CN114728933B - 5-ht2a受体抑制剂或反向激动剂及其制备方法和应用 - Google Patents

5-ht2a受体抑制剂或反向激动剂及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种作为5‑HT2A受体抑制剂或反向激动剂的新化合物及其制备方法和药物组合物。还涉及含有所述化合物或药物组合物在制备治疗5‑HT2A受体相关疾病的药物中的应用，所述疾病包括帕金森病引起的非运动症状：妄想、幻觉、抑郁、焦虑、认知障碍、睡眠障碍；痴呆相关的精神疾病；重度抑郁症；或精神分裂的阴性症状等。

Description

5-HT2A受体抑制剂或反向激动剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一类作为选择性5-羟色胺2A(5-HT2A)受体抑制剂或反向激动剂的化合物及其制备方法，及其在与5-HT2A受体相关疾病领域的应用。
背景技术
帕金森症(Parkinson’s disease，PD)是一种常见的神经系统变性疾病，平均发病年龄为60岁左右(Degirmenci,Yildiz.Cumhuriyet Medical Journal(2017),39(3),509-517.)。据2018年美国国立卫生研究院(NIH)数据显示，全球范围内大约有400万～600万帕金森症患者，其中，多达50％的帕金森症患者患病期间会产生幻觉或妄想的严重症状，严重影响患者的生活质量，并且具有较高的发病率和死亡率。
2016年，美国FDA批准匹莫范色林(Pimavanserin)上市，用于治疗帕金森病伴发的幻觉和妄想症状，成为首个获批该适应症的药物。
Figure BDA0003621338480000011
匹莫范色林作用于5-HT2A受体，是5-HT受体家族中的一种主要兴奋性受体亚型，属于配体门控通道和G蛋白耦联受体。5-HT2A受体功能与神经元兴奋、行为效果、学习记忆和焦虑等密切相关，是抗精神病药物及精神分裂症治疗的重要作用靶点(Price,D.L.,etal.BehaviouralPharmacology(2012),23(4),426-433.)。由于第一代抗精神病药物主要是抑制多巴胺D2受体，有着严重的锥体外束副作用。第二代抗精神病药物除抑制D2受体外，还更多抑制特定的5-HT受体特别是5-HT2A受体，具有更好的安全性，即锥体外束副作用比第一代抗精神病药物更小。但是，由于第二代抗精神病药物仍然具有D2受体的抑制活性，因此仍然有锥体外束副作用，同时该类药物出现不同程度的体重增加的副作用。
因此，开发选择性5-HT2A受体抑制剂或反向激动剂，可消除第一代和第二代抗精神病药物多巴胺受体抑制相关的锥体外束和体重增加副作用，具有更好的安全性，并且还可应用于其它与5-HT2A体相关的疾病治疗，以满足临床患者的需求。
发明内容
在一个方面中，本发明提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003621338480000012
其中，
X1和X4中的至少一个为N，另一个任选为CR1或N；
X2、X3各自独立选自CR1、N；
X5独立选自CR3a、N；
X6独立选自CR3b、N；
X7独立选自CR3c、N；
X8独立选自CR3d、N；
基团B为C1-6直链或支链的烷基，5-6元氮杂环基，所述C1-6直链或支链的烷基、或5-6元氮杂环基任选地被一个或多个氘原子取代；
每个R1相同或不同，各自独立地选自氢原子、C1-10直链或支链的烷基、卤素；
每个R2相同或不同，各自独立地选自氢原子、氘原子、C1-10直链或支链的烷基、(C1-6直链或支链的烷基)2胺基、3-8元环烷基，所述C1-10直链或支链的烷基、(C1-6直链或支链的烷基)2胺基、或3-8元环烷基任选地被一个或多个氘原子取代；
R3、R3a、R3b、R3c、R3d相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、C1-10直链或支链的烷基、C1-10直链或支链的烷氧基、C1-10直链或支链的卤代烷氧基，其中所述的C1-10直链或支链的烷基、C1-10直链或支链的烷氧基被选自氢原子、卤素、羟基、C1-10直链或支链的烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
或者当X6为CR3b时，X6、R3与它们所连接的原子一起形成环系，所述环系选自二氢呋喃、二氢吡咯、二氢噻吩，并且被一个或多个相同或不同的R4取代，每个R4各自独立地选自氢原子、卤素、C1-10直链或支链的烷基、C1-10直链或支链的烷氧基、C1-10直链或支链的卤代烷氧基，其中所述的C1-10直链或支链的烷基、C1-10直链或支链的烷氧基被选自氢原子、羟基、C1-10直链或支链的烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
X选自-NH-、-(CH2)1-4NH-；
Y选自O或S；
m和n独立地选自0、1、2和3；
s独立地选自1、2、3、4、5和6；
y独立地选自0、1、2、3、4和5。
在式(I)化合物的一个实施方案中，X1和X4中的至少一个为N，另一个任选为CR1；X2、X3各自独立选自CR1，优选为CH。
在式(I)化合物的一个实施方案中，X1和X4均为N，X2、X3各自独立选自CR1。
在式(I)化合物的一个实施方案中，X1和X4中的至少一个为N，另一个任选为CR1，X2、X3中的至少一个为N，另一个任选为CR1。
在式(I)化合物的一个实施方案中，X1和X4均为N，X2、X3中的至少一个为N，另一个任选为CR1。
在式(I)化合物的一个实施方案中，X1和X4中的至少一个为N，另一个任选为CR1，X2、X3中均为N。
在式(I)化合物的一个实施方案中，X1和X4均为N，X2、X3均为N。
在式(I)化合物的一个实施方案中，优选X1为N，X2、X3和X4均为CR1。
在式(I)化合物的一个实施方案中，基团B为-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CD2-、-(CD2)2-、-(CD2)3-、-(CD2)4-，R2独立地选自二甲胺基、二乙胺基，所述二甲胺基、二乙胺基任选被一个或多个氘原子取代；
或者基团B为选自哌啶基，所述哌啶基任选地被一个或多个氘原子取代，R2独立地选自氢原子、氘原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基任选地被一个或多个氘原子取代。
在式(I)化合物的一个实施方案中，每个R1相同或不同，各自独立地选自氢原子、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
在式(I)化合物的一个实施方案中，每个R2相同或不同，各自独立地选自氢原子、氘原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基任选地被一个或多个氘原子取代。
在式(I)化合物的一个实施方案中，R3、R3a、R3b、R3c、R3d相同或不同，各自独立地选自氢原子、F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基和2-乙基丁基、氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、四氟乙氧基、五氟乙氧基、3-氟丙氧基、3，3-二氟丙氧基、2，2'-二氟异丙氧基、3，3，3-三氟丙氧基、4-氟丁氧基、4，4-二氟丁氧基、4，4，4-三氟丁氧基、2-氟-2-甲基丙基、5，5，5-三氟戊氧基、6，6，6-三氟己氧基、2-甲基-3-羟基-丁基、i-Pr-O-CH2-。
在式(I)化合物的一个实施方案中，或者当X6为CR3b时，X6、R3与它们所连接的原子一起形成环系，并且任选地被一个或多个相同或不同的R4取代。
其中，所述环系优选自二氢呋喃、二氢吡咯、二氢噻吩。
其中，每个R4相同或不同，各自独立地选自自氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
在本发明的一个具体实施方式中，上述任一所述式(I)化合物可以是其氘代类似物。所述氘代类似物指的是化合物的一个或多个氢原子被氘原子替代所产生的类似物。
相对于匹莫范色林，本发明提供的式(I)化合物具有更高的5-HT2A拮抗活性、5-HT2A反向激动活性，和/或更低的心脏毒性。尤其是当X1和/或X4为N，X2和X3为CH时，可进一步提高5-HT2A拮抗活性和/或5-HT2A反向激动活性。
在另一个方面中，本发明提供了式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003621338480000031
其中，
X3、X4各自独立选自CR1、N；
X5独立选自CR3a、N；
X7独立选自CR3c、N；
X8独立选自CR3d、N；
每个R1相同或不同，各自独立地选自氢原子、C1-10直链或支链的烷基、卤素；
R2独立地选自氢原子、氘原子、C1-10直链或支链的烷基、(C1-6直链或支链的烷基)2胺基、3-8元环烷基，所述C1-10直链或支链的烷基、(C1-6直链或支链的烷基)2胺基、或3-8元环烷基任选地被一个或多个氘原子取代；
R3、R3a、R3c、R3d相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、C1-10直链或支链的烷基、C1-10直链或支链的烷氧基、C1-10直链或支链的卤代烷氧基，其中所述的C1-10直链或支链的烷基、C1-10直链或支链的烷氧基被选自氢原子、卤素、羟基、C1-10直链或支链的烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
或者R3、及其相连碳原子、与相邻的碳原子一起形成环系，所述环系选自二氢呋喃、二氢吡咯、二氢噻吩，并且被一个或多个相同或不同的R4取代，每个R4各自独立地选自氢原子、卤素、C1-10直链或支链的烷基、C1-10直链或支链的烷氧基、C1-10直链或支链的卤代烷氧基，其中所述的C1-10直链或支链的烷基、C1-10直链或支链的烷氧基被选自氢原子、羟基、C1-10直链或支链的烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
X选自-NH-、-(CH2)1-4NH-；
Y选自O或S；
m和n独立地选自0、1、2和3；
s独立地选自1、2、3、4、5和6。
在式(II)化合物的一个实施方案中，X3和X4均为CR1。
在式(II)化合物的一个实施方案中，X3为N，X4为CR1。
在式(II)化合物的一个实施方案中，X3为CR1，X4为N。
在式(II)化合物的一个实施方案中，每个R1相同或不同，各自独立地选自氢原子、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
在式(II)化合物的一个实施方案中，每个R2相同或不同，各自独立地选自氢原子、氘原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基任选地被一个或多个氘原子取代；优选为氢原子、氘原子、甲基、乙基、氘代甲基或氘代乙基；更优选为甲基或氘代甲基。
在式(II)化合物的一个实施方案中，R3、R3a、R3c、R3d相同或不同，各自独立地选自氢原子、F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基和2-乙基丁基、氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、四氟乙氧基、五氟乙氧基、3-氟丙氧基、3，3-二氟丙氧基、2，2'-二氟异丙氧基、3，3，3-三氟丙氧基、4-氟丁氧基、4，4-二氟丁氧基、4，4，4-三氟丁氧基、2-氟-2-甲基丙基、5，5，5-三氟戊氧基、6，6，6-三氟己氧基、2-甲基-3-羟基-丁基、i-Pr-O-CH2-。
在式(II)化合物的一个实施方案中，R3、及其相连碳原子、与相邻的碳原子一起形成环系，并且任选地被一个或多个相同或不同的R4取代。
其中，所述环系优选自二氢呋喃、二氢吡咯、二氢噻吩。
其中，每个R4相同或不同，各自独立地选自自氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
