CN115605202A - 具有血清素受体结合活性的芳香族杂环衍生物 - Google Patents
具有血清素受体结合活性的芳香族杂环衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115605202A CN115605202A CN202180038091.6A CN202180038091A CN115605202A CN 115605202 A CN115605202 A CN 115605202A CN 202180038091 A CN202180038091 A CN 202180038091A CN 115605202 A CN115605202 A CN 115605202A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- substituted
- group
- unsubstituted
- compound
- hydrogen atom
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 title claims abstract description 154
- 230000027455 binding Effects 0.000 title description 16
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 title description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 392
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 320
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 237
- 102000049773 5-HT2A Serotonin Receptor Human genes 0.000 claims abstract description 165
- 108010072564 5-HT2A Serotonin Receptor Proteins 0.000 claims abstract description 162
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 claims abstract description 160
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 147
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 147
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 141
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 110
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 101
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 47
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 207
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 90
- -1 2, 3-dihydrobenzofuranyl compound Chemical class 0.000 claims description 81
- 239000002469 receptor inverse agonist Substances 0.000 claims description 67
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 56
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 46
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 35
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 17
- 230000008484 agonism Effects 0.000 claims description 16
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 abstract description 51
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 231
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 118
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 41
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 31
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 31
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 29
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 description 25
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 16
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 16
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 15
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 14
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 13
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 13
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 13
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 12
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 11
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 10
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 10
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 10
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 10
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 9
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 9
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 9
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 9
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 9
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 9
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 9
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 9
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 9
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 9
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 9
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 8
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 8
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MDIGAZPGKJFIAH-UHFFFAOYSA-N Serotonin hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 MDIGAZPGKJFIAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N ketanserin Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCN2C(C3=CC=CC=C3NC2=O)=O)CC1 FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960005417 ketanserin Drugs 0.000 description 7
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 7
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 6
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 6
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 6
- RKEWSXXUOLRFBX-UHFFFAOYSA-N pimavanserin Chemical compound C1=CC(OCC(C)C)=CC=C1CNC(=O)N(C1CCN(C)CC1)CC1=CC=C(F)C=C1 RKEWSXXUOLRFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003300 pimavanserin Drugs 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 6
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010072553 5-HT2C Serotonin Receptor Proteins 0.000 description 5
- 102000006902 5-HT2C Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005087 alkynylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- JLVHTNZNKOSCNB-YSVLISHTSA-N Mesulergine Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NS(=O)(=O)N(C)C)=C3C2=CN(C)C3=C1 JLVHTNZNKOSCNB-YSVLISHTSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000005137 alkenylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005108 alkenylthio group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005134 alkynylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005139 alkynylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005109 alkynylthio group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 4
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 4
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 229950008693 mesulergine Drugs 0.000 description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 4
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 4
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 3
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 3
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 3
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 3
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 3
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 3
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100036321 5-hydroxytryptamine receptor 2A Human genes 0.000 description 3
- 101710138091 5-hydroxytryptamine receptor 2A Proteins 0.000 description 3
- QXOHCQDAWAPCKS-UHFFFAOYSA-N C(C(C)C)OC1=CC=C(CNC(=O)N2C=NC=C2)C=C1 Chemical compound C(C(C)C)OC1=CC=C(CNC(=O)N2C=NC=C2)C=C1 QXOHCQDAWAPCKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 3
- 101150104779 HTR2A gene Proteins 0.000 description 3
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005136 alkenylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 3
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 3
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 3
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 3
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 3
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 3
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229940026197 serotonin hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- OALKYGZLLCDVEN-UHFFFAOYSA-N (5-fluoropyridin-2-yl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(F)C=N1 OALKYGZLLCDVEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALOCUZOKRULSAA-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-amine Chemical compound CN1CCC(N)CC1 ALOCUZOKRULSAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 125000005193 alkenylcarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005198 alkynylcarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007131 anti Alzheimer effect Effects 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 2
- 229940046011 buccal tablet Drugs 0.000 description 2
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003400 hallucinatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015122 lemonade Nutrition 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 125000005880 oxathiolanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 2
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 2
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001730 thiiranyl group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- VIYKYVYAKVNDPS-HKGPVOKGSA-N (2s)-2-azanyl-3-[3,4-bis(oxidanyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 VIYKYVYAKVNDPS-HKGPVOKGSA-N 0.000 description 1
- HMTSWYPNXFHGEP-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)methanamine Chemical compound CC1=CC=C(CN)C=C1 HMTSWYPNXFHGEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N (R)-N-[(4S)-8-[6-amino-5-[(3,3-difluoro-2-oxo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)sulfanyl]pyrazin-2-yl]-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-yl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](=O)N[C@@H]1COCC11CCN(CC1)c1cnc(Sc2ccnc3NC(=O)C(F)(F)c23)c(N)n1 UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSGNECLIVOTMQJ-UHFFFAOYSA-N 1,5-dimethylpyrazole-3-carbaldehyde Chemical compound CC1=CC(C=O)=NN1C XSGNECLIVOTMQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical class C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APXLSLWSMWRTTL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-methylpropoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound CC(C)COC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 APXLSLWSMWRTTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(=O)N[C@@H](CCN1CCC(CC1)N1C(=NN=C1C)C(C)C)C=1C=NC=CC=1)F WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- IACCXWQKIQUVFQ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoropyridine-2-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)N=C1 IACCXWQKIQUVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIVQQUNOTICCSA-UHFFFAOYSA-N ANTU Chemical compound C1=CC=C2C(NC(=S)N)=CC=CC2=C1 PIVQQUNOTICCSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N Amigdalin Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OCC1OC(OCC2OC(OC(C#N)C3=CC=CC=C3)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C2OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C(OC(=O)C(F)(F)F)C1OC(=O)C(F)(F)F ZHGNHOOVYPHPNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010006100 Bradykinesia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150022946 CYP3 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028399 Critical Illness Diseases 0.000 description 1
- 108010074922 Cytochrome P-450 CYP1A2 Proteins 0.000 description 1
- 108010026925 Cytochrome P-450 CYP2C19 Proteins 0.000 description 1
- 108010000543 Cytochrome P-450 CYP2C9 Proteins 0.000 description 1
- 108010001237 Cytochrome P-450 CYP2D6 Proteins 0.000 description 1
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 1
- 102100026533 Cytochrome P450 1A2 Human genes 0.000 description 1
- 102100029363 Cytochrome P450 2C19 Human genes 0.000 description 1
- 102100029358 Cytochrome P450 2C9 Human genes 0.000 description 1
- 102100021704 Cytochrome P450 2D6 Human genes 0.000 description 1
- 102100039205 Cytochrome P450 3A4 Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 101100137368 Dictyostelium discoideum cypD gene Proteins 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101001010792 Homo sapiens Transcriptional regulator ERG Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclopentanecarboxamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CC[C@@H](C=1C=NC=CC=1)NC(=O)C1CCCC1)C NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]acetamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CCC(C=1SC=CC=1)NC(C)=O)C LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150009380 PPIF gene Proteins 0.000 description 1
- 102100034943 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase F, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100222691 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CPR3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100276454 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CYC7 gene Proteins 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBVKKHDTYSDPHA-UHFFFAOYSA-N [4-(2-methylpropoxy)phenyl]methanamine Chemical compound CC(C)COC1=CC=C(CN)C=C1 JBVKKHDTYSDPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPCJSHPCUJKGMG-UHFFFAOYSA-N [4-(2-methylpropoxy)phenyl]methyl (4-nitrophenyl) carbonate Chemical compound C1=CC(OCC(C)C)=CC=C1COC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OPCJSHPCUJKGMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005225 alkynyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 229940125688 antiparkinson agent Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- QXNDZONIWRINJR-UHFFFAOYSA-N azocane Chemical compound C1CCCNCCC1 QXNDZONIWRINJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- GRSTVVGJSKHCCS-UHFFFAOYSA-N bis(1h-imidazol-2-yl)methanone Chemical class N=1C=CNC=1C(=O)C1=NC=CN1 GRSTVVGJSKHCCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011072 cell harvest Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000004773 chlorofluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 230000003931 cognitive performance Effects 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005070 decynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004655 dihydropyridinyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005056 dihydrothiazolyl group Chemical group S1C(NC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 125000005066 dodecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N escitalopram Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229960004341 escitalopram Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 230000008303 genetic mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000380 hallucinogen Substances 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004692 haloalkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004634 hexahydroazepinyl group Chemical group N1(CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005187 nonenyl group Chemical group C(=CCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000005071 nonynyl group Chemical group C(#CCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000005069 octynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006191 orally-disintegrating tablet Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- HZIVRQOIUMAXID-UHFFFAOYSA-N oxocane Chemical compound C1CCCOCCC1 HZIVRQOIUMAXID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004932 phenoxathinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 208000024335 physical disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000013577 regulation of ventricular cardiomyocyte membrane repolarization Effects 0.000 description 1
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005063 tetradecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005458 thianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004305 thiazinyl group Chemical group S1NC(=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- AMIGYDGSJCJWSD-UHFFFAOYSA-N thiocane Chemical compound C1CCCSCCC1 AMIGYDGSJCJWSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005040 tridecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005065 undecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供具有血清素5‑HT2A受体反向激动作用的化合物或其制药上允许的盐、以及含有这些的血清素5‑HT2A受体反向激动用组合物。血清素5‑HT2A受体反向激动用组合物,其含有式(I)表示的化合物或其制药上允许的盐,式(I)中,R1是取代或未取代的芳香族杂环式基等,R2各自独立地为氢原子等,R3各自独立地为氢原子等,n是1或2,R4是取代或未取代的非芳香族含氮杂环式基,L是‑NR8‑等,R8是氢原子等,R5各自独立地为氢原子等,R6各自独立地为氢原子等,p是1或2,R7是下式表示的基,式中,R9是取代或未取代的烷氧基等,R10是氢原子等,R11是卤素等,m是0或1。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物或其制药上允许的盐、以及含有它们的药物组合物,该化合物具有血清素5-HT2A受体反向激动作用,对起因于血清素5-HT2A受体的疾病的治疗和/或预防有用。
背景技术
神经退行性疾病(ND)是显示共通的病态生理学特征,即,随着时间经过而发生的选择性神经元集团的进行性退化的一组相关联的人类疾病。这些神经退行性疾病中包括例如:阿尔茨海默病和相关痴呆、帕金森病、亨丁顿氏舞蹈病、路易体病和相关运动障碍等,但并不限定于这些。这些各障碍在发病年龄、进行的时间推移、神经征候和神经症状、神经精神症状、以及针对已知治疗剂的感受性等,分别具有特有的临床症状。另外,这些各障碍的病态生理学基础是由各疾病所特有的遗传机制引起的(非专利文献1)。
尽管在阐明造成这些本质不同的障碍的基础的遗传原因方面已有相当程度的进展,然而,关于这些共通的引起选择性神经元退化的生物化学机制,了解较少。另外,这些障碍中,关于包含帕金森病和阿尔茨海默病的最一般性疾病,尽管有发现罕见的家族型的导致这些疾病的遗传因子,但关于散发例的大部分,其病态生理学基础则是未知的。因此,至今仍不存在能直接改变疾病进展的特异性治疗剂。作为替代,临床医师们为了能够达成缓和具有这些障碍特征的运动表现、认知表现和神经精神上的表现症状,利用各式各样现有的药剂 (非专利文献2、3)。
以ND为特征的各种神经症状的中,共通的症状有包含动作缓慢、运动障碍和舞踏病的运动机能的异常,以及包含精神病和焦虑或抑郁症等情绪症状的神经精神症状的出现,对于患者的机能状态和生活质量造成重大的影响(非专利文献4、5)。包含抗精神病药和抗抑郁剂的几乎所有现有的治疗剂,虽然通常对这些患者显示效力,但其接受性非常低(非专利文献6)。另外,可利用的帕金森病治疗剂包括L-多巴(L-dopa)和多巴胺激动剂,这些尽管通常有效,但会导致出现在现时点仍无法以药物疗法处理程度的处置受限副作用。
虽然长期以来一直都没有专用于ND的批准药物,然而,2016年美国首次批准作为5-HT2A受体反向激动药的哌马色林适用于伴随帕金森病的幻觉妄想(非专利文献7)。该药剂并未被报导有如现有抗精神病药的运动症状噁化的副作用、认知机能的降低。哌马色林的主要药理作用为血清素5-HT2A受体反向激动性/拮抗性,也具有血清素5-HT2C受体反向激动性(非专利文献8)。从哌马色林在人类PET试验中所测得的5-HT2A占有率结果、以及哌马色林的临床试验结果,暗示哌马色林是透过5-HT2A和2C而发挥药效 (非专利文献9)。另外,哌马色林对心血管是统造成的不良影响大,使其使用受到限制。
这些所见彰显了开发新治疗剂的必要性,该新治疗剂不仅应针对导致身体障碍的这些特定症状显示功效,也应以针对这些特异性患者群而具有宽容性的方式来特异性地设计。这可通过改善新治疗剂的药物目标相互作用的选择性而达成。具体而言,通过针对成为目标的5-HT2A和2C具有强力活性和选择性,且减低对心血管是统造成的不良影响而达成。
专利文献3至14记载了具有血清素5-HT2A受体反向激动作用的化合物,然而,这些文献中均未记载或暗示与本发明相关的化合物。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:国际公开第2018/131672号
专利文献2:美国专利第8377959号说明书
专利文献3:国际公开第2001/066521号
专利文献4:国际公开第2004/064738号
专利文献5:国际公开第2019/040104号
专利文献6:国际公开第2019/040105号
专利文献7:国际公开第2019/040106号
专利文献8:国际公开第2019/040107号
专利文献9:国际公开第2010/111353号
专利文献10:国际公开第2004/000808号
专利文献11:国际公开第2003/057698号
专利文献12:中国专利公开第109111385号
专利文献13:国际公开第2009/039461号
专利文献14:国际公开第2007/124136号
非专利文献
非专利文献1:Nature Reviews Neurology volume 10, pages 620-633(2014)
非专利文献2:Progress in Neurology and Psychiatry I Vol. 22 Iss. 12018
非专利文献3:Movement Disorders Vol. 24, No. 11, 2009, pp. 1641-1649
非专利文献4:Parkisonism and related disorder 155.200 9.S 105-110
非专利文献5:Neurology. 2004; 63(2):293-300.
非专利文献6:JAMA Neurol. 2016; 73(5):535-541.
