯基甲基)哌啶-4-基)-N′-苯基甲基脲盐酸盐(26HCH16D)
向1-苄基-4-哌啶酮(1.74g，9.2mmol)和4-甲基苄基胺(0.97g，8mmol)的甲醇(30ml)溶液中加入硼氢化钠(525mg)，在30分钟内以小批量。将此反应混合物室温下搅拌。16小时后，浓缩此混合物。加入水(30ml)并将此混合物用二氯甲烷(2×20ml)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到4-((4-甲基苯基)甲基)氨基-1-苯基甲基哌啶。粗品不经纯化直接使用。
将4-((4-甲基苯基)甲基)氨基-1-苯基甲基哌啶(800mg，2.7mmol)溶解于干燥的二氯甲烷(30ml)。加入异氰酸苄基酯(543mg，4.1mmol)。将此反应混合物室温下搅拌。16小时后，加入水(10ml)，接着加入NaOH(6N，2ml)。再搅拌30分钟后滤出白色结晶。分离有机层并干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。在二氯甲烷/甲醇10/1中进行急骤色谱得到N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-(苯基甲基)哌啶-4-基)-N′-苯基甲基脲。收率：820mg，71％；一份样品在HCl(4M在二噁烷中)浓缩，接着用二氯甲烷/乙醚重结晶得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)：δ1.87(br d，2H)，2.30(s，3H)，2.59(dq，2H)，2.76(brq，2H)，3,44(brd，2H)，4.09(d，2H)，4.30(d，2H)，4.40(s，2H)，4.64-4.76(m，2H)，6.98-7.64(芳族质子，14H)；13C-NMR(CDCl3)：δ21.2，26.7，45.0，46.0，49.7，52.2，61.0，126.2，127.26，126.31，128.2，128.6，129.6，129.9，130.4，131.6，134.4，137.6，139.3，158.5；13C-NMR(CD3OD，旋转异构体)：δ19.8，26.4，27.8，40.3，44.3，51.6，51.9，54.5，60.5，110.0，112.1，114.0，114.2，117.5，125.9，126.2，126.7，126.8，128.9，129.1，129.2，129.4，129.7，130.1，131.2，134.5，137.4，159.1，173.8，175.0；Mp.109-112℃；元素分析：一水合物的实测值C，70.06；H，7.62；N，8.60；理论值：C，69.76；H，7.53；N，8.72。
实施例10：N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-(苯基甲基)哌啶-4-基)-N′-苯基甲基脲草酸盐(34JJ59oxal)
N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-(苯基甲基)哌啶-4-基)-N′-苯基甲基脲按照上述实施例9所述制备。样品以草酸盐的形式沉淀并用乙酸乙酯重结晶得到标题化合物。13C-NMR(CDCl3)：δ21.2，27.0，45.0，45.9，49.9，52.1，60.6，126.1，127.3，127.4，128.5，128.7，129.6，130.0，130.4，131.2，134.3，137.7，139.3，158.4，163.4；Mp.180-182℃；元素分析：单草酸盐的实测值C，69.54；H，6.73；N，7.96；理论值：C，69.61；H，6.82；N，8.12。
实施例11：N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-(苯基甲基)哌啶-4-基)-4-甲氧基苯基乙酰胺盐酸盐(26HCH17)
向1-苄基-4-哌啶酮(1.74g，9.2mmol)和4-甲基苄基胺(0.97g，8mmol)的甲醇(30ml)的溶液中加入硼氢化钠(525mg)，该加入在30分钟内以小批量进行。将此反应混合物室温下搅拌。16小时后，浓缩此混合物。加入水(30ml)并将此混合物用二氯甲烷(2×20ml)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到4-((4-甲基苯基)甲基)氨基-1-苯基甲基哌啶。粗品不经纯化直接使用。
向4-((4-甲基苯基)甲基)氨基-1-苯基甲基哌啶(800mg，2.7mmol)的干燥的二氯甲烷(30ml)溶液中，加入二异丙基乙基胺(1.5ml)，接着加入4-甲氧基苯基乙酰氯(997mg，5.4mmol)。将此反应混合物室温下搅拌。16小时后，浓缩此反应混合物，再溶解于乙醚并用HCl(0.6N)萃取。分离水层，用NaOH(1N处理至碱性)并用二氯甲烷(20ml)萃取。分离有机层并干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，再溶解于乙醚。通过加入HCl(4M在二噁烷中)形成盐酸盐并从乙醚中重结晶得到标题化合物。收率：600mg，50％，1H-NMR(CDCl3)：δ1.75(d，2H)，2.32(s，3H)，2.50(q，2H)，2.70(q，2H)，3.38(d，2H)，3.54(s，2H)，3.78(s，3H)，4.06(d，2H)，4.54(s，2H)，4.82(m，1H)，6.78-7.60(芳族质子，13H)；13C-NMR(CDCl3)：δ21.0，26.0，40.3，46.3，49.0，51.8，55.3，60.8，114.2，125.6，126.6，127.9，129.4，129.60，129.62，130.3，131.4，134.8，137.1，158.7，172.9；Mp.197-200℃；元素分析：水合物的实测值C，71.29；H，7.25；N，5.73；理论值：C，71.37；H，7.43；N，5.74。
实施例12：N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-(苯基甲基)哌啶-4-基)-4-甲氧基苯基乙酰胺草酸盐(34JJ61oxal)
N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-(苯基甲基)哌啶-4-基)-4-甲氧基苯基乙酰胺按照上述实施例11制备。样品以草酸盐的形式沉淀并用四氢呋喃重结晶得到标题化合物。13C-NMR(CDCl3)：δ21.2，26.4，40.6，52.0，55.5，114.4，125.9，126.7，128.4，129.6，129.8，129.9，130.4，131.2，134.6，137.6，158.9，163.3，172.9；Mp.171-173℃；元素分析：单草酸盐实测值C，69.56；H，6.74；N，5.16；理论值：C，69.48；H，6.61；N，5.40。
实施例13：N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(哌啶-4-基)-4-甲氧基苯基乙酰胺(26HCH71B)
向商购的4-氧代-1-哌啶甲酸叔丁基酯(1.75g，8.8mmol)和4-甲基苄基胺(970mg，8.0mmol)的甲醇(7ml)溶液中，加入乙酸的甲醇(1M，6.7ml)溶液，接着加入NaCNBH3的甲醇(0.3M，30ml)溶液。将所得溶液室温下搅拌。20小时后，加入水(5ml)并将此混合物搅拌1小时，之后浓缩。在二氯甲烷：甲醇10∶1中进行急骤色谱得到4-(4-甲基苯基)甲基)氨基-哌啶甲酸叔丁基酯。收率：2.4g，98％。向4-(4-甲基苯基)甲基)氨基-哌啶甲酸叔丁基酯(862mg，2.83mmol)的干燥的二氯甲烷(10ml)溶液中，加入二异丙基乙基胺(1.1ml，6.5mmol)，接着加入4-甲氧基苯基乙酰氯(0.66ml，4.3mmol)。将此反应混合物室温下搅拌。48小时后，加入水(5ml)并将此混合物再搅拌2小时，之后用NaOH(0.2N，2×15ml)，HCl(0.2N，2×15ml)及水(15ml)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩得到N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-(叔丁基氧基羰基)哌啶-4-基)-4-甲氧基苯基乙酰胺。将此粗品直接使用不经任何进一步纯化。N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-(叔丁基氧基羰基)哌啶-4-基)-4-甲氧基苯基乙酰胺溶解于乙醚(2ml)并加入HCl(3ml，4M在二噁烷中)。将此反应混合物室温下搅拌。2小时后，加入水(5ml)并将此混合物用HCl(0.1N，3×30ml)萃取。合并的水层用NaOH(0.2 N)处理至碱性(pH＞8)。水层用乙醚(2×20ml)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，之后溶解于甲醇(2ml)。将此溶液加到载有强酸性阳离子交换树脂的柱(0.3mmol/g树脂)上，将其用甲醇(3×6ml)洗涤并用含10％ NH3的甲醇洗脱并浓缩。在二氯甲烷/甲醇1/1至含2％NH3的甲醇中再进行急骤色谱，得到标题化合物。收率：466mg，47％；13C-NMR(CD3OD，旋转异构体)：δ19.9，27.8，29.7，40.2，40.3，44.4，44.45，44.50，52.4，54.5，55.5，114.0，114.1，126.0，126.7，126.9，127.3，128.7，129.3，129.6，129.7，135.1，136.1，136.2，137.1，159.0，159.1，173.1，173.7。
实施例14：N-(1-(3，3-二甲基丁基)哌啶-4-基)-N-((4-甲基苯基)甲基)-4-甲氧基苯基乙酰胺(26HCH79-5)
上述实施例13的产物(20mg，0.06mmol)溶解于无水乙醇(2ml)。加入3，3-二甲基丁醛(0.143ml，1.1mmol)，接着加入固体做载体的硼氢化物(150mg，2.5mmol/g树脂；Aldrich32，864-2)。将此混合物室温下摇动。48小时后，滤出树脂并将醋酸酐(0.02ml，0.2mmol)加入到此有机溶液中。24小时后，浓缩此混合物并再溶解于甲醇(2ml)。将此溶液加到载有强酸性阳离子交换树脂的柱(0.3mmol/g树脂)上，将其用甲醇(3×6ml)洗涤，用存在于甲醇中的10％NH3洗脱并浓缩得到标题化合物。收率：26mg；13C-NMR(CD3OD，旋转异构体)：δ19.9，27.4，28.4，28.8，29.2，29.3，38.3，38.4，40.2，40.3，44.3，52.0，52.3，52.4，53.9，54.6，54.9，114.0，114.1，126.0，126.8，127.0，127.3，128.8，129.4，129.8，129.9，135.0，136.1，136.3，137.1，158.96，159.05，173.2，173.8。
实施例15：N-(1-(环己基甲基)哌啶-4-基)-N-((4-甲基苯基)甲基)-4-甲氧基苯基乙酰胺(26HCH79-6)
上述实施例13的产物(20mg，0.06mmol)溶解于无水乙醇(2ml)。加入环己烷甲醛(0.138ml，1.1mmol)，接着加入固体做载体的硼氢化物(150mg，2.5mmol/g树脂；Aldrich32，864-2)。将此混合物室温下摇动。48小时后，滤出树脂并将醋酸酐(0.02ml，0.2mmol)加入到此有机溶液中。24小时后，浓缩此混合物并再溶解于甲醇(2ml)。将此溶液加到载有强酸性阳离子交换树脂的柱(0.3mmol/g树脂)上，将其用甲醇(3×6ml)洗涤，用存在于甲醇中的10％ NH3洗脱并浓缩得到标题化合物。收率：17mg；HRMS(FAB+，NBA)(M+H)+449.3163，C29H41N2O2理论值449.3168；LC-MS：(M+H)+449.2，tr 7.92min。
实施例16：N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-(2-甲基丙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基苯基乙酰胺(26HCH79-7)
上述实施例13的产物(20mg，0.06mmol)溶解于无水乙醇(2ml)。加入2-甲基丙醛(0.104ml，1.1mmol)，接着加入固体做载体的硼氢化物(150mg，2.5mmol/g树脂；Aldrich 32，864-2)。将此混合物室温下摇动。48小时后，滤出树脂并将醋酸酐(0.02ml，0.2mmol)加入到此有机溶液中。24小时后，浓缩此混合物并再溶解于甲醇(2ml)。将此溶液加到载有强酸性阳离子交换树脂的柱(0.3mmol/g树脂)上，将其用甲醇(3×6ml)洗涤，用存在于甲醇中的10％ NH3洗脱并浓缩得到标题化合物。收率：19mg；HRMS(FAB+，NBA)(M+H)+409.2858，C26H37N2O2理论值409.2855；LC-MS：(M+H)+409.2，tr 5.97min。
实施例17：N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-((4-甲基苯基)甲基)哌啶-4-基)-4-甲氧基苯基乙酰胺(26HCH79-8)
上述实施例13的产物(20mg，0.06mmol)溶解于无水乙醇(2ml)。加入4-甲基苯甲醛(0.134ml，1.1mmol)，接着加入固体做载体的硼氢化物(150mg，2.5mmol/g树脂；Aldrich 32，864-2)。将此混合物室温下摇动。48小时后，滤出树脂并将醋酸酐(0.02ml，0.2mmol)加入到此有机溶液中。24小时后，浓缩此混合物并再溶解于甲醇(2ml)。将此溶液加到载有强酸性阳离子交换树脂的柱(0.3mmol/g树脂)上，将其用甲醇(3×6ml)洗涤，用存在于甲醇中的10％ NH3洗脱并浓缩得到标题化合物。收率：22mg；HRMS(FAB+，NBA)(M+H)+457.2853，C30H37N2O2理论值457.2855；LC-MS：(M+H)+457.2，tr 6.97min。
实施例18：N-(1-((4-羟基苯基)甲基)哌啶-4-基)-N-((4-甲基苯基)甲基)-4-甲氧基苯基乙酰胺(26HCH79-9)
上述实施例13的产物(20mg，0.06mmol)溶解于无水乙醇(2ml)。加入4-羟基苯甲醛(139mg，1.1mmol)，接着加入固体做载体的硼氢化物(150mg，2.5mmol/g树脂；Aldrich 32，864-2)。将此混合物室温下摇动。48小时后，滤出树脂并将醋酸酐(0.02ml，0.2mmol)加入到此有机溶液中。24小时后，浓缩此混合物并再溶解于甲醇(2ml)。将此溶液加到载有强酸性阳离子交换树脂的柱(0.3mmol/g树脂)上，将其用甲醇(3×6ml)洗涤，用存在于甲醇中的10％ NH3洗脱并浓缩得到标题化合物。收率：19mg；HRMS(FAB+，NBA)(M+H)+459.2655，C29H35N2O3理论值459.2648；LC-MS：(M+H)+459.1，tr2.84min。
实施例19：N-(1-((2-羟基苯基)甲基)哌啶-4-基)-N-((4-甲基苯基)甲基)-4-甲氧基苯基乙酰胺(26HCH79-10)
上述实施例13的产物(20mg，0.06mmol)溶解于无水乙醇(2ml)。加入2-羟基苯甲醛(0.122ml，1.1mmol)，接着加入固体做载体的硼氢化物(150mg，2.5mmol/g树脂；Aldrich32，864-2)。将此混合物室温下摇动。48小时后，滤出树脂并将醋酸酐(0.02ml，0.2mmol)加入到此有机溶液中。24小时后，浓缩此混合物并再溶解于甲醇(2ml)。将此溶液加到载有强酸性阳离子交换树脂的柱(0.3mmol/g树脂)上，将其用甲醇(3×6ml)洗涤，用存在于甲醇中的10％ NH3洗脱并浓缩得到标题化合物。收率：16mg；HRMS(FAB+，NBA)(M+H)+459.2633，C29H35N2O3理论值459.2648；LC-MS：(M+H)+459.2，tr5.81min。
实施例20：N-(3-苯基丙基)-N-(哌啶-4-基)-4-甲氧基苯基乙酰胺(26HCH80-1)
向商购的4-氧代-1-哌啶甲酸叔丁基酯(400mg，2mmol)的甲醇(1ml)溶液和3-苯基丙基胺(0.143ml，1mmol)的甲醇(1ml)的溶液中，加入存在于甲醇(1M，1.34ml)的乙酸，接着加入存在于甲醇中的NaCNBH3(0.3M，4.4ml)。将所得溶液室温下搅拌。24小时后，加入水(2ml)并将此混合物搅拌1小时，之后浓缩。所得油状物再溶解于乙醚(20ml)，用HCl(0.1N，1×15ml)萃取。将水层用乙醚(10ml)洗涤并用0.2N NaOH处理至碱性(pH＞8)，之后用二氯甲烷(20ml)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到4-(3-苯基丙基)氨基-哌啶甲酸叔丁基酯。收率：110mg。向4-(3-苯基丙基)氨基哌啶甲酸叔丁基酯(50mg，0.16mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液中，加入二异丙基乙基胺(0.070ml，0.4mmol)，接着加入4-甲氧基苯基乙酰氯(0.055ml，0.35mmol)。将此反应混合物室温下搅拌。18小时后，加入水(2ml)。将此混合物再搅拌2小时。将此混合物依次用HCl(0.2N，2×15ml)、NaOH(0.2N，2×15ml)及水(10ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到N-(3-苯基丙基)-N-(1-(叔丁基氧基羰基)哌啶-4-基)-4-甲氧基苯基乙酰胺。将此粗品直接使用不经任何进一步纯化。N-(3-苯基丙基)-N-(1-(叔丁基氧基羰基)哌啶-4-基)-4-甲氧基苯基乙酰胺溶解于乙醚(2ml)并加入HCl(1ml，4M在二噁烷中)。将此反应混合物室温下搅拌。2.5小时后，加入NaOH(1ml，6N)，接着加入二氯甲烷(10ml)。将此混合物用水(2×15ml)萃取，干燥(Na2SO4)，过滤得到清澈溶液。将此溶液加到载有强酸性阳离子交换树脂的柱(0.3mmol/g树脂)上，将其用甲醇(3×6ml)洗涤，用存在于甲醇中的10％ NH3洗脱并浓缩得到标题化合物。收率：61mg；13C-NMR(CD3OD，旋转异构体)：δ27.8，29.4，30.8，32.3，32.7，33.3，40.2，40.5，42.0，44.5，44.6，44.9，52.7，54.56，54.57，54.9，114.0，114.1，125.7，126.1，127.0，127.4，128.2，128.3，128.5，129.47，129.55，141.2，141.8，158.9，159.0，172.5，172.7。
实施例21：N-(2-苯基乙基)-N-(哌啶-4-基)-4-甲氧基苯基甲基乙酰胺(26HCH80-2)
向商购的4-氧代-1-哌啶甲酸叔丁基酯(400mg，2mmol)的甲醇(1ml)溶液和2-苯基乙基胺(0.143ml，1mmol)的甲醇(1ml)溶液中，加入存在于甲醇中的乙酸(1M，1.34ml)，接着加入存在于甲醇中的NaCNBH3(0.3M，4.4ml)。将所得溶液室温下搅拌。24小时后，加入水(2ml)并将此混合物搅拌1小时，之后浓缩。所得油状物再溶解于乙醚(20ml)，用HCl(0.1N，1×15ml)萃取。将水层用乙醚(10ml)洗涤并用0.2N NaOH处理至碱性(pH＞8)，之后用二氯甲烷(20ml)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到4-(2-苯基乙基)氨基-哌啶甲酸叔丁基酯。收率：221mg。向4-(2-苯基乙基)氨基哌啶甲酸叔丁基酯(50mg，0.16mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液中，加入二异丙基乙基胺(0.070ml，0.4mmol)，接着加入4-甲氧基苯基乙酰氯(0.055ml，0.35mmol)。将此反应混合物室温下搅拌。18小时后，加入水(2ml)。将此混合物再搅拌2小时。将此混合物依次用HCl(0.2N，2×15ml)、NaOH(0.2N，2×15ml)及水(10ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到N-(2-苯基乙基)-N-(1-(叔丁基氧基羰基)哌啶-4-基)-4-甲氧基苯基乙酰胺。将此粗品直接使用不经任何进一步纯化。将N-(2-苯基乙基)-N-(1-(叔丁基氧基羰基)哌啶-4-基)-4-甲氧基苯基乙酰胺溶解于乙醚(2ml)并加入HCl(1ml，4M在二噁烷中)。将此反应混合物室温下搅拌。2.5小时后，加入NaOH(1ml，6N)，接着加入二氯甲烷(10ml)。将此混合物用水萃取(2×15ml)，干燥(Na2SO4)，过滤得到清澈溶液。将此溶液加到载有强酸性阳离子交换树脂的柱(0.3mmol/g树脂)上，将其用甲醇(3×6ml)洗涤，用存在于甲醇中的10％ NH3洗脱并浓缩得到标题化合物。收率：52mg；13C-NMR(CD3OD，旋转异构体)：δ27.1，28.5，34.9，36.6，40.2，40.4，44.1，44.2，44.4，53.3，54.2，54.6，114.0，114.1，126.2，126.6，127.2，127.4，128.3，128.6，128.79，128.82，129.7，138.5，139.5，158.96，159.0，172.7，173.1。
实施例22：N-((2-甲氧基苯基)甲基)-N-(哌啶-4-基)-4-甲氧基苯基甲基乙酰胺(26HCH80-4)
向商购的4-氧代-1-哌啶甲酸叔丁基酯(400mg，2mmol)的甲醇(1ml)溶液和2-甲氧基苄基胺(0.130ml，1mmol)的甲醇(1ml)中，加入存在于甲醇中的乙酸(1M，1.34ml)，接着加入存在于甲醇中的NaCNBH3(0.3M，4.4ml)。将所得溶液室温下搅拌。24小时后，加入水(2ml)并将此混合物搅拌1小时，之后浓缩。所得油状物再溶解于乙醚(20ml)，用HCl(0.1N，1×15ml)萃取。将水层用乙醚(10ml)洗涤并用0.2N NaOH处理至碱性(pH＞8)，之后用二氯甲烷(20ml)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到4-((2-甲氧基苯基)甲基)氨基哌啶甲酸叔丁基酯。收率：211mg。向4-((2-甲氧基苯基)甲基)氨基-哌啶甲酸叔丁基酯(50mg，0.16mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入二异丙基乙基胺(0.070ml，0.4mmol)，接着加入4-甲氧基苯基乙酰氯(0.055ml，0.35mmol)。将此反应混合物室温下搅拌。18小时后，加入水(2ml)。将此混合物再搅拌2小时。将此混合物依次用HCl(0.2N，2×15ml)、NaOH(0.2N，2×15ml)及水(10ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到N-((2-甲氧基苯基)甲基)-N-(1-(叔丁基氧基羰基)哌啶-4-基)-4-甲氧基苯基乙酰胺。将此粗品直接使用不经任何进一步纯化。将N-((2-甲氧基苯基)甲基)-N-(1-(叔丁基氧基羰基)哌啶-4-基)-4-甲氧基苯基乙酰胺溶解于乙醚(2ml)并加入HCl(1ml，4M在二噁烷中)。将此反应混合物室温下搅拌。2.5小时后，加入NaOH(1ml，6N)，接着加入二氯甲烷(10ml)。将此混合物用水(2×15ml)萃取，干燥(Na2SO4)，过滤得到清澈溶液。将此溶液加到载有强酸性阳离子交换树脂的柱(0.3mmol/g树脂)上，将其用甲醇(3×6ml)洗涤，用存在于甲醇中的10％ NH3洗脱并浓缩得到标题化合物。收率：40mg；13C-NMR(CD3OD，旋转异构体)：δ26.1，27.4，40.0，40.1，43.5，43.9，51.5，53.4，54.5，54.58，54.63，54.78，54.83，110.1，110.5，113.76，113.78，113.84，114.0，114.1，120.1，120.5，125.4，126.0，126.5，126.7，127.1，127.3，127.7，128.8，129.8，130.0，130.08，130.14，156.5，157.0，159.0，159.1，173.2，173.8。
实施例23：N-((2-氯苯基)甲基)-N-(哌啶-4-基)-4-甲氧基苯基乙酰胺(26HCH80-5)
向商购的4-氧代-1-哌啶甲酸叔丁基酯(400mg，2mmol)的甲醇(1ml)溶液和2-氯苄基胺(0.121ml，1mmol)的甲醇(1ml)溶液中，加入存在于甲醇中的乙酸(1M，1.34ml)，接着加入存在于甲醇中的NaCNBH3(0.3M，4.4ml)。将所得溶液室温下搅拌。24小时后，加入水(2ml)并将此混合物搅拌1小时，之后浓缩。所得油状物再溶解于乙醚(20ml)，用HCl(0.1N，1×15ml)萃取。将水层用乙醚(10ml)洗涤并用0.2N NaOH处理至碱性(pH＞8)，之后用二氯甲烷(20ml)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到4-((2-氯苯基)甲基)氨基哌啶甲酸叔丁基酯。收率：137mg。向4-((2-氯苯基)甲基)氨基-哌啶甲酸叔丁基酯(50mg，0.15mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入二异丙基乙基胺(0.070ml，0.4mmol)，接着加入4-甲氧基苯基乙酰氯(0.055ml，0.35mmol)。将此反应混合物室温下搅拌。18小时后，加入水(2ml)。将此混合物再搅拌2小时。将此混合物依次用HCl(0.2N，2×15ml)、NaOH(0.2N，2×15ml)及水(10ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到N-((2-氯苯基)甲基)-N-(1-(叔丁基氧基羰基)哌啶-4-基)-4-甲氧基苯基乙酰胺。将此粗品直接使用不经任何进一步纯化。将N-((2-氯苯基)甲基)-N-(1-(叔丁基氧基羰基)哌啶-4-基)-4-甲氧基苯基乙酰胺溶解于乙醚(2ml)并加入HCl(1ml，4M在二噁烷中)。将此反应混合物室温下搅拌。2.5小时后，加入NaOH(1ml，6N)，接着加入二氯甲烷(10ml)。将此混合物用水(2×15ml)萃取，干燥(Na2SO4)，过滤得到清澈溶液。将此溶液加到载有强酸性阳离子交换树脂的柱(0.3mmol/g树脂)上，将其用甲醇(3×6ml)洗涤，用存在于甲醇中的10％ NH3洗脱并浓缩得到标题化合物。收率：45mg；13C-NMR(CD3OD，旋转异构体)：δ25.8，26.9，40.0，40.1，42.9，43.4，43.7，46.0，51.1，53.0，54.6，113.77，113.84，114.0，114.1，126.6，126.8，127.08，127.13，127.3，127.4，128.1，129.0，129.2，129.8，130.0，130.2，131.9，132.2，135.0，135.3，159.1，173.4，173.8。
实施例24：N-((3，4-二-甲氧基苯基)甲基)-N-(哌啶-4-基)-4-甲氧基苯基乙酰胺(26HCH80-6)
向商购的4-氧代-1-哌啶甲酸叔丁基酯(400mg，2mmol)的甲醇(1ml)溶液和3，4-二-甲氧基苄基胺(0.151ml，1mmol)的甲醇(1ml)溶液中，加入存在于甲醇中的乙酸(1M，1.34ml)，接着加入存在于甲醇中的NaCNBH3(0.3M，4.4ml)。将所得溶液室温下搅拌。24小时后，加入水(2ml)并将此混合物搅拌1小时，之后浓缩。所得油状物再溶解于乙醚(20ml)，用HCl(0.1N，1×15ml)萃取。将水层用乙醚(10ml)洗涤并用0.2N NaOH处理至碱性(pH＞8)，之后用二氯甲烷(20ml)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到4-((3，4-二-甲氧基苯基)甲基)氨基哌啶甲酸叔丁基酯。收率：162mg。向4-((3，4-二甲氧基苯基)甲基)氨基-哌啶甲酸叔丁基酯(50mg，0.14mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入二异丙基乙基胺(0.070ml，0.4mmol)，接着加入4-甲氧基苯基乙酰氯(0.055ml，0.35mmol)。将此反应混合物室温下搅拌。18小时后，加入水(2ml)。将此混合物再搅拌2小时。将此混合物依次用HCl(0.2N，2×15ml)、NaOH(0.2N，2×15ml)和水(10ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到N-((3，4-二-甲氧基苯基)甲基)-N-(1-(叔丁基氧基羰基)哌啶-4-基)-4-甲氧基苯基乙酰胺。将此粗品直接使用不经任何进一步纯化。将N-((3，4-二-甲氧基苯基)甲基)-N-(1-(叔丁基氧基羰基)哌啶-4-基)-4-甲氧基苯基乙酰胺溶解于乙醚(2ml)并加入HCl(1ml，4M在二噁烷中)。将此反应混合物室温下搅拌。2.5小时后，加入NaOH(1ml，6N)，接着加入二氯甲烷(10ml)。将此混合物用水(2×15ml)萃取，干燥(Na2SO4)，过滤得到清澈溶液。将此溶液加到载有强酸性阳离子交换树脂的柱(0.3mmol/g树脂)上，将其用甲醇(3×6ml)洗涤，用存在于甲醇中的10％ NH3洗脱并浓缩得到标题化合物。收率：54mg；13C-NMR(CD3OD，旋转异构体)：δ25.9，27.3，40.0，40.1，43.5，43.8，44.1，51.4，53.5，54.6，55.4，110.2，111.0，111.9，112.2，114.0，114.2，118.6，119.4，127.1，127.4，129.9，130.0，130.5，132.1，148.2，148.7，149.2，149.7，158.98，159.05，173.3，173.6。