在本发明的一个具体实施方式中，上述任一所述式(II)化合物可以是其氘代类似物。所述氘代类似物指的是化合物的一个或多个氢原子被氘原子替代所产生的类似物。
相对于匹莫范色林，本发明提供的式(II)化合物具有更高的5-HT2A拮抗活性、5-HT2A反向激动活性，和/或更低的心脏毒性。在另一个方面中，本发明提供了式(III)所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003621338480000051
其中，
X3、X4各自独立选自CR1、N；
X5独立选自CR3a、N；
X7独立选自CR3c、N；
X8独立选自CR3d、N；
每个R1相同或不同，各自独立地选自氢原子、C1-10直链或支链的烷基、卤素；
R2独立地选自氢原子、氘原子、C1-10直链或支链的烷基、(C1-6直链或支链的烷基)2胺基、3-8元环烷基，所述C1-10直链或支链的烷基、(C1-6直链或支链的烷基)2胺基、或3-8元环烷基任选地被一个或多个氘原子取代；
R3、R3a、R3c、R3d相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、C1-10直链或支链的烷基、C1-10直链或支链的烷氧基、C1-10直链或支链的卤代烷氧基，其中所述的C1-10直链或支链的烷基、C1-10直链或支链的烷氧基被选自氢原子、卤素、羟基、C1-10直链或支链的烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
或者R3、及其相连碳原子、与相邻的碳原子一起形成环系，所述环系选自二氢呋喃、二氢吡咯、二氢噻吩，并且被一个或多个相同或不同的R4取代，每个R4各自独立地选自氢原子、卤素、C1-10直链或支链的烷基、C1-10直链或支链的烷氧基、C1-10直链或支链的卤代烷氧基，其中所述的C1-10直链或支链的烷基、C1-10直链或支链的烷氧基被选自氢原子、羟基、C1-10直链或支链的烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
s独立地选自1、2、3、4、5和6。
在式(III)化合物的一个实施方案中，X3和X4均为CR1。
在式(III)化合物的一个实施方案中，X3为N，X4为CR1。
在式(III)化合物的一个实施方案中，X3为CR1，X4为N。
在式(III)化合物的一个实施方案中，每个R1相同或不同，各自独立地选自氢原子、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
在式(III)化合物的一个实施方案中，每个R2相同或不同，各自独立地选自氢原子、氘原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基任选地被一个或多个氘原子取代；优选为氢原子、氘原子、甲基、乙基、氘代甲基或氘代乙基；更优选为甲基或氘代甲基。
在式(III)化合物的一个实施方案中，R3、R3a、R3c、R3d相同或不同，各自独立地选自氢原子、F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基和2-乙基丁基、氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、四氟乙氧基、五氟乙氧基、3-氟丙氧基、3，3-二氟丙氧基、2，2'-二氟异丙氧基、3，3，3-三氟丙氧基、4-氟丁氧基、4，4-二氟丁氧基、4，4，4-三氟丁氧基、2-氟-2-甲基丙基、5，5，5-三氟戊氧基、6，6，6-三氟己氧基、2-甲基-3-羟基-丁基、i-Pr-O-CH2-。
在式(III)化合物的一个实施方案中，R3、及其相连碳原子、与相邻的碳原子一起形成环系，并且任选地被一个或多个相同或不同的R4取代。
其中，所述环系优选自二氢呋喃、二氢吡咯、二氢噻吩。
其中，每个R4相同或不同，各自独立地选自自氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
在本发明的一个具体实施方式中，上述任一所述式(III)化合物可以是其氘代类似物。所述氘代类似物指的是化合物的一个或多个氢原子被氘原子替代所产生的类似物。
相对于匹莫范色林，本发明提供的式(III)化合物具有更高的5-HT2A拮抗活性、5-HT2A反向激动活性，和/或更低的心脏毒性。在另一个方面中，本发明提供了式(IV)所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003621338480000061
其中，
X7独立选自CR3c、N；
X8独立选自CR3d、N；
R1独立地选自氢原子、C1-10直链或支链的烷基、卤素；
R2独立地选自氢原子、氘原子、C1-10直链或支链的烷基、(C1-6直链或支链的烷基)2胺基、3-8元环烷基，所述C1-10直链或支链的烷基、(C1-6直链或支链的烷基)2胺基、或3-8元环烷基任选地被一个或多个氘原子取代；
R3、R3c、R3d相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、C1-10直链或支链的烷基、C1-10直链或支链的烷氧基、C1-10直链或支链的卤代烷氧基，其中所述的C1-10直链或支链的烷基、C1-10直链或支链的烷氧基被选自氢原子、卤素、羟基、C1-10直链或支链的烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
或者R3、及其相连碳原子、与相邻的碳原子一起形成环系，所述环系选自二氢呋喃、二氢吡咯、二氢噻吩，并且被一个或多个相同或不同的R4取代，每个R4各自独立地选自氢原子、卤素、C1-10直链或支链的烷基、C1-10直链或支链的烷氧基、C1-10直链或支链的卤代烷氧基，其中所述的C1-10直链或支链的烷基、C1-10直链或支链的烷氧基被选自氢原子、羟基、C1-10直链或支链的烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
s独立地选自1、2、3、4、5和6。
在式(IV)化合物的一个实施方案中，每个R1相同或不同，各自独立地选自氢原子、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
在式(IV)化合物的一个实施方案中，每个R2相同或不同，各自独立地选自氢原子、氘原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基任选地被一个或多个氘原子取代。
在式(IV)化合物的一个实施方案中，R3、R3c、R3d相同或不同，各自独立地选自氢原子、F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基和2-乙基丁基、氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、四氟乙氧基、五氟乙氧基、3-氟丙氧基、3，3-二氟丙氧基、2，2'-二氟异丙氧基、3，3，3-三氟丙氧基、4-氟丁氧基、4，4-二氟丁氧基、4，4，4-三氟丁氧基、2-氟-2-甲基丙基、5，5，5-三氟戊氧基、6，6，6-三氟己氧基、2-甲基-3-羟基-丁基、i-Pr-O-CH2-。
在式(IV)化合物的一个实施方案中，R3、及其相连碳原子、与相邻的碳原子一起形成环系，并且任选地被一个或多个相同或不同的R4取代。
其中，所述环系优选自二氢呋喃、二氢吡咯、二氢噻吩。
其中，每个R4相同或不同，各自独立地选自自氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
在本发明的一个具体实施方式中，上述任一所述式(IV)化合物可以是其氘代类似物。所述氘代类似物指的是化合物的一个或多个氢原子被氘原子替代所产生的类似物。
相对于匹莫范色林，本发明提供的式(IV)化合物具有更高的5-HT2A拮抗活性、5-HT2A反向激动活性，和/或更低的心脏毒性。
在另一个方面中，本发明提供了式(V)所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003621338480000081
其中，
X3独立选自CR5、N；
X4独立选自CR6、N；
X7独立选自CR3c、N；
X8独立选自CR3d、N；
R1、R5、R6相同或不同，各自独立地选自氢原子、C1-10直链或支链的烷基、卤素；
R2独立地选自氢原子、氘原子、C1-10直链或支链的烷基、(C1-6直链或支链的烷基)2胺基、3-8元环烷基，所述C1-10直链或支链的烷基、(C1-6直链或支链的烷基)2胺基、或3-8元环烷基任选地被一个或多个氘原子取代；
R3、R3c、R3d相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、C1-10直链或支链的烷基、C1-10直链或支链的烷氧基、C1-10直链或支链的卤代烷氧基，其中所述的C1-10直链或支链的烷基、C1-10直链或支链的烷氧基被选自氢原子、卤素、羟基、C1-10直链或支链的烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
在式(V)化合物的一个实施方案中，X3和X4分别为CR5和CR6。
在式(V)化合物的一个实施方案中，X3为N，X4为CR6。
在式(V)化合物的一个实施方案中，X3为CR5，X4为N。
在式(V)化合物的一个实施方案中，R1、R5、R6相同或不同，各自独立地选自氢原子、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基；优选为F、Cl、Br或I，更优选为F。
在式(V)化合物的一个实施方案中，R2独立地选自氢原子、氘原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基任选地被一个或多个氘原子取代；优选为氢原子、氘原子、甲基、乙基、氘代甲基或氘代乙基；更优选为甲基或氘代甲基。
在式(V)化合物的一个实施方案中，R3、R3c、R3d相同或不同，各自独立地选自氢原子、F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基和2-乙基丁基、氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、四氟乙氧基、五氟乙氧基、3-氟丙氧基、3，3-二氟丙氧基、2，2'-二氟异丙氧基、3，3，3-三氟丙氧基、4-氟丁氧基、4，4-二氟丁氧基、4，4，4-三氟丁氧基、2-氟-2-甲基丙基、5，5，5-三氟戊氧基、6，6，6-三氟己氧基、2-甲基-3-羟基-丁基、i-Pr-O-CH2-。
在式(V)化合物的一个实施方案中，
X3和X7均为CH；
X4为CR6，R6为氢原子或卤素，X4优选为CH或CF；
X8为CR3d，R3d为氢原子或卤素，R3d优选为氢原子、F、Cl或Br；
R1为卤素，优选为F；
R2独立地选自氢原子、氘原子、C1-5直链或支链的烷基，所述C1-5直链或支链的烷基任选地被一个或多个氘原子取代；优选为氢原子、氘原子、甲基、乙基、丙基或异丙基，所述甲基、乙基、丙基或异丙基任选地被一个或多个氘原子取代；优选为氢原子、甲基或乙基；更优选为甲基；
R3选自羟基、C1-10直链或支链的烷基、C1-10直链或支链的烷氧基、C1-10直链或支链的卤代烷氧基，其中所述的C1-10直链或支链的烷基、C1-10直链或支链的烷氧基被选自氢原子、卤素、羟基、C1-10直链或支链的烷氧基中的一个或多个取代基所取代；R3优选为取代或未被取代的C2-5直链或支链的烷基、取代或未被取代的C2-5直链或支链的烷氧基、取代或未被取代的C2-5直链或支链的卤代烷氧基；R3更优选为乙氧基、叔丁基、异丁氧基、2-氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、3-氟丙氧基、3，3-二氟丙氧基、2，2'-二氟异丙氧基、3，3，3-三氟丙氧基、4-氟丁氧基、4，4-二氟丁氧基、4，4，4-三氟丁氧基或羟基。
在式(V)化合物的一个实施方案中，
X3、X4、X7和X8均为CH；R1为卤素，优选为F；R2为甲基；R3选自被卤素取代的C1-10直链或支链的烷氧基，优选为C2-5直链或支链的卤代烷氧基，更优选为2-氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、3-氟丙氧基、3，3-二氟丙氧基、2，2'-二氟异丙氧基、3，3，3-三氟丙氧基、4-氟丁氧基、4，4-二氟丁氧基或4，4，4-三氟丁氧基。