非专利文献7:Lancet; 383:533-40(2014)
非专利文献8:Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics May2006, 317 (2) 910-918
非专利文献9:CNS Spectrums (2016), 21, 271-275。
发明内容
发明要解决的课题
本发明的目的为提供一种具有血清素5-HT2A受体反向激动作用的新化合物和血清素5-HT2A受体反向激动用组合物。更优选地,本发明提供一种通过具有血清素5-HT2A受体反向激动作用,对以伴随帕金森病和/或痴呆的幻觉妄想为代表的血清素所参与的疾病具有效果的新化合物和含有这些化合物的药物。
用于解决课题的手段
本发明涉及下列项目(1α)至(20α)、(1)至(17)、(1’)、(3’)、(7’)、(9’)、(7’’)和(7’’’)。
(1α)式(II)所示的化合物或其制药上允许的盐,
[化1]
(式中,
R1为取代或未取代的芳香族杂环式基;
R2各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
R3各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
n为1或2;
R4为取代或未取代的非芳香族含氮杂环式基;
R8为氢原子、或取代或未取代的烷基;
R5为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
R6为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
R7为下式所示的基:
[化2]
(式中,
R9为取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的非芳香族碳环氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的非芳香族碳环式基、取代或未取代的烯基、或取代或未取代的烷基;
R10为氢原子、卤素、或取代或未取代的烷基;
或者R9和R10一起形成取代或未取代的非芳香族杂环;
R11为卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
m为0或1));
其中,以下所示的化合物除外:
[化3]
(2α)如上述项目(1α)所记载的化合物或其制药上允许的盐,其中,R1是取代或未取代的芳香族含氮杂环式基。
(3α)如上述项目(1α)或(2α)所记载的化合物或其制药上允许的盐,其中,R1是取代或未取代的6元芳香族含氮杂环式基、或取代或未取代的5元芳香族含氮杂环式基。
(4α)如上述项目(1α)至(3α)中任一项所记载的化合物或其制药上允许的盐,其中,R2和R3是氢原子。
(5α)如上述项目(1α)至(4α)中任一项所记载的化合物或其制药上允许的盐,其中,n是1。
(6α)如上述项目(1α)至(5α)中任一项所记载的化合物或其制药上允许的盐,其中,R4是取代或未取代的4至7元非芳香族含氮杂环式基。
(7α)如上述项目(1α)至(6α)中任一项所记载的化合物或其制药上允许的盐,其中,R4是取代或未取代的哌啶基。
(8α)如上述项目(1α)至(7α)中任一项所记载的化合物或其制药上允许的盐,其中,R4是下式所示的基:
[化4]
(式中,
R21是氢原子、或取代或未取代的烷基;
R22是氢原子、卤素、或取代或未取代的烷基;
R23是氢原子、卤素、或取代或未取代的烷基;
或者R22和R23与所键合的碳原子一起形成取代或未取代的非芳香族碳环)。
(9α)如上述项目(1α)至(8α)中任一项所记载的化合物或其制药上允许的盐,其中,R4是下式所示的基:
[化5]
(式中,R21、R22和R23与上述项目(8α)同义)。
(10α)如上述项目(1α)至(9α)中任一项所记载的化合物或其制药上允许的盐,其中,R22是卤素、或取代或未取代的烷基;
R23是氢原子、卤素、或取代或未取代的烷基;
或者R22和R23与所键合的碳原子一起形成取代或未取代的非芳香族碳环。
(11α)如上述项目(1α)至(10α)中任一项所记载的化合物或其制药上允许的盐,其中,R8是氢原子。
(12α)如上述项目(1α)至(11α)中任一项所记载的化合物或其制药上允许的盐,其中,R5和R6是氢原子。
(13α)如上述项目(1α)至(12α)中任一项所记载的化合物或其制药上允许的盐,其中,R7是下式所示的基:
[化6]
(式中,R9是取代或未取代的烷氧基)。
(14α)如上述项目(1α)所记载的化合物或其制药上允许的盐,其用下式(III)表示:
[化7]
(式中,
R1是取代或未取代的6元芳香族含氮杂环式基、或取代或未取代的5元芳香族含氮杂环式基;
R4是下式所示的基:
[化8]
(式中,R21是氢原子、或取代或未取代的烷基),
R7是下式所示的基:
[化9]
(式中,
R9是取代或未取代的C2-C4烷氧基、或取代或未取代的氨基)。
(15α)如上述项目(14α)所记载的化合物或其制药上允许的盐,其中,R1是取代或未取代的5元芳香族含氮杂环式基。
(16α)如上述项目(1α)所记载的化合物或其制药上允许的盐,其选自化合物I-008、I-027、I-047、I-102、I-112、I-114、I-115、I-124、I-126、I-129、I-133、I-134、I-138、I-139、I-140、I-141、I-144和I-145。
(17α)药物组合物,其含有上述项目(1α)至(16α)中任一项所记载的化合物或其制药上允许的盐。
(18α)如上述项目(17α)所记载的药物组合物,其是血清素5-HT2A受体反向激动药。
(19α)血清素5-HT2A受体所参与的疾病的治疗和/或预防方法,其特征在于,施与上述项目(1α)至(16α)中任一项所记载的化合物或其制药上允许的盐。
(20α) 如上述项目(1α)至(16α)中任一项所记载的化合物或其制药上允许的盐,其用于治疗和/或预防血清素5-HT2A受体所参与的疾病。
(21α)上述项目(1α)至(16α)中任一项所记载的化合物或其制药上允许的盐在用于制造血清素5-HT2A受体所参与的疾病的治疗和/或预防剂中的用途。
(1)下式(I)表示的化合物或其制药上允许的盐,
[化10]
(式中,
R1是取代或未取代的芳香族杂环式基;
R2各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
R3各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
n是1或2;
R4是取代或未取代的非芳香族含氮杂环式基;
L是-NR8-、-O-或单键;
R8是氢原子、或取代或未取代的烷基;
R5各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
R6各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
p是1或2;
R7是下式表示的基:
[化11]
(式中,
R9是取代或未取代的烷氧基,取代或未取代的氨基、或取代或未取代的烷基;
R10是氢原子、卤素、或取代或未取代的烷基;
或者R9和R10一起形成取代或未取代的非芳香族杂环;
R11是卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
m是0或1));
其中,以下所示的化合物除外,
[化12]
(1’)式(II)表示的化合物或其制药上允许的盐,
[化13]
(式中,
R1是取代或未取代的芳香族杂环式基;
R2各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
R3各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
n是1或2;
R4是取代或未取代的非芳香族含氮杂环式基;
R8是氢原子、或取代或未取代的烷基;
R5是氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
R6是氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
R7是下式表示的基:
[化14]
(式中,
R9是取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的非芳香族碳环氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的非芳香族碳环式基、取代或未取代的烯基、或取代或未取代的烷基;
R10是氢原子、卤素、或取代或未取代的烷基;
或者R9和R10一起形成取代或未取代的非芳香族杂环;
R11是卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
m是0或1));
其中,以下所示的化合物除外,
[化15]
(2)如上述项目(1)或(1’)所记载的化合物或其制药上允许的盐,其中,R1是取代或未取代的芳香族含氮杂环式基。
(3)如上述项目(1)、(2)和(1’)中任一项所记载的化合物或其制药上允许的盐,其中,R1是取代或未取代的6元芳香族杂环式基、或取代或未取代的5元芳香族杂环式基。
(3’)如上述项目(1)或(1’)所记载的化合物或其制药上允许的盐,其中,R1是取代或未取代的6元芳香族含氮杂环式基、或取代或未取代的5元芳香族含氮杂环式基。
(4)如上述项目(1)至(3)、(1’)和(3’)中任一项所记载的化合物或其制药上允许的盐,其中,R2和R3是氢原子。
(5)如上述项目(1)至(4)、(1’)和(3’)中任一项所记载的化合物或其制药上允许的盐,其中,n是1。
(6)如上述项目(1)至(5)、(1’)和(3’)中任一项所记载的化合物或其制药上允许的盐,其中,R4是取代或未取代的4至7元非芳香族含氮杂环式基。
(7)如上述项目(1)至(6)、(1’)和(3’)中任一项所记载的化合物或其制药上允许的盐,其中,R4是取代或未取代的哌啶基。
(7’)如上述项目(1)至(7)、(1’)和(3’)中任一项所记载的化合物或其制药上允许的盐,其中,R4是下式表示的基:
[化16]
(式中,
R21是氢原子、或取代或未取代的烷基;
R22是氢原子、卤素、或取代或未取代的烷基;
R23是氢原子、卤素、或取代或未取代的烷基;
或者R22和R23与所键合的碳原子一起形成取代或未取代的非芳香族碳环)。
(7’’)如上述项目(1)至(7)、(1’)、(3’)和(7’)中任一项所记载的化合物或其制药上允许的盐,其中,R4是下式表示的基:
[化17]
(式中,
R21、R22和R23是与上述项目(7’)同义)。
(7’’’)如上述项目(7’’)所记载的化合物或其制药上允许的盐,其中,R22是卤素、或取代或未取代的烷基;
R23是氢原子、卤素、或取代或未取代的烷基;
或者R22和R23与所键合的碳原子一起形成取代或未取代的非芳香族碳环。
(8)如上述项目(1)至(7)中任一项所记载的化合物或其制药上允许的盐,其中,L为-NR8-或-O-。
(9)如上述项目(1)至(8)中任一项所记载的化合物或其制药上允许的盐,其中,L为-NH-。
(9’)如上述项目(1’)、(3’)、(7’)、(7’’)和(7’’’)中任一项所记载的化合物或其制药上允许的盐,其中,R8是氢原子。
(10)如上述项目(1)至(9)、(1’)、(3’)、(7’)、(9’)、(7’’)和(7’’’)中任一项所记载的化合物或其制药上允许的盐,其中,R5和R6是氢原子。
(11)如上述项目(1)至(10)中任一项所记载的化合物或其制药上允许的盐,其中,p是1。
(12)如上述项目(1)至(11)、(1’)、(3’)、(7’)、(9’)、(7’’)和(7’’’)中任一项所记载的化合物或其制药上允许的盐,其中,R7是下式表示的基:
[化18]
(式中,R9是取代或未取代的烷氧基)。
(13)药物组合物,其含有上述项目(1)至(12)、(1’)、(3’)、(7’)、(9’)、(7’’)和(7’’’)中任一项所记载的化合物或其制药上允许的盐。
(14)如上述项目(13)所记载的药物组合物,其是血清素5-HT2A受体反向激动药。
(15)血清素5-HT2A受体所参与的疾病的治疗和/或预防方法,其特征在于,施与上述项目(1)至(12)、(1’)、(3’)、(7’)、(9’)、(7’’)和(7’’’)中任一项所记载的化合物或其制药上允许的盐。
(16)如上述项目(1)至(12)、(1’)、(3’)、(7’)、(9’)、(7’’)和(7’’’)中任一项所记载的化合物或其制药上允许的盐,其用于治疗和/或预防血清素5-HT2A受体所参与的疾病。
(17)上述项目(1)至(12)、(1’)、(3’)、(7’)、(9’)、(7’’)和(7’’’)中任一项所记载的化合物或其制药上允许的盐用于制造血清素5-HT2A受体所参与的疾病的治疗和/或预防剂的用途。
另外,本发明涉及下列项目(1αA)至(22αA)、(1A)至(15A)、(1’A)至(7’A)、(9’A)、(10’A)、(12’A)、(1’’A)、(7’’A)、(1’’’A)、(7’’’A)和(7’’’’A)。
(1αA)血清素5-HT2A受体反向激动药,其含有下式(I)表示的化合物或其制药上允许的盐,
[化19]
(式中,
R1是取代或未取代的芳香族杂环式基、或取代或未取代的非芳香族杂环式基;
R2各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
R3各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
n是1或2;
R4是取代或未取代的非芳香族含氮杂环式基;
L是-NR8-、-O-或单键;
R8是氢原子、或取代或未取代的烷基;
R5各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
R6各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
p是1或2;
R7是下式表示的基:
[化20]
(式中,
R9是氢原子、卤素、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的非芳香族碳环氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的非芳香族碳环式基、取代或未取代的烯基、或取代或未取代的烷基;
R10是氢原子、羟基、卤素、或取代或未取代的烷基;
或者R9和R10一起形成取代或未取代的非芳香族杂环;
R11是卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
m是0或1));
其中,下列(i)和(ii)的化合物除外:
(i)L为单键且R1是取代或未取代的呋喃基或取代或未取代的噻吩基的化合物;
(ii)L为-NR8-且R1是取代或未取代的2,3-二氢苯并呋喃基的化合物。
(2αA)如上述项目(1αA)所记载的血清素5-HT2A受体反向激动药,其含有:R1是取代或未取代的芳香族杂环式基且L为-NR8-或-O-的化合物或其制药上允许的盐。
(3αA)血清素5-HT2A受体反向激动药,其含有下式(II)表示的化合物或其制药上允许的盐,
[化21]
(式中,
R1是取代或未取代的芳香族杂环式基;
R2各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
R3各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
n是1或2;
R4是取代或未取代的非芳香族含氮杂环式基;
R8是氢原子、或取代或未取代的烷基;
R5是氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
R6是氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
R7是下式表示的基:
[化22]
(式中,
R9是取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的非芳香族碳环氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的非芳香族碳环式基、取代或未取代的烯基、或取代或未取代的烷基;
R10是氢原子、卤素、或取代或未取代的烷基;
或者R9和R10一起形成取代或未取代的非芳香族杂环;
R11是卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
m是0或1));
其中,以下所示的化合物除外,
[化23]
(4αA)如上述项目(1αA)至(3αA)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动药,其中,R1是取代或未取代的芳香族含氮杂环式基。
(5αA)如上述项目(1αA)至(4αA)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动药,其中,R1是取代或未取代的6元芳香族含氮杂环式基或取代或未取代的5元芳香族含氮杂环式基。
(6αA)如上述项目(1αA)至(5αA)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动药,其中,R2和R3是氢原子。
(7αA)如上述项目(1αA)至(6αA)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动药,其中,n是1。
(8αA)如上述项目(1αA)至(7αA)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动药,其中,R4是取代或未取代的4至7元非芳香族含氮杂环式基。
(9αA)如上述项目(1αA)至(8αA)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动药,其中,R4是取代或未取代的哌啶基。
(10αA)如上述项目(1αA)至(9αA)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动药,其中,R4是下式表示的基,
[化24]
(式中,
R21是氢原子、或取代或未取代的烷基;
R22是氢原子、卤素、或取代或未取代的烷基;
R23是氢原子、卤素、或取代或未取代的烷基;
或者R22和R23与所键合的碳原子一起形成取代或未取代的非芳香族碳环)。
(11αA)如上述项目(1αA)至(10αA)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动药,其中,R4是下式表示的基,
[化25]
(式中,R21、R22和R23与上述项目(10αA)同义)。
(12αA)如上述项目(1αA)至(11αA)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动药,其中,
R22是卤素、或取代或未取代的烷基;
R23是氢原子、卤素、或取代或未取代的烷基;
或者R22和R23与所键合的碳原子一起形成取代或未取代的非芳香族碳环。
(13αA)如上述项目(1αA)至(12αA)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动药,其中,R8是氢原子。
(14αA)如上述项目(1αA)至(13αA)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动药,其中,R5和R6是氢原子。
(15αA)如上述项目(1αA)至(14αA)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动药,其中,R7是下式表示的基,
[化26]
(式中,R9是取代或未取代的烷氧基)。
(16αA)如上述项目(3αA)所记载的血清素5-HT2A受体反向激动药,其用下式(III)表示,
[化27]
(式中,
R1是取代或未取代的6元芳香族含氮杂环式基、或取代或未取代的5元芳香族含氮杂环式基;
R4是下式表示的基:
[化28]
(式中,R21是氢原子、或取代或未取代的烷基),
R7是下式表示的基:
[化29]
(式中,
R9是取代或未取代的C2-C4烷氧基、或取代或未取代的氨基))。
(17αA) 如上述项目(16αA)所记载的血清素5-HT2A受体反向激动药,其中,R1是取代或未取代的5元芳香族含氮杂环式基。
(18αA)如上述项目(3αA)所记载的血清素5-HT2A受体反向激动药,其选自化合物I-008、I-027、I-047、I-102、I-112、I-114、I-115、I-124、I-126、I-129、I-133、I-134、I-138、I-139、I-140、I-141、I-144和I-145。
(19αA)血清素5-HT2A受体所参与的疾病的治疗和/或预防方法,其特征在于,施与上述项目(1αA)至(18αA)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动药。
(20αA)如上述项目(1αA)至(18αA)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动药,其用于治疗和/或预防血清素5-HT2A受体所参与的疾病。
(21αA)上述项目(1αA)至(18αA)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动药的用于制造血清素5-HT2A受体所参与的疾病的治疗和/或预防剂的用途。
(1A)血清素5-HT2A受体反向激动药,其含有式(I)表示的化合物或其制药上允许的盐,
[化30]
(式中,
R1是取代或未取代的芳香族杂环式基;
R2各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
R3各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
n是1或2;
R4是取代或未取代的非芳香族含氮杂环式基;
L是-NR8-、-O-或单键;
R8是氢原子、或取代或未取代的烷基;
R5各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
R6各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
p是1或2;
R7是下式表示的基:
[化31]
(式中,
R9是取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氨基、或取代或未取代的烷基;
R10是氢原子、卤素、或取代或未取代的烷基;
或者R9和R10一起形成取代或未取代的非芳香族杂环;
R11是卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
m是0或1))。
(1’A)血清素5-HT2A受体反向激动药,其含有式(I)表示的化合物或其制药上允许的盐,
[化32]
(式中,
R1是取代或未取代的芳香族杂环式基、或取代或未取代的非芳香族杂环式基;
R2各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
R3各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
n是1或2;
R4是取代或未取代的非芳香族含氮杂环式基;
L是-NR8-、-O-或单键;
R8是氢原子、或取代或未取代的烷基;
R5各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
R6各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
p是1或2;
R7是下式表示的基:
[化33]
(式中,
R9是氢原子、卤素、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的非芳香族碳环氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的非芳香族碳环式基、取代或未取代的烯基、或取代或未取代的烷基;
R10是氢原子、羟基、卤素或取代或未取代的烷基;
或者R9和R10一起形成取代或未取代的非芳香族杂环;
R11是卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
m是0或1));