实施例25：N-((4-氟苯基)甲基)-N-(哌啶-4-基)-4-甲氧基苯基乙酰胺(26HCH80-7)
向商购的4-氧代-1-哌啶甲酸叔丁基酯(400mg，2mmol)的甲醇(1ml)溶液和4-氟苄基胺(0.114ml，1mmol)的甲醇(1ml)溶液中，加入存在于甲醇中的乙酸(1M，1.34ml)，接着加入存在于甲醇中的NaCNBH3(0.3M，4.4ml)。将所得溶液室温下搅拌。24小时后，加入水(2ml)并将此混合物搅拌1小时，之后浓缩。所得油状物再溶解于乙醚(20ml)，用HCl(0.1N，1×15ml)萃取。将水层用乙醚(10ml)洗涤并用0.2N NaOH处理至碱性(pH＞8)，之后用二氯甲烷(20ml)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到4-((4-氟苯基)甲基)氨基-哌啶甲酸叔丁基酯。收率：130mg。向4-((4-氟苯基)甲基)氨基-哌啶甲酸叔丁基酯(50mg，0.16mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入二异丙基乙基胺(0.070ml，0.4mmol)，接着加入4-甲氧基苯基乙酰氯(0.055ml，0.35mmol)。将此反应混合物室温下搅拌。18小时后，加入水(2ml)。将此混合物再搅拌2小时。将此混合物依次用HCl(0.2N，2×15ml)、NaOH(0.2N，2×15ml)及水(10ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到N-((4-氟苯基)甲基)-N-(1-(叔丁基氧基羰基)哌啶-4-基)-4-甲氧基苯基乙酰胺。将此粗品直接使用不经任何进一步纯化。将N-((4-氟苯基)甲基)-N-(1-(叔丁基氧基羰基)哌啶-4-基)-4-甲氧基苯基乙酰胺溶解于乙醚(2ml)并加入HCl(1ml，4M在二噁烷中)。将此反应混合物室温下搅拌。2.5小时后，加入NaOH(1ml，6N)，接着加入二氯甲烷(10ml)。将此混合物用水萃取(2×15ml)，干燥(Na2SO4)，过滤得到清澈溶液。将此溶液加到载有强酸性阳离子交换树脂的柱(0.3mmol/g树脂)上，将其用甲醇(3×6ml)洗涤，用存在于甲醇中的10％ NH3洗脱并浓缩得到标题化合物。收率：45mg；13C-NMR(CD3OD，旋转异构体)：δ26.1，27.5，40.1，43.6，43.8，44.0，51.6，53.6，54.6，113.77，113.84，114.0，114.1，114.7，114.9，115.3，115.6，126.8，127.2，128.1，128.6，128.7，129.8，130.0，130.1，130.6，131.0，133.8，159.1，173.3，173.6。
实施例26：N-((2，4-二-氯苯基)甲基)-N-(哌啶-4-基)-4-甲氧基苯基乙酰胺(26HCH80-8)
向商购的4-氧代-1-哌啶甲酸叔丁基酯(400mg，2mmol)的甲醇(1ml)溶液和2，4-二-氯苄基胺(0.135ml，1mmol)的甲醇(1ml)溶液中加入存在于甲醇中的乙酸(1M，1.34ml)，接着加入存在于甲醇中的NaCNBH3(0.3M，4.4ml)。将所得溶液室温下搅拌。24小时后，加入水(2ml)并将此混合物搅拌1小时，之后浓缩。所得油状物再溶解于乙醚(20ml)，用HCl(0.1N，1×15ml)萃取。将水层用乙醚(10ml)洗涤并用0.2N NaOH处理至碱性(pH＞8)，之后用二氯甲烷(20ml)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到4-((2，4-二-氯苯基)甲基)氨基哌啶甲酸叔丁基酯。收率：97mg。向4-((2，4-二氯苯基)甲基)氨基-哌啶甲酸叔丁基酯(50mg，0.14mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入二异丙基乙基胺(0.070ml，0.4mmol)，接着加入4-甲氧基苯基乙酰氯(0.055ml，0.35mmol)。将此反应混合物室温下搅拌。18小时后，加入水(2ml)。将此混合物再搅拌2小时。将此混合物依次用HCl(0.2N，2×15ml)、NaOH(0.2N，2×15ml)及水(10ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到N-((2，4-二-氯苯基)甲基)-N-(1-(叔丁基氧基羰基)哌啶-4-基)-4-甲氧基苯基乙酰胺。将此粗品直接使用不经任何进一步纯化。将N-((2，4-二-氯苯基)甲基)-N-(1-(叔丁基氧基羰基)哌啶-4-基)-4-甲氧基苯基乙酰胺溶解于乙醚(2ml)并加入HCl(1ml，4M在二噁烷中)。将此反应混合物室温下搅拌。2.5小时后，加入NaOH(1ml，6N)，接着加入二氯甲烷(10ml)。将此混合物用水萃取(2×15ml)，干燥(Na2SO4)，过滤得到清澈溶液。将此溶液加到载有强酸性阳离子交换树脂的柱(0.3mmol/g树脂)上，将其用甲醇(3×6ml)洗涤，用存在于甲醇中的10％ NH3洗脱并浓缩得到标题化合物。收率：39mg；13C-NMR(CD3OD，旋转异构体)：δ25.7，26.8，40.0，42.6，43.3，43.7，51.2，53.0，54.5，54.6，113.8，113.8，114.0，114.1，127.0，128.4，128.8，129.8，130.0，130.1，131.0，132.7，132.9，134.5，159.1，173.4，173.6。
实施例27：N-((3-甲基苯基)甲基)-N-(哌啶-4-基)-4-甲氧基苯基乙酰胺(26HCH80-9)
向商购的4-氧代-1-哌啶甲酸叔丁基酯(400mg，2mmol)的甲醇(1ml)溶液和3-甲基苄基胺(0.125ml，1mmol)的甲醇(1ml)溶液中，加入存在于甲醇中的乙酸(1M，1.34ml)，接着加入存在于甲醇中的NaCNBH3(0.3M，4.4ml)。将所得溶液室温下搅拌。24小时后，加入水(2ml)并将此混合物搅拌1小时，之后浓缩。所得油状物再溶解于乙醚(20ml)，用HCl(0.1N，1×15ml)萃取。将水层用乙醚(10ml)洗涤并用0.2N NaOH处理至碱性(pH＞8)，之后用二氯甲烷(20ml)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到4-((3-甲基苯基)甲基)氨基-哌啶甲酸叔丁基酯。收率：136mg。向4-((3-甲基苯基)甲基)氨基-哌啶甲酸叔丁基酯(50mg，0.16mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入二异丙基乙基胺(0.070ml，0.4mmol)，接着加入4-甲氧基苯基乙酰氯(0.055ml，0.35mmol)。将此反应混合物室温下搅拌。18小时后，加入水(2ml)。将此混合物再搅拌2小时。将此混合物依次用HCl(0.2N，2×15ml)、NaOH(0.2N，2×15ml)及水(10ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到N-((3-甲基苯基)甲基)-N-(1-(叔丁基氧基羰基)哌啶-4-基)-4-甲氧基苯基乙酰胺。将此粗品直接使用不经任何进一步纯化。N-((3-甲基苯基)甲基)-N-(1-(叔丁基氧基羰基)哌啶-4-基)-4-甲氧基苯基乙酰胺溶解于乙醚(2ml)并加入HCl(1ml，4M在二噁烷中)。将此反应混合物室温下搅拌。2.5小时后，加入NaOH(1ml，6N)，接着加入二氯甲烷(10ml)。将此混合物用水(2×15ml)萃取，干燥(Na2SO4)，过滤得到清澈溶液。将此溶液加到载有强酸性阳离子交换树脂的柱(0.3mmol/g树脂)上，将其用甲醇(3×6ml)洗涤，用存在于甲醇中的10％ NH3洗脱并浓缩得到标题化合物。收率：48mg；13C-NMR(CD3OD，旋转异构体)：δ20.4，26.8，28.3，40.2，43.9，44.1，44.5，51.8，54.2，54.57，54.61，114.0，114.1，123.2，123.7，126.7，127.0，127.1，127.3，128.0，128.1，128.7，129.8，129.9，137.9，138.6，138.9，159.0，159.1，173.1，173.7。
实施例28：N-((3-溴苯基)甲基)-N-(哌啶-4-基)-4-甲氧基苯基乙酰胺(26HCH80-10)
向商购的4-氧代-1-哌啶甲酸叔丁基酯(400mg，2mmol)的甲醇(1ml)溶液和3-溴苄基胺氢溴酸盐(222mg，1mmol)的甲醇(1ml)溶液中，加入存在于甲醇中的乙酸(1M，1.34ml)，接着加入存在于甲醇中的NaCNBH3(0.3M，4.4ml)。将所得溶液室温下搅拌。24小时后，加入水(2ml)并将此混合物搅拌1小时，之后浓缩。所得油状物再溶解于乙醚(20ml)，用HCl(0.1N，1×15ml)萃取。将水层用乙醚(10ml)洗涤并用0.2N NaOH处理至碱性(pH＞8)，之后用二氯甲烷(20ml)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到4-((3-溴苯基)甲基)氨基-哌啶甲酸叔丁基酯。收率：142mg。向4-((3-溴苯基)甲基)氨基-哌啶甲酸叔丁基酯(50mg，0.14mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入二异丙基乙基胺(0.070ml，0.4mmol)，接着加入4-甲氧基苯基乙酰氯(0.055ml，0.35mmol)。将此反应混合物室温下搅拌。18小时后，加入水(2ml)。将此混合物再搅拌2小时。将此混合物依次用HCl(0.2N，2×15ml)、NaOH(0.2N，2×15ml)及水(10ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到N-((3-溴苯基)甲基)-N-(1-(叔丁基氧基羰基)哌啶-4-基)-4-甲氧基苯基乙酰胺。将此粗品直接使用不经任何进一步纯化。将N-((3-溴苯基)甲基)-N-(1-(叔丁基氧基羰基)哌啶-4-基)-4-甲氧基苯基乙酰胺溶解于乙醚(2ml)并加入HCl(1ml，4M在二噁烷中)。将此反应混合物室温下搅拌。2.5小时后，加入NaOH(1ml，6N)，接着加入二氯甲烷(10ml)。将此混合物用水萃取(2×15ml)，干燥(Na2SO4)，过滤得到清澈溶液。将此溶液加到载有强酸性阳离子交换树脂的柱(0.3mmol/g树脂)上，将其用甲醇(3×6ml)洗涤，用存在于甲醇中的10％ NH3洗脱并浓缩得到标题化合物。收率：49mg；13C-NMR(CD3OD，旋转异构体)：δ26.6，28.2，40.2，43.9，44.0，51.8，54.1，54.6，113.76，113.84，114.1，114.2，122.2，125.0，125.5，126.7，127.1，129.2，129.5，129.7，129.8，129.9，130.0，130.5，130.6，140.8，141.8，159.1，173.3，173.7。
实施例29：N-(1-(苯基甲基)哌啶-4-基)-N-(3-苯基-2-丙稀-1-基)-4-甲氧基苯基乙酰胺(26HCH76B)
向4-氨基-N-苄基哌啶(200mg，1.05mmol)的甲醇(2ml)溶液中加入反式-肉桂醛(211mg，1.6mmol)，接着加入存在于甲醇中的乙酸(1M，1.4ml)和存在于甲醇中的氰基硼氢化钠(0.3M，4.4ml)。将此反应混合物室温下搅拌。48小时后，加入水(2ml)。将此混合物再搅拌2小时后浓缩并再溶解于乙醚(20ml)。有机层用HCl(0.1N，2×10ml)萃取。合并的水层用NaOH处理(0.2N)至碱性(pH＞8)。将此混合物用二氯甲烷(2×10ml)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将此粗品，其不经任何进一步纯化直接使用，溶解于二氯甲烷(5ml)。加入二异丙基乙基胺(284mg，2.1eq.)，接着加入4-甲氧基苯基乙酰氯(387mg，2.0eq)。将此反应混合物室温下搅拌。18小时后，加入水(2ml)。再过2小时后加入二氯甲烷(10ml)。将此混合物用NaOH(0.2N，3×15ml)及水(15ml)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。粗品再溶解于甲醇(2ml)并加到载有强酸性阳离子交换树脂的柱(0.3mmol/g树脂)上，将其用甲醇(3×6ml)洗涤，用存在于甲醇中的10％ NH3洗脱并浓缩得到标题化合物。13C-NMR(CDCl3)：δ28.5，38.1，46.6，47.4，50.9，54.7，62.9，113.7，125.5，126.4，126.6，127.4，127.9，128.5，128.6，129.6，130.0，135.2，135.3，138.0，158.2，173.2。
实施例30：N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-哌啶-4-基)-苯基乙酰胺(26HCH78-1)
向商购的4-氧代-1-哌啶甲酸叔丁基酯(1.75g，8.8mmol)和4-甲基苄基胺(970mg，8.0mmol)的甲醇(7ml)溶液中，加入存在于甲醇中的乙酸(1M，6.7ml)，接着加入存在于甲醇中的NaCNBH3(0.3M，30ml)。将所得溶液室温下搅拌。20小时后，加入水(5ml)并将此混合物搅拌1小时，之后浓缩。在二氯甲烷∶甲醇10∶1中进行急骤色谱得到4-(4-甲基苯基)甲基)氨基-哌啶甲酸叔丁基酯。收率：2.4g，98％。向4-(4-甲基苯基)甲基)氨基-哌啶甲酸叔丁基酯(80mg，0.26mmol)的二氯甲烷(1.8ml)溶液中加入二异丙基乙基胺(0.11ml，2.4eq.)，接着加入苯基乙酰氯(81mg，0.53mmol)。将此反应混合物室温下搅拌。20小时后，加入水(1ml)。将此混合物再搅拌2小时，之后加入乙醚(20ml)。将此混合物依次用HCl(0.2N，2×15ml)、NaOH(0.2N，2×15ml)和水(10ml)萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗品溶解于乙醚(2ml)和HCl(4 M在二噁烷中，1ml)中。将此反应混合物室温下搅拌。2小时后，加入NaOH(6N，1ml)，接着加入二氯甲烷(10ml)。将此混合物用水(2×10ml)萃取，干燥(Na2SO4)，并过滤得到清澈溶液。将此溶液加到载有强酸性阳离子交换树脂的柱(0.3mmol/g树脂)上，将其用甲醇(3×6ml)洗涤，用存在于甲醇中的10％NH3洗脱并浓缩得到标题化合物。收率：38mg；13C-NMR(CD3OD，旋转异构体)：δ19.9，26.9，28.4，41.0，41.1，44.0，44.1，44.4，51.9，54.4，126.1，126.7，126.8，126.9，128.5，128.7，128.78，128.81，128.9，129.4，129.5，134.9，135.2，135.6，136.0，136.3，137.2，172.8，173.3。
实施例31：N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-哌啶-4-基)-3-苯基丙酰胺(26HCH78-2)
向商购的4-氧代-1-哌啶甲酸叔丁基酯(1.75g，8.8mmol)和4-甲基苄基胺(970mg，8.0mmol)的甲醇(7ml)溶液中，加入存在于甲醇中的乙酸(1M，6.7ml)，接着加入存在于甲醇中的NaCNBH3(0.3M，30ml)。将所得溶液室温下搅拌。20小时后，加入水(5ml)并将此混合物搅拌1小时，之后浓缩。在二氯甲烷∶甲醇10∶1中进行急骤色谱得到4-(4-甲基苯基)甲基)氨基-哌啶甲酸叔丁基酯。收率：2.4g，98％。向4-(4-甲基苯基)甲基)氨基-哌啶甲酸叔丁基酯(80mg，0.26mmol)的二氯甲烷(1.8ml)溶液中加入二异丙基乙基胺(0.11ml，2.4eq.)，接着加入3-苯基丙酰基氯(0.078ml，0.53mmol)。将此反应混合物室温下搅拌。20小时后，加入水(1ml)。将此混合物再搅拌2小时，之后加入乙醚(20ml)。将此混合物依次用HCl(0.2N，2×15ml)、NaOH(0.2N，2×15ml)和水(10ml)萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗品溶解于乙醚(2ml)和HCl(4M在二噁烷中，1ml)中。将此反应混合物室温下搅拌。2小时后，加入NaOH(6N，1ml)，接着加入二氯甲烷(10ml)。将此混合物用水(2×10ml)萃取，干燥(Na2SO4)，并过滤得到清澈溶液。将此溶液加到载有强酸性阳离子交换树脂的柱(0.3mmol/g树脂)上，将其用甲醇(3×6ml)洗涤，用存在于甲醇中的10％ NH3洗脱并浓缩得到标题化合物。收率：43mg；13C-NMR(CD3OD，旋转异构体)：δ19.9，27.4，29.0，31.4，31.7，34.7，35.7，44.2，44.3，51.6，54.2，125.9，126.07，126.15，126.8，128.3，128.4，128.7，128.8，129.3，135.1，136.1，136.2，137.0，141.1，141.2，173.9，174.4。
实施例32：N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-哌啶-4-基)-(苯硫基)乙酰胺(26HCH78-3)
向商购的4-氧代-1-哌啶甲酸叔丁基酯(1.75g，8.8mmol)和4-甲基苄基胺(970mg，8.0mmol)的甲醇(7ml)溶液中，加入存在于甲醇中的乙酸(1M，6.7ml)，接着加入存在于甲醇中的NaCNBH3(0.3M，30ml)。将所得溶液室温下搅拌。20小时后，加入水(5ml)并将此混合物搅拌1小时，之后浓缩。在二氯甲烷∶甲醇10∶1中进行急骤色谱得到4-(4-甲基苯基)甲基)氨基-哌啶甲酸叔丁基酯。收率：2.4g，98％。向4-(4-甲基苯基)甲基)氨基-哌啶甲酸叔丁基酯(80mg，0.26mmol)的二氯甲烷(1.8ml)溶液中加入二异丙基乙基胺(0.11ml，2.4eq.)，接着加入(苯硫基)乙酰氯(0.078ml，0.53mmol)。将此反应混合物室温下搅拌。20小时后，加入水(1ml)。将此混合物再搅拌2小时，之后加入乙醚(20ml)。将此混合物依次用HCl(0.2N，2×15ml)、NaOH(0.2N，2×15ml)和水(10ml)萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗品溶解于乙醚(2ml)和HCl(4M在二噁烷中，1ml)中。将此反应混合物室温下搅拌。2小时后，加入NaOH(6N，1ml)，接着加入二氯甲烷(10ml)。将此混合物用水(2×10ml)萃取，干燥(Na2SO4)，并过滤得到清澈溶液。将此溶液加到载有强酸性阳离子交换树脂的柱(0.3mmol/g树脂)上，将其用甲醇(3×6ml)洗涤，用存在于甲醇中的10％ NH3洗脱并浓缩得到标题化合物。收率：18mg；HRMS(FAB+，NBA)(M+H)+355.1841，C21H27N2OS理论值355.1844；LC-MS：(M+H)+355.1，tr 2.62min。
实施例33：N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-哌啶-4-基)苯氧基乙酰胺(26HCH78-4)
向商购的4-氧代-1-哌啶甲酸叔丁基酯(1.75g，8.8mmol)和4-甲基苄基胺(970mg，8.0mmol)的甲醇(7ml)溶液中，加入存在于甲醇中的乙酸(1M，6.7ml)，接着加入存在于甲醇中的NaCNBH3(0.3M，30ml)。将所得溶液室温下搅拌。20小时后，加入水(5ml)并将此混合物搅拌1小时，之后浓缩。在二氯甲烷∶甲醇10∶1中进行急骤色谱得到4-(4-甲基苯基)甲基)氨基-哌啶甲酸叔丁基酯。收率：2.4g，98％。向4-(4-甲基苯基)甲基)氨基-哌啶甲酸叔丁基酯(80mg，0.26mmol)的二氯甲烷(1.8ml)溶液中加入二异丙基乙基胺(0.11ml，2.4eq.)，接着加入苯氧基乙酰氯(0.073ml，0.53mmol)。将此反应混合物室温下搅拌。20小时后，加入水(1ml)。将此混合物再搅拌2小时，之后加入乙醚(20ml)。将此混合物依次用HCl(0.2N，2×15ml)、NaOH(0.2N，2×15ml)和水(10ml)萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗品溶解于乙醚(2ml)和HCl(4M在二噁烷中，1ml)中。将此反应混合物室温下搅拌。2小时后，加入NaOH(6N，1ml)，接着加入二氯甲烷(10ml)。将此混合物用水(2×10ml)萃取，干燥(Na2SO4)，并过滤得到清澈溶液。将此溶液加到载有强酸性阳离子交换树脂的柱(0.3mmol/g树脂)上，将其用甲醇(3×6ml)洗涤并用含10％ NH3的甲醇洗脱并浓缩得到标题化合物。收率：24mg；13C-NMR(CD3OD，旋转异构体)：δ19.9，25.8，27.4，43.5，43.7，44.4，51.9，52.3，66.9，114.7，114.8，116.7，117.0，121.4，123.6，126.3，126.8，128.4，128.9，129.3，129.5，129.6，131.0，134.4，136.1，137.4，158.3，169.8，170.1。
实施例34：N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-哌啶-4-基)-(4-氯苯氧基)乙酰胺(26HCH78-5)
向商购的4-氧代-1-哌啶甲酸叔丁基酯(1.75g，8.8mmol)和4-甲基苄基胺(970mg，8.0mmol)的甲醇(7ml)溶液中，加入存在于甲醇中的乙酸(1M，6.7ml)，接着加入存在于甲醇中的NaCNBH3(0.3M，30ml)。将所得溶液室温下搅拌。20小时后，加入水(5ml)并将此混合物搅拌1小时，之后浓缩。在二氯甲烷∶甲醇10∶1中进行急骤色谱得到4-(4-甲基苯基)甲基)氨基-哌啶甲酸叔丁基酯。收率：2.4g，98％。向4-(4-甲基苯基)甲基)氨基-哌啶甲酸叔丁基酯(80mg，0.26mmol)的二氯甲烷(1.8ml)溶液中加入二异丙基乙基胺(0.11ml，2.4eq.)，接着加入4-氯苯氧基乙酰氯(0.082ml，0.53mmol)。将此反应混合物室温下搅拌。20小时后，加入水(1ml)。将此混合物再搅拌2小时，之后加入乙醚(20ml)。将此混合物依次用HCl(0.2N，2×15ml)、NaOH(0.2N，2×15ml)和水(10ml)萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗品溶解于乙醚(2ml)和HCl(4M在二噁烷中，1ml)中。将此反应混合物室温下搅拌。2小时后，加入NaOH(6N，1ml)，接着加入二氯甲烷(10ml)。将此混合物用水(2×10ml)萃取，干燥(Na2SO4)，并过滤得到清澈溶液。将此溶液加到载有强酸性阳离子交换树脂的柱(0.3mmol/g树脂)上，将其用甲醇(3×6ml)洗涤，用存在于甲醇中的10％ NH3洗脱并浓缩得到标题化合物。收率：21mg；13C-NMR(CD3OD，旋转异构体)：δ19.9，26.2，27.8，43.6，43.9，44.4，52.2，52.5，67.0，116.2，116.4，126.2，126.3，126.8，128.6，128.9，129.1，129.3，129.5，131.0，134.4，135.6，136.4，137.5，157.1，169.4，169.7。
实施例35：N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-哌啶-4-基)-3-甲氧基苯基乙酰胺(26HCH78-6)
向商购的4-氧代-1-哌啶甲酸叔丁基酯(1.75g，8.8mmol)和4-甲基苄基胺(970mg，8.0mmol)的甲醇(7ml)溶液中，加入存在于甲醇中的乙酸(1M，6.7ml)，接着加入存在于甲醇中的NaCNBH3(0.3M，30ml)。将所得溶液室温下搅拌。20小时后，加入水(5ml)并将此混合物搅拌1小时，之后浓缩。在二氯甲烷∶甲醇10∶1中进行急骤色谱得到4-(4-甲基苯基)甲基)氨基-哌啶甲酸叔丁基酯。收率：2.4g，98％。向4-(4-甲基苯基)甲基)氨基-哌啶甲酸叔丁基酯(80mg，0.26mmol)的二氯甲烷(1.8ml)溶液中加入二异丙基乙基胺(0.11ml，2.4eq.)，接着加入3-甲氧基苯基乙酰氯(97mg，0.53mmol)。将此反应混合物室温下搅拌。20小时后，加入水(1ml)。将此混合物再搅拌2小时，之后加入乙醚(20ml)。将此混合物依次用HCl(0.2N，2×15ml)、NaOH(0.2N，2×15ml)和水(10ml)萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗品溶解于乙醚(2ml)和HCl(4M在二噁烷中，1ml)中。将此反应混合物室温下搅拌。2小时后，加入NaOH(6N，1ml)，接着加入二氯甲烷(10ml)。将此混合物用水(2×10ml)萃取，干燥(Na2SO4)，并过滤得到清澈溶液。将此溶液加到载有强酸性阳离子交换树脂的柱(0.3mmol/g树脂)上，将其用甲醇(3×6ml)洗涤，用存在于甲醇中的10％ NH3洗脱并浓缩得到标题化合物。收率：26mg；13C-NMR(CD3OD，旋转异构体)：δ19.9，26.3，27.7，41.0，43.7，43.9，44.4，51.5，53.8，54.5，54.6，112.2，112.6，114.3，114.5，121.0，121.2，126.1，126.8，128.8，129.4，129.5，129.8，134.8，136.0，136.3，136.5，136.9，137.2，160.2，160.3，172.8，173.2。
实施例36：N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-哌啶-4-基)-4-氟苯基乙酰胺(26HCH78-7)
向商购的4-氧代-1-哌啶甲酸叔丁基酯(1.75g，8.8mmol)和4-甲基苄基胺(970mg，8.0mmol)的甲醇(7ml)溶液中，加入存在于甲醇中的乙酸(1M，6.7ml)，接着加入存在于甲醇中的NaCNBH3(0.3M，30ml)。将所得溶液室温下搅拌。20小时后，加入水(5ml)并将此混合物搅拌1小时，之后浓缩。在二氯甲烷∶甲醇10∶1中进行急骤色谱得到4-(4-甲基苯基)甲基)氨基-哌啶甲酸叔丁基酯。收率：2.4g，98％。向4-(4-甲基苯基)甲基)氨基-哌啶甲酸叔丁基酯(80mg，0.26mmol)的二氯甲烷(1.8ml)溶液中加入二异丙基乙基胺(0.11ml，2.4eq.)，接着加入4-氟苯基乙酰氯(0.072ml，0.53mmol)。将此反应混合物室温下搅拌。20小时后，加入水(1ml)。将此混合物再搅拌2小时，之后加入乙醚(20ml)。将此混合物依次用HCl(0.2N，2×15ml)、NaOH(0.2N，2×15ml)和水(10ml)萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗品溶解于乙醚(2ml)和HCl(4M在二噁烷中，1ml)中。将此反应混合物室温下搅拌。2小时后，加入NaOH(6N，1ml)，接着加入二氯甲烷(10ml)。将此混合物用水(2×10ml)萃取，干燥(Na2SO4)，并过滤得到清澈溶液。将此溶液加到载有强酸性阳离子交换树脂的柱(0.3mmol/g树脂)上，将其用甲醇(3×6ml)洗涤，用存在于甲醇中的10％ NH3洗脱并浓缩得到标题化合物。收率：26mg；13C-NMR(CD3OD，旋转异构体)：δ19.9，26.1，27.4，39.7，39.9，43.5，43.8，44.4，51.3，53.4，114.9，115.1，115.3，126.1，126.7，128.5，128.8，129.4，130.7，130.8，130.9，131.0，131.2，131.6，134.8，136.0，136.3，137.2，160.9，163.3，172.7，173.2。
实施例37：N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-哌啶-4-基)-2，5-二甲氧基苯基乙酰胺(26HCH78-8)
向商购的4-氧代-1-哌啶甲酸叔丁基酯(1.75g，8.8mmol)和4-甲基苄基胺(970mg，8.0mmol)的甲醇(7ml)溶液中，加入存在于甲醇中的乙酸(1M，6.7ml)，接着加入存在于甲醇中的NaCNBH3(0.3M，30ml)。将所得溶液室温下搅拌。20小时后，加入水(5ml)并将此混合物搅拌1小时，之后浓缩。在二氯甲烷∶甲醇10∶1中进行急骤色谱得到4-(4-甲基苯基)甲基)氨基-哌啶甲酸叔丁基酯。收率：2.4g，98％。向4-(4-甲基苯基)甲基)氨基-哌啶甲酸叔丁基酯(80mg，0.26mmol)的二氯甲烷(1.8ml)溶液中加入二异丙基乙基胺(0.11ml，2.4eq.)，接着加入2，5-二-甲氧基苯基乙酰氯(0.092ml，0.53mmol)。将此反应混合物室温下搅拌。20小时后，加入水(1ml)。将此混合物再搅拌2小时，之后加入乙醚(20ml)。将此混合物依次用HCl(0.2N，2×15ml)、NaOH(0.2N，2×15ml)及水(10ml)萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗品溶解于乙醚(2ml)和HCl(4M在二噁烷中，1ml)中。将此反应混合物室温下搅拌。2小时后，加入NaOH(6N，1ml)，接着加入二氯甲烷(10ml)。将此混合物用水(2×10ml)萃取，干燥(Na2SO4)，并过滤得到清澈溶液。将此溶液加到载有强酸性阳离子交换树脂的柱(0.3mmol/g树脂)上，将其用甲醇(3×6ml)洗涤，用存在于甲醇中的10％ NH3洗脱并浓缩得到标题化合物。36mg；13C-NMR(CD3OD，旋转异构体)：δ20.0，26.5，28.2，35.1，35.7，44.0，44.4，51.6，53.8，54.99，55.03，55.2，55.5，111.4，111.7，112.4，112.9，116.6，116.9，124.98，125.02，126.1，126.7，128.8，129.3，135.0，136.1，136.3，137.0，151.3，151.7，153.9，154.0，173.1，173.5。