在本发明的一个具体实施方式中，上述任一所述式(V)化合物可以是其氘代类似物。所述氘代类似物指的是化合物的一个或多个氢原子被氘原子替代所产生的类似物。
相对于匹莫范色林，本发明提供的式(V)化合物具有更高的5-HT2A拮抗活性、5-HT2A反向激动活性，和/或更低的心脏毒性。尤其是当R3为被卤素取代的C1-10直链或支链的烷氧基，X3和X4为CH时，可进一步提高5-HT2A拮抗活性和/或5-HT2A反向激动活性。
在另一个方面中，本发明提供了式(VI)所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003621338480000091
其中，
X3独立选自CR5、N；
X4独立选自CR6、N；
R1、R5、R6相同或不同，各自独立地选自氢原子、C1-10直链或支链的烷基、卤素；
R2独立地选自氢原子、氘原子、C1-10直链或支链的烷基、(C1-6直链或支链的烷基)2胺基、3-8元环烷基，所述C1-10直链或支链的烷基、(C1-6直链或支链的烷基)2胺基、或3-8元环烷基任选地被一个或多个氘原子取代；
R4a、R4b、R4c、R4d相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、C1-10直链或支链的烷基、C1-10直链或支链的烷氧基、C1-10直链或支链的卤代烷氧基，其中所述的C1-10直链或支链的烷基、C1-10直链或支链的烷氧基被选自氢原子、卤素、羟基、C1-10直链或支链的烷氧基中的一个或多个取代基所取代。
在式(VI)化合物的一个实施方案中，X3和X4分别为CR5、CR6。
在式(VI))化合物的一个实施方案中，X3为N，X4为CR6。
在式(VI)化合物的一个实施方案中，X3为CR5，X4为N。
在式(VI)化合物的一个实施方案中，R1独立地选自氢原子、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基；优选为F、Cl、Br或I，更优选为F。
在式(VI)化合物的一个实施方案中，R2相同或不同，独立地选自氢原子、氘原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基任选地被一个或多个氘原子取代；优选为氢原子、氘原子、甲基、乙基、氘代甲基或氘代乙基；更优选为甲基或氘代甲基。
在式(VI)化合物的一个实施方案中，R4a、R4b、R4c、R4d相同或不同，各自独立地选自氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
在式(VI)化合物的一个实施方案中，
X3为CH；
X4为CR6，R6为氢原子或卤素，X4优选为CH或CF；
R1为卤素，优选为F；
R2独立地选自氢原子、氘原子、C1-5直链或支链的烷基，所述C1-5直链或支链的烷基任选地被一个或多个氘原子取代；优选为氢原子、氘原子、甲基、乙基、丙基或异丙基，所述甲基、乙基、丙基或异丙基任选地被一个或多个氘原子取代；优选为氢原子、氘原子、甲基、乙基、氘代甲基或氘代乙基；更优选为甲基或氘代甲基；
R4a、R4b独立地选自氢原子、甲基、三氟甲基；R4c、R4d为氢原子。
在本发明的一个具体实施方式中，上述任一所述式(VI)化合物可以是其氘代类似物。所述氘代类似物指的是化合物的一个或多个氢原子被氘原子替代所产生的类似物。
相对于匹莫范色林，本发明提供的式(VI)化合物具有更高的5-HT2A拮抗活性和/或5-HT2A反向激动活性，更低的心脏毒性。
在另一个方面中，本发明提供了如下所示化合物或其药学上可接受的盐、氘代类似物：
Figure BDA0003621338480000101
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Figure BDA0003621338480000111
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Figure BDA0003621338480000121
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Figure BDA0003621338480000131
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Figure BDA0003621338480000141
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Figure BDA0003621338480000151
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Figure BDA0003621338480000161
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Figure BDA0003621338480000171
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Figure BDA0003621338480000181
在一个方面中，本发明提供了一种药物组合物，包括治疗有效量的上述任一所述化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，或上述任一所述化合物的结晶形式以及药学上可接受的载体。所述载体，包括本领域中常规的辅料成分，例如、填充剂、粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、调味剂、抗氧化剂和润湿剂等。
所述药物组合物可以制备成药学上可接受的各种剂型，如片剂、胶囊剂、口服液剂、混悬液、颗粒剂、粉剂、微粒剂、丸剂、微型片剂、速溶膜剂、鼻喷雾剂、透皮贴剂、注射剂或各种缓控释制剂等。所述药物组合物可以经口服、经粘膜、经直肠或肠胃外(包括血管内、静脉内、腹膜内、皮下、肌肉内和胸骨内)给药。给药剂量可根据患者的年龄、性别和疾病类型进行适当调整。
对于口服给药，所述药物组合物可呈例如片剂、胶囊、液体胶囊、悬浮液或液体形式。所述药物组合物优选以含有特定量活性成分的剂量单位形式制得。例如，所述药物组合物可以包含约0.1至1000mg，优选约0.25至250mg，且更优选约0.5至100mg范围内的量的活性成分的片剂或胶囊提供。用于人类或其它哺乳动物的适合日剂量可根据患者的病况及其它因素而广泛变化，但可使用常规方法确定。
在一个方面中，本发明提供了上述任一所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体用于治疗5-HT2A受体相关疾病的药物中的应用。所述疾病或症状包括：精神分裂症、精神病、分裂情感性障碍、躁狂症、精神病性抑郁症、情感障碍、痴呆、焦虑症、睡眠障碍、食欲障碍、双相性精神障碍、高血压继发的精神病、偏头痛、高血压、血栓形成、血管痉挛、局部缺血、运动性抽搐、抑郁、重度抑郁症、焦虑、睡眠紊乱和食欲紊乱、帕金森病引起的非运动症状、妄想、幻觉、抑郁、焦虑、认知障碍、睡眠障碍、痴呆相关的精神疾病、精神分裂的阴性症状、帕金森氏病、亨延顿舞蹈病、阿耳茨海默病、脊椎小脑萎缩症、图雷特氏综合征、弗里德赖希共济失调、马查多-约瑟夫病、路易体痴呆、运动障碍、肌张力障碍、肌阵挛、震颤、进行性核上性麻痹和额颞叶痴呆；或其它对本领域技术人员而言显而易见的其他疾病状态和状况。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐、有机酸盐，还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge et al.,"PharmaceuticalSalts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977))。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，盐的制备方法为：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本发明的某些化合物可以具有不对称碳原子(光学中心)或双键。外消旋体、非对映异构体、几何异构体和单个的异构体都包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体，包括但不限于：粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂、润湿剂、分散剂、增溶剂、助悬剂等。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
本发明意欲包括存在于本发明化合物中的原子的所有同位素。同位素包括原子数相同但质量数不同的那些原子。作为一般实例且非限制性地，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。本发明的同位素标记化合物一般可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于本文所述的方法，使用适当同位素标记试剂代替另外使用的非标记试剂来制备。
术语“氘代类似物”指的是化合物的一个或多个氢原子被氘原子替代所产生的类似物。术语“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。例如，“任选地被一个或多个氘原子取代”是指所述基团可以是未被氘原子取代的情况、或者被一个或多个氘原子取代的情况，即包括了基团未被氘代、部分氘代和/或全部氘代的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为酮基(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。酮取代不会发生在芳香基上。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，术语“烷基”用于表示直链或支链的饱和烃基,可以是单取代(如-CH2F)或多取代的(如-CF3)，可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。例如如C1-C10表示1至10个碳，C1-10选自C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10；烷基的例子包括甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(如，n-丙基和异丙基)，丁基(如，n-丁基，异丁基，s-丁基，t-丁基)，戊基(如，n-戊基，异戊基，新戊基，1-乙基丙基)，己基(如，n-己基，异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基和2-乙基丁基)，庚基，辛基，壬基，癸基等。
除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。术语“卤代烷氧基”意在包括单卤代烷基和多卤代直链或支链的卤代烷氧基。例如，术语“卤代C1-10烷氧基意在包括但不仅限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、四氟乙氧基、五氟乙氧基、3-氟丙氧基、3，3-二氟丙氧基、2，2'-二氟异丙氧基、3，3，3-三氟丙氧基、4-氟丁氧基、4，4-二氟丁氧基、4，4，4-三氟丁氧基、2-氟-2-甲基丙基、5，5，5-三氟戊氧基、6，6，6-三氟己氧基。
“卤代烷基”意在包括单卤代烷基和多卤代直链或支链的烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”意在包括但不仅限于三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基等等。除非另有规定，卤代烷基的实例包括但不仅限于：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基，和五氯乙基。
除非另有规定，“烷氧基”代表通过氧桥连接的具有特定数目碳原子的上述烷基。典型的烷氧基包括C1-10烷氧基，例如：C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、S-戊氧基、己氧基、2-乙基丁氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基，癸氧基等
除非另有规定，环烷基包括任何稳定的环状或多环烃基，任何碳原子都是饱和的，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。这些环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片烷基、[2.2.2]二环辛烷、[4.4.0]二环癸烷等。
化合物经手工或者
Figure BDA0003621338480000213
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
附图说明
图1：匹莫范色林及化合物59灌胃给药后药时曲线对比图
具体实施方式
下面结合具体实施例和试验例，进一步阐述本发明，但不以任何形式限制本发明的范围。
实施例1：
Figure BDA0003621338480000211
合成路线：
Figure BDA0003621338480000212
1、氮气保护，冰水浴下，将2-(氨甲基)-5-氟吡啶(504mg，4.0mmol)溶于10ml甲醇中，加入N-甲基-4哌啶酮(452mg，4.0mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(933mg，4.4mmol)，升至室温反应15h。加入NaHCO3水溶液调pH值至碱性，浓缩有机相，然后用二氯甲烷萃取(10ml*3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物1a(538mg)，不经纯化直接用于下一步反应。
2、氮气保护，将化合物1a(446mg，2.0mmol)溶于10ml乙腈中，加入N-(4-异丁氧基苄基)-1H-咪唑-甲酰胺(546mg，2.0mmol)、碳酸钾(414mg，3.0mmol)，升温至60℃搅拌反应12h。冷却至室温，过滤，滤液加水20ml，然后用二氯甲烷萃取(10mL*3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩有机相，用柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得化合物1(414mg，淡黄色固体)，产率：48％。MS m/z(ESI)：429.3[M+1]；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(d,1H),7.38-7.32(m,1H),7.31-7.28(m,1H),7.18-7.14(m,2H),6.85-6.80(m,2H),6.64-6.58(m,1H),4.37(s,2H),4.34(d,2H),3.70(d,2H),2.93-2.87(m,2H),2.28(s,3H),2.13-1.98(m,4H),1.81-1.64(m,4H),1.02(d,6H).
采用与实施例1类似的方式制备化合物2-3、12-13、16、19-20、23-31、33-52、58、61、64、66-68、70-72、75-77、80-81、83-101。
表1：化合物2-3、12-13、16、19-20、23-31、33-52、58、61、64、66-68、70-72、75-77、80-81、83-101结构和表征数据
Figure BDA0003621338480000221
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Figure BDA0003621338480000231
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Figure BDA0003621338480000241
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Figure BDA0003621338480000251
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Figure BDA0003621338480000261
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Figure BDA0003621338480000271
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Figure BDA0003621338480000281
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Figure BDA0003621338480000291
/>
Figure BDA0003621338480000301
/>
Figure BDA0003621338480000311
实施例2：
Figure BDA0003621338480000312
氮气保护，冰水浴下，将1-甲基吡唑-4-甲醛(440mg，4.0mmol)溶于10ml甲醇中，加入N-甲基-4哌啶酮(452mg，4.0mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(933mg，4.4mmol)，升至室温反应15h。加入NaHCO3水溶液调pH值至碱性，浓缩有机相，然后用二氯甲烷萃取(10ml*3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物4a(617mg)。
氮气保护，将化合物4a(208mg，1.0mmol)溶于5ml乙腈中，加入N-(4-异丁氧基苄基)-1H-咪唑-甲酰胺(273mg，1.0mmol)、碳酸钾(207mg，1.5mmol)，升温至60℃搅拌反应12h。冷却至室温，过滤，滤液加水10ml，然后用二氯甲烷萃取(5mL*3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩有机相，用柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得化合物4(172mg，产率：43％)。MS m/z(ESI)：414.3[M+1]；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(s,1H),7.17(s,1H),7.12-7.07(m,2H),6.82-6.77(m,2H),4.69(m,1H),4.30-4.25(m,2H),4.23-4.20(m,2H),3.78(s,3H),3.69-3.64(d,2H),2.98-2.88(m,2H),2.32(s,3H),2.18-2.02(m,3H),1.80-1.65(m,4H),1.04-0.99(d,6H).
以与化合物4类似的方式制备化合物5、8、22。
表2：化合物5、8、22结构和表征数据
Figure BDA0003621338480000321
实施例3：
Figure BDA0003621338480000322
/>
Figure BDA0003621338480000331
将N-Boc-溴乙胺(2.23g，10.0mmol)溶于20ml DMF中，加入4-哌啶酮(0.99g，10.0mmol)、碳酸钾(2.07g，15.0mmol)，升温至80℃搅拌反应8h。反应液降至室温，加入60ml水，然后用二氯甲烷萃取(60ml*3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物6a(1.97g)。
氮气保护，冰水浴下，将4-氟苄胺(500mg，4.0mmol)溶于10ml甲醇中，加入6a(968mg，4.0mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(933mg，4.4mmol)，升至室温反应15h。加入NaHCO3水溶液调pH值至碱性，浓缩有机相，然后用二氯甲烷萃取(10ml*3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物6b(912mg)。
氮气保护，将化合物6b(702mg，2.0mmol)溶于10ml乙腈中，加入N-(4-异丁氧基苄基)-1H-咪唑-甲酰胺(546mg，2.0mmol)、碳酸钾(414mg，3.0mmol)，升温至60℃搅拌反应12h。冷却至室温，过滤，滤液加水20ml，然后用二氯甲烷萃取(10ml*3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩有机相，用柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得化合物6c(467mg)。
氮气保护，将化合物6c(278mg，0.5mmol)溶于5ml二氯甲烷中，加入三氟乙酸(285mg，2.5mmol)，在室温下反应2h。加入NaHCO3水溶液调pH值至碱性，浓缩有机相，然后用二氯甲烷萃取(5ml*3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物6(201mg，产率：88％)。MS m/z(ESI)：457.2[M+1]；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.23(m,2H),7.02-6.98(m,4H),6.78-6.75(m,2H),4.48-4.27(m,5H),3.62-3.59(m,2H),3.51-3.29(m,2H),2.94-2.89(m,2H),2.84-2.80(m,2H),2.47-2.41(m,2H),2.18-2.02(m,3H),1.75-1.68(m,4H),1.02-0.98(d,6H).
实施例4：
Figure BDA0003621338480000332
/>
Figure BDA0003621338480000341
将1-(2-溴乙基)咪唑烷-2-酮(1.93g，10.0mmol)溶于20ml DMF中，加入4-哌啶酮(0.99g，10.0mmol)、碳酸钾(2.07g，15.0mmol)，升温至80℃搅拌反应8h。反应液降至室温，加入60ml水，然后用二氯甲烷萃取(60ml*3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物7a(1.56g)。
氮气保护，冰水浴下，将4-氟苄胺(500mg，4.0mmol)溶于10ml甲醇中，加入7a(844mg，4.0mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(933mg，4.4mmol)，升至室温反应15h。加入NaHCO3水溶液调pH值至碱性，浓缩有机相，然后用二氯甲烷萃取(10ml*3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物7b(812mg)。
氮气保护，将化合物7b(640mg，2.0mmol)溶于10ml乙腈中，加入N-(4-异丁氧基苄基)-1H-咪唑-甲酰胺(546mg，2.0mmol)、碳酸钾(414mg，3.0mmol)，升温至60℃搅拌反应12h。冷却至室温，过滤，滤液加水20ml，然后用二氯甲烷萃取(10ml*3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩有机相，用柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得化合物7(494mg，产率：47％)。MS m/z(ESI)：526.3[M+1]；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24-7.22(m,2H),7.02-6.98(m,4H),6.78-6.75(m,2H),4.60-4.54(m,2H),4.32-4.26(m,4H),3.72-3.62(m,4H),3.51-3.44(m,2H),3.41-3.32(m,2H),3.30-3.26(m,2H),2.98-2.92(m,2H),2.47-2.41(m,2H),2.18-2.02(m,3H),1.74-1.65(m,4H),1.02-0.99(d,6H).
实施例5：
Figure BDA0003621338480000342
将叔丁基二甲基溴乙氧基硅烷(2.38g，10.0mmol)溶于20ml DMF中，加入4-哌啶酮(0.99g，10.0mmol)、碳酸钾(2.07g，15.0mmol)，升温至80℃搅拌反应8h。反应液降至室温，加入60ml水，然后用二氯甲烷萃取(60ml*3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物9a(1.72g)。
氮气保护，冰水浴下，将4-氟苄胺(500mg，4.0mmol)溶于10ml甲醇中，加入9a(1028mg，4.0mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(933mg，4.4mmol)，升至室温反应15h。加入NaHCO3水溶液调pH值至碱性，浓缩有机相，然后用二氯甲烷萃取(10ml*3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物9b(812mg)。
氮气保护，将化合物9b(732mg，2.0mmol)溶于10ml乙腈中，加入N-(4-异丁氧基苄基)-1H-咪唑-甲酰胺(546mg，2.0mmol)、碳酸钾(414mg，3.0mmol)，升温至60℃搅拌反应12h。冷却至室温，过滤，滤液加水20ml，然后用二氯甲烷萃取(10ml*3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩有机相，用柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得化合物9c(327mg，)。
氮气保护，将化合物9c(286mg，0.5mmol)溶于5ml THF中，加入1M的四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(1ml，1.0mmol)，在室温下反应2h。浓缩有机相，然后用二氯甲烷萃取(5ml*3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物9(118mg，产率：52％)。MS m/z(ESI)：458.3[M+1]；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23-7.20(m,2H),7.02-6.98(m,4H),6.81-6.76(m,2H),4.70-4.50(m,2H),4.38-4.27(m,4H),3.78-3.69(m,4H),3.41-3.19(m,2H),2.84-2.74(m,2H),2.67-2.51(m,2H),2.18-2.02(m,2H),1.81-1.58(m,3H),1.02-0.98(d,6H).
实施例6：
Figure BDA0003621338480000351
将2-溴-N,N-二甲基乙酰胺(1.66g，10.0mmol)溶于20ml DMF中，加入4-哌啶酮(0.99g，10.0mmol)、碳酸钾(2.07g，15.0mmol)，升温至80℃搅拌反应8h。反应液降至室温，加入60ml水，然后用二氯甲烷萃取(60ml*3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物10a(1.15g)。
氮气保护，冰水浴下，将4-氟苄胺(500mg，4.0mmol)溶于10ml甲醇中，加入10a(736mg，4.0mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(933mg，4.4mmol)，升至室温反应15h。加入NaHCO3水溶液调pH值至碱性，浓缩有机相，然后用二氯甲烷萃取(10ml*3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物10b(832mg)。
氮气保护，将化合物10b(586mg，2.0mmol)溶于10ml乙腈中，加入N-(4-异丁氧基苄基)-1H-咪唑-甲酰胺(546mg，2.0mmol)、碳酸钾(414mg，3.0mmol)，升温至60℃搅拌反应12h。冷却至室温，过滤，滤液加水20ml，然后用二氯甲烷萃取(10ml*3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩有机相，用柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得化合物10(535mg，产率：54％)。MS m/z(ESI)：499.3[M+1]；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20-7.13(m,2H),7.02-6.95(m,4H),6.77-6.73(m,2H),4.48-4.43(m,1H),4.38-4.27(m,3H),4.26-4.23(m,2H),3.66(d,2H),3.15(d,2H),3.02-2.88(m,8H),2.30-2.20(m,2H),2.10-2.00(m,1H),1.80-1.65(m,4H),1.01-0.96(d,6H).
实施例7：
Figure BDA0003621338480000361
将7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮(2.98g，10.0mmol)溶于20ml DMF中，加入4-哌啶酮(0.99g，10.0mmol)、碳酸钾(2.07g，15.0mmol)，升温至80℃搅拌反应8h。反应液降至室温，加入60ml水，然后用二氯甲烷萃取(60ml*3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物11a(2.26g)。
氮气保护，冰水浴下，将4-氟苄胺(500mg，4.0mmol)溶于10ml甲醇中，加入11a(1.26g，4.0mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(933mg，4.4mmol)，升至室温反应15h。加入NaHCO3水溶液调pH值至碱性，浓缩有机相，然后用二氯甲烷萃取(10ml*3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物11b(1.03g)。
氮气保护，将化合物11b(425mg，1.0mmol)溶于10ml乙腈中，加入N-(4-异丁氧基苄基)-1H-咪唑-甲酰胺(273mg，1.0mmol)、碳酸钾(207mg，1.5mmol)，升温至60℃搅拌反应12h。冷却至室温，过滤，滤液加水20ml，然后用二氯甲烷萃取(10ml*3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩有机相，用柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得化合物11(311mg，产率：49％)。MS m/z(ESI)：631.3[M+1]；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),7.20-7.15(m,2H),7.04-6.96(m,4H),6.79-6.75(m,2H),6.50-6.43(m,1H),6.32-6.28(m,1H),4.70-4.52(m,2H),4.48-4.43(m,2H),4.31-4.27(m,2H),3.98-3.90(m,2H),3.64(d,2H),3.50-3.20(d,2H),2.82-2.58(m,4H),2.56-2.44(m,4H),2.10-2.00(m,2H),1.90-1.65(m,7H),1.02-0.97(d,6H).
实施例8：
Figure BDA0003621338480000371
氮气保护，冰水浴下，将4-氟苄胺(500mg，4.0mmol)溶于10ml甲醇中，加入N,N-二甲基-1,3-二氨基丙烷(408mg，4.0mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(933mg，4.4mmol)，升至室温反应15h。加入NaHCO3水溶液调pH值至碱性，浓缩有机相，然后用二氯甲烷萃取(10ml*3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物14a(587mg)。
氮气保护，将化合物14a(210mg，1.0mmol)溶于5ml乙腈中，加入N-(4-异丁氧基苄基)-1H-咪唑-甲酰胺(273mg，1.0mmol)、碳酸钾(207mg，1.5mmol)，升温至60℃搅拌反应12h。冷却至室温，过滤，滤液加水10ml，然后用二氯甲烷萃取(5ml*3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩有机相，用柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得化合物13(202mg，产率：48％)。MS m/z(ESI)：416.3[M+1]；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.20(m,4H),7.02-6.97(m,2H),6.81-6.76(m,2H),4.47(s,2H),4.38-4.35(m,2H),3.71(s,2H),3.30-3.24(m,2H),2.35-2.25(m,2H),2.15-2.00(m,7H),1.65-1.58(m,2H),1.02-0.98(d,6H).
实施例9：
Figure BDA0003621338480000381
将(2-溴甲基)二甲胺(1.52g，10.0mmol)溶于20ml DMF中，加入4-哌啶酮(0.99g，10.0mmol)、碳酸钾(2.07g，15.0mmol)，升温至80℃搅拌反应8h。反应液降至室温，加入60ml水，然后用二氯甲烷萃取(60ml*3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物15a(1.17g)。
氮气保护，冰水浴下，将4-氟苄胺(500mg，4.0mmol)溶于10ml甲醇中，加入15a(680mg，4.0mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(933mg，4.4mmol)，升至室温反应15h。加入NaHCO3水溶液调pH值至碱性，浓缩有机相，然后用二氯甲烷萃取(10ml*3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物15b(611mg)。
氮气保护，将化合物15b(279mg，1.0mmol)溶于10ml乙腈中，加入N-(4-异丁氧基苄基)-1H-咪唑-甲酰胺(273mg，1.0mmol)、碳酸钾(207mg，1.5mmol)，升温至60℃搅拌反应12h。冷却至室温，过滤，滤液加水20ml，然后用二氯甲烷萃取(10ml*3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩有机相，用柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得化合物15(287mg，产率：59％)。MS m/z(ESI)：485.3[M+1]；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22-7.16(m,2H),7.02-6.95(m,4H),6.77-6.75(m,2H),4.55-4.46(m,1H),4.38-4.32(m,2H),4.26-4.23(m,2H),3.67(d,2H),3.19(d,1H),2.98-2.68(m,6H),2.61(s,6H),2.45-2.35(m,2H),2.10-2.00(m,2H),1.80-1.65(m,2H),1.01-0.96(d,6H).
实施例10：
Figure BDA0003621338480000382
/>
Figure BDA0003621338480000391
氮气保护，将化合物3(372mg，1.0mmol)溶于10ml乙腈中，加入1-溴-3-氟丙烷(211mg，1.5mmol)、碳酸铯(652mg，2.0mmol)，升温至60℃搅拌反应5h。冷却至室温，过滤，滤液加水10ml，然后用二氯甲烷萃取(10ml*3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩有机相，用柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得化合物17(238mg，产率：54％)。MS m/z(ESI)：433.2[M+1]；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(s,1H),7.45-7.35(m,2H),7.22-7.14(m,2H),7.15-7.07(m,1H),6.85-6.81(m,2H),4.67(t,1H),4.60(t,1H),4.44-4.34(m,3H),4.34(d,2H),4.07(t,2H),3.12(d,2H),2.46(s,3H),2.40-2.32(m,2H),2.19-2.05(m,4H),1.75-1.67(m,2H).
以与化合物17类似的方式制备化合物18、55-57、59-60、62、65、69、73-74、78、82。
表3：化合物18、55-57、59-60、62、65、69、73-74、78、82结构和表征数据
Figure BDA0003621338480000392
/>
Figure BDA0003621338480000401
/>
Figure BDA0003621338480000411
实施例11：
Figure BDA0003621338480000412
氮气保护，将化合物1a(446mg，2.0mmol)溶于10ml乙腈中，加入32a(440mg，2.0mmol)、HATU(760mg，2.0mmol)，二异丙基乙基胺(387mg，3.0mmol)升温至60℃搅拌反应12h。冷却至室温，过滤，滤液加水20ml，然后用二氯甲烷萃取(10mL*3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩有机相，用柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得化合物32(561mg，产率：66％)。MS m/z(ESI)：426.2[M+1]；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,1H),7.72-7.64(m,1H),7.26-7.20(m,1H),6.99-6.87(m,2H),6.62-6.50(m,1H),4.53(s,2H),4.38-4.24(m,1H),2.97-2.92(m,2H),2.80-2.61(m,5H),2.55-2.52(m,1H),2.12(s,3H),1.98-1.88(m,2H),1.65-1.30(m,10H).
以与化合物32类似的方式制备化合物53、54。
表4：化合物53、54结构和表征数据
Figure BDA0003621338480000413
实施例12:
Figure BDA0003621338480000421
合成路线：
Figure BDA0003621338480000422
氮气保护，将63a(1.212g，11.3mmol)溶于10ml乙腈中，加入溴甲基环己烷(2g，11.3mmol)、碳酸钾(4.68g，33.9mmol)，升温至60℃搅拌反应12h，冷却至室温，过滤，然后用二氯甲烷萃取(50mL*3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩有机相，用柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得63b(1.49g，淡黄色油状液体)。
氮气保护，将63b(1.49g，7.63mmol)溶于20ml甲醇中，加入(5-氟吡啶-2甲基)胺(962.4mg，7.63mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(1.972g，9.31mmol)，升至室温反应15h，加入NaHCO3水溶液调pH值至碱性，浓缩有机相，然后用二氯甲烷萃取(50mL*3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩柱层析得63c(217mg)。
氮气保护，将63c(217mg，0.71mmol)溶于10ml乙腈中，加入N-(4-异丁氧基苄基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(194mg，0.710mmol)、碳酸钾(107.9mg，0.781mmol)，升温至60℃搅拌反应12h，冷却至室温，过滤，然后用二氯甲烷萃取(30mL*3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩有机相，用柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得化合物63(50.5mg，淡黄色油状液体)，收率：14％。MS m/z(ESI)：511.69[M+1]1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.24(d,1H),7.37(d,2H),7.17(d,2H),6.90-6.75(m,2H),4.42(s,2H),4.33(d,2H),3.70(d,2H),3.11(s,2H),2.41-2.14(m,1H),2.11-2.01(m,2H),1.85-1.63(m,10H),1.46-1.36(m,2H),1.31(d,2H),1.24(d,2H),1.16(s,2H),1.02(s,3H),1.01(s,3H).
实施例13：
Figure BDA0003621338480000423
合成路线：
Figure BDA0003621338480000431
氮气保护，将79a(200mg，0.75mmol)溶于10ml乙腈中，加入N-(4-异丁氧基苄基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(207mg，0.75mmol)、碳酸钾(105mg，0.75mmol)，升温至60℃搅拌反应5h。冷却至室温，过滤，然后用二氯甲烷萃取(20mL*3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩有机相，用柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得化合物79(166mg，淡黄色油状液体)，收率：47％。MS m/z(ESI)：471.2[M+1]1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.20(m,2H),7.01(m,4H),6.92(s,1H),6.81-6.74(m,2H),5.40(s,1H),4.44(t,1H),4.34(s,3H),4.27(d,2H),3.68(d,2H),2.98(s,2H),2.94-2.87(m,2H),2.31(m,2H),2.06(m,1H),1.80-1.74(m,2H),1.66(m,2H),1.01(d,J＝6.7Hz,6H).
试验例1.5-HT2A受体的体外活性测试
1.5-HT2A反向激动活性筛选
1.1实验材料：
细胞系：贴壁细胞NIH3T3-5-HT2A R
细胞培养基：DMEM+10％FBS(购自GBICO)
细胞培养板：白壁透底96孔板(购自Perkin Elmer)
检测试剂盒：Bright-GloTM Luciferase(购自Promega)
检测仪器：BioTek多功能酶标仪
1.2试验药物
匹莫范色林：购自MCE公司
其他化合物：按照前述实施例制备得到
1.3实验方法：
将对数生长期的NIH3T3-5HT2A R细胞，以每孔1000个细胞的密度接种于白壁透底96孔板中，37℃，5％CO2培养箱培养过夜，第二天，将待测化合物加入细胞中，待测化合物最高浓度为10uM，用PBS以3.16倍浓度梯度稀释9个浓度，每个浓度设双复孔。以PBS为阴性对照组，以相同浓度的匹莫范色林为阳性对照组。加入药物后，继续37℃，5％CO2培养箱培养120h，第六天，将与细胞液等体积的Bright-GloTM Luciferase试剂加入细胞中，室温避光孵育20min，每5min震板仪震动一次，酶标仪检测发光强度，计算细胞抑制率，用GraphPadPrism 7.0处理数据，得出细胞抑制率曲线并计算IC50，试验结果见表5。
细胞抑制率(％)＝[100-(Lum待测药-Lum培养液)/(Lum细胞对照-Lum培养液)×100]％
2.5-HT2A拮抗活性(即钙离子拮抗作用)试验
2.1试验材料：
细胞系：CHO-K1/5-HT2A(Chempartner)
细胞培养基：DMEM/F12+10％FBS(购自GBICO)
细胞培养板：384-well Assay Plate(购自Corning)
检测试剂盒：
Figure BDA0003621338480000441
Calcium 4Assay Kit(购自Molecular Devices)
2.2试验药物
匹莫范色林：购自MCE公司
其他化合物：按照前述实施例制备得到
2.3试验方法：
将对数生长期的CHO-K1/5-HT2A细胞，以每孔10000个细胞的密度接种于384孔板中，37℃，5％CO2培养箱培养16-24h后，离心去除细胞培养板中的培养基，加入染料，放入37℃，5％CO2培养箱中继续孵育1h。将细胞培养板置于FLIPR上，加入待测化合物，检测Ca2+信号，待测化合物最高浓度10uM，用PBS以3倍浓度梯度稀释10个浓度，设双复孔，15min后加入100nM a-methyl-5-HT，再次检测Ca2+信号，以只加入100nM a-methyl-5-HT的数值为最大信号。为了确定检测稳定性，以利培酮作为阳性对照。用GraphPad Prism7.0处理数据，得出细胞抑制率曲线并计算IC50，试验结果见表5。
抑制率(％)＝100％-[(待测化合物信号值-检测液信号值)/(最大信号值-检测液信号值)]×100％
试验例2.hERG抑制活性
1.试验材料和仪器
1.1阳性对照化合物
名称：Cisapride(西沙比利)
1.2溶媒
名称：DMSO(二甲亚砜)
1.3细胞
种属&品系：CHO-hERG细胞系(稳定表达hERG通道的中国仓鼠卵巢细胞)
培养基：90％F12，10％胎牛血清，100μg/mL G418，100μg/mL Hygromycin B
培养条件：5％CO2，37℃培养箱
冻存条件：液氮
1.4实验仪器
膜片钳放大器(Axoclamp 200B,Multiclamp 700B,Axon,美国)
数模转换器(DigiData 1440A,DigiData 1550B,Axon,美国)
倒置显微镜(IX51,IX71,Olympus,日本)
快速给药系统(RSC-200,Bio-Logic,法国)
微操作器(MX7600R,Syskiyou,美国)
电极拉制仪(P-97,Sutter,美国)
玻璃电极(BF150-86-10,Sutter,美国)
防震台与屏蔽网(63-534,TMC,美国)
数据采集与分析软件(pClamp 10,Axon,美国)
二氧化碳培养箱(HERAcell 150i,Thermo,美国)
生物安全柜(MODEL 1384,Thermo,美国)
纯水仪(Milli Q,Millipore,美国)
2.实验方法
2.1细胞培养和处理
稳定表达hERG的CHO细胞培养于直径35mm的细胞培养皿中，置于37℃，5％CO2的培养箱培养，每48小时按1:5比例进行传代。试验当天，吸走细胞培养液，用细胞外液淋洗一遍后加入0.25％Trypsin-EDTA(Invitrogen)溶液，室温下消化3-5分钟。吸走消化液，细胞外液重悬细胞并转移到用于电生理记录的实验皿中备用。
2.2化合物准备
测试当天，将化合物用DMSO稀释成中间浓度。取10μL中间浓度化合物转移至4990μL细胞外液中，500倍稀释得到需要测试的最终浓度。
阳性对照化合物Cisapride准备：取150μM的Cisapride DMSO母液10μL，转移至4990μL细胞外液中，500倍稀释得到需要测试的最终浓度300nM。
2.3电生理记录过程
稳定表达hERG钾通道的CHO(Chinese Hamster Ovary)细胞，在室温下用全细胞膜片钳技术记录hERG钾通道电流。玻璃微电极由玻璃电极毛胚(BF150-86-10，Sutter)经拉制仪拉制而成，灌注电极内液后的尖端电阻为2-5MΩ左右，将玻璃微电极插入放大器探头即可连接至膜片钳放大器。钳制电压和数据记录由pClamp 10软件通过电脑控制和记录，采样频率为10kHz，滤波频率为2kHz。在得到全细胞记录后，细胞钳制在-80mV，诱发hERG钾电流(I hERG)的步阶电压从-80mV给予一个2s的去极化电压到+20mV，再复极化到-50mV，持续1s后回到-80mV。每10s给予此电压刺激，确定hERG钾电流稳定后(1分钟)开始给药过程。化合物每个测试浓度至少给予1分钟，每个浓度至少测试2个细胞(n≥2)。
2.4数据处理和分析
采用pClamp 10和GraphPad Prism 5.0软件进行数据分析。
不同化合物浓度对hERG钾电流(-50mV时诱发的hERG尾电流峰值)的抑制程度计算公式为：
Inhibition％＝[1–(I/Io)]×100％
其中，Inhibition％代表化合物对hERG钾电流的抑制百分率，I和Io分别表示在加药后和加药前hERG钾电流的幅度。
化合物IC50使用GraphPad Prism 5软件通过以下方程拟合计算得出，试验结果见表5：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
其中，X为供试品检测浓度的Log值，Y为对应浓度下抑制百分率，Bottom和Top分别为最小和最大抑制百分率。
试验结果
表5 本发明化合物体外试验结果
Figure BDA0003621338480000451
/>
Figure BDA0003621338480000461
结果显示：
本发明多个化合物的5-HT2A拮抗活性和/或5-HT2A反向激动活性均优于匹莫范色林，且心脏毒性更低。
试验例3.匹莫范色林与化合物59体外肝微粒体稳定性评价
1溶液配置
1)供试品工作液配置：将供试品用甲醇稀释至100μM；
2)肝微粒体工作液配置：将肝微粒体用100mM磷酸盐缓冲液稀释至0.56mg/ml；
3)还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)工作液配置：称取适量NADPH用磷酸盐缓冲液稀释至20mM，再加入等体积的60mM的MgCl2溶液；
4)终止液配置：用乙腈将甲苯磺丁脲稀释至20ng/mL，作为含内标的终止液。
2孵育过程
1)准备孵育抗吸附EP管，标记种属、供试品、对照品(睾酮、右美沙芬)、时间点(0、5、10、20、30、60min、Blank60、NCF60)等；
2)各管中加入2μL的供试品或对照品工作液和178μL肝微粒体工作液，Blank管中加入2μL乙腈代替供试品，放入37℃水浴锅中预孵育约10min，每样本平行3份；
3)预孵育结束后，除0min及NCF60外，每管中加入20μLNADPH工作液启动反应，NCF60管中加入20μL磷酸盐缓冲液(含30mM的MgCl2)，孵育体系中供试品或对照品终浓度为1μM、肝微粒体终浓度为0.5mg/mL，NADPH终浓度为1mM，MgCl2终浓度为3mM；
4)0min样品先加入600μL终止液后再加NADPH工作液，各样品孵育相应时间后加入600μL终止液终止反应；
5)各样品终止反应后涡旋30s，然后13500rpm离心10min，取100μL上清液于EP管中加入100μL Milli-Q水涡旋混匀后，采用表6的方法进行LC-MS/MS分析。
6)相同条件下用睾酮和右美沙芬作为阳性对照品，以检测体系的稳定性和可靠性。
表6 LC-MS-MS分析方法
Figure BDA0003621338480000471
/>
Figure BDA0003621338480000481
3数据分析
测试60min后供试品的剩余百分比，试验结果见表7。
表7 本发明化合物在人和大鼠肝微粒体中的试验数据
Figure BDA0003621338480000482
结果显示：化合物59在体外犬和人肝微粒体稳定性明显优于匹莫范色林，具有更好的成药特性。
试验例4.匹莫范色林及化合物59大鼠体内药代动力学实验
1试验药物
匹莫范色林：购自MCE公司。
化合物59，按照前述实施例制备得到。
2试验方法
8只体重为220克左右的SD大鼠随机分为2组，每组4只，给药前禁食12小时，按照46.7μmol/kg剂量分别灌胃给药匹莫范色林、化合物59，溶媒均为20％Solutol。分别于给药前及给药后0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、12、24小时采血，血液置于肝素化的EP管中，离心分离血浆，血浆经前处理后至LC-MS/MS测定血浆中化合物的浓度，并计算药代动力学参数。
试验结果见图1和表8。表8匹莫范色林及化合物59灌胃给药后药代动力学参数对比
Figure BDA0003621338480000483
结果显示：化合物59的T1/2高于匹莫范色林，化合物59的Cmax是匹莫范色林的2倍，化合物59的AUClast是匹莫范色林的4倍，化合物59的体内药代动力学性质明显优于匹莫范色林。

Claims (21)

1.式(III)所示化合物或其药学上可接受的盐、氘代类似物，
Figure FDA0004178587830000011
其中，
X3、X4各自独立选自CR1、N；
X5独立选自CR3a、N；
X7独立选自CR3c、N；
X8独立选自CR3d、N；
每个R1相同或不同，各自独立地选自氢原子、C1-10直链或支链的烷基、卤素；
R2独立地选自氢原子、氘原子、C1-10直链或支链的烷基、(C1-6直链或支链的烷基)2胺基、3-8元环烷基，所述C1-10直链或支链的烷基、(C1-6直链或支链的烷基)2胺基、或3-8元环烷基任选地被一个或多个氘原子取代；
R3、R3a、R3c、R3d相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、C1-10直链或支链的烷基、C1-10直链或支链的烷氧基、C1-10直链或支链的卤代烷氧基，其中所述的C1-10直链或支链的烷基、C1-10直链或支链的烷氧基被选自氢原子、卤素、羟基、C1-10直链或支链的烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
或者R3、及其相连碳原子、与相邻的碳原子一起形成环系，所述环系选自二氢呋喃、二氢吡咯、二氢噻吩，并且被一个或多个相同或不同的R4取代，每个R4各自独立地选自氢原子、卤素、C1-10直链或支链的烷基、C1-10直链或支链的烷氧基、C1-10直链或支链的卤代烷氧基，其中所述的C1-10直链或支链的烷基、C1-10直链或支链的烷氧基被选自氢原子、羟基、C1-10直链或支链的烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
s独立地选自1、2、3、4、5和6；
条件是，所述式(III)所示化合物或其药学上可接受的盐、氘代类似物不为：
Figure FDA0004178587830000012
Figure FDA0004178587830000021
Figure FDA0004178587830000031
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、氘代类似物，其中，
每个R1相同或不同，各自独立地选自氢原子、C1-6直链或支链的烷基、卤素；
R2独立地选自氢原子、氘原子、C1-6直链或支链的烷基、(C1-6直链或支链的烷基)2胺基、3-8元环烷基，所述C1-6直链或支链的烷基、(C1-6直链或支链的烷基)2胺基、或3-8元环烷基任选地被一个或多个氘原子取代；
R3、R3a、R3c、R3d相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、C1-6直链或支链的烷基、C1-6直链或支链的烷氧基、C1-10直链或支链的卤代烷氧基，其中所述的C1-6直链或支链的烷基、C1-6直链或支链的烷氧基被选自氢原子、卤素、羟基、C1-6直链或支链的烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
或者R3、及其相连碳原子、与相邻的碳原子一起形成环系，所述环系选自二氢呋喃、二氢吡咯、二氢噻吩，并且被一个或多个相同或不同的R4取代，每个R4各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6直链或支链的烷基、C1-6直链或支链的烷氧基、C1-6直链或支链的卤代烷氧基，其中所述的C1-6直链或支链的烷基、C1-6直链或支链的烷氧基被选自氢原子、羟基、C1-6直链或支链的烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
s独立地选自1、2、3、4、5和6。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐、氘代类似物，其中，
每个R1相同或不同，各自独立地选自氢原子、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基；
R2独立地选自氢原子、氘原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基任选地被一个或多个氘原子取代；
R3、R3a、R3c、R3d相同或不同，各自独立地选自氢原子、F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基和2-乙基丁基、氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、四氟乙氧基、五氟乙氧基、3-氟丙氧基、3，3-二氟丙氧基、2，2'-二氟异丙氧基、3，3，3-三氟丙氧基、4-氟丁氧基、4，4-二氟丁氧基、4，4，4-三氟丁氧基、2-氟-2-甲基丙基、5，5，5-三氟戊氧基、6，6，6-三氟己氧基、2-甲基-3-羟基-丁基、i-Pr-O-CH2-；
或者R3、及其相连碳原子、与相邻的碳原子一起形成环系，所述环系选自二氢呋喃、二氢吡咯、二氢噻吩，并且任选地被一个或多个相同或不同的R4取代；
每个R4相同或不同，各自独立地选自氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
4.式(V)所示化合物或其药学上可接受的盐、氘代类似物，
Figure FDA0004178587830000041
其中，
X3独立选自CR5、N；
X4独立选自CR6、N；
X7独立选自CR3c、N；
X8独立选自CR3d、N；
R1、R5、R6相同或不同，各自独立地选自氢原子、C1-10直链或支链的烷基、卤素；
R2独立地选自氢原子、氘原子、C1-10直链或支链的烷基、(C1-6直链或支链的烷基)2胺基、3-8元环烷基，所述C1-10直链或支链的烷基、(C1-6直链或支链的烷基)2胺基、或3-8元环烷基任选地被一个或多个氘原子取代；
R3、R3c、R3d相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、C1-10直链或支链的烷基、C1-10直链或支链的烷氧基、C1-10直链或支链的卤代烷氧基，其中所述的C1-10直链或支链的烷基、C1-10直链或支链的烷氧基被选自氢原子、卤素、羟基、C1-10直链或支链的烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
条件是，所述式(V)所示化合物或其药学上可接受的盐、氘代类似物不为：
Figure FDA0004178587830000042
Figure FDA0004178587830000051
Figure FDA0004178587830000061
5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐、氘代类似物，其中，
R1、R5、R6相同或不同，各自独立地选自氢原子、C1-6直链或支链的烷基、卤素；
R2独立地选自氢原子、氘原子、C1-6直链或支链的烷基、(C1-6直链或支链的烷基)2胺基、3-8元环烷基，所述C1-6直链或支链的烷基、(C1-6直链或支链的烷基)2胺基、或3-8元环烷基任选地被一个或多个氘原子取代；
R3、R3c、R3d相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、C1-6直链或支链的烷基、C1-6直链或支链的烷氧基、C1-6直链或支链的卤代烷氧基，其中所述的C1-6直链或支链的烷基、C1-6直链或支链的烷氧基被选自氢原子、卤素、羟基、C1-6直链或支链的烷氧基中的一个或多个取代基所取代。
6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐、氘代类似物，其中，
R1、R5、R6相同或不同，各自独立地选自氢原子、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基；
R2独立地选自氢原子、氘原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基任选地被一个或多个氘原子取代；
R3、R3c、R3d相同或不同，各自独立地选自氢原子、F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基和2-乙基丁基、氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、四氟乙氧基、五氟乙氧基、3-氟丙氧基、3，3-二氟丙氧基、2，2'-二氟异丙氧基、3，3，3-三氟丙氧基、4-氟丁氧基、4，4-二氟丁氧基、4，4，4-三氟丁氧基、2-氟-2-甲基丙基、5，5，5-三氟戊氧基、6，6，6-三氟己氧基、2-甲基-3-羟基-丁基、i-Pr-O-CH2-。
7.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐、氘代类似物，其中，
X3和X7均为CH；
X4为CR6，R6为氢原子或卤素；
X8为CR3d，R3d为氢原子或卤素；
R1为卤素；
R2独立地选自氢原子、氘原子、C1-5直链或支链的烷基，所述C1-5直链或支链的烷基任选地被一个或多个氘原子取代；
R3选自羟基、C1-10直链或支链的烷基、C1-10直链或支链的烷氧基、C1-10直链或支链的卤代烷氧基，其中所述的C1-10直链或支链的烷基、C1-10直链或支链的烷氧基被选自氢原子、卤素、羟基、C1-10直链或支链的烷氧基中的一个或多个取代基所取代。
8.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐、氘代类似物，其中，
X4为CH或CF；
X8为氢原子、F、Cl或Br；
R1独立地选自F；
R2独立地选自氢原子、氘原子、甲基、乙基、丙基或异丙基，所述甲基、乙基、丙基或异丙基任选地被一个或多个氘原子取代；
R3独立地选自取代或未被取代的C2-5直链或支链的烷基、取代或未被取代的C2-5直链或支链的烷氧基、取代或未被取代的C2-5直链或支链的卤代烷氧基。
9.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐、氘代类似物，其中，
X3独立选自CR5；
X4独立选自CR6；
X7独立选自CR3c；
X8独立选自CR3d；
R1为卤素；
R2独立地选自氢原子、氘原子、C1-5直链或支链的烷基，所述C1-5直链或支链的烷基任选地被一个或多个氘原子取代；
R3选自羟基、C1-10直链或支链的烷基、C1-10直链或支链的烷氧基、C1-10直链或支链的卤代烷氧基，其中所述的C1-10直链或支链的烷基、C1-10直链或支链的烷氧基被选自氢原子、卤素、羟基、C1-10直链或支链的烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
R5和R6独立地选自氢原子；
R3c和R3d独立地选自氢原子。
10.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐、氘代类似物，其中，
X3、X4、X7和X8均为CH；
R1为F；
R2为甲基；
R3选自C2-5直链或支链的卤代烷氧基。
11.式(VI)所示化合物或其药学上可接受的盐、氘代类似物，
Figure FDA0004178587830000081
其中，
X3独立选自CR5、N；
X4独立选自CR6、N；
R1、R5、R6相同或不同，各自独立地选自氢原子、C1-10直链或支链的烷基、卤素；
R2独立地选自氢原子、氘原子、C1-10直链或支链的烷基、(C1-6直链或支链的烷基)2胺基、3-8元环烷基，所述C1-10直链或支链的烷基、(C1-6直链或支链的烷基)2胺基、或3-8元环烷基任选地被一个或多个氘原子取代；
R4a、R4b、R4c、R4d相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、C1-10直链或支链的烷基、C1-10直链或支链的烷氧基、C1-10直链或支链的卤代烷氧基，其中所述的C1-10直链或支链的烷基、C1-10直链或支链的烷氧基被选自氢原子、卤素、羟基、C1-10直链或支链的烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
条件是，所述式(VI)所示化合物或其药学上可接受的盐、氘代类似物不为：
Figure FDA0004178587830000082
12.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐、氘代类似物，其中，
R1、R5、R6相同或不同，各自独立地选自氢原子、C1-6直链或支链的烷基、卤素；
R2独立地选自氢原子、氘原子、C1-6直链或支链的烷基、(C1-6直链或支链的烷基)2胺基、3-8元环烷基，所述C1-6直链或支链的烷基、(C1-6直链或支链的烷基)2胺基、或3-8元环烷基任选地被一个或多个氘原子取代；
R4a、R4b、R4c、R4d相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、羟基、C1-6直链或支链的烷基、C1-6直链或支链的烷氧基、C1-6直链或支链的卤代烷氧基，其中所述的C1-6直链或支链的烷基、C1-6直链或支链的烷氧基被选自氢原子、卤素、羟基、C1-6直链或支链的烷氧基中的一个或多个取代基所取代。
13.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐、氘代类似物，其中，
R1独立地选自氢原子、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基；
R2独立地选自氢原子、氘原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基，所述甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基任选地被一个或多个氘原子取代；
R4a、R4b、R4c、R4d相同或不同，各自独立地选自氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基。
14.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐、氘代类似物，其中，
X3为CH；
X4为CR6，R6为氢原子或卤素，
R1为卤素；
R2独立地选自氢原子、氘原子、C1-5直链或支链的烷基，所述C1-5直链或支链的烷基任选地被一个或多个氘原子取代；
R4a、R4b、R4c、R4d相同或不同，各自独立地选自氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基。
15.根据权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐、氘代类似物，其中，
X3为CH；
X4为CH或CF；
R1为F；
R2独立地选自氢原子、氘原子、甲基、乙基、丙基或异丙基，所述甲基、乙基、丙基或异丙基任选地被一个或多个氘原子取代；
R4a、R4b独立地选自氢原子、甲基、三氟甲基；
R4c、R4d为氢原子。
16.下述化合物或其药学上可接受的盐、氘代类似物，其选自：
Figure FDA0004178587830000091
Figure FDA0004178587830000101
/>
Figure FDA0004178587830000111
/>
Figure FDA0004178587830000121
17.一种药物组合物，包括权利要求1-16任一所述化合物或其药学上可接受的盐、氘代类似物和药学上可接受的载体。
18.权利要求1-16任一所述化合物或其药学上可接受的盐、氘代类似物或权利要求17所述药物组合物在制备治疗5-HT受体相关疾病的药物中的应用。
19.根据权利要求18所述的应用，其中所述5-HT受体相关疾病包括：精神病、偏头痛、高血压、血栓形成、血管痉挛、或局部缺血。
20.根据权利要求18所述的应用，其中所述5-HT受体相关疾病包括：认知障碍、睡眠障碍、食欲障碍、情感障碍、运动障碍、运动性抽搐、肌张力障碍、肌阵挛、震颤、精神分裂症、躁狂症、痴呆、焦虑症、双相性精神障碍、或抑郁。
21.根据权利要求18所述的应用，其中所述5-HT受体相关疾病包括：分裂情感性障碍、精神病性抑郁症、高血压继发的精神病、重度抑郁症、焦虑、睡眠紊乱和食欲紊乱、帕金森病引起的非运动症状、妄想、幻觉、痴呆相关的精神疾病、精神分裂的阴性症状、帕金森氏病、亨延顿舞蹈病、阿耳茨海默病、脊椎小脑萎缩症、图雷特氏综合征、弗里德赖希共济失调、马查多-约瑟夫病、路易体痴呆、或进行性核上性麻痹和额颞叶痴呆。
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