其中,以下的列(i)和(ii)的化合物除外:
(i)L为单键且R1是取代或未取代的呋喃基或取代或未取代的噻吩基的化合物;
(ii)L为-NR8-且R1是取代或未取代的2,3-二氢苯并呋喃基的化合物。
(1’’A)如上述项目(1’A)所记载的血清素5-HT2A受体反向激动药,其中,R1是取代或未取代的芳香族杂环式基,
L为-NR8-或-O-。
(1’’’A)血清素5-HT2A受体反向激动药,其含有式(II)表示的化合物或其制药上允许的盐,
[化34]
(式中,
R1是取代或未取代的芳香族杂环式基;
R2各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
R3各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
n是1或2;
R4是取代或未取代的非芳香族含氮杂环式基;
R8是氢原子、或取代或未取代的烷基;
R5是氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
R6是氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
R7是下式表示的基:
[化35]
(式中,
R9是取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的非芳香族碳环氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的非芳香族碳环式基、取代或未取代的烯基、或取代或未取代的烷基;
R10是氢原子、卤素、或取代或未取代的烷基;
或者R9和R10一起形成取代或未取代的非芳香族杂环;
R11是卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
m是0或1));
其中,以下所示的化合物除外,
[化36]
(2A)如上述项目(1A)所记载的血清素5-HT2A受体反向激动药,其中,R1是取代或未取代的芳香族含氮杂环式基。
(2’A)如上述项目(1’A)、(1’’A)和(1’’’A)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动药,其中,R1是取代或未取代的芳香族含氮杂环式基。
(3A)如上述项目(1A)、(2A)、(1’A)、(1’’A)和(1’’’A)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动药,其中,R1是取代或未取代的6元芳香族杂环式基、或取代或未取代的5元芳香族杂环式基。
(3’A)如上述项目(1A)、(2A)、(1’A)、(1’’A)和(1’’’A)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动药,其中,R1是取代或未取代的6元芳香族含氮杂环式基、或取代或未取代的5元芳香族含氮杂环式基。
(4A)如上述项目(1A)至(3A)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动药,其中,R2和R3是氢原子。
(4’A)如上述项目(1’A)至(3’A)、(1’’A)和(1’’’A)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动药,其含有R2和R3是氢原子的化合物或其制药上允许的盐。
(5A)如上述项目(1A)至(4A)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动药,其中,n是1。
(5’A)如上述项目(1’A)至(4’A)、(1’’A)和(1’’’A)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动药,其含有n是1的化合物或其制药上允许的盐。
(6A)如上述项目(1A)至(5A)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动药,其中,R4是取代或未取代的4至7元非芳香族含氮杂环式基。
(6’A)如上述项目(1’A)至(5’A)、(1’’A)和(1’’’A)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动药,其含有R4是取代或未取代的4至7元非芳香族含氮杂环式基的化合物或其制药上允许的盐。
(7A)如上述项目(1A)至(6A)中任一項所记载的血清素5-HT2A受体反向激动药,其中,R4是取代或未取代的哌啶基。
(7’A)如上述项目(1’A)至(6’A)、(1’’A)和(1’’’A)中任一項所记载的血清素5-HT2A受体反向激动药,其含有R4是取代或未取代的哌啶基的化合物或其制药上允许的盐。
(7’’A)如上述项目(1A)至(7A)、(1’A)至(7’A)、(1’’A)和(1’’’A)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动药,其含有R4是下式表示的基的化合物或其制药上允许的盐,
[化37]
(式中,
R21是氢原子、或取代或未取代的烷基;
R22是氢原子、卤素、或取代或未取代的烷基;
R23是氢原子、卤素、或取代或未取代的烷基;
或者R22和R23与所键合的碳原子一起形成取代或未取代的非芳香族碳环)。
(7’’’A)如上述项目(1A)至(7A)、(1’A)至(7’A)、(1’’A)、(7’’A)和(1’’’A)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动药,其含有R4是下式表示的基的化合物或其制药上允许的盐,
[化38]
(式中,
R21、R22和R23与上述项目(7’’A)同义)。
(7’’’’A)如上述项目(7’’A)或(7’’’A)所记载的血清素5-HT2A受体反向激动药,其含有R22是卤素、或取代或未取代的烷基,R23是氢原子、卤素、或取代或未取代的烷基,或者R22和R23与所键合的碳原子一起形成取代或未取代的非芳香族碳环的化合物或其制药上允许的盐。
(8A)如上述项目(1A)至(7A)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动药,其中,L为-NR8-或-O-。
(9A)如上述项目(1A)至(8A)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动药,其中,L为-NH-。
(9’A)如上述项目(1’A)至(7’A)、(1’’A)、(7’’A)、(1’’’A)、(7’’’)和(7’’’’A)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动药,其含有R8是氢原子的化合物或其制药上允许的盐。
(10A)如上述项目(1A)至(9A)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动药,其中,R5和R6是氢原子。
(10’A)如上述项目(1’A)至(7’A)、(9’A)、(1’’A)、(7’’A)、(1’’’A)、(7’’’A)和(7’’’’A)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动药,其含有R5和R6是氢原子的化合物或其制药上允许的盐。
(11A)如上述项目(1A)至(10A)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动药,其中,p是1。
(12A)如上述项目(1A)至(11A)中任一項所记载的血清素5-HT2A受体反向激动药,其中,R7是下式表示的基:
[化39]
(式中,R9是取代或未取代的烷氧基)。
(12A’)如上述项目(1’A)至(7’A)、(9’A)、(10’A)、(1’’A)、(7’’A)、(1’’’A)、(7’’’A)和(7’’’’A)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动药,其含有R7是下式表示的基的化合物或其制药上允许的盐,
[化40]
(式中,R9是取代或未取代的烷氧基)。
(13A)血清素5-HT2A受体所参与的疾病的治疗和/或预防方法,其特征在于,施与上述项目(1A)至(12A)、(1’A)至(7’A)、(9’A)、(10’A)、(12’A)、(1’’A)、(7’’A)、(1’’’A)、(7’’’A)和(7’’’’A)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动药。
(14A)如上述项目(1A)至(12A)、(1’A)至(7’A)、(9’A)、(10’A)、(12’A)、(1’’A)、(7’’A)、(1’’’A)、(7’’’A)和(7’’’’A)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动药,其用于治疗和/或预防血清素5-HT2A受体所参与的疾病。
(15A)如上述项目(1A)至(12A)、(1’A)至(7’A)、(9’A)、(10’A)、(12’A)、(1’’A)、(7’’A)、(1’’’A)、(7’’’A)和(7’’’’A)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动药的用途,其用于制造血清素5-HT2A受体所参与的疾病的治疗和/或预防剂。
另外,本发明涉及下列项目(1αB)至(22αB)、(1B)至(15B)、(1’B)至(7’B)、(9’B)、(10’B)、(12’B)、(1’’B)、(7’’B)、(1’’’B)、(7’’’B)和(7’’’’B)。
(1αB)血清素5-HT2A受体反向激动用组合物,其含有下式(I)表示的化合物或其制药上允许的盐,
[化41]
(式中,
R1是取代或未取代的芳香族杂环式基、或取代或未取代的非芳香族杂环式基;
R2各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
R3各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
n是1或2;
R4是取代或未取代的非芳香族含氮杂环式基;
L是-NR8-、-O-或单键;
R8是氢原子、或取代或未取代的烷基;
R5各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
R6各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
p是1或2;
R7是下式表示的基:
[化42]
(式中,
R9是氢原子、卤素、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的非芳香族碳环氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的非芳香族碳环式基、取代或未取代的烯基、或取代或未取代的烷基;
R10是氢原子、羟基、卤素、或取代或未取代的烷基;
或者R9和R10一起形成取代或未取代的非芳香族杂环;
R11是卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
m是0或1));
其中,以下的(i)和(ii)的化合物除外:
(i)L为单键且R1是取代或未取代的呋喃基或取代或未取代的噻吩基的化合物;
(ii)L为-NR8-且R1是取代或未取代的2,3-二氢苯并呋喃基的化合物。
(2αB)如上述项目(1αB)所记载的血清素5-HT2A受体反向激动用组合物,其含有R1是取代或未取代的芳香族杂环式基、L为-NR8-或-O-的化合物或其制药上允许的盐。
(3αB)血清素5-HT2A受体反向激动用组合物,其含有下式(II)表示的化合物或其制药上允许的盐,
[化43]
(式中,
R1是取代或未取代的芳香族杂环式基;
R2各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
R3各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
n是1或2;
R4是取代或未取代的非芳香族含氮杂环式基;
R8是氢原子或取代或未取代的烷基;
R5是氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
R6是氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
R7是下式表示的基:
[化44]
(式中,
R9是取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的非芳香族碳环氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的非芳香族碳环式基、取代或未取代的烯基、或取代或未取代的烷基;
R10是氢原子、卤素、或取代或未取代的烷基;
或者R9和R10一起形成取代或未取代的非芳香族杂环;
R11是卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
m是0或1));
其中,以下所示的化合物除外,
[化45]
(4αB)如上述项目(1αB)至(3αB)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动用组合物,其中,R1是取代或未取代的芳香族含氮杂环式基。
(5αB)如上述项目(1αB)至(4αB)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动用组合物,其中,R1是取代或未取代的6元芳香族含氮杂环式基或取代或未取代的5元芳香族含氮杂环式基。
(6αB)如上述项目(1αB)至(5αB)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动用组合物,其中,R2和R3是氢原子。
(7αB)如上述项目(1αB)至(6αB)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动用组合物,其中,n是1。
(8αB)如上述项目(1αB)至(7αB)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动用组合物,其中,R4是取代或未取代的4至7元非芳香族含氮杂环式基。
(9αB)如上述项目(1αB)至(8αB)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动用组合物,其中,R4是取代或未取代的哌啶基。
(10αB)如上述项目(1αB)至(9αB)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动用组合物,其中,R4是下式表示的基,
[化46]
(式中,
R21是氢原子、或取代或未取代的烷基;
R22是氢原子、卤素、或取代或未取代的烷基;
R23是氢原子、卤素、或取代或未取代的烷基;
或者R22和R23与所键合的碳原子一起形成取代或未取代的非芳香族碳环)。
(11αB)如上述项目(1αB)至(10αB)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动用组合物,其中,R4是下式表示的基,
[化47]
(式中,R21、R22和R23与上述项目(10αB)同义)。
(12αB)上述项目(1αB)至(11αB)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动用组合物,其中,
R22是卤素、或取代或未取代的烷基;
R23是氢原子、卤素、或取代或未取代的烷基;
或者R22和R23与所键合的碳原子一起形成取代或未取代的非芳香族碳环。
(13αB)如上述项目(1αB)至(12αB)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动用组合物,其中,R8是氢原子。
(14αB)如上述项目(1αB)至(13αB)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动用组合物,其中,R5和R6是氢原子。
(15αB)如上述项目(1αB)至(14αB)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动用组合物,其中,R7是下式表示的基,
[化48]
(式中,R9是取代或未取代的烷氧基)。
(16αB)如上述项目(3αB)所记载的血清素5-HT2A受体反向激动用组合物,其用式(III)表示,
[化49]
(式中,
R1是取代或未取代的6元芳香族含氮杂环式基、或取代或未取代的5元芳香族含氮杂环式基;
R4是下列式表示的基:
[化50]
(式中,R21是氢原子、或取代或未取代的烷基),
R7是下式表示的基:
[化51]
(式中,
R9是取代或未取代的C2-C4烷氧基、或取代或未取代的氨基))。
(17αB)如上述项目(16αB)所记载的血清素5-HT2A受体反向激动用组合物,其中,R1是取代或未取代的5元芳香族含氮杂环式基。
(18αB)如上述项目(3αB)所记载的血清素5-HT2A受体反向激动用组合物,其选自化合物I-008、I-027、I-047、I-102、I-112、I-114、I-115、I-124、I-126、I-129、I-133、I-134、I-138、I-139、I-140、I-141、I-144和I-145。
(19αB)血清素5-HT2A受体所参与的疾病的治疗和/或预防方法,其特征在于,施与上述项目(1αB)至(18αB)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动用组合物。
(20αB)如上述项目(1αB)至(18αB)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动用组合物,其是用于治疗和/或预防血清素5-HT2A受体所参与的疾病。
(21αB)上述项目(1αB)至(18αB)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动用组合物用于制造血清素5-HT2A受体所参与的疾病的治疗和/或预防剂的用途。
(1B)血清素5-HT2A受体反向激动用组合物,其含有式(I)表示的化合物或其制药上允许的盐,
[化52]
(式中,
R1是取代或未取代的芳香族杂环式基;
R2各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
R3各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
n是1或2;
R4是取代或未取代的非芳香族含氮杂环式基;
L是-NR8-、-O-或单键;
R8是氢原子、或取代或未取代的烷基;
R5各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
R6各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
p是1或2;
R7是下式表示的基:
[化53]
(式中,
R9是取代或未取代的烷氧基,取代或未取代的氨基、或取代或未取代的烷基;
R10是氢原子、卤素、或取代或未取代的烷基;
或者R9和R10一起形成取代或未取代的非芳香族杂环;
R11是卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
m是0或1))。
(1’B)血清素5-HT2A受体反向激动用组合物,其含有式(I)表示的化合物或其制药上允许的盐,
[化54]
(式中,
R1是取代或未取代的芳香族杂环式基、或取代或未取代的非芳香族杂环式基;
R2各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
R3各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
n是1或2;
R4是取代或未取代的非芳香族含氮杂环式基;
L是-NR8-、-O-、或单键;
R8是氢原子、或取代或未取代的烷基;
R5各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
R6各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
p是1或2;
R7是下式表示的基:
[化55]
(式中,
R9是氢原子、卤素、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的非芳香族碳环氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的非芳香族碳环式基、取代或未取代的烯基、或取代或未取代的烷基;
R10是氢原子、羟基、卤素、或取代或未取代的烷基;
或者R9和R10一起形成取代或未取代的非芳香族杂环;
R11是卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
m是0或1));
其中,以下的(i)和(ii)的化合物除外:
(i)L为单键且R1是取代或未取代的呋喃基或取代或未取代的噻吩基的化合物;
(ii)L为-NR8-且R1是取代或未取代的2,3-二氢苯并呋喃基的化合物。
(1’’B)如上述项目(1’B)所记载的血清素5-HT2A受体反向激动用组合物,其含有:R1是取代或未取代的芳香族杂环式基、L为-NR8-或-O-的化合物或其制药上允许的盐。
(1’’’B)血清素5-HT2A受体反向激动用组合物,其含有式(II)表示的化合物或其制药上允许的盐,
[化56]
(式中,
R1是取代或未取代的芳香族杂环式基;
R2各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
R3各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
n是1或2;
R4是取代或未取代的非芳香族含氮杂环式基;
R8是氢原子、或取代或未取代的烷基;
R5是氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
R6是氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
R7是下式表示的基:
[化57]
(式中,
R9是取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的非芳香族碳环氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的非芳香族碳环式基、取代或未取代的烯基、或取代或未取代的烷基;
R10是氢原子、卤素、或取代或未取代的烷基;
或者R9和R10一起形成取代或未取代的非芳香族杂环;
R11是卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
m是0或1));
其中,以下所示的化合物除外,
[化58]
(2B)如上述项目(1B)所记载的血清素5-HT2A受体反向激动用组合物,其中,R1是取代或未取代的芳香族含氮杂环式基。
(2’B)如上述项目(1’B)、(1’’B)和(1’’’B)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动用组合物,其含有:R1是取代或未取代的芳香族含氮杂环式基的化合物或其制药上允许的盐。
(3B)如上述项目(1B)、(2B)、(1’B)、(1’’B)和(1’’’B)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动用组合物,其中,R1是取代或未取代的6元芳香族杂环式基、或取代或未取代的5元芳香族杂环式基。
(3’B)如上述项目(1B)、(2B)、(1’B)、(1’’B)和(1’’’B)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动用组合物,其含有:R1是取代或未取代的6元芳香族含氮杂环式基或取代或未取代的5元芳香族含氮杂环式基的化合物或其制药上允许的盐。
(4B)如上述项目(1B)至(3B)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动用组合物,其中,R2和R3是氢原子。