实施例38：N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-哌啶-4-基)-4-氯苯基乙酰胺(26HCH78-9)
向商购的4-氧代-1-哌啶甲酸叔丁基酯(1.75g，8.8mmol)和4-甲基苄基胺(970mg，8.0mmol)的甲醇(7ml)溶液中，加入存在于甲醇中的乙酸(1M，6.7ml)，接着加入存在于甲醇中的NaCNBH3(0.3M，30ml)。将所得溶液室温下搅拌。20小时后，加入水(5ml)并将此混合物搅拌1小时，之后浓缩。在二氯甲烷∶甲醇10∶1中进行急骤色谱得到4-(4-甲基苯基)甲基)氨基-哌啶甲酸叔丁基酯。收率：2.4g，98％。向4-(4-甲基苯基)甲基)氨基-哌啶甲酸叔丁基酯(80mg，0.26mmol)的二氯甲烷(1.8ml)溶液中加入二异丙基乙基胺(0.11ml，2.4eq.)，接着加入4-氯苯基乙酰氯(99mg，0.53mmol)。将此反应混合物室温下搅拌。20小时后，加入水(1ml)。将此混合物再搅拌2小时，之后加入乙醚(20ml)。将此混合物依次用HCl(0.2N，2×15ml)、NaOH(0.2N，2×15ml)和水(10ml)萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗品溶解于乙醚(2ml)和HCl(4M在二噁烷中，1ml)中。将此反应混合物室温下搅拌。2小时后，加入NaOH(6N，1ml)，接着加入二氯甲烷(10ml)。将此混合物用水(2×10ml)萃取，干燥(Na2SO4)，并过滤得到清澈溶液。将此溶液加到载有强酸性阳离子交换树脂的柱(0.3mmol/g树脂)上，将其用甲醇(3×6ml)洗涤并用含10％ NH3的甲醇洗脱并浓缩得到标题化合物。收率：22mg；13C-NMR(CD3OD，旋转异构体)：δ19.9，26.3，27.7，39.9，40.0，43.6，43.9，44.4，51.5，53.6，126.1，126.7，128.2，128.4，128.6，128.9，129.4，129.6，130.7，130.9，131.2，131.6，132.5，132.7，133.9，134.1，134.4，134.8，135.9，136.3，137.2，172.4，172.9。
实施例39：N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-(苯基甲基)吡咯烷-3-基)-N′-苯基甲基脲(26HCH50)
向3-氨基-1-苯基甲基吡咯烷(353mg，2mmol)和4-甲基苯甲醛(361mg，3mmol)的甲醇(20ml)溶液中，加入乙酸的甲醇溶液(2M，6.7ml)，接着加入存在于甲醇中的NaCNBH3(0.3M，3ml)。将此混合物室温下搅拌。24小时后，加入水(5ml)。将此混合物再搅拌1小时，之后浓缩。在二氯甲烷/甲醇10/1中进行急骤色谱得到N-((4-甲基苯基)甲基)氨基-1-苯基甲基吡咯烷。
将N-((4-甲基苯基)甲基)氨基-1-苯基甲基吡咯烷(35mg，0.125mmol)溶解于二氯甲烷(1.5ml)并加入异氰酸苄基酯(0.09ml，0.3mmol)。将此反应混合物室温下搅拌。48小时后，将此粗品反应混合物加入到载有强酸性阳离子树脂上，将其用甲醇(3×6ml)洗涤并用含10％ NH3的甲醇洗脱并浓缩得到标题化合物。收率：48mg，92％；13C-NMR(CD3OD)：δ20.0，29.7，44.2，51.3，53.4，56.4，57.8，58.7，126.8，127.1，127.3，127.6，128.3，128.4，128.9，129.1，135.9，136.8，140.3，158.5。
实施例40：N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-(苯基甲基)吡咯烷-3-基)-4-甲氧基苯基乙酰胺(26HCH52)
向3-氨基-1-苯基甲基吡咯烷(353mg，2mmol)和4-甲基苯甲醛(361mg，3mmol)的甲醇(20ml)溶液中，加入乙酸的甲醇溶液(2M，6.7ml)，接着加入存在于甲醇中的NaCNBH3(0.3M，3ml)。将此混合物室温下搅拌。24小时后，加入水(5ml)。将此混合物再搅拌1小时，之后浓缩。在二氯甲烷/甲醇10/1中进行急骤色谱得到N-((4-甲基苯基)甲基)氨基-1-苯基甲基吡咯烷。
向N-((4-甲基苯基)甲基)氨基-1-苯基甲基吡咯烷(35mg，0.125mmol)，二异丙基乙基胺(0.14ml)的二氯甲烷(1.5ml)溶液中加入4-甲氧基苯基乙酰氯(0.1ml，0.5mmol)。将此反应混合物室温下搅拌。48小时后，将此粗品反应混合物浓缩并再溶解于甲醇。将此溶液加到载有强酸性阳离子树脂上，将其用甲醇(3×6ml)洗涤，用存在于甲醇中的10％ NH3洗脱并浓缩。在二氯甲烷/甲醇10/1中进行急骤色谱得到标题化合物。收率：20mg，38％；13C-NMR(CD3OD)：δ21.3，30.2，40.8，47.8，53.6，53.9，55.5，57.5，60.2，114.4，125.7，127.0，127.1，127.3，127.4，128.4，128.5，128.7，128.9，129.2，129.8，130.0，135.9，137.0，158.6。
实施例41：N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-(苯基甲基)哌啶-4-基)-4-甲氧基苯硫基乙酰胺(RO)
将N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-(苯基甲基)哌啶-4-基)-(4-甲氧基苯基甲基)乙酰胺(20mg，0.045mmol)和Lawesson′s试剂(25mg，0.062mmol)的混合物，装到玻璃瓶中并用磁力搅棒彻底混合。再将此玻璃瓶在微波炉(900W，Whirlpool M401)照射8分钟。反应完全后，借助于甲醇(2ml)将黄色物质转运至离子交换柱上。离子交换柱依次用二氯甲烷(2ml)和甲醇(2ml)洗涤，此后从离子交换柱上洗脱产物(10％NH3的甲醇，2ml)得到N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-(苯基甲基)哌啶-4-基)-4-甲氧基苯基甲硫基乙酰胺(20mg，97％)，为白色固体；LC-MS：(M+H)+459，tr9.60min；TLC(CH2Cl2/甲醇20∶1)Rf＝0.38。
实施例42：受体选择和放大(R-SAT)试验
用功能受体检测，受体选择和放大技术(R-SAT)，其中对US5707798以前描述的方法做了很小的改进，来筛选对5-HT2A受体有效的化合物。简言之，NIH3T3细胞在96孔组织培养板生长至70-80％融合。按照制造商的说明Superfect(Qiagen Inc.)以质粒DNA转染细胞12-16小时。R-SAT一般用50ng/孔的受体和20ng/孔的β-半乳糖甙酶质粒DNA。使用的所有的受体和G-蛋白构建物在pSI哺乳动物表达载体(Promega Inc)中，如US5707798所述。基于公开的序列(见Saltzman等，Biochem.Biophys.Res.Comm.181：1469-78(1991))用寡脱氧核苷酸由大脑cDNA通过嵌套式聚合酶链反应扩增5HT2A受体基因。大规模转染，细胞转染12-16小时，然后进行胰蛋白酶消化并在DMSO中冷冻。以后将冷冻细胞解冻，以10000-40000细胞每孔加到含药物的96孔板中。这两种方法，都再让细胞在含5％环境二氧化碳的潮湿气氛中生长5天。然后从板中除去培养基，并通过加入β-半乳糖甙酶底物ONPG(在含5％ NP-40的PBS中)检测标记物的基因活性。在420nM，在分光光度分析板读数器(Titertek Inc.)中检测比色反应。所有数据用计算机程序XLFit(IDBSm)分析。效果是与对照化合物(对于5-HT2A来说是利坦色林)抑制比较的最大抑制百分数。pIC50是IC50的负对数，其中IC50以产生50％最大抑制的摩尔浓度计算。下表给出了本发明6个化合物所得的数据。
表1.化合物对5-HT2A受体的效果
  化合物     效果(平均)     效果(标准偏差)     pIC50(平均)     pIC50(标准偏差)
 26HCH52     98     5.0     7.31     0.16
 26HCH66-03     76     13.3     7.42     0.01
 26HCH66-05     109     3.0     7.55     0.15
 26HCH80-2     89     4.6     7.78     0.17
 26HCH80-7     87     3.7     7.70     0.26
 26HCH80-10     91     4.9     7.21     0.05
实施例43：26HCH17作为反向激动剂对5-HT2A受体的效果
附图1所示的图表示26HCH17和利坦色林作为5-HT2A受体反向激动剂的剂量反应分析所得数据。简言之，将5-HT2A受体及鸟嘌呤核苷酸结合蛋白Gq的α亚单位瞬时转染到NIH3T3细胞中并用功能受体检测、受体选择和放大技术(R-SAT)检测，基本上如美国专利No.5707798所述。每种化合物以7个系列稀释的浓度筛选，一式三份。数据用配有GraphPad Prism(San Diego，CA.)的最小二乘法拟合分析法来分析数据并统一报告为反应百分率。
实施例44：反向激动剂26HCH16D的选择性
用被受体转染的细胞(列表如下)进行R-SAT检测试验(如实施例42所述)，来测定化合物26HCH16D的受体选择性。5HT2A反向激动剂数据(IC50nM；％效果)由详细的剂量反应曲线得出(一式三份的7点)。所有其它数据(观察到至少30％效果的起始浓度；确切的效果图)得自4剂量描绘方案，其中以4种剂量检测化合物，一式两份。nr＝在所有被测剂量(3，30，300，3000nM)下活性小于30％，因此EC50/IC50大于3000nM。结果在下表中给出。
表2.5-HT2A反向激动剂26HCH16D的特性
      受体     效果
    5HT2A(人)     激动剂     nr
    反向激动剂     0.9nM；79％
    5HT2B(人)     激动剂     nr
    拮抗剂     3000nM；60％
    5HT2C(人)     激动剂     nr
    反向激动剂     3000nM；79％
    5HT1A(人)     激动剂     nr
    拮抗剂     nr
    5HT1A(大鼠)     拮抗剂     nr
    5HT1E(人)     激动剂     nr
    D2(人)     激动剂     nr
    拮抗剂     3000nM；73％
    H1(人)     激动剂     nr
    拮抗剂     3000nM；30％
    α1a/D(大鼠)     激动剂     nr
    拮抗剂     nr
    α1b/B(仓鼠)     激动剂     nr
    拮抗剂     nr
    α1c/A(人)     激动剂     nr
    拮抗剂     3000nM；46％
    α2A(人)     激动剂     nr
    拮抗剂     nr
    α2B(人)     激动剂     nr
    拮抗剂     nr
    α2C(人)     激动剂     nr
    拮抗剂     nr
      m1(人)     激动剂     nr
    拮抗剂     nr
如上所述，26HCH16D是高度选择性的5-HT2A反向激动剂。
工作实施例ELH01-46、MBT01-14和AKU01-38的总LC-MS方法。
在下列实施例中，HPLC/MS分析用两种总方法(方法A或方法B)中的一种进行。报告如下的tr值用这些方法之一获得，如特定实施例中所述。
方法如下：方法A：Agilent HP1100 HPLC/MSD。
G1312A二元泵，G1313A自动进样器，G1316A柱，G1315A二极管阵列检测器(190-450nm)，1946A MSD，电喷射离子化。
色谱法：8mM醋酸铵，在水/乙腈中。
梯度程序开始于70％有机溶剂，12分钟内升至100％有机溶剂，0.5分钟内降至70％有机溶剂，保持3.5分钟。总的运行时间16分钟。流速1ml/min。
柱，Phenomenex Luna C18(2)3um 75×4.6mm
MS参数：
干燥气体，10升/min。雾化器压力，40psig。气体温度，350℃。VCap，4000。方法B：Waters/Micromass HPLC/MS
600LC-泵，2700样品控制器，2487双吸光度检测器(波道A-205nm，波道B-235nm)，Micromass ZMD-质谱仪，电喷射离子化。
色谱法：
0.15％ TFA，在水/乙腈中。
梯度程序开始于30％有机溶剂，10分钟内升至100％有机溶剂，保持3分钟。0.5分钟内降至30％有机溶剂，保持4.5分钟。总的运行时间18分钟。流速1ml/min。
柱，Symmetry C18，5μm，4.6×50mm。或者
10mM醋酸铵，在水/乙腈中。
梯度程序开始于30％有机溶剂，进行2.5分钟，10分钟内升至100％有机溶剂，保持9分钟，在0.5分钟内降至30％有机溶剂，保持5分钟。总运行时间27分钟。流速1ml/min。
柱：Phenomenex Synergi C12，4μm，4.6×50mm。
MS参数：
去溶剂化气体，404 I/H。毛细管，5.3kV。锥体，36V。抽取器，3V。辐射区温度，130℃。去溶剂化温度，250℃。
实施例45：2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(哌啶-4-基)乙酰胺(50ELH87)
反应步骤1：N-三氟乙酰基-4-哌啶酮(50ELH84)
将4-哌啶酮盐酸盐一水合物(4.0g，26mmol，1.0eq)溶解于130ml的二氯甲烷中。加入三乙胺(8.66g，3.3eq)后，将此反应混合物搅拌10分钟。  将此混合物在冰浴(0℃)上冷却。搅拌下滴加三氟乙酸酐(12.0g，2.2eq)。2小时后通过加入蒸馏水停止反应。水相用二氯甲烷萃取两次。收集合并的有机层并用硫酸钠干燥。浓缩得到N三氟乙酰基-4-哌啶酮。
反应步骤2：4-(4-甲基苄基氨基)-1-(三氟乙酰基)哌啶(50ELH85)
将甲醇(150ml)加入到锥形瓶中并在搅拌下加入乙酸直到pH5。将4-甲基苄基胺(3.14g，25.9mmol)和N-三氟乙酰基-4-哌啶酮(得自反应步骤1)(5.065g，25.9mmol)加入到250ml圆底烧瓶中并溶解于事先制备的甲醇/乙酸(150ml)溶液中。将此反应混合物搅拌5分钟并在搅拌下缓慢加入NaCNBH3(2.46g，38.9mmol)。20小时后将此反应浓缩并转运至装有二氯甲烷和蒸馏水的分液漏斗。通过加入碳酸钠将水相变为碱性。水相用二氯甲烷萃取两次。收集合并的有机层并用硫酸钠干燥。浓缩得到4-(4-甲基苄基胺)-1-(三氟乙酰基)哌啶。UV/MS 60/53(M+301)，tr(A，MS)3.267。
反应步骤3：2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1-三氟乙酰基哌啶-4-基)乙酰胺(50ELH86)
将得自反应步骤2的产物(7.8g，25.9mmol)溶解于100ml的二氯甲烷并搅拌，同时加入4-甲氧基苯基乙酰氯(4.8g，25.9mrnol)。4小时后，加入庚烷，于是产物以盐酸盐的形式沉淀。通过蒸发除去溶剂。粗品通过急骤色谱纯化，用EtOAc/庚烷(1∶2)洗脱。收率(总收率：反应步骤1+2+3)3.912g(34％)，UV/MS91/58(M+449)，tr(A，MS)4.319。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.80-7.15(Ar，4H)，4.64(brt，1H)，4.4(s，2H)，3.95(d，2H)，3.72(s，3H)，3.50(s，2H)，3.09(t，2H)，2.7(t，2H)，2.32(s，3H)，1.75(brt，2H)。13C-NMR172.5；158.8；137.4；134.9；129.9；129.9；129.8；127.1；125.8；114.3；55.4；52.2；47.3；45.3；43，4；40.6；30.1；29.2；21.2。
反应步骤4：2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(哌啶基-4-基)乙酰胺(50ELH87)
将得自反应步骤3的产物(3.9g，8.7mmol)溶解于甲醇(12ml)。在250ml圆底烧瓶中，制备碳酸钾的甲醇饱和溶液。向此溶液中，搅拌下加入2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(N-三氟乙酰基哌啶-4-基)乙酰胺溶液。4小时后，将溶液浓缩并在碱和二氯甲烷中回收残余的固体。合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。UV/MS 91/72(M+353)，tr(A，MS)2.210。
还制备相应的盐酸盐，将此游离碱溶解于二氯甲烷(1ml)中并在搅拌下加入HCl(1eq.2M HCl在乙醚中)。通过将此二氯甲烷溶液加入到庚烷中沉淀此盐。在旋转蒸发器中浓缩又得到此产物，为白色结晶。
实施例46：2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(50ELH27)
反应步骤1：4-(4-甲基苄基氨基)-1-甲基哌啶(50ELH25)
将甲醇(50ml)加入到锥形瓶中并在搅拌下加入乙酸直到pH为5。将甲基苄基胺(1.0g，8.8mmol)和1-甲基-4-哌啶酮(1.1g，8.8mmol)加入到100ml圆底烧瓶中并溶解于事先制备的甲醇/乙酸(40ml)溶液。将此反应混合物搅拌5分钟并在搅拌下缓慢加入NaCNBH3(0.83g，13.2mmol)。20小时后将此反应浓缩并转运至装有二氯甲烷和蒸馏水的分液漏斗。通过加入碳酸钠将水相变为碱性。水相用二氯甲烷萃取两次。收集合并的有机层并用硫酸钠干燥。浓缩得到标题化合物。收率(粗品)：98％。UV/MS89/88(M+353)，tr(A，MS)3.982。
反应步骤2：2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(50ELH27)
将得自反应步骤1的产物(1.9g，8.7mmol)溶解于40ml的二氯甲烷中并搅拌，同时加入4-甲氧基苯基乙酰氯(1.606g，8.7mmol)。4小时后，加入庚烷，于是产物以盐酸盐的形式沉淀。通过蒸发除去溶剂。先将粗品通过急骤色谱纯化，用存在于二氯甲烷中的10％MeOH洗脱，此后用存在于二氯甲烷中的0-20％ MeOH和5％ NEt3洗脱。收率(总收率：反应步骤1+2)：77％。UV/MS：100/100(M+367)，tr(A，MS)4.359，Rf0.15(存在于二氯甲烷中的2％ MeOH)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.6(s，1H)，7.16(d，J＝7.0Hz，2H)，7.10(d，J＝7.0Hz，2H)，7.04(d，J＝8.0Hz，2H)，6.82(d，J＝8.0Hz，2H)，4.87(tt，J＝11.0，4.0Hz，1H)，4.53ppm(s，2H)，3.78(s，3H)，3.55(s，2H)，3，42(brd，J＝11.0Hz，2H)，2.80(brq，J＝11.0Hz，2H)，2.7(d，J＝4.0Hz，3H)，2.42(dq，J＝13.0，3.0Hz，2H)，2.34(s，3H)，1.78(brd，J＝13.0 Hz，2H)。13C-NMR 173.1；158.9；137.4；134.8；129.9；126.7；125.8；114.4；76.9；55.5；54.6；48.8；43.7；40.5；26.4；21.2
实施例47：2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1-环己基甲基哌啶-4-基)乙酰胺(42ELH45)
将50ELH87(盐酸盐)(0.5g，1.29mmol，1.0eq)溶解于乙醇(100ml)。加入环己烷甲醛(2.5g，20eq.)，接着加入硼氢化钠(0.084g，2.0eq.)。将此反应搅拌36小时并加入乙酸(3ml)。再将此反应搅拌2小时并用碳酸氢钠(3次)和二氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥并浓缩。产物通过急骤色谱纯化(1-10％ MeOH在二氯甲烷中)。所得产物溶解于乙醚(20ml)并在搅拌下加入MeOH(滴加直到溶解)和HCl(1eq.2M HCl在乙醚中)。沉淀2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1-环己基甲基哌啶-4-基)乙酰胺的盐酸盐，并将此白色结晶过滤。收率80mg(16％)，UV/MS 100/100(M+449)，rt(A，MS)7.105，mp133-135℃，Rf0.25(2％MeOH/CH2Cl2)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ11.9(brs，1H)，7.12(q，4H)，7.02(d，2H)，6.80(d，2H)，4.87(m，1H)，4.58(s，2H)，3.77(s，3H)，3.55(s，2H)，3，48(m，2H)，2.70(m，4H)，2.31(s，3H)，1.91(d，2H)，1.75(m，3H)，1.64(d，1H)，1.22(d，2H)，1.13(tt，2H)，1.02(brq，2H)。13C-NMR173.1；158.8；137.2；135.1；129.9；129.8；126.8；125.8；114.4；64.1；55.5；53.4；49.2；46.5；40.4；33.9；25.9；25.8；25.7；21.2。
实施例48：2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1-乙基哌啶-4-基)乙酰胺(42ELH80)
将50ELH87(0.25g，0.71mmol，1.0eq)溶解于乙腈(15ml)并在搅拌下加入乙基溴(0.232g，3.0eq.)。2分钟后，加入Hunings碱(0.084g，10.0eq.)。36小时后，将该溶液用碳酸氢钠溶液和二氯甲烷萃取(3次)。有机层用硫酸钠干燥并浓缩得到黄色油状物。产物通过急骤色谱纯化(2％ MeOH在二氯甲烷中)。所得产物溶解于二氯甲烷(1ml)并在搅拌下加入HCl(1eq.2M HCl在乙醚中)。通过将此二氯甲烷溶液加入到庚烷中沉淀此盐。用旋转蒸发器浓缩得到产物，为白色结晶。收率170mg(63％)，UV/MS 98/95(M+381)，mp153-155℃，rt(A，MS)3.033，Rf0.35(3％ MeOH/二氯甲烷)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.2(s，1H)，7.15(d，2H)，7.12(d，2H)，7.08(d，2H)，6.82(d，2H)，4.89(m，1H)，4.58(s，2H)，3.79(s，3H)，3.58(s，2H)，3.50(d，2H)，2.90(m，1H)，2.7(brq，2H)，2.45(m，2H)，2.34(s，3H)，1.80(d，2H)，1.44(t，3H)。13C-NMR173.1；158.9；137.3；134.9；129.9；125.8；114.4；55.5；52.3；52.0；49.2；46.5；40.5；26.2；21.2；9.5。
实施例49：2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-氯苄基)-N-(1-乙基哌啶-4-基)乙酰胺(42ELH85)。
类似于50ELH27制备此化合物
反应步骤1：(42ELH84)
起始物：1-甲基-4-哌啶酮(0.5g，4.4mmol，1.0eq.)，4-氯苄基胺(0.626g，1.0eq.)，氰基硼氢化钠(0.279g，1.5eq.)。
反应步骤2：(42ELH85)
起始物：42ELH84，4-甲氧基苯基乙酰氯(0.774g，1.0eq.)。
方法类似于50ELH27，但是产物通过离子交换色谱纯化，接着通过HPLC纯化。通过将此游离碱溶解于二氯甲烷(1ml)中并在搅拌下加入和HCl(1eq.2M HCl在乙醚中)来制备盐酸盐。通过将此二氯甲烷溶液加入到庚烷中接着在旋转蒸发器中浓缩来沉淀此盐。
产物：白色结晶。UV/MS98/97(M+387)，rt(A，MS)2.953。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.6(s，1H)，7.35(d，2H)，7.18(d，2H)，7.05(d，2H)，6.82(d，2H)，4.89(m，1H)，4.55(s，2H)，3.80(s，3H)，3.55(s，2H)，3，45(brs，2H)，2.80(brs，2H)，2.72(s，3H)，2.25(brs，3H)，1.80(brs，2H)。13C-NMR 173.0；158.9；136.5；133.6；129.8；129.4；127.3；126.3；114.5；55.5；54.6；48.7；46.3；43.7；40.5；26.3。
实施例50：2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-氯苄基)-N-(1-异丙基哌啶-4-基)乙酰胺(42ELH79)
方法如42ELH80
起始物：50ELH87(0.25g，0.71mmol，1.0eq.)、异丙基溴(0.262g，3.0eq.)。
产物：得到130mg(46％)，UV/MS 100/100(M+395)，rt(A，MS)3.360。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.0(s，1H)，7.15(d，2H)，7.10(d，2H)，7.05(d，2H)，6.82(d，2H)，4.87(m，1H)，4.60(s，2H)，3.79(s，3H)，3.57(s，2H)，3.38(brd，3H)，2.79(q，2H)，2.63(q，2H)，2.34(s，3H)，1.80(d，2H)，1.39(d，6H)。13C-NMR173.1；158.9；137.3；135.1；129.8；126.8；125.8；114.4；57.9；49.4；48.2；46.5；40.5；25.9；21.2；16.9。
实施例51：2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-氯苄基)-N-(哌啶-4-基)乙酰胺(42ELH89)(如其它反应中的起始物，未经纯化直接使用)
方法如50ELH27。
反应步骤1：N-三氟乙酰基-4-哌啶酮(42ELH86)
起始物：4-哌啶酮盐酸盐一水合物(2.0g，13mmol，1.0eq)、三氟乙酸酐(6.0，2.2eq.)。TLC显示了完全转化。
产物：Rf0.9(10％ MeOH/二氯甲烷)。
反应步骤2：4-(4-氯苄基氨基)-1-(三氟乙酰基)哌啶(42ELH87)
起始物：42ELH86(2.5g，12.8mmol，1.0eq.)，4-氯苄基胺(1.8g，1.0eq.)
反应步骤3：2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-氯苄基)-N-(1三氟乙酰基哌啶-4-基)乙酰胺(42ELH88)
起始物：42ELH87(4.0g，12.5mmol，1.0eq.)、4-甲氧基苯基乙酰氯(2.31g，1.0eq.)
反应步骤4：2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-氯苄基)-N-(哌啶-4-基)乙酰胺(42ELH89)
产物：收率：2g(57％)，UV/MS80/82(M+373)，Rf0.2(50％EtOAc/庚烷)。
实施例52：2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-氯苄基)-N-(1-环戊基哌啶-4-基)乙酰胺(42ELH91)。
方法如42ELH80，但是产物通过HPLC纯化。将此酸性洗脱物用碳酸钠变为碱性并用二氯甲烷萃取(3次)。收集合并的有机层并用硫酸钠干燥并浓缩。残余的产物溶解于1ml的二氯甲烷并在搅拌下加入HCl(1eq.2M HCl在乙醚中)。将此溶液滴加到大大过量的正庚烷以沉淀盐酸盐。蒸发掉溶剂形成2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-氯苄基)-N-(1-环戊基哌啶-4-基)乙酰胺，盐酸盐白色结晶。
起始物：42ELH89(0.25g，0.67mmol，1.0eq.)，环戊基溴(0.3，3.0eq.)