(4’B)如上述项目(1’B)至(3’B)、(1’’B)和(1’’’B)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动用组合物,其含有:R2和R3是氢原子的化合物或其制药上允许的盐。
(5B)如上述项目(1B)至(4B)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动用组合物,其中,n是1。
(5’B)如上述项目(1’B)至(4’B)、(1’’B)和(1’’’B)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动用组合物,其含有:n是1的化合物或其制药上允许的盐。
(6B)如上述项目(1B)至(5B)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动用组合物,其中,R4是取代或未取代的4~7元非芳香族含氮杂环式基。
(6’B)如上述项目(1’B)至(5’B)、(1’’B)和(1’’’B)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动用组合物,其含有:R4是取代或未取代的4~7元非芳香族含氮杂环式基的化合物或其制药上允许的盐。
(7B)如上述项目(1B)至(6B)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动用组合物,其中,R4是取代或未取代的哌啶基。
(7’B)如上述项目(1’B)至(6’B)、(1’’B)和(1’’’B)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动用组合物,其含有:R4是取代或未取代的哌啶基的化合物或其制药上允许的盐。
(7’’B)如上述项目(1B)至(7B)、(1’B)至(7’B)、(1’’B)和(1’’’B)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动用组合物,其含有:R4是下式表示的基的化合物或其制药上允许的盐,
[化59]
(式中,
R21是氢原子、或取代或未取代的烷基;
R22是氢原子、卤素、或取代或未取代的烷基;
R23是氢原子、卤素、或取代或未取代的烷基;
或者R22和R23与所键合的碳原子一起形成取代或未取代的非芳香族碳环)。
(7’’’B)如上述项目(1B)至(7B)、(1’B)至(7’B)、(1’’B)、(7’’B)和(1’’’B)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动用组合物,其含有:R4是下式表示的基的化合物或其制药上允许的盐,
[化60]
(式中,
R21、R22和R23与上述项目(7’’B)同义)。
(7’’’’B)如上述项目(7’’B)或(7’’’B)所记载的血清素5-HT2A受体反向激动用组合物,其含有:R22是卤素、或取代或未取代的烷基,R23是氢原子、卤素、或取代或未取代的烷基,或者R22和R23与所键合的碳原子一起形成取代或未取代的非芳香族碳环的化合物或其制药上允许的盐。
(8B)如上述项目(1B)至(7B)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动用组合物,其中,L为-NR8-或-O-。
(9B)如上述项目(1B)至(8B)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动用组合物,其中,L为-NH-。
(9’B)如上述项目(1’B)至(7’B)、(1’’B)、(7’’B)、(1’’’B)、(7’’’)和(7’’’’B)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动用组合物,其含有:R8是氢原子的化合物或其制药上允许的盐。
(10B)如上述项目(1B)至(9B)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动用组合物,其中,R5和R6是氢原子。
(10’B)如上述项目(1’B)至(7’B)、(9’B)、(1’’B)、(7’’B)、(1’’’B)、(7’’’B)和(7’’’’B)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动用组合物,其含有:R5和R6是氢原子的化合物或其制药上允许的盐。
(11B)如上述项目(1B)至(10B)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动用组合物,其中,p是1。
(12B)如上述项目(1B)至(11B)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动用组合物,其中,R7是下式表示的基:
[化61]
(式中,R9是取代或未取代的烷氧基)。
(12B’)上述项目(1’B)至(7’B)、(9’B)、(10’B)、(1’’B)、(7’’B)、(1’’’B)、(7’’’B)和(7’’’’B)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动用组合物,其含有:R7是下式表示的基的化合物或其制药上允许的盐,
[化62]
(式中,R9是取代或未取代的烷氧基)。
(13B)血清素5-HT2A受体所参与的疾病的治疗和/或预防方法,其特征在于,施与上述项目(1B)至(12B)、(1’B)至(7’B)、(9’B)、(10’B)、(12’B)、(1’’B)、(7’’B)、(1’’’B)、(7’’’B)和(7’’’’B)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动用组合物。
(14B)上述项目(1B)至(12B)、(1’B)至(7’B)、(9’B)、(10’B)、(12’B)、(1’’B)、(7’’B)、(1’’’B)、(7’’’B)和(7’’’’B)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动用组合物,其用于治疗和/或预防血清素5-HT2A受体所参与的疾病。
(15B)上述项目(1B)至(12B)、(1’B)至(7’B)、(9’B)、(10’B)、(12’B)、(1’’B)、(7’’B)、(1’’’B)、(7’’’B)和(7’’’’B)中任一项所记载的血清素5-HT2A受体反向激动用组合物的用于制造血清素5-HT2A受体所参与的疾病的治疗和/或预防剂的用途。
发明效果
本发明的化合物(本说明书中“本发明的化合物”是指本发明化合物、本发明的5-HT2A受体反向激动作用药相关的化合物、本发明的5-HT2A受体反向激动作用用组合物相关的化合物、或本发明的药物组合物相关的化合物)具有血清素5-HT2A受体反向激动作用,作为伴随帕金森病和/或痴呆的幻觉妄想的治疗剂和/或预防剂是有用的。
具体实施方式
以下说明在本说明书中所使用的各术语的意义。关于各术语,若没有特别限定,则在单独使用的情况中、或是与其他术语组合使用的情况中均以相同意义使用。
“由…构成”的术语是指仅具有构成要件。
“包含”的术语是指不限定于构成要件,并不排除未记载的要素。
以下,针对本发明一边揭示实施方式一边说明。应理解针对本说明书的整体而言,在没有特别提及的情况下,单数形的表述也包含其复数形的概念。因此,在没有特别提及的情况下,应理解单数形的冠词(例如若为英语则为“a”、“an”、“the”等)也包含其复数形的概念。
另外,在没有特别提及的情况下,应理解在本说明书中所使用的术语是以该上述领域通常所使用的意义使用。因此,在没有另外定义的情况下,本说明书中所使用的全部专业术语和科学技术术语具有与本发明的所属技术领域的技术人员一般所理解的意义相同的意义。若产生矛盾时,以本说明书(包含定义)为优先。
“卤素”包含氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。特别优选为氟原子和氯原子。
“烷基”包含碳数1至15,优选为碳数1至10,更优选为碳数1至6,进一步优选为碳数1至4的直链或支链状的烃基。可列举例如:甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、正庚基、异庚基、正辛基、异辛基、正壬基、正癸基等。
作为“烷基”的优选方式,可列举例如:甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基。作为更优选的方式,可列举例如:甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基。
作为R9中的烷氧基的烷基部分,优选为C2-C4烷基。可列举例如:乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
“卤代烷基”是指被1个以上卤素取代的上述烷基。被2个以上卤素取代时,该卤素可以相同,也可以不同。可列举例如:氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基等。
“烯基”包含在任意位置具有1个以上的双键的碳数2至15、优选碳数2至10、更优选碳数2至6、进一步优选碳数2至4的直链或支链状的烃基。可列举例如:乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、异戊二烯基、丁二烯基、戊烯基、异戊烯基、戊二烯基、己烯基、异己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一烯基、十二烯基、十三烯基、十四烯基、十五烯基等。
作为“烯基”的优选方式,可列举乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基。作为更优选的方式,可列举乙烯基、正丙烯基等。
“炔基”包含在任意位置具有1个以上的三键的碳数2至10、优选碳数2至8、进一步优选碳数2至6、进一步优选碳数2至4的直链或支链状的烃基。也可进一步在任意位置具有双键。例如包含:乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等。
作为“炔基”的优选方式,可列举乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基。作为更优选的方式,可列举乙炔基、丙炔基等。
“芳香族碳环式基”是指单环或2环以上的环状芳香族烃基。可列举例如苯基、萘基、蒽基、菲基等。
作为“芳香族碳环式基”的优选方式,可举出苯基。
“芳香族碳环”是指从上述“芳香族碳环式基”导出的环。
“非芳香族碳环式基”是指单环或2环以上的环状饱和烃基或环状非芳香族不饱和烃基。2环以上的“非芳香族碳环式基”包含在单环或2环以上的非芳香族碳环式基上稠合上述“芳香族碳环式基”中的环得到的基团。
进一步,“非芳香族碳环式基”也包含如下述的桥连的基、或形成螺环的基。
[化63]
作为单环的非芳香族碳环式基,优选为碳数3至16、更优选为碳数3至12、进一步优选为碳数4至8。可列举例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环己二烯基等。
作为2环以上的非芳香族碳环式基,优选为碳数8至20,更优选为碳数8至16。可列举例如二氢茚基(indanyl)、茚基、苊基(acenaphthyl)、四氢萘基、芴基等。
“非芳香族碳环”是指从上述“非芳香族碳环式基”导出的环。
“芳香族杂环式基”是指在环内具有1个以上任意地选自O、S和N的相同或不同的杂原子的单环或2环以上的芳香族环式基。
2环以上的芳香族杂环式基也包含在单环或2环以上的芳香族杂环式基上稠合上述“芳香族碳环式基”中的环得到的基团,可以在任一环上具有该键合键。
作为单环的芳香族杂环式基,优选为5至8元、更优选为5元或6元。作为5元芳香族杂环式基,可列举例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基等。作为6元芳香族杂环式基,可列举例如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等。
2环的芳香族杂环式基优选为8至10元,更优选为9元或10元。可列举例如吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、喹喔啉基、嘌呤基、喋啶基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡嗪并哒嗪基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基等。
3环以上的芳香族杂环式基优选为13至15元。可列举例如咔唑基、吖啶基、呫吨基、吩噻嗪基 、吩噁噻基、吩噁嗪基、二苯并呋喃基等。
“芳香族杂环”是指从上述“芳香族杂环式基”导出的环。
“芳香族含氮杂环式基”是指在环内含有1个以上的N、进一步可以在环内具有1个以上的任意地选自O或S的相同或不同的杂原子的单环或2环以上的芳香族杂环式基。2环以上的芳香族含氮杂环式基也包含在单环或2环以上的芳香族含氮杂环式基上稠合上述“芳香族碳环式基”中的环得到的基团,可以在任一环中具有该键合键。
单环的芳香族含氮杂环式基优选为5至8元,更优选为5元或6元。5元芳香族含氮杂环式基可列举例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基等。6元芳香族含氮杂环式基可列举例如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等。
2环的芳香族含氮杂环式基优选为8至10元,更优选为9元或10元。可列举例如吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、喹喔啉基、嘌呤基、喋啶基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡嗪并哒嗪基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基等。
3环以上的芳香族含氮杂环式基优选为13至15元。可列举例如咔唑基、吖啶基、吩噻嗪基等。
“非芳香族杂环式基”是指在环内具有1个以上任意地选自O、S和N的相同或不同的杂原子的单环或2环以上的非芳香族环式基。2环以上的非芳香族杂环式基包含在单环或2环以上的非芳香族杂环式基上稠合上述“芳香族碳环式基”、“非芳香族碳环式基”,和/或“芳香族杂环式基”中的各环得到的基团,进一步也包含在单环或2环以上的非芳香族碳环式基上稠合上述“芳香族杂环式基”中的环得到的基团,可以在任一环中具有该键合键。
进一步,“非芳香族杂环式基”包含如下述的桥连的基,或形成螺环的基。
[化64]
作为单环的非芳香族杂环式基,优选为3至8元,更优选为5元或6元。
作为3元非芳香族杂环式基,可列举例如硫杂环丙烷基(thiiranyl)、环氧乙烷基(Oxiranyl)、氮丙啶基。作为4元非芳香族杂环式基,可列举例如氧杂环丁烷基(oxetanyl)、氮杂环丁烷基(azetidinyl)。作为5元非芳香族杂环式基,可列举例如:氧硫杂环戊基(oxathiolanyl)、四氢噻唑基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、四氢呋喃基、二氢噻唑基、四氢异噻唑基、二氧戊环基(dioxolanyl)、二氧戊环基(dioxolyl)、硫杂环戊烷基等。作为6元非芳香族杂环式基,可列举例如二噁烷基、硫杂环己基(thianyl)、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吗啉代、硫代吗啉基、硫代吗啉代、二氢吡啶基、四氢吡啶基、四氢吡喃基、二氢噁嗪基、四氢哒嗪基、六氢嘧啶基、二噁嗪基、thiinyl、噻嗪基等。作为7元非芳香族杂环式基,可列举例如六氢吖庚因基 、四氢二吖庚因基、氧杂环庚院基。作为8元非芳香族杂环式基,可列举例如氮杂环辛烷基(azocane)、硫杂环辛烷基(thiocane)、氧杂环辛烷基(oxocane)等。
作为2环以上的非芳香族杂环式基,优选为8至20元,更优选为8至10元。可列举例如二氢吲哚基、异二氢吲哚基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基等。
“非芳香族含氮杂环式基”是指在环内具有1个以上的氮原子的单环或2环以上的非芳香族杂环式基。2环以上的非芳香族杂环式基包含在单环或2环以上的非芳香族含氮杂环式基上稠合上述“芳香族碳环式基”、“非芳香族碳环式基”和/或“芳香族杂环式基”中的各个环得到的基团,可以在任一环中具有该键合键。
例如,例示以下的环。
[化65]
另外,“非芳香族含氮杂环式基”也包含如下述的桥连的基、或形成螺环的基。
[化66]
“非芳香族杂环”是指从上述“非芳香族杂环式基”导出的环。
R9和R10一起形成的非芳香族杂环例示例如以下的环。
[化67]
R22和R23与所键合的碳原子一起形成的非芳香族碳环例示例如以下的环。
[化68]
“三烷基甲硅烷基”是指上述“烷基”3个与硅原子键合而成的基。3个烷基可以相同也可以不同。可列举例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等。
本说明书中,“可被取代基组α取代”是指“可被选自取代基组α中的1个以上的基取代”。关于取代基组β、γ和γ’也相同。
“取代的烷基”、“取代的烯基”、“取代的炔基”、“取代的烷氧基”、“取代的烯基氧基”、“取代的炔基氧基”、“取代的烷基羰基氧基”、“取代的烯基羰基氧基”、“取代的炔基羰基氧基”、“取代的烷基羰基”、“取代的烯基羰基”、“取代的炔基羰基”、“取代的烷氧基羰基”、“取代的烯基氧基羰基”、“取代的炔基氧基羰基”、“取代的烷基硫基”、“取代的烯基硫基”、“取代的炔基硫基”、“取代的烷基亚磺酰基”、“取代的烯基亚磺酰基”、“取代的炔基亚磺酰基”、“取代的烷基磺酰基”、“取代的烯基磺酰基”、“取代的炔基磺酰基”等的取代基可列举下述的取代基组A。任意位置的碳原子可与选自下述取代基组A中的1个以上的基键合。
取代基组A:卤素、羟基、羧基、甲酰基、甲酰基氧基、硫基、亚磺基、磺基、硫醛基、硫羧基、二硫羧基、硫代氨基甲酰基、氰基、硝基、亚硝基、叠氮基、肼基、脲基、脒基、胍基、五氟硫基、三烷基甲硅烷基、
可被取代基组α取代的烷氧基、可被取代基组α取代的烯基氧基、可被取代基组α取代的炔基氧基、可被取代基组α取代的烷基羰基氧基、可被取代基组α取代的烯基羰基氧基、可被取代基组α取代的炔基羰基氧基、可被取代基组α取代的烷基羰基、可被取代基组α取代的烯基羰基、可被取代基组α取代的炔基羰基、可被取代基组α取代的烷氧基羰基、可被取代基组α取代的烯基氧基羰基、可被取代基组α取代的炔基氧基羰基、可被取代基组α取代的烷基硫基、可被取代基组α取代的烯基硫基、可被取代基组α取代的炔基硫基、可被取代基组α取代的烷基亚磺酰基、可被取代基组α取代的烯基亚磺酰基、可被取代基组α取代的炔基亚磺酰基、可被取代基组α取代的烷基磺酰基、可被取代基组α取代的烯基磺酰基、可被取代基组α取代的炔基磺酰基、
可被取代基组β取代的氨基、可被取代基组β取代的亚氨基、可被取代基组β取代的氨基甲酰基、可被取代基组β取代的氨磺酰基、
可被取代基组γ取代的芳香族碳环式基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环式基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环式基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环式基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环氧基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环氧基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环氧基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环氧基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环羰基氧基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环羰基氧基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环羰基氧基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环羰基氧基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环羰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环羰基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环氧基羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环氧基羰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环氧基羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环氧基羰基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环烷氧基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环烷氧基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环烷氧基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环烷氧基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环烷氧基羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环烷氧基羰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环烷氧基羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环烷氧基羰基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环硫基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环硫基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环硫基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环硫基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环亚磺酰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环亚磺酰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环亚磺酰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环亚磺酰基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环磺酰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环磺酰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环磺酰基和可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环磺酰基。
取代基组α:卤素、羟基、羧基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、硫基和氰基。
取代基组β:卤素、羟基、羧基、氰基、可被取代基组α取代的烷基、可被取代基组α取代的烯基、可被取代基组α取代的炔基、可被取代基组α取代的烷基羰基、可被取代基组α取代的烯基羰基、可被取代基组α取代的炔基羰基、可被取代基组α取代的烷基硫基、可被取代基组α取代的烯基硫基、可被取代基组α取代的炔基硫基、可被取代基组α取代的烷基亚磺酰基、可被取代基组α取代的烯基亚磺酰基、可被取代基组α取代的炔基亚磺酰基、可被取代基组α取代的烷基磺酰基、可被取代基组α取代的烯基磺酰基、可被取代基组α取代的炔基磺酰基、
可被取代基组γ取代的芳香族碳环式基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环式基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环式基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环式基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环烷基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环烷基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环烷基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环烷基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环羰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环羰基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环氧基羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环氧基羰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环氧基羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环氧基羰基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环硫基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环硫基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环硫基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环硫基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环亚磺酰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环亚磺酰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环亚磺酰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环亚磺酰基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环磺酰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环磺酰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环磺酰基和可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环磺酰基。
取代基组γ:取代基组α、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烯基、炔基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烯基羰基和炔基羰基。
取代基组γ’:取代基组γ和氧代基。
“取代的芳香族碳环式基”、“取代的芳香族杂环式基”、“取代的芳香族含氮杂环式基”、“取代的芳香族碳环氧基”、“取代的芳香族杂环氧基”、“取代的芳香族碳环羰基氧基”、“取代的芳香族杂环羰基氧基”、“取代的芳香族碳环羰基”、“取代的芳香族杂环羰基”、“取代的芳香族碳环氧基羰基”、“取代的芳香族杂环氧基羰基”、“取代的芳香族碳环硫基”、“取代的芳香族杂环硫基”、“取代的芳香族碳环亚磺酰基”、“取代的芳香族杂环亚磺酰基”、“取代的芳香族碳环磺酰基”和“取代的芳香族杂环磺酰基”等的在“芳香族碳环”和“芳香族杂环”的环上的取代基可列举下述取代基组B。环上任意位置的原子可与选自下述取代基组B中的1个以上的基键合。
取代基组B:卤素、羟基、羧基、甲酰基、甲酰基氧基、硫基、亚磺基、磺基、硫醛基、硫羧基、二硫羧基、硫代氨基甲酰基、氰基、硝基、亚硝基、叠氮基、肼基、脲基、脒基、胍基、五氟硫基、三烷基甲硅烷基、
可被取代基组α取代的烷基、可被取代基组α取代的烯基、可被取代基组α取代的炔基、可被取代基组α取代的烷氧基、可被取代基组α取代的烯基氧基、可被取代基组α取代的炔基氧基、可被取代基组α取代的烷基羰基氧基、可被取代基组α取代的烯基羰基氧基、可被取代基组α取代的炔基羰基氧基、可被取代基组α取代的烷基羰基、可被取代基组α取代的烯基羰基、可被取代基组α取代的炔基羰基、可被取代基组α取代的烷氧基羰基、可被取代基组α取代的烯基氧基羰基、可被取代基组α取代的炔基氧基羰基、可被取代基组α取代的烷基硫基、可被取代基组α取代的烯基硫基、可被取代基组α取代的炔基硫基、可被取代基组α取代的烷基亚磺酰基、可被取代基组α取代的烯基亚磺酰基、可被取代基组α取代的炔基亚磺酰基、可被取代基组α取代的烷基磺酰基、可被取代基组α取代的烯基磺酰基、可被取代基组α取代的炔基磺酰基、
可被取代基组β取代的氨基、可被取代基组β取代的亚氨基、可被取代基组β取代的氨基甲酰基、可被取代基组β取代的氨磺酰基、
可被取代基组γ取代的芳香族碳环式基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环式基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环式基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环式基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环氧基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环氧基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环氧基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环氧基、“可被取代基组γ取代的芳香族碳环羰基氧基”、“可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环羰基氧基”、“可被取代基组γ取代的芳香族杂环羰基氧基”、和“可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环羰基氧基”、可被取代基组γ取代的芳香族碳环羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环羰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环羰基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环氧基羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环氧基羰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环氧基羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环氧基羰基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环烷基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环烷基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环烷基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环烷基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环烷氧基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环烷氧基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环烷氧基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环烷氧基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环烷氧基羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环烷氧基羰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环烷氧基羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环烷氧基羰基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环烷氧基烷基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环烷氧基烷基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环烷氧基烷基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环烷氧基烷基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环硫基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环硫基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环硫基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环硫基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环亚磺酰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环亚磺酰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环亚磺酰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环亚磺酰基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环磺酰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环磺酰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环磺酰基和可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环磺酰基。
“取代的非芳香族碳环式基”、“取代的非芳香族杂环式基”、“取代的非芳香族含氮杂环式基”、“R9和R10一起形成的取代非芳香族杂环”、“R22和R23与所键合的碳原子一起形成的取代非芳香族碳环”、“取代的非芳香族碳环氧基”、“取代的非芳香族杂环氧基”、“取代的非芳香族碳环羰基氧基”、“取代的非芳香族杂环羰基氧基”、“取代的非芳香族碳环羰基”、“取代的非芳香族杂环羰基”、“取代的非芳香族碳环氧基羰基”、“取代的非芳香族杂环氧基羰基”、“取代的非芳香族碳环硫基”、“取代的非芳香族杂环硫基”、“取代的非芳香族碳环亚磺酰基”、“取代的非芳香族杂环亚磺酰基”、“取代的非芳香族碳环磺酰基”、和“取代的非芳香族杂环磺酰基”的在“非芳香族碳环”和“非芳香族杂环”的环上的取代基可列举下述取代基组C。环上任意位置的原子可与选自下述取代基组C中的1个以上的基键合。
取代基组C:取代基组B和氧代基。
“非芳香族碳环”、“非芳香族杂环”和“非芳香族含氮杂环”被“氧代基”取代时,是指如下述的碳原子上的2个氢原子被取代的环。
[化69]
作为“取代的氨基”、“取代的亚氨基”、“取代的氨基甲酰基”和“取代的氨磺酰基”的取代基,可列举下述取代基组D。也可被选自取代基组D中的1或2个基取代。
取代基组D:卤素、羟基、羧基、氰基、可被取代基组α取代的烷基、可被取代基组α取代的烯基、可被取代基组α取代的炔基、可被取代基组α取代的烷基羰基、可被取代基组α取代的烯基羰基、可被取代基组α取代的炔基羰基、可被取代基组α取代的烷基硫基、可被取代基组α取代的烯基硫基、可被取代基组α取代的炔基硫基、可被取代基组α取代的烷基亚磺酰基、可被取代基组α取代的烯基亚磺酰基、可被取代基组α取代的炔基亚磺酰基、可被取代基组α取代的烷基磺酰基、可被取代基组α取代的烯基磺酰基、可被取代基组α取代的炔基磺酰基、
可被取代基组β取代的氨基、可被取代基组β取代的亚氨基、可被取代基组β取代的氨基甲酰基、可被取代基组β取代的氨磺酰基、
可被取代基组γ取代的芳香族碳环式基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环式基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环式基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环式基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环烷基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环烷基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环烷基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环烷基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环羰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环羰基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环氧基羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环氧基羰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环氧基羰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环氧基羰基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环硫基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环硫基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环硫基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环硫基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环亚磺酰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环亚磺酰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环亚磺酰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环亚磺酰基、可被取代基组γ取代的芳香族碳环磺酰基、可被取代基组γ’取代的非芳香族碳环磺酰基、可被取代基组γ取代的芳香族杂环磺酰基和可被取代基组γ’取代的非芳香族杂环磺酰基。
式(I)或式(II)表示的化合物中的R1、R2、R3、n、R4、L、R8、R5、R6、p、R7、R9、R10、R11、R21、R22、R23和m的优选方式如下所示。作为式(I)或式(II)表示的化合物,可例示以下所示的具体例的全部组合的方式。
R1可举出取代或未取代的芳香族杂环式基、或取代或未取代的非芳香族杂环式基(以下也称为A-1)。
R1可举出取代或未取代的芳香族杂环式基(以下也称为A-2)。
R1可举出取代或未取代的芳香族含氮杂环式基(以下也称为A-3)。
R1可举出取代或未取代的5元芳香族杂环式基、取代或未取代的6元芳香族杂环式基、或取代或未取代的10元芳香族杂环式基(以下也称为A-4)。
R1可举出取代或未取代的6元芳香族杂环式基、或取代或未取代的5元芳香族杂环式基(以下也称为A-5)。
R1可列举被烷基取代的5元芳香族杂环式基;未取代的5元芳香族杂环式基;被选自卤素、烷氧基、氰基、卤代烷基和烷基所组成的组中的1个以上的基取代的6元芳香族杂环式基或未取代的6元芳香族杂环式基(以下也称为A-6)。
R1可举出取代或未取代的5元芳香族杂环式基(以下也称为A-7)。
R1可举出被烷基取代的5元芳香族杂环式基或未取代的5元芳香族杂环式基(以下也称为A-8)。
R1可举出取代或未取代的6元芳香族杂环式基(以下也称为A-9)。
R1可举出被选自卤素、烷氧基、氰基、卤代烷基和烷基所组成的组中的1个以上的基取代的6元芳香族杂环式基或未取代的6元芳香族杂环式基(以下也称为A-10)。
R1可举出取代或未取代的10元芳香族杂环式基(以下也称为A-11)。
R1可举出未取代的10元芳香族杂环式基(以下也称为A-12)。
R1可举出取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噁二唑基、取代或未取代的异喹啉基、取代或未取代的喹啉基、或取代或未取代的吲哚基(以下也称为A-13)。
R1可举出取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的吡咯基、或取代或未取代的吡唑基(以下也称为A-14)。
R1可举出取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的吡咯基、或取代或未取代的吡唑基(以下也称为A-15)。
R1可举出取代或未取代的吡咯基、或取代或未取代的吡唑基(以下也称为A-16)。
R1可举出取代或未取代的吡啶基(以下也称为A-17)。
R1可举出被选自卤素、烷氧基、氰基、卤代烷基和烷基所组成的组中的1个以上的基取代的吡啶基或未取代的吡啶基(以下也称为A-18)。
R1可举出卤素和/或被卤代烷基取代的吡啶基或未取代的吡啶基(以下也称为A-19)。
R1可举出被卤素取代的吡啶基或未取代的吡啶基(以下也称为A-20)。
R1可举出被卤素取代的吡啶基(以下也称为A-21)。
R1可举出被卤代烷基取代的吡啶基或未取代的吡啶基(以下也称为A-22)。
R1可举出被卤代烷基取代的吡啶基(以下也称为A-23)。
R1可举出取代或未取代的吡唑基(以下也称为A-24)。
R1可举出卤代烷基和/或被烷基取代的吡唑基或未取代的吡唑基(以下也称为A-25)。
R1可举出被烷基取代的吡唑基或未取代的吡唑基(以下也称为A-26)。
R1可举出被烷基取代的吡唑基(以下也称为A-27)。
R1可举出取代或未取代的吡咯基 (以下也称为A-28)。
R1可举出卤代烷基和/或被烷基取代的吡咯基或未取代的吡咯基(以下也称为A-29)。
R1可举出被烷基取代的吡唑基或未取代的吡咯基(以下也称为A-30)。
R1可举出被烷基取代的吡咯基(以下也称为A-31)。
R2各自独立地举出氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基(以下也称为B-1)。
R2各自独立地举出氢原子(以下也称为B-2)。
R3各自独立地举出氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基(以下也称为C-1)。
R3各自独立地举出氢原子(以下也称为C-2)。
n可举出1或2(以下也称为D-1)。
n可举出1(以下也称为D-2)。
R4可举出取代或未取代的非芳香族含氮杂环式基(以下也称为E-1)。
R4可举出取代或未取代的4至7元非芳香族含氮杂环式基(以下也称为E-2)。
R4可举出取代或未取代的6元非芳香族含氮杂环式基(以下也称为E-3)。
R4可举出取代或未取代的哌啶基(以下也称为E-4)。
R4可举出下式表示的基(以下也称为E-5):
[化70]
(式中,
R21是氢原子、或取代或未取代的烷基;
R22是氢原子、卤素、或取代或未取代的烷基;
R23是氢原子、卤素、或取代或未取代的烷基;
或者R22和R23与所键合的碳原子一起形成取代或未取代的非芳香族碳环)。
R4可举出下式表示的基(以下也称为E-6):
[化71]
(式中,
R21是氢原子、或取代或未取代的烷基;
R22是卤素、或取代或未取代的烷基;
R23是氢原子、卤素、或取代或未取代的烷基;
或者R22和R23与所键合的碳原子一起形成取代或未取代的非芳香族碳环)。
R4可举出下式表示的基(以下也称为E-7):
[化72]
(式中,R21是氢原子、或取代或未取代的烷基)。
R4可举出下式表示的基(以下也称为E-8):
[化73]
(式中,R21、R22和R23与E-5同义)。
R4可举出下式表示的基(以下也称为E-9):
[化74]
(式中,式中,R21、R22和R23是与E-6同义)。
R4可举出下式表示的基(以下也称为E-10):
[化75]
(式中,R21是氢原子、或取代或未取代的烷基)。
可举出下式表示的基(以下也称为E-11):
[化76]
(式中,
R21是氢原子、或取代或未取代的烷基;
R22是卤素)。
L可举出-NR8-、-O-或单键(以下也称为F-1)。
L可举出-NR8-(以下也称为F-2)。
L可举出-O-(以下也称为F-3)。
L可举出单键(以下也称为F-4)。
R8可举出氢原子、或取代或未取代的烷基(以下也称为G-1)。
R8可举出氢原子(以下也称为G-2)。
R5各自独立地举出氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基(以下也称为H-1)。
R5各自独立地举出氢原子(以下也称为H-2)。
R6各自独立地举出氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基(以下也称为J-1)。
R6各自独立地举出氢原子(以下也称为J-2)。
p可举出1或2(以下也称为K-1)。
p可举出1(以下也称为K-2)。
R7可举出下式表示的基(以下也称为L-1):
[化77]
(式中,
R9是氢原子、卤素、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的非芳香族碳环氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的非芳香族碳环式基、取代或未取代的烯基、或取代或未取代的烷基;
R10是氢原子、羟基、卤素、或取代或未取代的烷基;
或者R9和R10一起形成取代或未取代的非芳香族杂环;
R11是卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
m是0或1)。
R7可举出下式表示的基(以下也称为L-2):
[化78]
(式中,
R9是取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的非芳香族碳环氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的非芳香族碳环式基、取代或未取代的烯基、或取代或未取代的烷基;
R10是氢原子、卤素、或取代或未取代的烷基;
或者R9和R10一起形成取代或未取代的非芳香族杂环;
R11是卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