产物：收率：211.2mg(76％)。通过离子交换纯化：UV/MS90/98。
通过HPLC纯化UV/MS100/100(M+441)，Rf0.2(3％ MeOH/二氯甲烷)，rt(A，MS)4.067。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.2(brs，1H)，7.32(d，2H)，7.17(d，2H)，7.04(d，2H)，6.82(d，2H)，4.90(brt，1H)，4.58(s，2H)，3.79(s，3H)，3.58(brd，2H)，3.54(s，2H)，3.14(brq，2H)，2.58(brq，2H)，2.04(m，4H)，1.89(m，4H)，1.75(brd，2H)。13C-NMR173.0；158.9；133.5；129.8；129.3；127.3；126.4；114.5；68.4；55.5；51.9；49.1；46.2；40.5；28.5；26.0；23.8。
实施例53：2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-氯苄基)-N-(1-异丙基哌啶-4-基)乙酰胺(42ELH90)
将42ELH89(0.25g，0.67mmol，1.0eq)转移至4ml小瓶中并溶解于乙腈(2ml)。加入异丙基溴(0.25g，3.0eq.)和Hunigs碱(0.87g，10.0eq.)。将此小瓶密封并在60℃下摇动4天。将此反应混合物转移至装有蒸馏水和二氯甲烷的分液漏斗中。用碳酸氢钠将水相变为碱性并用二氯甲烷萃取(3次)。收集有机层并用硫酸钠干燥并浓缩，这样得到黄色油状物。产物通过急骤色谱纯化(3％ MeOH在二氯甲烷中)。所得产物溶解于二氯甲烷(1ml)并在搅拌下加入HCl(1eq.2M HCl在乙醚中)。通过将此二氯甲烷溶液加入到庚烷中来沉淀此盐。在旋转蒸发器中浓缩又得到此产物，为白色结晶。收率101.2mg(63％)，UV/MS94/96(M+415)，Rf0.25(3％ MeOH/二氯甲烷)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.05(brs，1H)，7.36(d，2H)，7.18(d，2H)，7.04(d，2H)，6.82(d，2H)，4.88(m，1H)，4.60(s，2H)，3.79(s，3H)，3.55(d，2H)，3.36(d，3H)，2.80(brq，2H)，2.65(brq，2H)，1.76(brd，2H)，1.39(d，6H)。13C-NMR173.0；159.0；137.0；136.0；129.7；129.3；127.4；126.4；114.5；57.9；55.5；49.2；48.2；46.2；40.5；25.8；16.9。
实施例54：2-(苯基)-N-(4-三氟甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(50ELH14b)
方法如50ELH27。通过HPLC纯化。通过将此游离碱溶解于二氯甲烷(1ml)中并在搅拌下加入HCl(1eq.2M HCl在乙醚中)来制备盐酸盐。通过将此二氯甲烷溶液加入到庚烷中接着浓缩来沉淀此盐。反应步骤1：4-(4-三氟甲基苄基氨基)-1-甲基哌啶(50ELH2)
起始物：1-甲基-4-哌啶酮(1.13g，10.0mmol，1.0eq.)，4-三氟甲基苄基胺(1.75g，1.0eq.)。
产物：UV/MS80/92(M+273)。反应步骤2：2-(苯基)-N-(4-三氟甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(50ELH14b)。
起始物：50ELH2(0.12g，0.44mmol，1.0eq.)，苯基乙酰氯(0.068g，1.0eq.)。
产物：UV/MS100/97(M+390)，rt(A，MS)3.797，Rf0.3(5％OMeOH/二氯甲烷)。1H-NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体54/46)δ7.52(d，2H)，7.42(d，2H)，7.12-7.30(m，4H，)，4.63和3.74(2m，1H)，4.38(brs，2H)，3.80和3.50(2s，3H)，3.31和2.78(2d，2H)，2.33和2.18(2s，2H)，2.24和1.65-1.90(t和m，4H)，1.60和1.22(2d，2H)，1.13C-NMR 172.3；171.8；143.9；135.1；134.8；129.1；129.0；128.9；128.7；127.4；127.3；127.2；126.3；126.1；126.0；56.0；55.2；54.9；50.9；46.8；45.2；44.9；42.2；41.7；30.6；28.4。
实施例55：2-(4-氟苯基)-N-(4-三氟甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(50ELH14c)
方法如50ELH14B。反应步骤2：2-(4-氟苯基)-N-(4-三氟甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(50ELH14c)。
起始物：50ELH2(0.12g，0.44mmol，1.0eq.)，4-氟苯基乙酰氯(0.076g，1.0eq.)。
产物：得到69.7mg(36％)，UV/MS100/98(M+409)，rt(A，MS)3.839，Rf0.3(5％ MeOH/二氯甲烷)。1H-NMR(400MHz，DMSO，旋转异构体65/35)δ10.80和10.60(2s，1H)，7.71和7.62(2d，2H)，7.47和7.38(2d，2H)，7.00-7.36(t和m，4H)，4.70和4.50(2s，2H)，4.30(m，1H)，3.93和3.56(2s，2H)，3.34(s，2H)，3.00brq，2H)，2.64(s，3H)，2.08(m，2H)，1.68和1.58(2d，2H)。13C-NMR 176.8；176.4；167.6；165.3；150.0；149.0；136.6；132.5；131.0；130.5；120.6；120.5；120.5；120.4；58.1；58.0；57.0；54.5；52.0；49.3；47.6；45.0；32.4；31.4。
实施例56：2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-三氟甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(50ELH14d)
方法如50ELH14B。
反应步骤2：2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-三氟甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(50ELH14d)。
起始物：50ELH2(0.15g，0.55mmol，1.0eq.)，4-甲氧基苯基乙酰氯(0.1g，1.0eq.)。
产物：收率57.5mg(29％)，UV/MS99/100(M+421)，rt(B，MS)6.30，Rf0.25(3％ MeOH/二氯甲烷)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.4(brs，1H)，7.55(d，2H)，7.28(d，2H)，6.96(d，2H)，4.84(brt，1H)，4.59(s，2H)，3.72(s，3H)，3，46(s，2H)，3.38(d，2H)，2.78(q，2H)，2.64(s，3H)，2.38(q，2H)，1.70(d，2H)。13C-NMR173.0；159.0；142.3；130.0；129.8；126.3；126.2；114.7；114.5；55.5；54.4；48.7；46.5；43.6；40.6；26.3。
实施例57：2-(4-三氟甲基苯基)-N-(4-三氟甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(50ELH14a)
方法如50ELH14B。
反应步骤2：2-(4-三氟甲基苯基)-N-(4-三氟甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(50ELH14a)。
起始物：50ELH2(0.12g，0.44mmol，1.0eq.)，4-三氟甲基苯基乙酰氯(0.1g，1.0eq.)。
产物：得到92.6mg(42％)，UV/MS 89/93(M+458)，rt(A，MS)4.211，Rf0.3(5％ MeOH/二氯甲烷)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.7(brs，1H)，7.56(d，2H)，7.48(d，2H)，7.17(d，2H)，4.86(m，1H)，4.63(s，2H)，3.58(s，3H)，3，40(d，2H)，2.75(q，2H)，2.65(d，3H)，2.46(dq，2H)，1.73(brs，2H)。13C-NMR 171.8；141.9；138.4；129.4；127.9；126.3；126.3；126.2；125.9；125.8；54.4；48.8；46.6；43.6；40.9；26.2。
实施例58：2-(4-氟苯基)-N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(50ELH6)
方法如50ELH14B。
反应步骤1：4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌啶(50ELH4)。
起始物：1-甲基-4-哌啶酮(1.13g，10.0mmol，1.0eq.)，4-氟苄基胺(1.25g，1.0eq.)。
产物：得到2.154g(97％)，UV/MS79/89(M+223)。
反应步骤2：2-(4-氟苯基)-N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(50ELH14a)。
起始物：50ELH4(0.12g，0.54mmol，1.0eq.)，4-氟苯基乙酰氯(0.096g，1.0eq.)。
产物：得到57mg(29％)，UV/MS 100/100(M+359)，rt(A，MS)3.763，Rf0.25(3％ MeOH/二氯甲烷)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.6(brs，1H)，7.2(dd，2H)，7.06(m，4H)，6.98(t，2H)，4.88(tt，1H)，4.58(s，4H)，3，45(d，2H)，2.81(q，2H)，2.72(d，3H)，2.48(brq，2H)，1.78(brs，2H)。13C-NMR 172.5；163.4；160.8；133.4；130.6；130.2；127.5；127.4；116.3；116.1；115.9；115.7；54.5；48.8；46.2；43.6；40.3；26.3。
实施例59：2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(50ELH8)。
方法如50ELH14B
反应步骤2：
起始物：50ELH4(0.12g，0.54mmol，1.0eq.)，4-甲氧基苯基乙酰氯(0.1g，1.0eq.)。
产物：得到54g(26％)，UV/MS 100/100(M+371)，rt(A，MS)3.257，Rf0.25(3％ MeOH/二氯甲烷)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.2(brs，1H)，7.12(m，2H)，6.97(m，4H)，6.75(d，2H)，4.80(brt，1H)，4.49(s，2H)，3.71(s，3H)，3.47(s，2H)，3.37(d，2H)，2.8(q，2H)，2.64(s，3H)，2.35(q，2H)，1.69(d，2H)。13C-NMR 173.0；163.5；161.1；158.9；133.7；133.6；129.8；127.6；127.5；126.5；116.2；116.0；114.6；114.5；55.5；54.4；48.8；46.2；43.6；40.5；26.4。
实施例60：2-(苯基)-N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(50ELH10)
方法如50ELH14B。
反应步骤2：2-(苯基)-N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(50ELH10)。
起始物：50ELH4(0.13g，0.59mmol，1.0eq.)，苯基乙酰氯(0.091g，1.0eq.)。
产物：UV/MS100/94(M+341)，rt(A，MS)3.127，Rf0.25(3％MeOH/二氯甲烷)。1H-NMR(400MHz，DMSO，旋转异构体54/56)δ12.38(brs，1H)，7.35-7.00(m，9H)，4.55和4.40(2s，2H)，4.50和4.25(brt，1H)，3.91和3.56(2s，2H)，3.30(隐藏在水信号下)(2H)，2.98(d，2H)，2.64(s，3H)，2.09(brt，2H)，1.66和1.45(2brd，2H)。13C-NMR 171.9；171.6；162.8；160.4；136.5；136.2；135.4；129.9；129.7；129.5；129.2；129.0；128.9；128.7；127.2；127.1；116.2；116.0；115.6；53.2；52.5；49.8；46.9；44.0；42.8；40.9；40.6；40.4；40.2；40.0；39.8；39.6；27.7；26.6。
实施例61：2-(4-三氟甲基苯基)-N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(50ELH122)
方法如50ELH14B。
反应步骤0：4-三氟甲基苯基乙酰氯(50ELH121)
将4-三氟苯基乙酸(1.0g)和亚硫酰氯(15ml)回流1小时。蒸发掉过量的亚硫酰氯。NMR显示完全转化。
反应步骤2：2-(4-三氟甲基苯基)-N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(50ELH122)。
起始物：50ELH4(0.12g，0.55mmol，1.0eq.)，4-三氟甲基苯基乙酰氯(50ELH121)(0.11g，0.5mmol，1.0eq.)。
产物：得到47.1mg(24％)，UV/MS96/96(M+409)，rt(A，MS)4.566，Rf0.25(3％ MeOH/二氯甲烷)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(d，2H)，7.22(d，2H)，7.17(dd，2H)，7.04(t，2H)，4.86(brt，1H)，4.58(s，2H)，3.64(s，2H)，3.45(brd，2H)，2.84(brq，2H)，2.71(d，3H)，2.45(brq，2H)，1.77(brd，2H)。13C-NMR171.8；163.6；161.2；138.7；133.3；129.8；129.5；127.5；127.4；125.8；125.7；116.4；116.2；54.4；48.9；46.3；43.6；40.8；26.3。
实施例62：4-(4-甲氧基苄基氨基)-1-甲基哌啶(50ELH18)。
方法如50ELH27。
起始物：1-甲基-4-哌啶酮(1.13g，10.0mmol，1.0eq.)，4-甲氧基苄基胺(1.37g，1.0eq.)。
产物：UV/MS95/95(M+235)，rt(A，MS)3.509。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.3-6.8(m，4H)，3.77(s，3H)，3.73(s，2H)，2.86(m，2H)，2.55(m，1H)，2.30(s，3H)，2.1(t，2H)，1.96(dd，2H)，1.50(m，2H)。
实施例63：2-(4-三氟甲基苯基)-N-[4-(甲氧基羰基)苄基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(50ELH20A)
方法如50ELH14B。
反应步骤1：4-(N-[1-甲基哌啶-4-基]氨基甲基)苯甲酸甲酯(50ELH19)。
起始物：1-甲基-4-哌啶酮(1.13g，10.0mmol，1.0eq.)，4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(2.0g，1.0eq.)。
产物：UV/MS81/88(M+263)，rt(A，MS)3.060。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(d，2H)，7.20(d，2H)，3.90(s，3H)，3.85(s，2H)，2.96(dt，2H)，2.7(brs，1H)，2.62(m，1H)，2.40(s，3H)，2.28(t，2H)，1.96(m，2H)，1.56(m，2H)。
反应步骤2：2-(4-三氟甲基苯基)-N-[4-(甲氧基羰基)苄基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(50ELH20A)。
起始物：50ELH19(0.20g，0.76mmol，1.0eq.)，50ELH121(0.169g，1.0eq.)。
产物：得到108.9mg(32％)，UV/MS 100/100(M+448)，rt(A，MS)3.327，Rf0.3(5％ MeOH/二氯甲烷)。1H-NMR(400MHz，DMSO，旋转异构体56/44)δ10.7和10.4(2brs，1H)，7.96-7.28(m，8H)，4.70和4.51(2s，2H)，4.30(brt，1H)，4.06和3.69(2s，2H)，3.83和3.81(2s，3H)，3.00(m，2H)，2.63(m，3H)，2.05(brt，J＝12Hz，2H)，1.69(brt，J＝12Hz，2H)。13C-NMR(CDCl3)171.9；166.7；142.9；138.5；130.7；130.1；129.7；126.2；125.9；55.2；52.5；49.2；47.4；41.2；32.1；26.6；22.9；14.3。
实施例64：2-苯基-N-[4-(甲氧基羰基)苄基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(50ELH20B)
方法如50ELH14B
反应步骤2：2-苯基-N-[4-(甲氧基羰基)苄基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(50ELH20B)
起始物：50ELH19(0.2g，0.76mmol，1.0eq.)，苯基乙酰氯(0.117g，1.0eq.)。
产物：得到82.5g(29％)，UV/MS 100/100(M+381)，rt(A，MS)2.652，Rf0.25(3％ MeOH/二氯甲烷)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.2(brs，1H)，8.00(d，J＝7.4，2H)，7.4-7.2(m，4H)，7.08(d，J＝7.4，2H)，4.89(brt，1H)，4.62(s，2H)，3.90(s，3H)，3.56(s，2H)，3，42(d，J＝11.0，2H)，2.84(q，J＝11.0，2H)，2.68(d，J＝3.6，3H)，2.40(q，J＝11.0，2H)，1.77(brd，J＝11.0，2H)。13C-NMR 173.0；168.0；143.3；136.7；130.6；129.0；127.4；125.9；54.5；52.4；48.8；43.6；41.4；26.3。
实施例65：2-(4-氯苯基)-N-[4-(甲氧基羰基)苄基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(50ELH20C)。
方法如50ELH14B。
反应步骤2：2-(4-氯苯基)-N-[4-(甲氧基羰基)苄基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(50ELH20C)。
起始物：50ELH19(0.2g，0.76mmol，1.0eq.)，4-氯苯基乙酰氯(0.131g，1.0eq.)。
产物：得到79.2g(26％)，UV/MS 100/96(M+399)，rt(A，MS)2.333。1H-NMR(400MHz，DMSO，旋转异构体62/38)δ10.8和10.60(2brs，1H)，7.95和7.85(2d，J＝8.6，2H)，7.4和7.28(2d，2H)，7.35和7.14(2m，4H)，4.67和4.50(2s，2H)，4.29(m，1H)，3.93和3.84(2s，2H)，3.81(s，3H)，3.21(d，J＝11.9，2H)，3.00(d，J＝11.9，2H)，2.63(s，3H)，2.06(m，2H)，1.68和1.56(d，J＝11.9，2H)。13C-NMR(CDCl3)172.6；166.7；163.4；161.0；143.0；130.7；130.6；130.5；126.0；115.9；115.7；54.7；52.4；48.9；46.9；44.0；40.4；26.4。
实施例66：2-(4-甲氧基苯基)-N-[4-(甲氧基羰基)苄基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(50ELH20D)。
方法如50ELH14B。
反应步骤2：2-(4-甲氧基苯基)-N-[4-(甲氧基羰基)苄基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(50ELH20D)。
起始物：50ELH19(0.2g，0.76mmol，1.0eq.)，4-甲氧基苯基乙酰氯(0.140g，1.0eq.)。
产物：得到108.6g(26％)，UV/MS 100/99(M+410)，rt(A，MS)2.280。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.38(brs，1H)，8.00(d，J＝7.2，2H)，7.28(d，J＝7.2，2H)，7.00(d，J＝7.2，2H)，6.79(d，J＝7.2，2H)，4.88(brt，1H)，4.61(s，2H)，3.90(s，3H)，3.75(s，3H)，3，42(brd，J＝10.7，2H)，2.84(q，J＝10.7，2H)，2.68(d，J＝3.6，3H)，2.40(brq，J＝10.7，2H)，1.75(d，J＝10.7，2H)。13C-NMR 173.0；166.8；159.0；143.3；130.5；129.9；129.8；126.3；125.9；114.5；55.5；54.7；52.4；48.7；46.7；43.6；40.6；32.1；26.3；22.9；14.3。
实施例67：2-(4-甲基苯基)-N-[4-(甲氧基羰基)苄基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(50ELH23)
方法如50ELH14B。
反应步骤2：1-苯基-N-[2-(4-甲基苯基)乙基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)酰胺(50ELH23)。
起始物：4-(2-苯基乙基)氨基-1-甲基哌啶(0.20g，0.86mmol，1.0eq.)，苯甲酰氯(0.158g，1.0eq.)。
产物：得到159mg(50％)，UV/MS100/100(M+337)，rt(A，MS)3.289，Rf0.55(10％ MeOH/二氯甲烷)。1H-NMR(400MHz，DMSO(80℃))δ10.9(brs，1H)，7.44(s，2H)，7.34(d，J＝3.0Hz，2H)，7.04(d，J＝7.0Hz，2H)，6.95(brs，2H)，4.00(brs，1H)，3,40(d，J＝4.2Hz，2H)，3.35(d，J＝4.2Hz，2H)，2.95(brs，2H)，2.77(t，J＝3.2Hz，2H)，2.40(q，J＝6.4Hz，2H)，2.24(s，3H)1.83(d，J＝6.4Hz，2H)。13C-NMR(CDCl3)171.6；138.1；136.3；136.0；129.8；129.6；129.1；129.1；126.7；53.6；52.4；46.1；42.9；35.9；27.3；21.1。
实施例68：2-(4-甲氧基苯基)-N-(3-苯基-1-丙基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(50ELH65)
方法如50ELH14B。
反应步骤1：4-(3-苯基氨基丙基)哌啶(50ELH59)
起始物：1-甲基-4-哌啶酮(1.1ml，7.4mmol，1.0eq.)，3-苯基丙基胺(1.35g，1.0eq.)。
产物：UV/MS100/94(M+233)，rt(A，MS)3.534.)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28-7.12(m，5H)，3.40(brs，1H)，2.84(dt，J＝12.3和3.5Hz，2H)，2.64(q，J＝7.0Hz，4H)，2.51(m，1H)，2.27(s，3H)，2.05(brt，J＝12.3Hz，2H)，1.82(m，2H)，1.44(m，2H)。
反应步骤2：2-(4-甲氧基苯基)-N-(3-苯基-1-丙基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(50ELH65)
起始物：50ELH59(0.50g，2.2mmol，1.0eq.)，4-甲氧基苯基乙酰氯(0.398g，1.0eq.)。
产物：得到153mg(43％)，UV/MS 100/100(M+381)，rt(A，MS)2.938。1H-NMR(400MHz，DMSO，旋转异构体55/45)δ11.0和10.90(2brs，1H)，7.30-7.10(m，J＝7.9Hz，6H)，6.97(d，J＝7.9Hz，1H)，4.22和4.06(2dt，dH)，3.70(s，3H)，3.35(t，J＝10.4Hz，2H)，3.15(m，2H)，3.00(q，J＝10.4Hz，2H)，2.66(d，3H)，2.52(q，J＝7.9Hz，2H)，2.17(brq，J＝12Hz，2H)1.73(m，2H)，1.70和1.52(2d，J＝12Hz，2H)。13C-NMR(DMSO)171.3；171.0；158.6；142.2；141.7；130.0；129.0；128.0；128.5；128.2；126.6；114.5；55.7；55.7；53.5；53.3；50.1；44.5；42.9；41.9；33.7；33.1；32.9；31.4；27.8；26.8。
实施例69：2-(4-甲氧基苯基)-N-[2-(4-甲基苯基)乙基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(50ELH68)
方法如50ELH14B
反应步骤1：4-[2-(4-甲基苯基)乙基氨基]-哌啶(50ELH58)
起始物：1-甲基-4-哌啶酮(1.1ml，7.4mmol，1.0eq.)，2-(4-甲基苯基)乙胺(1.0g，1.0eq.)。
产物：UV/MS100/91(M+233)，rt(A，MS)3.933.)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.4(s，5H)，3.27(brs，1H)，2.84(d，J＝7.0Hz，4H)，2.75(m，2H)，2.54(m，1H)，2.29(2xs，6H)，2.10(brt，J＝12.3Hz，2H)，1.86(brd，2H)，1.45(m，2H)。
反应步骤2：2-(4-甲氧基苯基)-N-[2-(4-甲基苯基)乙基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(50ELH68)
起始物：50ELH58(0.30g，1.3mmol，1.0eq.)，4-甲氧基苯基乙酰氯(0.238g，1.0eq.)。
产物：得到125mg(26％)，UV/MS 100/99(M+381)，rt(A，MS)3.156。1H-NMR(400MHz，DMSO，旋转异构体50/50)δ11.0和10.90(2brs，1H)，7.25-7.04(m，J＝8.7Hz，6H)，6.87和6.84(2d，J＝8.7Hz，2H)，4.30和4.09(2dt，J＝11.5Hz，dH)，3.73和3.58(2s，2H)，3.71和3.70(2s，3H)，3.35(m，(在水峰下)3H)，3.24(m，1H)，3.02(m，J＝11.5Hz，2H)，2.80-2.62(m，5H)，2.32和2.20(2q，J＝11.5Hz，2H)，2.26和2.24(2s，3H)1.78和1.49(2d，J＝11.5Hz，2H)。13C-NMR(DMSO)171.5；171.2；158.6；136.8；136.2；136.0；135.8；130.7；130.5；129.7；129.6；129.4；129.2；128.4；128.3；114.5；55.8；55.7；53.3；53.3；52.2；50.2；46.8；43.9；42.9；36.8；35.2；27.6；26.8；21.3。
实施例70：2-(4-甲氧基苯基)-N-[2-(2-亚硫酰基)乙基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(50ELH71A)
方法如50ELH14B
反应步骤1：4-[2-(2-噻吩基)乙基氨基]哌啶(50ELH67A)
起始物：1-甲基-4-哌啶酮(0.5g，4.4mmol，1.0eq.)，噻吩-2-乙基胺(0.563g，1.0eq.)。
产物：UV/MS 94/93(M+225)。
反应步骤2：2-(4-甲氧基苯基)-N-[2-(2-噻吩基乙基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(50ELH71A)
起始物：50ELH67A(0.243g，1.08mmol，1.0eq.)，4-甲氧基苯基乙酰氯(0.2g，1.0eq.)。
产物：得到80.7mg(33％)，UV/MS 100/100(M+373)，rt(A，MS)2.613。1H-NMR(400MHz，DMSO，旋转异构体50/50)δ10.8和10.6(2brs，1H)，7.36和7.31(2d，J＝4.7Hz，1H)，7.20和7.06(2d，J＝8.3Hz，2H)，7.00-6.92(m，J＝4.7和2.8Hz，2H)，6.87和6.40(2d，J＝8.3Hz，2H)，4.22和4.08(2dt，J＝12.2Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.70(s，2H)，3，46-3.30(m，4H)，3.10-2.90(m，4H)，2.67(m，2H)，2.28和2.12(2q，J＝12Hz，2H)，1.80和1.50(2d，J＝12Hz，2H)。13C-NMR(DMSO)172.5；158.9；139.6；130.0；129.6；126.8；124.5；114.5；55.5；54.7；49.3；45.8；43.8；41.3；31.9；29.9
实施例71：2-(4-甲氧基苯基)-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(50ELH71C)
方法如50ELH14B
反应步骤1：4-[2-(4-硝基苯基)乙基氨基]-哌啶(50ELH67C)
起始物：1-甲基-4-哌啶酮(0.5g，4.4mmol，1.0eq.)，4-硝基苯基-2-乙基胺(0.897g，1.0eq.)。
产物：UV/MS96/89(M+264)，rt(A，MS)3.264。
反应步骤2：2-(4-甲氧基苯基)-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(50ELH71A)
起始物：50ELH67C(0.285g，1.08mmol，1.0eq.)，4-甲氧基苯基乙酰氯(0.2g，1.0eq.)。
产物：得到130.9mg(30％)，UV/MS 100/100(M+412)，rt(A，MS)2.219。1H-NMR(400MHz，DMSO，旋转异构体50/50)δ10.8和10.6(2brs，1H)，8.17和8.12(2d，J＝8.6Hz，2H)，7.58和7.48(2d，J＝8.6Hz，2H)，7.2和7.1(2d，J＝8.6Hz，2H)，6.87和6.40(2d，J＝8.6Hz，2H)，4.25和4.10(2dt，J＝12Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.70(s，2H)，3，48-3.30(m，4H)，3.10-2.84(m，4H)，2.69和2.67(2d，J＝4.7Hz，3H)，2.34和2.15(2q，J＝13.2Hz，2H)，1.79和1.47(2d，J＝13.2Hz，2H)。
实施例72：2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-噻吩基甲基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(50ELH73A)
方法如50ELH14B。
反应步骤1：4-[(2-噻吩基甲基)氨基]-1-甲基哌啶(50ELH66A)
起始物：1-甲基-4-哌啶酮(0.5g，4.4mmol，1.0eq.)，2-噻吩基甲基胺(0.52g，1.0eq.)。
产物：UV/MS77/86(M+211)，rt(A，MS)2.739。
反应步骤2：2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-噻吩基甲基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(50ELH73A)
起始物：50ELH66A(0.228g，1.08mmol，1.0eq.)，4-甲氧基苯基乙酰氯(0.2g，1.0eq.)。
产物：得到178.4mg(50％)，UV/MS 100/98(M+359)，rt(A，MS)3.117。1H-NMR(400MHz，DMSO)δ10.9和10.6(2brs，1H)，7.47和7.32(2d，J＝4.5Hz，1H)，7.20和7.03(2d，J＝8.4Hz，2H)，7.03和6.98(2m，1H)，6.87(m，3H)，4.70和4.57(2s，2H)，4.42和4.16(2t，J＝11.9Hz，1H)，3.77和3.60(2s，2H)，3.51(s，3H)，3.15(m，2H)，2.98(m，J＝11.9Hz，2H)，2.65(2d，J＝4.5Hz，3H)，2.25和2.17(2q，J＝11.9Hz，2H)，1.69和1.44(2d，J＝11.9Hz，2H)。13C-NMR(DMSO)171.4；158.6；143.2；130.7；128.1；126.6；126.3；125.9；114.5；55.7；53.3；52.6；50.0；42.8；27.7；26.8。
实施例73：2-(4-甲氧基苯基)-N-(糠基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(50ELH73B)。
方法如50ELH14B。
反应步骤1：4-(糠基氨基)-1-甲基哌啶(50ELH66B)
起始物：1-甲基-4-哌啶酮(0.5g，4.4mmo l，1.0eq.)，糠基胺(0.43g，1.0eq.)。
产物：UV/MS77/92(M+195)，rt(A，MS)2.812。
反应步骤2：2-(4-甲氧基苯基)-N-(糠基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(50ELH73B)。