m是0或1)。
R7可举出下式表示的基(以下也称为L-3):
[化79]
(式中,
R9是取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氨基、或取代或未取代的烷基;
R10是氢原子、卤素、或取代或未取代的烷基;
或者R9和R10一起形成取代或未取代的非芳香族杂环;
R11是卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
m是0或1)。
R7可举出下式表示的基:
[化80]
(式中,R9是取代或未取代的烷氧基,R10是氢原子,m是0);
或下式表示的基(以下也称为L-4):
[化81]
(式中,R9和R10一起形成取代或未取代的非芳香族杂环,m是0)。
R7可举出下式表示的基(以下也称为L-5):
[化82]
(式中,R9是取代或未取代的烷氧基,R10是氢原子,m是0)。
R7可举出下式表示的基(以下也称为L-6):
[化83]
(式中,R9是被卤素取代的烷氧基或未取代的烷氧基,R10是氢原子,m是0)。
R7可举出下式表示的基(以下也称为L-7):
[化84]
(式中,R9和R10一起形成取代或未取代的非芳香族杂环,m是0)。
R7可举出下式表示的基(以下也称为L-8):
[化85]
(式中,R9是取代或未取代的烷氧基)。
R7可举出下式表示的基(以下也称为L-9):
[化86]
(式中,R9是取代或未取代的C2-C4烷氧基)。
R7可举出下式表示的基(以下也称为L-10):
[化87]
(式中,R9是被取代或未取代的烷基取代的氨基)。
R7可举出下式表示的基(以下也称为L-11):
[化88]
(式中,R9是取代或未取代的C2-C4烷氧基、或取代或未取代的氨基)。
优选为下列的方式:
(i)血清素5-HT2A受体反向激动药,其含有下式(I)表示的化合物或其制药上允许的盐,
[化89]
(式中,
R1是A-17;
R2是氢原子;
R3是氢原子;
n是1;
R4是E-4;
L是-NR8-;
R8是氢原子;
R5是氢原子;
R6是氢原子;
p是1;
R7是下式表示的基:
[化90]
(式中,R9是取代或未取代的烷氧基))。
(ii)血清素5-HT2A受体反向激动药,其含有下式(I)表示的化合物或其制药上允许的盐,
[化91]
(式中,
R1是 A-24;
R2是氢原子;
R3是氢原子;
n是1;
R4是E-4;
L是-NR8-;
R8是氢原子;
R5是氢原子;
R6是氢原子;
p是1;
R7是下式表示的基:
[化92]
(式中,R9是取代或未取代的烷氧基))。
(iii)血清素5-HT2A受体反向激动药,其含有下式(I)表示的化合物或其制药上允许的盐,
[化93]
(式中,
R1是 A-28;
R2是氢原子;
R3是氢原子;
n是1;
R4是 E-4;
L是-NR8-;
R8是氢原子;
R5是氢原子;
R6是氢原子;
p是1;
R7是下式表示的基:
[化94]
(式中,R9是取代或未取代的烷氧基))。
(iv)血清素5-HT2A受体反向激动用组合物,其含有下式(I)表示的化合物或其制药上允许的盐,
[化95]
(式中,
R1是 A-17;
R2是氢原子;
R3是氢原子;
n是1;
R4是 E-4;
L是-NR8-;
R8是氢原子;
R5是氢原子;
R6是氢原子;
p是1;
R7是下式表示的基:
[化96]
(式中,R9是取代或未取代的烷氧基))。
(v)血清素5-HT2A受体反向激动用组合物,其含有下式(I)表示的化合物或其制药上允许的盐,
[化97]
(式中,
R1是 A-24;
R2是氢原子;
R3是氢原子;
n是1;
R4是 E-4;
L是-NR8-;
R8是氢原子;
R5是氢原子;
R6是氢原子;
p是1;
R7是下式表示的基:
[化98]
(式中,R9是取代或未取代的烷氧基))。
(vi)血清素5-HT2A受体反向激动用组合物,其含有下式(I)表示的化合物或其制药上允许的盐,
[化99]
(式中,
R1是 A-28;
R2是氢原子;
R3是氢原子;
n是1;
R4是 E-4;
L是-NR8-;
R8是氢原子;
R5是氢原子;
R6是氢原子;
p是1;
R7是下式表示的基:
[化100]
(式中,R9是取代或未取代的烷氧基))。
(vii)式(II)表示的化合物或其制药上允许的盐,
[化101]
(式中,
R1是取代或未取代的芳香族含氮杂环式基;
R2是氢原子;
R3是氢原子;
n是1;
R4是取代或未取代的非芳香族含氮杂环式基;
R8是氢原子;
R5是氢原子;
R6是氢原子;
R7是下式表示的基:
[化102]
(式中,R9是取代或未取代的C2-C4烷氧基、或取代或未取代的氨基))。
(viii)式(II)表示的化合物或其制药上允许的盐,
[化103]
(式中,
R1是 A-17;
R2是氢原子;
R3是氢原子;
n是1;
R4是取代或未取代的非芳香族含氮杂环式基;
R8是氢原子;
R5是氢原子;
R6是氢原子;
R7是下式表示的基:
[化104]
(式中,R9是取代或未取代的烷氧基))。
(ix)式(II)表示的化合物或其制药上允许的盐,
[化105]
(式中,
R1是 A-24;
R2是氢原子;
R3是氢原子;
n是1;
R4是取代或未取代的非芳香族含氮杂环式基;
R8是氢原子;
R5是氢原子;
R6是氢原子;
R7是下式表示的基:
[化106]
(式中,R9是取代或未取代的烷氧基))。
(x)式(II)表示的化合物或其制药上允许的盐,
[化107]
(式中,
R1是 A-28;
R2是氢原子;
R3是氢原子;
n是1;
R4是取代或未取代的非芳香族含氮杂环式基;
R8是氢原子;
R5是氢原子;
R6是氢原子;
R7是下式表示的基:
[化108]
(式中,R9是取代或未取代的烷氧基))。
(xi)式(III)表示的化合物或其制药上允许的盐,
[化109]
(式中,
R1是取代或未取代的6元芳香族含氮杂环式基、或取代或未取代的5元芳香族含氮杂环式基;
R4是下式表示的基:
[化110]
(式中,R21是氢原子、或取代或未取代的烷基;
R22和R23与所键合的碳原子一起形成取代或未取代的非芳香族碳环);
R7是下式表示的基:
[化111]
(式中,
R9是取代或未取代的C2-C4烷氧基、或取代或未取代的氨基))。
式(I)或式(II)表示的化合物并不限于特定的异构体,而是包含所有可能的异构体(例如酮-烯醇异构体、亚胺-烯胺异构体、非对映异构体、光学异构体、旋转异构体等)、外消旋体或这些的混合物。
式(I)或式(II)表示的化合物中的一个以上的氢、碳和/或其他原子分别可被氢、碳和/或其他原子的同位素取代。作为这样的同位素的例子,分别如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、123I和36Cl,包含氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯。式(I)或式(II)表示的化合物也包含被这样的同位素取代的化合物。被该同位素取代的化合物作为医药品也是有用的,且包含式(I)或式(II)表示的化合物的全部放射性标记物。另外,用于制造该“放射性标记物”的“放射性标记方法”也包含于本发明中,该“放射性标记物”作为代谢药物动态研究、结合分析中的研究和/或诊断的工具有用。
式(I)或式(II)表示的化合物的放射性标记物能够通过所属技术领域众周知的方法制备。例如,式(I)或式(II)表示的氚标记化合物能够通过使用氚的催化剂脱卤素化反应,而在式(I)或式(II)表示的特定化合物中导入氚的方法制备。该方法包含下列步骤:在适当的催化剂、例如Pd/C的存在下,碱的存在下或不存在下,使式(I)或式(II)表示的化合物适当地与被卤素取代的前体和氚气进行反应。用于制备氚标记化合物的其他适当的方法可参照“Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol.1, LabeledCompounds (PartA), Chapter6 (1987年)”。14C-标记化合物能够通过使用具有14C碳的原料制备。
作为式(I)或式(II)表示的化合物的制药上允许的盐,可列举例如:式(I)或式(II)表示的化合物与碱金属(例如锂、钠、钾等)、碱土金属(例如钙、钡等)、镁、过渡金属(例如锌、铁等)、氨、有机碱(例如三甲基胺、三乙基胺、二环己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、吡啶、甲基吡啶、喹啉等)和氨基酸所成的盐;或与无机酸(例如盐酸、硫酸、硝酸、碳酸、氢溴酸、磷酸、氢碘酸等)、和有机酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、扁桃酸、戊二酸、苹果酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、抗坏血酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、三氟乙酸等)所成的盐。这些盐可通过通常进行的方法形成。
本发明的式(I)或式(II)表示的化合物或其制药上允许的盐有时形成溶剂化物(例如水合物等)、共晶和/或多晶型,本发明也包含这样的各种溶剂化物、共晶和多晶型。“溶剂化物”对于下式(I)或式(II)表示的化合物,可与任意数目的溶剂分子(例如水分子等)进行配位。有将式(I)或式(II)表示的化合物或其制药上允许的盐通过放置在大气中,吸收水分,附着吸附水的情况,也有形成水合物的情况。另外,有将式(I)或式(II)表示的化合物或其制药上允许的盐通过重结晶而形成多晶型的情况。“共晶”是指下式(I)或式(II)表示的化合物或盐与相对分子(Counter molecule)存在于同一晶格内,可以包含任意数量的相对分子。
本发明的式(I)或式(II)表示的化合物或其制药上允许的盐有时形成前药,本发明也包含这样的各种前药。前药是具有可化学性或代谢性分解的基的本发明的化合物的衍生物,是通过溶剂解或在生理学条件下在生体内(in vivo)成为药学活性的本发明的化合物的化合物。前药是包含在生体内的生理条件下,接受酶性氧化、还原、水解等而转变成式(I)或式(II)表示的化合物的化合物,通过胃酸等进行水解而转变成为式(I)或式(II)表示的化合物的化合物等。选择和制造适当的前药衍生物的方法记载于例如 “Design ofProdrugs, Elsevier, Amsterdam, 1985”。前药有时本身具有活性。
式(I)或式(II)表示的化合物或其制药上允许的盐具有羟基的情况可例示例如:通过使具有羟基的化合物与适当的酰卤、适当的酸酐、适当的磺酰基氯化物、适当的磺酸酐和混合酸酐反应,或者是使用缩合剂使反应进行而制造的如酰氧基衍生物或磺酰氧基衍生物的前药。可列举例如:CH3 COO-、C2H5COO-、tert-BuCOO-、C15H31COO-、PhCOO-、(m-NaOOCPh)COO-、NaOOCCH2 CH2 COO-、CH3 CH(NH2 )COO-、CH2 N(CH3 )2COO-、CH3 SO3 -、CH3 CH2 SO3 -、CF3 SO3 -、CH2 FSO3 -、CF3 CH2 SO3 -、p-CH3 O-PhSO3 -、PhSO3 -、p-CH3 PhSO3 -。
本发明的化合物由于具有血清素5-HT2A受体反向激动作用,因而作为血清素5-HT2A受体所参与的疾病的治疗剂和/或预防剂是有用的。就血清素5-HT2A受体所参与的疾病而言,可列举例如:伴随帕金森病的幻觉妄想、伴随痴呆的幻觉妄想、伴随精神分裂症的幻觉妄想、伴随抑郁症的幻觉妄想、伴随神经退化性疾病的幻觉妄想、抑郁症、精神分裂症、自闭症、依存症、运动障碍、睡眠障碍、伴随帕金森病的易怒性、伴随痴呆的易怒性、伴随精神分裂症的易怒性、性功能障碍等血清素所介导的疾病。优选列举伴随帕金森病的幻觉妄想、伴随痴呆的幻觉妄想、伴随精神分裂症的幻觉妄想、伴随抑郁症的幻觉妄想、伴随帕金森病的易怒性、伴随痴呆的易怒性、伴随精神分裂症的易怒性等。更优选列举伴随帕金森病的幻觉妄想、伴随痴呆的幻觉妄想等。
“血清素5-HT2A受体反向激动药”是指具有血清素5-HT2A受体反向激动作用的医药品。
“血清素5-HT2A受体反向激动用组合物”是指具有血清素5-HT2A受体反向激动作用的组合物,不限于医药用途。
(本发明的化合物的制造法)
本发明的式(I)或式(II)表示的化合物能够通过例如下述所示的一般的合成法进行制造。萃取、精制等只要通过通常的有机化学实验进行处理即可。
本发明的化合物能够参考该技术领域中公知的手法合成。
(R3是氢原子,L为-NH-的情况)
[化112]
(式中,各记号与上述(1)同义,R1A -是R1-或R1R2CH-)。
步骤1
通过使化合物(a-1)和CDI在适当的溶剂中进行反应能够获得化合物(a-2)。
相对于化合物(a-1),CDI可使用1.0摩尔当量或其以上,优选使用1.2摩尔当量。
作为反应溶剂,可列举例如醇类(例如甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇等)、芳香族烃类(例如甲苯、苯、二甲苯等)、饱和烃类(例如环己烷、己烷等)、醚类(例如四氢呋喃、二乙醚、二噁烷、二甲氧基乙烷等)、卤化烃类(例如氯仿、二氯甲烷等)、DMF、DMSO、NMP、乙腈、吡啶等,能够单独或混合使用。
反应温度是0至80℃,优选为0至20℃。
反应时间是0.1至24小时,优选为0.5至6小时。
所获得的期望的化合物(a-2)可视需要而通过常法(例如柱色谱、重结晶等)进行精制。
步骤2
通过使化合物(a-3)和化合物(a-4)与适当的还原剂、乙酸在适当的溶剂中进行反应能够获得化合物(a-5)。
作为还原剂,可列举例如三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠等,相对于化合物(a-3),还原剂能够使用1.0摩尔当量或其以上,优选为1.0至2.0摩尔当量。
相对于化合物(a-3),乙酸能够使用1.0摩尔当量或其以上,优选为1.0至2.0摩尔当量。
作为反应溶剂,可列举例如醇类(例如甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇等)、芳香族烃类(例如甲苯、苯、二甲苯等)、饱和烃类(例如环己烷、己烷等)、醚类(例如四氢呋喃、二乙醚、二噁烷、二甲氧基乙烷等)、卤化烃类(例如氯仿、二氯甲烷等)、DMF、DMSO、NMP、乙腈、吡啶等,能够单独或混合使用。
反应温度是0至80℃,优选为0至20℃。
反应时间是0.1至48小时,优选为0.5至24小时。
所获得的期望的化合物(a-5)可视需要而通过常法(例如柱色谱、重结晶等)进行精制。
步骤3
通过使化合物(a-5)和化合物(a-2)在适当的溶剂中进行反应能够获得化合物(I-a)。
作为反应溶剂,可列举例如醇类(例如甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇等)、芳香族烃类(例如甲苯、苯、二甲苯等)、饱和烃类(例如环己烷、己烷等)、醚类(例如四氢呋喃、二乙醚、二噁烷、二甲氧基乙烷等)、卤化烃类(例如氯仿、二氯甲烷等)、DMF、DMSO、NMP、乙腈、吡啶等,能够单独或混合使用。
反应温度是0至100℃,优选为0至80℃。
反应时间是0.1至24小时,优选为0.5至6小时。
所获得的期望的化合物(I-a)可视需要而通过常法(例如柱色谱、重结晶等)进行精制。
[化113]
(式中,PG是氨基的适当的保护基,环A是取代或未取代的非芳香族含氮杂环式基,Ra 是取代或未取代的烷基)。
步骤1
通过使化合物(b-1)和化合物(b-2)与适当的还原剂、根据需要的乙酸在适当的溶剂中进行反应,能够获得化合物(b-3)。
作为还原剂,可列举例如三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠等,相对于化合物(b-1),还原剂能够使用1.0摩尔当量或其以上,优选为1.0至2.0摩尔当量。
相对于化合物(b-3),乙酸能够使用1.0摩尔当量或其以上,优选为1.0至2.0摩尔当量。
作为反应溶剂,可列举例如醇类(例如甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇等)、芳香族烃类(例如甲苯、苯、二甲苯等)、饱和烃类(例如环己烷、己烷等)、醚类(例如四氢呋喃、二乙醚、二噁烷、二甲氧基乙烷等)、卤化烃类(例如氯仿、二氯甲烷等)、DMF、DMSO、NMP、乙腈、吡啶等,能够单独或混合使用。
反应温度是0至80℃,优选为0至20℃。
反应时间是0.1至48小时,优选为0.5至24小时。
所获得的期望的化合物(b-3)可视需要而通过常法(例如柱色谱、重结晶等)进行精制。
步骤2
通过使化合物(b-3)和化合物(a-2),在适当的溶剂中进行反应能够获得化合物(b-4)。
作为反应溶剂,可列举例如醇类(例如甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇等)、芳香族烃类(例如甲苯、苯、二甲苯等)、饱和烃类(例如环己烷、己烷等)、醚类(例如四氢呋喃、二乙醚、二噁烷、二甲氧基乙烷等)、卤化烃类(例如氯仿、二氯甲烷等)、DMF、DMSO、NMP、乙腈、吡啶等,能够单独或混合使用。
反应温度是0至100℃,优选为0至80℃。
反应时间是0.1至24小时,优选为0.5至6小时。
所获得的期望的化合物(b-4)可视需要而通过常法(例如柱色谱、重结晶等)进行精制。
步骤3
通过使化合物(b-4)在酸存在下、无溶剂或在适当的溶剂中进行反应能够获得化合物(b-5)。
作为酸,可列举例如盐酸、硫酸、TFA、甲酸等,相对于化合物(b-4),酸能够使用1.0摩尔当量或其以上,优选为1.0至30摩尔当量。
作为反应溶剂,可列举醇类(例如甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇等)、芳香族烃类(例如甲苯、苯、二甲苯等)、饱和烃类(例如环己烷、己烷等)、醚类(例如四氢呋喃、二乙醚、二噁烷、二甲氧基乙烷等)、卤化烃类(例如氯仿、二氯甲烷等)、DMF、DMSO、NMP、乙腈、吡啶等,能够单独或混合使用。
反应温度是0至80℃,优选为0至20℃。
反应时间是0.1至24小时,优选为0.5至6小时。
所获得的期望的化合物(b-5)可视需要而通过常法(例如柱色谱、重结晶等)进行精制。
步骤4
通过使化合物(b-5)和化合物(b-6)与适当的还原剂、根据需要的乙酸在适当的溶剂中进行反应能够获得化合物(I-b)。
作为还原剂,可列举例如三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠等,相对于化合物(b-5),还原剂可使用1.0摩尔当量或其以上,优选为1.0至2.0摩尔当量。
相对于化合物(b-5),乙酸能够使用1.0摩尔当量或其以上,优选为1.0至2.0摩尔当量。
作为反应溶剂,可列举醇类(例如甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇等)、芳香族烃类(例如甲苯、苯、二甲苯等)、饱和烃类(例如环己烷、己烷等)、醚类(例如四氢呋喃、二乙醚、二噁烷、二甲氧基乙烷等)、卤化烃类(例如氯仿、二氯甲烷等)、DMF、DMSO、NMP、乙腈、吡啶等,能够单独或混合使用。
反应温度是0至80℃,优选为0至20℃。
反应时间是0.1至24小时,优选为0.5至6小时。
所获得的期望的化合物(I-b)可视需要而通过常法(例如柱色谱、重结晶等)进行精制。
[化114]
步骤1
通过使化合物(a-5)和化合物(c-1)与适当的缩合剂、根据需要的碱在适当的溶剂中进行反应能够获得化合物(I-c)。
作为缩合剂,可列举例如HOBt、HOAt、DCC、DIC、EDC HCl、HATU、PyBOP等,相对于化合物(b-5),缩合剂能够使用1.0摩尔当量或其以上,优选为1.0至2.0摩尔当量。
碱可列举三乙基胺、DIEA等。相对于化合物(a-5),碱能够使用1.0摩尔当量或其以上,优选为1.0至2.0摩尔当量。
作为反应溶剂,可列举醇类(例如甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇等)、芳香族烃类(例如甲苯、苯、二甲苯等)、饱和烃类(例如环己烷、己烷等)、醚类(例如四氢呋喃、二乙醚、二噁烷、二甲氧基乙烷等)、卤化烃类(例如氯仿、二氯甲烷等)、DMF、DMSO、NMP、乙腈、吡啶等,能够单独或混合使用。
反应温度是0至80℃,优选为0至20℃。
反应时间是0.1至24小时,优选为0.5至6小时。
所获得的期望的化合物(I-c)可视需要而通过常法(例如柱色谱、重结晶等)进行精制。
[化115]
步骤1
通过使化合物(a-5)和化合物(d-1)与碱在适当的溶剂中进行反应能够获得化合物(I-c)。
碱可列举三乙基胺、DIEA,吡啶等。相对于化合物(a-5),碱能够使用1.0摩尔当量或其以上,优选为1.0至5.0摩尔当量。
作为反应溶剂,可列举醇类(例如甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇等)、芳香族烃类(例如甲苯、苯、二甲苯等)、饱和烃类(例如环己烷、己烷等)、醚类(例如四氢呋喃、二乙醚、二噁烷、二甲氧基乙烷等)、卤化烃类(例如氯仿、二氯甲烷等)、DMF、DMSO、NMP、乙腈、吡啶等,能够单独或混合使用。
反应温度是0至120℃,优选为0至80℃。
反应时间是0.1至24小时,优选为0.5至12小时。
所获得的期望的化合物(I-d)可视需要而通过常法(例如柱色谱、重结晶等)进行精制。
本发明的化合物由于具有血清素5-HT2A受体反向激动作用,因而作为伴随帕金森病和/或痴呆的幻觉妄想的治疗剂和/或预防剂有用。
另外,本发明的化合物具备作为药物的有用性,优选为具有下述任一或多个优异特征。
a)对于CYP酶(例如CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4等)的抑制作用弱。
b)显示高的生物利用度、适度的清除率(clearance)等良好的药物动态。
c)代谢稳定性高。
d)对于CYP酶(例如CYP3A4),在本说明书所记载的测定条件的浓度范围内不显示不可逆的抑制作用。
e)不具有突变性。
f)心血管系统的风险低。
g)显示高的溶解性。
h)具有高的血清素5-HT2A受体结合能力。
i)具有高的血清素5-HT2C受体结合能力。
j)脑移行性高。
k)P-gp基质性低。
本发明的药物组合物能够以经口、非经口的任一种方法进行施与。就非经口施与的方法而言,可列举例如经皮、皮下、静脉内、动脉内、肌肉内、腹腔内、经黏膜、吸入、经鼻、点眼、点耳、阴道内施与等。
经口施与的情况下,可根据常法制成下列任一种通常使用的剂型施与:内用固形制剂(例如片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、膜剂等)、内用液剂(例如悬浊剂、乳剂、酏剂、糖浆剂、柠檬水(limonade)剂、酒精剂、芳香水剂、萃取剂、煎剂、酊剂等)等。片剂可为糖衣片、膜衣片、肠溶衣片、缓释片、口含片、舌下片、口颊片、咀嚼片或口腔内崩解片,散剂和颗粒剂可为干糖浆,胶囊剂可为软胶囊剂、微胶囊剂或缓释性胶囊剂。
非经口施与的情况下,可通过下列任一种通常使用的剂型来适当地施与:注射剂、点滴剂、外用剂(例如点眼剂、点鼻剂、点耳剂、气溶胶剂、吸入剂、洗剂、注入剂、涂布剂、漱口剂、浣肠剂、软膏剂、硬膏剂、凝胶剂、霜剂、贴附剂、泥罨剂、外用散剂、栓剂等)等。注射剂也可为O/W、W/O、O/W/O、W/O/W型等乳液。
对于本发明的化合物的有效量,可根据需要而混合适于剂型的赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等各种医药用添加剂,以制成药物组合物。另外,该药物组合物中,也可适当地变更本发明的化合物的有效量、剂型和/或各种医药用添加剂,由此能够制成小儿用、高龄者用、重症患者用或手术用的药物组合物。例如,小儿用药物组合物是可对新生儿(出生后未达4周)、婴儿(出生后4周至未满1岁)、幼儿(1岁以上未满7岁)、儿童(7岁以上未满15岁)或者是15岁至18岁的患者施与。例如,高龄者用药物组合物是可对65岁以上的患者施与。
本发明的药物组合物的施与量优选考虑患者的年龄、体重、疾病的种类和程度、施与路经等设定,其中,经口施与的情况下,通常为0.05至100mg/kg/日,优选为0.1至10mg/kg/日的范围。非经口施与的情况下,根据施与路经而有大幅的差异,但通常是在0.005至10mg/kg/日,优选为0.01至1mg/kg/日的范围内。只要将其分成1日1次至数次进行施与即可。