起始物：50ELH66B(0.21g，1.08mmol，1.0eq.)，4-甲氧基苯基乙酰氯(0.2g，1.0eq.)。
产物：得到134mg(36％)，UV/MS100/99(M+343)，rt(A，MS)2.401。1H-NMR(400MHz，DMSO，旋转异构体57/43)δ10.95和10.75(2brs，1H)，7.63和7.48(s，1H)，7.18和7.06(2d，J＝7.7Hz，2H)，6.85(t，J＝7.7Hz，2H)，6.44和6.33(2d，J＝7.7Hz，1H)，6.37和6.11(2s，1H)，4.5和4.34(2s，2H)，4.42和4.18(2dt，J＝11和2Hz，1H)，3.75和3.65(2s，2H)，3.70(s，3H)，3.33(隐藏，2H)，3.0(q，2H)，2.64(d，，J＝4.7Hz，3H)，2.15(dq，J＝11和2Hz，2H)，1.65和1.50(2d，J＝11Hz，2H)。
实施例74：2-(2-噻吩基甲基)-N-(4-甲基苯基甲基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(50ELH82)
方法如50ELH14B
反应步骤2：2-(2-噻吩基甲基)-N-(4-甲基苯基甲基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(50ELH82)
起始物：50ELH25(0.30g，1.38mmol，1.0eq.)，噻吩-2-乙酰基氯(0.22g，1.0eq.)。
产物：得到235mg(62％)，UV/MS 97/93(M+343)，rt(A，MS)2.795。1H-NMR(400MHz，DMSO，旋转异构体54/46)δ10.8和10.60(2brs，1H)，7.4和7.35(2d，1H)，7.2-6.76(m，6H)，4.55和4.4(2s，2H)，4.49和4.26(2dt，J＝11和2Hz，2H)，4.15和3.79(2s，2H)，3.32(d，J＝11Hz，2H)，2.99(q，2H)，2.63(s，3H)，2.27和2.23(2s，3H)，2.09(q，J＝11Hz，2H)，1.66和1.55(2d，J＝11Hz，2H)。
实施例75：2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1-环戊基哌啶-4-基)乙酰胺(42ELH75)
方法如42ELH80，不同的是将此反应在60℃下进行3天。
起始物：50ELH87(0.25g，0.71mmol，1.0eq.)，环戊基溴(0.288g，3.0eq.)。
产物：得到91.2mg(34％)，UV/MS88/93(M+421)，rt(A，MS)4.450。
实施例76：2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1-(3-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮-1-基)丙基)哌啶-4-基)乙酰胺(50ELH89)。
将50ELH87(0.05g，0.14mmol，1eq.)转移至4ml小瓶中并溶解于1ml的乙腈中。然后，加入1-(3-氯丙基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(0.032g，1.1eq.)、碳酸钠(0.022g，1.1eq.)和KI(一个结晶)并将此小瓶密封并在82℃下摇动20小时。将此混合物用蒸馏水(pH10，碳酸钠)和二氯甲烷(3次)萃取。有机层用硫酸钠干燥并浓缩。标题化合物通过HPLC纯化并蒸发至干，形成三氟乙酸盐。收率8.8mg(12％)。UV/MS 100/100(M+527)，rt(A，MS)2.851。
实施例77：2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-[1-(2-甲基噻唑-4-基甲基)哌啶-4-基]乙酰胺(63ELH1A)。
将50ELH87(0.3g，0.852mmol，1.0eq)和4-(氯甲基)-2-甲基噻唑盐酸盐(0.235g，1.5eq)加入到7ml小瓶中并溶解于乙腈(3ml)。加入碳酸钾(141.3g，1.2eq)和碘化钾的结晶并将此小瓶密封并在82℃下摇动20小时。将此反应混合物用蒸馏水(用碳酸钾调节为碱性，pH10)和二氯甲烷萃取。粗品用硫酸钠干燥并浓缩。通过HPLC纯化后，通过将此游离碱溶解于1ml二氯甲烷中并加入存在于乙醚中的1eq.HCl(2M)将此产物转变为盐酸盐。将此混合物滴加到过量的庚烷中，其中产物发生沉淀。通过蒸发除去溶剂得到白色粉末产物。收率83.8mg(21％)，UV/MS100/90(M+463)，rt(B，MS)11.82。
实施例78：2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-4-(氟苯基)乙基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(50ELH93A)
方法如50ELH14B。
反应步骤1：4-[2-4-(氟苯基)乙基氨基]-1-甲基哌啶(50ELH92A)
起始物：1-甲基-4-哌啶酮(0.3g，2.65mmol，1.0eq.)，4-(氟苯基)乙胺(0.369g，1.0eq.)。
产物：UV/MS60/92(M+237)，rt(A，MS)3.422。
反应步骤2：2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-4-(氟苯基)乙基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(50ELH93A)
起始物：50ELH92A(0.625g，2.65mmol，1.0eq.)，4-甲氧基苯基乙酰氯(0.488g，约1.0eq.)。
产物：得到181mg(18％)，UV/MS87/97(M+385)，rt(A，MS)2.783。Rf0.8(10％ MeOH/二氯甲烷)。1H-NMR(400MHz，DMSO，旋转异构体50/50)δ 10.9(brs，1H)，7.56-6.8(m，8H)，4.26和4.02-(2brt，2H)，3.70和3.95(2s，3H)，3.59和3.57(2s，2H)，3，4-3.15(m，5H)，2.96-2.66(m，5H)，2.62和2.56(2s，3H)，2.29和2.10(2q，2H)，1.73和1.41(2d，2H)。13C-NMR(DMSO)172.5；171.4；171.3；162.9；162.7；160.5；160.3；158.9；158.6；136.1；136.1；135.3；131.4；131.3；131.1；131.0；131.0；130.6；130.5；128.4；128.4；126.9；115.9；115.8；115.7；115.6；114.5；55.7；53.7；53.5；52.7；52.3；50.7；46.7；43.8；43.2；43.0；36.3；34.7；27.9；26.9。
实施例79：2-(4-甲氧基苯基)-N-[2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(50ELH93C)
方法如50ELH14B。小量通过HPLC纯化并蒸发至干，形成三氟乙酸盐。
反应步骤1：4-[2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基氨基]-1-甲基哌啶(50ELH92A)
起始物：甲基-4-哌啶酮(0.3g，2.65mmol，1.0eq.)，2，5-(二甲氧基苯基)乙胺(0.481g，1.0eq.)。
产物：UV/MS81/90(M+279)，rt(A，MS)2.868。
反应步骤2：2-(4-甲氧基苯基)-N-[2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(50ELH93C)
起始物：50ELH93C(0.737g，2.65mmol，1.0eq.)，4-甲氧基苯基乙酰基氯(0.488g，约1.0eq.)。
产物：UV/MS82/100(M+427)，rt(B，MS)8.44。Rf0.8(10％MeOH/二氯甲烷)。
实施例80：2-(4-甲氧基苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(50ELH93D)
方法如50ELH14B，但是通HPLC纯化并蒸发至干形成三氟乙酸盐。
反应步骤1：4-[2-(2，4-二氯苯基)乙基氨基]-1-甲基哌啶(50ELH92D)
起始物：1-甲基-4-哌啶酮(0.3g，2.65mmol，1.0eq.)，2，5-(二氯苯基)乙基胺(0.50g，1.0eq.)。
产物：UV/MS82/92(M+287)，rt(A，MS)4.875。
反应步骤2：2-(4-甲氧基苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(50ELH93D)
起始物：50ELH93D(0.76g，2.65mmol，1.0eq.)，4-甲氧基苯基乙酰氯(0.488g，约1.0eq.)。
产物：UV/MS100/96(M+435)，rt(A，MS)4.415。Rf0.8(10％MeOH/二氯甲烷)。
实施例81：2-(4-甲氧基苯基)-N-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(50ELH93E)
方法如50ELH14B，但是通过HPLC纯化并蒸发至干形成三氟乙酸盐。
反应步骤1：4-[(3-氯苯基)乙基)氨基]-1-甲基哌啶(50ELH92E)
起始物：1-甲基-4-哌啶酮(0.3g，2.65mmol，1.0eq.)，3-(氯苯基)乙基胺(0.413g，1.0eq.)。
产物：UV/MS86/88(M+253)，rt(A，MS)3.175。
反应步骤2：2-(4-甲氧基苯基)-N-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(50ELH93E)
起始物：50ELH93E(0.67g，2.65mmol，1.0eq.)，4-甲氧基苯基乙酰氯(0.488g，约1.0eq.)。
产物：UV/MS100/100(M+401)，rt(A，MS)3.464。Rf0.8(10％MeOH/二氯甲烷)。
实施例82：2-(4-甲氧基苯基)-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(50ELH95B)
方法如50ELH14B，通过HPLC纯化并蒸发至干形成三氟乙酸盐。
反应步骤1：4-[(4-甲氧基苯基)乙基)氨基]-1-甲基哌啶(50ELH94B)
起始物：1-甲基-4-哌啶酮(0.3g，2.65mmol，1.0eq.)，4-甲氧基苯基乙基胺(0.40g，1.0eq.)。
产物：UV/MS74/87(M+249)，rt(A，MS)2.935。
反应步骤2：2-(4-甲氧基苯基)-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(50ELH95B)
起始物：50ELH94B(0.657g，2.65mmol，1.0eq.)，4-甲氧基苯基乙酰氯(0.488g，约1.0eq.)。
产物：UV/MS100/100(M+397)，rt(A，MS)2.389。Rf0.8(10％MeOH/二氯甲烷)。
实施例83：2-(4-甲氧基苯基)-N-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(50ELH95D)
方法如50ELH14B。
通过HPLC纯化并蒸发至干，形成三氟乙酸盐。
反应步骤1：4-[2-((3-氟苯基)乙基)氨基]-1-甲基哌啶(50ELH94D)
起始物：1-甲基-4-哌啶酮(0.3g，2.65mmol，1.0eq.)，3-氟苯基乙基胺(0.369g，1.0eq.)。
产物：UV/MS74/89(M+237)，
反应步骤2：2-(4-甲氧基苯基)-N-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(50ELH95D)
起始物：50ELH94D(0.625g，2.65mmol，1.0eq.)，4-甲氧基苯基乙酰氯(0.488g，约1.0eq.)。
产物：UV/MS100/95(M+385)，rt(A，MS)2.946。Rf0.8(10％MeOH/二氯甲烷)。
实施例84：2-(4-乙氧基苯基)-N-[2-(4-氟苯基)乙基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(63ELH20)
反应步骤1：4-乙氧基苯基乙酰氯(63ELH19)
将4-乙氧基苯基乙酸(0.5g，2.8mmol)转移至7ml小瓶并溶解于亚硫酰氯(3ml)。将此反应混合物在70℃下摇动2.5小时。将亚硫酰氯蒸发掉并将所得产物未经纯化直接使用。
反应步骤2：2-(4-乙氧基苯基)-N-[2-(4-氟苯基)乙基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(63ELH20)
将63ELH17(0.11g，0.47mmol)转移至4ml小瓶中并溶解于二氯甲烷。加入63ELH19(0.084mg，1eq.)并将此小瓶密封，将此反应摇动20小时。将产物在蒸馏水(用碳酸钾调节为碱性，pH10)和二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥并浓缩。通过HPLC纯化。重复萃取、干燥和浓缩步骤，并将此产物再溶解于二氯甲烷(1ml)并加入HCl(1eq.，2M在乙醚中)。将此混合物滴加到过量的庚烷，于是出现盐沉淀。收率33.4mg(18％)，UV/MS：92/100(M+399)，tr(B，MS)10.38。
实施例85：2-(4-乙氧基苯基)-N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(63ELH21)
将50ELH4(0.11g，0.49mmol，1.0eq.)转移至4ml小瓶中并溶解于二氯甲烷。加入63ELH19(0.089mg，1.0eq.)并将此小瓶密封，将此反应摇动20小时。产物在蒸馏水(用碳酸钾调节为碱性，pH10)和二氯甲烷中萃取。用硫酸钠干燥并浓缩。通过HPLC纯化。重复萃取、干燥和浓缩步骤，并将产物溶解于二氯甲烷(1ml)，加入HCl(1eq.，2M在乙醚中)。将此混合物滴加到过量的庚烷，于是出现盐沉淀。收率31.1mg(16％)，UV/MS：94/100(M+385)，tr(A，MS)2.573。
实施例86：N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)乙酰胺(57MBT12B)
将N-((4-甲基苯基)甲基)-4-氨基-1-甲基哌啶(50ELH25)(105mg，0.48mmol)和3-羟基-4-甲氧基苯基乙酸(88mg，0.48mmol)溶解于DMF(10ml)。加入二异丙基乙基胺(DIEA，250μL，1.44mmol)，接着加入溴-三-吡咯烷合-六氟磷酸磷(PyBrOP，336mg，0.72mmol)并将此混合物室温下搅拌1小时。加入水(50mL)并将此反应混合物用EtOAc(2×50mL)萃取。用Na2SO4干燥并浓缩得到514mg粗品，将其通过急骤色谱纯化(0-30％MeOH在二氯甲烷中)。这样得到105mg(57％)的标题化合物，为白色固体。Rf＝0.20(10％ MeOH在二氯甲烷中)。HPLC-MS(方法A)显示MH+＝383。UV/MS(％)＝100/92。1H-NMR(400MHz，CD3OD，旋转异构体52：48)：δ7.18-6.58(m，7H)，4.53(s，2H)，4.31和3.97(2m，1H)，3.82和3.81(2s，3H)，3.80和3.55(2s，2H)，3.04和2.85(2m，2H)，2.41和2.32(2s，3H)，2.35和2.12(2m，2H)，2.29和2.27(2s，3H)，1.83和1.74(2m，2H)，1.72和1.33(2m，2H)
实施例87：N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(3，4-二羟基苯基)乙酰胺(57MBT24B)
将N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)乙酰胺(57MBT12B)(52mg，0.136mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)并冷却至-78℃。滴加三溴化硼(1M在二氯甲烷中，204μl，0.204mmol)并除去冷却浴。搅拌2小时后，加入甲醇(2mL)并将此混合物蒸发。所得油状物通过制备HPLC纯化得到24mg(48％)的标题化合物，为白色固体。HPLC-MS(方法A)显示MH+＝369。UV/MS(％)＝100/97。1H-NMR(400MHz，CD3OD，旋转异构体33：67)：δ7.19-6.47(m，7H)，4.54和4.53(2s，2H)，4.23(m，1H)，3.83和3.58(2s，2H)，3.46和3.40(2brd，J＝12Hz，2H)，3.02和2.95(2brt，J＝12Hz，2H)，2.79(s，3H)，2.33和2.28(2s，3H)，2.17和1.84(2dq，J＝4，12Hz，2H)，1.87和1.48(2brd，J＝12Hz，2H)
实施例88：N-((3-羟基-4-甲基苯基)甲基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(57MBT54B)
将N-((4-甲氧基苯基)甲基)-4-氨基-1-甲基哌啶(1g，4.27mmol)溶解于4％甲酸的甲醇溶液(60mL)。在氩气氛下加入10％ Pd/C(1g)并将此反应混合物加热回流24小时。将此混合物通过硅藻土板过滤并将此滤液用浓盐酸酸化至pH1。浓缩得到黄色油状物，其通过急骤色谱纯化(MeOH/二氯甲烷3：7+3.5％ NH4OH)得到249mg(51％)的4-氨基-1-甲基哌啶(57-MBT36B)，为白色固体。Rf＝0.13(10％甲醇的二氯甲烷溶液+3.5％ NH4OH)。HPLC-MS(方法B)显示MH+＝115。UV/MS(％)＝-/100。
将4-氨基-1-甲基哌啶(57MBT36B)(26mg，0.231mmol)溶解于甲醇(1mL)并加入3-羟基-4-甲基苯甲醛(32mg，0.231mmol)和乙酸(33μL)。将此混合物冷却至0℃。加入NaBH3CN(29mg，0.462mmol)并除去冷却浴。3小时后将此反应混合物蒸发并进行急骤色谱(在二氯甲烷中的0-30％ MeOH)得到27mg(50％)的N-((3-羟基-4-甲基苯基)甲基)-4-氨基-1-甲基哌啶(57MBT44C)，为白色固体。Rf＝0.27(10％甲醇的二氯甲烷溶液+3.5％ NH4OH)。HPLC-MS(方法A)显示MH+＝235。UV/MS(％)＝99/99。
将N-((3-羟基-4-甲基苯基)甲基)-4-氨基-1-甲基哌啶(57MBT44C)(27mg，0.115mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)。在氩气氛下滴加4-甲氧基苯基乙酰氯(17μL，0.115mmol)。3小时后，加入正庚烷(3mL)并将此混合物蒸发。进行急骤色谱(0-20％ MeOH在二氯甲烷中)得到14mg(32％)的标题化合物，为白色固体。Rf＝0.32(10％甲醇的二氯甲烷溶液+3.5％ NH4OH)。HPLC-MS(方法A)显示MH+＝383。UV/MS(％)＝99/96。1H-NMR(400MHz，CD3OD，旋转异构体63：37)：δ7.28-6.55(m，7H)，4.48(s，2H)，4.37和3.95(2m，1H)，3.78和3.77(2s，3H)，3.06和2.89(2brd，J＝12Hz，2H)，2.42和2.32(2s，3H)，2.40和2.12(2m，2H)，2.18和2.12(2s，3H)，1.86和1.83(2m，2H)，1.75和1.35(2brd，J＝12Hz，2H)
实施例89：N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(4-溴苯基)乙酰胺盐酸盐(57MBT70-1D)
将4-溴苯基乙酸(54mg，0.252mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，并加入N-((4-甲基苯基)甲基)-4-氨基-1-甲基哌啶(292 mg/mL在二氯甲烷中的贮存液，171μL，0.229mmol)和聚苯乙烯负载的二异丙基乙基胺(PS-DIEA负荷量为3.57mmol/g，192mg，0.687mmol)，接着加入溴-三-吡咯烷合-六氟磷酸磷(PyBrOP，160mg/mL贮存液，1mL，0.334mmol)。将此反应混合物室温下摇动1小时并在预洗过的(甲醇)离子交换柱(0.88mmol/g，1g)上过滤。将此柱用甲醇洗涤(8*4mL)并将残余的产物从柱上洗脱，用10％ NH4OH的甲醇(2*4mL)洗脱并蒸发。用甲醇/二氯甲烷1∶9(20mL)将所得油状物通过二氧化硅过滤(H＝4cm，D＝1cm)，蒸发并上第二个离子交换柱(0.88mmol/g，1g)。将此柱用甲醇洗涤(8*4mL)并将残余的产物从柱上洗脱，用10％ NH4OH的甲醇(2*4mL)洗脱并用旋转蒸发器和油泵蒸发。产物溶解于二氯甲烷(0.5mL)并加入存在于乙醚的HCl(1.0M，0.1mL，0.1mmol)。将此溶液加入到正庚烷(3mL)中并蒸发得到29mg(25％)的标题化合物，为白色固体。Rf＝0.31(10％ MeOH在二氯甲烷中)。HPLC-MS(方法B)显示MH+＝416。UV/MS(％)＝100/99。
实施例90：N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(4-碘苯基)乙酰胺盐酸盐(57MBT70-2D)
按照实施例MBT04制备标题化合物。收率：33mg(26％)。Rf＝0.31(10％ MeOH在二氯甲烷中)。HPLC-MS(方法B)显示MH+＝463。UV/MS(％)＝100/98。
实施例91：N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-2(4-(2-丙基)苯基)乙酰胺盐酸盐(57MBT70-3D)
按照实施例MBT04制备标题化合物。收率：36mg(34％)。Rf＝0.31(10％MeOH在二氯甲烷中)。HPLC-MS(方法B)显示MH+＝379。UV/MS(％)＝100/97。
实施例92：N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(4-三氟甲氧基苯基)乙酰胺盐酸盐(57MBT70-4D)
按照实施例MBT04制备标题化合物。收率：35mg(30％)。Rf＝0.27(10％ MeOH在二氯甲烷中)。HPLC-MS(方法B)显示MH+＝421。UV/MS(％)＝100/99。
实施例93：N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(4-甲硫基苯基)乙酰胺盐酸盐(57MBT70-5D)
按照实施例MBT04制备标题化合物。收率：35mg(33％)。Rf＝0.30(10％ MeOH在二氯甲烷中)。HPLC-MS(方法B)显示MH+＝383。UV/MS(％)＝100/99。
实施例94：N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(4-(N，N-二甲基氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐(57MBT70-6D)
按照实施例MBT04制备标题化合物。
收率：16mg(15％)。Rf＝0.25(10％ MeOH在二氯甲烷中)。HPLC-MS(方法A)显示MH+＝380。UV/MS(％)＝100/100。
实施例95：N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(4-硝基苯基)乙酰胺盐酸盐(57MBT70-7D)
按照实施例MBT04制备标题化合物。收率：28mg(27％)。Rf＝0.27(10％ MeOH在二氯甲烷中)。HPLC-MS(方法B)显示MH+＝382。UV/MS(％)＝100/100。
实施例96：N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙酰胺盐酸盐(57MBT70-8D)
按照实施例MBT04制备标题化合物。收率：34mg(32％)。Rf＝0.30(10％ MeOH在二氯甲烷中)。HPLC-MS(方法B)显示MH+＝381。UV/MS(％)＝100/99。
实施例97：N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(4-吡啶基)乙酰胺盐酸盐(57MBT70-9F)
按照实施例MBT04制备标题化合物。收率：18mg(17％)。Rf＝0.09(10％ MeOH在二氯甲烷中)。HPLC-MS(方法A)显示MH+＝338。UV/MS(％)＝100/100。
实施例98：N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(4-甲基苯基)乙酰胺盐酸盐(57MBT62B)
按照实施例MBT04制备标题化合物。收率：10mg(35％)。Rf＝(10％MeOH在二氯甲烷中)。HPLC-MS(方法A)显示MH+＝351。UV/MS(％)＝100/100。
实施例99：N-((4-(羟基甲基)苯基)甲基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺盐酸盐(57MBT72D)
向搅拌的、LiALH4(285mg，7.52mmol)的乙醚(10mL)悬浮液中，在0℃下在15分钟内加入4-氰基苄基醇(0.5g，3.76mmol)的乙醚(5mL)溶液。将此灰色的反应混合物加热回流3小时。冷却至室温后，将此化合物依次用水(1mL)、2M NaOH(2mL)和水(2mL)在剧烈搅拌下处理。将所得白色浆状物过滤并用二氯甲烷(20mL)洗涤。再用二氯甲烷(20mL)和正丁醇(20mL)萃取并蒸发得到油状物，其进行急骤色谱(0-15％ MeOH在二氯甲烷中)得到152mg(29％)的4-(氨基甲基)苄基醇(57MBT52B)，为白色固体。Rf＝0.51(30％ MeOH在二氯甲烷中+3.5％ NH4OH)。
将1-甲基-4-哌啶酮(84μL，0.73mmol)溶解于甲醇(5mL)并加入4-(氨基甲基)苄基醇(57MBT52B)(100mg，0.73mmol)，接着加入乙酸(125μL)。加入NaBH3CN(92mg，1.46mmol)并将此混合物搅拌3小时。将此反应混合物蒸发并加入2M NaOH(5mL)。用二氯甲烷(4*5mL)萃取，用硫酸钠干燥并蒸发得到152mg(87％)的N-((4-(羟基甲基)苯基)甲基)-4-氨基-1-甲基哌啶(57MBT56D)，为白色固体。HPLC-MS(方法B)显示MH+＝235。UV/MS(％)＝100/100。
将N-((4-(羟基甲基)苯基)甲基)-4-氨基-1-甲基哌啶(57MBT56D)(20mg，0.0853mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)并滴加4-甲氧基苯基乙酰氯(26μL，0.171mmol)。将此反应混合物搅拌1小时并加入水(500μL)，接着蒸发。加入钠(5mg，0.179mmol)的甲醇(2mL)溶液。搅拌4小时后，将此溶液转移至经预洗(甲醇)的离子交换柱(0.88mmol/g，1g)并用甲醇(4*4mL)洗涤。将残余的产物从柱上洗脱，用10％ NH4OH的甲醇溶液(2*4mL)洗脱并蒸发。用甲醇/二氯甲烷2：8(20mL)，将所得油状物通过二氧化硅过滤(H＝4cm，D＝1cm)，蒸发并上第二个离子交换柱(0.88mmol/g，1g)。将此柱用甲醇洗涤(8*4mL)并将残余的产物从柱上洗脱，用10％ NH4OH的甲醇溶液(2*4mL)洗脱并用旋转蒸发器和油泵蒸发。将产物溶解于二氯甲烷(0.5mL)并加入存在于乙醚中的HCl(1.0M，0.1mL，0.1mmol)。将此溶液加入到正庚烷(3mL)中并蒸发得到14mg(39％)的标题化合物，为白色固体。Rf＝0.16(10％ MeOH在二氯甲烷中)。HPLC-MS(方法B)显示MH+＝383。UV/MS(％)＝100/96。
实施例100：2-(4-氯苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1异丙基哌啶-4-基)乙酰胺(47AKU-7)
1-三氟乙酰基-4-哌啶酮(47AKU-2)
将4-哌啶酮盐酸盐一水合物(3.85g，25mmol)和三乙胺(10.5ml，75mmol)部分溶解于100ml的二氯甲烷中并搅拌10分钟。再将此反应混合物在冰浴上冷却并在10分钟内缓慢加入三氟乙酸酐(7.2ml，50mmol)。除去冰浴并将此混合物搅拌过夜。再加入三氟乙酸酐(2ml)并将此混合物搅拌1小时。加入水(200ml)。进行相分离并用二氯甲烷再萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩(40℃)得到4.97g(100％)47AKU-2，为黄色结晶。TLC(5％甲醇在二氯甲烷中)：Rf＝0.8。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝3.87-3.99(4H，m)；2.54-2.61(4H，m)。13C-NMR(CDCl3)：δ＝204.7，118.0，115.1，44.2，42.8，41.2，40.5。
4-(4-甲基苄基氨基)-1-三氟乙酰基-哌啶(47AKU-3)
将47AKU-2-(4.97g，25mmol)溶解于100ml甲醇并加入4-甲基苄基胺(3.2ml，25mmol)。搅拌此混合物并加入乙酸(约2ml)直到pH约为5。缓慢加入NaCNBH3(3.15g，50mmol)。磁力搅拌20小时后，用旋转蒸发器除去部分甲醇(40℃)。加入二氯甲烷、2M NaOH和水直到pH约为10。进行相分离并在用二氯甲烷将水相萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤并用硫酸镁干燥，浓缩(40℃)得到6.94g(92％)47AKU-3。TLC(10％甲醇在二氯甲烷中)：Rf＝0.6.HPLC-MS(方法A)：M+＝301.0(UV/MS(％)＝94/100)。
2-(4-氯苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1-三氟乙酰基哌啶-4-基)乙酰胺(47AKU-4)
将存在于25ml二氯甲烷中的47AKU-3(3.01g，10mmol)置于100ml烧瓶中。加入三乙胺(1.4ml，10mmol)并将此混合物在冰浴上冷却并搅拌10分钟。将4-氯苯基乙酰氯(1.90g，10mmol)溶解于10ml二氯甲烷中并缓慢加入到此冰冷的混合物中。15分钟后，除去冰浴并将此混合物放置1小时。观察到沉淀。将此反应混合物再在吸气器压力下浓缩(40℃)。粗品通过急骤色谱纯化(0-50％乙酸乙酯在庚烷中)得到2.38g(53％)47AKU-4。TLC(100％二氯甲烷)：Rf＝0.6。HPLC-MS(方法A)：M+＝453.0(UV/MS(％)＝89/84)。
2-(4-氯苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(哌啶-4-基)乙酰胺(47AKU-6)
将47AKU-4(2.38g；约5mmol)溶解于50ml的甲醇。一批加入碳酸钾(3.5g；25mmol)。磁力搅拌20小时，再加入碳酸钾(1g)。磁力搅拌4小时后通过蒸发除去部分甲醇(40℃)。加入乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)。进行相分离并用乙酸乙酯再萃取水相。合并的有机相用硫酸镁干燥并浓缩(40℃)得到1.95g(100％)47AKU-6。TLC(20％甲醇在二氯甲烷中)：Rf＝0.3。HPLC-MS(方法A)：MH+＝357.1(UV/MS(％)＝84/95)。
2-(4-氯苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-乙酰胺(47AKU-7)
将47AKU-6(358mg，1，0mmol)溶解于20ml的乙腈中。加入三乙胺(1.4ml，10mmol)并将此混合物搅拌10分钟。将异丙基溴(370mg，3.0mmol)溶解于5ml的乙腈并加入到将此反应混合物中，将其室温下搅拌20小时并再加热至60℃保持4小时。冷却后，加入乙酸乙酯(25ml)和水(25ml)。进行相分离并用乙酸乙酯再萃取水相。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩(40℃)得到362mg的粗品。通过急骤色谱纯化(0-10％甲醇在二氯甲烷中)，并在二氯甲烷/庚烷中由2M HCl/乙醚沉淀盐酸盐，得到76mg(18％)47AKU-7。TLC(10％甲醇在二氯甲烷中)：Rf＝0.4。Mp＝223-224℃。HPLC-MS(方法A)：M+＝399.1(UV/MS(％)＝100/99)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.03-7.29(8H，m)；4.86(1H，m)；4.61(2H，m)；3.58(2H，m)；3.37(3H，m)；2.82(2H，m)；2.64(2H，m)；2.34(3H，s)；1.80(2H，m)；1.39(6H，d)。13C-NMR(CDCl3)：δ＝172.4，137.4，134.8，133.3，133.1，130.4，129.9，129.0，125.8，58.0，49.5，48.2，46.6，40.4，26.0，21.2，17.0。
实施例101：2-(4-氯苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1-乙基哌啶-4-基)乙酰胺(47AKU-12)
将47AKU-6(358mg，1，0mmol)溶解于20ml的乙腈中。加入三乙胺(1.4ml，10mmol)并将此混合物搅拌10分钟。加入乙基溴(370μl，5.0mmol)。将此混合物再加热至50℃并搅拌过夜。冷却后，加入水(25ml)和乙酸乙酯(25ml)。进行相分离并用乙酸乙酯再萃取水相。合并的有机相用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。蒸发(40℃)得到406mg的粗品。通过离子交换色谱纯化(用10％ NH4OH水溶液(25％)的甲醇溶液洗脱)得到166mg(43％)47AKU-12。在二氯甲烷/庚烷中由2M HCl/乙醚得到盐酸盐。TLC(10％甲醇在二氯甲烷中)：Rf＝0.5。HPLC-MS(方法A)：M+＝385.1(UV/MS(％)＝100/99)。1H-NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体)：δ＝7.02-7.34(8H，m)；4.62(1H，m)；4.46和4.53(2H，2s)；3.81(1H，s)；3.55(2H，s)；2.92(2H，m)；2.34(3H，s)；2.29(1H，s)；1.98(2H，m)；1.52-1.84(4H，m)；1.03(3H，t)。13C-NMR(CDCl3)：δ＝171.7，137.2，135.4，133.9，132.8，130.4，129.7，128.9，125.8，52.8，52.4，46.5，40.8，31.2，29.8，21.2，12.4。
实施例102：2-苯基-N-(4-甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-乙酰胺(47AKU-13)