就本发明的化合物而言,能够以增强该化合物的作用或减低该化合物的施与量为目的,与抗帕金森病药、抗阿兹海默症药、抗精神病药、抗抑郁药(以下也称为并用药剂)组合使用。此时,本发明的化合物与并用药剂的施与时期并无限定,针对施与对象,可将这些同时施与,也可间隔时间差进行施与。另外,本发明的化合物与并用药剂,可制成含有各自的活性成分的2种类以上的制剂来进行施与,也可制成含有这些活性成分的单一制剂来进行施与。
并用药剂的施与量能够以临床上所使用的用量为基准而适当地选择。另外,本发明的化合物与并用药剂的调配比率能够依据施与对象、施与路径、对象疾病、症状、组合等而适当地选择。例如,施与对象为人类时,相对于本发明的化合物1重量份,可使用0.01至100重量份的并用药剂。
作为抗帕金森病药,可举出例如左旋多巴制剂等。
作为抗阿尔茨海默病药,可举出例如多奈哌齐等。
作为抗精神病药,可举出例如喹硫平等。
作为抗抑郁药,可举出例如依地普仑等。
实施例
以下,列举实施例和参考例以及试验例进一步详细地说明本发明,但本发明并不受到这些例限定。
另外,本说明书中所使用的简称是表示下列的意义。
AcOH:乙酸
CDCl3:氘代氯仿
CDI:羰基二咪唑
DCC:N,N’-二环己基碳二亚胺
DIC:N,N’-二异丙基碳二亚胺
DIEA:N,N-二异丙基乙基胺
DMF:N,N-二甲基甲酰胺
DMSO:二甲基亚砜
EDC:1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
HATU:O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯
HOAt:1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOBt:1-羟基苯并三唑
NaBH(OAc)3:三乙酰氧基硼氢化钠
NMP:N-甲基吡咯烷酮
TFA:三氟乙酸
PyBOP(注册商标):六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基磷。
(化合物的鉴定方法)
各实施例所获得的NMR分析是以400MHz进行,使用DMSO-d6、CDCl3测定的。另外,在显示NMR数据时,有时未记载所测定的全部峰。
说明书中的RT是表示以LC/MS:液体色谱法/质量分析中的保留时间,在下列条件下进行测定。
(测定条件1)
柱: Shim-pack XR-ODS(2.2μmi.d.3.0x50mm)(Shimadzu)
流速:1.6mL/分钟
UV检测波长:254nm
流动相:[A]含有0.1%甲酸的水溶液,[B]含有0.1%甲酸的乙腈溶液
梯度:以3分钟进行10%-100%溶剂[B]的线性梯度后,维持0.5分钟、100%溶剂[B]。
(测定条件2)
柱: ACQUITYUPLC(注册商标)BEHC18(1.7μmi.d.2.1x50mm)(Waters)
流速:0.8mL/分钟
UV检测波长:254nm
流动相:[A]含有0.1%甲酸的水溶液,[B]含有0.1%甲酸的乙腈溶液
梯度:以3.5分钟进行5%-100%溶剂[B]的线性梯度后,维持0.5分钟、100%溶剂[B]。
此外,说明书中,MS(m/z)的记载是表示通过质量分析观测到的值。
[实施例1]
化合物(I-008)的合成
[化116]
步骤1 化合物1的合成
将4-异丁氧基苯基甲胺(6.00g,33.5mmol)与CDI(651mg,40.2mmol)溶解于乙腈(60mL)中,在室温搅拌1小时。将溶剂减压馏除,并将所获得的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)进行精制而获得化合物1(7.92g,收率87%)。
步骤2 化合物2的合成
将5-氟甲基吡啶醛(1.00g,7.99mmol)与1-甲基哌啶4-胺(913mg,7.99mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中,添加氢化三乙酰氧基硼氢化物(3.39g,16.0mmol)、乙酸(0.914mL,16.0mmol),在室温搅拌整夜。添加饱和碳酸氢钠水溶液,用氯仿进行萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压馏除,获得化合物2(970mg,收率55%)。
步骤3 化合物(I-008)的合成
将化合物1(673mg,2.46mmol)与化合物2(500mg,2.24mmol)溶解于甲苯(5mL)中,在80℃搅拌1小时。放冷后,将溶剂减压馏除,并将所获得的残渣通过氨基柱色谱(己烷-乙酸乙酯)进行精制而获得化合物(I-008)(525mg,收率55%)。
[实施例2]
化合物(I-042)的合成
[化117]
步骤1 化合物(I-042)的合成
将化合物2(74.4mg,0.333mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1.15mL)中,添加4-异丁氧基苄基(4-硝基苯基)碳酸酯(74.4mg,0.333mmol)和三乙基胺(0.14mL,1.00mmol),在70℃搅拌8小时。添加水,用乙酸乙酯进行萃取。将有机层水洗后,将溶剂减压馏除,并将所获得的残渣通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷)进行精制而获得化合物(I-042)(40mg,收率28%)。
[实施例3]
化合物(I-050)的合成
[化118]
步骤1 化合物5的合成
在化合物4(300mg,1.33mmol)中添加二氯甲烷(5mL)、(5-氟吡啶-2-基)甲胺(202mg,1.60mmol)、AcOH(0.07mL,1.33mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(423mg,2.00mmol),并在室温搅拌6小时。添加饱和碳酸氢钠水(5mL),在室温进行搅拌。添加水,用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗净后,用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压馏除,并将所获得的残渣通过氨基硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)精制而获得化合物5(402mg,收率90%)。
步骤2 化合物6的合成
在化合物5(150mg,0.45mmol)中添加乙腈(2mL)和N-(4-异丁氧基苄基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(147mg,0.54mmol),在80℃搅拌8小时。将溶剂减压馏除,并将所获得的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)进行精制而获得化合物6(195mg,收率81%)。
步骤3 化合物(I-051)的合成
在化合物6(195mg,0.36mmol)中添加二氯甲烷(2mL)和TFA(0.5mL,6.49mmol),在室温搅拌3小时。添加20%碳酸钾水溶液(4mL),用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗净后,用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压馏除而获得化合物(I-051)(152mg,收率96%)。
步骤4 化合物(I-050)的合成
向化合物(I-051)(85mg,0.19mmol)添加乙醇(2mL)、37%甲醛液(0.03mL,0.39mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(61mg,0.29mmol),在室温搅拌2小时。添加饱和碳酸氢钠水(5mL),在室温进行搅拌。添加水,用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗净后,用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压馏除,并将所获得的残渣通过氨基硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)精制而获得化合物(I-050) (80mg,收率91%)。
[实施例4]
化合物(I-068)的合成
[化119]
步骤1 化合物(I-068)的合成
将化合物2(75.0mg,0.336mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(0.75mL)中,添加2-(4-异丁氧基苯基)乙酸(84.0mg,0.403mmol)(合成法记载于WO2019/40104)、HOBt(54.5mg,0.403mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(77.0mg,0.403mmol),在室温搅拌1.5小时。添加碳酸钾水溶液,用乙酸乙酯进行萃取。将有机层水洗后,将溶剂减压馏除,并将所获得的残渣通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷)进行精制而获得化合物(I-068)(104mg,收率75%)。
参考例1
化合物8的合成
[化120]
步骤1 化合物8的合成
在对甲苯基甲胺(0.6g,5.00mmol)的四氢呋喃(14ml)溶液中,添加CDI(0.97g,6.00mmol),在45度搅拌3小时。将溶剂减压馏除,并将所获得的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)进行精制而获得化合物8(0.66g,收率61%)。
[实施例5]
化合物(I-120)的合成
[化121]
步骤1 化合物9的合成
在冰冷却下,在(S)-1-苯乙基-1-胺(1.29g,10.7mmol)中添加二氯甲烷(30mL),三乙基胺(5.39g,53.3mmol)、四氯化钛(4.44ml,4.44mmol)和化合物4(2g,8.88mmol),在室温搅拌18小时。添加二乙醚(60ml),在室温搅拌30分钟。将生成的固体过滤去除后,将溶剂减压去除而获得化合物9(2.8g,收率96%)。
步骤2 化合物10的合成
在-78度的化合物9(2.8g,8.52mmol)的乙醇(28ml)溶液中,添加硼氢化钠(0.16g,4.26mmol),在-78度搅拌2小时。添加饱和碳酸氢钠水(20mL),用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗净后,用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压馏除,并将所获得的残渣通过氨基硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)精制而获得化合物10(2.1g,收率75%)。
步骤3 化合物11的合成
在化合物10(157mg,0.48mmol)中添加甲醇(1.6mL)、甲酸铵(150mg,2.38mmol)和氢氧化钯碳(40mg,0.14mmol),在60度搅拌1小时。将反应液过滤去除氢氧化钯碳后,将溶剂减压去除而获得化合物11(102mg,收率95%)。
步骤4 化合物12的合成
使用化合物11(49mg,0.22mmol)代替实施例1的步骤2中的1-甲基哌啶4-胺,由此获得化合物12。
步骤5 化合物13的合成
使用化合物12代替实施例3的步骤2中的化合物5,并使用化合物8代替N-(4-异丁氧基苄基)- 1H-咪唑-1-甲酰胺,由此获得化合物13。
步骤6 化合物14的合成
使用化合物13代替实施例3的步骤3中的化合物6,由此获得化合物14。
步骤7 I-120的合成
使用化合物14代替实施例3的步骤4中的化合物(I-051),由此获得化合物(I-120)(38mg,4步骤总收率53%)。
[实施例6]
化合物(I-136)的合成
[化122]
步骤1 化合物16的合成
向化合物15(500mg,3.02mmol)添加乙醇(5mL)、丙烯酸甲酯(0.03mL,3.02mmol)和三乙基胺(0.42mL,3.02mmol),在室温搅拌48小时。将溶剂减压馏除,获得化合物16(654mg,收率101%)的粗产物。
步骤2 化合物17的合成
向化合物16(654mg,3.02mmol)添加甲醇(5mL)、37%甲醛溶液(0.67mL,9.06mmol)和NaBH(OAc)3(61mg,0.29mmol),在室温搅拌1小时。添加饱和碳酸氢钠水(5mL),在室温进行搅拌。添加水,用氯仿进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗净后,用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压馏除而获得化合物17(687mg,收率99%)的粗产物。
步骤3 化合物18的合成
向化合物17(195mg,0.36mmol)中添加甲苯(7mL)和28%甲醇钠溶液(2.2mL,8.87mmol),以加热回流搅拌4小时。将溶剂减压馏除后,添加甲醇(3mL)和水(3mL),以加热回流搅拌4小时。将反应液用水稀释,用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗净后,用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压馏除而获得化合物18(432mg,收率105%)的粗产物。
步骤4 化合物19的合成
向化合物18(132mg,0.95mmol)中添加二氯甲烷(5mL)、(5-氟吡啶-2-基)甲胺(120mg,0.95mmol)、AcOH(0.07mL,1.14mmol)和NaBH(OAc)3(241mg,1.14 mmol),在室温搅拌1小时。添加饱和碳酸氢钠水(5mL),在室温进行搅拌。添加水,用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗净后,用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压馏除而获得化合物19(157mg,收率67%)的粗产物。
步骤5 化合物(I-136)的合成
向化合物19(18mg,0.07mmol)中添加乙腈(0.2mL)和N-(4-异丁氧基苄基)- 1H-咪唑-1-甲酰胺(22mg,0.08mmol),在80度搅拌1小时。将溶剂减压馏除,并将所获得的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)进行精制而获得化合物(I-136)(22mg,收率67%)。
[实施例7]
化合物(I-139)的合成
[化123]
步骤1 化合物21的合成
向化合物20(300mg,1.37mmol)中添加二氯甲烷(5mL)、1,5-二甲基-1H-吡唑甲醛(171mg,1.37mmol)、AcOH(0.39mL,6.87mmol)和NaBH(OAc)3 (583mg,2.75mmol),在室温搅拌2小时。添加饱和碳酸氢钠水,在室温进行搅拌。添加水,用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗净后,用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压馏除,并将所获得的残渣通过氨基硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)精制而获得化合物21(359mg,收率80%)。
步骤2 化合物22的合成
向化合物21(142mg,0.44mmol)中添加乙腈(3mL)和N-(4-正丙氧基苄基)- 1H-咪唑-1-甲酰胺(113mg,0.44mmol),在80度搅拌4小时。将溶剂减压馏除,并将所获得的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)进行精制而获得化合物22(195mg,收率81%)。
步骤3 化合物23的合成
向化合物22(80mg,0.36mmol)中添加二氯甲烷(1mL)、2,6-二甲吡啶(0.08mL,0.695mmol)和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(0.08mL,0.695mmol),在室温搅拌10分钟。添加20%碳酸钾水溶液(4mL),用乙酸乙酯进行萃取。将溶剂减压馏除,并将所获得的残渣通过氨基硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)精制而获得化合物23(52mg,收率80%)。
步骤4 化合物(I-139)的合成
向化合物23(30mg,0.19mmol)中添加甲醇(1mL)、37%甲醛液(0.03mL,0.36mmol)和NaBH(OAc)3(45mg,0.22mmol),在室温搅拌1小时。添加饱和碳酸氢钠水,在室温进行搅拌。添加水,用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用饱和食盐水洗净后,用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压馏除,并将所获得的残渣通过氨基硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)精制而获得化合物(I-139)(20mg,收率66%)。
按照上述一般的合成法和实施例所记载的方法,合成下列化合物。将结构和物性(LC/MS数据)示于下列表中。
要说明的是,结构式中,“楔形”和“虚线”表示立体构型。尤其在记载了立体构型的化合物中,在“立体”的项目中记载“racemate”的化合物是相对立体构型被特定的外消旋化合物。
另外,在将形成不对称碳的键用实线记载的化合物中,在“立体”的项目中记载“racemate”的化合物为外消旋化合物。
在“立体”的项目中记载“diastereo mixture”的化合物是非对映异构体混合物。
以下,记载本发明的化合物的生物试验例。
本发明的式(I)或式(II)表示的化合物只要是具有血清素5-HT2A受体反向激动作用、拮抗人类血清素5-HT2A受体即可。
具体而言,在下述记载的评价方法中,Ki值优选为5000nM以下,更优选为1000nM以下,进一步优选为100nM以下。
试验例1:5-HT2A受体结合抑制试验
(各实验条件)
细胞膜:每1孔有15μg的Jump-In HEK细胞膜(表达人类重组5-HT2A受体)
测定缓冲液:含有NaCl 120mmol/L、MgCl2・6H2O 1mmol/L,KCl 5mmol/L、0.1%BSA和CaCl2 2mmol/L的Tris-HCl 50mmol/L(pH7.4)
放射活性配体:最终浓度3nmol/L的[3H]-酮色林(Ketanserin)
非特异性配体:最终浓度500μmol/L的盐酸血清素(Serotonin HCl)。
Kd值是在细胞膜的批次(lot)变更时算出的。预先将溶解于DMSO的1mmol/L非特异性结合计算用化合物或DMSO分注0.5μL于微量培养板中,将细胞膜用测定缓冲液(Assaybuffer)稀释。放射活性配体溶液是从16nM以2倍公比进行阶段稀释,利用液体闪烁器确认计数。将稀释后的含有细胞膜的测定缓冲液(Assay buffer)以50μL/well分注于微量培养板。然后,将放射活性配体溶液以50μL/well分注于微量培养板,将培养板密封。在室温(25℃)静置1.5小时。在此期间,在GF/B UniFilter培养板中以50μL/well分注50mmol/L Tris-HCl (pH7.4),并在4℃静置1小时以上。然后,用细胞收集器(Cell harvester)(PerkinElmer)进行过滤。在GF/B UniFilter培养板的空孔(well)中以10μL/well分注放射活性配体溶液。使GF/B UniFilter培养板在室温干燥后,将MicroScinti20以50μL/well分注于GF/B UniFilter培养板中,将培养板密封。将GF/B UniFilter培养板在室温静置整夜。与5-HT2A受体结合的[3H]-酮色林(Ketanserin)的放射活性使用Microbeta2(PerkinElmer)并以测定时间1min/well测定。根据测定值画饱和曲线(Saturationcurve),并根据Scatchard Plot的斜率计算出Kd值。
(本发明的化合物的结合试验)
预先将溶解于DMSO的化合物溶液以0.5μL分注于微量培养板,将细胞膜和热配体分别用测定缓冲液(Assay buffer)稀释。然后,将稀释后的含有细胞膜的测定缓冲液(Assay buffer)以50μL/well分注于微量培养板。然后,将放射活性配体溶液以50μL/well分注于微量培养板,将培养板密封。然后,在室温(25℃)静置1.5小时。在此期间,在GF/BUniFilter培养板中以50μL/well分注50mmol/L Tris-HCl (pH7.4),并在4℃静置1小时以上。然后,用细胞收集器(Cell harvester) (PerkinElmer)进行过滤。使GF/B UniFilter培养板在室温干燥后,将MicroScinti20以50μL/well分注于GF/B UniFilter培养板中,将培养板密封。将GF/B UniFilter培养板在室温静置整夜。与5-HT2A受体结合的[3H]-酮色林(Ketanserin)的放射活性使用Microbeta2(PerkinElmer)并以测定时间1min/well测定。非特异性结合是从在配体非标记的500μmol/L盐酸血清素(Serotonin HCl)存在下,总结合是从本发明的化合物不存在下(Vehicle)的[3H]-酮色林(Ketanserin)的放射活性算出。并从最终用量反应曲线算出Ki值。
(本发明的化合物的结合活性从下述结合抑制率(%)算出)
抑制率(%)=[1-(c-a)/(b-a)]×100
a:非特异结合的平均cpm
b:总结合的平均cpm
c:试验化合物存在下的cpm。
(结果)
以下显示关于本发明的化合物的人类血清素5-HT2A受体结合活性的评价结果。此外,Ki值是将小于10nM设为“A”,10nM以上小于100nM设为“B”,100nM以上设为“C”。
化合物I-009:0.291nM
化合物I-021:0.858nM
化合物I-037:0.654nM
化合物I-042:1.15nM
化合物I-043:2.52nM
化合物I-068:6.52nM
化合物I-071:13.3nM
化合物I-072:219nM
化合物I-075:130nM
化合物I-076:62nM
化合物I-082:3.74nM
化合物I-084:5.61nM
化合物I-085:23.8nM
化合物I-088:25.7nM
化合物I-102:0.919nM
化合物I-116:1.45nM
化合物I-124:0.690nM
化合物I-126:1.92nM
化合物I-129:0.85nM
化合物I-130:15.3nM
化合物I-134:0.475nM
化合物I-136:8.02nM
化合物I-139:2.93nM
化合物I-146:1.94nM
化合物I-147:0.758nM。
试验例2:5-HT2C受体结合抑制试验
(各实验条件)
细胞膜:每1孔(well)有0.5μg的Jump-In HEK细胞膜(表达人类重组5-HT2C受体)
测定缓冲液:含有NaCl 120mmol/L、MgCl2・6H2O 1mmol/L、KCl 5mmol/L、0.1%BSA和CaCl2 2mmol/L的Tris-HCl 50mmol/L(pH7.4)
放射活性配体:最终浓度1nmol/L的[3H]-美舒麦角(Mesulergine)
非特异性配体:最终浓度500μmol 盐酸血清素(Serotonin HCl)。