在50ml烧瓶中，将47AKU-5(218mg，1.0mmol)溶解于2ml的二氯甲烷。加入苯基乙酰氯(134μl，1.0mmol)。3小时后室温下搅拌此混合物。在旋转蒸发器上浓缩(40℃)。粗品通过离子交换色谱(用10％氢氧化铵水溶液(25％)的甲醇溶液洗脱)和急骤色谱(0-10％甲醇在二氯甲烷中)纯化，得到48mg(14％)47AKU-13。在二氯甲烷/庚烷中由2M HCl/乙醚得到盐酸盐。TLC(10％甲醇在二氯甲烷中)：Rf＝0.4。HPLC-MS(方法A)：M+＝337.1(UV/MS(％)＝98/98)。1H-NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体)：δ＝7.01-7.40(9H，m)；4.63(1H，m)；4.53和4.45(2H，2s)；3.85和3.61(2H，2s)；2.86和2.77(2H，2m)；2.35和2.29(3H，2s)；2.25和2.20(3H，2s)；2.09(2H，m)；1.61-1.86(4H，m)。13C-NMR(CDCl3)：δ＝172.2，137.1，135.5，129.7，128.9，128.8，127.2，126.9，125.8，55.3，51.6，46.6，46.1，41.6，29.5，21.2。
实施例103：2-(4-氯苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-乙酰胺(47AKU-8)
4-(4-甲基苄基氨基)-1-甲基-哌啶(47AKU-5)
将1-甲基-4-哌啶酮(1.13g，10mmol)溶解于20ml的甲醇并加入到100ml烧瓶中。加入4-甲基苄基胺(1.21g，10mmol)的10ml的甲醇溶液。加入乙酸(约1.5ml)直到pH约为5。缓慢加入NaCNBH3(1.26g，20mmol)。磁力搅拌20小时后在旋转蒸发器上除去部分甲醇(40℃)。加入二氯甲烷、水和2M NaOH直到pH约为10。进行相分离并用二氯甲烷萃取水相两次。合并的有机相用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。在旋转蒸发器上浓缩(40℃)得到2.06g粗品(93％)47AKU-5。TLC(20％甲醇在二氯甲烷中)：Rf＝0.3。HPLC-MS(方法A)：M+＝219.1(UV/MS(％)＝89/98)。
2-(4-氯苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-乙酰胺(47AKU-8)
在50ml烧瓶中将47AKU-5(437mg，2.0mmol)溶解于10ml的二氯甲烷。加入三乙胺(280μl，2.0mmol)并将此混合物在冰浴上冷却至0℃并搅拌10分钟。将4-氯苯基乙酰氯(380mg，2.0mmol)溶解于10ml的二氯甲烷中并加入到冷却的混合物中。室温下搅拌2小时后再加入二氯甲烷(10ml)和水(20ml)。进行相分离并用二氯甲烷再萃取水相。合并的有机相用硫酸镁干燥并在旋转蒸发器上浓缩(40℃)得到755mg的粗品产物。通过急骤色谱纯化(0-10％甲醇在二氯甲烷中)得到485mg(65％)产物。通过离子交换色谱进一步纯化(用10％氢氧化铵水溶液(25％)的甲醇溶液洗脱)得到239mg(32％)47AKU-8。在二氯甲烷/庚烷中由2M HCl/乙醚得到盐酸盐。TLC(10％甲醇在二氯甲烷中)：Rf＝0.4。Mp＝217-219℃。HPLC-MS(方法A)：M+＝371.1(UV/MS(％)＝99/99)。1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝7.05-7.39(8H，m)；4.80(3H，s)；4.62+4.56(2H，2s)；4.35(1H，m)；4.00(1H，s)；3.71(1H，s)；3.46(2H，m)；3.06(2H，m)；2.80(3H，s)；2.32+2.27(3H，2s)；2.19(1H，m)。13C-NMR(CD3OD)：δ＝173.0，137.5，134.5，133.9，132.6，130.6，129.5，128.5，126.2，54.0，51.4，42.6，40.2，31.8，26.6，19.9。
实施例104：2-(4-氯苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1-环戊基哌啶-4-基)-乙酰胺(47AKU-11)
将47AKU-6(358mg，1，0mmol)溶解于20ml的乙腈中。加入三乙胺(1.4ml，10mmol)并将此混合物搅拌10分钟。加入环戊基溴(540μl，5.0mmol)并将此混合物室温下搅拌。20小时后将此混合物加热至50℃再保持24小时。将此反应混合物再进行冷却并加入水(25ml)和乙酸乙酯(25ml)。进行相分离并用乙酸乙酯再萃取水相。合并的有机相用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。在旋转蒸发器上浓缩(45℃)得到426mg的粗品产物。通过离子交换色谱(用10％氢氧化铵水溶液(25％)的甲醇溶液洗脱)和急骤色谱(0-10％甲醇在二氯甲烷中)纯化得到76mg(18％)47AKU-11。在二氯甲烷/庚烷中由2M HCl/乙醚得到盐酸盐。TLC(10％甲醇在二氯甲烷中)：Rf＝0.5。HPLC-MS(方法A)：M+＝425.1(UV/MS(％)＝100/97)。1H-NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体)：δ＝7.01-7.34(8H，m)；4.67(1H，m)；4.49和4.52(2H，2s)；3.54(2H，s)；3.15和3.02(2H，2m)；2.64(1H，m)；2.27和2.34(3H，2s)；2.20(1H，m)；1.85(4H，m)；1.69(4H，m)；1.53(4H，m)；1.37(1H，m)。13C-NMR(CDCl3)：δ＝171.9，137.2，135.2，133.8，132.9，130.4，129.7，128.9，125.8，67.7，52.4，52.1，46.5，40.7，30.2，28.8，24.3，21.2。
实施例105：2-(4-氟苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-乙酰胺(47AKU-14)
在50ml烧瓶中将47AKU-5(218mg，1.0mmol)溶解于3ml的二氯甲烷。加入4-氟苯基乙酰氯(150μl，1.1mmol)。室温下搅拌4小时后在旋转蒸发器上浓缩此混合物(40℃)。粗品通过急骤色谱纯化(0-10％甲醇在二氯甲烷中)得到243mg(68％)47AKU-14。在二氯甲烷/庚烷中由2M HCl/乙醚得到盐酸盐。TLC(10％甲醇在二氯甲烷中)：Rf＝0.5。HPLC-MS(方法A)：M+＝355.1(UV/MS(％)＝100/100)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝6.92-7.33(8H，m)；4.73(1H，m)；4.52(2H，s)；3.56(2H，2s)；3.44(5H，m)；3.25(2H，m)；2.52-2.67(4H，m)；2.33(3H，s)。13C-NMR(CDCl3)：δ＝172.5，163.3，160.9，139.5，134.8，130.6，129.8，125.8，115.8，54.6，50.8，49.9，46.7，40.4，27.2，21.2。
实施例106：2-(4-氯苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-基)-乙酰胺(47AKU-18)
在50ml烧瓶中将47AKU-6-2(358mg，1.0mmol)溶解于10ml的乙腈。加入三乙胺(1.4ml，10mmol)并将此混合物搅拌10分钟。加入2-溴乙醇(215μl，3.0mmol)。将反应混合物再加热至60℃并搅拌过夜。冷却后加入乙酸乙酯(25ml)和水(25ml)。进行相分离并用乙酸乙酯再萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并在旋转蒸发器上浓缩(40℃)得到406mg粗品产物。通过急骤色谱纯化(0-10％甲醇在二氯甲烷中)得到253mg(63％)47AKU-18。在二氯甲烷/庚烷中由2M HCl/乙醚得到盐酸盐。TLC(10％甲醇在二氯甲烷中)：Rf＝0.4。HPLC-MS(方法A)：M+＝401.1(UV/MS(％)＝100/100)。1H-NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体)：δ＝7.04-7.34(8H，m)；4.60(1H，m)；4.52和4.45(2H，2s)；3.55(4H，m)；3.03(1H，bs)；2.92(2H，m)；2.52(2H，m)；2.36和2.31(3H，2s)；2.19(2H，m)；1.66(4H，m)。13C-NMR(CDCl3)：δ＝171.7，137.3，135.2，133.8，132.9，130.4，129.8，128.9，125.8，59.4，58.1，53.1，52.3，46.8，40.8，29.7，21.2。
实施例107：2-(4-氯苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1-环丁基哌啶-4-基)-乙酰胺(47AKU-19)
1-环丁基-4-哌啶酮(47AKU-15)
将部分溶解的季铵盐(1.23g，3.7mmol)(按照合成47AKU-47给出的方法制备)缓慢加入到环丁基胺(178mg，2.5mmol)和碳酸钾(48mg，0.34mmol)的回流的乙醇溶液中。将此混合物回流1.5小时。冷却至室温后加入水(10ml)和二氯甲烷(25ml)。进行相分离并用二氯甲烷再萃取水相。将合并的有机相用硫酸镁干燥并在旋转蒸发器上浓缩(40℃)得到419mg粗品47AKU-15。TLC(10％甲醇在二氯甲烷中)：Rf＝0.4。HPLC-MS(方法A)：M+＝154.1(MS(％)＝75)。
4-(4-甲基苄基氨基)-1-环丁基-哌啶(47AKU-16)
将4-甲基苄基胺(215mg，1.8mmol)溶解于5ml甲醇并置于50ml烧瓶中。加入存在于5ml甲醇中的47AKU-15(270mg，1.8mmol)。加入乙酸(0.3ml)直到pH约为5。缓慢加入NaCNBH3(226mg，3.6mmol)。观察到有气体释放。磁力搅拌24小时后加入二氯甲烷、2M NaOH和水直到pH约为10。进行相分离并用二氯甲烷再萃取水相。将合并的有机相用硫酸镁干燥并在旋转蒸发器上浓缩(40℃)得到419mg粗品47AKU-16。TLC(10％甲醇在二氯甲烷中)：Rf＝0.3。HPLC-MS(方法A)：M+＝259.1(UV/MS(％)＝44/87)。
2-(4-氯苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1-环丁基哌啶-4-基)-乙酰胺(47AKU-19)
将47AKU-16(209mg，0.8mmol)置于50ml烧瓶中并加入5ml二氯甲烷。加入存在于5ml二氯甲烷的4-氯苯基乙酰氯(171mg，0.9mmol)。磁力搅拌5小时后在旋转蒸发器上浓缩此反应混合物(40℃)。粗品通过急骤色谱纯化(0-10％甲醇在二氯甲烷中)得到101mg(31％)产物。通过离子交换色谱进一步纯化(用10％氢氧化铵水溶液(25％)的甲醇溶液洗脱)得到55mg(17％)47AKU-19。草酸盐由草酸(1.1eq)在二氯甲烷/庚烷中制备。TLC(10％甲醇在二氯甲烷中)：Rf＝0.6。HPLC-MS(方法B)：M+＝411.2(UV/MS(％)＝91/86)。1H-NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体)：δ＝7.33-7.01(8H，m)；4.62(1H，m)；4.52和4.46(2H，2s)；3.80(1H，s)；3.45和3.54(2H，2s)；2.86(2H，m)；2.66(2H，m)；2.28和2.34(3H，2s)；1.98(2H，m)；1.80(2H，m)；1.70-1.52-(6H，m)。13C-NMR(CDCl3)：δ＝171.7，137.2，135.4，133.9，132.9，130.4，129.7，128.9，125.7，60.4，52.3，49.4，46.5，40.7，29.4，27.6，21.2，14.2。
实施例108：2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1-环丁基哌啶-4-基)乙酰胺(47AKU-20)
将47AKU-16(209mg，0.8mmol)置于50ml烧瓶中并加入5ml二氯甲烷。加入存在于5ml二氯甲烷中的4-甲氧基苯基乙酰氯(167mg，0.9mmol)。磁力搅拌5小时后在旋转蒸发器上浓缩此反应混合物(40℃)。粗品通过急骤色谱纯化(0-10％甲醇在二氯甲烷中)得到72mg(22％)产物。通过离子交换色谱进一步纯化(用10％氢氧化铵水溶液(25％)的甲醇溶液洗脱)得到67mg(20％)47AKU-20。草酸盐由草酸(1.1eq)在二氯甲烷/庚烷中制备。TLC(10％甲醇在二氯甲烷中)：Rf＝0.6。HPLC-MS(方法B)：M+＝407.3(UV/MS(％)＝93/77)。1H-NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体)：δ＝7.26-6.79(8H，m)；4.62(1H，m)；4.52和4.45(2H，2s)；3.79(1H，m)；3.77(3H，s)；3.52和3.45(2H，2s)；2.84(2H，m)；2.66(2H，m)；2.34和2.28(3H，2s)；1.98(2H，m)；1.81(2H，m)；1.72-1.51(6H，m)。13C-NMR(CDCl3)：δ＝172.5，158.7，137.0，135.7，130.4，129.8，127.4，125.8，114.3，60.4，55.5，52.1，49.4，46.4，40.6，29.4，27.6，21.2，14.2。
实施例109：(47AKU-21)2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(托品-4-基)乙酰胺(47AKU-21)
4-(4-甲基苄基氨基)-托烷(47AKU-17)
将4-甲基苄基胺(607mg，5.0mmol)溶解于10ml甲醇中并置于100ml烧瓶中。加入存在于10ml甲醇中的托品酮(697mg，5.0mmol)。加入乙酸(0.75ml)直到pH约为5。缓慢加入NaCNBH3(628mg，10mmol)。观察到有气体释放。磁力搅拌20小时后加入二氯甲烷、2MNaOH和水直到pH约为10。进行相分离并用二氯甲烷再萃取水相。将合并的有机相用硫酸镁干燥。在旋转蒸发器上浓缩(40℃)得到1.14g粗品47AKU-17。TLC(10％甲醇在二氯甲烷中)：Rf＝0.4。HPLC-MS(方法A)：M+＝245.2(UV/MS(％)＝65/96)。
2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(托品-4-基)-乙酰胺(47AKU-21)
将47AKU-17(244mg，1.0mmol)置于50ml烧瓶中并加入5ml二氯甲烷。加入存在于10ml二氯甲烷中的4-甲氧基苯基乙酰氯(203mg，1.1mmol)。磁力搅拌3小时后在旋转蒸发器上浓缩此反应混合物(40℃)。粗品通过离子交换色谱纯化(用10％氢氧化铵水溶液(25％)的甲醇溶液洗脱)和急骤色谱(0-10％甲醇在二氯甲烷中)得到202mg(51％)47AKU-21。草酸盐由草酸(1.1eq)在二氯甲烷/庚烷中制备。TLC(10％甲醇在二氯甲烷中)：Rf＝0.4。HPLC-MS(方法B)：M+＝393.3(UV/MS(％)＝94/92)。1H-NMR(400MHz，CDCl3，异构体)：δ＝7.02-7.17(6H，m)；6.78-6.87(2H，m)；4.74(1H，s)；4.44(1H，s)；3.78和3.77(3H，2s)；3.68(1H，m)；3.66和3.55(3H，2s)；2.65(2H，m)；2.56(2H，m)；2.32(3H，s)；2.12-2.26(6H，m)；2.05(2H，m)。13C-NMR(CDCl3)：δ＝173.2，171.4，158.8，137.1，129.7，127.6，126.9，126.0，114.4，63.4，60.9，55.5，54.6，47.5，41.5，40.4，32.8，31.1，27.5，24.9，21.2。
实施例110：N-(4-甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N′-苄基-脲(47AKU-22)
将47AKU-5(219mg，1.0mmol)溶解于5ml二氯甲烷并置于50ml烧瓶中。加入存在于5ml二氯甲烷中的异氰酸苄基酯(160mg，1.2mmol)。磁力搅拌16小时后在旋转蒸发器上浓缩此反应混合物(40℃)。粗品通过急骤色谱纯化(0-10％甲醇在二氯甲烷中)得到236mg(67％)47AKU-22。草酸盐由草酸(1.1eq)在二氯甲烷/庚烷中制备。TLC(10％甲醇在二氯甲烷中)：Rf＝0.5。HPLC-MS(方法B)：M+＝352.3(UV/MS(％)＝100/100)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.26-7.02-(9H，m)；4.61(1H，m)；4.41(1H，m)；4.33(4H，m)；2.87(2H，m)；2.32(3H，s)；2.25(3H，s)；2.09(2H，m)；1.79-1.62(4H，m)。13C-NMR(CDCl3)：δ＝158.6，139.7，137.3，135.4，129.8，128.6，127.4，127.2，126.2，55.5，52.2，46.2，45.8，45.0，30.2，21.2。
实施例111：N-(4-甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N′-苯基脲(47AKU-24)
将47AKU-5(219mg，1.0mmol)溶解于5ml二氯甲烷并置于50ml烧瓶中。加入存在于5ml二氯甲烷中的异氰酸苯酯(143mg，1.2mmol)。磁力搅拌4小时后在旋转蒸发器上浓缩此反应混合物(40℃)。粗品通过急骤色谱纯化(0-10％甲醇在二氯甲烷中)得到181mg(54％)47AKU-24。盐酸盐由2M HCl/乙醚在二氯甲烷/庚烷中制备。TLC(10％甲醇在二氯甲烷中)：Rf＝0.4。HPLC-MS(方法A)：M+＝338.3(UV/MS(％)＝100/100)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.12-7.24(8H，m)；6.93-6.98(1H，m)；6.26(1H，s)；4.45(3H，s)；2.90(2H，d)；2.36(3H，s)；2.28(3H，s)；2.12(2H，m)；1.69-1.85(4H，m)。13C-NMR(CDCl3)：δ＝156.1，139.3，137.8，134.9，130.1，128.9，126.3，123.1，119.9，55.5，52.3，46.3，46.2，30.3，21.3。
实施例112：N-苯乙基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N ′-苄基-脲(47AKU-25)
将4-(2-苯基乙基)氨基-1-甲基哌啶(110mg，0.5mmol)溶解于5ml二氯甲烷中并置于50ml烧瓶中。加入存在于5ml二氯甲烷中的异氰酸苄基酯(80mg，0.6mmol)。磁力搅拌20小时后在旋转蒸发器上浓缩此反应混合物(40℃)。粗品通过急骤色谱纯化(0-10％甲醇在二氯甲烷中)得到164mg(84％)47AKU-25。在二氯甲烷/庚烷中由2M HCl/乙醚得到盐酸盐。TLC(10％甲醇在二氯甲烷中)：Rf＝0.4。HPLC-MS(方法A)：M+＝352.3(UV/MS(％)＝100/100)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.34-7.09(10H，m)；4.52(1H，m)；4.35(2H，d)；4.08(1H，m)；3.33(2H，t)；2.92(2H，m)；2.82(2H，t)；2.28(3H，s)；2.07(2H，m)；1.84-1.66(4H，m)。13C-NMR(CDCl3)：δ＝157.9，139.8，139.1，129.0，128.9，128.8，127.8，127.4，126.9，55.7，52.8，46.2，45.3，44.8，37.5，30.6。
实施例113：2-苯基-N-(4-甲氧基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-乙酰胺(47AKU-26a)
在50ml烧瓶中将50ELH-18(118mg，0.5mmol)溶解于5ml二氯甲烷。加入4-氟苯基乙酰氯(104mg，0.6mmol)。20小时后室温下搅拌此混合物。在旋转蒸发器上浓缩(40℃)。粗品通过急骤色谱纯化(0-10％甲醇在二氯甲烷中)得到87mg(49％)47AKU-26a。盐酸盐由2M HCl/乙醚在二氯甲烷/庚烷中制备。HPLC-MS(方法A)：M+＝353.1(UV/MS(％)＝96/88)。
实施例114：2-(4-三氟甲基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-乙酰胺(47AKU-26b)
在50ml烧瓶中将50ELH-18(118mg，0.5mmol)溶解于5ml二氯甲烷。加入4-三氟甲基苯基乙酰氯(134mg，0.6mmol)。20小时后室温下搅拌此混合物。在旋转蒸发器上浓缩(40℃)。粗品通过急骤色谱纯化(0-10％甲醇在二氯甲烷中)得到81mg(39％)47AKU-26b。在二氯甲烷/庚烷中由2M HCl/乙醚得到盐酸盐。HPLC-MS(方法A)：M+＝421.1(UV/MS(％)＝90/100)。
实施例115：2-(4-氟苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-乙酰胺(47AKU-26c)
在50ml烧瓶中50ELH-18(118mg，0.5mmol)溶解于5ml二氯甲烷。加入4-氟苯基乙酰氯(104mg，0.6mmol)。20小时后室温下搅拌此混合物。在旋转蒸发器上浓缩(40℃)。粗品通过急骤色谱纯化(0-10％甲醇在二氯甲烷中)得到68mg(37％)47AKU-26c。在二氯甲烷/庚烷中由2M HCl/乙醚得到盐酸盐。HPLC-MS(方法A)：M+＝371.1(UV/MS(％)＝100/97)。
实施例116：2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-乙酰胺(47AKU-26d)
在50ml烧瓶中将50ELH-18(118mg，0.5mmol)溶解于5ml二氯甲烷。加入4-甲氧基苯基乙酰氯(111mg，0.6mmol)。20小时后室温下搅拌此混合物。在旋转蒸发器上浓缩(40℃)。粗品通过急骤色谱纯化(0-10％甲醇在二氯甲烷中)得到77mg(40％)47AKU-26d。在二氯甲烷/庚烷中由2M HCl/乙醚得到盐酸盐。HPLC-MS(方法A)：M+＝383.1(UV/MS(％)＝100/100)。
实施例117：2-(4-甲基苯基)-N-(4-氯苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-乙酰胺(47AKU-28)
4-(4-氯苄基氨基)-1-甲基-哌啶(47AKU-27)
将1-甲基-4-哌啶酮(566mg，5.0mmol)溶解于10ml甲醇并置于100ml烧瓶中。加入4-氯苄基胺(708mg，5.0mmol)。搅拌此混合物并加入乙酸(约0.75ml)直到pH约为5。缓慢加入NaCNBH3(628mg，10mmol)。观察到有气体释放。磁力搅拌16小时在旋转蒸发器上除去部分甲醇(40℃)。加入二氯甲烷、2M NaOH和水直到pH约为10。进行相分离并用二氯甲烷再萃取水相。将合并的有机相用硫酸镁干燥。在旋转蒸发器上浓缩(40℃)得到1.14g粗品47AKU-27。TLC(10％甲醇在二氯甲烷中)：Rf＝0.3。HPLC-MS(方法A)：M+＝239.1(MS(％)＝96)。
2-(4-甲基苯基)-N-(4-氯苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(47AKU-28)
对甲苯基乙酸(1.50g)溶解于10ml亚硫酰氯并置于50ml烧瓶中。将混合物加热回流2小时，然后在旋转蒸发器上浓缩(40℃)。将存在于5ml二氯甲烷中的对甲苯基乙酰氯(202mg，1.2mmol)加入到存在于5ml二氯甲烷中的47AKU-27(239mg，1.0mmol)中。磁力搅拌4小时后在旋转蒸发器上浓缩此反应混合物(40℃)。粗品通过急骤色谱纯化(0-10％甲醇在二氯甲烷中)得到104mg(28％)47AKU-28。盐酸盐由2M HCl/乙醚在二氯甲烷/庚烷中制备。TLC(10％甲醇在二氯甲烷中)：Rf＝0.5。HPLC-MS(方法A)：M+＝371.1(UV/MS(％)＝100/90)。1H-NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体)：δ＝7.34-6.99(8H，m)；4.57(1H，m)；4.50和4.44(2H，2s)；3.80(1H，s)；3.55(1H，s)；2.96和2.82(2H，2m)；2.34(1H，m)；2.32(3H，s)；2.24和2.15(3H，2s)；1.91(1H，m)；1.81-1.59(4H，m)。13C-NMR(CDCl3)：δ＝172.5，138.2，136.8，133.4，131.8，129.7，129.2，128.6，127.4，54.9，51.3，46.7，41.3，30.6，28.6，21.2。
实施例118：2-(4-羟基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-乙酰胺(47AKU-29)
将42ELH-77(41mg，0.1mmol)溶解于1ml干燥的二氯甲烷并置于经烘箱干燥的10ml烧瓶中。在干冰/异丙醇浴中将混合物冷却至-78℃。在-78℃下缓慢加入三溴化硼(1.0M在二氯甲烷中，150μl，0.15mmol)。除去冰浴并将此混合物置于室温2小时。加入水(3ml)和饱和氯化钠水溶液并用二氯甲烷、乙酸乙酯和正丁醇萃取水相。将合并的有机相用硫酸镁干燥并在旋转蒸发器上浓缩(40℃)。粗品通过急骤色谱纯化(0-20％甲醇在二氯甲烷中)得到22mg(63％)47AKU-29。盐酸盐由2M HCl/乙醚在二氯甲烷/庚烷中制备。TLC(10％甲醇在二氯甲烷中)：Rf＝0.3。HPLC-MS(方法A)：M+＝353.2(UV/MS(％)＝100/100)。1H-NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体)：δ＝7.07-6.60(8H，m)；4.48(1H，m)；4.39(2H，s)；3.76和3.66(4H，2bs)；3.41(2H，s)；3.08(2H，m)；2.49(1H，m)；2.42(2H，bs)；2.22和2.16(3H，2s)；1.96-1.82(2H，m)；1.66-1.56(1H，m)。13C-NMR(CDCl3)：δ＝173.7，156.0，137.3，134.6，129.7，129.6，125.7，125.4，115.7，54.4，50.4，46.8，44.0，40.5，27.3，20.9。
实施例119：N-苯乙基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N′-苯基-脲(47AKU-30)
将4-(2-苯基乙基)氨基-1-甲基哌啶(110mg，0.5mmol)溶解于5ml二氯甲烷并置于50ml烧瓶中。加入存在于5ml二氯甲烷中的苯基异氰酸酯(71mg，0.6mmol)。磁力搅拌16小时后在旋转蒸发器上浓缩此反应混合物(40℃)。粗品通过急骤色谱纯化两次(0-10％甲醇在二氯甲烷中)得到131mg(78％)47AKU-30。盐酸盐由2M HCl/乙醚在二氯甲烷/庚烷中制备。TLC(10％甲醇在二氯甲烷中)：Rf＝0.4。HPLC-MS(方法A)：M+＝338.1(UV/MS(％)＝99/100)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.36-6.93(10H，m)；6.24(1H，s)；4.31(1H，m)；3.50(2H，t)；3.20(2H，d)；2.89(2H，t)；2.57(2H，m)；2.50(3H，s)；2.26(2H，m)；1.79(2H，m)。13C-NMR(CDCl3)：δ＝155.8，139.2，139.0，129.4，129.3，128.9，127.3，123.2，120.4，54.9，51.3，45.5，44.3，37.6，28.3。
实施例120：N-(3-苯基丙基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N′-苄基-脲(47AKU-31)
将4-(3-苯基丙基)氨基-1-甲基哌啶(160mg，0.7mmol)溶解于5ml二氯甲烷并置于50ml烧瓶中。加入存在于5ml二氯甲烷中的异氰酸苄基酯(107mg，0.8mmol)。磁力搅拌2小时后在旋转蒸发器上浓缩此反应混合物(40℃)。粗品通过急骤色谱纯化两次(0-10％甲醇在二氯甲烷中)得到156mg(61％)47AKU-31。在二氯甲烷/庚烷中由2MHCl/乙醚得到盐酸盐。TLC(10％甲醇在二氯甲烷中)：Rf＝0.3。HPLC-MS(方法A)：M+＝366.1(UV/MS(％)＝100/100)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.34-7.07(10H，m)；4.33(3H，m)；4.14(1H，m)；3.04(2H，m)；2.89(2H，d)；2.57(2H，t)；2.28(3H，s)；2.06(2H，m)；1.87(2H，m)；1.75-1.62(4H，m)。13C-NMR(CDCl3)：δ＝157.5，141.0，140.0，129.0，128.6，128.3，128.0，127.6，126.6，55.6，52.1，46.3，45.1，41.6，33.4，32.2，30.6。
实施例121：N-(3-苯基丙基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N′-苯基-脲(47AKU-32)
将4-(3-苯基丙基)氨基-1-甲基哌啶(160mg，0.7mmol)溶解于5ml二氯甲烷并置于50ml烧瓶中。加入存在于5ml二氯甲烷中的苯基异氰酸酯(95mg，0.8mmol)。磁力搅拌20小时后在旋转蒸发器上浓缩此反应混合物(40℃)。粗品通过急骤色谱纯化(0-10％甲醇在二氯甲烷中)得到106mg(43％)47AKU-32。盐酸盐由2M HCl/乙醚在二氯甲烷/庚烷中制备。TLC(10％甲醇在二氯甲烷中)：Rf＝0.3。HPLC-MS(方法A)：M+＝352.1(UV/MS(％)＝100/100)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.35-6.95(10H，m)；5.99(1H，s)；4.18(1H，m)；3.17(2H，t)；2.91(2H，d)；2.65(2H，t)；2.28(3H，s)；2.07(2H，m)；1.97(2H，m)；1.81-1.66(4H，m)。13C-NMR(CDCl3)：δ＝154.9，141.0，139.3，129.2，129.0，129.0，126.8，123.1，120.0，55.6，52.2，46.2，41.8，33.4，32.3，30.6。
实施例122：2-(4-甲氧基苯基)-2，2-亚乙基-N-(4-甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(47AKU-33)
将1-(4-甲氧基苯基)-1-环丙烷甲酸(230mg，1.2mmol)溶解于2ml亚硫酰氯并置于50ml烧瓶中。将混合物加热回流2小时，然后在旋转蒸发器上浓缩(40℃)。将存在于5ml二氯甲烷中的此酰氯(250mg，1.2mmol)加入到存在于5ml二氯甲烷中的47AKU-5(220mg，1.0mmol)中。磁力搅拌2小时后在旋转蒸发器上浓缩此反应混合物(40℃)。粗品通过急骤色谱纯化两次(0-10％甲醇在二氯甲烷中)得到201mg(51％)47AKU-33。在二氯甲烷/庚烷中由2M HCl/乙醚得到盐酸盐。TLC(10％甲醇在二氯甲烷中)：Rf＝0.6。HPLC-MS(方法A)：M+＝393.2(UV/MS(％)＝95/88)。1H-NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体)：δ＝7.22-6.70(8H，m)；4.44(2H，s)；4.26(1H，m)；3.74(3H，s)；3.12和2.89(2H，2m)；2.51(1H，m)；2.32(3H，m)；2.26(3H，s)；2.08-1.52(4H，m)；1.36(2H，bs)；1.15-0.95(3H，m)。13C-NMR(CDCl3)：δ＝172.9，158.6，136.6，132.7，129.2，128.6，127.9，127.4，114.4，55.5，55.1，54.4，45.2，45.0，29.8，29.2，21.2，13.8。
实施例123：2-(4-甲氧基苯基)-N-(1-苯基乙基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(47AKU-37)
4-α-甲基苄基氨基-1-甲基-哌啶(47AKU-36)
将DL-苯基乙基胺(606mg，5.0mmol)溶解于10ml甲醇并加入存在于10ml甲醇中的1-甲基-4-哌啶酮(566mg，5.0mmol)。搅拌此混合物并加入乙酸(约0.75ml)直到pH约为5。缓慢加入NaCNBH3(628g，10mmol)。观察到有气体释放。磁力搅拌20小时在旋转蒸发器上除去部分甲醇(40℃)。加入乙酸乙酯、2M NaOH和水直到pH约为10。进行相分离并用乙酸乙酯和二氯甲烷再萃取水相。将合并的有机相用硫酸镁干燥。在旋转蒸发器上浓缩(40℃)得到838mg粗品47AKU-36。TLC(10％甲醇在二氯甲烷中)：Rf＝0.3。HPLC-MS(方法A)：M+＝219.1(UV/MS(％)＝100/94)。
2-(4-甲氧基苯基)-N-α-甲基苄基-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(47AKU-37)
将47AKU-36(218mg，1.0mmol)溶解于10ml二氯甲烷并置于50ml烧瓶中。加入存在于10ml二氯甲烷中的4-甲氧基苯基乙酰氯(185mg，1.2mmol)。磁力搅拌16小时后在旋转蒸发器上浓缩此反应混合物(40℃)。粗品通过急骤色谱纯化(0-10％甲醇在二氯甲烷中)得到256mg(70％)47AKU-37。在二氯甲烷/庚烷中由2M HCl/乙醚得到盐酸盐。TLC(10％甲醇在二氯甲烷中)：Rf＝0.5。HPLC-MS(方法A)：M+＝367.3(UV/MS(％)＝100/99)。1H-NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体)：δ＝7.34-7.06(7H，m)；6.84(2H，d)；5.10(1H，m)；3.77(3H，s)；3.67(2H，m)；3.17(1H，m)；3.03-2.75(3H，m)；2.64(3H，s)；2.38(2H，m)；1.77-1.05(6H，m)。13C-NMR(CDCl3)：δ＝172.0，158.9，139.9，130.0，129.0，128.2，127.1，114.5，55.5，53.1，51.4，42.4，41.3，31.1，29.5，24.9，18.1。
实施例124：2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(3-托品烯-4-基)乙酰胺(47AKU-39)
4-甲基苄基亚氨基-托烷(47AKU-38)
将4-甲基苄基胺(1.21g，10mmol)和托品酮(1.39g，10mmol)置于100ml烧瓶中并溶解于50ml甲苯中。将混合物加热回流3小时并用Dean/Stark脱水器除去水。粗品在旋转蒸发器上浓缩(40℃)得到47AKU-38。TLC(10％甲醇在二氯甲烷中)：Rf＝0.3。1H-NMR(400MHz，CDCl3，异构体)：7.20-7.09(4H，m)；4.47(1H，m)；3.81(1H，s)；3，42(1H，m)；3.31(1H，m)；2.77-2.56(2H，m)；2.47和2.41(3H，2s)；2.33和2.31(3H，2s)；2.27-1.97(4H，m)；1.69-1.54(2H，m)。
2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(3-托品烯-4-基)乙酰胺(47AKU-39)
将47AKU-38(242mg，1.0mmol)溶解于5ml二氯甲烷并置于50ml烧瓶中。加入存在于10ml二氯甲烷中的4-甲氧基苯基乙酰氯(185mg，1.2mmol)。磁力搅拌16小时后在旋转蒸发器上浓缩此反应混合物(40℃)。粗品通过急骤色谱纯化(0-10％甲醇在二氯甲烷中)得到69mg(18％)47AKU39。在二氯甲烷/庚烷中由2M HCl/乙醚得到盐酸盐。TLC(10％甲醇在二氯甲烷中)：Rf＝0.4。HPLC-MS(方法A)：M+＝391.2(UV/MS(％)＝91/86)。1H-NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体)：δ＝7.22-6.82(8H，m)；5.41(1H，bs)；4.71-4.52(2H，m)；3.78(3H，s)；3.68(2H，m)；3，44-3.24(2H，m)；2.72-2.36(5H，m)；2.32(3H，s)；2.25-2.00(2H，m)；1.80-1.54(2H，m)。13C-NMR(CDCl3)：δ＝170.8，158.7，137.4，134.9，130.1，129.3，128.9，126.9，114.2，59.0，58.0，55.5，49.5，46.3，39.7，35.9，33.8，29.7，21.3。
实施例125：2-苯基-2-乙基-N-(4-甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(47AKU-40)
将2-苯基丁酸(197mg，1.2mmol)溶解于2ml亚硫酰氯并置于50ml烧瓶中。将混合物加热回流2小时，然后在旋转蒸发器上浓缩(50C)。将存在于5ml二氯甲烷中的此酰氯(1.2mmol)加入到存在于5ml二氯甲烷中的47AKU-5(158mg，0.72mmol)中。磁力搅拌20小时后在旋转蒸发器上浓缩此反应混合物(40℃)。粗品通过急骤色谱纯化(0-10％甲醇在二氯甲烷中)得到196mg(74％)47AKU-40。盐酸盐由2M HCl/乙醚在二氯甲烷/庚烷中制备。TLC(10％甲醇在二氯甲烷中)：Rf＝0.5。HPLC-MS(方法A)：M+＝365.4(UV/MS(％)＝99/100)。1H-NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体)：δ＝7.32-6.98(8H，m)；4.77(1H，bs)；4.50(1H，d)；4.29(1H，d)；3，43和3.21(3H，2m)；2.72(2H，m)；2.62(3H，s)；2.43(1H，m)；2.32(3H，s)；2.21(3H，m)；2.04(2H，m)；1.67(3H，m)；0.92-0.72(3H，m)。13C-NMR(CDCl3)：δ＝174.7，139.9，137.3，135.2，129.7，129.0，127.8，127.3，125.8，54.5，51.6，49.4，46.0，43.8，28.9，26.7，26.3，21.2，12.7。
实施例126：2-(4-甲氧基苯基)-N-(1-二氢化茚基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(47AKU-43)
4-(1-茚氨基)-1-甲基-哌啶(47AKU-42)
将1-氨基茚(666mg，5.0mmol)溶解于10ml甲醇并置于100ml烧瓶中。加入存在于10ml甲醇中的1-甲基-4-哌啶酮(566mg，5.0mmol)。搅拌此混合物并加入乙酸(约0.75ml)直到pH约为5。缓慢加入NaCNBH3(628g，10mmol)。观察到有气体释放。磁力搅拌16小时在旋转蒸发器上除去部分甲醇(40℃)。加入二氯甲烷、2M NaOH和水直到pH约为10。进行相分离并将水相用乙酸乙酯和二氯甲烷再萃取。将合并的有机相用硫酸镁干燥。在旋转蒸发器上浓缩(40℃)得到1.06g的47AKU-42。TLC(10％甲醇在二氯甲烷中)：Rf＝0.3。HPLC-MS(方法A)：M+＝231.1(UV/MS(％)＝72/91)。
2-(4-甲氧基苯基)-N-(1-二氢化茚基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(47AKU-43)
将47AKU-42-(230mg，1.0mmol)溶解于10ml二氯甲烷并置于50ml烧瓶中。加入存在于10ml二氯甲烷中的4-甲氧基苯基乙酰氯(185mg，1.2mmol)。磁力搅拌16小时后在旋转蒸发器上浓缩此反应混合物(40℃)。粗品通过急骤色谱纯化(0-10％甲醇在二氯甲烷中)得到194mg(51％)47AKU-43。在二氯甲烷/庚烷中由2M HCl/乙醚得到盐酸盐。TLC(10％甲醇在二氯甲烷中)：Rf＝0.5。HPLC-MS(方法A)：M+＝379.2(UV/MS(％)＝94/90)。
实施例127：(47AKU-44)N-(4-甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N′-(4-甲氧基苄基)-脲(47AKU-44)
将47AKU-5(219mg，1.0mmol)溶解于5ml二氯甲烷并置于50ml烧瓶中。加入存在于10ml二氯甲烷中的4-甲氧基异氰酸苄基酯(196mg，1.2mmol)。磁力搅拌16小时后在旋转蒸发器上浓缩此反应混合物(40℃)。粗品通过急骤色谱纯化(0-10％甲醇在二氯甲烷中)得到192mg(50％)47AKU-44。盐酸盐由2M HCl/乙醚在二氯甲烷/庚烷中制备。TLC(10％甲醇在二氯甲烷中)：Rf＝0.3。HPLC-MS(方法A)：M+＝382.3(UV/MS(％)＝100/94)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.10(4H，m)；6.98(2H，m)；6.76(2H，m)；4.58(1H，t)；4.45(1H，m)；4.33(2H，s)；4.25(2H，d)；3.76(3H，s)；2.97(2H，m)；2.34(3H，s)；2.32(3H，s)；2.24(2H，m)；1.78(4H，m)。13C-NMR(CDCl3)：δ＝158.9，158.5，137.3，135.2，131.8，129.8，128.8，126.2，114.1，55.5，55.4，51.7，45.8，45.7，44.5，29.7，21.2。
实施例128：2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(47AKU-45)
将3，4-二甲氧基苯基丁酸(235mg，1.2mmol)溶解于2ml亚硫酰氯并置于50ml烧瓶中。将混合物加热回流2小时，然后在旋转蒸发器上浓缩(50℃)。将存在于5ml二氯甲烷中的此酰氯(1.2mmol)加入到存在于10ml二氯甲烷中的47AKU-5(219mg，1.0mmol)。磁力搅拌16小时后在旋转蒸发器上浓缩此反应混合物(40℃)。粗品通过急骤色谱纯化(0-10％甲醇在二氯甲烷中)得到129mg(33％)47AKU-45。在二氯甲烷/庚烷中由2M HCl/乙醚得到盐酸盐。TLC(10％甲醇在二氯甲烷中)：Rf＝0.4。HPLC-MS(方法A)：M+＝397.4(UV/MS(％)＝98/89)。1H-NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体)：δ＝7.17-6.60(7H，m)；4.75(1H，m)；4.51(2H，s)；3.83(3H，s)；3.79(3H，s)；3.53(2H，s)；3.27(2H，d)；2.65(2H，t)；2.58(3H，s)；2.32(3H，s)；2.24(2H，m)；1.72(2H，d)。13C-NMR(CDCl3)：δ＝172.8，149.3，148.3，137.4，135.0，129.8，127.4，125.8，121.0，112.2，111.6，56.2，56.1，54.6，49.6，46.7，44.0，40.9，27.0，21.2。
实施例129：2-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(47AKU-46)
将3，4-亚甲基二氧基苯基乙酸(216mg，1.2mmol)溶解于2ml亚硫酰氯并置于50ml烧瓶中。将混合物加热回流2小时，然后在旋转蒸发器上浓缩(50℃)。将存在于5ml二氯甲烷中的此酰氯(1.2mmol)加入到存在于10ml二氯甲烷中的47AKU-5(219mg，1.0mmol)中。磁力搅拌2小时后在旋转蒸发器上浓缩此反应混合物(40℃)。粗品通过急骤色谱纯化(0-10％甲醇在二氯甲烷中)得到188mg(49％)产物。通过离子交换色谱进一步纯化(用10％氢氧化铵水溶液(25％)的甲醇溶液洗脱)得到149mg(39％)47AKU-46。盐酸盐由2M HCl/乙醚在二氯甲烷/庚烷中制备。TLC(10％甲醇在二氯甲烷中)：Rf＝0.4。HPLC-MS(方法A)：M+＝381.2(UV/MS(％)＝96/95)。1H-NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体)：δ＝7.17-7.02(4H，m)；6.77-6.51(3H，m)；5.91和5.93(2H，2s)；4.70(1H，m)；4.52和4.49(2H，2s)；3.51(2H，s)；3.26(2H，d)；2.49(3H，s)；2.33(3H，s)；2.14-1.66(6H，m)13C-NMR(CDCl3)：δ＝172.5，148.1，146.8，137.3，135.1，129.8，128.6，125.8，121.9，109.4，108.5，101.2，54.8，50.2，46.7，44.6，41.1，27.7，21.2。
实施例130：2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1-叔丁基哌啶-4-基)-乙酰胺(47AKU-49)
1-叔丁基-4-哌啶酮(47AKU-47)
将1-苄基-4-哌啶酮(1.89g，10mmol)溶解于15ml丙酮。在5分钟内缓慢加入碘甲烷(0.90ml，15mmol)。磁力搅拌2小时后再加入碘甲烷(1.8ml，30mmol)。磁力搅拌1小时后，加入20ml乙醚。粗品通过过滤收集并用丙酮/乙醚洗涤。将白色结晶真空干燥得到806mg季铵盐。TLC(10％甲醇在二氯甲烷中)：Rf＝0.7。将在5ml水中部分溶解的盐加入到50℃的叔丁基胺(120mg，1.6mmol)和碳酸钾(32mg，0.22mmol)在3ml乙醇中的热混合物中。将所得混合物搅拌并加热回流(约80℃)1小时。冷却后加入水(20ml)和二氯甲烷(20ml)。进行相分离并用二氯甲烷和乙酸乙酯再萃取水相。将合并的有机相用硫酸镁干燥并在旋转蒸发器上浓缩(40℃)得到496mg 47AKU-47。TLC(10％甲醇在二氯甲烷中)：Rf＝0.3。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝2.82(4H，t)；2.41(4H，t)；1.12(9H，s)。13C-NMR(CDCl3)：δ＝210.2，54.3，46.4，42.4，26.6。粗品含~25％(1H-NMR)起始物(1-苄基-4哌啶酮)。
4-(4-甲基苄基氨基)-1-叔丁基-哌啶(47AKU-48)
将4-甲基苄基胺(268mg，2.2mmol)溶解于5ml甲醇并置于50ml烧瓶中。加入存在于5ml甲醇中的47AKU-47(305mg，2.0mmol)。加入乙酸(0.3ml)直到pH约为5。缓慢加入NaCNBH3(250mg，4.0mmol)。观察到有气体释放。磁力搅拌4小时后加入二氯甲烷、2M NaOH和水直到pH约为10。进行相分离并用二氯甲烷和乙酸乙酯再萃取水相。将合并的有机相用硫酸镁干燥。在旋转蒸发器上浓缩(40℃)得到556mg粗品47AKU-48。TLC(20％甲醇在二氯甲烷中)：Rf＝0.4。HPLC-MS(方法A)：M+＝261.2(MS(％)＝57)。
2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1-叔丁基哌啶-4-基)-乙酰胺(47AKU-49)
将47AKU-48(556mg，2.1mmol)置于50ml烧瓶中并加入5ml二氯甲烷。加入存在于10ml二氯甲烷中的4-甲氧基苯基乙酰氯(739mg，4.0mmol)。磁力搅拌4小时后在旋转蒸发器上浓缩此反应混合物(40℃)。粗品通过急骤色谱纯化(0-10％甲醇在二氯甲烷中)得到124mg(15％)产物。通过离子交换色谱进一步纯化(用10％氢氧化铵水溶液(25％)的甲醇溶液洗脱)得到91mg(11％)47AKU-49。在二氯甲烷/庚烷中由2M HCl/乙醚得到盐酸盐。TLC(10％甲醇在二氯甲烷中)：Rf＝0.5。HPLC-MS(方法A)：M+＝409.4(UV/MS(％)＝100/90)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.11(4H，m)；7.03(2H，d)；6.79(2H，d)；4.78(1H，m)；4.56(2H，s)；3.76(3H，s)；3.53(2H，s)；3.43(2H，m)；2.63(2H，m)；2.47(2H，m)；2.31(3H，s)；1.74(2H，d)；1.36(9H，s)。13C-NMR(CDCl3)：δ＝173.0，158.8，137.1，135.3，129.8，129.7，127.0，125.8，114.3，55.6，55.5，49.8，46.5，46.4，40.5，26.7，25.1，21.2。
实施例131：N-(4-甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N′-苯基乙基-脲(58AKU-1)
将47AKU-5-2-(219mg，1.0mmol)溶解于5ml二氯甲烷并置于50ml烧瓶中。加入存在于5ml二氯甲烷中的苯乙基异氰酸酯(177mg，1.2mmol)。磁力搅拌6小时后在旋转蒸发器上浓缩此反应混合物(40℃)。粗品通过急骤色谱纯化(0-15％甲醇在二氯甲烷中)得到134mg(37％)58AKU-1。在二氯甲烷/庚烷中由2M HCl/乙醚得到盐酸盐。TLC(10％甲醇在二氯甲烷中)：Rf＝0.5。HPLC-MS(方法A)：M+＝366.3(UV/MS(％)＝99/96)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.21-6.97(9H，m)；4.33(1H，m)；4.26(1H，m)；4.21(2H，s)；3.39(2H，q)；2.85(2H，m)；2.67(2H，t)；2.31(3H，s)；2.24(3H，s)；2.06(2H，m)；1.73-1.57(4H，m)。13C-NMR(CDCl3)：δ＝158.7，139.5，137.0，135.4，129.7，128.8，128.6，126.3，126.1，55.6，52.2，46.2，45.8，42.2，36.4，30.2，21.2。
实施例132：N-苯基乙基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N′-苯乙基-脲(58AKU-2)
将4-(2-苯基乙基)氨基-1-甲基哌啶(131mg，0.6mmol)溶解于5ml二氯甲烷并置于50ml烧瓶中。加入存在于5ml二氯甲烷中的苯乙基异氰酸酯(103mg，0.7mmol)。磁力搅拌4小时后在旋转蒸发器上浓缩此反应混合物(45℃)。粗品通过急骤色谱纯化(0-10％甲醇在二氯甲烷中)得到198mg(90％)58AKU-1。在二氯甲烷/庚烷中由2M HCl/乙醚得到盐酸盐。TLC(10％甲醇在二氯甲烷中)：Rf＝0.3。HPLC-MS(方法A)：M+＝366.3(UV/MS(％)＝100/100)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.33-7.16(8H，m)；7.01(2H，m)；4.23(1H，t)；4.04(1H，m)；3，47(2H，q)；3.17(2H，t)；2.89(2H，m)；2.78(2H，t)；2.66(2H，t)；2.28(3H，s)；2.05(2H，m)；1.79-1.59(4H，m)。13C-NMR(CDCl3)：δ＝157.8，139.6，139.0，129.0，128.9，128.8，126.8，126.7，55.7，52.5，46.2，44.6，42.0，37.3，36.4，30.5。
实施例133：N-(4-甲基苄基)-N-(1-叔丁基哌啶-4-基)-N′-(4-甲氧基苄基)脲(58AKU-3)
将47AKU-5-2(404mg，1.6mmol)溶解于5ml二氯甲烷并置于50ml烧瓶中。加入存在于5ml二氯甲烷中的4-甲氧基异氰酸苄基酯(326mg，2.0mmol)。磁力搅拌20小时后在旋转蒸发器上浓缩此反应混合物(45℃)。粗品通过急骤色谱纯化三次(0-20％甲醇在二氯甲烷中和0-30％甲醇在乙酸乙酯中)得到155mg(23％)58AKU-3。盐酸盐由2M HCl/乙醚在二氯甲烷/庚烷中制备。TLC(10％甲醇在二氯甲烷中)：Rf＝0.3。HPLC-MS(方法A)：M+＝424.2(UV/MS(％)＝92/83)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.10(4H，m)；6.99(2H，m)；6.76(2H，m)；4.53(1H，m)；4.35(3H，s)；4.26(2H，d)；3.77(3H，s)；3.09(2H，m)；2.32(3H，s)；2.22(2H，m)；1.81-1.54(4H，m)；1.06(9H，s)。13C-NMR(CDCl3)：δ＝158.9，158.6，137.1，135.6，131.9，129.7，128.8，126.2，114.0，62.6，55.5，53.0，45.9，45.7，44.5，31.0，26.3，21.2。
实施例134：2-(4-乙氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(58AKU-4)
将4-乙氧基苯基乙酸(270mg，1.5mmol)溶解于2ml亚硫酰氯并置于50ml烧瓶中。将混合物加热回流2小时，然后在旋转蒸发器上浓缩(45℃)。将存在于5ml二氯甲烷中的此酰氯(1.5mmol)加入到存在于5ml二氯甲烷中的47AKU-5-2-(262mg，1.2mmol)中。磁力搅拌20小时后在旋转蒸发器上浓缩此反应混合物(40℃)。粗品通过急骤色谱纯化(0-10％甲醇在二氯甲烷中)得到272mg(60％)58AKU-4。盐酸盐由2M HCl/乙醚在二氯甲烷/庚烷中制备。TLC(10％甲醇在二氯甲烷中)：Rf＝0.4。HPLC-MS(方法A)：M+＝381.2(UV/MS(％)＝98/91)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.17-6.99(6H，m)；6.82-6.76(2H，m)；4.73(1H，m)；4.48(2H，s)；3.98(2H，q)；3.52(2H，s)；3.22(2H，d)；2.61(2H，t)；2.54(3H，s)；2.32(3H，s)；2.14(2H，s)；1.71(2H，d)；1.38(3H，t)。13C-NMR(CDCl3)：δ＝172.9，158.2，137.3，135.0，129.9，129.8，126.8，125.8，114.9，63.7，54.6，49.8，46.7，44.1，40.6，27.2，21.2，15.0。
实施例135：2-(4-丁氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(58AKU-5)
将4-丁氧基苯基乙酸(317mg，1.5mmol)溶解于2ml亚硫酰氯并置于50ml烧瓶中。将混合物加热回流2小时，然后在旋转蒸发器上浓缩(45℃)。将存在于5ml二氯甲烷中的此酰氯(1.5mmol)加入到存在于5ml二氯甲烷中的47AKU-5-2(262mg，1.2mmol)中。磁力搅拌20小时后在旋转蒸发器上浓缩此反应混合物(40℃)。粗品通过急骤色谱纯化(0-10％甲醇在二氯甲烷中)得到230mg(47％)58AKU-5。盐酸盐由2M HCl/乙醚在二氯甲烷/庚烷中制备。TLC(10％甲醇在二氯甲烷中)：Rf＝0.5。HPLC-MS(方法A)：M+＝409.2(UV/MS(％)＝98/93)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.15-6.96(6H，m)；6.78(2H，m)；4.74(1H，m)；4.48(2H，s)；3.91(2H，t)；3.52(2H，s)；3.27(2H，d)；2.72(2H，t)；2.58(3H，s)；2.32(3H，s)；2.23(2H，m)；1.72(4H，d)；1.45(2H，m)；0.95(3H，t)。13C-NMR(CDCl3)：δ＝173.0，158.4，137.3，135.0，129.8，126.6，125.8，115.0，67.9，54.4，49.5，46.7，43.8，40.6，31.5，26.8，21.2，19.4，14.0。
实施例136：2-(4-异丙氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(58AKU-6)
47AKU-29-2-(245mg，0.7mmol)溶解于10ml二甲基甲酰胺并置于50ml烧瓶中。加入存在于5ml二氯甲烷中的KOH(196mg，3.5mmol)并加入异丙基溴(200μl，2.1mmol)。将混合物加热至50℃并搅拌24小时。冷却后加水和乙酸乙酯。进行相分离并用二氯甲烷再萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并在旋转蒸发器上浓缩(40℃)得到188mg。粗品通过急骤色谱纯化(0-10％甲醇在二氯甲烷中)得到136mg(49％)58AKU-6。盐酸盐由2M HCl/乙醚在二氯甲烷/庚烷中制备。TLC(10％甲醇在二氯甲烷中)：Rf＝0.3。HPLC-MS(方法B)：M+＝395(UV/MS(％)＝95/91)。1H-NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体)：δ＝7.23-7.01(6H，m)；6.79(2H，m)；4.60(1H，m)；4.51(1H，m)；4.44(1H，s)；3.77(1H，s)；3.52(1H，s)；2.83(2H，m)；2.76(2H，m)；2.28和2.34(3H，2s)；2.19和2.22(3H，2s)；2.05(1H，m)；1.86-1.55(4H，m)；1.32-(6H，d)。13C-NMR(CDCl3)：δ＝172.6，157.0，137.1，135.6，129.8，129.7，125.8，116.2，70.1，55.3，51.6，46.6，46.1，40.8，29.6，22.3，21.2。
实施例137：受体选择和放大(R-SAT)试验
用功能受体检测，受体选择和放大技术(R-SAT)，其中对US5707798以前描述的方法做了很小的改进，来筛选对5-HT2A受体有效的化合物。简言之，NIH3T3细胞在96孔组织培养板生长至70-80％融合。按照制造商的说明Superfect(Qiagen Inc.)以质粒DNA转染细胞12-16小时。R-SAT一般用50ng/孔的受体和20ng/孔的β-半乳糖甙酶质粒DNA。使用的所有的受体和G-蛋白构建物在pSI哺乳动物表达载体(Promega Inc)中，如US5707798所述。基于公开的序列(见Saltzman等，Biochem.Biophys.Res.Comm.181：1469-78(1991))用寡脱氧核苷酸由大脑cDNA通过嵌套式聚合酶链反应扩增5HT2A受体基因。大规模转染，细胞转染12-16小时，然后进行胰蛋白酶消化并在DMSO中冷冻。以后将冷冻细胞解冻，以10000-40000细胞每孔加到含药物的96孔板中。这两种方法，都再让细胞在含5％环境二氧化碳的潮湿气氛中生长5天。然后从板中除去培养基，并通过加入β-半乳糖甙酶底物ONPG(在含5％NP-40的PBS中)检测标记物的基因活性。在420nM，在分光光度分析板读数器(Titertek Inc.)中检测比色反应。所有数据用计算机程序XLFit(IDBSm)分析。效果是与对照化合物(对于5-HT2A来说是利坦色林)抑制比较的最大抑制百分数。pIC50是IC50的负对数，其中IC50  产生50％最大抑制的摩尔浓度计算。表4给出了本发明的若干个化合物所得的数据。
表4.与利坦色林相比化合物对5-HT2A受体的效果和pIC50
化合物            效果百分数           pIC50
26HCH17            94                  8.3
26HCH65            103                 8.2
26HCH66-05         126                 8.1
26HCH79-5          94                  8.2
26HCH79-6          83                  8.3
26HCH79-10         102                 7.8
26HCH71B           124                 7.9
42ELH45            108                 9.0
50ELH27            108                 8.7
47AKU-7            120                 8.1
42ELH80            122                 8.5
42ELH79            110                 8.5
42ELH91            108                 8.0
42ELH85            118                 7.8
42ELH75            109                 8.3
47AKU-12           112                 8.1
47AKU-8           113            8.1
47AKU-22          117            7.9
47AKU-21          117            7.9
47AKU-20          120            8.0
50ELH8            129            7.8
50ELH68           96             8.4
50ELH65           92             7.9
47AKU-44          112            8.5
57MBT12B          75             7.7
58AKU-4           110            9.6
58AKU-3           111            8.1
58AKU-5           99             9.5
58AKU-6           101            9.8
57MBT54B          95             7.9
50ELH95B          119            8.0
50ELH93E          72             8.1
50ELH93D          58             7.8
50ELH93A          106            8.7
63ELH1A           104            8.3
50ELH89           111            9.7
63ELH20           95             9.0
57MBT70-8D        119            7.7
57MBT70-5D        105            8.4
57MBT70-4D        98             8.5
57MBT70-3D        87             8.9
57MBT70-2D        105            8.2
57MBT70-1D        120            7.9
63ELH21           100            8.5
57MBT62B          119            7.9
57MBT70-6E        115            8.0
实施例1382-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺盐酸盐的选择性
用R-SAT检测试验(如上述实施例137所述)研究2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺盐酸盐的选择性。有此化合物对多种受体的宽泛性质所得结果报告于小表4。NR指无反应，即被测该化合物对所研究的受体没有显示出作用。
表4：2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺的选择性
    受体     试验     pEC50/pIC50
    5-HT1A     激动剂     NR
    拮抗剂     NR
    5-HT1B     激动剂     NR
    拮抗剂     NR
    5-HT1D     激动剂     NR
    拮抗剂     NR
    5-HT1E     激动剂     NR
    拮抗剂     NR
    5-HT1F     激动剂     NR
    拮抗剂     NR
    5-HT2A     激动剂     NR
  反向激动剂     8.8
    5-HT2B     激动剂     NR
  反向激动剂     6.9
    5-HT2c     激动剂     NR
  反向激动剂     7
    5-HT4     激动剂     NR
  反向激动剂     NR
    5-HT6     激动剂     NR
  反向激动剂     6.8
    5-HT7     激动剂     NR
  反向激动剂     6.9
    m1     激动剂     NR
    拮抗剂     NR
    m2     激动剂     NR
    拮抗剂     NR
    m3     激动剂     NR
    拮抗剂     NR
    m4     激动剂     NR
    拮抗剂     NR
    m5     激动剂     NR
    拮抗剂     NR
    D1     激动剂     NR
    拮抗剂     NR
    D2     激动剂     NR
    拮抗剂     NR
    D3     激动剂     NR
    拮抗剂     NR
    D5     激动剂     NR
    拮抗剂     NR
    组胺1     激动剂     NR
    反向激动剂     NR
    组胺2     激动剂     NR
    拮抗剂     NR
    组胺3     激动剂     NR
    拮抗剂     NR
    α-1A(a/c)     激动剂     NR
    拮抗剂     NR
    α-1B     激动剂     NR
    反向激动剂     NR
    α-2A     激动剂     NR
    拮抗剂     NR
    α-2B     激动剂     NR
    拮抗剂     NR
    α-2C     激动剂     NR
    拮抗剂     NR
    β1     激动剂     NR
    拮抗剂     NR
    β2     激动剂     NR
    拮抗剂     NR
    内皮肽B     激动剂     NR
    CCK-A     激动剂     NR
    NK-1     激动剂     NR
    加压素1A     激动剂     NR
    K-阿片     激动剂     NR
实施例1392-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺盐酸盐(AC-90，179)的体内药理学方法
动物和仪器
用于大鼠试验的动物(惊吓仪器和检测的细节，见雄性Non-SwissAlbino mice和雄性Sprague-Dawley大鼠(Harlan Sprague-Dawley)关养(4只小鼠/每笼；2大鼠/每笼)在室内，室内温度和湿度可调控，而水和食物(Harlan Teklad)可以自由获得。小鼠保持12小时光照：黑暗循环，而大鼠保持12小时倒转的光照：黑暗循环。对于小鼠的运动和观察试验，使用带有光电池光束(AccuScan Instruments)的塑料20×20×30cm活动笼。惊吓室(San Diego Ins truments)用于大鼠试验(惊吓仪器和检测的细节见  Mansbach等，(1988)Psychopharmacology 94：507-14)。方法
观察头部颤搐
用2.5mg/kg DOI腹膜内处置小鼠。5分钟后，用AC-90179皮下处置小鼠，并置于活动笼内。10分钟后，用重复取样技术观察小鼠。对每只小鼠观察10秒并在15分钟内共观察6次，评价头部颤搐行为的存在(1)和不存在(0)，且总的头部颤搐评分为0-6。在动物的独立组(n＝8)中检测各剂量的联合，且试验者对药物条件是不知情的。将头部颤搐评分加以平均，接着进行方差分析(ANOVA)和事后(posthoc)Dunnett′st检验比较。
运动活性
对于活动过多试验，试验前用0.3mg/kg地佐环平或3.0mg/kgd-苯丙胺腹膜内处理15分钟。预处理5分钟后，用AC-90179皮下处置小鼠并置于活动笼中。对于自发性活动，只使用AC-90179。在15分钟期间内收集运动数据，不用熟悉明亮的室内环境。在动物的独立组(n＝8)检测各剂量的联合。计算移动的距离(cm)并取其均值，接着进行ANOVA和事后Dunnett′st检验比较。
惊吓试验
检测大鼠并分组(n＝10)以符合惊吓反应性和前脉冲抑制的水平(PPI；见Mansbach等，(1988)Psychopharmacology 94：507-14)。两天后，开始试验并用恒定的背景噪音(65dB)组成5分钟的对环境的适应期，接着使用60个听觉刺激以检测听觉惊吓反应。这60个试验组成如下：22个40-ms 120dB宽带脉冲的给出，10个20-ms各前脉冲强度(68，71，77dB)的给出，在40-msec 120dB宽带脉冲给出前的100ms，及8个NOSTIM试验，其中不给刺激以评价大鼠中一般的运动活力。在试验前30分钟，用灭菌的蒸馏水(皮下)、利培酮(1.0mg/kg，腹膜内)或AC-90179(皮下)处理大鼠。5分钟后，给大鼠试验DOI(0.5mg/kg，皮下)或0.9％生理盐水(皮下)。一周后，给大鼠试验相同的预处理药物和载体，并交叉接受与上周相反的处理。对于三个前脉冲强度来说，按照在其它文章中的描述(Bakshi等，(1994)J.Pharmacol.Exp.Ther，271：787-94)来计算惊吓值和百分PPI，并在重复检测的条件下进行ANOVA。
结果
为了进一步确定选择性5-HT2A受体反向激动剂作为新的抗精神病制剂的临床应用，在头部颤搐、运动和前脉冲抑制行为模型中检测AC-90179。DOI-处理的(2.5mg/kg，腹膜内，15分钟)小鼠表现搐平均头部颤搐评分为2.6(0.3，S.E.M.)。AC90179(0.1-30mg/kg，皮下，10分钟)在DOI诱发的头部颤搐中引起与剂量有关的降低，最低有效量为1mg/kg，用较大剂量完全消除头部颤搐行为(附图2A)。
在运动试验(附图2B)中，在使用载体后小鼠平均移动794cm(±122S.E.M.)。地佐环平(0.3mg/kg，腹膜内，15分钟)和d-苯丙胺(3.0mg/kg，腹膜内，15分钟)分别可以引起移动距离平均增加2625cm(±312)和3367cm(±532)。AC-90179(0.3-10mg/kg，皮下，10分钟)减弱了地佐环平引起的过多运动，但是不能减弱d-苯丙胺引起的。对地佐环平的最小有效量是1mg/kg，而只在最大试验剂量下(30mg/kg)AC-90179降低了自发的运动性。
对AC-90179组所得数据进行的三向(3-way)重复检测ANOVA表明了处理的整体作用[F(1，37)＝27.73，p＝＜0.01]和通过预处理交互作用处理的整体作用[F(3，37)＝8.22，p＜0.01](附图2C)。D0I显著破坏了PPI，而AC-90179能有效地修复此破坏，特别是在较高的剂量。AC-90179本身不影响PPI，对于百分PPI没有显著的预处理作用(p＞0.05)。利培酮用作阳性对照，因为在我们实验室，早期研究表明其在阻断D0I的PPI破坏作用中有效。对得自利培酮组的PPI数据进行的三向重复检测ANOVA也显示了处理的显著作用[F(1，18)＝14.08，p＜0.01]和通过预处理交互作用处理的显著作用[F(1，18)＝24.48，p＜0.01)。作为预计的那样，利培酮在DOI处理大鼠的PPI修复中也是有效的。利培酮本身对PPI也没有作用，证据是缺乏预处理作用(p＞0.05)。由于与前脉冲强度没有显著的交互作用，为了制图，数据在这三个前脉冲强度上折叠。
由于通过处理交互作用，存在有意义的预处理，对盐水和DOI-处理组进行配对两向重复检测ANOVA。在载体处理大鼠中，AC-90179(p＞0.025)或利培酮(p＞0.025)对PPI没有作用。在DOI-处理组中，AC-90179[F(3，37)＝5.68，p＜0.01]和利培酮[F(1，18)＝16.73，p＜0.01)对百分PPI存在显著的作用。
对AC-90179组所得惊吓值惊吓的三向重复检测ANOVA显示了预处理对惊吓值的显著作用[F(3，37)＝2.89，p＝0.048)和处理对惊吓值的显著作用[F(1，37)＝10.27，p＜0.01]，但是通过预处理交互作用处理没有显著作用(p＞0.05；附图1，组C嵌入)。另一方面，利培酮对惊吓值没有作用(p＞0.05)。
实施例140：其它化合物的体内药理学
如上述实施例139上述，观察不同化合物对用DOI处理的小鼠的头部颤搐行为的作用。结果见表5。动物通过皮下注射接受0.1-30mg/kg的这些化合物。MED指最小有效量，在最小有效量使用时，观察到头部颤搐评分(如上所述)具有统计学意义地显著降低。MED＝体内的最小有效量。
表5.类似物减弱DOI引起的小鼠头部颤搐能力的比较
    化合物     MED
    26HCH17     30
    44ELH45     30
    50ELH27     1
    42ELH80     ≤10
    42ELH79     ≤10
    47AKU-7     ≤10
    42ELH85     ≤10
    47AKU-8     ≤10
    47AKU-12     ≤10
    47AKU-13     ≤10
    42ELH91     ＞10
    42ELH90     约10
    47AKU-20     ≤10
    47AKU-19     ＞10
    47AKU-22     ≤10
    47AKU-21     ＞10
    42ELH75     ≤10
    47AKU-11     约10
    47AKU-14     ≤10
    47AKU-18     ≥10
    50ELH6     ≤10
    47AKU-33     ≥10
    47AKU-25     ＞10
    50ELH65     ≤10
    50ELH68     ≤10
    47AKU-49     ≤10
    47AKU-44     ≤10
    58AKU-4     ≤10
    58AKU-5     ≤1
    50ELH93A     ≤10
    58AKU-6     ≤10
    63ELH20     ≤10
    63ELH21     ≤10
MED＝体内最小有效量
本文中描述和要求保护的本发明不限于本文中公开的特定实施方案，因为这些实施方案旨在对本发明的若干方面进行举例说明。任何等价的实施方案应包括在本发明的范围内。确实，除了本文中说明和描述的以外，本发明的多种改进方式基于上述描述对于本领域技术人员来说，是显而易见的。这样的改进方式也试图包括在权利要求的范围内。
本文中所引用的所有参考文献以其整体引入本文作为参考。

Claims (52)

1.式(I)化合物
Figure A0180612600021
其中Z是其中
R是氢原子、环或直链或支链非环有机基团、低级羟基烷基、低级氨基烷基或芳烷基或杂芳烷基；
n是0、1或2；
X1是亚甲基、1，2-亚乙烯基或NH或N(低级烷基)基团；而
X2是亚甲基，或者当X1是亚甲基或1，2-亚乙烯基时，X2是亚甲基或键；或当X1是亚甲基时，X2是O、S、NH或N(低级烷基)或键；
Y1是亚甲基而Y2是亚甲基、1，2-亚乙烯基、亚乙基、亚丙基或键；或者
Y1是一个键而Y2是1，2-亚乙烯基；或者
Y1是亚乙基而Y2是O、S、NH或N(低级烷基)；
Ar1和Ar2独立地是未被取代和被取代的芳基或杂芳基，其条件是Ar1和Ar2不同时是苯基；且
W是氧原子或硫原子。
2.权利要求1所述的化合物，其中
Y1是亚甲基而Y2是一个键、亚甲基、亚乙基或1，2-亚乙烯基；或
Y1是亚乙基而Y2是O或S；且
X1是亚甲基而X2是一个键、亚甲基、O或S；或
X1是NH或N(低级烷基)而X2是亚甲基。
3.权利要求2所述的化合物，其中Z是
Figure A0180612600031
且W是氧原子。
4.权利要求3所述的化合物，其中Ar1和Ar2独立地是单-和二取代的苯基。
5.权利要求4所述的化合物，其中
R是氢原子、低级烷基、环有机基团或者被取代或未被取代的芳烷基或杂芳烷基；
n是1；
Y1是亚甲基，Y2是一个键、亚甲基、亚乙基或1，2-亚乙烯基；
X1是亚甲基而X2是一个键，或者，
X1是NH或N(低级烷基)而X2是亚甲基；且
Ar1和Ar2是苯基，其独立的被选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的基团对位取代。
6.权利要求1所述的化合物，具有式(II)其中RN是氢原子、低级烷基、芳烷基或杂芳烷基；
ArL选自低级烷基、低级烷氧基和卤素；
ArR选自低级烷基、低级烷氧基和卤素；
k是1或2；
而A-是适宜的阴离子。
7.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
N-(1-(1-甲基乙基)哌啶-4-基)-N-((4-甲基苯基)甲基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
N-(1-(2，2-二甲基乙基)哌啶-4-基)-N-((4-甲基苯基)甲基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
N-(1-戊基哌啶-4-基)-N-((4-甲基苯基)甲基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
N-(1-己基哌啶-4-基)-N-((4-甲基苯基)甲基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
N-(1-环己基哌啶-4-基)-N-((4-甲基苯基)甲基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
N-(1-环戊基哌啶-4-基)-N-((4-甲基苯基)甲基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
N-(1-环丁基哌啶-4-基)-N-((4-甲基苯基)甲基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
N-(1-环丙基哌啶-4-基)-N-((4-甲基苯基)甲基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
N-(1-(环戊基甲基)哌啶-4-基)-N-((4-甲基苯基)甲基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
N-(1-(环丁基甲基)哌啶-4-基)-N-((4-甲基苯基)甲基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
N-(1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)-N-((4-甲基苯基)甲基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
N-(1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基)-N-((4-甲基苯基)甲基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
N-(1-(3-羟基丙基)哌啶-4-基)-N-((4-甲基苯基)甲基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(哌啶-4-基)-N-(-苯基甲基脲；
N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-(2-甲基丙基)哌啶-4-基)-N-(-苯基甲基脲，
N-(1-((2-溴苯基)甲基)哌啶-4-基)-N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(-苯基甲基脲；
N-(1-((4-羟基-3-甲氧基苯基)甲基)哌啶-4-基)-N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(-苯基甲基脲；
N-(1-((5-乙基噻吩-2-基)甲基)哌啶-4-基)-N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(-苯基甲基脲；
N-(1-(咪唑-2-基甲基)哌啶-4-基)-N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(-苯基甲基脲；
N-(1-(环己基甲基)哌啶-4-基)-N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(-苯基甲基脲；
N-(1-((4-氟苯基)甲基)哌啶-4-基)-N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(-苯基甲基脲；
N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(哌啶-4-基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
N-(1-乙基哌啶-4-基)-N-((4-甲基苯基)甲基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-丙基哌啶-4-基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
N-(1-丁基哌啶-4-基)-N-((4-甲基苯基)甲基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
N-(1-(3，3-二甲基丁基)哌啶-4-基)-N-((4-甲基苯基)甲基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
N-(1-(环己基甲基)哌啶-4-基)-N-((4-甲基苯基)甲基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-(2-甲基丙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-((4-甲基苯基)甲基)哌啶-4-基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
N-(1-((4-羟基苯基)甲基)哌啶-4-基)-N-((4-甲基苯基)甲基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
N-(1-((2-羟基苯基)甲基)哌啶-4-基)-N-((4-甲基苯基)甲基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
N-(3-苯基丙基)-N-(哌啶-4-基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
N-(2-苯基乙基)-N-(哌啶-4-基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
N-((2-甲氧基苯基)甲基)-N-(哌啶-4-基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
N-((2-氯苯基)甲基)-N-(哌啶-4-基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
N-((3，4-二-甲氧基苯基)甲基)-N-(哌啶-4-基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
N-((4-氟苯基)甲基)-N-(哌啶-4-基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
N-((2，4-二-氯苯基)甲基)-N-(哌啶-4-基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
N-((3-甲基苯基)甲基)-N-(哌啶-4-基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
N-((3-溴苯基)甲基)-N-(哌啶-4-基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
N-(1-(苯基甲基)哌啶-4-基)-N-(3-苯基-2-丙稀-1-基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-哌啶-4-基)-苯基乙酰胺；
N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-哌啶-4-基)-3-苯基丙酰胺；
N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-哌啶-4-基)-(苯硫基)乙酰胺；
N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-哌啶-4-基)-苯氧基乙酰胺；
N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-哌啶-4-基)-(4-氯苯氧基)乙酰胺；
N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-哌啶-4-基)-3-甲氧基苯基乙酰胺；
N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-哌啶-4-基)-4-氟苯基乙酰胺；
N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-哌啶-4-基)-2，5-二甲氧基苯基乙酰胺；
N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-哌啶-4-基)-4-氯苯基乙酰胺；
N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-(苯基甲基)吡咯烷-3-基)-N-(-苯基甲基脲；
N-((4-甲基苯基)甲基)-N-(1-(苯基甲基)吡咯烷-3-基)-4-甲氧基苯基乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1-乙基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-氯苄基)-N-(1-乙基哌啶-4-基)乙酰胺。
2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-氯苄基)-N-(1-异丙基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-氯苄基)-N-(哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-氯苄基)-N-(1-环戊基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-氯苄基)-N-(1-异丙基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(苯基)-N-(4-三氟甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-氟苯基)-N-(4-三氟甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-三氟甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-三氟甲基苯基)-N-(4-三氟甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-氟苯基)-N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(苯基)-N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-三氟甲基苯基)-N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-三氟甲基苯基)-N-[4-(甲氧基羰基)苄基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-苯基-N-[4-(甲氧基羰基)苄基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-氯苯基)-N-[4-(甲氧基羰基)苄基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-[4-(甲氧基羰基)苄基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-三氟甲基苯基)-N-[4-(甲氧基羰基)苄基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-苯基-N-[4-(甲氧基羰基)苄基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-氯苯基)-N-[4-(甲氧基羰基)苄基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-[4-(甲氧基羰基)苄基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-[1-(4-氯甲基-2-噻唑基甲基)哌啶-4-基]乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-{1-[3-(1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮-1-基)丙基]哌啶-4-基}乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(2-4(氟苯基)乙基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-[2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-乙氧基苯基)-N-[2-(4-氟苯乙基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-乙氧基苯基)-N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-{1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-[1-((2-氯-5-噻吩基)甲基)哌啶-4-基]乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-[1-(2-(咪唑烷酮-1-基)乙基)哌啶-4-基]乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-{1-[2-(2，4(1H，3H)喹唑啉二酮-3-基)乙基]哌啶-4-基}乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-{1-[2-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基]哌啶-4-基}乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-{1-[2-(3-吲哚基)乙基]哌啶-4-基}乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-{1-[3-(1，2，4-三唑-1-基)丙基]哌啶-4-基}乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-[1-(5-苯并呋咱基甲基)哌啶-4-基]乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-[1-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基甲基)哌啶-4-基]乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-[1-(5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基甲基)哌啶-4-基]乙酰胺；
2-(4-氯苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-乙酰胺；
2-(4-氯苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1-乙基哌啶-4-基)-乙酰胺；
2-苯基-N-(4-甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-乙酰胺；
2-(4-氯苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-乙酰胺；
2-(4-氯苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1-环戊基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-氟苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-乙酰胺；
2-(4-氯苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1-(2-羟基乙基)-哌啶-4-基)-乙酰胺；
2-(4-氯苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1-环丁基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1-环丁基哌啶-4-基)-乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(托品-4-基)-乙酰胺；
N-(4-甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(-苄基-脲；
N-(4-甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(-苯基-脲；
N-苯乙基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(-苄基-脲；
2-苯基-N-(4-甲氧基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-乙酰胺；
2-(4-三氟甲基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-乙酰胺；
2-(4-氟苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-甲基苯基)-N-(4-氯苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-乙酰胺；
2-(4-羟基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-乙酰胺；
N-苯乙基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(-苯基-脲；
N-(3-苯基丙基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(-苄基-脲；
N-(3-苯基丙基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(-苯基-脲；
2-(4-甲氧基苯基)-2，2-亚乙基-N-(4-甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-α-甲基苄基-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(3-托品烯-4-基)乙酰胺；
2-苯基-2-乙基-N-(4-甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
N-苯乙基-N-(4-甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(1-二氢化茚基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
N-(4-甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(-(4-甲氧基苄基)-脲；
2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1-叔丁基哌啶-4-基)-乙酰胺；
N-(4-甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(-苯乙基-脲；
N-苯乙基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(-苯乙基-脲；
N-(4-甲基苄基)-N-(1-叔丁基哌啶-4-基)-N-(-(4-甲氧基苄基)-脲；
2-(4-乙氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-丁氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-异丙氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-叔丁氧基苯基)-N-(4-甲基苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-丁氧基苯基)-N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-丙氧基苯基)-N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；
2-(4-异丙氧基苯基)-N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺；及
2-(4-叔丁氧基苯基)-N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺。
8.式(I)化合物
Figure A0180612600111
其中
Z是其中
R是氢原子、环或直链或支链非环有机基团、低级羟基烷基、低级氨基烷基或芳烷基或杂芳烷基；而
n是0、1或2；
X1是亚甲基、1，2-亚乙烯基或NH或N(低级烷基)基团；而
X2是亚甲基，或者当X1是亚甲基或1，2-亚乙烯基时，X2是亚甲基或键；或当X1是亚甲基时，X2是O、S、NH或N(低级烷基)或键；
Y1是亚甲基而Y2是亚甲基、1，2-亚乙烯基、亚乙基、亚丙基或键；或者
Y1是一个键而Y2是1，2-亚乙烯基；或者
Y1是亚乙基而Y2是O、S、NH或N(低级烷基)；
Ar1和Ar2是不同的未被取代和被取代的芳基或杂芳基；且
W是氧原子或硫原子。
9.权利要求8所述的化合物，其中
Y1是亚甲基而Y2是一个键、亚甲基、亚乙基或1，2-亚乙烯基；或
Y1是亚乙基而Y2是O或S；且
X1是亚甲基而X2是一个键、亚甲基、O或S；或
X1是NH或N(低级烷基)而X2是亚甲基。
10.权利要求9所述的化合物，其中
Z是
Figure A0180612600122
而W是氧原子。
11.权利要求10所述的化合物，其中Ar1和Ar2独立地是单-或二取代的苯基。
12.权利要求11所述的化合物，其中
R是氢原子、低级烷基、环有机基团或任选地被取代的芳烷基或杂芳烷基；
n是1；
Y1是亚甲基，Y2是一个键、亚甲基、亚乙基或1，2-亚乙烯基；
X1是亚甲基而X2是一个键，或
X1是NH或N(低级烷基)而X2是亚甲基；且
Ar1和Ar2是苯基，其独立地被选自烷基、低级烷氧基和卤素的基团对位取代。
13.权利要求7所述的化合物，具有式(II)：其中RN是氢原子、低级烷基、芳烷基或杂芳烷基；
ArL选自低级烷基、低级烷氧基和卤素；
ArR选自低级烷基、低级烷氧基和卤素；
k是1或2；且
A-是适宜的阴离子。
14.药物组合物，其中含有有效量的式(I)的化合物或其药用盐、酯或前药，及药用稀释剂或赋形剂：其中
Z是其中
R是氢原子、环或直链或支链非环有机基团、低级羟基烷基、低级氨基烷基或芳烷基或杂芳烷基；而
n是0、1或2；
X1是亚甲基、1，2-亚乙烯基或NH或N(低级烷基)基团；而
X2是亚甲基，或者当X1是亚甲基或1，2-亚乙烯基时，X2是亚甲基或键；或当X1是亚甲基时，X2是O、S、NH或N(低级烷基)或键；
Y1是亚甲基而Y2是亚甲基、1，2-亚乙烯基、亚乙基、亚丙基或键；或
Y1是一个键而Y2是1，2-亚乙烯基；或
Y1是亚乙基而Y2是O、S、NH或N(低级烷基)；
Ar1和Ar2独立地是未被取代和被取代的芳基或杂芳基，其条件是Ar1和Ar2不同时是苯基；且
W是氧原子或硫原子。
15.抑制单胺受体活性的方法，其中包括让单胺受体或含此单胺受体的系统接触有效抑制该单胺受体活性的一定量的权利要求1所述的一种或多种化合物。
16.权利要求15所述的方法，其中所述单胺受体是5-羟色胺受体。
17.权利要求16所述的方法，其中所述5-羟色胺受体是5-HT2A亚类。
18.权利要求16所述的方法，其中所述5-羟色胺受体在中枢神经系统。
19.权利要求16所述的方法，其中所述5-羟色胺受体在外周神经系统。
20.权利要求16所述的方法，其中所述5-羟色胺受体在血细胞或血小板中。
21.权利要求16所述的方法，其中所述5-羟色胺受体是经突变的或修饰的。
22.权利要求15所述的方法，其中所述活性是信号传导活性。
23.权利要求15所述的方法，其中所述活性是基础性的。
24.权利要求15所述的方法，其中所述活性与5-羟色胺受体激活有关。
25.抑制单胺受体激活的方法，其中包括让单胺受体或含此单胺受体的系统接触有效激活该单胺受体的一定量的权利要求1所述的一种或多种化合物。
26.权利要求25所述的方法，其中所述激活是激动剂造成的。
27.权利要求26所述的方法，其中所述激动剂是外源性的。
28.权利要求26所述的方法，其中所述激动剂是内源性的。
29.权利要求25所述的方法，其中所述激活是基础性的。
30.权利要求25所述的方法，其中所述单胺受体是5-羟色胺受体。
31.权利要求30所述的方法，其中所述5-羟色胺受体是5-HT2A亚类。
32.权利要求30所述的方法，其中所述5-羟色胺受体在中枢神经系统。
33.权利要求30所述的方法，其中所述5-羟色胺受体在外周神经系统。
34.权利要求30所述的方法，其中所述5-羟色胺受体在血细胞或血小板中。
35.权利要求30所述的方法，其中所述5-羟色胺受体是经突变的或修饰的。
36.治疗与单胺受体有关的病症的方法，其中包括给需要此治疗的对象使用治疗有效量的权利要求1所述的一种或多种化合物。
37.权利要求36所述的方法，其中所述病症选自精神分裂症、精神病、偏头痛、高血压、血栓形成、血管痉挛、局部缺血、抑郁、焦虑、睡眠紊乱和食欲紊乱。
38.权利要求36所述的方法，其中所述病症与单胺受体功能障碍有关。
39.权利要求36所述的方法，其中所述病症与单胺受体的激活有关。
40.权利要求36所述的方法，其中所述病症与单胺受体的活性升高有关。
41.权利要求36所述的方法，其中所述单胺受体是5-羟色胺受体。
42.权利要求41所述的方法，其中所述5-羟色胺受体是5-HT2A亚类。
43.权利要求41所述的方法，其中所述5-羟色胺受体在中枢神经系统。
44.权利要求41所述的方法，其中所述5-羟色胺受体在外周神经系统。
45.权利要求41所述的方法，其中所述5-羟色胺受体在血细胞或血小板中。
46.权利要求41所述的方法，其中所述5-羟色胺受体是经突变的或修饰的。
47.治疗精神分裂症的方法，其中包括给需要此治疗的对象使用治疗有效量的权利要求1所述的一种或多种化合物。
48.治疗偏头痛的方法，其中包括给需要此治疗的对象使用治疗有效量的权利要求1所述的一种或多种化合物。
49.治疗精神病的方法，其中含有包括给需要此治疗的对象使用治疗有效量的权利要求1所述的一种或多种化合物。
50.鉴定预知对权利要求1所述的一种或多种化合物有反应的对象的基因多态性的方法，其中包括给对象使用有效量的该化合物；检测所述对象对所述化合物的反应，于是确定与单胺受体有关的病症得以改善的反应对象；及鉴定该反应对象的基因多态性，其中此所述基因多态性能预知该对象对该化合物有反应。
51.权利要求50所述的方法，其中所述得以改善的病症与单胺能受体的5-HT类或5-HT2A亚类有关。
52.确定适于用权利要求1所述的一种或多种化合物治疗的对象的方法，其中包括检测患者中多态性的存在，其中所述多态性预知该对象对所述化合物有反应，而其中多态性的存在表明所述对象适于用权利要求1所述的一种或多种化合物治疗。
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