Kd值在细胞膜的批次变更时算出。预先将溶解于DMSO的1mmol/L非特异性结合算出用化合物或DMSO分注0.5μL于微量培养板中,将细胞膜用测定缓冲液(Assay buffer)稀释。放射活性配体溶液是从16nM以2倍公比进行阶段稀释,利用液体闪烁器确认计数。将稀释后的含有细胞膜的测定缓冲液(Assay buffer)以50μL/well分注于微量培养板。然后,将放射活性配体溶液以50μL/well分注于微量培养板,将培养板密封。在室温(25℃)静置1.5小时。在此期间,在GF/B UniFilter培养板中以50μL/well分注50mmol/L Tris-HCl(pH7.4),并在4℃静置1小时以上。然后,用细胞收集器(Cell harvester)(PerkinElmer)进行过滤。在GF/B UniFilter培养板的空孔中以10μL/well分注放射活性配体溶液。使GF/BUniFilter培养板在室温干燥后,将MicroScinti20以50μL/well分注于GF/B UniFilter培养板中,将培养板密封。将GF/B UniFilter培养板在室温静置整夜。与5-HT2A受体结合的[3H]-酮色林(Ketanserin)的放射活性使用Microbeta2(PerkinElmer)并以测定时间1min/well测定。根据测定值画饱和曲线(Saturation curve),从Scatchard Plot的斜率算出Kd值。
(本发明的化合物的结合试验)
预先将溶解于DMSO的化合物溶液分注0.5μL于微量培养板中,将细胞膜和热配体分别用测定缓冲液(Assay buffer)稀释。然后,将稀释后的含有细胞膜的测定缓冲液(Assay buffer)以50μL/well分注于微量培养板。然后,将放射活性配体溶液以50μL/well分注于微量培养板,将培养板密封。然后,在37℃静置2小时。在此期间,在GF/B UniFilter培养板中以50μL/well分注50mmol/L Tris-HCl (pH7.4),并在4℃静置1小时以上。然后,用细胞收集器(Cell harvester) (PerkinElmer)进行过滤。使GF/B UniFilter培养板在室温干燥后,将MicroScinti20以50μL/well分注于GF/B UniFilter培养板并密封。将GF/BUniFilter培养板在室温静置整夜。与5-HT2A受体结合的[3H]-美舒麦角(Mesulergine)的放射活性使用Microbeta2 (PerkinElmer)并以测定时间1min/well测定。非特异性结合是从在配体非标记的500μmol/L盐酸血清素(Serotonin HCl)存在下,总结合是从在本发明的化合物不存在下(Vehicle)的[3H]-美舒麦角(Mesulergine)的放射活性算出。从最终的用量反应曲线算出Ki值。
(本发明的化合物的结合活性是从下述结合抑制率(%)算出)
抑制率(%)=[1-(c-a)/(b-a)]×100
a:非特异结合的平均cpm
b:总结合的平均cpm
c:试验化合物存在下的cpm。
(结果)
以下显示关于本发明的化合物的人类血清素5-HT2C受体结合抑制活性的评价结果。此外,Ki值是将小于10nM设为“A”,10nM以上小于100nM设为“B”,100nM以上设为“C”。
化合物I-009:7.92nM
化合物I-021:50.7nM
化合物I-037:28.2nM
化合物I-042:2.31nM
化合物I-043:55.7nM
化合物I-068:49.9nM
化合物I-071:60.7nM
化合物I-072:617nM
化合物I-075:1310nM
化合物I-076:263nM
化合物I-082:28.8nM
化合物I-084:65.2nM
化合物I-085:96.2nM
化合物I-088:134nM
化合物I-102:4.01nM
化合物I-116:12.2nM
化合物I-124:2.22nM
化合物I-126:1.09nM
化合物I-129:1.51nM
化合物I-130:348nM
化合物I-134:3.2nM
化合物I-136:148nM
化合物I-139:11.1nM
化合物I-146:4.96nM
化合物I-147:2.12nM。
试验例3:hERG试验
以本发明的化合物的心电图QT间隔延长风险评价为目的,使用表达人类ERG相关基因(human ether-a-go-go related gene,hERG)通道的CHO细胞,研究本发明的化合物对心室复极过程中承担重要角色的延迟整流K+电流(IKr)的作用。
使用全自动膜片钳系统(QPatch;Sophion Bioscience A/S),通过全细胞膜片钳(Whole cell patch clamp)法,将细胞保持在-80mV的膜电位,给予-50mV的漏电位后,给予2秒的+20mV的去极化刺激,进一步给予2秒的-50mV的复极化刺激,记录此时所诱发的IKr。将二甲基亚砜调整为0.1%的细胞外液(NaCl:145mmol/L,KCl:4mmol/L,CaCl2:2mmol/L,MgCl2:1mmol/L,葡萄糖:10mmol/L,HEPES (4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸 (4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid)):10mmol/L,pH=7.4)作为介质,将以目标浓度溶解有介质和本发明的化合物的细胞外液分別在室温条件下对于细胞使用15分钟以上。从所获得的IKr使用分析软件(QPatc hAssay software;Sophion Bioscience A/S)并以保持膜电位中的电流值为基准,计测最大尾电流的绝对值。将本发明的化合物适用后的最大尾电流相对于介质适用后的最大尾电流作为抑制率算出,进一步进行使用阴性对照的抑制率结果的补正,由此评价本发明的化合物对IKr的影响。
(结果)显示在化合物浓度3μmol/L的抑制率。
化合物I-129:31.4%
化合物I-133:6.60%
化合物I-134:31.2%
化合物I-139:14.2%
化合物I-141:49.3%。
试验例4:BA试验
经口吸收性的研究实验材料和方法
(1)使用动物:使用小鼠或大鼠。
(2)饲育条件:使小鼠或大鼠自由摄取固形饲料和灭菌自来水。
(3)施与量、分组设定:以规定施与量进行经口施与和静脉内施与。如下设定分组。(各化合物的施与量有变更)
经口施与:2至60μmol/kg或1至30mg/kg(n=2至3)
静脉内施与:1至20μmol/kg或0.5至10mg/kg(n=2至3)。
(4)施与液的制备:经口施与是以溶液或悬浊液的形式施与。静脉内施与是进行溶液化而施与。
(5)施与方法:经口施与是通过经口探针强制地施与至胃内。静脉内施与是通过带有注射针的注射器从尾静脉施与。
(6)评价项目:经时性地进行采血,使用LC/MS/MS测定血浆中本发明的化合物浓度。
(7)统计分析:针对血浆中本发明的化合物浓度推移,通过矩分析法(momentanalysis method)计算出血浆中浓度‐时间曲线下面积(AUC),从经口施与组与静脉内施与组的施与量比和AUC比计算本发明的化合物的生物利用度(BA)。
此外,稀释浓度、稀释溶剂根据需要进行变更。
试验例5:清除率评价试验
实验材料与方法
(1)使用动物:使用SD大鼠。
(2)饲育条件:使SD大鼠自由摄取固形饲料和灭菌自来水。
(3)施与量、分组设定:以规定施与量进行静脉内施与。如下设定分组。
静脉内施与:1μmol/kg(n=2)。
(4)施与液的制备:使用二甲基亚砜/丙二醇=1/1溶剂进行溶液化而施与。
(5)施与方法:通过带有注射针的注射器从尾静脉进行施与。
(6)评价项目:经时性地进行采血,使用LC/MS/MS测定血浆中本发明的化合物浓度。
(7)统计分析:针对血浆中本发明的化合物浓度推移,通过矩分析法计算全身清除率(CLtot)。此外,稀释浓度、稀释溶剂根据需要进行变更。
试验例6:代谢稳定性试验
使市售的混合人类肝脏微粒体(Pooled human liver microsome)与本发明的化合物反应一定时间,通过反应试样与未反应试样的比较计算残存率,评价本发明的化合物被肝脏代谢的程度。
在含有人类肝脏微粒体0.5mg蛋白质/mL的0.2mL的缓冲液(50mmol/L Tris-HClpH7.4、150mmol/L氯化钾、10mmol/L氯化镁)中,在1mmol/L NADPH存在下、37℃,反应0分钟或30分钟(氧化反应)。反应后,在100μL的甲醇/乙腈=1/1(v/v)溶液中添加并混合反应液50μL,以3000rpm离心15分钟。将该离心上清液中的本发明的化合物利用LC/MS/MS或固相萃取(SPE)/MS进行定量,将反应0分钟时的化合物量设定为100%,计算反应后的本发明的化合物的残存量。
试验例7:P-gp基质试验
在单层培养有人类MDR1表达细胞或母细胞的Transwell(注册商标,CORNING公司)的单侧添加本发明的化合物,并使其反应一定时间。针对MDR1表达细胞和母细胞,计算从Apical侧往Basolateral侧方向(A→B)与从Basolateral侧往Apical侧方向(B→A)的膜透过系数,算出MDR1表达细胞与母细胞的外排率(Efflux Ratio,ER;B→A与A→B的膜透过系数的比)值。比较MDR1表达细胞与母细胞的外排率(ER值),判断本发明的化合物是否为P-gp基质。
以下所示的制剂例仅为例示性的,并不对本发明的范围作任何限定。
本发明的化合物可根据任意的以往路径,尤其是经肠,例如经口,例如以片剂或胶囊剂的形态、或非经口例如以注射剂或悬浊剂的形态,以局部性,例如以洗剂、凝胶剂、软膏剂或霜剂的形态,或以经鼻形态或栓剂形态,制成药物组合物而进行施与。与至少1种药学上容许的载体或稀释剂一起,包含游离形态或药学上容许的盐形态的本发明的化合物的药物组合物可通过以往的方法,利用混合、造粒或涂覆法进行制造。例如,经口用组合物可制成含有赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等和有效成分等的片剂、颗粒剂、胶囊剂。另外,注射用组合物可制成溶液剂或悬浊剂,也可经灭菌,此外也可含有保存剂、稳定化剂、缓冲剂等。
产业实用性
本发明的化合物具有血清素5-HT2A受体反向激动作用,认为作为血清素5-HT2A受体所参与的疾病或状态的治疗剂和/或预防剂有用。
Claims (18)
1.血清素5-HT2A受体反向激动用组合物,其含有下式(I)表示的化合物或其制药上允许的盐,
式中,
R1是取代或未取代的芳香族杂环式基、或取代或未取代的非芳香族杂环式基;
R2各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
R3各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
n是1或2;
R4是取代或未取代的非芳香族含氮杂环式基;
L是-NR8-、-O-或单键;
R8是氢原子、或取代或未取代的烷基;
R5各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
R6各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
p是1或2;
R7是下式表示的基,
式中,
R9是氢原子、卤素、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的非芳香族碳环氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的非芳香族碳环式基、取代或未取代的烯基、或取代或未取代的烷基;
R10是氢原子、羟基、卤素、或取代或未取代的烷基;
或者R9和R10一起形成取代或未取代的非芳香族杂环;
R11是卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
m是0或1;
其中,以下的(i)和(ii)的化合物除外,
(i)L为单键且R1是取代或未取代的呋喃基或取代或未取代的噻吩基的化合物;
(ii)L为-NR8-且R1是取代或未取代的2,3-二氢苯并呋喃基的化合物。
2.如权利要求1所述的血清素5-HT2A受体反向激动用组合物,其含有:R1是取代或未取代的芳香族杂环式基、L为-NR8-或-O-的化合物或其制药上允许的盐。
3.下式(II)表示的化合物或其制药上允许的盐,
式中,
R1是取代或未取代的芳香族杂环式基;
R2各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
R3各自独立地为氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
n是1或2;
R4是取代或未取代的非芳香族含氮杂环式基;
R8是氢原子、或取代或未取代的烷基;
R5是氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
R6是氢原子、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
R7是下式表示的基,
式中,
R9是取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的非芳香族碳环氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的非芳香族碳环式基、取代或未取代的烯基、或取代或未取代的烷基;
R10是氢原子、卤素、或取代或未取代的烷基;
或者R9和R10一起形成取代或未取代的非芳香族杂环;
R11是卤素、羟基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;
m是0或1;
其中,以下所示的化合物除外,
4.如权利要求3所述的化合物或其制药上允许的盐,其中,R1是取代或未取代的芳香族含氮杂环式基。
5.如权利要求3所述的化合物或其制药上允许的盐,其中,R1是取代或未取代的6员芳香族含氮杂环式基、或取代或未取代的5员芳香族含氮杂环式基。
6.如权利要求3~5中任一项所述的化合物或其制药上允许的盐,其中,R2和R3是氢原子。
7.如权利要求3~6中任一项所述的化合物或其制药上允许的盐,其中,n是1。
8.如权利要求3~7中任一项所述的化合物或其制药上允许的盐,其中,R4是取代或未取代的4至7员非芳香族含氮杂环式基。
9.如权利要求3~8中任一项所述的化合物或其制药上允许的盐,其中,R4是取代或未取代的哌啶基。
12.如权利要求10或11所述的化合物或其制药上允许的盐,其中,
R22是卤素、或取代或未取代的烷基;
R23是氢原子、卤素、或取代或未取代的烷基;
或者R22和R23与所键合的碳原子一起形成取代或未取代的非芳香族碳环。
13.如权利要求3~12中任一项所述的化合物或其制药上允许的盐,其中,R8是氢原子。
14.如权利要求3~13中任一项所述的化合物或其制药上允许的盐,其中,R5和R6是氢原子。
16.如权利要求3所述的化合物或其制药上允许的盐,所述化合物选自化合物I-008、I-027、I-047、I-102、I-112、I-114、I-115、I-124、I-126、I-129、I-133、I-134、I-138、I-139、I-140、I-141、I-144和I-145。
17.药物组合物,其含有权利要求3~16中任一项所述的化合物或其制药上允许的盐。
18.如权利要求17所述的药物组合物,其是血清素5-HT2A受体反向激动药。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2020056826 | 2020-03-26 | ||
JP2020-056826 | 2020-03-26 | ||
JP2020133635 | 2020-08-06 | ||
JP2020-133635 | 2020-08-06 | ||
PCT/JP2021/012446 WO2021193790A1 (ja) | 2020-03-26 | 2021-03-25 | セロトニン受容体結合活性を有する芳香族複素環誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN115605202A true CN115605202A (zh) | 2023-01-13 |
Family
ID=77890488
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202180038091.6A Pending CN115605202A (zh) | 2020-03-26 | 2021-03-25 | 具有血清素受体结合活性的芳香族杂环衍生物 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230143664A1 (zh) |
JP (1) | JPWO2021193790A1 (zh) |
CN (1) | CN115605202A (zh) |
TW (1) | TW202202491A (zh) |
WO (1) | WO2021193790A1 (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114728933A (zh) * | 2020-07-22 | 2022-07-08 | 山东绿叶制药有限公司 | 5-ht2a受体抑制剂或反向激动剂及其制备方法和应用 |
CN116730981B (zh) * | 2020-07-22 | 2024-07-02 | 山东绿叶制药有限公司 | 5-ht2a受体抑制剂或反向激动剂及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MXPA04012893A (es) * | 2002-06-24 | 2005-03-31 | Acadia Pharm Inc | Derivados de piperidina n-substituidos como agentes receptores de serotonina. |
WO2007124136A1 (en) * | 2006-04-19 | 2007-11-01 | Acadia Pharmaceuticals, Inc. | Use of 4-amino-piperidines for treating sleep disorders |
CN109111385B (zh) * | 2017-06-23 | 2023-06-30 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | 5-ht2a受体抑制剂及其制备方法和应用 |
-
2021
- 2021-03-25 US US17/913,378 patent/US20230143664A1/en active Pending
- 2021-03-25 WO PCT/JP2021/012446 patent/WO2021193790A1/ja active Application Filing
- 2021-03-25 CN CN202180038091.6A patent/CN115605202A/zh active Pending
- 2021-03-25 JP JP2022510640A patent/JPWO2021193790A1/ja active Pending
- 2021-03-26 TW TW110111147A patent/TW202202491A/zh unknown
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114728933A (zh) * | 2020-07-22 | 2022-07-08 | 山东绿叶制药有限公司 | 5-ht2a受体抑制剂或反向激动剂及其制备方法和应用 |
CN114728933B (zh) * | 2020-07-22 | 2023-06-16 | 山东绿叶制药有限公司 | 5-ht2a受体抑制剂或反向激动剂及其制备方法和应用 |
CN116730981A (zh) * | 2020-07-22 | 2023-09-12 | 山东绿叶制药有限公司 | 5-ht2a受体抑制剂或反向激动剂及其制备方法和应用 |
CN116730981B (zh) * | 2020-07-22 | 2024-07-02 | 山东绿叶制药有限公司 | 5-ht2a受体抑制剂或反向激动剂及其制备方法和应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPWO2021193790A1 (zh) | 2021-09-30 |
US20230143664A1 (en) | 2023-05-11 |
WO2021193790A1 (ja) | 2021-09-30 |
TW202202491A (zh) | 2022-01-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2860178B1 (en) | P2X3 receptor antagonists for treatment of pain | |
JP6944462B2 (ja) | チエノピリミジンジオンacc阻害剤の固体形態およびその生成のための方法 | |
EP4227299A1 (en) | Benzimidazolone glp-1 receptor agonist and use thereof | |
EP2804851B1 (en) | Lactam derivates useful as inhibitors of mutant idh1 | |
EP2411001B1 (en) | P2x3, receptor antagonists for treatment of pain | |
EP2215049B1 (en) | P2x3, receptor antagonists for treatment of pain | |
EP2410858B1 (en) | P2x3 receptor antagonists for treatment of pain | |
TW202204323A (zh) | 經取代之嗒𠯤化合物 | |
CA3088927A1 (en) | Biaryl derivative, preparation method therefor and pharmaceutical use thereof | |
UA127346C2 (uk) | Модулятори соматостатину та їх застосування | |
JPWO2013035827A1 (ja) | 新規オレフィン誘導体 | |
KR20220019772A (ko) | 2,4,6-트리플루오로-n-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 헤미숙시네이트의 대규모 제조를 위한 방법 및 중간체, 및 2,4,6-트리플루오로-n-[6-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 아세테이트의 제조 | |
EP4253373A1 (en) | Heteroaryl carboxamide compound | |
BR112018016446B1 (pt) | Composto de piperidina halo-substituída, composição farmacêutica compreendendo dito composto e uso terapêutico dos mesmos | |
EP4361145A1 (en) | Glp-1 receptor agonist and composition and use thereof | |
WO2012020725A1 (ja) | Npy y5受容体拮抗作用を有するヘテロ環誘導体 | |
WO2022145408A1 (ja) | セロトニン受容体結合活性を有する環状アミン誘導体 | |
CN115605202A (zh) | 具有血清素受体结合活性的芳香族杂环衍生物 | |
WO2021129841A1 (zh) | 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用 | |
WO2019228330A1 (zh) | 取代的苯并[d]咪唑类化合物及其药物组合物 | |
TWI782523B (zh) | 用作ret激酶抑制劑的化合物及其應用 | |
CN111801330B (zh) | 具有多巴胺d3受体拮抗作用的稠环化合物 | |
WO2019146740A1 (ja) | ドーパミンd3受容体拮抗作用を有する環式化合物 | |
WO2024067744A1 (zh) | 杂环取代喹唑啉及其制备方法和应用 | |
JP2023045359A (ja) | セロトニン受容体結合活性を有する芳香族複素環誘導体を含有する医薬組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |