MXPA04012893A - Derivados de piperidina n-substituidos como agentes receptores de serotonina. - Google Patents

Derivados de piperidina n-substituidos como agentes receptores de serotonina.

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Abstract

Aqui se describen compuestos de la formula 1, o su sal farmaceuticamente aceptable, amida, ester o prodruga. Tambien se describen metodos para inhibirir una actividad de un receptor de monoamina que comprende contactar al receptor de monoamina o un sistema que contiene al receptor de monoamina con una cantidad efectiva de uno o mas de los compuestos de la Formula 1. Se describen tambien metodos para inhibir una activacion de un receptor de monoamina que comprende contactar al receptor de monoamina o un sistema que contiene al receptor de monoamina con una cantidad efectiva de uno o mas de los compuestos de la Formula 1. Ademas, se describen metodos para tratar enfermedad sicotica utilizando un compuesto de la Formula 1.

Description

DERIVADOS DE PIPERIDINA N-SUBSTITUIDOS COMO AGENTES RECEPTORES DE SEROTONINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos azacíclicos con propiedades farmacocinéticas para el tratamiento de síntomas, enfermedades y desórdenes asociados con receptores de monoamina, incluyendo receptores de serotonina . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La serotonina o 5-hidroxitriptamina (5-HT) juega un papel significante en el funcionamiento del cuerpo de los mamíferos. En el sistema nervioso central, 5-HT es un importante neurotransmisor y neuromodulador, que está implicado en comportamientos y respuestas tan diversos como el sueño, la alimentación, locomoción, la percepción del dolor, el aprendizaje y la memoria, el comportamiento sexual y controlar la temperatura del cuerpo y la presión sanguínea. En la médula espinal, la serotonina juega un papel importante en los sistemas de control de los nociceptores periféricos aferentes (Moulignier, Rev. Neurol . 150:3-15, (1994)). Las funciones periféricas en los sistemas cardiovascular, hematologico y gastrointestinal también se han adjudicado a 5-HT. Se ha encontrado que 5-HT media una variedad de efectos contráctiles, secretorios y electrofisiológicos, incluyendo contracción de músculo liso vascular y no vascular y agregación de plaquetas. (Fuller, Biology of Serotonergic Transmission (Biología de Transmisión Serotonérgica) , 1982; Boullin, Serotonin In Mental Abnormalities (Serotonina en Anormalidades Mentales) 1:316 (1978); Barchas, y colaboradores, Serotonin y Behavior (Serotonina y Comportamiento), (1973)). El subtipo de receptor 5-HT2A (también referido como una sub-clase) es ampliamente, aunque expresado en forma discreta en el cerebro humano, incluyendo muchas regiones corticales, límbicas y del prosencéfalo, que se postula están involucradas en la modulación de funciones cognoscitivas y afectivas superiores . Este subtipo de receptor también se expresa en plaquetas maduras en donde media, en parte, la agregación de plaquetas, una de las etapas iniciales en el proceso de trombosis vascular. Dada la amplia distribución de serotonina dentro del cuerpo, es comprensible que exista un interés tremendo en drogas que afecten los sistemas serotonérgicos (Gershon, y colaboradores, The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine (Las Acciones Periféricas de 5-Hidroxitriptamina) , 246 (1989); Saxena, y colaboradores, J. Cardiovascular Farmacol. 15: Supp. 7 (1990)). Los receptores de serotonina son miembros de una gran familia de genes humanos de proteínas que se extienden en la membrana, que funcionan como transductores de comunicación intercelular. Existen en la superficie de varios tipos de células incluyendo neuronas y plaquetas, en donde, al activarse ya sea por serotonina de ligando endógeno o drogas administradas exógenamente, cambian su estructura de conformación y subsecuentemente interactúan con mediadores corriente abajo de señalización celular. Muchos de estos receptores, incluyendo la sub-clase 5-HT2A, son receptores acoplados a proteína G (GPCRs) que señalan al activar proteínas de enlace guanina nucleotido (proteínas G) , lo que resulta en la generación o inhibición de segundas moléculas mensajeras tales como AMP cíclico, inositol fosfatos y diacilglicerol . Estos segundos mensajeros luego modulan la función de una variedad de enzimas intracelulares, incluyendo cinasas y canales de iones, que finalmente afectan la excitabilidad y función celular. Al menos 15 sub-tipos de receptor 5-HT genéticamente distintos se han identificado y asignado a una de siete familias (5-HT1-7) . Cada subtipo exhibe una distribución única, preferencia por diversos ligandos y correlacionados funcionales . La serotonina puede ser un componente importante en diversos tipos de condiciones patológicas tales como ciertos desórdenes siquiátricos (depresión, agresividad, ataques de pánico, desórdenes obsesivos compulsivos, psicosis, esquizofrenia, tendencia a suicidio) , ciertos desórdenes neurodegenerativos (demencia de tipo Alzheimer, Parkinsonismo, coreas de Huntington) , anorexia, bulimia, desórdenes asociados con alcoholismo, accidentes cerebro "vasculares y migraña (Meltzer, Neuropsychopharmacology (Neurosicofarmacología) , 21 : 106S-115S (1999); Barnes & Sharp, Neuropharmacology (Neurofarmacología) , 38:1083-1152 (1999); Glennon, Neurosci. Bíobehavioral Rev. , 14:35 (1990)). Reciente evidencia implica fuertemente al sub-tipo de receptor 5-HT2 en la etiología de condiciones médicas tales como hipertensión, trombosis, migraña, vasoespasmo, isquemia, depresión, ansiedad, psicosis, esquizofrenia, desórdenes de sueño y desórdenes del apetito. La esquizofrenia es un desorden neuropsiquiátrico particularmente devastador que afecta aproximadamente 1% de la población humana. Se ha estimado que el costo financiero total para el diagnóstico, tratamiento y pérdida de productividad social de individuos afectados por esta enfermedad excede 2% del producto nacional bruto (GNP = gross national product) de los E.U.A. El tratamiento actual primordialmente involucra farmacoterapia con una clase de drogas conocidas como antipsicoticos . Los antipsicoticos son efectivos para mejorar síntomas positivos (por ejemplo alucinaciones y delirios) , sin embargo frecuentemente no mejoran los síntomas negativos (por ejemplo, alejamiento social y emocional, apatía y pobreza de habla) . Actualmente, se recetan nueve clases principales de antipsicoticos para tratar síntomas psicóticos. El uso de estos compuestos se limita sin embargo por sus perfiles de efecto secundarios. Casi todos los compuestos "típicos" o de más antigua generación tienen efectos adversos significantes en la función motriz humana. Estos efectos secundarios "extrapiramidales" , así denominados debido a sus efectos en los sistemas motrices humanos modulatorios, pueden ser tanto agudos (por ejemplo reacciones distónicas, un síndrome maligno que amenaza potencialmente a la vida pero raro neurolérptico) y crónicos (por ejemplo, acatisias, temblores y disquinesia o discinesia tardía) . Los esfuerzos por desarrollos de drogas, por lo tanto se han enfocado en más recientes agentes "atípicos" libres de estos efectos adversos . Se han mostrado que las drogas antipsicóticas interactúan con una gran cantidad de receptores neurotransmisores monoaminérgicos centrales, incluyendo receptores dopaminérgicos, serotonérgicos, adrenérgicos, muscarínicos e histaminérgicos . Es probable que los efectos terapéuticos y adversos de estas drogas estén mediados por distintos sub-tipos de receptor. El alto grado de homología genética y farmacológica entre estos sub-tipos de receptor ha lesionado el desarrollo de los compuestos selectivos de subtipo, así como la determinación del papel normal fisiológico o patofisiológico de cualquier sub-tipo de receptor particular. De esta manera, hay necesidad por desarrollar drogas que son selectivas para clases y sub-clases de receptores individuales entre receptores de neurotransmisores monoaminérgicos . La teoría predominante para el mecanismo de acción de drogas antipsicóticas, involucra el antagonismo de receptores de dopamina D2. Desafortunadamente, es probable que el antagonismo de receptores de dopamina D2 también media los efectos secundarios extrapiramidales . El antagonismo de 5-HT2A es un mecanismo molecular alterno para drogas con eficacia antipsicótica, posiblemente a través de antagonismo de transducción de señal resaltada o exagerada a través de sistemas serotonérgicos . Los antagonistas 5-HT2A por lo tanto son buenos candidatos para tratar psicosis sin efectos secundarios extrapiramidales. Tradicionalmente, estos receptores se han considerado que existen en un estado inactivo o latente a menos de que se active al ligar un antagonista (una droga que activa un receptor) . Ahora se aprecia que muchos, sino la mayoría de los receptores de monoamina GPCR, incluyendo receptores de serotonina, pueden existir en un estado parcialmente activado en la ausencia de sus agonistas endógenos. Esta actividad basal incrementada (actividad constitutiva) puede ser inhibida por compuestos denominados agonistas inversos. Tanto los agonistas como los agonistas inversos poseen actividad intrínseca en un receptor, ya que solos pueden activar o desactivar estas moléculas, respectivamente. En contraste, los antagonistas clásicos o neutrales compiten contra agonistas y agonistas inversos para acceso al receptor, pero no poseen la habilidad intrínseca para inhibir respuestas de receptor basal o constitutiva elevadas . Los presentes investigadores recientemente han elucidado un aspecto importante de la función de receptor 5-??2? al aplicar la Tecnología de Selección y Amplificación de Receptor (patente de los E.U.A. No. 5,707,798, 1998; Chem Abstr. 128:111548 (1998) y las citas de ahí), al estudio de la sub-clase 5-HT2 de receptores de serotonína. R-SAT es un ensayo fenotípico de función de receptor, que involucra la expresión heterológa de receptores en fibroblastos de mamíferos. Utilizando esta tecnología fuimos capaces de demostrar que los receptores 5-HT2A nativos poseen actividad receptora constitutiva significante o independiente de agonista, (patente de los E.U.A. No. 6,358,698; Weiner y colaboradores, J FarmacoL Exp. Ther. 2001, 299(1), 268-276, ambas de las cuales aquí se incorporan por referencia completamente incluyendo todos los dibujos) . Además, por prueba directa una gran cantidad de compuestos medicinales de acción central con actividad clínica conocida en enfermedad neuropsiquiátrica, determinamos que los compuestos con eficacia antipsicótica todos comparten una propiedad molecular común. Casi todos estos compuestos, que se utilizan por psiquiatras para tratar psicosis, se encontró que son agonistas inversos 5-HT2A potentes. Esta correlación clinico-farmacológica única en un solo sub-tipo de receptor es evidencia constrictiva o precisa que el agonismo inverso de receptor 5-??2? es un mecanismo molecular de eficacia antipsicótica en humanos. Caracterización farmacológica detallada de una gran cantidad de compuestos antipsicóticos, revela que poseen amplia actividad en múltiples sub-tipos de receptor relacionados . La mayoría de estos compuestos exhiben actividad agonista, antagonista competitiva o agonista inversa en múltiples sub-tipos de receptores monoaminérgicos , incluyendo receptores serotoninérgicos, dopaminérgicos, adrenérgicos , muscarínicos e histaminérgicos . Esta actividad amplia, probablemente es responsable por los efectos secundarios sedantes, hipotensivos y motrices de estos compuestos . Por lo tanto sería de gran valor el desarrollar compuestos que sean agonistas inversos selectivos del receptor 5-HT2A, pero que tengan poca o ninguna actividad en otros sub-tipos de receptor de monoamina, en especial receptores dopamina D2. Estos compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades de humanos (por ejemplo, como antipsicóticos) , y pueden evitar los efectos secundarios adversos asociados con interacciones de receptor no selectivas . La patente de los E.U.A. No. 4,853,394 describe M- (hidroxietilpiperid-4-il) esteres y amidas con mejora de movilidad gástrica, actividad anti-hemética y antagonista 5-HT. La patente EP 0 260 070 describe el éster de ácido acético de 4- (4- (4-clorofenil) -4-hidroxi-l-piperidinil) -1- (4-fluorofenil) -1-butanona para aliviar, paliar, mitigar o inhibir las manifestaciones de anormalidades síquicas. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Se describen aquí compuestos de la Fórmula I, R1 o su sal, amida, éster o prodroga farmacéuticamente aceptables, en donde R1 se elige del grupo que consiste de heterociclilo opcionalmente substituido y (heterociclil) Ca-g-alquilo opcionalmente substituido; R2 y R3 se eligen independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, Ci-6-alquilo y halógeno o tal que R2 junto con R3 forman un anillo; m se elige del grupo que consiste de 0, 1 y 2; n se elige del grupo que consiste de 1, 2 y 3; Ar1 es arilo o heteroarilo opcionalmente substituido; W se elige del grupo que consiste de O y S; X se elige del grupo que consiste de metileno opcionalmente substituido, etileno opcionalmente substituido, propileno opcionalmente substituido, vinileno opcionalmente substituido y C¾N(RN), en donde RN se elige del hidrógeno y Ci-6-alquilo; y Ar2 es arilo o heteroarilo opcionalmente substituido. También se describen métodos para inhibir una actividad de un receptor de monoamina que comprenden contactar el receptor de monoamina o un sistema que contiene el receptor de monoamina con una cantidad efectiva de uno o más de los compuestos de la Fórmula I . También se describen métodos para inhibir una activación de un receptor de monoamina, que comprenden contactar el receptor de monoamina o un sistema que contiene el receptor de monoamina, con una cantidad efectiva de uno o más de los compuestos de la Fórmula I. Además, se describen métodos para tratar enfermedad sicótica utilizando un compuesto de la Fórmula I. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Con el propósito de la presente descripción, las siguientes definiciones deberán ser empleadas completamente para definir los términos técnicos y también en su totalidad utilizarse para definir el alcance de la composición de materia para la cual se busca protección en las reinvidicaciones . El término "Actividad Constitutiva" se define como la actividad basal de un receptor que es independiente de la presencia de un agonista. Actividad constitutiva de un receptor puede medirse utilizando una cantidad de diferentes métodos, incluyendo preparaciones celulares {por ejemplo membrana) (ver, por ejemplo Barr & Manning, J. Biol. Chem. 272:32979-87 (1997)), receptores reconstituidos purificados con o sin la proteina G asociada en vesículas de fosfolípido (Cerione y colaboradores, Biochemistry 23:4519-25 (1984)), y ensayos celulares funcionales (patente de los E.U.A. No. 6,358,698). El término "agonista" se define como un compuesto que incrementa la actividad de un receptor cuando contacta al receptor . El término "antagonista" se define como un compuesto que compite con un agonista o agonista inverso para ligar a un receptor, de esta manera bloqueando la acción de un agonista o agonista inverso en el receptor. Sin embargo, un antagonista (también conocido como un antagonista "neutro") no tiene efecto en la actividad del receptor constitutivo . El término "agonista inverso" se define como un compuesto que disminuye la actividad basal de un receptor (es decir, señalización mediada por el receptor) . Estos compuestos también se conocen como antagonistas negativos. Un agonista inverso es un ligando para un receptor que provoca que el receptor adopte un estado inactivo respecto a un estado basal que ocurre en la ausencia de cualquier ligando. De esta manera, mientras que un antagonista puede inhibir la actividad de un agonista, un agonista inverso es un ligando que puede alterar la conformación del receptor en la ausencia de un agonista. El concepto de un agonista inverso se ha explorado por Bond y colaboradores, en Nature (Naturaleza) 374:272 (1995). Más específicamente, Bond y colaboradores, han propuesto que el beta2-adrenoceptor no ligado existe en un equilibrio entre una conformación inactiva y una conformación activa espontáneamente. Se proponen agonistas para estabilizar el receptor en una conformación activa. Por el contrario, se considera que los agonistas inversos estabilizan una conformación de receptor inactivo. De esta manera, mientras que un antagonista manifiesta su actividad en virtud de inhibir un agonista, un agonista inverso puede manifestar adicionalmente su actividad en la ausencia de un agonista, al inhibir la conversión espontánea de un receptor no ligado a una conformación activa . El término "receptor 5-HT2A" se define como un receptor que tiene una actividad que corresponde a la actividad del sub-tipo receptor de serotonina humano, que se caracteriza a través de clonación molecular y farmacología, como se detalla en Saltzman y colaboradores, Biochem. Biophys . Res. Co m. 181:1469-78; y Julius y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 87:928-932. El término "sujeto" se refiere a un animal, de preferencia un mamífero, más preferiblemente un humano, quien es el objeto de tratamiento, observación o experimento. El término "selectivo" se define como una propiedad de un compuesto con el que una cantidad del compuesto, suficiente para efectuar una respuesta deseada a partir de un particular tipo de receptor, sub-tipo, clase o sub-clase, provoca un efecto substancialmente más pequeño o no ante la actividad de otros tipos de receptores. El término "selectividad" o "selectivo" en relación a un agonista inverso, se entiende como una propiedad de un compuesto de la invención con la que una cantidad del compuesto con actividad agonista inversa en forma efectiva al receptor 5-HT2A, y de esta manera disminuye su actividad, provoca poca o ninguna actividad agonista inversa o antagonística en otros receptores, relacionados o no relacionados. En particular, se ha encontrado que ciertos compuestos de la invención no interactúan fuertemente con otros receptores de serotonina (5-HT1A, IB, ID, 1E, 1F, 2B, 2C, 4A, 6, y 7) a concentraciones en donde la señalización del receptor 5-HT2A es inhibida fuertemente o completamente. De preferencia, los compuestos de la invención también son selectivos respecto a otros receptores que ligan monoamina, tales como los receptores dopaminérgicos, histaminérgicos, adrenérgicos y muscarínicos . Compuestos que son altamente selectivos para receptores 5-HT2A pueden tener un efecto benéfico en el tratamiento de psicosis, esquizofrenia o desórdenes neuropsiquiatricos similares, mientras que evitan efectos adversos asociados con drogas hasta la fecha sugeridas para este propósito. Se pretende que la EC50 para un agonista denote la concentración de un compuesto requerido para lograr 50% de una respuesta máxima que se ve en R-SAT. Para agonistas inversos, EC50 se pretende que denote la concentración de un compuesto requerida para lograr 50% de inhibición de una respuesta R-SAT de niveles básales, no compuestos. Como se emplea aquí, el término "coadministración" de compuestos f rmacológicamente activos, se refiere al suministro de dos o más entidades químicas separadas, ya sea in vitro o in vivo. La coadministración se refiere al suministro simultáneo de agentes separados; al suministro simultáneo de una mezcla de agentes; así como al suministro de un agente, seguido por suministro de un segundo agente o agentes adicionales. En todos los casos, agentes que se coadministran, se pretende que funcionen en conjunto entre si . En el presente contexto el término "arilo" se pretende que signifique un anillo o sistema de anillo aromático carbocíclico . Aún más, el término "arilo" incluye sistemas de anillos fusionados, en donde al menos dos anillos arilo o al menos un arilo y al menos un C3-a-cicloalquilo comparten cuando menos un enlace químico. Algunos ejemplos de anillos "arilo" incluyen opcionalmente substituidos fenilo, naftalenilo, fenantrenilo, antracenilo, tetralinilo, fluorenilo, indenilo e indanilo. El término "arilo" se refiere a grupos aromáticos, de preferencia benzenoides, conectados mediante uno de los átomos de carbono que forman elanillo, y que transportan opcionalmente uno o más substituyentes seleccionados de heterociclilo, heteroarilo, halo, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilamido, acilo, Ci_s alcoxi, Ci-s alquilo, Ci_6 hidroxialquilo, Ca_e aminoalquilo, Ci-s alquilamino, alquilsulfenilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, sulfamoilo o trifluorometilo . El grupo arilo puede estar substituido en las posiciones para y/o meta. Ejemplos representativos de grupos arilo incluyen pero no están limitados a fenilo, 3-halofenilo, 4-halofenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 3-aminofenilo, 4-aminofenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo 3 -cianofenilo, 4-cianofenilo, dimetilfenilo, naftilo, hidroxinaftilo, idroximetilfenilo, trifluorometilfenilo, alcoxifenilo, 4-morfolin-4-ilfenilo, 4-pirrolidin-l-ilfenilo, 4-pirazolilfenilo, 4-triazolilfenilo y 4- (2-oxopirrolidin-l-il) fenilo. En el presente contexto, el término "heteroarilo" se pretende que signifique un grupo aromático heterocíclico en donde uno o más átomos de carbono en el anillo aromático se han reemplazado con uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que comprende nitrógeno, azufre, fósforo y oxígeno. Además, en el presente contexto, el término "heteroarilo" comprende sistemas de anillo fusionado, en donde al menos un anillo arilo y al menos un anillo heteroarilo, al menos dos anillos heteroarilo, al menos un anillo heteroarilo y al menos un anillo heterociclilo o al menos un anillo heteroarilo y al menos un anillo C3_ 8-cicloalquilo, comparten al menos un enlace químico. El término "heteroarilo" se entiende que se relacione a grupos C3.s cíclicos aromáticos, que además contienen un átomo de oxígeno o azufre o hasta cuatro átomos de nitrógeno, o una combinación de un átomo de oxígeno o azufre con hasta dos átomos de nitrógeno, y sus derivados substituidos asi como benzo- y pirido-fusionados, de preferencia conectados mediante uno de los átomos de carbono formador de anillo. Grupos heteroarilo pueden transportar uno o más substituyentes, seleccionados de halo, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilamido, acilo, Ci-e-alcoxi , C%. s-alquilo, Ci_6-hidroxialquilo, Ci_s-aminoalquilo, ¾_ s-alquilamino, alquilsulfenilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, sulfamoilo, o trifluorometilo . En algunas modalidades, grupos heteroarilo pueden ser sistemas heterocíclicos aromáticos de cinco y seis miembros, que transportan 0, 1, o 2 substituyentes, que pueden ser los mismos que o diferentes entre sí, seleccionados de la lista anterior. Ejemplos representativos de grupos heteroarilo incluyen pero no están limitados a derivados no substituidos y mono- o di-substituidos de furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, indol, oxazol, benzoxazol, isoxazol, benzisoxazol , tiazol, benzotiazol, isotiazol, imidazol, benzimidazol , pirazol, indazol, tetrazol, quionolina, isoquinolina, piridazina, pirimidina, purina y pirazina, todos preferidos, así como furazano, 1 , 2 , 3-oxadiazol , 1 , 2 , 3 -tiadiazol , 1 , 2 , -tiadiazol , triazol , benzotriazol , piperidina, fenoxazol, oxadxazol, benzopirazol , quinolizina, cinnolina, ftalazina, quinazolina y quinoxalina. En algunas modalidades, los substituyentes son halo, hidroxi, ciano, O-CVg-alquilo, Ci_6-alquilo, hidroxi-Ci_6-alquilo, amino-Ci-6-alquilo . En el presente contexto, el término "alquilo" y "Ci_ g-alquilo" se pretende que signifique una cadena hidrocarburo saturada, lineal o ramificada en donde la cadena más larga tiene de uno a seis átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo y hexilo. Una cadena alquilo puede estar opcionalmente substituida . El término "heterociclilo" se pretende que signifique anillos de tres-, cuatro-, cinco-, seis-, siete- y ocho-miembros, en donde los átomos de carbono en conjunto con de 1 a 3 heteroátomos constituyen el anillo. Un heterociclilo puede contener opcionalmente uno o más enlaces insaturados, situados de manera tal sin embargo que no surja un sistema de electrones pi aromáticos. Los heteroátomos se seleccionan independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno . Un heterociclilo además puede contener una o más funcionalidades carbonilo o tiocarbonilo, para hacer que la definición incluya sistemas oxo y sistemas tio tales como lactamas, lactonas, imidas cíclicas, tioimidas cíclicas, carbamatos cíclicos y semej antes .
Anillos heterociclilo pueden también opcionalmente estar fusionados a anillos arilo, tal que la definición incluya estructuras biciclicas. Preferidos de estos grupos heterociclilo fusionados comparten un enlace con un anillo de benzeno opcionalmente substituido. Ejemplos de grupos heterociclilo benzo-fuszonados , incluyen pero no están limitados a estructuras de anillo benzimidazolidinona, tetrahidroquinolina y metilendioxibenzeno . Algunos ejemplos de "heterociclilos" incluyen pero no están limitados a tetrahidrotiopirano, 4H-pirano, tetrahidropirano, piperidina, 1,3-dioxina, 1,3-dioxano, 1,4-dioxina, 1,4-dioxano, piperazina, 1, 3-oxatiano, 1,4-oxatina, 1, 4-oxatiano, tetrahidro-1, 4-tiazina, 2H-1 , 2-oxazina, maleimida, succinimida, ácido barbitúrico, ácido tiobarbitúrico, dioxopiperazina, hidantoina, dihidrouracilo, morfolina, trioxano, h.exahidro-1 , 3 , 5-triazina, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, pirrolina, pirrolidina, pirrolidona, pirrolidiona, pirazolina, pirazolidina, imidazolina, imidazolidina, 1,3-dioxol, 1, 3-dioxolano, 1,3-ditiol, 1 , 3 -ditiolano , isoxazolina, isoxazolidina, oxazolina, oxazolidina, oxazolidinona, tiazolina, tiazolidina y 1 , 3-oxatiolano . El enlace al heterociclo puede ser una posición de un heteroátomo o mediante un átomo de carbono del heterociclo, o para derivados benzo-fusionados, mediante un carbono del anillo benzenoide . El término " (heterociclilo) Ci-g-alquilo" se entiende como grupos heterociclilo conectados como substituyentes , mediante un alquilo, cada uno como se define aquí. Los grupos heterociclilo de los grupos (heterociclilo) alquilo pueden ser substituidos o sin substituir. El término " (heterociclilo) Ca_s-alquilo" se pretende que signifique una cadena alquilo substituido al menos una vez con un grupo heterociclilo, típicamente en la posición terminal de la cadena alquilo. En el presente contexto, el término "C2-8-alquenilo" se pretende que signifique un grupo hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de dos a ocho átomos de carbono y contiene uno o más dobles enlaces. Algunos ejemplos de grupos C2-s-alquenilo incluyen alilo, homo-alilo, vinilo, crotilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo y octenilo. Algunos ejemplos de grupos C2- 8-alquenilo, que tienen más de un doble enlace incluyen grupos butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, heptadienilo, heptatrienilo y octatrienilo así como sus formas ramificadas. La posición de la insaturación (doble enlace) puede ser en cualquier posición sobre la cadena de carbonos . En el presente contexto, el término "C2-8-alquinilo" se pretende que signifique un grupo hidrocarburo lineal o ramificado que contiene de dos a ocho átomos de carbono y contiene uno o más triples enlaces. Algunos ejemplos de grupos C2-8-alquinilo incluyen etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo y octinilo, asi como sus formas ramificadas. La posición de insaturación (triple enlace) puede estar en cualquier posición sobre la cadena de carbonos . Más de un enlace puede estar insaturado de manera tal que "C2-8-alquinilo" es un di-ino o enedi-ino como se conoce por la persona con destreza en la especialidad. En el presente contexto, el - término "C3-8-cicloalquilo" se pretende que cubra anillos de tres-, cuatro-, cinco-, seis-, siete- y ocho-miembros, que comprenden solo átomos de carbono. Un C3-8-cicloalquilo puede contener opcionalmente uno o más enlaces insaturados situados de manera tal, sin embargo que no surja un sistema de electrones pi aromáticos. Algunos ejemplos de "C3.s-cicloalquilo" preferido son los carbociclos : ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclopentadieno, ciclohexano, ciclohexeno, 1, 3-ciclohexadieno, 1, 4-ciclohexadieno, cicloheptano, ciclohepteno . El término " (aril) Ca_6-alquilo" se pretende que signifique el grupo arilo conectado como un substituyente, mediante un Cx-g-alquilo, cada uno como se define aquí. Los grupos arilo de (aril) Ci-6-alquilo pueden estar substituidos o sin substituir. Ejemplos incluyen benzilo, benzilo substituido, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo y naftilalquilo . Se pretende que los términos " (cicloalquilo) Cx_ s-alquilo" signifiquen grupos cicloalquilo conectados, como substxtuyentes mediante un alquilo, cada uno como aquí se define . Cuando se emplea aqui, el término "0-Ci_6-alquilo" se pretende que signifique Ci_6-alquiloxi o alcoxi, tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi, neopentiloxi y hexiloxi . El término "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo e yodo . En el presente contexto, es decir en conexión con los términos "Cx-g-alquilo" , "arilo", "heteroarilo" , "heterociclilo" , "C3_8-cicloalquilo" , "heterociclilo (Ci_ 6-alquilo) " , "(cicloalquilo) alquilo", "O-Cx-g-alquilo" , "C2~8~alquenilo" y "C2-8-alquinilo" , el término "opcionalmente substituido" se pretende que signifique que el grupo en cuestión pueda estar substituido una o varias veces, tales como 1 a 5 veces, o 1 a 3 veces, o 1 a 2 veces, con uno o más grupos selectos de Ca-6-alquilo, Ci_6- lcoxi , oxo (que pueden representarse en la forma enol tautomérica) , carboxilo, amino, hidroxi (que cuando está presente en un sistema enol puede representarse en la forma ceto tautomérica) , nitro, alquilsulfonilo, alquilsulfenilo, alquilsulfinilo, <¾_ 6-alcoxicarbonilo, Ci-6-alquilcarbonilo, formilo, amino, mono-y di (Ci_6alquilamino) ; carbamilo, mono- y di(Qi_ 6alquil) aminocarbonilo, amino-Ci-6-alquil-aminocarbonilo, Ca_6-alquilcarbonilamino, Cx-6-alquilhidroximino, ciano, guanidina, carbamido, Ci-S-alcanoiloxi , Ci-6alquilsulfeniloxi, dihalógeno-Ci_6alquilo, tiahalógeno-Ci_6-alquilo, heterociclico, heteroarilo y halo. En general, los substituyentes anteriores pueden ser susceptibles a adicionales substituciones opcionales . El término "sales" se pretende que signifiquen sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables que se obtienen al tratar la forma base de un grupo funcional, tal como una amina, con ácidos apropiados tales como ácidos inorgánicos, por ejemplo ácidos hidrohálicos ,- típicamente ácido clorhídrico, bromhídrico, flúorhídrico u yodhídrico,-ácido nítrico; ácido fosfónico y semejantes; o ácidos orgánicos, por ejemplo acético, propiónico, hidroacético, ácido 2-hidroxipropanoico, ácido 2-oxopropanoico, etandioico, propandioico, butandioico, (Z) -2-butendioico, (E) -butendioico, 2-hidroxibutandioico, 2 , 3-dihidroxibutandioico, 2-hidroxi-l , 2,3-propantricarboxílico, metansulfónico, etansulfónico, benzensulfónico, ácido 4-metilbenzensulfónico, ciclohexanesulfámico, 2-hidoxibenzoico, 4-amino-2-hidroxibenzoico y otros ácidos conocidos por la persona con destreza en la especialidad. La presente invención incluye dentro de su alcance prodrogas de los compuestos de esta invención. En general, estas prodrogas son derivados inactivos de los compuestos de esta invención que se convierten fácilmente in vivo en el compuesto requerido. Procedimentos convencionales para la selección y preparación de derivados de prodrogas convenientes se describen por ejemplo en Design of Prodrugs (Diseño de Prodrogas), (ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985). Metabolitos de estos compuestos incluyen especies activas que se producen ante introducción del compuesto de esta invención en el medio biológico. Cuando los compuestos de acuerdo con la invención tienen un centro quiral, pueden existir como un racemato o como enantiómeros . Habrá de notarse que todos estos isómeros y sus mezclas se incluyen en el alcance de la presente invención. Además, algunas de las formas cristalinas para compuestos de la presente invención pueden existir como polimorfos y como tales se pretenden incluidos en la presente invención. Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o solventes orgánicos comunes. Estos solvatos también se incluyen en el alcance de esta invención.
Cuando los procesos para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención dan lugar a mezclas de estereoisómeros , estos isómeros pueden separarse por técnicas convencionales tales como cromatografía quiral preparativa. Los compuestos pueden prepararse en forma racémica o enantiómeros individuales pueden prepararse por síntesis estereoselectiva o por resolución. Los compuestos pueden resolverse en sus enantiómeros componentes por técnicas estándar, tales como la formación de pares diastereoméricos por formación de sal con un ácido ópticamente activo, tal como ácido (-) -di-p-toluoil-d-tartárico y/o ácido (+) -di-p-toluoil-l-tartárico, seguido por cristalización fraccional y regeneración de la base libre . Los compuestos también pueden resolverse utilizando un auxiliar quiral por formación de derivados diastereoméricos tales como ésteres, amidas o cetales seguidos por separación cromatografica y remoción del auxiliar quiral. Los compuestos de la presente invención son efectivos ante administración oralmente. Experimentos in vivo realizados en roedores han indicado que una menor dosis de los compuestos de la presente invención resulta en respuestas de comportamiento iguales o mejoradas en modelos de psicosis en animales. Estos resultados son indicativos de una superior biodisponibilidad de los compuestos de la presente invención, en comparación con los compuestos descritos en la técnica previa. Se corrobora una biodisponibilidad mejorada por la observación de que los nuevos compuestos aquí presentados no son significativamente más potentes cuando se ensayan por sus efectos en receptores de serotonina in vitro, sin embargo representan una mejora substancial cuando se administran oralmente. La eficacia altamente mejorada que se observa después de dosificación oral, probablemente es un resultado de estabilidad metabólica incrementada, propiedades fisicoquímicas mejoradas, tal como solubilidad o estabilidad química o diferentes características farmacocinéticas, tales como distribución, permeabilidad o semejantes. Sin estar ligados a una teoría particular, es razonable adjudicar estas diferencias a la presencia de un substituyente heterocíclico en el nitrógeno del anillo piperidina de estos compuestos . La presencia de este substituyente heterocíclico puede afectar el comportamiento de estos derivados en términos de solubilidad y/o susceptibilidad o labilidad metabólica. La presencia de heteroátomos en substituyentes cercanos al nitrógeno también se sospechará que influencia la basicidad del nitrógeno, que a su vez puede afectar propiedades tales como distribución (LogD) o metabolismo. En general, un alto grado de biodisponibilidad de cualquier producto farmacéutico, se considera altamente benéfico. Esto se relaciona prímordialmente a la capacidad para poder administrar una dosis eficaz sin embargo segura de la droga a todos los sujetos independientemente de su predisposición potencial a metabolismo de droga dependiente de polimorfismo. Ejemplos de muchos de estos polimorfismos son bien conocidos en la especialidad. De esta manera, una droga que se somete a metabolismo substancial, ya sea durante su primer paso a través del hígado o en el tracto gastrointestinal, exhibirá una biodisponibilidad relativamente baja, y en ocasiones dependiente de dosis, que se mide como la concentración en plasma que se logra después de distribución peroral . Diferencias ínter-individuales en exposición a la droga en general son más severos cuando una droga se metaboliza fuertemente, y como consecuencia exhibe baja biodisponibilidad oral. Sujetos con polimorfismos que resultan en cambios en la actividad de enzimas que metabolizan la droga, es probable que queden expuestos a muy diferentes niveles de plasma (normalmente muy superiores) que aquellos que exhiben una actividad metabólica normal. Por lo tanto, aspectos de la presente invención se refieren a compuestos novedosos que exhiben características que sugieren superiores propiedades de droga cuando se comparan con aquellos previamente conocidos en la especialidad. En general, compuestos de la Fórmula I son activos en receptores de monoamina, específicamente receptores de serotonina. Varios compuestos de la invención comparten la propiedad común de actuar como agonistas inversos en el receptor 5-??2?. De esta manera, experimentos realizados en células que expresan transitoriamente el fenotipo humano del receptor, han mostrado que los compuestos de la Fórmula general I atenúan la señalización de estos receptores en la ausencia de ligandos adicionales que actúan sobre el receptor. De esta manera se ha encontrado que los compuestos poseen actividad intrínseca en este receptor y son capaces de atenuar las respuestas de señalización constitutiva, básales, estimuladas no-agonistas, que exhibe el receptor 5-HT2A. La observación que los compuestos de la Fórmula general I son agonistas inversos también indica que estos compuestos tienen la capacidad por antagonizar la activación de receptores 5-??2? mediada por agonistas endógenos o ligandos agonistas sintéticos exógenos . En ciertas modalidades, la presente invención proporciona compuestos que muestran un grado de selectividad relativamente elevado hacia el sub-tipo 5-HT2A de receptores de serotonina respecto a otros sub-tipos de la familia de receptores de serotonina (5-HT) así como a otros receptores, más particularmente los receptores acoplados de proteína G monoaminérgicos, tales como receptores de dopamina. En otras modalidades, los compuestos de la presente invención actúan como agonistas inversos en el sub-tipo 5-HT2A de receptores de serotonina.
Los compuestos de la Fórmula general I por lo tanto pueden ser útiles para tratar o aliviar síntomas de condiciones de enfermedad asociados con función deteriorada, en particular niveles elevados de actividad, especialmente de receptores 5-HT2A, ya sea que esta función deteriorada se asocia con niveles inadecuados de estímulo de receptor o aberraciones fenotípicas . Otros han teorizado previamente que ciertas enfermedades neurosicológicas pueden ser causadas por niveles alterados de actividad constitutiva de receptores de monoamina. Esta actividad constitutiva puede ser modificada al contactar el receptor relevante con un agonista inverso sintético. Por prueba directa de una gran cantidad de compuestos medicinales de acción central con actividad clínica conocida en enfermedades neurosiquiátricas , determinamos que todos los compuestos con eficacia antisicótica comparten una propiedad molecular común. Casi todos estos compuestos que se emplean por siquiatras para tratar psicosis, se encontró que son potentes agonistas inversos 5HT2A. Esta correlación es evidencia precisa que el agonismo inverso del receptor 5-HT2A es un mecanismo molecular de eficacia antisicótica en humanos. Caracterización farmacológica detallada de una gran cantidad de compuestos antisicóticos en nuestro laboratorio, reveló que poseen amplia actividad en múltiples sub-tipos de receptor relacionados. La mayoría de estos compuestos exhiben ya sea actividad agonista, antagonista competitiva o agonista inversa en múltiples sub-tipos de receptor monoaminérgico incluyendo receptores serotoninérgicos, dopaminérgicos, adrenérgicos, muscarínicos e histaminérgicos . Esta amplia actividad es probablemente responsable por los efectos secundarios sedantes, hipotensivos y motrices de estos compuestos. Se concluye que los compuestos aquí descritos poseen eficacia como, por ejemplo antisicóticos novedosos, pero tendrán efectos secundarios menores o menos severos que los compuestos existentes . De esta manera, en el primer aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de la Fórmula I, R o su sal, amida, éster o prodroga farmacéuticamente aceptables , en donde R1 se elige del grupo que consiste de heterociclilo opcionalmente substituido, y (heterociclilo) Ci_s-alquilo opcionalmente substituido; R2 y R3 independientemente se eligen del grupo que consiste de hidrógeno, y halógeno o tal que R2 junto con R3 forma un anillo; m se elige del grupo que consiste de 0, 1 y 2; n se elige del grupo que consiste de 1, 2 y 3; Ar1 es un arilo o heteroarilo opcionalmente substituido; W se elige del grupo que consiste de O y S; X se elige del grupo que consiste de metileno opcionalmente substituido, etileno opcionalmente substituido, propileno opcionalmente substituido, vinileno opcionalmente substituido y CH2M(RN) , en donde RH se elige de hidrógeno y C -s-alquilo; y Ar2 es arilo o heteroarilo opcionalmente substituido . Como se discutió, la presencia de un substituyente heterociclico en el nitrógeno del anillo piperidina de estos compuestos, se considera que mejora la biodisponibilidad de los compuestos, en comparación con compuestos relacionados que se conocen para la persona con destreza en la especialidad.
En algunas modalidades, el heterociclilo o (heterociclilo) Ci_6-alquilo de 1 puede estar opcionalmente substituido. El substituyente puede seleccionarse de halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, y amino. En algunas modalidades, el substituyente puede estar en la cadena alquilo o el sistema de anillo. En adicionales modalidades, el substituyente está en el sistema de anillo. En ciertas modalidades, el anillo heterociclilo en R1 puede seleccionarse del grupo que consiste de tetrahidrotiopirano, 4H-pirano, tetrahidropirano, piperidina, 1,3-dioxina, 1,3-dioxano, 1,4-dioxina, 1,4-dioxano, piperazina, 1, 3-oxatiano, 1 , 4-oxatiina, 1, 4-oxatiano, tetrahidro-1 , 4-tiazina, 2H-1, 2-oxazina, maleimida, succinimida, ácido barbitúrico, ácido tiobarbitúrico, dioxopiperazina, hidantoina, dihidrouracilo, morfolina, trioxano, hexahidro-1,3, 5-triazina, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, pirrolina, pirrolidina, pirrolidona, pirrolidiona, pirazolina, pirazolidina, imidazolina, imidazolidina, 1,3-dioxol, 1, 3-dioxolano, 1,3-ditiol, 1, 3-ditiolano, isoxazolina, isoxazolidina, oxazolina, oxazolidina, oxazolidinona, tiazolina, tiazolidina y 1,3-oxatiolano. En algunas modalidades, el anillo heterociclilo se elige de 1,3-dioxano, 1, 3-dioxolano, y tetrahidropirano .
El anillo azacíclico puede ser un anillo de 5, 6 o 7 miembros como se refleja ya que m puede seleccionarse de O, 1 y 2. En ciertas modalidades, sin embargo, el anillo azacíclico es un anillo de 6 miembros, en donde m es 1. El anillo azacíclico, además de estar substituido en la posición de nitrógeno, puede estar substituido con R2 y R3. R2 y R3 pueden seleccionarse independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, C1-6-alquilo y halógeno o tal que R2 junto con R3 forman un anillo. Esto decir que R2 y R3 pueden ser biradicales que se combinan para formar un sistema de anillo de 3-, 4-, 5-, 6- o 7 miembros con los átomos del anillo azacíclico. En algunas modalidades, el sistema de anillo azacíclico se elige de en donde R7 y R8 se eligen independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, y Ci-6 alquilo. En ciertas modalidades R7 y R8 son hidrógeno.
En otras modalidades, R2 y R3 son hidrógeno. En algunas modalidades, R1 es un (heterociclilo) Ci-6-alquilo opcionalmente substituido. En ciertas de estas modalidades, R1 es un (heterociclilo) metilo opcionalmente substituido, un (heterociclilo) etilo opcionalmente substituido, o un (heterociclilo) propilo opcionalmente substituido. En otras modalidades, R1 es un (heterociclilo) etilo opcionalmente substituido . Ar1 está enlazado a un átomo de nitrógeno central mediante una cadena alifática corta de 1, 2 o 3 átomos de carbono de longitud. En ciertas modalidades, n es 1, que resulta en un espaciador metileno entre el átomo de nitrógeno central y Ar1. Ar1 puede ser arilo o heteroarilo opcionalmente substituido. En algunas modalidades, Ar1 es arilo opcionalmente substituido. En algunas modalidades, el átomo de nitrógeno central enlaza a un grupo benzilo opcionalmente substituido. En ciertas modalidades Ar1 es un arilo opcionalmente substituido, que puede ser un arilo 4-substituido. El 4-substituyente del arilo 4-substituido puede ser cualquier substituyente conocido por la persona con destreza en la especialidad, tal como un ¾_6-alquilo, Cx_ 6-alcoxi, carboxilo, amino, hidroxi, tiol, nitro, ciano, guanidino, carbamido y halógeno. En algunas modalidades, el halógeno es flúor, mientras que en otras modalidades, el halógeno es cloro. En otras modalidades, Ar1 se elige del grupo que consiste de fenilo substituido con alquilo, fenilo substituido con alcoxi, fenilo substituido con halógeno, fenilo substituido con hidroxi y fenilo substituido con amino. En algunas modalidades, el substituyente puede estar presente 0 a 5 veces, o 0 a 4 veces, o 0 a 3 veces, tal como 0, 1, 2 o 3 veces. En ciertas modalidades, el substituyente está presente 1 a 2 veces. En algunas modalidades, Ar1 es un arilo 4 -substituido seleccionado del grupo que consiste de 4-halofenilo y 4-alquilfenilo. En algunas modalidades, el grupo fenilo es 4-fluorofenilo . En otras modalidades, Ar1 es heteroarilo opcionalmente substituido. El heteroarilo puede estar substituido con ' substituyentes conocidos por la persona con destreza en la especialidad, tales como Ci_6-alquilo, Ci_ s-alcoxi, carboxilo, amino, hidroxi, tiol, nitro, ciano, guanidino, carbamido y halógeno. Además de estar enlazados tanto el anillo azaciclico como a Ar1 mediante una cadena alifática corta, el nitrógeno central se enlaza a Ar2 mediante una unidad espadadora de 2 a 4 átomos de carbono . Esta unidad espaciadora comprende una función carbonilo o tiocarbonilo en donde W se elige del grupo que consiste de oxígeno y azufre. En algunas modalidades W es oxígeno. En ciertas modalidades, X puede seleccionarse del grupo que consiste de metileno opcionalmente substituido, etileno opcionalmente substituido, propileno opcionalmente substituido, vinileno opcionalmente substituido, y CH2N(RH) . De esta manera, X puede extender la unidad espaciadora por 1 a 3 átomos entre el nitrógeno central y Ar2 y proporcionar la parte de nitrógeno central de una amida o carbamida. En algunas modalidades, X se elige del grupo que consiste de metileno opcionalmente substituido, etileno opcionalmente substituido y CH2N(RN) . En algunas modalidades, X es un metileno opcionalmente substituido o CH2-\T(RN) , en donde RN puede ser hidrógeno . En ciertas modalidades, Ar2 puede ser arilo o heteroarilo opcionalmente substituido. En ciertas modalidades, Ar2 es arilo opcionalmente substituido. En algunas modalidades, Ar2 es un arilo 4-substituido . En una modalidad adicional, Ar2 puede seleccionarse del grupo que consiste de fenilo substituido con alcoxi, fenilo substituido con halógeno, fenilo substituido con hidroxi, fenilo substituido con amino y fenilo substituido con heterociclilo . En ciertas modalidades, Ar2 es un arilo -substituido, en donde el substituyente se elige del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxi, amino, alquilamino, heterociclilo y heteroarilo. En algunas modalidades, el substituyente en Ar2 se selecciona de cloro, flúor, hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, trifluororaetoxi , N-morfolinilo, N-pirrolidinilo, N-pirazolilo, N-triazolilo y 2-oxopirrolidinilo . En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto seleccionado del grupo que consiste de Hidrocloruro de N- {l- [2- (1 , 3-Dioxolan-2-il) etil] iperidin-4-il } -N- (4-fluorobenzil) -N1 - (4-isobutoxibenzil) carbamida; Tartrato de N- { 1- [2- (1,3 -Dioxan-2-il) etil] -piperidin-4-il } -N- (4-fluorobenzil) -2- [4- (2-hidroxi-2-metilpropoxi) fenil] acetamida; N- (4-Fluorobenzi) -N (piperidin-4-il) -2- (4-isobutoxifenil) acetamida; Dihidrocloruro de N- {l- [3- (3 , 5-Dimetil-piperidin-1-il) propil] -piperidin-4-il } -N- (4-fluoro-benzil) -2- (4-isobutoxifenil) acetamida; Dihidrocloruro de metil éster de ácido l-[3-(4-{ (4-Fluorobenzil) - [2- (4-isobutoxifenil) -acetil] -amino}piperidin-l-il) -propil] -piperidin-4-carboxilxlico; Dioxalato de N- (4-Fluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenil) -N-{l- [2- (l-metilpirrolidin-2-il) etil] -piperidin-4-il } acetamida; Dioxalato de N- {l- [3- (2 , 6-Dimetil-morfolin-4^il)propil] piperidin-4 -il } -N- (4-fluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenilo) acetamida; Dioxalato de N- (4-Fluorobenzil) -N-l- [3- (3· hidroxipiperidin-l-il) ropil] piperidin-4 -il } -2- (4 -isobutoxifenil) acetamida; Dioxalato de N- (4-Fluorobenzil) -2 - (4-isobutoxifenil) -N-{l- [3- (2 -metilpiperidin-l-il) -propil] -piperidin-4-il } acetamida; Dioxalato de N- (4-Fluorobenzil) -2 (4-isobutoxifenil) -N- [1- (3 -pirrolidin-1-il-propil) -piperidin-4-il] acetamida; Dioxalato de N-{l- [3- (2 , 5-Dimetilpirrolidi 1-il) ropil] piperidin-4-il } -N- (4-fluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenil) acetamida; Dioxalato de N- (4-Fluorobenzil) -N- {l- [3 - (3 hidroximetil-piperidin-l-il ) ropil] piperidin-4-il } -2 - (4-isobutoxi-fenil) acetamida; Oxalato de N- (4-Fluorobenzil) -2- (4 isobutoxifenilo) -N- {l- [3- (4- (S) -isopropil-2-???-oxazolidin-3-il) propil] iperidin-4-il }acetamida; Oxalato de N- [2- (4-Fluorofenilo) etil] -2- (4-isobutoxifenil) -N-{l- [3- (4- (S) -isopropil-2-???-oxazolidin-3 -il) ropil] piperidin-4 -il } acetamida; Oxalato de N- [2- (4-Fluorofenil) etil] -N- {l- [3- (4-(S) -isopropil-2-oxo-oxazolidin-3 -il) propil] -piperidin-4-il}-2- (4-propoxifenil) acetamida; Oxalato de N- (4-Fluorobenzil) -N- {l- [3- (4- (S) -isopropil-2 -oxo-oxazolidin-3 -il) propil] iperidin-4-il } -2- (4-propoxifenil) acetamida; Oxalato de N- {l- [2 - (1 , 3-Dioxan-2 -il) -etil] piperidin-4-il } -N- (4-fluorobenzil) -2- (4-isobutoxi-fenil) acetamida ,- Oxalato de N- {l- [2- (1, 3-Dioxan-2-il) etil] -piperidin-4-il}-N- [2- (4-fluorofenil) etil] -2- (4-iso-butoxifenil) acetamida; Oxalato de N- { 1- [2 - (1,3 -Dioxan-2 -il) etil] -piperidin-4 - il } -N- [2- (4 -fluorofenilo) etil] -2- (4-propoxifenil) acetamida; Tartrato de N- {l- [2- (l,3-Dioxan-2-il) etil] -piperidin-4-il} -N- (4-fluorobenzil) -2- (4-propoxifenil) acetamida; Tartrato de N- {l- [2- (1, 3 -Dioxan-2-il) etil] -piperidin-4-il}-N- (4-fluorobenzil) -N ' - (4-isobutoxi-benzil ) carbamida ; Tartrato de N-{l- [2- (1, 3-Dioxan-2-il) etil] piperidin-4-il } -N- (4-fluorobenzil) -2- (4-fluorofenil) acetamida; Tartrato de N- {l- [2- (1, 3-Dioxan-2-il) etil] piperidin-4-il } -N- (4-fluorobenzil) -2-p-tolilacetamida; Tartrato de 2-Benzofuran-5-il-N-{l- [2- (1, 3-dioxan 2-il) etil] iperidin-4-il } -N- (4-fluorobenzil) acetamida,- Tartrato de 2- (2 , 3-Dihidrobenzofuran-5-il) -N- {l- [2 (1,3 -dioxan-2-il) etil] piperidin-4 -il } -N- (4-fluorobenzil) acetamida; Tartrato de N- { 1- [2- (2,2 -Dimetil-1 , 3 -dioxolan-4 il) etil]piperidin-4-il} -N- (4-fluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenil) acetamida; N- (l- [2- (1, 3-Dioxan-4-il) etil] iperidin-4-il } -N- (4-fluorobenzil) amina; Tartratro de N-{l- [2- (l,3-Dioxan-4-il) etil] piperidin-4-il } -N- (4-fluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenil) acetamida,- Tartrato de N-l- [2- (1, 3-Dioxan-4-il) etil] piperidin-4-il } -N- (4-fluorobenzil) -2- (4-trifluorometil-fenil) acetamida; Tartrato de 2- (4-Cianofenil) -N- {l- [2- (1 , 3 dioxan-4-il) etil] -piperidin-4-il} -N- (4-fluorobenzil) acetamida; Hidrocloruro de N- (4-Fluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenilo) -N-{l- [2- (2-oxo-imidazolidin-l-il) -etil]piperidin-4-il} acetamida; Hidrocloruro de 2- (4-Metoxifenil) -N- (4-metilbenzil) -N- {l- [2- (2-oxo-imidazolidin-l-il) etil] -piperidin-4-il } acetamida; Hidrocloruro de N- (4-Fluorobenzil) -2- (4-isopropoxifenil) -N-{l- [2- (2-oxo-imidazolidin-l-il) -etil] iperidin-4-il) acetamida; Hidrocloruro de N- (4-Fluorobenzil) -2- ( -isopropoxifenil) -N-{l- [3- (3-metil-2-oxo-2 , 3-dihidrobenzoimidazol-1-il) propil] piperidin-4-il} -acetamida; Hidrocloruro de N- {l- [2- (2 , 4-Dioxo-l, 4-dihidro-2H-guinazolin-3 -il ) etil] -piperidin- -il } -2- (4-metoxifenil) -N- (4-metilbenzil) acetamida; Hidrocloruro de 2- (4-Metoxifenil) -N- (4-metilbenzil) -N- {l- [3- (2-oxo-2 , 3 -dihidrobenzoimidazol-l-il) propil] piperidin- -il } -acetamida; Hidrocloruro de N- (4-Fluorobenzil) -2- (4-isopropoxifenil) -N-{l- [4- (2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo-imidazol-1-il) butil] piperidin-4-il }acetamida; Hidrocloruro de N-l- [2- (2 , 4-Dioxo-l , -dihidro-2H-guinazolin-3-il) etil] piperidin-4-il} -N- (4-fluorobenzil) -2- (4-isopropoxifenil) acetamida; Benzil éster de ácido 4 (4-Fluorobenzilamino) -piperidin-1-carboxllico; N- (l-Benziloxicarbonilpiperidin-4-il) -N- (4-fluorobenzil) -N' - (4-isopropoxibenzil) carbamida; Oxalato de N- (4-Fluorobenzil) -N' - (4 isopropoxibenzil) -N-piperidin-4-il-carbamida; Oxalato de N-{l- [2- (1,3-Dioxolan-2-il) etil] iperidin-4-il} -N- (4-fluorobenzil) - 1 - (4-iso-propoxibenzil) carbamida; Hidrocloruro de N- {l- [2- (1, 3-Dioxolan-2 -il) etil] piperidin-4-il] -2- (4-metoxifenil) -N- (4-metil-benzil) cetamida; Hidrocloruro de N- {l- [2- (1, 3-Dioxolan-2-il) etil] piperidin-4-il } -N- (4-fluorobenzil) -2- (4-isobutoxi-fenilo) acetamida; Hidrocloruro de N- {l- [2- (1, 3-Dioxolan 2-il) etil]piperidin-4-il}-2- (4-isopropoxifenil) -N- (4-metilbenzil) acetamida; L-tartrato de N-l- [2- (1, 3-Dioxan-2-il) l-metiletil]piperidin-4-il}-N- (4-fluorobenzil) -2- (4-iso-butoxifenil) -acetamida; L-tartrato de N-l- [2- (1 , 3-Dioxan-4-il) etil) iperidin-4-il } -N- (4-fluorobenzil) -2- (4-pirazol-l-il-fenil) acetamida; Tartrato de N- [1- ( (R) -3 , 5-Dihidroxipentil) -piperidine-4-il] -N- (4-fluorobenzil) -2- (4-isobutoxi-fenil) -acetamida; Tartrato de N-l- [2- ( (4R) -1, 3-Dioxano-4-il) -etil] piperidina-4-il } -N- (4-fluorobenzil) -2- (4-iso-butoxifenil) acetamida; y L-tartrato de N-l- [2- (1, 3-Dioxan-2-il) etil] -piperidin-4-il} -N- (4-fluorobenzil) -2- [4- (1, 2 , 4-triazol-4-il) fenil] acetamid . Como se estableció, los presentes inventores han encontrado que los compuestos de la Fórmula I , son moduladores efectivos del sub-tipo 5-HT2A de receptores de serotonina humana. La invención de esta manera además se refiere a un método para inhibir una actividad de un receptor de monoamina, que comprende contactar el receptor de monoamina o un sistema que contiene un receptor de monoamina con una cantidad efectiva de uno o más de los compuestos como se define aqui . El receptor de monoamina puede ser un receptor de serotonina, típicamente la sub-clase 5-HT2A. El receptor de serotonina puede en forma alterna estar en el sistema nervioso central o en el sistema nervioso periférico. Típicamente, el receptor de serotonina puede estar en células de sangre o plaquetas. En ciertas modalidades, el receptor de serotonina puede ser mutado o modificado.
La actividad de un receptor de monoamina que se modula, típicamente puede ser actividad de señalización. Aún más, la actividad típicamente puede ser constitutiva. La actividad asociada con el receptor de serotonina puede ser típicamente activación. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para inhibir una activación de un receptor de monoamina, que comprende contactar el receptor de monoamina o un sistema que contiene el receptor de monoamina con una cantidad efectiva de uno o más de los compuestos como se define aquí . La activación, que puede ser inhibida por el método de la invención, típicamente puede ser una activación que resulta de un agente agonista. El agente agonístico puede ser exógeno o el agente agonístico puede ser endógeno. Aún más, la activación puede ser constitutiva. Otro aspecto de la presente invención se refiere al tratamiento de condiciones de enfermedad asociadas con disfunción de un receptor de monoamina y al uso de un compuesto de la Fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una condición de enfermedad asociada con un receptor de monoamina. La condición de enfermedad puede estar asociada con la activación de un receptor de monoamina, tal como asociada con la actividad incrementada de un receptor de monoamina.
Todavía en otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para tratar esquizofrenia, que comprende administrar un sujeto que requiere este tratamiento, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I, como se define aquí. Dicho en forma alterna, la invención se refiere en parte, al uso de un compuesto de la Fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de esquizofrenia. Un aspecto adicional se refiere a un método para tratar migraña, que comprende administrar a un sujeto que requieren este tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I. Dicho de otra forma, la invención se refiere en parte al uso de un compuesto de la Fórmula I, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de migraña. Un aspecto adicional de la invención se refiere a un método para tratar psicosis, que comprende administrar a un sujeto que requiere este tratamiento, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I . Dicho de otra manera, la invención se refiere en parte, al uso de un compuesto de la Fórmula I, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de psicosis. Un aspecto aún adicional de la invención se refiere a un método para tratar síntomas psicóticos tales como halucinaciones, consecuencia de administración de agonistas de dopamina, tales como L-dopa, a individuos que requieren este tratamiento, tales como personas que sufren de Parkinson, que comprende administrar un compuesto de la Fórmula I . Dicho en forma alterna, la invención se refiere cuando menos en parte al uso de un compuesto de la Fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de síntomas psicóticos tales como halucinaciones, consecuencia de administración de agonistas de dopamina, tales como L-dopa, a individuos que requieren tratamiento tales como personas que sufren la enfermedad de Parkinson. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para tratar una condición de enfermedad asociada con un receptor de monoamina, que comprende administrar a un sujeto que requiere este tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más del compuesto de la Fórmula I, como se definió aquí. La condición de enfermedad puede seleccionarse del grupo que consiste de esquizofrenia, desórdenes esquizoafectivos ,- psicosis y anormalidades relacionadas al comportamiento, que se observan con desórdenes neurodegenerativos incluyendo Parkinson, enfermedad de Alzheimer, Demencia de Cuerpo de Lewy, Demencia Frontotemporal , enfermedad de Huntington, y Atrofia Espinocerebela ; psicosis inducida por droga incluyendo efectos secundarios observados con tratamiento de inhibidor de reabsorción de serotonina selectivo (SSRI = selective serotonin reuptake inhibitor) , de desórdenes neurodegenerativos crónicos tales como enfermedades de Alzheimer, Parkinson y Huntington; Fenómenos de Reynaud; migraña; hipertensión; trombosis; vasoespasmo; isquemia; depresión; ansiedad; "tics motrices"; síndrome de Tourette; discinesias, fenómenos de fluctuación (on/off), temblor, rigidez, bradicinesia, frenado psicomotor, adicción, incluyendo adicción al alcohol, adicción a opioides, y adicción a nicotina; desórdenes del sueño; desórdenes de apetito; disminuciones en libido y problemas de eyaculación. De esta manera, la invención se refiere al uso de compuestos de la Fórmula I, como se define aquí, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades y condiciones seleccionadas del grupo que consiste de esquizofrenia, desórdenes esquizoafectivos ; psicosis y anormalidades de comportamiento relacionadas, que se observan con desórdenes neurodegenerativos incluyendo enfermedad de Parkinson, Alzheimer, Demencia de cuerpos de Lewy, Demencia Frontotemporal , enfermedad de Huntington, y Atrofia Espinocerebelar; psicosis inducida por droga incluyendo efectos secundarios que se observan con tratamiento SS I de desórdenes neurodegenerativos crónicos tales como enfermedades de Alzheimer, de Parkinson y de Huntington; Fenómenos de Reynaud; migraña; hipertensión; trombosis ,-vasoespasmo; isquemia; depresión; ansiedad; "tics motrices"; síndrome de Tourette; discinesias, fenómenos de fluctuación, temblor, rigidez, bradicinesia, frenado psicomotor, adicción, incluyendo adicción al alcohol, adicción a opioides, y adicción a nicotina; desórdenes del sueño; desórdenes de apetito; disminuciones en problemas de libido y eyaculación. Otro aspecto de la presente invención se refiere al tratamiento de psicosis inducida por droga y tratamiento de efectos secundarios que se observan con aspectos de comportamiento de tratamiento SSRI de desórdenes neurodegenerativos crónicos, típicamente al tratamiento de síntomas psicóticos, tales como alucinaciones, consecuente de administración de agonistas de dopamina, tales como L-dopa, a individuos que requieren el tratamiento, tales como personas que sufren de Parkinson. Similarmente, aspectos de la invención se refieren a un método para el tratamiento de enfermedades y condiciones como aquí se describe, que comprende administrar una cantidad auxiliar o terapéutica de uno o más del compuesto de la Fórmula I . La invención de esta manera se refiere al uso de un compuesto de la Fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades y condiciones como aquí se describe, en donde el compuesto de la Fórmula I es el único agente activo en el medicamento o es un auxiliar en donde el medicamento además comprende un agente que se conoce por la persona con destreza en la especialidad para el tratamiento de las enfermedades y condiciones.
Otros aspectos de la invención se refieren a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula general I. Compuestos de la presente invención pueden administrarse en cualquiera de las composiciones anteriores y de acuerdo con regímenes de dosificación establecidos en la técnica cada vez que se requiera modificación farmacológica específica de la actividad de receptores de monoamina . Aspectos de la presente invención también proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la invención junto con un diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable . De preferencia estas composiciones están en forma de dosis unitarias tales como tabletas, pildoras, cápsulas (incluyendo formulaciones de liberación sostenida o liberación retardada) , polvos, gránulos, elíxires, tinturas, jarabes y emulsiones, soluciones o suspensiones parenterales estériles, aerosoles o rocíos de líquidos, gotas, ampolletas, dispositivos auto-inyectores o supositorios; para administración oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea) , intranasal, sublingual o rectal, o para administración por inhalación o insuflación, y pueden formularse en una forma apropiada y de acuerdo con prácticas aceptadas tales como aquellas descritas en Remington's Pharmaceutical Sciences (Ciencias Farmacéuticas de Remington) , (Gennaro, ed. , Mack Publishing Co., Easton PA, 1990, aguí incorporado por referencia). En forma alterna, las composiciones pueden estar en forma de liberación sostenida adecuadas para administración una vez a la semana o una vez al mes; por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo tales como la sal decanoato, que pueden adaptarse para proporcionar una preparación de depósito para inyección intramuscular. La presente invención también contempla el proporcionar formulaciones tópicas convenientes para administración por ejemplo a los ojos, a la piel o a la mucosa. Un aspecto adicional de la invención se refiere a un método para identificar un polimorfismo genético que predispone a un sujeto a responder a uno o más de los compuestos de la Fórmula I, como aquí se define, que comprende : administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto; medir la respuesta del sujeto al compuesto, de esta manera identificando una sujeto que responde que tenga una condición de enfermedad mejorada asociada con un receptor de monoamina; e identificar un polimorfismo genético en el sujeto que responde, en donde el polimorfismo genético predispone a un sujeto a responder al compuesto. La condición de enfermedad mejorada típicamente se asocia con la clase 5-HT o la sub-clase 5-HT2A de receptores monoaminérgicos . Un aspecto adicional de la invención se refiere a un método para identificar un sujeto adecuado para tratamiento con uno o más de los compuestos de la Fórmula I, que comprende detectar la presencia de un polimorfismo en un sujeto en donde el polimorfismo predispone al sujeto a responder al compuesto, y en donde la presencia de un polimorfismo indica que el sujeto es adecuado para el tratamiento con uno o más de los compuestos de la Fórmula I . Métodos de preparación Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden sintetizar por métodos descritos a continuación o por modificación de estos métodos . Formas de modificar la metodología incluyen entre otras, temperatura, solvente, reactivos, etc., y será evidente para aquellos con destreza en la especialidad. Por ejemplo, compuestos de la fórmula C pueden sintetizarse a partir de la cetona A correspondiente por aminación reductiva, utilizando cualquier amina primaria. La reacción se lleva a cabo convenientemente al agitar los reactivos en un solvente inerte tal como metanol o etanol que contiene ácido acético. Como agente reductor NaBH4, MaCNBH3, B¾, piridina o cualquier reactivo relacionado pueden utilizarse incluyendo reactivos de soporte sólido. La reacción típicamente se lleva a cabo a temperatura ambiente. La cetona A, como se ejemplifica por la piperidona, puede seleccionarse de una lista de compuestos que corresponden al grupo Z citado en la fórmula (I) . Las cetonas ya pueden ser obtenidas comercialmente o sintetizadas por metodología descrita por Lo e y colaboradores, J. Med. Chem. 37:2831-40 (1994); Carroll y colaboradores, J. Med. Chem. 35:2184-91 (1992) ; o Rubiralta y colaboradores, Piperidine-S'tructur-e, 'Perparation, Reactivity y Synthetic Applications of Piperidine y its Derivatives (Piperidina-Estructura, Preparación, Reactividad y Aplicaciones Sintéticas de Piperidina y sus Derivados) Studies in Organic Chemistry (Estudios en Química Orgánica) 43, Elsevier, Amsterdam, 1991) . El grupo protector P incluye grupos tales como aquellos descritos por T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry (Grupos Protectores en Química Orgánica) , 3a Edición, John Wiley & Sons, 1999, y deberán seleccionarse de manera tal que sean estables a la condiciones de reacción aplicadas y se retiren fácilmente en una etapa conveniente utilizando metodología conocida de la técnica. Grupos protectores típicos son N-Boc, N-Cbz, N-Bn. En forma alterna, la amina C puede sintetizarse de la amina primaria B por aminación reductiva con cualquier aldehido. La reacción se lleva a cabo convenientemente al agitar los reactivos en un solvente inerte tal como metanol o etanol que contiene ácido acético. Como agente reductor NaBH , NaCNBH3/ B¾, piridina o cualquier reactivo relacionado pueden utilizarse incluyendo reactivos de soporte sólido. La reacción típicamente se lleva a cabo a temperatura ambiente. La amina primaria B, como se ejemplifica por la 4-aminopiperidina, puede seleccionarse de una lista de compuestos que corresponden a los grupos Z citados en la fórmula (I) . Las aminas ya pueden ser obtenidas comercialmente o sintetizadas a partir de las cetonas correspondientes . El grupo protector P puede seleccionarse como se establece anteriormente. En forma alterna, la amina C puede sintetizarse a partir de la amina primaria B por alquilación con un agente alquilante (R-Lx) . El grupo saliente Li es convenientemente un átomo de halógeno, por ejemplo bromo o yodo o un sulfonato, por ejemplo tosilato o mesilato, u otro grupo saliente que favorece la reacción. La reacción se lleva a cabo convenientemente al agitar los reactivos bajo condiciones básicas en un solvente inerte, por ejemplo diisopropiletilamina en acetonitrilo, o K2C03 en NrN-dímetilformamida . La reacción típicamente se lleva a cabo a temperaturas entre la temperatura ambiente y 80 grados C. La amina primaria B, como se ejemplifica por la 4-aminopiperidina, puede seleccionarse de una lista de compuestos correspondientes a los grupos Z citados en la fórmula (I) . Las aminas ya pueden ser obtenidas comercialmente o sintetizarse de las cetonas correspondientes . El grupo protector P pueden seleccionarse como se estableció anteriormente .
P I R*CHO Agente reductor NH„ B Base B R — L -1 en donde R y R* se definen de acuerdo con la Fórmula I, y P representa un grupo protector conveniente, y Li representa un grupo saliente conveniente .
La amina secundaria G puede acilarse utilizando cualquier isocianato o isotiocianato (Q!-N=C=W) para dar las ureas o tioureas correspondientes D. La reacción típicamente se lleva a cabo al agitar los reactivos, utilizando un exceso de isocianato o isotiocianato en un solvente inerte, por ejemplo diclorometano a una temperatura entre 0 grados C a temperatura ambiente y bajo condiciones secas. La amina C también puede ser acilada utilizando cualquier haluro de ácido carboxílico (Q2COX) , por ejemplo cloruro o anhídrido carboxílico ( (Q2C=0) 20) para dar amidas de la estructura general E. La reacción típicamente se lleva a cabo utilizando un exceso del agente acilante y una base conveniente, por ejemplo trietilamina o diisopropiletilamina en un solvente inerte, por ejemplo diclorometano a una temperatura entre 0 grados C y la temperatura ambiente y bajo condiciones secas. Como una alternativa a los haluros de ácido carboxílico y anhídridos de ácido carboxílico, la amina C puede acilarse utilizando un ácido carboxílico (Q2C0OH) y un reactivo de acoplamiento conveniente, por ejemplo PiBroP, DCC o EDCI . La reacción típicamente se lleva a cabo utilizando un exceso del agente acilante y el reactivo de acoplamiento en un solvente inerte, por ejemplo diclorometano a una temperatura entre 0 grados C y la temperatura ambiente y bajo condiciones secas. Los compuestos de la estructura general (E) pueden convertirse en las tioamidas correspondientes, utilizando metodología descrita en Varma y colaboradores, Org. Lett. 1:697-700 (1999); Cherkasov y colaboradores , Tetrahedron 41:2567 (1985); o Scheibye y colaboradores, Bull . Soc. Chien. Belg. 87:229 (1978).
P I P I + Q1 -N=C=W -NH H w D en donde R, Qlr Q2, y W son como se define de acuerdo con la fórmula (I) , P representa un grupo protector conveniente y X representa un haluro. El substituyente T en el nitrógeno de anillo en los compuestos F o G puede introducirse por un procedimiento de dos etapas. Primero, el grupo protector en la urea D o la amida E se retira utilizando métodos bien conocidos. Por ejemplo, el grupo N-Boc se retira al tratar el compuesto protegido con HC1 4M en dioxano o ácido trifluoroacético en diclorometano . En segundo, las aminas secundarias que se obtienen de D y E pueden alquilarse por aminación reductiva utilizando cualquier aldehido (T*-CHO) o cetona (T=0) . La reacción se lleva a cabo convenientemente al agitar los reactivos en un solvente inerte tal como metanol o etanol . Como un agente reductor, borohidruro de soporte sólido, NaBH , NaCNBH3, BH3-piridina, H2/Pd-C o cualquier reactivo relacionado, pueden emplearse incluyendo reactivos de soporte sólido. La reacción típicamente se lleva a cabo a temperatura ambiente . En forma alterna, los compuestos F y G pueden sintetizarse a partir de la amina secundaria que se obtiene a partir de D o E, como se describió anteriormente por alquilación con cualquier agente alquilante (T-Li) . El grupo saliente Lx es convenientemente un átomo de halógeno, por ejemplo bromo o yodo, o un sulfonato, por ejemplo tosilato o mesilato, u otro grupo saliente que favorece la reacción. La reacción se lleva a cabo convenientemente al agitar los reactivos bajo condiciones básicas en un solvente inerte, por ejemplo diisopropiletilamina en acetonitrilo o K2C03 en N,N-dimetilformamida . La reacción se lleva a cabo típicamente a temperaturas entre la temperatura ambiente y 80 grados C. En forma alterna, el grupo T puede introducirse en la primera etapa de la secuencia sintética llevando a los compuestos de acuerdo con la presente invención por N-alquilación del compuesto H con cualquier agente alquilante (T-Li) . El grupo saliente Li convenientemente es un átomo de halógeno, por ejemplo bromo o yodo o un sulfonato, por ejemplo tosilato o mesilato u otro grupo saliente que favorece la reacción. La reacción se lleva a cabo convenientemente al agitar el reactivo bajo condiciones básicas en un solvente inerte, por ejemplo diisopropiletilamina en acetonitrilo o K2C03 en N/jV-dimetilformamida . La reacción típicamente se lleva a cabo a temperaturas entre la temperatura ambiente y 80 grados C. En forma alterna el grupo T puede introducirse en la primer etapa por aminación reductiva utilizando cualquier aldehido (T*-CHO) o cetona (T=0) y un compuesto convenientemente protegido H', ejemplificado por 4-piperidona etilen cetal . La reacción se lleva a cabo convenientemente al agitar los reactivos en un solvente inerte tal como metanol o etanol. Como agente reductor, borohidruro de soporte sólido, NaBH4, NaCMBH3, B¾-piridina, H2/Pd-C o cualquier reactivo relacionado podrán emplearse incluyendo reactivos de soporte sólido. La reacción se lleva a cabo típicamente a temperatura ambiente, pero compuestos carbonilo menos reactivos pueden requerir superiores temperaturas y/o la pre-formación de la imina correspondiente con remoción de agua antes de adición del agente reductor. La remoción del grupo saliente da el compuesto J deseado. La amina secundaria H y H', como se ejemplifica por 4-piperidona y su derivado protegido, puede seleccionarse de una lista de compuestos que corresponden a los grupos Z citados en la fórmula (I) . Las aminas pueden ya ser obtenidas comercialmente o sintetizadas a partir de la metodología descrita en Lowe y colaboradores, J. Med. Chem. 37:2831-40 (1994); y Carroll y colaboradores, J". Med. Chem. 35:2184-91 (1992) . En forma alterna, compuestos de la estructura general J pueden sintetizarse partiendo de K utilizando el método descrito por: Kuehne y colaboradores, J. Org. Chem. 56:2701 (1991); y Kuehne y colaboradores, J. Org. Chem. (1991), 56:513.
) Desprotección ) a:Aminación reductiva (T*CHO o T=0) b: Alquilación (T-L.,) H iva H' En donde R, Qi, Q2, W, y T se definen en acuerdo con la fórmula (I) , y Lx es un grupo saliente conveniente. Agentes alquilantes eterociclilalquilo tales como T-La pueden estar comercialmente disponibles o se obtienen típicamente por alquilación de un heterociclo con un enlazador alquilo bifuncional, como se ilustra a continuación. Los grupos salientes La y L2 son convenientemente un átomo de halógeno, por ejemplo cloro, bromo o yodo, o un sulfonato, por ejemplo tosilato o mesilato, u otro grupo saliente que favorezca la reacción. La reacción se lleva a cabo convenientemente al agitar el reactivo bajo condiciones básicas en un solvente inerte, por ejemplo diisopropiletilamina en acetonitrilo, o 2C03 en jV/JNT-dimetilformamida. La reacción se lleva a cabo típicamente a temperaturas entre temperatura ambiente y 80 grados C. El agente alquilante de esta manera obtenido ya puede reaccionarse in situ en la siguiente etapa con la amina secundaria (es decir desprotegido D/E, o H) o aislado de la mezcla de reacción antes de su uso adicional. Alcoholes heterociclilalquilo tales como T*-CH2OH o T-OH también pueden convertirse en agentes alquilantes convenientes T-Llf al transformar el hidroxilo en un grupo saliente, por ejemplo por tosilación, mesilación o halogenación. En forma alterna, T*-CH2OH o T-OH pueden oxidarse a los correspondientes aldehidos o cetonas T*-CHO o T=0, por ejemplo con clorocromato de piridinio, Cr03-H2S04, o mediante los procedimientos Swern o Dess-Martin, para utilizarse en una etapa de aminación reductiva con las aminas secundarias descritas anteriormente.
En donde Y, p y T se definen de acuerdo con la fórmula (I), y Lx y L2 son grupos salientes convenientes. Los bloques de construcción que incorporan los grupos aromáticos Arx y Ar2 ya pueden obtenerse comercialmente o sintetizarse de la metodología descrita en la literatura. La introducción de substituyentes en Arx y Ar2 puede realizarse de un precursor conveniente en cualquier etapa apropiada de la preparación de los compuestos .
Por ejemplo, compuestos que contienen substituyentes alcoxi pueden prepararse típicamente por síntesis de éter Williamson a partir de los derivados hidroxiarilo correspondientes . Estructuras que contienen un substituyente amina en Ari o Ar2 pueden obtenerse a partir de un precursor halo- o pseudohalo conveniente (por ejemplo derivados arilo substituidos con Br, I", Cl~, triflato-, nonaflato-, tosilato) por químicas de aminación catalizadas con metal, tales como catalizadas con Pd o Ni (Hartwig, Angew. Chem. Int. Ed. , 1998, 37, 2046-2067 Yang & Buchwald, <J. Organometallic Chem., 1999, 576, 125-146; Hartwig in Modera Amínation Methods (Métodos de Aminación Modernos) ; Ricci, Ed. ; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2000) o catalizada con Cu (Buchwald y colaboradores, Org. Lett. , 2002, 4, 581-584; Kwong & Buchwald, Org. Lett., 2003, 5, 793-796) . En forma alterna, estos compuestos pueden obtenerse de precursores basados en anilina, ya sea por alquilación (Hickinbottom, J. Chem. Soc. 1930, 992) , o por aminación reductiva (Emerson & Walters, J. Am. Chem. Soc, 1938, 60, 2023; Milovic y colaboradores, Synthesis, 1991, 11, 1043-1045) , o por alquilación deshidratante (Rice & Kohn, J. Am. Chem. Soc. , 1955, 77, 4052; Brown & Reid, J. Am. Chem. Soc, 1924, 46, 1838) . Adicionalmente, compuestos de este tipo también pueden sintetizarse a partir de ácidos borónicos correspondientes por acoplamiento catalizado por Cu (Antilla & Buchwald, Org. Lett. , 2001, 3, 2077-2079) . Las estructuras que contienen un substituyente amida en Ar1 o Ar2 pueden obtenerse a partir de un precursor halo- o pseudohalo conveniente, ya sea por químicas de amidación catalizadas por Pd (Yin & Buchwald, J. A . Chem. Soc, 2002, 124, 6043-6048) o catalizadas por Cu (Buchwald y colaboradores, J. Am. Chem. Soc, 2002, 124, 7421-7428). En forma alterna, estos compuestos también pueden obtenerse de los precursores de anilina correspondientes, ya sea por acilación (Wolf, Liehigs Ann. Chem., 1952, 576, 35; Yasukara y colaboradores, J". Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2000, 17, 2901-2902; Nigam & Weedon, J. Chem. Soc, 1957, 2000) o por formilación (Hirst & Cohén, J. Chem. Soc, 1895, 67, 830; Olah & Kuhn, Chem. Ber. 1956, 89, 2211; Guthrie y colaboradores, Can. J Chem., 1993, 71, 2109-2122) . Compuestos que transportan un substituyente alquilsulfañilo en Arx o Ar2, se obtienen de un precursor halo- o pseudohalo conveniente por química de tioeterificación catalizada por Pd (Li, J. Org. Chem., 2002, 67, 3643-3650) , o catalizada por Cu (Kwong & Buchwald, Org Lett., 2002, 4, 3517-3520) . En forma alterna, estos compuestos pueden prepararse por alquilación de los precursores benzentiol correspondientes (Vogel, J. Chem. Soc, 1948, 1809; Landini & Rocca, Synthesis, 1974, 565-566; Bun-Hoi y colaboradores, J. Org. Chem. , 1951, 16, 988). En forma alterna, alquilarilsulfanilos pueden obtenerse por irradiación de benzentioles y alquenos (Screttas & Micha-Screttas, J. Org Chem. , 1978, 43, 1064-1071). Compuestos de la invención que contienen un grupo acilo en Ara o Ar2 pueden prepararse a partir de yoduros de arilo correspondientes por química de acilación catalizada por Pd (Cacchi y colaboradores, Org. Lett, 2003, 5, 289-293) . En forma alterna, pueden obtenerse a partir de benzenos correspondientes por química de Friedel-Crafts (Read, J". Am.
Chem. Soc. , 1922, 44, 1746-1755), o por adición de reactivos aril-Grignard a nitrilos (Whitmore y colaboradores, J. Am. Chem. Soc, 1947, 69, 235-237) o a cloruros de acilo (Whitmore & Lester, J. Am. Chem. Soc, 1942, 64, 1247), o ya sea por acilación catalizada por Pd (GooBen & Ghosh, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 2001, 40, 3458-3460) o catalizada por Rh de ácidos arilborónicos . Compuestos de la invención que contienen un heterociclo aromático que contiene N en Ari o Ar2 pueden obtenerse ya sea por acoplamientos cruzados catalizados por metal (Buchwald y colaboradores, Org. Lett., 2002, 2, 1403-1406; Buchwald y colaboradores, J. Am. Chem. Soc, 2001, 123, 7727-7729; Buchwald y colaboradores, J. Am. Chem. Soc, 2002, 124, 11684-11688) . En forma alterna, pueden accesarse de precursores convenientes tales como aril hidrazinas, aril aminas o aril nitrilos de acuerdo con los procedimientos de la literatura (por ejemplo Alvisi, Gazz. Chem. Ital. , 1892, 22, 159; Finar, Godfrey, J". Chem. Soc. , 1954, 2293; Muri y colaboradores, Synth. Commun. , 1998, 28, 1299-1321; Artico y colaboradores, Euro . J. Med. Chem. Chim. Ther. , 1992,27, 219-228; Biagi y colaboradores, Fármaco Ed. Sci. 1988, 43, 597-612; Stefancich y colaboradores, Farmaeo Ed. Sci., 1984, 39, 752-764) . En general , durante cualquiera de los procesos para preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o conveniente proteger grupos sensibles o reactivos de cualquiera de las moléculas involucradas. Esto puede lograrse mediante grupos protectores convencionales, tales como aquellos descritos en Protective Groups in Organic Chemistry (Grupos Protectores en Química Orgánica) (ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973) ; y Greene & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (Grupos Protectores en Síntesis Orgánica), John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores pueden retirarse en una etapa subsecuente conveniente utilizando métodos conocidos de la técnica. EJEMPLOS Los ejemplos siguientes no son limitantes y son solo ilustrativos de algunas de las modalidades de la presente invención. Síntesis Química Procedimientos Generales . Espectros 1H RMN se grabaron a 400 MHz en un espectrómetro Varían Mercury-VX400MHz y desplazamientos químicos se dan en valores delta [ppm] referidos al cloroformo pico de solvente residual (CDC13) a 7.26 y metanol (CD30D) a 3.31 ppm. Constantes de acoplamiento J, se reportan en Hertz. A menos de que se establezca de otra forma, los espectros RMN de los compuestos se describen por su forma de amina libre . Debido a la presencia de rotámeros, dos juegos de señales se observan en general y se reportan proporciones de rotámeros . Cuando las señales correspondientes para cada uno de estos rotámeros pudieron identificarse en forma inequívoca, se reportan en conjunto [por ejemplo 4.66-4. 58 y 3.76-3. 68 (2m, 1H) ] . Los cartuchos de extracción de fase sólida (SPE -Solid Fhase Extraction) con intercambio de iones acídicos fueron MEGA BE-SCX de Varían. Materiales y solventes fueron del grado más alto disponibles de fuentes comerciales y se emplearon sin mayor purificación. Método HPLC/LCMS . Se realizó el análisis en un sistema Waters/Micromass prep/analítico combinado que consiste de un espectrómetro de masas de cuadripolo sencillo ZMD, equipado con interfase de ionización de electro-rocío. El sistema HPLC consiste de una bomba de gradiente Waters 600 con desgasificación en línea, un administrador de 2700 muestras y un detector de 996 PDA. Se realizó separación en una columna X-Terra MS C18, 5 µ?a 4.6x50mm. Amortiguador A: acetato de amonio 10 mM en agua, amortiguador B: acetato de amonio 10 mM en acetonitrilo/agua 95/5. Se corre un gradiente de B 30%a B 100% en 7 minutos, mantiene a B 100% por 1 minuto y re-equilibra por 5.5 minutos. El sistema se operó a 1 ml/min. Preparación de sales hidrocloruro . Típicamente, las aminas terciarias se disolvieron en dielorómetaño, trataron con un exceso de HCl 1M en dietiléter y precipitaron de n-heptano. Los solventes se retiraron in vacuo y después de secar, las sales hidrocloruro se obtuvieron como sólidos incoloros . Preparación de sales oxalato o tartrato. Típicamente, las aminas terciarias se disolvieron en metanol, trataron con 1 eq. , del ácido apropiado, el solvente se retiró y la sal se redisolvió en diclorometano y precipitó a partir de zz-heptano. Los solventes se retiraron in vacuo, produciendo las sales como sólidos incoloros. Preparación de derivados cloruro de fenilacetilo El derivado de ácido fenilacético (15 mmoles) se disuelve en diclorometano (100 mL) , y oxalilcloruro (45 mmoles) se agregó lentamente. La mezcla de reacción se agitó por 4 horas y luego evaporó a sequedad. El producto se obtuvo como un aceite incoloro y utilizó inmediatamente después de preparación en la etapa de acilación. Ácido 4-isobutoxifenilacético (128NLS28) Metil 4-hidroxifenil acetato (14.6 g, 0.0885 mol) se disuelve en DMF (200 mL) , carbonato de potasio (31.0 g, 0.224 mmol) se agrega y la mezcla se agita por 1 h a rt . l-Bromo-2-metilpropano (19.2 mL, 0.177 mol) se agrega y la mezcla se calienta 80 grados C por 3 días con agitación vigorosa. La mezcla se enfría a rt, filtra, el solvente se retira y el residuo se divide entre NaOH 1.5 y etil acetato. La capa orgánica se evapora, el residuo se disuelve en metanol (100 mL) y agua (100 mL) , KOH (10 g, 0.178 mol) se agrega y la mezcla se agita durante la noche a rt . El metanol se retira por evaporación, la mezcla se extrae con diclorometano . La capa orgánica se descarta, la capa acuosa se acidifica con HCl 4 a pH2-3 y extrae dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, filtraron y evaporaron para dar el compuesto titular (16.9 g, 92%) como un sólido incoloro. Ácido 4-propoxifenilacético (98AF77-66) Preparado como se describe para 128NLS28 utilizando bromuro de propilo como el agente alquilante. Ácido 4-isopropoxifenilacético (130AF24-163) Preparado como se describe para 128NLS28 utilizando bromuro de isopropilo como el agente alquilante.
Hidrocloruro de N- (l- [2- (1, 3-Dioxolan-2-il) -etil] -piperidin- 4-il)-N- (4-£luorobenzil) -N' - (4-isobutoxi-benzil) carbamida, (80MBT86-2C) Hidrocloruro monohidrato de 4-piperidona (4.0 g, 26.0 mmoles) se disuelve en diclorometano (130 mL) . Después de adición de trietilamina (8.66 g, 85.8 mmoles), la mezcla se agita por 10 min y luego enfría a 0 grados C. Anhídrido trifluoroacético (12.0 g, 57.2 mmoles) se agrega por gotas bajo agitación. Después de 2 h a temperatura ambiente, la reacción se detiene al agregar agua (100 mL) , y la fase acuosa se extrae con diclorometano (2x100 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, filtran y concentran para dar 1- (trifluoroacetil) -4-piperidona (5.07 g, 100%) . 4-Fluorobenzilamina (3.14 g, 25.9 mmoles) se disuelve en metanol (150 mL) . 1- (trifluoroacetil) -4-piperidona (5.07 g, 25.9 mmoles) se agrega, y el pH se ajusta a aproximadamente 5 con ácido acético. La mezcla de reacción se agita por 5 min y NaB¾CN (2.46 g, 38.9 mmoles) se agrega lentamente bajo agitación. Después de 20 h a temperatura ambiente, la reacción se concentra. NaOH 2M (100 mL) se agrega y la fase acuosa se extrae con diclorometano (2x100 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, filtraron y concentraron para dar N- (4-fluorobenzil) -1- (trifluoroacetil)piperidin-4-amina (50ELH85, 2.91 g, 37%). Ácido 4-isobutoxifenilacético (7.6 g, 36.5 mmoles) se disuelve en THF (50 mL) . Protón Sponge™- (8.2 g, 38 mmoles) se agrega, y la mezcla se agita por 15 min. Difenilfosforil azida (10.6 g, 38 mmoles) se agrega por gotas y la mezcla se calienta al reflujo por 4 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y coloca en el congelador a -18 grados C por 20 h. El precipitado blanco resultante se agita vigorosamente con dietil éter (250 mL) por 15 min y filtra. El filtrado se evapora para dar 4-isobutoxibenzil isocianato crudo (1.97 g, 9.6 mmoles), que se disuelve en diclorometano (50 mL) y agrega a una solución de 50ELH85 (2.91 g, 9.6 mmoles) en diclorometano (50 mL) . La mezcla de reacción se agita por 20 h y concentra. El producto crudo se purifica por cromatografía instantánea (metanol 0-5% en diclorometano) para dar N- (4-fluorobenzil) -N- [1- (trifluoroacetil) piperidin-4-il] -N' - (4-isobutiloxibenzil) carbamida (76ELH17, 3.90 g, 91%) . El compuesto 76ELH17 (3.90 g, 8.7 mmoles) se disuelve en metanol (12 mi) y se agrega a una solución de 2 M de carbonato de potasio en metanol (100 mL) con agitación. Después de 4 h, se evapora el metanol y la fase acuosa se extrae con diclorometano (2x100 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S0 , filtran y concentran para dar un sólido semi-puro (2.95 g) , que se purificó por cromatografía instantánea (metanol al 10% en diclorometano con trietilamina al 1%) para dar N- (4-fluorobenzil) -N-(piperidin-4-il) -N1 - (4-isobutiloxibenzil) carbamida (76ELH18, 1.40 g, 39%) como un sólido incoloro. LCMS m/z 414 [M+H] + . ^-RMN (CDC13) : delta 7.21-6.75 (m, 8H) , 4.47-4.42 (m, 1H) , 4.39 (t, J=5 Hz, 1H) , 4.35 (s, 2H) , 4.27 (d,J=5 Hz, 2H) , 3.68 (d, J=6 Hz, 2H) , 3.13-3.06 (m, 2H) , 2.74-2.66 (m, 2H) , 2.11-1.99 (m, 1H) , 1.78-1.71 (m, 3H) , 1.58-1.46 (m, 2H) , 1.00 (d, J=6 Hz, 6H) . El compuesto 76ELH18 (200 mg, 0.484 mmol) se disuelve en acetonitrilo (20 mL) . Carbonato de potasio (74 mg, 0.553 mmol) e yoduro de sodio (80 mg, 0.553 mmol) se agregan seguido por 2- (2-bromoetil) -1,3-dioxolano (100 mg, 0.553 mmol) . La mezcla de reacción se calienta al reflujo por 20 h. La mezcla se concentra, agua (50 mL) se agrega y la fase acuosa se extrae con diclorometano (2x50 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, filtran y evaporan. El aceite resultante se purifica dos veces por cromatografía instantánea (metanol al 5% en diclorometano) para dar un aceite incoloro (50 mg, 20%). Rf = 0.70 (MeOH/CH2Cl2 1:9). LCMS m/z 514 [M+H]+. """H-RM (CDCl3) : delta 7.21-6.75 (m, 8H) , 4.94 (t, J=4.5 Hz, 1H) , 4.73-4.62 (m, 1H) , 4.58 (t, J=5.5 Hz, 1H) , 4.41 (s, 2H) , 4.26 (d, J=5.5 Hz, 2H) , 4.00-3.80 (m, 4H) , 3.68 (d, J=6.0 Hz, 2H) , 3.43-3.35 (m, 2H) , 2.94-2.87 (m, 2H) , 2.68-2.57 (m, 2H) , 2.45-2. 32 (m, 2H) , 2.20-2.13 (m, 2H) , 2.10-2. 00 (m, 1H) , 1.88-1. 81 (m, 2H) , 1.00 (d, J=6.0 Hz, 6H) . HPLC tR = 8.1 min. El compuesto recolectado se convierte en su sal hidrocloruro, que se obtiene como un sólido incoloro (80MBT86-2C) . Tartrato de N- {l- [2- (1,3-Dioxan-2-il) etil] piperidin- -il } -N-(4-fluorobenzil) -2- [4- (2-hidroxi-2-metil-propoxi) fenil] acetamida, (10SMBT54-D) Metil (4-hidroxixifenil) acetato (500 mg, 3.0 mmoles) se disuelve en DMF (3 mL) . K2C03 (829 mg, 6.0 mmoles) se agrega, seguido por óxido de isobutileno (800 µ??, 9.0 mmoles) . La mezcla se calienta a 150 grados C por irradiación de microondas por 30 minutos y concentra. El residuo se disuelve en una mezcla 1:1 de metanol y agua (20 mL) . NaOH (1 g) se agrega y la mezcla se agita por 30 minutos. Se retira metanol por evaporación rotatoria. La fase acuosa se acidifica por HC1 4 M y extrae con diclorometano (2x50 mL) . Las fases orgánicas combinadas se extraen con NaOH 2M (2x50 mL) . Las fases acuosas combinadas subsecuentemente se acidifican por HC1 4M y extraen con diclorometano (2x50 mL) . Las fases orgánica combinadas se secan sobre Na2S04, filtran y evaporan para dar ácido [4- (2-hidroxixi-2-metilpropoxi) fenil] acético (106 BT52-D, 470 mg, 70%) como un sólido incoloro. ^-R N (CDC13) : delta 7.19 (m, 2H) , 6.88 (m, 2H) , 3.78 (s, 2H) , 3.57 (s, 2H) , 1.34 (s. SH) . El ácido 106MBT52-D (150 mg, 0.67 mmol) se disuelve en diclorometano (10 mL) . N-{l- [2- (1,3-dioxan-2-il) etil]piperidin-4-il}-N- (4-fluorobenzil) -amina (118AF52-95 , 180 mg, 0.56 mmol) se agrega seguido por trietilamina (235 µL, 0.84 mmol). Hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidin-fosfonio (PiBroP, 392 mg, 0.84 mmol) se agrega y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 2 h. La mezcla se concentra y pasa a una columna de intercambio de iones pre-lavada (metanol) (0.88 mmol/g, 1 g) . La columna se lava con metanol (8x4 mL) y el producto restante se eluye de la columna con H0H al 10% en metanol (2x4 mL) y evapora. El aceite resultante se disuelve en diclorometano (20 mL) y lava con NaHC03 acuoso saturado (5x20 mL) . La fase orgánica se seca sobre Na2S04( filtra y evapora. El aceite resultante se purifica por cromatografía instantánea (metanol 0-5% en diclorometano) para dar un aceite incoloro (110 mg, 31%) . Rf = 0.64 (MeOH/CH2Cl2 1:9). LC S m/z 529 [M+H]+. XH-R (CDC13, rotámeros 0.4:0.6): delta 7.25-6.82 (m, 8H) , 4.64-4, 48 (m, 2.4H), 4.44 (s, 1.2H), 4.10-4.03 (m, 2H) , 3.79-3.67 (m, 5.2H), 3.50 (s, 1.2H), 2.90-2.81 (m, 2H) , 2.42-3.95 (m, 2H) , 2.12-1.98 (m, 2.2H), 1.87-1.79 (m, 0.8H) , 1.76-1.48 (m, 5.2H), 1.36-1.27 (m, 7.8H) . HPLC tR = 6.1 min.
El compuesto recolectado se convierte en su sal tartrato, que se obtiene como un sólido incoloro (106MBT54-D) . N- (4-Fluorobenzil) -N- (piperidin-4-il) -2- (4-isobutoxi-fenil) acetamida (103NLS56) A una solución de la amina 118AF93-51 (10.37 g, 30.3 mmoles) y trietilamina (9.36 raL, 60.6 mmoles) en diclorometano (200 mL) se agrega por gotas una solución de cloruro de 4-isobutoxifenilacetilo 128 LS28 (8.93 g, 39.4 mmoles) en diclorometano (100 mL) , a 0 grados C. La solución se agita a rt por 3 h, luego se agrega agua y la mezcla se lava con NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se lava con HC1 al 5%, agua y salmuera, seca sobre sulfato de sodio, filtra y evapora al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente escalonado de 0-50% etil acetato en N-heptano, dando por resultado N- (4-fluorobenzil) -M- [1- (benziloxicarbonil) piperidin-4-il] -2- (4-isobutoxi-fenil) acetamida como un aceite incoloro. Este compuesto se disuelve en etanol absoluto (200 mL) e hidrogena durante la noche a rt utilizando Pd/C (10%, 1 g) como un catalizador. La mezcla se filtra sobre Celite, el solvente se retira y el residuo seca in vacuo para dar un aceite incoloro (7.02 g, 58% sobre ambas etapas). Este compuesto se utiliza sin mayor purificación. LC S m/z 399 [M+H]+. HPLC tB = 8.8 min. Dihidroxicloruro de M- {l- [3- (3 , 5-Dimetilpiperidin-l-il) propil] piperidin-4-il } -N- (4-fluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenilacetamida, (103NLS45-B) . A 3 , 5-dimetilpiperidina (43 µ??, 0.33 mraol) en DMF (1 mL) se agrega carbonato de potasio (132 mg, 1.0 mmol) , seguido por l-cloro-3-yodopropano (32 µp??? , 0.30 mmol) y la mezcla se agita a 50 grados C por 2 h. Después de enfriar a rt, una solución de 103NLS56 (100 mg, 0.25 mmol) en DMF (0.5 mL) se agrega, seguido por yoduro de sodio (45 mg, 0.30 mmol) . La mezcla se agita por 20 a SO grados C, filtra, evapora a sequedad y purifica por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente escalonado de metanol 0-10% en diclorometano . El residuo se purifica adicionalmente por pasos sobre un cartucho Ci8 SPE de fase inversa, dando el compuesto deseado (35 mg, 25%) , que se convierte en su sal dihidroxicloruro . Rf = 0.61 (MeOH/CH2Cl2 1:9). LCMS m/z 552 [M+H]+. HPLC tR = 8.7 min. Dihidrocloruro metil áster de ácido 1- [3- (4- { (4-Fluorobenzil) - [2- (4-isobutoxifenil) -acetil] amino} -pipendin-l-il) -propil] piperidin-4-carboxílico, (103NLS45-E) . Preparado siguiendo el mismo método que se describe para 103NLS45-B, utilizando metil éster de ácido piperidin-4-carboxílico (44 /¿L, 0.33 mmol) . Rendimiento: 7 mg, 5% . LCMS m/z 582 [M+H]+. HPLC tR = 7.8 min. Dioxalato de N- (4-Fluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenil) -N- (l- [2-(l-metilpirrolidin-2-il) etil] piperidin-4-il}-acetamida, (103NLS63-G) . A una solución de la amina 103NLS56 (15 mg, 0.038 mmol) en DMF (0.3 mL) , se agrega una solución de hidrocloruro de 2- (2-cloroetil) -1-metilpirrolidina (8.4 mg, 0.045 mmol) en DMF (0.1 mL) , seguido por carbonato de cesio (50 mg, 0.15 mmol) e yoduro de sodio (6.8 mg, 0.045 mmol) . La mezcla se agita durante la noche a 60 grados C, divide entre dielorómetaño y solución de NaHC03 acuosa saturada. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, filtra y evapora. El residuo se purifica por HPLC (C18) de fase inversa preparativa y el compuesto obtenido (10.5 mg, 54%) se convierte en su sal dioxalato. LCMS m/z 510 [M+H]+. HPLC t* = 8.1 min. Dioxalato de N-l- [3- (2, 6-Dimetilmorfolin-4-il) -propil] piperidin-4-il} -N- (4-fluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenil) acetamida, (103NLS69-A) . A una solución de 2, 6-dimetilmorfolina (6.1 /¿L, 49 p??1e3) en DMF (0.3 mL) se agrega a l-cloro-3-yodopropano (4.9 /ÍL, 45 /zmoles) en DMF (0.05 mL) , seguido por carbonato de cesio (50 mg, 0.15 mmol) . La mezcla se agita a 50 grados C por 3 h. Después de enfriar a rt, el derivado piperidina 103NLS56 (15 mg, 38 imoles) en DMF (0.1 mL) e yoduro de sodio (6.8 mg, 45 g moles) se agregan y la agitación se mantiene durante la noche a 60 grados C. La mezcla se divide entre diclorometano y solución de NaHC03 acuosa saturada. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, filtra y evapora. El residuo se purifica por HPLC (Ci8) de fase inversa preparativa y el compuesto obtenido (6.3 mg, 30%) convierte a su sal dioxolato . LCMS m/z 554 [M+H] + . HPLC tR = 8.7 min. Dioxalato de JV— (4-Fluorobenzil) -N-{l- [3- (3-hidroxi piperidin-1-il) propil] piperidin-4-il} -2- (4-isobutoxifenil) acetamida, (103NLS69-B) . Preparado siguiendo el mismo método que se describe para 103NLS69-A, utilizando hidrocloruro de 3-hidroxipiperidina (6.8 mg, 49 /¿moles) . Rendimiento: 7.9 mg, 30%. LCMS m/z 540 [M+H]+. HPLC tR = 8.1 min. Dioxalato de N- (4-Fluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenil) -N- {l- [3- (2-metilpiperidin-l-il) ropil] iperidin-4-il}acetamida, (103NLS69-C) . Preparado siguiendo el mismo método que se describe para 103NLS69-A, utilizando 2-metilpiperidina (5.8 L, 49 µp???ßß) . Rendimiento: 5.2 mg, 26%. LCMS m/z 538 [M+H]+. HPLC tfi = 8.7 min .
Dioxalato de N- (4-Fluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenil) -N- [1 (3-pirrolidin-l-il-propil) iperidin-4-illacetamida (103NLS69-D) . Preparado siguiendo el mismo método que se describe para 103NLS69-A, utilizando pirrolidina (5.0 µ?., 49 /¿moles). Rendimiento: 4.6 mg, 24%. LCMS m/z 510 [M+H] +. HPLC t* = 8.4 min. Dioxalato de JV-1- [3- (2 , 5-Dimetilpirrolidin-l-il) propil] piperidin-4-il} -N- (4-fluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenil) acetamida, (103NLS69-E) . Preparado siguiendo el mismo método que se describe para 103NLS69-A, utilizando 2 , 5-dimetilpirrolidina (6.0 /¿L, 49 /¿moles) . Rendimiento: 3.4 mg, 17%. LCMS m/z 538 [M+H] + . HPLC tR = 8.7 min. Dioxalato de N- (4-Fluorobenzil) -N-{l- [3- (3-hidroxi-metilpiperidin-l-il) propil] piperidin-4-il } -2- (4-isobutoxifenil) acetamida, (103NL569-F) . Preparado siguiendo el mismo método que se describe para 103NLS69-A, utilizando 3-hidroximetilpiperidina (5.5 ¿L, 49 /¿moles) . Rendimiento: 5.5 mg, 26%. LCMS m/z 554 [M+H]+. HPLC tfi = 8.0 min. (4S) -3- (3-cloropropil) -4-isopropiloxazolidinon-2-ona (103NLS94) . Hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite, 288 mg, 7.2 mmoles) se agrega a una solución de (S) -4-isopropil-2-oxazolidinona (775 mg, 6.0 mmoles) en tetrahidrofurano seco (50 mL) bajo atmósfera de argón. La suspensión se agita por 15 minutos a rt, luego l-bromo-3-cloropropano (1.18 mL, 12.0 mmoles) se agrega por gotas durante 30 minutos. La mezcla se refluja durante la noche, filtra y el filtrado se evapora in vacuo. Purificación del residuo por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente escalonado de metanol 0-4% en diclorometano, produce (4S) -3- (3-cloropropil) -4-isopropiloxazolidinon-2~ona (824 mg, 67 %) como un aceite incoloro. Oxalato de N- (4-Fluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenil) -N- {l- [3- (4 (S) -isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il) propil] -piperidin-4-il) acetamida, (117NLS01) A una solución de 103NLS56 (207 mg, 0.52 mmol) de carbonato de potasio (215 mg, 1.56 mmoles) se agrega seguido por el agente alquilante 103NLS94 (127 mg, 0.62 mmol) e yoduro de sodio (93 mg, 0.62 mmol) . La mezcla se agita a 65 grados C durante la noche, el solvente se retira y el residuo se divide entre etil acetato y agua. La capa orgánica se seca sobre Na3S0 filtra y evapora. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente escalonado de 0-4% de metanol en diclorometano. Mayor purificación del compuesto se realiza por paso sobre un cartucho SPE de intercambio de iones acídicos, dando por resultado el compuesto deseado (209 mg, 71%) como un aceite incoloro, que se convierte a su sal oxalato.
RF = 0.35 (MeOH/CH2Cl2 5:95 LCMS m/z 568 [M+H]+. ¾-RM (CDC13, rotámeros 0.6:0.4) delta 7.21-6.80 (m, 8H, Ar-H) , 4.60-4.53 (m, 0.6H, pip-H) , 4.49 y 4.43 (2s, 2H, benzil-H) 4.19-4.14 (m, 1H, oxa~CH2) , 4.06-4.01 (m, 1H, oxa-CH2) , 3.77-3.67 (m, 4.2, pip-H oxa-NCH, CH20iBu, benzil-H) , 3.553-3.46 (m, 2.2H, benzil-H, OCONCH2) , 2.98-2.85 (m, 3H, pip-H OCONC¾) , 2.39-2.25 (m, 2H, NC¾) , 2.10-2.00 (m, 3.2H CH(C¾))2, pip-H, CHOÍBU) , 1.85-1.50 (m, 6H, pip-H, NCH2C¾) , 1.29 (m, 0.8H, pipil), 1.01-0.99 (m, 6H, CH30iBu) , 0.89-0.83 (m, 6H, CH(CH3)2) . HPLC tR = 8.9 min. Oxalato de N- [2- (4-Fluorofenil) etil] -2- (4-isobutoxifenil) -N-{l- [3- (4- (S) -isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il)propil]piperidin-4-il} acetamida, (117NLS03-A) . Preparado siguiendo el mismo método que se describe para 117NLS01 utilizando N- [2- (4-fluorofenil) etil] -2- (4-isobutoxifenil) -N- (piperidin-4-il) acetamida (111 mg, 0.27 mmol, preparado por el procedimiento descrito para 103NLS56) . Rendimiento: 90 mg, 57%. Rf = 0.30 (MeOH/C¾Cl2 5:95). LCMS m/z 582 [M+H] + . """H-RM (CDCI3, rotámeros 0.6:0.4) delta 7.18-6.80 (m, 8H, Ar-H), 4.40-4.35 (m, 0.4H, pip-H), 4.20-4.15 (m, 1H, oxa-CH2) , 4.05-4.01 (m, 1H, oxa-CH2) , 3.75-3.46 (m, 6.6H, pip-H, oxa-NCH, CH20ÍBU, benzil-H, OCONC¾) , 3.36 (m, 2H, Ar CH2C¾N) , 3.02 -2.84 (m, 3H, pip-H, OCONC¾) , 2.81-2.75 (m, 2H, Ar CH2) , 2.37-2.25 (m, 2H, NCH2) , 2.09-1.98 (m, 2.8H, CH(C¾)2, pip-H, CHOÍBU) , 1.85-1.62 (m, 6H, pip-H, NCH2CH2 ) , 1.31 (m, 1.2H, pip-H) , 1.00-0.97 (m, 6H, CH3OÍBU) ) 0.89-0.84 (m, 6H, CH(CH3)2)- HPLC tR = 9.1 min. Oxalato de N- [2- (4-Fluorofenil) etil] -N-{l- [3- (4- (S) -isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il) propil] piperidin-4-il} -2- (4-propoxi-fenil) acetamida, (117NLS03-B) . Preparado siguiendo el mismo método que se describe para 117NLS01 utilizando N- [2- (4-fluorofenil) etil] -N- (piperidin-4-il) -2- (4-propoxifenil) -acetamida (108 mg, 0.27 mmol, preparado por el procedimiento descrito para (103NLS56) . Rendimiento: 76 mg, 50%. Rf = 0.33 (MeOH/CH2Cl2 5:95). LCMS m/z 568 [ +H] + . ¦""H-RMN (CDC13, rotámeros 0.6:0.4) delta 7.17-6.81 (m, 8H, Ar-H) , 4.40-4.35 (m, 0.4H, pip-H), 4.20-4.15 (m, 1H, oxa-CH2) , 4.05-4.01 (m, 1H, oxa-CH2) , 3.90-3.85 (m, 2H, 0CH2opr) , 3.72-3.48 (m, 4.6H, pip-H, oxa-NCH, benzil-H, OCONCH2) , 3.36-3.30 (m, 2H, ArCH2CH2N) , 2.99-2.86 (m, 3H, pip-H, OCOMCH2) , 2.80-2.74 (m, 2H, ArCH2) , 2.38-2.26 (m, 2H, NCH2) , 2.11-2.03 (m, 1. 8H , CH(C¾)2, pip-H), 1.87-1.64 (m, 8H, pip-H, CH2opr, NCH2CH2 ) , 1.31 (m, 1.2H, pip-H), 1.03-0.98 (m, 3H, CH3opr) , 0.88-0.83 (m, 6H, CH(CH3)2)- HPLC tR = 8.5 min.
Oxalato N- (4-Fluorobenzil) -N-{l- [3- (4 (S) -isopropil-2-???-oxazolidin-3-il) propil] piperidin-4-il } -2- (4-propoxifenil) acetamida, (117NLS03-C) .
Preparado siguiendo el mismo método que se describe para 117NLS01 utilizando N- (4-fluorobenzil) -N- (piperidin-4-il) -2- (4-propoxifenil) acetamida (104 mg, 0.27 mmol, preparado por el procedimiento descrito para 103NLS56) . Rendimiento; 120 mg, 80%. Rf = 0.36 (MeOH/CH2Cl2 5:95). LCMS dz 554 [ +H]+. """H-RMN (CDCl3í rotámeros 0.6:0.4) 8 7.19-6.78 (m, 8H, Ar-H), 4.57-4.48 (m, 0.6H, pip-H) ( 4.48 y 4.42 (2s, 2H, benzil-H) , 4.18-4.12 (m, 1H, oxa-CH2) , 4.04-4.00 (m, 1H, oxa-CH2) , 3.91-3.85 (m, 2H, OCH20Pr) , 3.75-3.66 (m, 2.2H, pip-H, oxa-NCH, benzil-H), 3.49-3.43 (m, 2.2H, benzil-H, OCONC¾) , 2.98-2.80 (m, 3H, pip-H, OCONCH2) , 2.33-2.25 (m, 2H, NCH2) , 2.05-1.50 (m, 10.2H, CH(CH3)2, NC¾CH2, pip-H, CH2opr) , 1.27 (m, 0.8H, pip-H), 1.18-0.98 (m, 3H, CH3opr) , 0.87-0. 81 (m, 6H, CH(CH3)2) · HPLC tR = 8.3 min. Oxalato de N-{l- [2- (1, 3-Dioxan-2 -il) etilpiperidin-4-il } -N- (4-fluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenil) acetamida, (103NLS63-F) . Preparado siguiendo el mismo método que se describe para 117NLS01 utilizando 103NLS56 (262 mg, 0.657 mmol) y 2- (2-bromoetil) -1 , -dioxano como el agente alquilante. No se requiere yoduro de sodio. Rendimiento: 152 mg, 45%. Rf = 0.35 (MeOH/CH2Cl2 1:9). LCMS m/z 513[M+H]+. ^-H-RMN (CDC13, rotámeros 0.6:0.4) delta 7.26-6.80 (m, 8H, Ar-H), 4.63-4.39 (m, 3.6H, pip-H, dioxano-H, benzil-H), 4.09-4.01 (m, 2H, dioxano-H), 3.78-3.64 (m, 5.2H, pip-H, dioxano-H, CH20ÍBU/ benzil-H) , 3.50 (s, 1.2H, benzil-H) , 2.92-2.79 (m, 2H, pip-H) , 2.43-2.34 (m, 2H, NCH2) , 2.10-1.96 (m, 3.2H, dioxano-H, pip-H, (CH20ÍBU) , 1.88-1.48 (m, 6H, pip-H, NCH2CH2) , 1.35-1.24 (m, 1.8H, dioxano-H, pip-H) , 1.01 (m, 6H, CHSOÍBU) · HPLC tjj = 8.8 min . Oxalato de N- {l- [2- (1, 3-Dioxan-2-il) etil] piperidin-4-il) -N- [2- (4-fluorofenil) etil] -2- (4-isobutoxifenil) -acetamida, (117NLS03-D) . Preparado siguiendo el mismo método que se describe para 117NLS03-A utilizando 2- (2-bromoetil) -1, 3-dioxano como el agente alquilante . No se requirió yoduro de sodio . Rendimiento: 99 mg, 70%. Rf = 0.35 (MeOH/CH2Cl2 5:95). LCMS m/z 527 [M+H]+. """H-RMN (CDC13, rotámeros 0.7:0.3) delta 7.18-6.80 (m, 8H, Ar-H) , 4.58-4.54 (m, 1H, dioxano-H), 4.48-4.41 (m, 0.3H, pip-H), 4.10-4.06 (m, 2H, dioxano-H), 3.77-3.66 (m, 5.4H, dioxano-H, benzil-H, CH20ÍBU) / 3.64-3.52 (m, 1.3H, benzil-H, pip-H), 3.37-3.32 (m, 2H, CH2NCO) , 2.99 y 2.89 (2m, 2H, pip-H), 2.82-2.76 (m, 2H,Ar CH2) , 2.49-2.39 (m, 2H, NCH2) , 2.12-2.00 (m, 2.6H, dioxano-H, pip-H, CH20iBu) / 1.88-1.67 (m, 6H, pip-H, CH20iBu, NCH2CH2) , 1.35-1.31 (m, 2.4H, dioxano-H, pip-H), 1.00 (t, 6H, J= 6.6, CH30ÍBU) - HPLC tR = 8.8 min. Oxalato de N- { 1- [2 - (1 , 3-Dioxan-2 -il) etil] piperidin-4 -il } -N- (2- (4-fluorofenil) etil] -2- (4-propoxifenil) -acetamida, (117NLS03-E) .
Preparado siguiendo el mismo método que se describe para 117NLS03-B utilizando 2 - (2-bromoetil) -1, 3-dioxano como el agente alquilante. No se requirió yoduro de sodio. Rendimiento: 90 mg, 65%. Rf = 0.23 (MeOH/CH2Cl2 5:95). LCMS m/z 513 [M+H]+.
"""H-RMN (CDC13, rotámeros 0.7:0.3) delta 7.21-6.81 (m, 8H, Ar-H) , 4.58-4.54 (m, 1H, dioxano-H), 4.48-4.42 (m 0.3H, pip-H) , 4.10-4.06 (m, 2H, dioxano-H), 3.91-3.86 (m, 2H, CH20pr) , 3.77-3.69 (m, 3.4H, dioxano-H, benzil-H) , 3.63-3.56 (m, 1.3H, benzil-H, pip-H), 3.38-3.31 (m, 2H, C¾NC0) , 2.99 y 2.89 (2m, 2H, pip-H), 2.82-2.76 (m, 2H, Ar CH2) , 2.49-2.39 (m, 2H, NCH2) , 2.12-2.00 (m, 1.6H, dioxano-H, pip-H), 1.87-1.65 (m, 8H, pip-H, CH20pr, NC¾CH2) , 1.35-1.31 (m, 2.4H, dioxano-H, pip-H), 1.05-1.00 (m, 3H, CH3opr) . HPLC tR = 8.0 min. Tartrato de N-{l- [2- (1 , 3 -Dioxan-2-il) etil] piperidin- 4-il}-N- (4-fluorobenzil) -2- (4-propoxifenil) acetamida, (117NLS03-F) . Preparado siguiendo el mismo método que se describe para 117NLS03-C utilizando 2- (2-bromoetil) -1, 3-dioxano como el agente alquilante. No se requirió yoduro de sodio. Rendimiento: 107 mg, 79%. Rf = 0.41 (MeOH/CH2Cl2 5:95). LCMS m/z 499 [M+H]+. ^-RM (CDCI3, rotámeros 0.6:0.4) delta 7.20-6.80 (m, 8H, Ar-H), 4.62-4.56 (m, 0.6H, pip-H), 4.54-4.51 (m, 1H, dioxano-H) , 4.49 y 4.43 (2s, 2H, benzil-H) , 4.08-4.04 (ra, 2H, dioxano-H) , 3.92-3.87 (m, 2H, OCH20Pr) , 3.76-3.68 (m, 3.2H, pip-H, dioxano-H, benzil-H), 3.50 (s, 1.2H, benzil-H), 2.90-2.83 (m, 2H, pip-H), 2.43-2.36 (m, 2H, NC¾) , 2.10-1.98 (m, 2.2H, dioxano-H, pip-H), 1.86-1.51 (m, 8H, pip-H, CH2oPr, NCH2CH2) , 1.32-1.27 (m, 1.8H, dioxano-H, pip-H), 1.05-0.99 (m, 3H, CH3) . HPLC tB = 7.6 min. Tartrato de N-{l- [2- (1 , 3-Dioxan-2 -il) etil] piperidin- 4-il}-N- (4-fluorobenzil) - ' - (4-isobutoxibenzil) carbamida, (117NLS25) . Preparado siguiendo el mismo método que se describe para 117NLS01, utilizando 2- (2-bromoetil) -1 , 3-dioxano (24 \xL, 0.18 mmol) como el agente alquilante y N- (4-fluorobenzil) -N1 - (4-isobutoxi-benzil) -N- (piperidin-4-il) -carbamida (76ELH18, 50 mg, 0.12 mmol) . No se requirió yoduro de sodio. Rendimiento: 38 mg, 60%. Rf = 0.32 (MeOH/CH2Cl2 1:9). LCMS m/z 528 [ +H]+. ¦""H-RMN (CDCI3) delta 7.18-6.74 (m, 8H, Ar-H) , 4.53 (t, 1H, J = 5.1, dioxano-H), 4.46 (t, 1H, J = 5.3, H) , 4.33-4.25 (m, 5H, pip-H, benzil-H), 4.08-4.04 (m, 2H, dioxano-H), 3.75-3.68 (m, 2H, dioxano-H), 3.66 (d, 2H, J = 6.6, CH20ÍBU) / 2.93-2.88 (m, 2H, pip-H), 2.43-2.39 (m, 2H, NC¾) , 2.09-1.98 (m, 4?, CHoiBu, dioxano-H, pip-H), 1.77-1.56 (m, 6H, pip-H, NC¾CH2) , 1.32-1.28 (m, 1H, dioxano-H), 0.99 (d, 6H, J= 6.6, CH30ÍBU) -HPLC tR = 8.7 min .
Tartrato de N-{l- [2- (1, 3-Dioxan-2-il) etil] piperidin- 4-il) -N- (4-fluorobenzil) -2- (4-fluoro enil) acetamida, (117NLS87-A) . A una solución de 118AF52-95 (300 mg, 0.93 tnmol) y trietilamina (0.52 mL, 3.72 mmoles) en THF seco (10 ttiL) a 0 grados C, se agrega por gotas una solución de cloruro 4-fluorofenilacetilo (0.19 mL, 1.39 mmoles) en THF (5 mL) y la agitación se continua a rt por 3 horas. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se evapora a sequedad. El residuo se divide entre etil acetato y NaOH 1M, la capa orgánica se lava con salmuera, seca sobre Na2S04, filtra y evapora. Purificación por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente escalonado de metanol 0-8% en dielorómetaño, seguido por purificación del compuesto por paso sobre un cartucho SPE de intercambio de iones acídicos, dió el compuesto deseado (131 mg, 31%) , que se convierte a su forma tartrato como se describió anteriormente . R£ = 0.39 (MeOH/C¾Cl2 1:9). LCMS m/z 459 [M+H]+. ^"H-RMN (CDC13, rotámeros 0.6:0.4) delta 7.25-6.88 (m, 8H, Ar-H) , 4.58-4.52 (m, 0.6H, pip-H) , 4.50 (t, 1H, J = 5.1, dioxano-H) , 4.48 y 4.44 (2s, 2H, benzil-H) , 4.06-4.02 (m, 2H, dioxano-H) , 3.78 y 3.50 (2s, 2H, benzil-H), 3.72-3.64 (m, 2.4H, pip-H, dioxano-H), 2.84 (m, 2H, pip-H), 2.40-2.35 (m, 2H, NC¾) , 2.07-1.99 (m, 2.2H, dioxano-H, pip-H), 1.85-1.50 (m, 6H, pip-H, NC¾ C¾) , 1.30-1.25 (ra, 1.8H, dioxano-H, pip-H) . HPLC t.R = 6.9 min. Tartrato de N- (l - [2- (1 , 3-Dioxan-2-il) etil] piperidin- 4-il)-N- (4-fluorobenzil) -2-p-tolilacetamida, (117NLS87-B) . Preparado siguiendo el mismo método que se describe para 117NLS87-A utilizando cloruro de 4-metilfenilacetilo y 118AF52-95 (300 mg, 0.93 mmol) . Rendimiento: 119 mg, 28%. Rjr = 0.43 (MeOH/CH2Cl2 1:9) . LCMS m/z 455 [ +H] + . ^-RM (CDC13, rotámeros 0.5:0.5) delta 7.17-6.87 (m, 8H, Ar-H) , 4.60-4.53 (m, 0.5H, pip-H), 4.50 (t, 1H, J = 5.1, dioxano-H), 4.48 y 4.41 (2s, 2H, benzil-H) , 4.05-4.01 (m, 2H, dioxano-H), 3.77-3.66 (m, 3.5H, pip-H, benzil-H, dioxano-H), 3.50 (s, 1H, benzil-H), 2.87-2.80 (m, 2H, pip-H), 2.40-2.34 (m, 2H, NCH2) , 2.30 y 2.28 (2s, 3H, C¾) , 2.07-1.95 (m, 2H, dioxano-H, pip-H), 1.83-1.50 (m, 6H, pip-H, NCH2C¾) , 1.29-1.25 (m, 2H, dioxano-H, pip-H) . HPLC tR = 7.7 min. Tartrato 2-Benzofuran-5-il-N- {l- [2- (1, 3-dioxan-2-il) etil] piperidin-4-il}-N- (4-fluorobenzil) acetamida, (128NLS22-A) . Ácido benzofuran-5-il-acético se prepara adaptando un procedimiento de Dunn y colaboradores, {J. Med. Chern. , 1986, 29, 2326) y convierte al cloruro de acetilo correspondiente por tratamiento con cloruro de oxalilo. El compuesto titular se prepara a partir de 118AF52-95 (58 mg, 0.18 mmol) siguiendo el mismo método que se describe para 117NLS87-A. Rendimiento: 27 mg, 43%.
Rf = 0.52 (MeOH/CH2Cl2 1:9) . LCMS m/z 481 [ +H] +. """H-RM (CDC13/ rotámeros 0.6:0.4) delta 7.64-6.68 (m, 9H, Ar-H) , 4.62-4.54 (m, 0.6H, pip-H) 4.53-4.44 (m, 3H, dioxano-H, benzil-H) , 4.07-4.03 (m, 2H, dioxano-H) , 3.82-3.61 (m, 3.2H, pip-H, benzil-H, dioxano-H) , 3.45 (s, 1.2H, benzil-H) , 2.91-2.80 (m, 2H, pip-H) , 2.44-2.35 (m, 2H, NC¾) , 2.08-1.98 (m, 2.2H, dioxano-H, pip-H) , 1.85-1.56 (m, 6H, pip-H, NCH2C¾) , 1.32-1.27 (m, 1.8H, dioxano-H, pip-H) . HPLC tR = 6.6 min . Tartrato 2- (2 , 3 -Dlhidrobenzofuran-5-il) -N-{l- [2- (1,3-dioxan-2-i1 ) eti1] iperidin-4 -i1 } -N- (4-fluorobenzi1 ) acetamida, (128NLS22-B) . El compuesto ácido (2 , 3-di idrobenzofuran-5-il) acético se prepara adaptando un procedimiento de Dunn y colaboradores, (J\ Med. Chem. , 1986, 29, 2326) y convierte a su cloruro de acetilo correspondiente por tratamiento con cloruro de oxalilo. El compuesto titular se prepara a partir de 118AF52-95 (58 mg, 0.18 mmol) siguiendo el mismo método que se describe para 117NLS87-A. Rendimiento: 27 mg, 31%. Rf = 0.50 (MeOH/CH2Cl2 1:9) . LCMS m/z 483 [M+H]+.
"""H-R (CDC13/ rotámeros 0.6:0.4) delta 7.10-6.60 (m, 7H, Ar-H), 4.55-4.40 (m, 5.6H, pip-H, dioxano-H, benzil-H, ArOCH2) , 4.01-3.97 (m, 2H, dioxano-H), 3.72-3.62 (m, 3.2H, pip-H, benzil-H, dioxano-H), 3.41 (s, 1.2H, benzil-H), 3.14 -3.06 (ra, 2H, OCH2CH2) , 2.80 (m, 2H, pip-H), 2.35-2.30 (m, 2H, NC¾) , 1.99-1.93 (m, 2.2H, dioxano-H, pip-H) , 1.80-1.44 (m, 6H, pip-H, NCH2 CH2) , 1.27-1.22 (m, 1.8H, dioxano-H, pip-H) . HPLC tR = 6.9 min. Tartrato de N-{l- [2- (2 , 2-Dimetil-l, 3-dioxolan-4-il) -etil]piperidin-4-il}-N- (4 -fluorobenzil) -2- (4-isobutoxi-fenil) acetamida, (117NLS37) . 1- (2 ' , 2 ' -Dimetil-1 ' , 3 ' -dioxolan-41 -il) etanol se prepar de acuerdo con los procedimientos de la literatura (Cannan R. M y colaboradores, Aust. J. Chem. , 1998, 51, 955) y oxida al aldehido por tratamiento con cloro cromato de piridinio. El aldehido crudo (80 mg, 0.55 mmol) se agrega a una solución de 103NLS56 (184 mg, 0.46 mmol) en metanol (5 mL) . Se agrega ácido acético (0.05 mL) , seguido por ciano borohidruro de sodio (58 mg, 0.92 mmol) y la mezcla se agita durante la noche a rt . El solvente se retira y el residuo se divide entre diclorometano y NaOH 1M. La capa orgánica se lava con H4C1 saturado, seca sobre Na2S04, filtra y evapora. Purificación por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con metanol 0-5% en diclorometano, da por resultado el compuesto deseado (50 mg, 21%) , que se convierte a su sal tartrato . Rf = 0.39 (MeOH/CH2Cl2 1:9) . LCMS m/z 527 [M+H]+. """H-RM (CDC13, rotámeros 0.6:0.4) delta 7.22-6.79 (m, 8H, Ar-H) , 4.62-4.54 (m, 0.6H, pip-H), 4.49 y 4.42 (2s, 2H, benzil-H) , 4.06-3.98 (m, 1H, dioxolano-H) , 3.75-3.66 (m, 4.4H, pip-H, CH20ÍBU benzil-H) , 3.48 (m, 2H, dioxolano-H) , 2.89-2.83 (m, 2H, pip-H) , 2.45-2.25 (m, 2H, NCH2) , 2.07-1.99 (m, 2.2H, pip-H, CHOÍBU) , 1.85-1.51 (m, 6H, pip-H, NCH2CH2) , 1.36-1.28 (m, 6.8H, C(CH3)2, pip-H) , 1.02-0.99 (m, 6H, CH30iBu) · HPLC tH = 9.3 min. 4- [2- (Tosiloxi) etil] -1, 3-dioxano (128NLS46-B) . Una suspensión de 1 , 3 , 5-pentanetriol (1.01 g, 8.33 mmoles) , paraformaldehído (0.46 g) y ácido metansulfónico (0.33 ttiL) en DMF (3 mL) , se calienta por 10 minutos a 130 grados C bajo con irradiación de microondas. La mezcla se divide entre etil acetato y agua, la capa orgánica seca sobre Na2S04, filtra y evapora. El residuo se disuelve en metanol (3 mL) , HC1 concentrado (0.09 mL) se agrega y la mezcla se calienta a 80 grados C por 10 minutos con irradiación de microondas. Etil acetato y NaOH 2M se agregan, la capa acuosa se extrae dos veces con etil acetato y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, secan sobre Na2S04, filtran y evaporan. El producto crudo se trata con cloruro de p-tosilo y DMAP siguiendo los procedimientos de la literatura (Moune y colaboradores, J Org. Chem. , 1997, 62, 3332) . El compuesto titular (1.18 g, rendimiento crudo total de 49%) se obtiene como un aceite amarillento, que se utilizó sin purificación. N-{1- [2- (l,3-Dioxan-4-il) etil] piperidin-4-il) -N- (4-fluorobenzil) amina (128NLS52) .
A una suspensión de monohidrato idrocloruro de 4-piperidona (1.26 g, 8.23 mmoles) en acetonitrilo (100 mL) , se agrega carbonato de potasio (3.4 g, 24.6 mmoles), seguido por el tosilato 128NLS46-B (3.54 g, 12.36 mmoles) e yoduro de sodio (1.85 g, 12.35 mmoles) y la agitación se continua durante la noche a 60 grados C. La mezcla se filtra, el filtrado se evapora in vacuo y el residuo se divide entre NaOH 1M y etil acetato. La capa orgánica se separa, la capa acuosa se extrae dos veces con etil acetato y las capas orgánicas combinadas secan sobre sulfato de sodio, filtran y evaporan a sequedad. Purificación del residuo por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente escalonado de metanol 0-4% en diclorometano, dió por resultado 1- [2- (1, 3-dioxan-4-il) etil] piperidin-4-ona (128WLS50, 1.73 g, 98%). A una solución de 128NLS50 (1.73 g, 8.13 mmoles) en metanol (100 mL) , se agrega por gotas 4-fluorobenzilamina (0.93 mL, 8.13 mmoles) y ácido acético. Ciano borohidruro de sodio (2.15 g, 40 mmoles) se agrega lentamente a la mezcla a 0 grados C y la agitación se continua a rt durante la noche. La mezcla de reacción se concentra in vacuo y el residuo divide entre diclorometano y NaOH 1M, la capa acuosa extrae dos veces con diclorometano y las capas orgánicas combinadas secan sobre Na2S04, filtran y evaporan a sequedad. Purificación del residuo por cromatografía en columna corta de gel de sílice eluyendo con metanol 0-30% en diclorometano dió el compuesto titular (1.51 g, 58%) como un sólido incoloro . Tartrato de N- (l- [2- (1, 3-Dioxan-4-il) etil] piperidin-4-il } -N-( -fluorobenzil) -2- (4 -isobutoxifenil) acetamida, (128NLS62) . Preparado siguiendo el mismo método que se describe para 117NLS87-A utilizando cloruro de 4-isobutoxifenilacetilo y 128NLS52 (480 mg, 1.49 mmoles) . Rendimiento: 458 mg, 60%. Rf = 0.36 (MeOH/CH2Cl2 1:9). LCMS m/z 513 [M+H]+. """H-RMN (CDC13 , rotámeros 0.6:0.4) delta 7.21-6.80 (m, 8H, Ar-H) , 5.01 (d, 1H, J = 6.1, dioxano-H) , 4.66-4.56 (m, 1.6H, pip-H, dioxano-H) 4.51 y 4.44 (2s, 2H, benzil-H) , 4.09-4.05 (m, 1H, dioxano-H), 3.77 y 3.51 (2s, 2H, benzil-H), 3.70-3.57 (m, 4.4H, pip-H, dioxano-H, CH20ÍBJ , 2.91-2.83 (m, 2H, pip-H), 2.45-2.34 (m, 2H, NCH2) , 2.10-2.00 (m, 2.2H, pip-H, CH20iBu) , 1.85-1.26 (m, 8.8H, pip-H, dioxano-H, NCH2CH2) , 1.03-1.00 (m, 6H, C¾oiBu) . HPLC tR = 8.8 min. Tartrato de N-{l- [2- ( 1 , 3-Dioxan-4-il) etil] piperidin- 4-il}-N- (4-fluorobenzil) -2- (4-trifluorometilfenil) -acetamida, (128NLS54-A) . Preparado siguiendo el mismo método que se describe para 117NLS87-A utilizando cloruro de- 4-trifluorofenilacetilo y 128NLS52 (116 mg, 0.32 mmol) . Rendimiento: 52 mg, 32%. Rf = 0.42 (MeOH/CH2Cl2 1:9). LCMS m/z 509 [M+H]+. """H-RMN (CDCI3, rotámeros 0.6:0.4) delta 7.60-6.90 (m, 8H, Ar-H) , 4.99 (d, 1H, J = 6.1, dioxano-H) , 4.65-4.54 (m, 1.6H, pip-H, dioxano-H) , 4.52 y 4.47 (2s, 2H, benzil-H) , 4.07-4.04 (m, 1H, dioxano-H) , 3.88 (s, 0.8H, benzil-H) , 3.69-3.56 (m, 3.6H, benzil-H, pip-H, dioxano-H) , 2.89 (m, 2H, pip-H) , 2.49-2.31 (m, 2H, NCH2) , 2.07-1.99 (m, 1.2H, pip-H) , 1.89-1.36 (m, 8.8H, pip-H, dioxano- H,NC¾ C¾) . HPLC tR = 7.3 min. Tartrato 2- (4-Cianofenil) -N-{l- [2- (1 , 3 -dioxan-4-il) -etil] piperidin-4-il } -N- (4-fluorobenzil) acetamida, (128MLS54-C) . Ácido 4-cianofenilacético se sintetiza de acuerdo con un método por Jaeger y colaboradores, (J". Chem. Soc, 1941, 744-747) y convierte al cloruro de acetilo correspondiente por tratamiento con cloruro de oxalilo. El compuesto titular se prepara siguiendo el mismo método que se describe para 117NLS87-A, utilizando cloruro de 4-cianofenilacetilo y 128NLS52 (116 mg, 0.32 mmol) . Rendimiento: 60 mg, 40%. Rf = 0.40 (MeOH/CH2Cl2 1:9). LCMS m/z 466 [M+H]+. """H-RMN (CDCl3, rotámeros 0.7:0.3) delta 7.62-6.89 (m, 8H, Ar-H), 4.97 (d, 1H, J = 6.1, dioxano-H), 4.63 (m, 1H, dioxano-H), 4.59-4.47 (m, 2.7H, pip-H, benzil-H), 4.06-4.02 (m, 1H, dioxano-H), 3.86 (s, 0.6H, benzil-H), 3.69-3.55 (m, 3.7H, benzil-H, pip-H, dioxano-H), 2.91-2.86 (m, 2H, pip-H), 2.47-2.30 (m, 2H, NC¾) , 2.05-1.39 (m, 10H, pip-H, dioxano-H, NCH2 C¾) . HPLC tR = 4.3 min. Hidrocloruro de N- (4-Fluorobenzil) -2- (4-isobutoxi-fenil) -N-(l- [2- (2-oxo-imidazolidin-l-il) etil] -piperidin-4-il) cetamida, (69NLS97) . Preparado siguiendo el mismo método que se describe para 117NLS01 utilizando 103NLS56 (240 mg, 0.60 mmol) y 1- (2-tosiloxietil) -2-imidazolidinona como el agente alquilante. Rendimiento: 95 mg,31%. LCMS m/z 511 [M+H]+. ^-RM (CD3OD, rotámeros 0.6:0.4) delta 7.24-6.81 (m, 8H, Ar-H) , 4.56 y 4.52 (2s, 2H, benzil-H) , 4.41-4.37 y 3.93-3.88 (m, 1H, pip-H), 3.84 y 3.56 (2s, 2H, benzil-H), 3.73-3.69 (m, 2H, CH20ÍBU) 3.46-3.20 (m, 6H, imid- CH2, NCH2 GH2) , 2.99-2.85 (m, 2H, pip-H), 2.44 (m, 2H, NC¾) , 2.10-1.96 (m, 3.2H, pip-H, CHoiBu) , 1.67-1.62 (m, 3H, pip-H), 1.30 (m, 0.8H, pip-H), 1.03-0. 99 (m, 6H, J = 6.6, CH3OÍBU) ¦ HPLC tR = 9.5 min. Seleccionando las aminas secundarias apropiadas (preparadas en analogía al método descrito para 103NLS56) , los siguientes compuestos se preparan utilizando un procedimiento similar: Hidrocloruro de 2- (4-Metoxifenil) -N- (4-metilbenzil) -N- (l- [2- (2-oxo-imidazolidin-l-il) etil] piperidin-4-il) acetamida (63ELH39-B) LCMS m/z 465 [M+H] + . """H-RMN (CDC13, rotámeros 0.6:0.4) delta 7.30-6.80 (m, 8H) , 4.60-4.53 (m, 0.6H) , 4.50 y 4.43 (2s, 2H) , 3.78 (m, 4.2H), 3.51 (s, 1.2H), 3.46-3.24 (m, 6H) , 2.92-2.79 (m, 2H) , 2.46-2.40 (p?, 2H) , 2.35 y 2.29 (2s, 3H) , 2.11-2.05 (m, 1.2H), 1.92-1.86 (m, 0.8H) , 1.65-1.50 (m, 3.2H, parcialmente cubierto por señal HDO), 1.31 (m, 0.8H) . Hidrocloruro de N- (4-Fluorobenzil) -2- (4-isopropoxifenil) -N-(l- [2- (2-oxo-imidazolidin-l-il) -etil] piperidin-4-il}acetamida, (63ELH87) . Hidrocloruro de N- (4-Fluorobenzil) -2- (4-isopropoxi-fenil) -N-{l- [3- (3 -metil-2 -oxo-2 , 3 -dihidro-benzo-imidazol-1-il) ropil] iperidin-4-il) acetamida : (103NLS39) . Preparado siguiendo el mismo método como se describe para 117NLS01 utilizando N- (4-fluorobenzil) -N- (piperidin-4-il) -2- (4-isoproxifenil) acetamida (229 mg, 0.59 mmol) y 1- (3 -cloropropil) -3-metil-l,3-dihidrobenzimidazol-2-ona como el agente alquilante. Rendimiento: 205 mg, 61%. Rf = 0.29 (MeOH/CH2Cl2 5:95). LCMS m/z 573 [M+H] + . """H-RMN (CDC13, rotámeros 0.5:0.5) delta 7.18-6.78 (m, 12H, Ar-H) , 4.59-4.43 (m, 3.5H, pip-H, OCH, benzil-H) , 3.88 (t, 2H, J= 6.8, C0NCH2) , 3.74 (m, 1.5H, pip-H, benzil-H), 3.49 (s, 1H, benzil-H), 3.38 y 3.37 (2s, 3H, NC¾) , 2.93-2.79 (m, 2H, pip-H), 2.36-2.29 (m, 2H, NC¾) , 2.02-1.95 (m,lH, pip-H), 1.90-1.46 (m, 6H, pip-H, NCH2CH2) , 1.31-1.25 (m, 7H, pip-H, CH(CH3)2). HPLC tK = 8.0 min.
Seleccionado las aminas secundarias apropiadas (preparadas en analogía al método descrito para 103NLS56) y agentes de alquilación, se preparan los siguientes compuestos utilizando un procedimiento similar: Hidrocloruro de N- {l- [2- (2, 4-Dioxo-l, -dihidro-2H-quinazolin-3-il) etil] piperidin-4-il } -2- (4-metoxifenil) -N- (4-metilbenzil) acetamida, (63ELH29A) . Hidrocloruro de 2- (4-Metoxifenil) -N- (4-metilbenzil) -N-{l- [3- (2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo-imidazol-l-il)propil] piperidin-4-il } -acetamida, (50ELH89) . Hidrocloruro de N- (4-Fluorobenzil) -2- (4-iso-propoxifenil) -N-{l- [4- (2-oxo-2 , 3-dihidrobenzoimidazol-l-il)butil]piperidin-4-il}acetamida, (63ELH91) . Hidrocloruro de N- {l- [2- (2 , 4-Dioxo-l , -dihidro-2H-quinazolin-3 -il) etil] piperidin-4-il) -N- (4-fluorobenzil) -2- (4-isopropoxifenil) acetamida, (63ELH89) . Benzil éster de ácido 4- (4-fluorobenzilamino) -piperidin-1-carboxílico (118AF93-51) . Una solución de 4-fluorobenzilamina (5.48 g, 43.8 mmoles) en una mezcla de metanol y ácido acético (5:1, 60 mL) se agrega por gotas a una solución de benzil 4-oxo-1-piperidin carboxilato (10.2 g, 43.8 mmoles) en metanol (150 mL) a rt . A esta mezcla se agrega lentamente cianoborohidruro (5.50 g, 87.5 mmoles). Después de 20 horas de agitación a rt, la mezcla de reacción se neutraliza y el solvente se retira por evaporación bajo presión reducida. El residuo se divide entre diclorometano y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, filtro y evaporó a sequedad. Purificación del residuo por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con metanol al 7% en diclorometano, dio por resultado el compuesto deseado (9.0 g, 60%) . Rf = 0.56 (MeOH/CH2Cl2 5:95). LCMS m/z 343 [M+H] + HPLC tR = 6.2 min. N- (l-Benziloxicarbonilpiperidin-4-il) -N- (4-fluoro-benzil) -N' - (4-isopropoxibenzil) carbamida (11 8AF97-120) . 1, 8-Bis (dimetilamino) -naftaleno (3.19 g, 14.9 mmoles) se agrega a una solución de ácido 4- (isopropoxi) fenil acético (2.89 g, 14.9 mmoles) en tetrahidrofurano seco (18 mli) a rt bajo atmósfera de argón. Después de 25 minutos de agitación a rt se agrega difenilfosforil azida (4.10 g, 14.9 mmoles) por gotas y la mezcla se refluja por 6 horas. Se deja que enfríe a rt y luego almacena a -20 grados C durante la noche al precipitar la sal fosfato de amonio. Una mezcla de dietil éter y etil acetato (1:1 /v, 25 mL) se a9re9a Ia mezcla de reacción fría. El precipitado se filtra de la mezcla de reacción y lava con dietil éter: etil acetato (1:1 v/v 20 mL) . El filtrado se evapora a sequedad dando l-isocianatometil-4-isopropoxibenzeno como un aceite (3.2 g) , que se utiliza en la siguiente etapa sin mayor purificación . Carbonato de sodio (3.5 g, 25.3 mmoles) se agrega a la solución de benzil áster de ácido 4- (4-fluorobenzilamino) -piperidin-l-carboxílico 118AF93-51 (5.7g, 16.7 mmoles) en tetrahidrofurano seco (20 mL) . A esta suspensión, se agrega una solución de 1-isocianatometil-4-isopropoxibenzeno (3.2 g, 16.7 mmoles) en tetrahidrofurano seco (10 mL) bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agita durante la noche a rt. Posteriormente la mezcla se divide entre diclorometano y agua. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, filtra y evapora a sequedad. Purificación del residuo por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con metanol al 8% en diclorometano dió por resultado el compuesto deseado (2.0 g, 22%). Rf = 0.36 (MeOH/CH2Cl2, 5:95). LCMS m/z 534 [M+H]+. HPLC tR= 10.2 min. Oxalato de N- (4-Fluorobenzil) -N1 - (4-isopropoxibenzl) -N-piperidin-4 -il-carbamida, (118AF99-121) . El compuesto deseado se obtiene al hidrogenar de 118AF97-120 (2.0 g, 3.75 mmoles) en etanol absoluto (100 mL) eluyendo con gradiente escalonado de metanol al 10% en diclorometano. Rendimiento: 1.16 g, 77%.
Rf = 0.10 (MeOH/CH2Cl2 10: 90). LCMS m/z 400 [M+H]+. XH M (CDC13) delta 7.19 (m, 2H, Ar-H) , 7.01-6.69 (m, 4H, Ar-H) , 6.76 (m, 2H, Ar-H) , 4.51-4.40 (m, 3H, pip-H, OCH (CH3) , NH) , 4.35 (s, 2H, benzil-H) , 4.28 (s, 1H, benzil-H) , 4.27 (s, 1H, benzil-H) , 3.14-3.07 (m, 2H, pip-H) , 2.74-2.68 (m, 2H, pip-H) , 2.10 (amplio s, 1H, KH) , 1.78-1.70 (m, 2H, pip-H) , 1.58-1.48 (m, 2H, pip-H) , 1.31 (d, 6H, J= 6.0, OCH(CH3)). HPLCt = 5 9 min. Oxalato de N- {l- [2- (1 , 3-dioxolan-2-il) etil] piperidin-4-il}-N- (4-fluorobenzil) - '- (4-isopropoxi-benzil) -carbamida, (130AF10-147) . Carbonato de potasio (0.21 g, 1.50 mmoles) se agrega a una solución de 118AF99-121 (0.3 g, 0.75 mmol) en ?,?-dimetilformamida seca (2 mL) . La suspensión se agita por 30 minutos a 58 grados C. Una solución de 2- (2-bromoetil) -1, 3-dioxolano (0.163 g, 0.90 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (0.4 mL) se agrega por gotas a la suspensión caliente y el calentamiento se continua durante la noche. La mezcla se deja que enfríe a rt, luego filtra y divide entre agua y diclorómetano . La capa orgánica se lava con una solución acuosa de sulfato de magnesio al 4% y evapora a sequedad. Purificación del residuo por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con metanol al 4% en diclorometano, da por resultado el compuesto deseado (197 mg, 53%) . El producto se convierte a su forma oxalato como se describió anteriormente . Rf = 0.39 (MeOH/CH2Cl2 4:94). LCMS m/z 500 [M+H] + . ¾ RM (CDC13) delta 7.17 (m, 2H, Ar-H) , 7.00-6.95 (m, 4H, Ar-H), 6.76 (m, 2H, Ar-H), 4.88 (t, 1H,J = 4.8, dioxolano-H) , 4.51-4.44 (m, 2H, H, CH (CH3) 2) , 4.36-4.26 (m, 5H, benzil-H, pip-H) , 3.95-3.80 (m, 4H, dioxolano-H), 2.98-2.91 (m, 2H, pip-H) , 2.48-2.43 (m, 2H,NCH2) , 2.10- 2.01 (m, 2H, pip-H), 1.85-1.79 (m, 2H, NC¾ C¾) , 1.76-1.58 (m, 4H, pip-H), 1.30 (d, 6H, J = 6.0, CH(CH3)2). HPLC tR = 6.9 min. Seleccionando las aminas secundarias apropiadas (preparadas en analogía al método descrito para 103NLS56) , los siguientes compuestos se prepararon utilizando el mismo procedimiento: Hidrocloruro de N-{l- [2- (l,3-Dioxolan-2-il) etil] piperidin-4-il] -2- (4-metoxifenil) -N- (4-metil-benzil) acetamida, (63ELH29B) . Hidrocloruro de N{l- [2- (1, 3-dioxolan-2-il) -etil] piperidin-4-il} -N- (4-fluorobenzil) -2- (4-isobutoxi-fenil) acetamida, (74AKU06-2) . Hidrocloruro de N-{l- [2- (1, 3-dioxolan-2-il) -etil] piperidin-4-il } -2- (4-isopropoxifenil) -N- (4-metil-benzil) acetamida, (76ELH07) .
Tartrato de N- { 1- [2- (1 , 3-dioxolan-2-il) etil] -piperidin-4-il } -N- (4-fluorobenzil) -2- (4-propoxifenil) acetamida, (38PH50) . Oxalato de N- (4-Fluorobenzil) -N' - (4-isopropoxibenzil) -N-(l- [2- ( (S) -4-metil-l, 3-dioxolan-2-il) etilpiperidin-4-il) carbamida, (130AF12-148) . HCl 4M (0.5 mL) y agua (0.5 mL) se agregan a una solución de 130AF10-147 (50 mg, 0.10 mmol) en 1,4-dioxano (1 mL) . La mezcla en un matraz sellado se agita por 10 minutos bajo irradiación de microondas a 120 grados C. Posteriormente, la mezcla se divide entre diclorometano y agua. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, filtra y evapora a sequedad. El residuo se disuelve en 1,4-dioxano (1 mL) y una solución de (5) - (+) -propilen glicol (39 mg, 0.51 mmol) en 1.4-dioxano (0.5 mL) se agrega. Después de adición de HCl (4M en dioxano, 0.5 mL) la mezcla se agita en un matraz sellado por 20 minutos con irradiación de microondas a 120 grados C. La mezcla se divide entre solución de bicarbonato de sodio saturada y diclorometano. La capa orgánica, se evaporó a sequedad. Purificación del residuo por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente escalonado de metanol 4-8% en diclorometano dió por resultado el compuesto deseado (2.1 mg, 4%) . El producto se convierte a su forma oxalato como se describió anteriormente .
Rf = 0.36 (MeOH/CH2Cl2 4:94). LCMS m/z 514 [M+H]+. HPLC tfi = 7.2 min. Oxalato de N- (4-fluorobenzil) - ' - (4-isopropoxibenzil) -N-[1- (3-morfolin-4-il-propil) piperidin-4-il] carbamida, (130AF09-145) . Una solución de 1-cloro-3 -bromopropano en tetrahidrofurano seco (2 mL) se agrega a una suspensión fría de morfolina (200 mg, 2.29 mmoles) y carbonato de sodio (0.63 g, 4.56 mmoles) en tetrahidofurano seco (8 mL) a 0 grados C. La mezcla se agita a 45 grados C durante la noche. La mezcla se deja que enfrie a rt, filtra y evapora a sequedad. Purificación del residuo por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con la mezcla de etil acetato y n-heptano (70:30), dió por resultado 3-cloro-l-morfolin-4-il-propano (1.56 mg, 42%) . Una solución de 3-cloro-l-morfolin-4-il-propano (7.6 mg, 0.046 mmol) en N, -dimetilforamida (0.10 mL) se agrega a una solución de 118AF99-121 (15 mg, 0.037 mmol) y carbonato de cesio (40 mg, 0.123 mmol) en una mezcla de N,N-dimetilformamida seca y acetonitrilo (1:2, 0.30 mL) . Después de adición de yoduro de sodio (7.0 mg, 0.047 mmol) la mezcla se agita durante la noche a 60 grados C. La mezcla se deja que enfríe a rt . Se retira acetonitrilo por evaporación bajo presión reducida y el residuo se divide entre diclorometano (2 mL) y agua (1 mL) . La capa orgánica se evapora a sequedad. Purificación del residuo por HPLC de fase inversa preparativa (Ci8) dió por resultado el compuesto deseado (6.1 mg, 32%) . LC S m/z 527 [M+H] + . HPLC tR = 6.2 min. Seleccionado las aminas secundarias apropiadas (preparadas en analogía al método descrito para 103NLS56) , los siguientes compuestos se prepararon utilizando un procedimiento similar) : Dihidrocloruro de 2- (4-Metoxifenil) -N- (4-metoxibenzil) -N- [1- (2-morfolin-4-iletil) iperidin-4-il] acetamida, (63ELH40-2) . Dihidrocloruro 2- (4-Metoxifenil) -N- (4-metoxibenzil) -N- [1- (3 -morfolin-4-ilpropil) piperidin-4-il] acetamida, (63ELH41-2) . N- (4-Fluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenil) -N- [1- (3-morfolin-4-il-propil) piperidin-4-il] acetamida, (74AKUO7-2) . Dihidrocloruro de N- (4-Pluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenil) -N- [1- (3-morfolin-4-il-propil) -piperidin-4-il] acetamida, (76ELH14-A) . Oxalato de N- (^-Fluorobenzil) -N' - (4-isopropoxibenzil) -N- [1- (3 -piperidin-1-il-propil) piperidin-4 -il] carbamida, (130AF09-146) . El compuesto deseado se sintetiza a partir de piperidina, l-cloro-3-bromopropano y 118AF99-121 (15 mg, 0.037 mmol) utilizando el mismo método que para la preparación de 130AF09-145. Rendimiento: 5.8 mg, 30%. LCMS m/z 525 [M+H] + . HPLC tR = 6.8 min. Tartrato de N- (4-Fluorobenzil) -N' - (4-isopropoxi-benzil) -N- [1- (3- ( (S) -4-isopropil-2-oxazolidinon-l-il-propil)piperidin-4-il] carbamida, (130AF14-152 ) . El compuesto deseado se sintetiza a partir de (4S) -3- (3-cloropropil) - -isopropiloxazolidinon-2-ona 103NLS94 (7.4 mg, 0.045 mmol) y 118AF99-121 (15 mg, 0.37 mmol) utilizando el mismo método que para la preparación de 130AF09-145. Rendimiento: 3.3 mg, 16%. LCMS m/z 569 [M+H] +. HPLC tR = 8.2 min. Oxalato de N- (4-Fluorobenzil) -H' - (4-isopropoxibenzil) -N- (1- [2- (2 , 5 , 5-trimetil-l , 3-dioxan-2-il-etil] -piperidin-4-il] carbamida, (130AF07-143) . El compuesto deseado se sintetiza a partir de 2-bromo-1- (2, 5, 5-trimetil-l, 3-dioxan-2-il) -etano (15 mg, 0.037 mmol) y 118AF99-121 (15 mg, 0.37 mmol) utilizando el mismo método que para la preparación de 130AF09-145. Rendimiento: 8.3 mg, 15%. LCMS m/z 556 [M+H] + . HPLC tR = 9.6 min. Oxalato de N- {1- [3- (1,3 -Dioxalan-2-il) propil] piperidin-4-il] - N- (4-fluorobenzil) - ' - (4-isopropoxibenzil) carbamida, (130AF07-131) El compuesto deseado se sintetiza a partir de 3-cloro-1- (l,3-dioxolan-2-il) -propano (6.79 mg, 0.045 mmol) y 118AF99-121 (15 mg, 0.037 mmol) utilizando el mismo método que para la preparación de 130AF09-145. Rendimiento: 5.6 mg, 11%. LCMS m/z 514 [M+H]+. HPLC tR = 8.3 min. Oxalato de N- [1- (2 , 2-Dimetil-l , 3 -dioxan-5-il) piperidin-4-il] -N- (4-fluorobenzil) -N1 - (4-isopropoxibenzil) carbamida (130AF05-129) . Una solución de 2 , 2-dimetil-l,3-dioxan-5-ona (9.75 mg, 0.075 mmol) en metanol (0.10 mL) se agrega a una solución de 118AF99-121 (15 mg, 0.037 mmol) en metanol (0.10 mL) . La mezcla de reacción se agita a rt después de adición de ácido acético (60 µL de solución 1 M de metanol) . Después de 2 h de agitación, se agrega una solución de cianoborohidruro de sodio (5 mg, 0.079 mmol) en metanol (0.10 mL) y la agitación se continua durante la noche a rt . El solvente se retira por evaporación bajo presión reducida y el residuo se divide entre hidróxido de sodio acuoso 2 M y diclorometano . Las capas se separaron por filtración sobre filtro PTFE. La capa orgánica se evaporó a sequedad. Purificación del residuo por HPLC de fase inversa preparativa (Ci8) dio por resultado el compuesto deseado (2.3 mg, 12 %) . LCMS m/z 514 [M+H]÷. HPLC tR = 9.0 min.
Oxalato de N- (4-Fluorobenzil) - ' - (4-isopropoxi-benzil) -N- [2- (1-metil pirrolidin-2-il) etil] -piperidin -4 -il] carbamida, (130AF07-135) . El compuesto deseado se sintetiza a partir de hidrocloruro de 2- (2-cloroetil) -1-metilpirrolidina (7.7 mg, 0.041 mmol) y 118AF99-121 (15 mg, 0.037 mmol) utilizando el mismo método que para la preparación de 130AF09-145. Rendimiento: 4.4 mg, 23%. LCMS m/z 511 [M+H] + . HPLC tR = 7.0 min. Oxalato de N- [1- (2 , 2-Dimetil-l, 3 -dioxan-5-il) piperidin-4-il] -N- (4-fluorobenzil) -2- (4-isopropoxibenzil) -acetamida, (130AF22-105) . Una solución de 2 , 2-dimetil-l, 3-dioxan-5-ona (81 mg, 0.62 mmol) en metanol (0.10 mL) se agrega por gotas a una solución de 103NLS56 (179 mg, 0.45 mmol) en metanol (10 mL) . La mezcla de reacción se agita a rt después de adición de ácido acético (200 ¿L) . Después de 2 horas, se agrega lentamente cianoborohidruro de sodio (56 mg, 0.90 mmol) y la agitación se continua durante la noche a rt . La mezcla se neutraliza con unas cuantas gotas de hidróxido de sodio acuoso 2 M. El solvente se retiró por evaporación bajo presión reducida y el residuo se divide entre agua y diclorometano . La capa capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, filtra y evapora a sequedad. Purificación del residuo por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con metanol al 6% en diclorometano, dio por resultado el compuesto deseado (98 mg, 43%) . Rf = 0.32 (MeOH/CH2Cl2, 6:94). LCMS m/z 513 [M+H]+. ¾ RMN (CDC13, rotámeros 0.4:0.6) delta 7.26-6.79 (m, 8H, Ar-H) , 4.63-4.54 (m, 0.6H, pip-H) , 4.50 y 4.43 (2s, 2H, benzil-H), 3.91 & 3.88 (2d, 1H, J = 5.6, dioxano-H), 3.79-3.67 (m, 6.2 H, dioxano-H, benzil-H, pip-H, CH20ÍBU) / 3.51 (s, 1.2H, benzil-H), 2.98-2/88 (m, 2H, pip-H), 2.64-2.52 (m, 1H, dioxano-H), 2.38-2.28 (m, 1.2H, pip-H), 2.17-2.00 (m, 1.8H, CH(C¾)2, pip-H), 1.72-1.47 (m, 3.2H, pip-H), 1.43 (m, 0.8H, pip-H), 1.38-1.22 (m, 6H, dioxano- C¾) , 1.01 (m, 6H, CH(CH3)2). HPLCtR= 10.0 min. Tartrato de N- [1- (l,3-Dioxan-5-il) -piperidin-4-il) -N- (4-fluorobenzil) -2- (4- ) acetamida, (130AF26-164) . HC1 acuoso 3 M (1 mL) y agua (1 mL) se agrega a una solución de 130AF22-105 (98.2 mg, 0.19 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL) y la mezcla se agita en un matraz sellado con irradiación de microondas por 10 minutos a 120 grados C. La mezcla se divide entre agua y diclorometano y la capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, filtra y evapora a sequedad. El residuo se disuelve en 1,4-dioxano (2 mL) . A esta solución, se agrega una solución de formaldehido (solución en agua al 37%, 101 mg, 1.16 mmoles) en 1,4-dioxano (0.5 mL) . La mezcla de reacción se agita en un matraz sellado por 30 minutos con irradiación de microonda a 120 grados C. Se agegaron tamices moleculares (4A) a la mezcla de reacción a rt y retiraron después de 24 horas . La mezcla se calienta por 20 minutos adicionales a 120 grados C con irradiación de microondas y se divide entre dicloromet no y bicarbonato de sodio. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, filtra y evapora a sequedad. Purificación del residuo por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con metanol al 6% en diclorometano, dio por resultado el compuesto deseado (17 mg, 18%) . El producto se convirtió a su forma tartrato como se describió anteriormente . Rf = 0.30 (MeOH/CH2Cl2, 6:94) . LCMS m/z 485 [M+H]+. ¾ RM (CDC13, rotámeros 0.4:0.6) delta 7.21-6.80 (m, 8H, Ar-H) , 4.88 (m, 1H, dioxano-H), 4.61-4.56 (m, 1.6H, dioxano-H, pip-H) , 4.50 & 4.43 (2s, 2H, benzil-H) , 4.12-4.06 (m, 2H, dioxano-H) 3.85- 3.60 (m, 5.2 H, dioxano-H, benzil-H, pip-H, CH20iBu) , 3.51 (s, 1.2H, benzil-H), 2.94-2.86 (m, 2H, pip-H), 2.59-2.48 (m, 1H, dioxano-H), 2.37-2.28 (m, 1.2H, pip-H), 2.17-2.01 (m, 1.8H, CH(CH3)2, pip-H), 1.68-1.46 (m, 3.2H, pip-H), 1.46-1.30 (m, 0.8H, pip-H), 1.02 (m, 6H, CH(C¾)2) . HPLC tfi = 9.5 min. Tartrato de N- [1- (2 , 2-Dimetil-l, 3-dioxan-5-il) -piperidin- 4-il] -N- (4-fluorobenzil) -2- (4-fluorofenil) -acetamida, (130AF35-168) El compuesto deseado se sintetiza a partir de 2,2-dimetil-1, 3-dioxan-5-ona (59 mg, 0.45 mmol) y N- (4-fluorobenzil) -2- (4-fluorofenil) -N-piperidin-4-il-acetamida (83 mg, 0.24 mmol) utilizando el mismo método que para la preparación de 130AF22-105. El material de partida W- (4-fluorobenzil) -2- (4-fluorofenil) -N-piperidin-4-il-acetamida se prepara en la misma forma que 103NLS56. Rf = 0.26 (MeOH/CH2Cl2, 5:95). LCMS m/z 459 [M+H]+. ¾ RM (CDC13, rotámeros 0.4:0.6) delta 7.28-6.91 (m, 8H, Ar-H) , 4.63-4.52 (m, 0.6H, pip-H) , 4.51 y 4.46 (2s, 2H, benzil-H) , 3.92-3.88 (m, 2H, dioxano-H) , 3.82-3.69 (m, 3.2 H, dioxano-H, benzil-H, pip-H), 3.54 (s, 1.2H, benzil-H), 2.99-2.90 (m, 2H, pip-H), 2.62-2.51 (m, 1H, dioxano-H), 2.39-2.28 (m, 1.2H, pip-H), 2.18-2.10 (m, 0.8H, pip-H), 1.72-1.50 (m, 3.2H, pip-H), 1.42-1.31 (m, 6.8H, pip-H, dioxano-CH3) . HPLC tR = 7.9 min. Tartrato de N- {l- [2- (1, 3-Dioxan-4-il) etil] piperidin- 4-il] -N- (4-fluorobenzil) -2- (4-fluorofenil) acetamida, (130AF41-171) . El material de partida N- (4-fluorobenzil) -2- (4-fluorofenil) -N-piperidin-4-il- acetamida se prepara en la misma forma que 103NLS56. Carbonato de potasio (64 mg, 0.46 mmol) se agrega a una solución de N- (4-fluorobenzil) -2- (4-fluorofenil) -N-piperidin-4-il-acetamida (79.4 mg, 0.23 mmol) en ?,?-dimetilformamida seca (3 mL) . A esta suspensión se agrega por gotas a temperatura ambiente una solución de 4- [2-(tosiloxi) etil] -1,3 -dioxano 128NLS46B (99 mg, 0.35 mmol) en ?,?-dimetilformamida seca (1 mL) . La mezcla de reacción se agita durante la noche a 60 grados C y se divide entre diclorometano y agua. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, filtra y evapora a sequedad. Purificación del residuo por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con gradiente escalonado de metanol 2-5% en diclorometano, dió por resultado el producto deseado (71 mg, 67%) . El producto se convirtió a su forma tartrato como se describió anteriormente . f = 0.41 (MeOH/CH2Cl2, 6:96). LCMS m/z 459 [M+H] + . ¾ RM (CDC13 , rotámeros 0.4:0.6) delta 7.28-6.90 (m, 8H, Ar-H) , 4.99 (m, 1H, dioxano-H) , 4.77-4.64 (m, 1.6H, pip-H, dioxano-H) , 4.52 (s, 2H, benzil-H) , 3.80-3.56 (m, 4.4H, dioxano-H, benzil-H, pip-H), 3.21-3.08 (m, 1.2H, pip-H), 2.96-2.88 (m, 0.8H, pip-H), 2.75-2.56 (m, 1.2H, NCH2) , 2.52-2.24 (m, 2H, pip-H, NCH2) , 2.04-1.30 (m, 9.8H, pip-H, CH2 CH2, dioxano-H) . HPLG tR = 6.4 min. Tartrato de N-{l- [2- (l,3-Dioxan-4-il) etil] piperidin- 4-il}-N- (4-fluorobenzil) -2- (4-trifluorometoxifenil) -acetamida, (130AF80-186) . Trietilamina (125 /¿L, 0.89 mmol) se agregan a una solución de N- { 1- [2- (1 , 3 -dioxa-N-4-il) etil] -piperidin-4-il}-N- (4-fluorobenzil) amina 128NLS52 (96 mg, 0.30 mmol) en diclorometano seco (5 rtiL) a rt . La solución se enfría a -10 grados C y una solución de cloruro de (4-trifluorometoxifenil) acetilo (71 mg, 0.30 mmol) en diclorometano (1 mL) se agrega por gotas. La mezcla de reacción se agita durante la noche a rt . El solvente se retira por evaporación bajo presión reducida. El residuo se suspende en tetrahidrofurano y filtra. El filtrado se evapora a sequedad y el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con metanol 4% en diclorometano, para dar el compuesto deseado (46 mg, 30%) . El compuesto se convirtió a su forma tartrato como se describió anteriormente. Rf = 0.33 (MeOH/CH2Cl2, 6:94) . LCMS m/z 459 [M+H]+. ½ RMN (CDCl3 , rotámeros 0.4:0.6) delta 7.34-6.91 (m, 8H, Ar-H) , 5.01 (d, 1H, J = 6.0, dioxano-H) , 4.66-4.54 (m, 1.6H, pip-H, dioxano-H), 4.52 & 4.49 (2s, 2H, benzil-H) , 4.09-4.05 (m, 1H, dioxano-H), 3.83 (s, 0.8H, benzil-H), 3.72-3.56 (m, 3.6 H, dioxano-H, benzil-H, pip-H), 2.94-2.86 (m, 2H, pip-H), 2.50-2.32 (m, 2H,NCH2) , 2.11-2.00 (m, 1.2H, pip-H), 1.90-1.52 (m, 8.8H, pip-H, NCH2CH2, dioxano-H) . HPLC tR= 7.6 min. Tartrato de N- [1- [2- (1, 3-Dioxan-4-il) etil] piperidin-4-il) -N- (4-fluorobenzil) -2- (4-propoxifenil) acetamida, (130AF71-184) . Trietilamina (163 ¿L, 1.17 mmol) se agrega a una solución de N- {l- [2- (1, 3-dioxa-N-4~il) etil] iperidin-4-il}-N- (4-fluorobenzil) amina 128NLS52 (126 mg, 0.39 mmol) en diclorometano seco (5 mL) a rt . La solución se enfrió a -15 grados C y una solución de cloruro de (4-propoxifenil) acetilo (92 mg, 0.43 mmol) en diclorometano seco (2 mL) se agregó por gotas. La mezcla de reacción se agitó por 2 horas a rt. El solvente se retiró por evaporación bajo presión reducida. El residuo se suspendió en tetrahidrofurano y filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente escalonado de metanol 0-4% en diclorometano, para dar el compuesto deseado (66 mg, 34%) . El producto se convirtió a su forma tartrato como se describió anteriormente . Rf = 0.16 (MeOH/CH2Cl2, 4:96) . LCMS m/z 499 [M+H]+. ¾ RMN (CDC13, rotámeros 0.4:0.6) * 7.21-6.78 (m, 8H, Ar-H) , 5.00 (m, 1H, dioxano-H) , 4.66-4.54 (m, 1.6H, pip-H, dioxano-H), 4.50 & 4.44 (2s, 2H, benzil-H) , 4.10-4.03 (m,lH, dioxano-H), 3.92-3.87 (m, 2H, 0CH20pr) , 3.78-3.50 (m, 4.4 H, dioxano-H, benzil-H, pip-H), 2.92-2.82 (m, 2H, pip-H), 2.50 -2.29 (m, 2H, NCH2) , 2.09-1.98 (m, 1.2H, pip-H), 1.88-1.27 (m, 10.8H, pip-H, NC¾CH2, dioxano-H, CH20pr) / 1.05-099 (m, 3H, CH3opr) . HPLC tR = 7.6 min. Tatrato de N- (4-Fluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenil) -N- [1- (tetrahidropiran-4-il) piperidin-4-il] acetamida, (130AF33-166) .
Una solución de tetrahidro-4H-piran-4-ona (43 rag, 0.42 mmol) en metanol (1 mL) se agregó a una solución de 103NLS56 (57 mg, 0.14 mmol) en metanol (2 mL) . Después de adición de ácido acético (100 µ???) la mezcla de reacción se agitó por 15 minutos en un matraz sellado bajo irradiación de microondas a 100 grados C. Posteriormente se agrega cianoborohidruro de sodio (26 mg, 0.42 mmol) y la agitación se continua por 60 minutos adicionales por irradiación de microondas a 80 grados C. La mezcla se pasa sobre un cartucho SPE de intercambio de iones acídico. Mayor purificación del producto por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente escalonado de metanol 2-5% en diclorometano, dió por resultado el compuesto deseado (19.2 mg, 28%) . El compuesto se convierte a su forma tartrato como se describió anteriormente. Rf = 0.18 (MeOH/CH2Cl2, 5:95). LCMS m/z 483 [M+H]+. ¾ RM (CDC13, rotámeros 0.4:0.6) delta 7.21-6.80 (m, 8H, Ar-H) , 4.64-4.56 (m, 0.6H, pip-H) , 4.51 y 4.45 (2s, 2H, benzil-H) , 4.02-3.96 (m, 2H,THP-H), 3.77-3.68 (m, 3.2H, benzil-H, CH20ÍBU, pip-H), 3.51 (s, 1.2H, benzil-H), 3.30 (t, 2H, J = 12.0, THP-H) , 2.98-2.88 (m, 2H, pip-H), 2.46- 2.34 (m, 1H, THP-H), 2.28-2.19 (m, 1.2H, pip-H), 2.10-1.99 (m, 1.8H, CHOiBu, pip-H), 1.73-1.47 (m, 7.2H, pip-H, HP-H) , 1.39-1.33 (m, 0.8H, pip-H), 1.01 (m, 6H, CH30ÍBU) ¦ HPLC tR = 8.0 min.
Tartrato de N- (4-Fluorobenzil) -2- (4-isobutoxi-fenil) -N- [1-(tetrahidropiran-4-ilmetil) iperidin-4-il] -acetamida (130AF82-187) . El compuesto titular se sintetiza a partir de N-(4-fluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenil) -N-piperidin-4-il-acetamida 103NLS56 (110 mg, 0.27 miriol) y tetrahidro-2H-piran-4-il carbaldehído (63 mg, 0.55 mmol) utilizando el mismo método que para la preparación de 130AF33-166. Rendimiento: 18 mg, 13%. Rf = 0.30 (MeOH/CH2Cl2, 5:95). LCMS m/z 491 [M+H]+.
HPLC tR = 8.4 min. Tartrato de N- (4-Fluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenil) -N-{l- [2- (tetrahidropiran-4-il) etil] piperidin-4 -il] -acetamida (130AF83-188) . El compuesto titular se sintetiza a partir de N- (4-fluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenil) -N-piperidin-4-il-acetamida 103NLS56 (110 mg, 0.27 mmol) y tetrahidro-2H-piran-4-il acetalaldehido (70.5 mg, 0.55 mmol) utilizando el mismo método que para la preparación de 130AF33-166. Rendimiento: 40 mg, 29%. Rf = 0.30 (MeOH/CH2Cl2, 5:95). LCMS m/z 511 [M+H]+. ¾ RMN (CDC13, rotámeros 0.4:0.6) delta 7.21-6.80 (m, 8H, Ar-H) , 4.65-4.55 (m, 0.6H, pip-H) , 4.51 y 4.44 (2s, 2H, benzil-H) , 3.95-3.89 (m, 2H, THP-H) , 3.78-3.66 (m, 3.2H, benzil-H, CH20ÍBU, pip-H), 3.51 (s, 1.2H, benzil-H), 3.34 (t, 2H, J = 12.0, THP-H) , 2.92-2.82 (m, 2H, pip-H) , 2.34-2.26 (m, 2H, NCH2CH2) , 2.11-1.96 (m, 2.2H, pip-H, CHoiBu) , 1.84-1.20 (m, 11.8H, pip-H, THP-H, C¾CH2N) , 1.02 (m, 6H,CH20ÍBJ - HPLC tR = 8.2 min . Tartrato de N- (4-Fluorobenzil) -2- ( -fluorofenil ) -CT-F [1- (tetrahidropiran-4-il) piperidiri-4-il] acetamida (130AF37-169) . El compuesto deseado se sintetiza a partir de tetrahidro-4H-piran-4-ona y N- (4-fluorobenzil) -2 - (4-fluorofenil) -N-piperidin-4-il-acetamida utilizando el mismo método que para la preparación de 130AF33-166. El material de partida N- (4-fluorobenzil) -2- (4-fluorofenil) -N-piperidin-4-il-acetamida se prepara en la misma forma que 103NLS56. Rf = 0.29 (MeOH7CH2Cl2, 5:95) . LCMS m/z 429 [M+H] + . ¾ RM (CDCI3, rotámeros 0.4:0.6) delta 7.29-6.91 (m, 8H,Ar-H) , 4.64-4.55 (m, 0.6H, pip-H), 4.52 y 4.48 (2s, 2H, benzil-H) , 4.02-3.95 (m, 2H, THP-H), 3.80 (s, 0.8H, benzil-H) , 3.75-3.64 (m, 0.4H, pip-H), 3.54 (s, 1.2H, benzil-H), 3.34 (t, 2H, J= 12.0, THP-H), 2.99-2.90 (m, 2H, pip-H), 2.48-2.36 (m, 1H, THP-H) , 2.26-2.20 (m, 1.2H, pip-H), 2.08-2.00 (m, 0.8H, pip-H), 1.76- 1.47 (t?,. 7.2H, pip-H, THP-H) , 1.41-1.34 (m, 0.8H, pip-H) . HPLCtR= 5.6 min. Tartrato de N- [1- ( (S) -3 , 5-Dihidroxipentil) piperidin-4-il] -N- (4-fluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenil) acetamida (130AF65-182) .
El compuesto (R) -5- [ (4-metilbenzensulfonil) -oxi] pentan-1 , 3-diol se sintetiza de acuerdo con Moune y colaboradores, (<J. Org. Chem. , 1997, 62, 3332-3339). Carbonato de potasio (83 mg, 0.60 mmol) se agrega a una solución de 103NLS56 (94 mg, 0.24 mmol) en ?,?-dimetilformamida seca (3 mL) . A esta suspensión se agrega una solución de (R) -5- [ (4-metil-benzensulfonil) -oxi] pentan-1, 3-diol (82 mg, 0.28 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (1 mL) , seguido por adición de yoduro de sodio (43 mg, 0.29 mmol) . La mezcla de reacción se agita durante la noche a 60 grados C. Se deja que enfríe a rt, filtra y evapora a sequedad. El residuo se divide entre diclorometano e hidróxido de sodio acuoso 2M. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, filtra y evapora a sequedad. Purificación del residuo por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente escalonado de metanol 6-10% en diclorometano, dio por resultado el compuesto deseado (35 mg, 29%) , que se convirtió a su forma tartrato se describió anteriormente . Rf = 0.48 (MeOH/CH2Cl2, 10:90). LCMS m/z 501 [M+H]+.
HPLC tR = 7.4 min. Tartrato de N-{l- [2- ( (4S) -1, 3-Dioxano-4-il) etil] piperidina- 4-il}-N- (4-fluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenil) acetamida (130AF67-183) .
Paraformaldehído (9 mg, 0.28 mmol) y ácido clohídrico (4M en 1.4-dioxano, 0.5 mL) se agrega a una solución de sal de ácido tartárico de 130AF65-182 (37 mg, 0.056 mmol) en 1,4-dioxano. La mezcla de reacción se agita por 2 horas en un matraz sellado por irradiación de microondas a 120 grados C y divide entre diclorometano y bicarbonato de sodio. La capa orgánica se lava con salmuera, seca sobre sulfato de sodio, filtra y evapora a sequedad. Purificación del residuo por cartucho SPE de intercambio de iones acídicos, dio por resultado el compuesto deseado (9.0 mg, 31%) , que se convierte a su forma tartrato como se describió anteriormente. El exceso enantiomérico (ee) se determina de 94% con análisis HPLC quiral (columna Chiralpak AD, 4.6 x 250 rara; heptano/l-PrOH 50:50, 0.3% DEA; 0.5 mL/min; tR 20.5 min) . Rf = 0.41 (MeOH/CH2Cl2, 8:92). LCMS m/z 513 [M+H] + . ¾ RMN (CDC13, rotámeros 0.4:0.6) delta 7.21-6.80 (m, 8H, Ar-H) , 5.00 (m, 1H, dioxano-H) , 4.68-4.54 (m, 1.6H, pip-H, dioxano-H) , 4.51 y 4.45 (2s, 2H, benzil-H) , 4.06 (m, 1H, dioxano-H) , 3.77-3.48 (m, 6.4H, dioxano-H, benzil-H, CH20ÍBÜ/ pip-H), 2.98-2.79 (m, 2H, pip-H) , 2.50-2.58 (m, 2H, NCH2) , 2.14-1.99 (m, 2.2H, CH0ÍBU/ pip-H), 1.90-1.25 (m, 8.8H, pip-H, NC¾CH2, dioxano-H), 1.02 (m, 6H, CH30ÍBU) - HPLC tR = 8.7 min. N-{l- [2- (1, 3-Dioxan-2-il) etil] iperidin-4 -il } -N- (4-fluorobenzil) amina (118AF52-95) .
Carbonato de sodio (17.4 g, 125.9 mmoles) se agrega a una solución de hidrocloruro monohidrato de 4-piperidona (6.45 g, 42.0 mmoles) en acetonitrilo (200 mL) . Después de 30 minutos de agitación a rt, a la mezcla de reacción se agregan por gotas una solución de 2- (2-bromoetil) -1, 3-dioxano (8.45 g, 43.3 mmoles) en acetonitrilo (50 mL) y la agitación se continua durante la noche a rt y a reflujo por 2 horas adicionales. El solvente se retira por evaporación bajo presión reducida y el residuo se divide entre agua y diclorometano . La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, filtra y evapora a sequedad. Purificación del residuo por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con metanol al 7% en diclorometano, dio por resultado 1- [2-(l,3-dioxan-2-il) etil] piperidin-4-ona (6.19 g, 69%). Una solución de 1- [2 - (1, 3-dioxan-2-il) etil] piperidin-4-ona (6.19 g, 29 mmoles) en metanol (80 mL) se agrega por gotas a una solución de 4-fluorobenzilamina (3.9 mL, 34 mmoles) en metanol (100 mL) bajo atmósfera de argón a rt . Después de 30 minutos de agitación a rt, la mezcla de reacción se acidifica (pH = 5) con ácido acético y enfría a 0 grados C. Cianoborohidruro de sodio (2.15 g, 40 mmoles) se agrega lentamente a la mezcla fría y la agitación se continua a rt durante la noche. La mezcla de reacción se basifica con NaOH 2M y concentra in vacuo. El residuo se divide entre etil acetato y agua. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, filtra y evaporated a sequedad. El residuo se disuelve en etanol absoluto (57 mL) . Una solución de ácido maleico (3.31 g, 28.5 mmoles) en etanol absoluto (60 mL) se agrega a esta solución resultando en formación de precipitado. El precipitado se recolecta por filtración y convierte a la base libre por extracción básica. Rendimiento: 8.5 g, 91%. Rf = 0.29 (MeOH/CH2Cl2, 7:93). LCMS m/z 323 [M+H]+. XH R (CDC13) delta 7.25 (m, 2H, Ar-H) , 6.95 (m, 2H, Ar-H) , 4.54 (t, 1H, J = 5.6, dioxano-H) , 4.07-4.02 (m, 2H, dioxano-H) , 3.73-3.67 (m, 4H, dioxano-H, benzil-H) , 2.85-2.79 (m, 2H, pip-H) , 2.49-2.37 (p?, 3H, NC¾, pip-H) , 2.05-1.72 (m, 7H, pip-H, NCH2CH2, dioxano-H), 1.44-1.25 (m, 4H, dioxano-H, pip-H, H) . HPLC tR = 1.4 min. Tartrato de 2- (4-Benziloxifenil) -N- {1- [2- (1, 3-dioxan- 2-il) etil] piperidin-4-il } -M- (4-fluorobenzil) acetamida (118AF66-102) . Una solución de trietilamina (0.89 mL, 6.38 mmoles) y 118AF52-95 (0.80 g, 2.48 mmoles) en THF seco (10 mL) se enfría a 0 grados C. Una solución de cloruro de 4-benziloxifenilacetilo (0.72 g, 2.76 mmoles) se agrega por gotas a la mezcla de reacción fría y la agitación se continua a rt por 2 h. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se evapora a sequedad. Purificación del residuo por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente escalonado de metanol 0-6% en dielorómeta o, dio por resultado el compuesto deseado (0.53 g, 39%), que se convierte a su forma tartrato como se describió anteriormente . f = 0.27 (MeOH/CH2Cl2 , 7:93). LCMS m/z 547 [M+H] + .
¾ RMN (CDC13, rotámeros 0.4:0.6) delta 7.46-6.86 (m, 13H, Ar-H) , 5.08-5-02 (m, 2H, PhC¾0) , 4.64-4.42 (m, 3.6H, pip-H, benzil-H, dioxano-H) , 4.11-4.02 (m, 2H, dioxano-H) , 3.79-3.67 (m, 3.2H, dioxano-H, benzil-H, pip-H), 3.50 (s, 1.2H, benzil-H), 2.94-2.80 (m, 2H, pip-H), 2.46-2.34 (m, 2H, NCH2) , 2.12-1.98 (m, 2.2H, dioxano-H, pip-H), 1.87-1.50 (m, 6H, pip-H, NCH2CH2) , 1.36-1.24 (m, 1.8H, pip-H, dioxano-H). HPLC tR = 8.9 min. Tartrato de N-{l-[2-(l,3 Dioxan 2 il) etil] piperidin-4 il) N- (4-fluorobenzil) 2- (4 hidroxifenil) acetamida (118AF67-103) . El compuesto deseado se obtiene por hidrogenacion de 118AF66-102 (0.50 g, 0.92 mmol) en etanol absoluto (200 mi) , utilizando paladio en carbón como catalizador. El producto se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente escalonado de metanol 3-6% en diclorometano . El compuesto deseado (0.22 g, 53%) se convierte a su forma tartrato como se describió anteriormente . Rf = 0.30 (MeOH/CH2Cl2, 6:94). LCMS m/z 457 [M+H] + . ?? RMN (CDCI3, rotámeros 0.4:0.6) delta 7.13-6.86 (m, 6H, Ar-H) , 6.72-6.64 (m, 2H, Ar-H) , 4.66-4.57 (m, 0.6H, pip-H) , 4.54 (m, 1H, dioxano-H) , 4.48 y 4.37 (2s, 2H, benzil-H) , 4.08-4.01 (m, 2H, dioxano-H) , 3.80-3.66 (m, 3.2H, dioxano-H, benzil-H, pip-H) , 3.47 (m, 1.2H, benzil-H) , 2.94-2.82 (m, 2H, pip-H) , 2.47-2.39 (m, 2H, NCH2) , 2.10-1.97 (m, 2.2H, dioxano-H, pip-H) , 1.88-1.53 (m, 6H, pip-H, NCH2CH2) , 1.34-1.25 (m, 1.8H, pip-H, dioxano-H) . HPLC tR = 3.0 min. Tartrato de N- {l- [2- (3-Dioxan-2 -il) etil] piperidin-4-il ) -N- (4-fluorobenzil-2- (4-metoxifenil) -acetamida (118AF60-96) . Una solución de trietilamina (0.57 mL, 4.09 mmoles) y 118AF52-95 (328 mg, 1.02 mmole) en THF seco (5 mL) se enfría a 0 grados C. Una solución de cloruro de 4-metoxifenilacetilo (376 mg, 2.04 mmoles) se agrega por gotas a la mezcla de reacción fría y la agitación se continua por 20 h a rt . La mezcla de reacción se divide entre NaOH 2M y agua. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, filtra y evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente escalonado de metanol 0-6% en diclorometano . Purificación final del producto por cartucho SPE de intercambio de iones acídicos produjo el compuesto deseado (153 mg, 33%) , que se convierte a su forma tartrato como se describió anteriormente . Rf = 0.40 (MeOH/C¾Cl2, 4:96). LCMS m/z 471 [M+H]+. ¾ R N(CDC13, rotámeros 0.4:0.6) delta 7.24-6.79 (m, 8H, Ar-H) , 4.63-4.54 (ra, 0.6H, pip-H) , 4.52 (t, 1H, J = 5.2, dioxano-H) , 4.49 y 4.44 (2s, 2H, benzil-H), 4.09-4.01 (m, 2H, dioxano-H), 3.79-3.68 (m, 6.2H, dioxano-H, benzil-H, pip-H, OC¾) , 3.50 (ra, 1.2H, benzil-H), 2.91-2.80 (m, 2H, pip-H), 2.43-2.36 (m, 2H, NC¾) , 2.10-1.98 (m, 2.2H, dioxano-H, pip-H), 1.86-1.51 (ra, 6H, pip-H, NCH2CH2) , 1.34-1.26 (m, 1.8H, pip-H, dioxano-H) . HPLC tR = 7.0 min. Tartrato de N- {l- [2- (1, 3-Dioxan-2-il) etil] -piperidin-4-il } -N- (4-fluorobenzil) -2- (4-isopropilfenil) acetamida (118AF63-100) . El compuesto deseado se sintetiza a partir de 118AF52-95 (400 mg, 1.24 mmoles) y cloruro de 4-isopropilfenilacetilo (340 mg, 1.73 mmoles) utilizando el mismo método que para la preparación de 118AF66-102. Se realiza mayor purificación por cartucho SPE de intercambio de iones acidico. Rendimiento: 273 mg, 46 %. Rf = 0.34 (MeOH/CH2Cl2, 7:93). LCMS m/z 483 [M+H] + . XH RM (CDCI3, rotámeros 0.4:0.6) delta 7.22-6.89 (m, 8H, Ar-H), 4.64-4.43 (m, 3.6H, pip-H, dioxano-H, benzil-H), 4.09-4.02 (m, 2H, dioxano-H), 3.79 (s, 0.8H, benzil-H), 3.76-3.66 (m, 2.4H, dioxano-H, pip-H), 3.54 (m, 1.2H, benzil-H), 2.92-2.79 (m, 3H, pip-H, CH(CH3)2), 2.41-2.35 (m, 2H, NC¾) , 2.12-1.98 (m, 2.2H, dioxano-H, pip-H), 1.85-1.49 (m, 6H, pip-H, NCH2CH2) , 1.34-1.19 (m, 7.8H, pip-H, dioxano-H, CH(C¾)2) · HPLC tR = 8.6 min.
Tartrato de N-{l- [2- (1, 3-Dioxan-2-il) etil] -piperidin- 4-il}-N- (4-fluorobenzil-2- (4-trifluorometoxi-fenil) -acetamida (118AF58-98) . El compuesto deseado se sintetiza a partir de 118AF52-95 (328 mg, 1.02 mmoles) y cloruro de 4-trifluorometoxifenilacetilo (345 mg, 1.44 mmoles) utilizando el mismo método que para la preparación de 118AF66-102. Rendimiento: 267 mg, 49%. Rf = 0.31 (MeOH/C¾Cl2, 4:96). LCMS m/z 525 [M+H]+. ¾ RMM (CDC13, rotámeros 0.4:0.6) delta 7.30-6.90 (m, 8H, Ar-H) , 4.63-4.48 (m, 3.6H, pip-H, dioxano-H, benzil-H) , 4.05 (m, 2H, dioxano-H), 3.82 (s, 0.8H, benzil-H), 3.76-3.62 (m, 2.4H, dioxano-H, pip-H), 3.55 (m, 1.2H, benzil-H), 2.92-2.84 (m, 2H, pip-H), 2.43-2.36 (m, 2H, NCH2) , 2.10-1.96 (m, 2.2H, dioxano-H, pip-H), 1.88-1.79 (m, 0. 8H, pip-H), 1.76-1.52 (m, 5.2H, pip-H, NCH2CH2) , 1.38-1.26 (m, 1.8H, pip-H, dioxano-H). HPLC tR = 8.4 min. Oxalato de N- {l- [2- (1, 3-Dioxan-2-il) etil] piperidin- 4-il}-N- (4-fluorobenzil) -2- (4-etoxifenil) acetamida (118AF68-104) . El compuesto deseado se sintetiza a partir de 118AF52-95 (400 mg, 1.24 mmoles) y cloruro de 4-etoxifenilacetilo (300 mg, 1.51 mmoles) utilizando el mismo método que para la preparación de 118AF66-102. Rendimiento: 0.15 g, 25%.
Rf = 0.26 (MeOH/CH2Cl2, 6:94). LCMS m/z 485 [M+H] +. XH RM (CDC13, rotámeros 0.4:0.6) delta 7.20-6.79 (t?, 8H, Ar-H) , 4.64-4.54 (m, 0.6H, pip-H) , 4.52 (t, 1H, J= 5.2, dioxano-H) , 4.49 & 4.43 (2s, 2H, benzil-H) , 4.07-3.97 (m, 4H, dioxano-H, OCH2) , 3.76-3.66 (m, 3.2H, dioxano-H, pip-H,benzil-H) , 3.49 (s, 1.2H, benzil-H) , 2.91-2.80 (m, 2H, pip-H) , 2.42-2.32 (m, 2H, NCH2) , 2.10-1.97 (m, 2.2H, dioxano-H, pip-H) , 1.86-1.48 (m, 6H, pip-H, NCH2CH2) , 1.42-1.36 (m, 3H, CH3) , 1.34-1.24 (m, 1.8H, pip-H, dioxano-H) . HPLCtR= 7.6 min. Oxalato de N- {l- [2- (1 , 3-Dioxan-2-il) etil] piperidin- 4-il)-N- (4-fluorobenzil) -2- (4-isopropoxifenil) -acetamida, (118AF73-107) ¦ El compuesto deseado se sintetiza a partir de 118AF52-95 (400 mg, 1.24 mmoles) y cloruro de 4-isopropoxifenilacetilo (340 mg, 1.60 mmoles) utilizando el mismo método que para la preparación de 118AF66-102. Se realiza mayor purificación por cartucho SPE de intercambio iones acídicos. Rendimiento: 91 mg, 15 %. Rf = 0.58 (MeOH/CH2Cl2, 8:92). LCMS m/z 499 [M+H]+.
¾ RMN (CDCI3, rotámeros 0.4:0.6) delta 7.19-6.78 (m, 8H, Ar-H), 4.64-4.42 (m, 4.6H, pip-H, dioxano-H, benzil-H, CHoiPr) , 4.07 (m, 2H, dioxano-H), 3.76-3.68 (m, 3.2H, dioxano-H, pip-H, benzil-H), 3.49 (s, 1.2H, benzil-H), 2.91-2.80 (m, 2H, pip-H), 2.42-2.35 (m, 2H, NCH2) , 2.10-1.99 (m, 2.2H, dioxano-H, pip-H) , 1.85-1.51 (m, 6H, pip-H, MCH2CH2) , 1.31 (m, 7.8H, OCH(CH3)2, pip-H, dioxano-H) . HPLC tR = 8.1 min. Oxalato de Jff- {l- [2- (1,3 -Dioxan-2-il) etil] piperidin-4-il)-N- (4- luorobenzil) -2- enilacetamida, (118AF77-109) . El compuesto deseado se sintetiza a partir de 118AF52-95 (300 mg, 0.93 mmol) y cloruro de fenilacetilo (197 mg, 1.27 mmoles) utilizando el mismo método que para la preparación de 118AF66-102. Mayor purificación por cartucho SPE de intercambio de iones acidicos se realiza. Rendimiento: 68 mg, 17%. Rf = 0.28 (MeOH/CH2Cl2, 5:95). LCMS m/z 441 [M+H]+. ¾ RM (CDCI3, rotámeros 0.4:0.6) delta 7.33-6.89 (m, 9H, Ar-H) , 4.65-4.44 (m, 3.6H, pip-H, dioxano-H, benzil-H) , 4.09-4.03 (m, 2H, dioxano-H), 3.84 (s, 0.8H, benzil-H), 3.76-3.67 (m, 2.4H, dioxano-H, pip-H), 3.57 (s, 1.2H, benzil-H), 2.92-2.79 (m, 2H, pip-H), 2.44-2.34 (m, 2H, NC¾) , 2.10-1.98 (m, 2.2H, dioxano-H, pip-H), 1.86-1.51 (m, 6H, pip-H, NCH2CH2) , 1.34-1.23 (m, 1.8H, pip-H, dioxano-H). HPLC tR = 6.1 min. Oxalato de N- {l- [2- (l,3-Dioxan-2-il) etil] piperidin- 4-il } -N- (4-fluorobenzil) -2- [4- (2-fluoroetoxi) -fenil] acetamida, (118AF85-113) . El compuesto deseado se sintetiza a partir de 118AF52-95 (360 mg, 1.11 mmoles) y cloruro de 4- (2-fluoroetoxi) fenilacetilo (282 mg, 1.30 mmoles) utilizando el mismo método que para la preparación de 118AF66-102. Mayor purificación por cartucho SPE de intercambio de iones acidicos se realiza. Rendimiento: 84 mg, 15 %. Rf = 0.36 (MeOH/C¾Cl2, 5:95). LCMS m/z 503 [M+H]+.
¾ RMN (CDC13, rotámeros 0.4:0.5) delta 7.27-6.84 (m, 8H, Ar-H) , 4.80 (m, 1H, OCH2CH2F) , 4.68 (m,lH, OCH2CH2F) , 4.65-4.45 (m, 3.6H, pip-H, dioxano-H, benzil-H) , 4.22 (ra, 1H, OCH2CH2F) , 4.16 (m, 1H, OCH2CH2F) , 4.10-4.03 (m, 2H, dioxano-H), 3.79-3.68 (m, 3.2H, dioxano-H, pip-H, benzil-H), 3.51 (s, 1.2H, benzil-H), 2.92-2.82 (m, 2H, pip-H), 2.44-2.36 (m, 2H, NC¾) , 2.12-1.99 (m, 2.2H, dioxano-H, pip-H), 1.88-1.51 (m, 6H, pip-H, NC¾CH2) , 1.35-1.26 (m, 1.8H, pip-H, dioxano-H) . HPLC tR = 7.0 min. Oxalato de N-{l- [2- (5 , 5-Dimetil-l , 3-dioxan-2-il) -etil] piperidin-4-il } -N- (4-fluorobenzil) -2- (4-isobutoxi-fenil) acetamida (118AF27-83) . El compuesto deseado se sintetiza a partir de N-{l- [2- (1, 3-dioxan-2-il) etil] piperidin-4-il} -N- (4-fluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenil) acetamida 103NLS63F (22 mg, 0.042 mmol) y 2 , 2-dimetil-l , 3 -propandiol (33 mg, 0.38 mmol) utilizando el mismo método que para la preparación de 130AF12-148. Purificación del producto por HPLC de fase inversa (Ci8) dio por resultado el compuesto titular (2.8 mg, 12%). LCMS m/z 541 [M+H]+. HPLC tR = 9.9 min.
Oxalato de N- (4-Fluorobenzil) -2 - (4-isobutoxifenil) -N- { 1- [2-( (R) -4-metil-l, 3 -dioxan-2 -il) etil] -piperidin-4-il) acetamida (118AF29-84) El compuesto deseado se sintetiza a partir de N-{l- [2- (l,3-dioxan-2-il)etil]piperidin-4-il}-N- (4-fluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenil) acetamida 103NLS63F (38 mg, 0.074 mmol) y (R) - ( - ) -1,3 -butandiol (33 mg, 0.38 mmol) utilizando el mismo método que para la preparación de 130AF12-148. Purificación del producto por HPLC de fase inversa (C18) produce el compuesto titular (11.6 mg, 28%). LCMS m/z 521 [M+H] + . HPLC tR = 8.7 min . Oxalato de N- (4-Fluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenil-N- (l- [2- ( (S) -4-metil-l, 3 -dioxolan-2il) etil] -piperidin-4-il} acetamida, (118AF31-85) El compuesto deseado se sintetiza a partir de N-{l- [2- (1, 3 -dioxan-2il) etil] piperidin-4-il} -N- (4-fluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenil) acetamida 103 LS63F (40 mg, 0.078 mmol) y (S) - (+) -propilen glicol (30 mg, 0.39 mmol) utilizando el mismo método que para la preparación de 130AF12-148. Purificación del producto de HPLC de fase inversa (C1S) produce el compuesto titular (21 mg, 53%) . LCMS m/z 513 [M+H] + . HPLC tR = 9. 9 min. Oxalato de [2- (4 , ß-Dimetil-l, 3-dioxan-2-il) etil] -piperidin-4-il}-N- (4-fluorobenzil) -2- (4-isobutoxi-fenil) acetamida, (118AF37-88) .
El compuesto deseado se sintetiza a partir de N-{l-[2- (1, 3-dioxan-2il) etil] piperidin-4-il} -N- (4-fluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenil) acetamida 103NLS63F (40 mg, 0.078 mmol) y 2 , 4-pentandiol (41 mg, 0.39 mmol) utilizando el mismo método que para la preparación de 130AF12-148. Purificación del producto HPLC de fase inversa (C18) produce el compuesto titular (9 mg, 21%) . LCMS m/z 541 [M+H] +. HPLC tR = 10.5 min. Oxalato de N- (4 Fluorobenzil) N- {l- [2- ( (S) -4-metil-l, 3-dioxolan-2-il) etil] piperidin-4-il) -2- (4-trifluorometoxi-fenil) acetamida, (118AF87-114) . El compuesto deseado se sintetiza a partir de N-{l- [2- (l,3-dioxan-2-il) -etil] iperidin-4-il] -N- ( luorobenzil) -2- (4-trifluorometoxifenil) acetamida 118AF58-98 (70 mg, 0.13 mmol) y (S) - (+) -propilen glicol (53 mg, 0.69 mmol) utilizando el mismo método que para la preparación de 130AF12-148. Purificación del producto por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente escalonado de metanol 0-4% en diclorometano, dio por resultado el compuesto titular (31 mg, 46%). Rf = 0.17 (MeOH/CH2Cl2, 4:96). LCMS m/z 525 [M+H] + . ¾ RMN (CDCI3, rotámeros 0.4:0.6) delta 7.34-6.91 (m, 8H, Ar-H) , 5.03 y 4.92 (2t, 1H, J = 4.8, dioxolano-H) , 4.66-4.56 (m, 0.6H, pip-H) , 4.52 y 4.49 (2s, 2H, benzil-H) , 4.22-4.07 (m, 1.4H, dioxolano-H), 3.95-3.89 (m, 0.6H, dioxolano-H) , 3.84 (s, 0.8H, benzil-H), 3.74-3.64 (m, 0.4H, pip-H), 3.57 (s, 1.2H, benzil-H) , 3.40-3.33 (m, 1H, dioxano-H) , 2.78-2.86 (m, 2H, pip-H) , 2.49-2.38 (m, 2H, NC¾) , 2.10-2.01 (m, 1.2H, pip-H) , 1.70-1.53 (m, 6H, pip-H, NCH2C¾) , 1.40-1.22 (m, 3.8H, pip-H, CH3) . HPLC tR = 8.7 min. Oxalato de N- (4 -Fluorobenzil) -2- (4-isopropilfenil) -N- {l- [2-( (S) -4-metil-l,3-tioxolan-2-il) etil] piperidin-4-il) acetamida (118AF91-117) . El compuesto deseado se sintetiza a partir de N-{l- [2- (l,3-dioxan-2-il) -etil] iperidin-4-il] -N- (4-fluorobenzil) -2- (4-isopropilfenil) acetamida 118AF63-100 (150 mg, 0.31 mmol) y (S) - (+) -propilen glicol (95 mg, 1.24 mmoles) utilizando el mismo método que para la preparación de 130AF12-148. Purificación del producto por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente escalonado de metanol 0-4% en diclorometano, dio por resultado el compuesto titular (51.2 mg, 34%) . Rf = 0.19 (MeOH/CH2Cl2, 4:96). LC S m/z 483 [M+H] + . ¾ RMN (CDC13, rotámeros 0.4:0.6) delta 7.24-6.90 (m, 8H, Ar-H) , 5.03 & 4.92 (2t, 1H, J = 4.8, dioxolano-H) , 4.67-4.55 (m, 0.6H, pip-H), 4.51 & 4.47 (2s, 2H, benzil-H), 4.21-4.07 (m, 1.4H, dioxolano-H), 3.94-3.89 (m, 0.6H, dioxolano-H), 4.81-3.50 (m, 1.2H, benzil-H, pip-H), 3.55 (s, 1.2H, benzil-H) , 3.40-3.33 (m, 1H, dioxano-H), 2.94-2.83 (m, 3H, pip-H, CH(CH3)2), 2.47-2.38 (m, 2H, NC¾) , 2.09-2.01 (m, 1.2, pip-H), 1.86-1.52 (m, 6H, pip-H, NCH2CH2) , 1.31-1.19 (m, 9.8H, pip-H, C¾, CH(CH3)2)- HPLC tR = 8.6 min. Oxalato de N- (4-Fluorobenzil) -N- {l- [2- ( (R) -4-metil-l, 3-dioxan-2-il) etil] piperidin-4-il} -2- (4-trifluoro etoxi-fenil) acetamida (118AF75-108) . El compuesto deseado se sintetiza a partir de N-{l-[2- (1, 3-dioxan-2-il) etil] iperidin-4-il}-N- (4-fluorobenzil) -2- (4-trifluorometoxifenil) acetamida 118AF58-98 (70 mg, 0.13 mmol) y (R) - ( - ) -1 , 3-butandiol (60 mg, 0.66 mmol) utilizando el mismo método que para la preparación de 130AF12-148. Purificación del producto por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente escalonado de metanol 0-4 % en diclorometano, dio por resultado el compuesto titular (28 mg, 40%) . Rf = 0.24 (MeOH/CH2Cl2, 5:95). LCMS m/z 539 [M+H]+. ¾ RMN (CDC13 , rotámeros 0.4:0.6) delta 7.33-6.91 (m, 8H, Ar-H) , 4.64-4.48 (m, 3.6H, benzil-H, dioxano-H, pip-H), 4.04 (m, 1H, dioxano-H), 3.83 (s, 0.8H, benzil-H), 3.75-3.63 (m, 2.4H, dioxano-H, pip-H), 3.56 (s, 1.2H, benzil-H), 2.92-2.83 (m, 2H, pip-H), 2.44-2.38 (m, 2H, NCH2) , 2.09- 2.01 (m, 1.2 pip-H), 1.89-1.53 (m, 7H, dioxano-H, pip-H, NC¾ C¾) , 1.44-1.31 (m, 1.8H, dioxano-H, pip-H), 1.19 (m, 3H, CH3) . HPLC tR = 9.0 min.
Oxalato de N- (4-Fluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenil-N-- { 1- [2- [2,5, 5-trimetil-l, 3 -dioxan-2-il) etil] -piperidin-4-il] acetamida, (118AF33-86) . El compuesto deseado se sintetiza a partir de N- (4-fluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenil) -N-piperidin-4-acetamida 103NLS56 (145 mg, 0.36 mmol) y 2- (2 -bromoetil) -2 , 5 , 5-trimetil-1 , 3-dioxano (104.5 mg, 0.44 mmol) utilizando el mismo método que para la síntesis de 130AF65-182.
Purificación del producto por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con metanol 5% en diclorometano, dio por resultado el compuesto titular (119 mg, 58%) . Rf = 0.15 (MeOH/CH2Cl2, 5:95). LCMS m/z 555 [M+H]+.
XH RM (CDC13, rotámeros 0.4:0.6) delta 7.20-6.79 (m, 8H, Ar-H) , 4.66-4.56 (m, 0.6H, pip-H) , 4.49 y 4.43 (2s, 2H, benzil-H) , 3.41 (m, 1.2H, benzil-H) , 2.93-2.84 (m, 2H, pip- H) , 2.48-2.40 (m, 2H, NCH2) , 2.11-2.00 (m, 2.2H, CH0ÍBU, pip- H) , 1.87-1.80 (m, 2.8H, pip-H, NCH3CH2) , 1.72-1.50 (m, 3.2H, pip-H), 1.33 (s, 3.8H, C¾, pip-H), 1.02-087 (m, 1.2H, C¾) .
HPLC tR = 9.8 min . Oxalato de N- (4-Fluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenil) - N-{l- [2- (2-metil-l, 3-dioxolan-2-il) etil] -piperidin-4-il } acetamida, (118AF35-87) . El compuesto deseado se sintetiza a partir de N- (4-fluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenil) -N-piperidin-4-il-acetamida 103NLS56 (311 mg, 0.78 mmol) y 2- (2-bromoetil) -2-metil-l, 3-dioxolano (188 mg, 0.96 mmol) utilizando el mismo método que para la síntesis de 130AF65-182. Purificación del producto por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con metanol 5% en diclorometano, dió por resultado el compuesto titular (61 mg, 15%) . f = 0.20 (MeOH/CH2Cl2, 5:95). LCMS m/z 513 [M+H]+. ¾ RM (CDC13, rotámeros 0.4:0.6) delta 7.17-6.76 (m, 8H, Ar-H) , 4.64-4.52 (m, 0.6H, pip-H) , 4.47 & 4.41 (2s, 2H, benzil-H) , 3.93-3.82 (m, 4H, dioxolano-H) , 3.76-3.63 (m, 3.2H, benzil-H, C¾OÍBU, pip-H), 3.47 (s, 1.2H, benzil-H), 2.94-2.83 (m, 2H, pip-H), 2.43-2.32 (m, 2H, NC¾) , 2.12-1.97 (m, 2.2H, CHOÍBU, pip-H), 1.84-1.72 (m, 2.8H, pip-H, NC¾ CH2) , 1.70-1.50 (m, 3.2H, pip-H), 1.27 (s, 3.8H, C¾, pip-H), 0.98 (m, 6H, CHSOÍBU) · HPLC tfi = 8.8 min. Tartrato de N- (4-Fluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenil) -N-{l- [3- (1 , 3 -dioxolan-2-il) propil] iperidin-4-il } -acetamida, (118AF79-39) . El compuesto deseado se sintetiza a partir de N- (4-fluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenil) -N-piperidin-4-il-acetamida 103NLS56 (156 mg, 0.39 mmol) y 2- (3-cloropropil) -1, 3-dioxolano (62 //L, 0.47 mmol) utilizando el mismo método que para la síntesis de 130AF65-182. Purificación del producto por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente escalonado de metanol 0-4% en dielorómetaño, dio por resultado el compuesto titular (49 mg, 25%) . Rf = 0.45 (MeOH/C¾Cl3, 7:93). LCMS m/z 513 [M+H] + . ¾ RMN (CDC13, rotámeros 0.4:0.6) delta 7.21-6.79 (m, 8H, Ar-H) , 4.84 (t, 1H, J = 4.4, dioxolano-H) , 4.66-4.56 (m, 0.6H, pip-H) , 4.50 & 4.44 (2s, 2H, benzil-H) , 3.95-3.90 (m, 2H, dioxolano-H), 3.84-3.67 (m, 5.2H, benzil-H, CH20ÍBU, pip-H, dioxolano-H), 3.50 (s, 1.2H, benzil-H), 2.94-2.84 (m, 2H, pip-H), 2.34-2.27 (m, 2H, NC¾) , 2.10-1.98 (m, 2.2H, CH0ÍBU, pip-H), 1.84-1.78 (m, 0.8H, pip-H), 1.77-1.50 (m, 7.2H, pip-H, WCH2CH2) , 1.34-1.25 (m, 0.8H, pip-h) , 1.01 (m, 6H, CH30ÍBU) ¦ HPLC tR = 8.0 min. Dihidrocloruro de N- (4-Fluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenil) -N-{1- [3-piperidin-l-il-propil) -piperidin-4-il)acetamida, (98AF36-43) . El compuesto deseado se sintetiza a partir de N- (4-fluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenil) -N-piperidin-4-il-acetamida 103NLS56 (189 mg, 0.47 mmol) 1-piperidina (61 ^L, 0.61 mmol) y l-cloro-3-yodopropano (61 xL, 0.57 mmol) utilizando el mismo método que para la síntesis de 130AF09-145. Purificación del producto por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con metanol 10% en diclorometano, dio por resultado el compuesto titular (75.6 mg, 31%). Rf = 0.13 (MeOH/CH2d2, 1:4). LCMS m/z 524 [M+H]+. ¾ RM (CDCI3, rotámeros 0.4:0.6) delta 7.21-6.81 (m, 8H, Ar-H), 4.66-4.54 (m, 0.6H, pip-H) , 4.51 & 4.45 (2s, 2H, benzil-H) , 3.78-3.68 (m, 3.2H, benzil-H, CH20ÍBÜ/ pip-H) , 3.52 (s, 1.2H, benzil-H), 2.93-2.83 (m, 2H, pip-H) , 2.40-2.23 (m, 8H, NCH2) , 2.15-1.26 (m, 15H, pip-H, CH (CH3)2, CH2) , 1.02 (m, 6H, CH(CH3)2) - HPLC tR = 8.0 min. Oxalato de N- (4-Fluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenil) -N-{l- [2- (tetrahidropiran-2-iloxi) etil] -piperidin-4-il ) acetamida, (98AF41-44) . El compuesto deseado se sintetiza a partir de N-(4-fluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenil) -N-piperidin-4-il-acetamida 103NLS56 (185 mg, 0.46 mmol) y 2- (2-cloroetoxi) -tetrahidro-2H-piran (75 /¿L, 0.51 mmol) utilizando el mismo método que para la síntesis de 130AF09-145. Purificación del producto por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con metanol 4.5% en diclorometano, dio por resultado el compuesto titular (96 mg, 40%) . Rf = 0.18 (MeOH/CH2Cl2, 4:96) . LC S m/z 527 [M+H] + . ¾ RMN (CDC13, rotámeros 0.4:0.6) delta 7.21-6.78 (m, 8H, Ar-H) , 4.67-4.56 (m, 0.6H, pip-H), 4.54 (m, 1H, THP) , 4.49 & 4.44 (2s, 2H, benzil-H), 3.86-3.66 (m, 5.2H, benzil-H, CH20iBU/ pip-H, CHO) , 3.58-3.43 (m, 3.2H, benzil-H, CHO) , 3.01-2.89 (m, 2H, pip-H), 2.62 & 2.55 (2t, 2H,J= 6.0, NCH2CH20) , 2.26-2.17 (m, 1.2H, pip-H), 2.12-1.96 (m, 1.8H, CHOÍBU, pip-H), 1.82-1.44 (m, 9.2H, pip-H, THP) , 1.33-1.26 (m, 0.8H, pip-H), 1.01 (m, 6H, CH(C¾)2)- HPLC tR = 7.2 min.
M- (4-Fluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenil) -N-{l- [3- (2-oxo-piperidin-l-il)propil]piperidin-4-il}acetamida (98AF73-64) . Hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite, 26 mg, 0.65 mmol) se agrega a una solución de 2-piperidona (54 mg, 0.54 mmol) en THF seco (2 mL) bajo una atmósfera de argón. Después de agitar por 15 minutos a rt la mezcla de reacción se enfria a 0 grados C durante 15 minutos . Una solución de l-bromo-3 -cloropropano (160 /¿L, 1.62 mmoles) se agrega por gotas a la mezcla fría y se continua la agitación durante la noche a rt . La mezcla se divide entre agua y etil acetato, la capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, filtra y evapora a sequedad. Purificación del residuo en cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente escalonado de etil acetato de 60-80% en n-heptano, dio por resultado 1- (3 -cloropropil) -piperidin-2-ona (33 mg, 35%) . Rf = 0.22 (etil acetato/n-heptano 8:2) . LCMS m/z 176 [M+H]+. HPLC tR = 1.8 min. Una solución de 1- (3 -cloropropil) -piperidin-2-ona (32 mg, 0.18 mmol) en DMF seco (2 mL) se agrega a una suspensión de carbonato de potasio (52 mg, 0.38 mmol) y N- (4-fluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenil) -N-piperidin-4-il-acetamida 103NLS56 (62 mg, 0.15 mmol) en DMF seco (2 mL) . Después de adición de yoduro de sodio (25 mg, 0.17 mmol) la mezcla se agita durante la noche a 48 grados C. Posteriormente se dividió entre agua y diclorometano . La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, filtra y evapora a sequedad. Purificación del residuo por HPLC inversa (C18) dio el compuesto deseado (2.6 mg, 3%) . Rf = 0.11 (MeOH/CH2Cl2 5:95). LCMS m/z 538 [M+H] + . HPLC tR = 8.2 min. Hidrocloruro de N- (4-Fluorobenzil) -2- (4-isobutoxi-fenil) -N-{l- [3- (2-oxo-pIrrolidin-l-il) propil] piperidin-4-il jacetamida (98AF76-65) . El compuesto deseado se sintetiza a partir de N- (4-fluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenil) -N-piperidin-4-il-acetamida 103NLS56 (107 mg, 0.27 mmol) , 2-pirrolidona y l-bromo-3-cloropropano utilizando el mismo método que para la síntesis de 98AF73-64. Purificación del producto por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente escalonado de metanol 4-8% en diclorometano, dio por resultado el compuesto titular (15 mg, 11%) . Rf = 0.39 (MeOH/CH2Cl2 1:9). LCMS m/z 524 [M+H]+. ¾ RMN (CDC13, rotámeros 0.4:0.6) delta 7.20-6.80 (m, 8H) , 4.65-4.53 (m, 0.6H) , 4.50 & 4.44 (2s, 2H) , 3.76-3.67 (m, 3.2H), 3.51 (m, 1.2H), 3.34 (t, 2H, J = 7.2), 3.26 (t, 2H, J = 7.2), 2.95-2.82 (m, 2H) , 2.38-2.25 (m, 4H) , 2.12-1.96 (m, 4.2H), 1.86-1.56 (m, 6H) , 1.29 (m, 0.8H) , 1.01 (m, 6H) . HPLC tB = 7.6 min.
Oxalato de N- (4-Fluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenil) -N-(l- [3- ( (R) -4-isopropil-2-oxo-oxazolidin-3 -il) propil] -piperidin-4-il}acetamida, (98AF100-73) . Hidruro de sodio (suspensión en 55% en aceite, 144 mg, 3.31 mmoles) se agrega a una solución de (R) -4-isopropil-2-oxazolidinona (356 mg, 2.75 mmoles) en tetrahidrofurano seco (17 mL) bajo atmósfera de argón. La suspensión se agita por 1 hora a rt, luego enfría a 0 grados C y una solución de l-bromo-3 -cloropropano en tetrahidrofurano seco (3 mL) se agrega por gotas. Después de 48 h se agita a 58 grados C, la mezcla se neutraliza con agua. El solvente se retira por evaporación bajo presión reducida y el residuo se divide entre agua y diclorómetaño . La capa orgánica se evapora a sequedad. Purificación del residuo por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de etil acetato y n-Heptano (70:30), dió por resultado (4R) -3- (3 -cloropropil) -4-isopropiloxazolidinon~2-ona (401 mg, 71 %) . Una solución de (4R) -3- (3-cloropropil) -4-isopropiloxazolidinon-2-ona (160 mg, 0.78 mmol) en DMF seco (2 mL) se agrega a una suspensión de carbonato de potasio sodio (217 mg, 1.57 mmoles) y N- (4-fluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenil) -N-piperidin-4-il-acetamida 103NLS56 (250 mg, 0.63 mmol) en DMF seco (6 mL) . Después de adición de yoduro de sodio (113 mg, 0.75 mmol) la mezcla se agita durante la noche a 62 grados C y divide entre agua y diclorometano . La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, filtra y evapora a sequedad. Purificación del residuo por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con metanol 5% en diclorometano, dió por resultado el compuesto deseado (143 mg, 40%) . Rf = 0.28 (MeOH/C¾Cl2 6:96) . LC S m/z 568 [M+H]+. ¾ RM (CDC13, rotámeros 0.4:0.6) delta 7.20-6.78 (m, 8H, Ar-H) , 4.61-4.51 (m, 0.6H, pip-H) , 4.48 y 4.42 (2s, 2H, benzil-H) , 4.15 (t, 1H, J= 8.8, oxa-H) , 4.01 (ra, 1H, oxa-H) , 3.78-3.64 (m, 4.2H, pip-H, benzil-H, oxa-H, CH2OÍBJ , 3.48 (m, 2.2H, benzil-H, CONCHCH2) , 2.92-2.79 (m, 3H, pip-H, CONCH2) , 2.34-2.22 (m, 2H, NCH2CH2CH2) , 2.10-1.96 (m, 3.2H, pip-H, CHiPr,CHoiBu) , 1.76-1.50 (m, 6H, pip-H, NCH2CH2) , 1.32-1.26 (m, 0.8H, pip-H), 0.99 (m, 6H, CH30ÍBU) 0.81-0.87 (m, 6H, CH3iPr) . HPLC tR = 9.1 min. Oxalato de N- (4-Fluorobenzil-2- (4-isobutoxifenil-N- (l- [3- (2-oxo-oxazolidin-3-il) propil] piperidin-4-il} -acetamida (98AF94-71) . El compuesto deseado se sintetizó a partir de N-(4-fluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenil ) -N-piperidin-4-il-acetamida 103NLS56 (298 mg, 0.75 mmol) , 2 -oxazolidona y l-bromo-3-cloropropano utilizando el mismo método que para la síntesis de 98AF100-73. Purificación del producto por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con metanol 5% en diclorome ano, dio por resultado el compuesto titular (157 mg, 40%) . Rf = 0.23 ( eOH/CH2Cl2 5:95). LCMS m/z 526 [M+H] + . ¾ RM (CDC13, rotámeros 0.4:0.6) delta 7.20-6.78 (m, 8H, Ar-H) , 4.61-4.50 (m, 0.6H, pip-H) , 4.48 y 4.42 (2s, 2H, benzil-H) , 4.29-4-24 (m, 2H, oxa-0CH2) , 3.78-3.65 (m, 3.2H, pip-H, benzil-H, CH20ÍBU) , 3.52-3.48 (m, 3.2H, benzil-H, oxa-NCH2) , 3.25 (t, 2H, J = 7.2, CONCH2CH2CH2N) , 2.89-2.80 (m, 2H, pip-H), 2.33-2.26 (m, 2H, NCH2CH2CH2NCO) , 2.09-1.76 (m, 3H, pip-H, CHOÍBU) , 1.71-1.49 (m, 5.2H, pip-H, NCH2CH2CH2) , 1.33-1.27 (m, 0.8H, pip-H), 1.00 (m, 6H, CH3OÍBu) - HPLC tR = 7.8 min. (S) -4-Metil-oxazolidin-2-ona (118AF10-77) . Trietilamina (0.94 mL, 6.65 mmoles) se agrega por gotas a una solución de L-alaninol (500 mg, 6.65 mmoles) y 1, 1-carbonildiimidazol (1.29 g, 7.98 mmoles) en THF seco (10 mL) a rt, bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agita durante la noche a 60 grados C. El solvente se retira por evaporación bajo presión reducida. Purificación del residuo por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con metanol al 6% en diclorometano, dio por resultado el compuesto titular (450 mg, 67%) . Rf = 0.39 (MeOH/CH2Cl2 6:94). 1H-RMN (CDCl3) delta 6.74 (m, 1H) , 4.45-4.34 (m, 1H) , 4.98-4.77 (m, 2H) , 1.17 (m, 3H) .
Tartrato de N- (4-Fluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenil) -N- (l- [3- ( (S) -4-metil-2 -oxo-oxazolidin-3-il) propil] -piperidin-4-il) acetamida, (118AF18-81) . El compuesto deseado se sintetiza a partir de N- (4-fluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenil) -N-piperidin-4-il -acetamida 103NLS56 (205 mg, 0.52 mmol) , (S) -4-metil-oxazolidin~2 -ona (118AF10-77) y l-bromo-3-cloropropano utilizando el mismo método que para la síntesis de 98AF100-73. Mayor purificación por cartucho SPE de intercambio de iones acidicos se realizó. Rendimiento: 106 mg, 38%. Rf = 0.22 (MeOH/CH2Cl2 6:94) . LCMS m/z 540 [M+H] + . XH RMN (CDC13, rotámeros 0.4:0.6) delta 7.20-6.78 (m, 8H, Ar-H) , 4.61-4.50 (m, 0.6H, pip-H) , 4.48 y 4.42 (2s, 2H, benzil-H) , 4.34 (i, 1H, oxa-H) , 3.84-3.66 (m, 5.2H, pip-H, benzil-H, oxa-H, CH20ÍBJ , 3.49 (s, 1.2H, benzil-H), 3.42-3.34 (m, 1H, CONCH2) , 3.09-3.00 (m, 1H, C0NCH2) , 2.92-2.79 (m, 2H, pip-H), 2.33-2.26 (m, 2H,NCH2) , 2.10-1.98 (m, 2.2H, pip-H, CHoiBu) , 1.86-1.76 (m, 0.8H, pip-H), 1.72-1.48 (m, 5.2H, pip-H, NCH2CH2) , 1.29 (m, 0.8H, pip-H), 1.22 (m, 3H, oxa-CH3) , 0.99 (m, 6H, CH30ÍBU) · HPLC tR = 8.4 min. (S) -4-Etil-oxoazolidin-2-ona (118AF08-76) ¦ Trietilamina (0.80 mL, 5.74 mmoles) se agrega por gotas a una solución de (S) - (+) -2-amino-l-butanol (515 mg, 5.77 mmoles) y 1 , 1-carbonildiimidazol (1.10 g, 6.78 mmoles) en THF seco (10 mL) a rt bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agita durante la noche a rt . El solvente se retira por evaporación bajo presión reducida. Purificación del residuo por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con metanol al 6% en diclorometano, dió por resultado el compuesto deseado (485 mg, 73%) Rf = 0.42 (MeOH/CH2Cl2 6:94) . Oxalato de N- (4-Fluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenil) -N- {1-3-( (S) -4-etil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -propil] -piperidin-4-il } acetamida (118AF16-80) . El compuesto deseado se sintetiza a partir de N- (4-fluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenil) -N-piperidin-4-il-acet amida 103NLS56 (202 mg, 0.51 mmol) , (S)-4-etil-oxazolidin-2-ona (118AF08-76) y l-bromo-3-cloropropano, utilizando el mismo método que para la síntesis de 98AF100-73. Purificación del producto por cartucho SPE de intercambio de iones acídicos, dió por resultado el compuesto titular (125 mg, 44%) . Rf = 0.28 (MeOH/CH2Cl2 6:94). LCMS m/z 554 [M+H]+. ¾ RM (CDC13, rotámeros 0.4:0.6) delta 7.20-6.78 (m, 8H, Ar-H) , 4.61-4.52 (m, 0.6H, pip-H) , 4.48 y 4.42 (2s, 2H, benzil-H) , 4.32-4.26 (m, 1H, oxa-H) , 3.94-3.88 (m, 1H, oxa-H) , 3.76-3.66 (m, 4.2H, pip-H, benzil-H, oxa-H, CH20iBu) , 3.49 (s, 1.2H, benzil-H), 3.46-3.37 (m, 1H, CONC¾) , 3.04-2.96 (m, 1H, CONCH2) , 2.90-2.78 (m, 2H, pip-H), 2.33-2.24 (m, 2H,NC¾) , 2.11-1.96 (m, 2.2H, pip-H, CHQÍBU) , 1.82-1.75 (m, 0.8H, pip-H) , 1.74-1.42 (m, 7.2H, pip-H, NCH2CH2, CH2CH3) , 1.29 (m, 0.8H, pip-H) , 1.00 (m, 6H, CH30iBu) , 0.85 (m, 3H, CH2CH3) . HPLC tR = 8.7 min. 2- (2-Bromoetil) 3-oxotiolano (121JP11) . Adaptando un procedimiento por Yamada y colaboradores ( (Tetrahedron Lett . , 1998, 39, 7709 7712), complejo de trifluoruro de boro-éter (5 mL, 40 mmoles) se agrega por gotas a una mezcla de 2- (2-bromoetil) -1, 3-dioxolano (1.45 g, 8.0 mmoles) y 2-mercaptoetanol (2.81 mL, 40 mmoles) en diclorometano (15 mL) a rt bajo atmósfera de Ar y se agita a rt durante la noche. NaHC03 (100 mL) acuoso saturado se agrega a la mezcla cruda, siguiendo la extracción utilizando Et20 (3 x 100 mL) , secado a (Na2S04) y evaporó in vacuo. Purificación por destilación Kugelrohr (90 grados C, 1.0 mm Hg) dio por resultado 1.08 g del compuesto titular como un aceite amarillo. La pureza de este material después de destilación fue 71% (determinado por análisis GC) y se utilizó como tal en la etapa de alquilación (121JP12) . L-Tartrato de N- (4-Fluorobenzil) -2- (4-isobutoxi-fenil) -N-{l- [2- (1, 3-oxotiolan-2-il) etil] piperidin-4-ilj cetamida, (121JP12) . El compuesto titular se prepara por el procedimiento general descrito anteriormente para 103NLS63-F utilizando 103NLS56 (130 mg, 0.33 mmol) y 121JP11 (85 mg, 0.43 mmol) como el agente de alquilación. El procesamiento como en 121JP11 seguido por cromatografía en columna de gel de sílice (VFC, etil acetato/n- eptano 0:1 - etil acetato/n-heptano 1:0 —» etil acetato/MeOH 4:1) dio 85 mg (51%) de 121JP12 como un aceite espeso incoloro. La sal L-tartrato se preparó como se describió anteriormente. Rf = 0.57 (MeOH/CH2Cl2 1:10). LCMS m/z 515 [M+H]+. ¦""H-R (CDC13, rotámeros 0.5:0.5) delta 7.20-6.76 (m, 8H) , 5.10-5.00 (m, 1H, oxotiolano-H) , 4.66-4.54 (m, 0.5H, pip-H) , 4.48 y 4.42 (2s, 2H, benzil-H) , 4.30-4.22 (m, 1H, oxotiolano-H), 3.78- 3.64 (m, 4.5H, pip-H, benzil-H, oxotiolano-H, O H20ÍBU) , 3.48 (s, 1H, benzil-H), 3.01-2.82 (m, 4H, pip-H, oxotiolano-H), 2.60-2.34 (m, 2H, NC¾) , 2.21-1.56 (m, 8H, pip-H, NCH2C¾, CHoiBu) , 1.32-1.22 (m, 1H, pip-H), 1.04-0.96 (m, 6H, CH30ÍBu. HPLC tR = 10.1 min. L-tartrato de 2- (4-Bromofenil) -N-{l- [2- (1, 3-dioxan-2-il) etil) iperidin-4-il) -N- (4-fluorobenzil) -acetamida (121JP13) . Se prepara el compuesto titular por el procedimiento descrito anteriormente para 117NLS87-A utilizando 118AF52-95 (200 mg, 0.62 mmol) y ácido 4-bromofenilacético (500 mg, 2.32 mmol). NaHC03 (100 mL) acuoso saturado se agregó a la mezcla cruda, seguido por extracción utilizando CH2C12 (3 x 100 mL) , secado (Na2S04) y evaporación in vacuo. VFC sobre gel de sílice (etil -acetato/n-heptano 1:1 ? etil acetato/zz-heptano 1:0 —» etil acetato/MeOH 2:1) dió 250 mg (78 %) de 121JP12 como un aceite espeso. La sal L-tartrato se preparó como se describió anteriormente. Rf = 0.49 (MeOH/CH2Cl2 1:10) . LCMS m/z 521 [M+H] + . 1H-RM (CDCI3, rotámeros 0.6:0.4) delta 7.50-6.88 (m, 8H) , 4.62-4.57 (m, 0.4H, pip-H) , 4.50 (t, 1H, J = 4.9, dioxano-H) 4.48 y 4.42 (2s, 2H, benzil-H) , 4.06-4.00 (m, 2H, dioxano-H), 3.76 y 3.50 (2s, 2H, bencil-H) , 3.75-3.60 (m, 2.6H, pip-H, dioxano-H), 3.01 y 2.90 (2d, 2H, J = 10.5, pip-H), 2.52 y 2.41 (2t, 2H, J = 8. 0, NCH2) , 2.10-1.98 (m, 2.2 H, dioxano- H, pip-H), 1.97-1.58 (m, 6H, pip-H, NCH2CH2) , 1.38 1.20 (m, I.8H, dioxano H, pip-H) . HPLC tR = 8.3 min. L-tartrato de N-{l- [2- (l,3-Dioxan-2-il) etil) piperidin-4 il)-N- (4-fluorobencil) -2- (4 -isobutilamino-fenil) acetamida (121JP27) . Adaptando un protocolo por Buchwald y colaboradores (J". Am. Chem. Soc, 1996, 118, 7215-7216), 121JP13 (100 mg, 192 pmoles) , isobutilamina (17 mg, 230 jumóles), Pd2dba3 (11.6 mg, 19.2 moles) , BINAP (12.0 mg, 38.4 µt???ee) y NaOtBu (25.8 mg, 269 ¿moles) se pesaron en un matraz, tolueno (2 inL) se agregó y la mezcla resultante se agitó a 80 grados C por 18 h. Procesamiento como en 121JP13 seguido por HPLC (C18) de fase inversa preparativa dió por resultado 25.7 mg (27.0 %) de 121JP27 como un aceite espeso incoloro. La sal L-tartrato se preparó como se describió anteriormente.
Rf = 0.30 (MeOH/CH2Cl2 1:10). LCMS m/z 512 [M+H]+. ^¦H-RM (CDCl3í rotámeros 0.5:0.5) delta 7.10-6.81 (m, 6H) , 6.59-6.49 (m, 2H) , 4.65-4.55 (m, 0.5H, pip-H) , 4.55- 4.50 (m, 1H, dioxano-H) , 4.50 y 4.43 (2s, 2H, bencil-H) , 4.10-4.02 (m, 2H, dioxano-H) , 3.80-3.67 (m, 3.5H, pip-H, bencil-H, dioxano-H) 3.45 (s, 1H, bencil-H) , 2.95-2.85 (m, 4H, pip-H, NHCH2CH(CH3)2) ) , 2.45-2.35 (m, 2H, NCH2) , 2.09-1.99 (m, 2H, dioxano H, pip-H) , 1.91-1.50 (m, 7H, NC¾CH2, pip-H, HCH2CH(CH3)2) , 1.38-1.25 (m, 2H, dioxano H, pip-H) , 0.98 (m, 6H, HCH2CH(CH3) 2) . HPLC tR = 8.2 min. L-tartrato de N- {l- [2 - (1 , 3 -Dioxan-2 -il) etil ) iperidin 4-il]-N- (4-fluorobencil) -2- (4-propilamino-fenil) acetamida, (121JP28) . Preparada idéntico a como se describió en el protocol para la síntesis de 121JP27, utilizando propilamina (16 mg, 230 /¿moles) en lugar de isobutilamina para dar 24 mg (25 %) de 121JP28 como un aceite espeso. La sal L-tartrato se preparó como se describió anteriormente. Rf = 0.33 (MeOH/CH2Cl2 1:10). LCMS m/z 498 [M+H]+. 1H-RMN (CDC13, rotámeros 0.5:0.5) delta 7.11-6.82 (m, 6H) , 6.53-6.43 (m, 2H) , 4.58-4.49 (m, 0.5H, pip-H), 4.48- 4.45 (m, 1H, dioxano-H), 4.42 y 4.35 (2s, 2H, bencil-H), 4.05-3.95 (m, 2H, dioxano-H), 3.70-3.60 (m, 3.5H, pip-H, bencil-H, dioxano-H) , 3.40 (s, 1H, bencil-H), 3.05-2.95 (m, 2H, pip-H), 2.85-2.70 (m, 2H, NHCH2CH2CH3) , 2.48-2.38 (m, 2H, NCH2) , 2.05-1.90 (m, 2H, dioxano H, pip-H) , 1.92- 1.40 (m, 8H, NC¾CH2, pip-H7 NHCH2CH2CH3) , 1.40-1.28 (m, 2H, dioxano-H, pip-H) , 0.98 (m, 3H, NHCH2CH2CH3) . HPLC tR = 7.3 min. L-tartrato de N- { 1- [2 - (1,3 -Dioxan-2 -il) etil) piperidin-4-il } -N- (4 -fluorobencil) -2- (4 1-nitropropil) fenil) acetamida (121JP34) . Adaptando un protocolo por Vogl & Buchwald (J. Org. Chem., 2002, 67, 106 111), 121JP13 (135 mg, 0.26 mmol) , 1-nitropropano (47 mg, 0.52 mmol), Cs2C03 (95 mg, 0.29 mmol), 2 di-ter-butilfosfinobifenilo (15.5 mg, 52 //mol) y Pd2dba3 (11.9 mg, 13 moles) se pesaron en un matraz, se agregó DME (2 mL) y la reacción se agitó a 60 grados C por 20 h. Procesamiento como en 121JP13 seguido por TLC preparativa (CH2Cl2/MeOH, 15:1, eluido 10 x) dio por resultado 22 mg (16 %) de 121JP34 como un aceite espeso incoloro. la sal L-tartrato del compuesto titular se preparó como se describió anteriormente. f - 0.58 (MeOH/CH2Cl2 1:10) . LCMS m/z 528 [M+H] + HPLC tR = 8.1 min. L-tartrato de N- { 1- [2- (1, 3-Dioxan-2-il) etil) iperidin-4-il ) -N- (4 -fluorobencil) -2- [4- (2 -oxopirrolidin-l-il) fenil) acetamida (121JP31) . Adaptando un protocolo por Yin & Buchwald (J. Am.
Chem. Soc, 2002, 124, 6043-6048), 121JP13 (124 mg, 0.24 mmol), pirrolidona (24.7 mg, 0.29 mmol), Cs2C03 (111 mg, 0.34 mmol), Xantphos (20.8 mg, 0.036 mmol) y Pd2dba3 (11.0 mg, 0.012 mmol) se pesaron en un matraz, dioxano (2 mL) se agregó y la reacción se agitó a 90 grados C por 70 h. Procesamiento como en 121JP13 y purificación como en 121JP27 dió 8 mg (7 %) de 121JP31 como un aceite espeso incoloro. La sal L-tartrato se preparó como se describió anteriormente . Rf = 0.31 (MeOH/CH2Cl2 1:10) . LCMS m/z 524 [M+H]+. """H-RMN (CDC13, rotámeros 0.6:0.4) delta 7.60-6.80 (m, 8H) , 4.60-4.50 (m, 0.4H, pip-H) , 4.47 (t, 1H, J = 5.1, dioxano-H) 4.42 y 4.38 (2s, 2H, bencil-H) , 4.04-3.97 (m, 2H, dioxano-H), 3.82-3.60 (m, 5.4H, pip-H, dioxano-H, bencil H, pirrol-H) , 3.25 (s, 1.2H, bencil-H), 2.90 2.72 (m, 2H, pip-H), 2.60 2.50 (m, 2H, pirrol-H), 2.39 2.32 (m, 2H, NCH2) , 2.18 1.90 (m, 4.2 H, dioxano H, pip-H, pirrol-H), 1.81-1.40 (m, 6H, pip-H, NCH2CH2) , 1.32-1.18 (m, 1.8H, dioxano H, pip-H) . HPLC tR = 4.9 min . L-tartrato de N-{l- [2- (1,3 -Dioxan-2 -il) etil ) piperidin-4 il}- N- (4-fluorobencil) -2- (4-isobutilsulfanilfenil) acetamida (121JP33) . Adaptando un protocolo por Li (J. Org. Chem. , 2002, 67, 3643 3650), 121JP13 (120 mg, 0.231 mmol), 2 metil-1-propantiol (25 mg, 0.28 mmol), [ (t Bu) 2P (OH) ] 2PdCl2 (11.6 mg, 0.0231 mmol) y NaOtBu (44 mg, 0.46 mmol) se pesaron en un matraz, se agregó tolueno (2 mL) y la reacción se agitó a 110 grados C por 16 h. Procesamiento como en 121JP13 y purificación como en 121JP27 dió 1.7 mg (1.4 %) of 121JP33 como un aceite espeso incoloro. La sal L-tartrato del compuesto titular se preparó como se describió anteriormente. Rf = 0.46 (MeOH/CH2Cl2 1:10) . LCMS m/z 529 [M+H] + . ^-H-R N (CDCl3í rotámeros 0.6:0.4) delta 7.24-6.82 (m, 8H) , 4.57-4.48 [m, 0.4H, pip-H) ,¦ 4.47 (t, 1H, J = 5.1, dioxano-H), 4.45 y 4.38 (2s, 2H, bencil-H) , 4.05-3.95 (m, 2H, dioxano-H), 3.72 (s, 0.8 H, bencil-H), 3.70-3.60 (m, 2.6H, pip-H, dioxano-H) 3.44 (s, 1.2H, bencil-H), 2.87- 2.75 (m, 2H, pip-H) , 2.72 (t, 2H, J = 6.5, SCHCH (CH3) 2 ) ) , 2.38-2.28 (m, 2H,MCH2) , 2.05-1.88 (m, 2.2H, dioxano H, pip-H), 1.81-1.48 (m, 7H, NCH2CH2, pip-H, SCH2CH (CH3) 2) , 1.30-1.20 (m, 1.8H, dioxano-H, pip-H), 0.98 (t, 6H, J = 6.7, SC¾CH (CH3) 2) . HPLC tR = 8.8 min . L-tartrato de N-{l- [2- (1,3 -Dioxan-2-il) etil) piperidin-4 il)-N- (4- luorobencil) -2- (4-yodofenil) -acetamida (121JP40) . El compuesto titular se preparó por el procedimiento descrito anterior 117NLS87-A utilizando 118AF52-95 (400 mg, 1.24 mmoles) y ácido 4-yodofenilacetico (1.22 g, 4.64 mmoles) . Procesamiento como en 121JP13 y purificación como en 121JP34 dieron 320 mg (46%) de 121JP40 como un aceite espeso incoloro. La sal L-tartrato se preparó como se describió anteriormente. Rf = 0.52 (MeOH/CH2Cl2 1:10) . LCMS m/z 567 [M+H] + .
"""H-RMN (CDC13, rotámeros 0.6:0.4) delta 7.65-7.55 (m, 2H) , 7.16-6.85 (m, 6H) , 4.59-4.50 (m, 0.6H, pip-H), 4.51 (t, 1H, J = 5.0, dioxano-H) , 4.50 y 4.42 (2s, 2H, bencil-H) , 4.09-4.00 (ra, 2H, dioxano-H), 3.75 y 3.49 (2s, 2H, bencil-H), 3.74-3.54 (m, 2.4H, pip-H, dioxano-H), 2.85 (d, 2H, J = 10.6, pip-H) , 2.41-2.35 (m, 2H, MCH2) , 2.08- 1.95 (m, 2.2H, dioxano H, pip- H) , 1.88-1.50 (m, 6H, pip-H, NCH2CH2) , 1.39-1.27 (m, 1.8H, dioxano H, pip-H) . HPLC tR = 8.6 min. L-tartrato de 2- (4-Acetofenil) -N-{l- [2- (1, 3-dioxan-2 il) etil) -piperidin-4-il} -N- (4-fluorobencil) -acetamida (121JP44) . Adaptando un protocolo por Cacchi y colaboradores (Org. Lett, 2003, 5, 289 293), 121JP40 (68 mg, 0.12 mmol) , anhídrido acético (61 mg, 0.6 mmol), Pd2dba3 (1.4 mg, 1.5 µp?????) , cloruro de litio (26 mg, 0.6 mmol) y EtNiPr2 (31 mg, 0.24 mmol) se pesaron en un matraz, se agregó DMF (0.9 mL) y la mezcla resultante se agitó a 100 grados C por 18 h. Procesamiento como en 121JP13 y purificación como en 121JP34 dieron 19 mg (33%) de 121JP44 como un aceite espeso incoloro. La sal L-tartrato se preparó como se describió anteriormente. f = 0.50 (MeOH/CH2Cl2 1:10) . LCMS m/z 483 [ +H] +. """H-RMN (CDC13, rotámeros 0.6:0.4) delta 7.88-7.78 (m, 2H) , 7.36-6.84 (m, 6H) , 4.58-4.49 (m, 0.4H, pip-H), 4.48- 4.46 (m, 1H, dioxano-H), 4.45 y 4.38 (2s, 2H, bencil-H), 4.05 3.95 (m, 2H, dioxano-H), 3.81 y 3.55 (2s, 2H, bencil-H), 3.70-3.60 (m, 2.6H, pip-H, dioxano-H) 2.85- 2.75 (m, 2H, pip-H), 2.54 y 2.52 (2s, 3H, CH3) , 2.38-2.27 (m, 2H,NCH2) , 2.05-1.92 (m, 2.2H, dioxano H, pip-H) , 1.81-1.45 (m, 6H, NCH2CH2, pip-H) , 1.32-1.22 (m, 1.8H, dioxano-H, pip-H) . HPLC tR = 5.5 min. L-tartrato de 2- [4- (1-Hidroxiiminoetil) fenil] -N-{l- [2- (1,3-dioxan-2-il) etil)piperidin-4-il}-N- (4 -fluorobencil) acetamida (121JP48) . 121JP44 (14 mg, 29 //moles) , piridina (4.6 mg, 58 jumóles) y etanol (5 mL) se colocaron en un matraz, a los cuales se agregó hidrocloruro de hidroxilamina (4.1 mg, 58 µp???ß?) y la mezcla resultante se agitó a rt por 5 h. Procesamiento como en 121JP13 y purificación como en 121JP34, produjeron 7 mg (49%) de 121JP48 como un aceite espeso incoloro. La sal L-tartrato se preparó como se describió anteriormente . Rf = 0.40 (MeOH/CH2Cl2 1:10). LCMS m/z 498 [M+H] + . """H-RMN (CDC13 , rotámeros 0.6:0.4) delta 7.63-7.51 (m, 2H) , 7.33- 6.88 (m, 6H) , 4.66-4.58 (m, 0.4H, pip-H), 4.56- 4.53 (m, 1H, dioxano-H) , 4.51 y 4.40 (2s, 2H, bencil-H) , 4.10-4.04 (m, 2H, dioxano-H), 3.85 y 3.58 (2s, 2H, bencil-H), 3.78-3.67 (m, 2.6H, pip-H, dioxano-H) 2.97 2.83 (m, 2H, pip-H), 2.47-2.37 (m, 2H, NCH2) , 2.26 y 2.24 (2s, 3H, CH3) , 2.12-1.98 (m, 2.2H, dioxano H, pip-H), 1.88-1.58 (m, 6H, NCH2CH2, pip-H), 1.37-1.29 (m, 1.8H, dioxano-H, pip-H). HPLC tR = 4.0 min. L-tartrato de N- {l- [2- (1 , 3-Dioxan-2-il) etil) piperidin-4 ilj-N- (4-fluorobencil) -2- (4-morfolin-4-il enil) acetamida (121JP49) .
Adaptando un protocolo por Buchwald y colaboradores (Org. Lett., 2002, 4, 581 584), 121JP40 (50 mg, 88 /imoles), morfolina (9.2 mg, 106 ¿moles), Cul (1.7 mg, 8.8 /moles) y K3PO4 (37.6 mg, 177 //moles) se pesaron en un matraz en atmósfera de aire, se agregó etilen glicol (2 ttiL) y la mezcla resultante se agitó a 80 grados C por 16 h bajo atmósfera de aire. Procesamiento como en 121JP13 y purificación como en 121JP34 dieron 4.7 mg (10%) de 121JP49 como un aceite espeso incoloro. La sal L-tartrato se preparó como se describió anteriormente . Rf = 0.33 (MeOH/CH2Cl2 1:10). LCMS m/z 526 [M+H]+. ¦""H-RMN (CDCI3 , rotámeros 0.6:0.4) delta 7.18-6.72 (m, 8H) , 4.62 y 4.37 (2s, 2H, bencil-H) , 4.57-4.50 (m, 0.4H, pip-H) , 4.50-4.42 (m, 1H, dioxano-H), 4.05-3.95 (m, 2H, dioxano-H), 3.82-3.75 (m, 4H, morf-H) , 3.69 y 3.43 (2s, 2H, bencil-H), 3.68 3.61 (m, 2.6H, pip-H, dioxano-H), 3.12 3.03 (m, 4H, morf-H), 2.85-2.75 (m, 2H, pip-H), 2.38 2.27 (m, 2H,NCH2) , 2.07-1.90 (m, 2.2H, dioxano-H, pip-H), 1.82 1.45 (m, 6H, NCH2CH2, pip-H), 1.30-1.22 (m, 1.8H, dioxano H, pip-H) . HPLC tR = 6.2 min . L-tartrato de N- {l- [2 - (1,3 -Dioxan-2 -il) etil) piperidin-4 il}-N- (4-fluorobencil) -2- (4-pirazol-2-il-fenil) -acetamida (121JP56) . Adaptando un protocolo por Buchwald y colaboradores (J. Am. Chem. Soc, 2001, 123, 7727 7729), 121JP40 (48 mg, 85 /¿moles), pirazol (7 mg, 102 /¿moles), Cul (0.4 mg, 1.7 µt???e?) , trans-1 , 2-ciclohexandiamina racémica (1.0 mg, 8.5 /¿moles) , y K2C03 (25 mg, 181 /¿moles) se pesaron en un matraz, se agregó dioxano (1.5 mL) y la mezcla resultante se agitó a 110 grados C por 60 . Procesamiento como en 121JP13 y purificación como en 121JP34 dieron 3.9 mg (9%) de 121JP56 como un aceite espeso incoloro. La sal L-tartrato se preparó como se describió anteriormente. Rf = 0.27 (MeOH/CH2Cl2 1:10). LCMS m/z 507 [M+H] + . 1H-RMN (CDC13, rotámeros 0.6:0.4) delta 7.86 y 7.82 (2d, 1H, J= 2.2, pyraz-H) , 7.64 (d, 1H, J = 4.4, piraz-H) , 7.62-6.83 (m, 8H) , 6.42-6.36 (m, 1H, piraz-H), 4.60- 4.49 (m, 0.6H, pip-H) , 4.48 (t, 1H, J = 5.1, dioxano-H) , 4.45 y 4.38 (2s, 2H, bencil-H) , 4.05-3.95 (m, 2H, dioxano-H) , 3.80 y 3.54 (2s, 2H, bencil-H), 3.70-3.61 (m, 2.4H, pip-H, dioxano-H) 2.85-2.75 (m, 2H, pip-H), 2.38- 2.28 (m, 2H, NCH2) , 2.07-1.90 (m, 2.2H, dioxano H, pip-H), 1.82-1.45 (m, 6H, NCH2CH2, pip-H), 1.35-1.22 (m, 1.8H, dioxano H, pip-H). HPLC tR = 6.4 min. 2- (2-Bromopropil-3-dioxano (121JP80) ¦ Adaptando un procedimiento de Buen y Wuest (¡I. Org.
Chem. , 1969, 34, 1122 1123), se agregó por gotas crotonaldehído (3 g, 43 mmoles) a HBr acuoso concentrado (5.2 g, 64 mmoles) durante 5 min a 5 grados C bajo atmósfera de aire. Después 15 min de agitación a 5 grados C, durantes ese tiempo la mezcla cambió de incolora a cafetosa, se agregó 1, 3-propandiol (8.1 g, 107 mmoles) y la reacción se agitó a 5 grados C por adicionales 0.5 h, antes de permitir que calentara a rt, y finalmente agitando a rt por 2 h. La mezcla de reacción cruda luego se extrajo con n-heptano (2 x 200 mL) , los extractos de n-heptano combinados se secaron con Na2S04, evaporaron al vacío y se aisló 121JP80 por destilación Kugelrohr (75 grados C, 0.18 mm de Hg) para obtener 124 mg (1.4%) del compuesto titular como un líquido incoloro. Datos de Caracterización: """H-RMN (CDC13) , 4.73 (dd, 1H, J= 7.2, 3.4), 4.26-4.18 (m, 1H) , 4.15-4.06 (m, 2H) , 3.83-3.75 (m, 2H) , 2.15-1.97 (m, 3H) , 1.71 (d, 3H,J = 6.6), 1.38-1.32 (m, 1H) . L-tartrato de N-{l- [2- (1, 3-Dioxan-2-il) -1 metiletil] piperidin-4-il } -N- (4-fluorobencil) -2- (4-iso butoxifenil) acetamida (121JP84) . El compuesto titular se preparó por el procedimiento descrito anteriormente 103NLS63 F utilizando 103NLS56 (202 mg, 0.51 mmol) y 121JP80 (124 mg, 0.59 mmol) como el agente alquilante. Procesamiento como en 121JP13 y purificación como en 121JP34, dieron 1.9 mg (0.7%) de 121JP84 como un aceite espeso. La sal L-tartrato se preparó como se describió anteriormente. f = 0.43 (MeOH/C¾Cl2 1:10). LCMS m/z 527 [M+H]+. """H-RMN (CDC13/ rotámeros 0.5:0.5) delta 7.19-6.80 (m, 8H) , 4.50-4.33 (m, 3.5H, dioxano H, bencil H, pip-H) , 4.04-3.93 (m, 2H, dioxano-H) , 3.72-3.55 (m, 5.5H, dioxano H, bencil-H, pip-H, 0CH20iBu) , 3.42 (s, 1H, bencil-H) , 2.78-2.59 (ra, 2H, pip-H) , 2.34-2.16 (m, 1H, NCH) , 2.08- 1.89 (m, 2H, pip-H, CHOiBu) , 1.79-0.77 (m, 17H, CH30iBu, NCHCH3 , NCHCH2 , pip-H, dioxano-H) . HPLC tR = 8.5 min. Etil éster de ácido 4-yodofenilacético (121JP58) . Ácido 4-yodofenilacético (3 g) , etanol (20 mL) y H2S04 conc. (5 mL) se reflujaron durante la noche. Aproximadamente 15 mL de etanol luego se evaporaron, el residuo se extrajo con diclorometano (3 x 100 mL) , los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHC03, secaron sobre Na2S04 y evaporaron al vacio para dar 2.97 g (90 %) de 121JP58 como un aceite amarillo. Datos de Caracterización: """H-RM (CDC13) , 7.62 (d, 2H, J = 8.4), 7.02 (d, 2H, J = 8.4), 4.07 (q, 2 H, J = 7.0), 3.59 (s, 2H) , 1.12 (t, 3H, J = 7.0). Etil éster de ácido 4-pirazol-l-ilfenilacético (121JP64) . 121JP58 (290 mg, 1.0 mmol) se trató en forma idéntica a 121JP40 para la síntesis de 121JP56. Después de calentar la reacción a 110 grados C por 72 h y procesar como en 121JP13, la mezcla cruda se purificó por VFC (CH2Cl2/ eOH 1:0 -> 20:1) para proporcionar 180 mg (78%) de 121JP64 como un aceite incoloro. Datos de Caracterización: ""n-RMN (CDC13) , 7.92 (dd, 1H, J = 2.3, 1.0), 7.72 (d, 1H, J = 1.3), 7.62 (d, 2H, J = 8.7), 7.39 (d, 2H, J = 8 7) , 6.42 (dd, 1H, J = 2.5, 1.9), 4.18 (q, 2 H, J = 7.0), 3.61 (s, 2H) , 1.22 (t, 3H, J = 7.1). Ácido 4-pirazol-l-ilfenilacético (121JP68, 87) . 121JP64 (180 mg, 0.78 mmol) , lithium hydroxide monohydrate (164 mg, 3.9 mmoles) , HaO (10 mL) y THF (10 mL) se agitaron durante la noche a rt . La mezcla cruda luego se extrajo con diclorometano (3 x 150 mL) , el pH de la fase acuosa se ajustó a aproximadamenet pH 3 usando HC1 4M y extrajo con diclorometano (3 x 150 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, filtraron y evaporaron in vacuo para proporcionar 128 mg (81%) de 121JP68 como un sólido amarillo. Datos de Caracterización: 1H-RMN (CDC13) , 7.90 (m, 1H) , 7.75 (m, 1H) , 7.63 (d, 2H, J = 8.6), 7.38 (d, 2H, J = 8.6), 6.45 (m, 1H) , 3.68 (s, 2H) . L-tartrato de N-{l- [2- (1,3 -Dioxan-4-il) etil) piperidin-4-il } - N- (4-fluorobencil) -2- (4-pirazol-l-il- fenil) acetamida (121JP91) . El compuesto titular se preparó por el procedimiento general descrito anterior 117NLS87 A utilizando 128NLS52 (87 mg, 0.27 mmol) y 121JP87 (60 mg, 0.27 mmol). Procesamiento como en 121JP13 y purificación como en 121JP34 dieron 25 mg (18%) de 121JP91 como un aceite incoloro. La sal L-tartrato se preparó como se describió anteriormente.
Rf = 0.34 (MeOH/ CH2Cl2 1:10). LCMS m/z 507 [M+H] + . 1H-RMN (CDC13, rotámeros 0.5:0.5) delta 7.92 y 7.88 (2d, 1H, J = 2.2, pyraz-H) , 7.71 (d, 1H, J = 4.7, piraz-H) , 7.69 6.90 (m, 8H) , 6.48 6.42 (m, 1H, pyraz-H) , 5.00 (d, 1H, J = 6.3, dioxano-H) , 4.65 (d, 1H, J = 6.4, dioxano-H) , 4.63 4.55 (m, 0.5H, pip-H) , 4.52 y 4.46 (2s, 2H, bencil-H) , 4.10 4.02 (m,lH, dioxano-H) , 3.86 y 3.57 (2s, 2H, bencil-H) , 3.78 3.55 (m, 2.5H, pip-H, dioxano-H) 2.93 2.82 (m, 2H, pip-H) , 2.49 2.30 (m, 2H, NCH2 ) , 2.10 1.98 (m, 1H, pip -H) , 1.90 1.33 (m, 9H, NCH2CH2, pip-H, dioxano-H) . HPLC tR = 5.2 min. Tartrato de N- [1- ( (R) -3 , 5-Dihidroxipenti) piperidin-4-il] N- (4-fluorobencil) -2- (4-isobutoxifenil) -acetamida (30AF93 189) . El compuesto deseado se sintetizó a partir de (S) -5- [ (4-metilbenzensulfonil) oxi] entano-1, 3-diol (Moune y colaboradores, J. Org. Chem. , 1997, 62, 3332-3339) y 103NLS56 utilizando el mismo método descrito para la preparación de 130AF65 182. Rf = 0.48 (MeOH/CH2Cl2, 10:90). LCMS m/z 501 [M+H]+. HPLC tR = 7.4 min. Tartrato de N-{l- [2- ( (4R) -1 , 3 -Dioxan-4 il) etil] iperidin-4-il}-N- (4-fluorobencil) -2- (4-isobutoxifenil } acetamida (130AF95 190) . El compuesto deseado (7.9 mg, 55%) se sintetizó a partir de 130AF93 189 (18.6 mg, 0.028 mmol) utilizando el mismo método que para la síntesis de 130AF67 183. El exceso enantiomérico se determinó de 99%, utilizando análisis HPLC quiral (columna Chiralpak AD, 4.6 x 250 mm; heptano/l-PrOH 50:50, 0 . 3%DEA; 0 . 5 mL/min; tR 22.7 min) . Los datos aH-RMN y LCMS fueron idénticos a 130AF67 183. Ácido 4 - (l,2, 4-Triazol-4-il) fenilacético ( 141JP01 ) . Adaptando un protocolo por Catarzi y colaboradores (J. Med. Chem. , 2001, 44 , 3157 3165 ) , diformilhidrazina (352 mg, 4 . 0 mmoles) y luego se añadieron por gotas cloruro de trimetilsililo (2.53 mL, 20 mmol) y Et3N ( 1.30 mL, 9. 3 mmoles) a una suspensión de ácido 4-aminofenilacético (201 mg, 1 . 33 mmoles) en piridina anhidra. La mezcla se calienta a 100 grados C durante la noche, se retiraron volátiles a presión reducida y el sólido resultante se trató con agua (6 mL) , recolecta, lava con ¾0 y seca in vacuo para dar 251 mg (93%) de 14 UPO 1 como un sólido café claro. LCMS m/z 204 [M+H]+. 1H-RMN (DMSO d6 ) delta 9.05 (s, 2H) , 7.62 (d, 1H, J = 8.6), 7.40 (d, 1H, J = 8.2), 3.61 (s, 2H) . L-tartrato de N- {l- [2- ( 1 , 3-Dioxan-2-il) etil] iperidin-4 il}-N- (4-fluorobencil) -2- [4 ( 1 , 2 , 4-triazol-4-il) fenil] acetamída (141JP13 ) . El ácido 141JP01 (35 mg, 0.17 mmol), N- {l- [2- ( 1 , 3 -dioxan-2-il) etil] piperidin-4-il } -N- (4-fluorobencil) amina (118AF52-95, 55 mg, 0.17 mmol) y diisopropiletilamina (52 mg, 0.51 mmol), se disolvieron en DMF (5 mL) . Se agregó hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio (PyBroP, 119 mg, 0.25 mmol) , y la mezcla se agitó a rt por 2 h. La mezcla se concentró y pasó en un cartucho de intercambio de iones acídicos SPE. El cartucho se lavó con metanol (8x4 mL) y el producto restante se eluyó de la columna con NH4OH al 10% en metanol (2x4 mL) y evaporó. El aceite resultante se purificó como en 121JP34 para dar 47 mg (54 %) de 141JP13 como un aceite incoloro. La sal L-tartrato se preparó como se describió anteriormente. Rf = 0.26 (MeOH/CH2Cl2 1:10). LCMS m/z 508 [M+H]+. 1H-RMN (CDC13, rotámeros 0.5:0.5) delta 8.47 y 8.41 (2s, 1H, -H) , 7.48-6.83 (m, 8H, Ar-H) , 4.62-4.56 (m, 0.6H, pip-H) , 4.56-4.49 (m, 3H, dioxano H, bencil-H) , 4.10-4.01 (ra, 2H, dioxano-H) , 3.79 y 3.61 (2s, 2H, bencil-H), 3.77-3.67 (m, 2.4H, pip-H, dioxano-H), 2.94- 2.84 (m, 2H, pip-H), 2.45-2.35 (m, 2H, NC¾) , 2.10-1.43 (m, 9H, dioxano H, NCH2CH2, pip-H), 1.37-1.27 (m, 1 H, dioxano-H) . Determinación in vitro de actividad receptora Ensayos de selección y Amplificación de Receptor (R-SAT) . El ensayo de receptor funcional, Tecnología de Selección y Amplificación de receptor ( -SATMR = Receptor Selection y Amplification Technology) se utilizó (con menores modificaciones del procedimiento descrito previamente (Brann, M. R. patente de los E.U.A. No. 5,707,798, 1998; Chem. Abstr. 1998, 128, 111548) para supervisar eficacia de compuestos en el receptor 5-HT2A. Brevemente, células MIH3T3 se desarrollaron en placas de cultivo de tejidos de 96 pozos a confluencia de 70 a 80%. Las células se transfectaron por 12 a 16 horas con ADNs plásmido utilizando superfect (Qiagen Inc.) de acuerdo con los protocolos del fabricante. -SAT's se realizaron en general con 50 ng/pozo de receptor y 20 ng/pozo de ADN plásmido beta-galactosidasa. Todas las construcciones de receptor y proteina G empleadas estuvieron en el vector de expresión de mamífero pSI (Promega Inc.) como se describió previamente. El gen receptor 5-HT2A se amplificó por PCR encajado del ADNc de cerebro utilizando los oligodeoxinucleótidos con base en la secuencia publicada (Saltzman y colaboradores, Biochem. Biophys. Res. Com . 1991, 182, 1469) . Para transfecciones a gran escala, se transfectaron células por 12 a 16 horas, luego se tripsinizaron y congelaron en DMSO. Células congeladas posteriormente se descongelaron, revistieron a 10,000 40,000 células por pozo en una placa de 96 pozos que contiene droga. Con ambos métodos, las células luego se desarrollaron en una atmósfera humidificada con C02 ambiente al 5% por cinco días. Luego se retira el medio de las placas y se midió actividad de gen marcador por adición del substrato beta-galactosidasa o nitrofenil beta-D-galactopiranósido (ONPG, en PBS al 5% NP 40) . La reacción colorimétrica resultante se midió en un lector de placa espectrofotométrico (Titertek Inc.) a 420 nM. Todos los datos se analizaron utilizando el programa de computadora XLFit (IDBSm) . La eficacia es la represión máxima porcentual en comparación con represión por un compuesto de control (ritanserina en el caso de 5-HT2A) · pIC50 es el negativo de log(IC50), en donde IC50 es la concentración calculada en Molar que produce 50% de máxima represión. Determinación in vivo de efectos de comportamiento Animales y Aparatos. Ratones NSA machos (Harían; San Diego, CA) se utilizaron como sujetos. Los ratones pesaron 20-30 g. Los animales se alojaron 8/jaula en el sistema One Cage (One Cage; Lab Products, Inc., Seaford, DE) con cama (cama de .3175 cm (1/8 de pulgada) "O" Cob; Harían Teklad, Madison, WI) en una habitación con temperatura controlada de 22 + 3 grados C y un ciclo de luz: obscuridad de 12 horas (la luz se enciende a las 6 am) . Agua y alimento de roedores standard (Harían Teklad) estuvieron continuamente disponibles en la jaula. Para pruebas, jaulas de actividad locomotriz, de plástico (20 x 20 x 30 cm; AccuScan Instruments, Columbus, OH) se equiparon con haces de fotoceldas para supervisar actividad horizontal. Se recolectaron datos utilizando el programa de computadora Versamax (AccuScan Instruments) . Procedimiento Para determinación de actividad espontánea, los compuestos de prueba se adminsitraron solos (s.c. 10 min o p.o. 30 min antes de la sesión) . Para experimentos de hiperactividad, se inyectaron ratones con 0.3 mg/kg de K 801 i.p. 15 min previos a la sesión (la dosis máxima para producir hiperactividad en una curva de efecto de dosis en U invertida como se determina en experimentos piloto) en combinación con el vehículo o compuesto de prueba. Datos de actividad motriz se recolectaron durante una sesión de 15 minutos en una habitación encendida. Los ratones no tuvieron exposición previa a las jaulas motrices. Cada dosis o combinación de dosis se probó en un grupo separado de ratones (n=8) . Análisis de Datos La distancia recorrida (cm) se calcula y promedia a través de los animales en un grupo. Un análisis de variancia (A OVA) y comparaciones de prueba t Dunnett 1 s post-hoc para control de vehículo se realizaron por cada función de respuesta de dosis. La dosis más baja se encontró que es significativamente diferente del control de vehículo fue definida como la dosis efectiva mínima (MED = mínimum effective dose) .
Actividad de Compuesto Tabla 1 103NLS63 101 9.5 -F CH3 103NLS69 96 8.7 -A

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula I R1 o su sal, amida, éster o prodroga farmacéuticamente aceptables, en donde R1 se elige del grupo que consiste de heterociclilo opcionalmente substituido y (heterociclil) Ci_ 6-alquilo opcionalmente substituido; R2 y R3 se eligen independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, ¾_ 6-alquilo y halógeno o tal que R2 junto con R3 forman un anillo; m se elige del grupo que consiste de 0, 1 y 2; n se elige del grupo que consiste de 1, 2 y 3; Ar1 es arilo o heteroarilo opcionalmente substituido; W se elige del grupo que consiste de O y S; X se elige del grupo que consiste de metileno opcionalmente substituido, etileno opcionalmente substituido, propileno opcionalmente substituido, vinileno opcionalmente substituido y C¾N(RN), en donde RN se elige del hidrógeno y Ci-s-alquilo; y Ar2 es arilo o heteroarilo opcionalmente substituido. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el heterociclilo o el (heterociclilo) Cx-salquilo está opcionalmente substituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi, alquilo, y amino. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el heterociclilo se elige del grupo que consiste de tetrahidrotiopirano, 4H-pirano, tetrahidropirano, piperidina, 1,3-dioxina, 1,3-dioxano, 1,4-dioxina, 1,4-dioxano, piperazina, 1, 3-oxatiano, 1,4-oxatina, 1, 4-oxatiano, tetrahidro-1 , 4-tiazina, 2H-1 , 2-oxazina, maleimida, succinimida, ácido barbitúrico, ácido tiobarbitúrico, dioxopiperazina, hidantoina, dihidrouracilo, morfolina, trioxano, hexahidro-1 , 3 , 5-triazina, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, pirrolina, pirrolidina, pirrolidona, pirrolidiona, pirazolina, pirazolidina, imidazolina, imidazolidina, 1,3-dioxol, 1, 3-dioxolano, 1,3-ditiol, 1,3-ditiolano, isoxazolina, isoxazolidina, oxazolina, oxazolidina, oxazolidinona, tiazolina, tiazolidina y 1,3-oxatiolano . 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el heterociclilo se elige del grupo que consiste de 1,3-dioxano, 1, 3-dioxolano, y tetrahidropirano . 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 se elige del grupo que consiste de (heterociclil) metilo opcionamente substituido, (heterociclil) etilo opcionamente substituido, o un (heterociclil) propilo opcionamente substituido. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R1 es un (heterociclil) etilo opcionamente substituido. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 y R3 son hidrógeno. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque m es 1. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque n es 1. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque W es oxígeno. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar1 es arilo opcionalmente substituido. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar1 es arilo 4-substituido . 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar1 se elige del grupo que consiste de fenilo substituido con alquilo, fenilo substituido con alcoxi, fenilo substituido con halógeno, fenilo substituido con hidroxi y fenilo substituido con amino . 1 . El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el alquilo se elige del grupo que consiste de metilo, etilo, propilo, n-butilo, sec-butilo y ter-butilo, y el alcoxi se elige del grupo que consiste de metoxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, sec-butoxi, y ter-butoxi . 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque Ar1 es fenilo substituido con halógeno. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el halógeno es flúor. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X se elige del grupo que consiste metileno opcionalmente substituido, etileno opcionalmente substituido, y CH2N(RN) . 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque X es un metileno opcionalmente substituido. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque X is CH2N(RN). 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar2 is un arilo opcionalmente substituido. 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar2 is arilo 4-substituido . 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el substituyente en Ar2 se elige del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxi, amino, alquilamino, heteroarilo, y heterociclilo . 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el substituyente en Ar2 se elige del grupo que consiste de cloro, flúor, hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, N-butoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, trifluorometoxi, N-morfolinilo, N-pirrolidinilo, N-pirazolilo, N-triazolilo y 2-oxopirrolidinilo. 2 . Un compuesto seleccionado del grup oque consiste de: Hidrocloruro de N- {l- [2- (1, 3-Dioxolan-2-il) etil] iperidin-4-il}-N- (4-fluorobenzil) -N' - (4-isobutoxibenzil) carbamida; Tartrato de N- {l- [2- (1, 3-Dioxan-2-il) etil] -piperidin-4-il}-N- (4-fluorobenzil) -2- [4- (2-hidroxi-2-metilpropoxi) fenil] acetamida; N- (4-Fluorobenzi) -N (piperidin-4-il) -2- (4-isobutoxifenil) acetamida; Dihidrocloruro de N- {l- [3- (3 , 5-Dimetil-piperidin- 1-il) propil] -piperidin-4-il}-N- (4-fluoro-benzil) -2- (4-isobutoxifenil) acetamida; Dihidrocloruro de metil éster de ácido l-[3-(4-{ (4-Fluorobenzil) - [2- (4-isobutoxifenil) -acetil] -amino}piperidin-l-il) -propil] -piperidin-4-carboxilílico; Dioxalato de N- (4-Fluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenil) -N- {l- [2· (l-metilpirrolidin-2-il) etil] -piperidin-4-il } acetamida; Dioxalato de N- { 1- [3 - (2 , 6-Dimetil-morfolin- 4-il) propil] piperidin-4-il} -N- (4-fluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenilo) acetamida; Dioxalato de N- (4-Fluorobenzil) -N-l- [3 - (3-hidroxipiperidin l-il)propil]piperidin-4-il}-2- (4-iso-butoxifenil) acetamida; Dioxalato de N- (4-Fluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenil) -N- {l [3- (2-metilpiperidin-l-il) -propil] -piperidin-4-il} acetamida; Dioxalato de N- (4-Fluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenil) -N- [1 (3-pirrolidin-l-il-propil) -piperidin-4-il] acetamida; Dioxalato de N- { 1- [3 - (2 , 5-Dimetilpirrolidin 1-il) propil] piperidin-4-il} -N- (4-fluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenil) acetamida; Dioxalato de N- (4-Fluorobenzil) -N- {l- [3- (3-hidroximetil piperidin-1-il) ropil] iperidin-4-il} -2- (4-isobutoxi-fenil) acetamida; Oxalato de N- (4-Fluorobenzil) -2- (4~isobutoxifenil) -N- {l [3- (4- (S) -isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il) propil] piperidin-4-il } acetamida; Oxalato de N- [2- (4-Fluorofenilo) etil] -2- (4 isobutoxifenil) -N-{l- [3- (4- (S) -isopropil-2-???-oxazolidin-3-il) ropil] iperidin-4-il } acetamida; Oxalato de N- [2- (4-Fluorofenil) etil] -N- {l- [3- (4- (S) isopropil-2-oxo-oxazolidin-3 -il) ropil] -piperidin-4-il } -2- (4-propoxifenil) acetamida; Oxalato de N- (4-Fluorobenzil) -N- {l- [3- (4- (S) -isopropil-2-??? oxazolidin-3 -il) propil] iperidin-4-il } -2- (4-propoxifenil) acetamida; Oxalato de N- {l- [2- (1 , 3 -Dioxan-2-il) -etil] piperidin-4-il} M- (4-fluorobenzil) -2- (4-isobutoxi-fenil) acetamida; Oxalato de N- {l- [2- (1 , 3-Dioxan-2-il) etil] -piperidin-4-il} N- [2- (4-fluorofenií ) etil] -2- (4-iso-butoxifenil) acetamida; Oxalato de N- {l- [2- (1, 3 -Dioxan-2-il) etil] -piperidin-4 -il } N- [2- (4-fluorofenilo) etil] -2- (4-propoxifenil) acetamida; Tartrato de N- { 1- [2- (1,3 -Dioxan-2-il) etil] -piperidin-4 -il } N- (4-fluorobenzil) -2- (4-propoxifenil) acetamida; Tartrato de N- {l- [2- (1, 3 -Dioxan-2-il) etil] -piperidin-4-il} N- (4-fluorobenzil) - ' - (4-isobutoxi-benzil) carbamida; Tartrato de N- {l- [2- (1, 3 -Dioxan-2-il) etil] -piperidin-4-il} N- (4-fluorobenzil) -2- (4-fluorofenil) acetamida; Tartrato de N- {l- [2- (1, 3-Dioxan-2-il) etil] -piperidin-4-il} N- (4-fluorobenzil) -2-p-tolilacetamida; Tartrato de 2-Benzofuran-5-il-N- {l- [2- (1, 3-dioxan-2 il) etil] iperidin-4-il } -N- (4-fluorobenzil) acetamida; Tartrato de 2- (2 , 3-Dihidrobenzofuran-5-il) -M- {1- [2- (1 , 3 dioxan-2-il) etil] piperidin-4-il} -N- (4-fluorobenzil) acetamida; Tartrato de N- {1- [2- (2,2-Dimetil-1 , 3 -dioxolan-4 il) etil] piperidin-4-il} -N- (4-fluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenil) acetamida; N-{l- [2- (1, 3-Dioxan-4-il) etil] iperidin-4-il} -N- (4-fluorobenzil) amina; Tartratro de N- {l- [2- (1, 3-Dioxan-4-il) etil] -piperidin-4-il} N- (4-fluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenil) acetamida; Tartrato de N-l- [2- (1, 3-Dioxan-4-il) etil] -piperidin-4-il } N- (4-fluorobenzil) -2- (4-trifluorometil-fenil) acetamida; Tartrato de 2- (4-Cianofenil) -N- {l- [2- (1, 3-dioxan-4-il) etil] piperidin-4-il } -N- (4-fluorobenzil) acetamida; Hidrocloruro de N- (4-Fluorobenzil) -2- (4 isobutoxifenilo) -N- {l- [2- (2-oxo-imidazolidin-l-il) -etil] piperidin-4-il } acetamida; Hidrocloruro de 2- (4-Metoxifenil) -N- (4-metilbenzil) -N-{l- [2 (2-oxo-imidazolidin-l-il) etil] -piperidin-4-il}acetamida; Hidrocloru.ro de N- (4-Fluorobenzil) -2- (4-isopropoxifenil) -N-{l- [2- (2 -oxo-imidazolidin-l-il) -etil] piperidin-4-il } acetamida; Hidrocloruro de M- (4-Fluorobenzil) -2- (4-isopropoxifenil) -M-{l- [3- (3 -metil-2-oxo-2 , 3-dihidrobenzoimidazol-1-il)propil] piperidin-4-il} -ace amida; Hidrocloruro de N-{l- [2- (2, 4-Dioxo-l,4-dihidro-2H-quinazolin-3 -il) etil] -piperidin-4-il } -2- (4-metoxifenil) -N- (4-metilbenzil) acetamida; Hidrocloruro de 2- (4-Metoxifenil) -N- (4-metilbenzil) -N-{l- [3- (2-0x0-2 , 3-dihidrobenzoimidazol-l-il) ropil] piperidin-4-il} -acetamida; Hidrocloruro de N- (4-Fluorobenzil) -2- (4-isopropoxifenil) -N-{l- [4- (2-oxo-2 , 3-dihidrobenzo-imidazol-1-il) butil] piperidin-4-il Jacetamida; Hidrocloruro de N-l- [2- (2, 4-Dioxo-l, 4-dihidro-2H-quinazolin 3-il) etil] piperidin-4-il} -N- (4-fluorobenzil) -2- (4-isopropoxifenil) acetamida; Benzil éster de ácido 4 (4-Fluorobenzilamino) -piperidin-l-carboxílico; N- (l-Benziloxicarbonilpiperidin-4-il) -N- (4-fluorobenzil) -N1 - (4-isopropoxibenzil) carbamida; Oxalato de N- (4-Fluorobenzil) -N' - (4-Í3opropoxibenzil) -N piperidin- -il-carbamida; Oxalato de N- { 1- [2- (1,3 -Dioxolan-2-il) -etil] piperidin-4-il} -N- (4-fluorobenzil) -N' - (4-iso-propoxibenzil) carbamida; Hidrocloruro de N- {l- [2- (1, 3-Dioxolan-2-il) -etil] piperidin-4-il] -2- (4-metoxifenil) -N- (4-metil-benzil) acetamida; Hidrocloruro de N- {l- [2- (1, 3-Dioxolan-2-il) -etil] iperidin-4-il}-N- (4-fluorobenzil) -2- (4-isobutoxi-fenilo) acetamida; Hidrocloruro de N- {l- [2- (1, 3-Dioxolan-2-il) etil] piperidin-4-il}-2- (4-isopropoxifenil) -N- (4-metilbenzi.l) acetamida; Tartrato de N- {l- [2- (1, 3-dioxolan-2-il) etil] -piperidin-4-il}-N- (4-fluorobenzil) -2- (4-propoxifenil) acetamida; Oxalato de N- (4-Fluorobenzil) -N1 - (4-isopropoxibenzil) -N-{l- [2- ( (S) -4-metil-l,3-dioxolan-2-il) etilpiperidin-4-il) carbamida; Oxalato de N- (4-fluorobenzil) -N' - (4-isopropoxibenzil) - [1- (3 -morfolin-4-il-propil) piperidin-4-il] carbamida; Dihidrocloruro de 2- (4-Metoxifenil) -N- (4-metilbenzil) -N [1- (2 -morfolin-4-iletil) piperidin-4 -il] acetamida : Dihidrocloruro 2- (4-Metoxifenil) -N- (4-metilbenzil) -N [1- (3-morfolin-4-ilpropil) piperidin-4-il] acetamida; Dihidrocloruro de N- (4-Fluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenil) -N [1- (3-morfolin-4-il-propil) piperidin-4-il] acetamida; Dihidrocloruro de N- (4-Fluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenil) -N [1- (3 -morfolin-4-il-propil) -piperidin-4-il] acetamida; Oxalato de JW- (4-Fluorobenzil) -W - (4-isopropoxibenzil) -N- [1 (3-piperidin-l-il-propil) piperidin-4-il] carbamida; Tartrato de N- (4-Fluorobenzil) - ' - (4-isopropoxi-benzil) -N- [1· (3-( (S) ~4-isopropil-2 -oxazolidinon-l-il-propil) iperidin-4-il] carbamida ,- Oxalato de N- (4-Fluorobenzil) - ' - (4-isopropoxibenzil) -N- ,(1 [2- (2,5, 5-trimetil-l , 3 -dioxan-2-il-etil] -piperidin-4-il] carbamida; Oxalato de N-{l- [3- (1, 3-Dioxolan-2-il) propil] piperidin-4-il] N- (4-fluorobenzil) -N' - (4-isopropoxibenzil) carbamida; Oxalato de N- [1- (2 , 2-Dimetil-l , 3-dioxan-5-il) piperidin-4-il] N- (4-fluorobenzil) -N' - (4-isopropoxibenzil) carbamida; Oxalato de N- (4-Fluorobenzil) - ' - (4-isopropoxi-benzil) -N- [2 (1-metil pirrolidin-2-il) etil] -piperidin -4-il] carbamida; Oxalato de N- [1- (2 , 2 -Dimetil-1, 3 -dioxan-5 -il) piperidin 4-il] -N- (4-fluorobenzil) -2- (4-isobutoxibenzil) -acetamida; Tartrato de N- [1- (1 , 3 -Dioxan-5-il) -piperidin-4-il) -N- (4 fluorobenzil) -2- (4- isobutoxibenzil) -acetamida; Tartrato de N- [1- (2, 2-Dimetil-l, 3 -dioxan-5-il) -piperidin 4-il] -N- (4-fluorobenzil) -2- (4-fluorofenil) -acetamida; Tartrato de N- { 1- [2- (1 , 3 -Dioxan-4-il) etil] piperidin 4-il}-N- (4-fluorobenzil) -2- (4-fluorofenil) acetamida; Tartrato de N- { 1- [2- (1 , 3-Dioxan-4-il) etil] piperidin 4-il}-N- (4-fluorobenzil) -2- (4-trifluorometoxifenil) -acetamida,- Tartrato de N- [1- [2- (1 , 3-Dioxan-4-il) etil] piperidin-4-il) -N (4-fluorobenzil) -2- (4-propoxifenil) acetamida; Tartrato de N- (4-Fluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenil) -N- [1· (tetrahidropiran-4-il) piperidin-4-il] acetamida; Tartrato de N- (4-Fluorobenzil) -2 - (4-isobutoxi-fenil) -N- [1-(tetrahidropiran-4-ilmetil) iperidin-4-il] -acetamida; Tartrato de N- (4-Fluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenil) -N- (l- [2· (tetrahidropiran-4-il) etil] piperidin-4-il] -acetamida; Tartrato de N- (4-Fluorobenzil) -2- (4-fluorofenil) -N-F [1- (tetrahidropiran-4-il) piperidin-4-il] acetamida; Tartrato de N- [1- ( (S) -3 , 5-Dihidroxipentil) piperidin-4-il] -N- (4-fluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenil) acetamida; Tartrato de N- { 1- [2- ( (4S) -1 , 3 -Dioxano-4-il) etil] piperidina-4-il}-N- (4-fluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenil) cetamida; N-{l- [2- (l,3-Dioxan-2-il) etil] piperidin-4-il } -N- (4-fluorobenzil) amina; Tartrato de 2- (4-Benziloxifenil) -N- {l- [2- (1, 3-dioxan 2-il)etil] piperidin-4-il } -N- (4-fluorobenzil) acetamida; Tartrato de N- {l- [2- (1, 3-Dioxan-2 -il) etil] piperidin-4-il } N (4-fluorobenzil) 2- (4 hidroxifenil) acetamida; Tartrato de N- {l- [2- (1,3 -Dioxan-2-il) etil] iperidin-4-il} -N (4-fluorobenzil-2- (4 -metoxifenil) -acetamida; Tartrato de N-{l- [2- (1,3 -Dioxan-2 -il) etil] -piperidin-4 -il} -N (4-fluorobenzil) -2- (4-isopropilfenil) acetamida; Tartrato de N- {l- [2- (1, 3-Dioxan-2-il) etil] -piperidin 4-il}-N- (4-fluorobenzil-2 - (4-trifluorometoxi-fenil) -acetamida; Oxalato de N- {l- [2- (1, 3-Dioxan-2-il) etil] piperidin- 4-il}-N- (4-fluorobenzil) -2- (4-etoxifenil) acetamida; Oxalato de N- {l- [2- (1,3 -Dioxan-2 -il) etil] piperidin- 4-il}-N- ( -fluorobenzil) -2- (4-isopropoxifenil) -acetamida; Oxalato de N- {l- [2- (1, 3-Dioxan-2-il) etil] piperidin- 4-il}-N- (4-fluorobenzil) -2-fenilacetamida; Oxalato de N-{l- [2- (1, 3-Dioxan-2-il) etil] iperidin- 4-il}-N- (4-fluorobenzil) -2- [4- (2 -fluoroetoxi) -fenil] acetamida; Oxalato de N-{l- [2- (5, 5-Dimetil-l, 3-dioxan-2 -il) -etil] piperidin-4-il } -N- (4-fluorobenzil) -2- (4-isobutoxi-fenil) acetamida; Oxalato de N- (4-Fluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenil) -N-{l- [2- ( ( ) -4-metil-l, 3-dioxan-2-il) etil] -piperidin-4-il) acetamida; Oxalato de N- (4-Fluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenil-N {l- [2- ( (S) -4-metil-l, 3 -dioxolan-2il) etil] -piperidin-4-il }acetamida; Oxalato de N- {l- [2- (4 , 6-Dimetil-l, 3 -dioxan-2-il) etil] piperidin-4-il} -N- (4-fluorobenzil) -2- (4-isobutoxi-fenil) acetamida; Oxalato de N- (4-Fluorobenzil) -N- {l- [2- ( (S) -4-metil-l , 3 dioxolan-2-il) etil] piperidin-4-il} -2 - (4-trifluorometoxi-fenil) acetamida; Oxalato de N- (4-Fluorobenzil) -2- (4-isopropilfenil) -N-{l- [2 ( (S) -4-metil-l , 3-tioxolan-2-il) etil] piperidin-4-il) acetamida; Oxalato de N- (4-Fl orobenzil) -N- {l- [2- ( (R) -4-metil-l, 3 dioxari-2 -il) etil] piperidin-4-il } -2 - (4 -trifluorometoxi-fenil) acetamida; Oxalato de N- (4-Fluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenil-N--{l- [2 [2,5, 5-trimetil-l , 3 -dioxan-2-il) etil] -piperidin-4-il] acetamida; Oxalato de N- (4-Fluorobenzil) -2 - (4-isobutoxifenil) N-{l- [2- (2-metil-l, 3-dioxolan-2-il) etil] -piperidin-4 -il } acet mida; Tartrato de N- (4-Fluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenil) -N-{l- [3 (1, 3-dioxolan-2-il) propil] piperidin-4-il } -acetamida ; Dihidrocloruro de N- (4-Fluorobenzil) -2 - (4-isobutoxifenil) N-{l- [3-piperidin-l-il-propil) -piperidin-4-il }acetamida; Oxalato de N- (4-Fluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenil) -N-{l- [2 (tetrahidropiran-2-iloxi) etil] -piperidin-4-il } acetamida; N- (4-Fluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenil) -N-{l- [3- (2-oxo-piperidin-1-il) propil] piperidin-4-il} acetamida; Hidrocloruro de N- (4-Fluorobenzil) -2- (4-isobutoxi-fenil) -N {l- [3- (2 -oxo-plrrolidin- 1-il) propil] piperidin-4-il } acetamida; Oxalato de JV- (4-Fluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenil) -N- {l- [3 ( (R) -4-isopropil-2-oxo-oxazolidin-3-il) propil] -piperidin-4-il }acetamida; Oxalato de N- (4-Fluorobenzil-2- (4-isobutoxifenil-N- {l-[3- (2-oxo-oxazolidin-3-il) propil] iperidin-4-il} -acetamida; (S) -4~Metil-oxazolidin-2-ona; Tartrato de N- (4-Fluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenil) -N {l- [3- ( (S) -4-metil-2-oxo-oxazolidin-3-il)propil] -piperidin-4-il} acetamida; Oxalato de N- (4-Fluorobenzil) -2- (4-isobutoxifenil) -N-{l-3 ( (S) -4-etil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -propil] -piperidin-4-il } acetamida; L-Tartrato de N- (4-Fluorobenzil) -2- (4-isobutoxi-fenil) -N-{l- [2- (1, 3-oxotiolan-2-il) etil] piperidin-4-il}acetamida; L-tartrato de 2- (4-Bromofenil) -N- {l- [2- (1, 3-dioxan-2 il) etil) piperidin-4-il} -N- (4-fluorobenzil) -acetamida; L-tartrato de N- {l- [2- (1, 3 -Dioxan-2-il) etil) piperidin-4 il} N- (4-fluorobencil) -2- (4-isobutilamino-fenil) acetamida; L-tartrato de N-{l- [2- (l,3-Dioxan-2-il)etil)piperidin 4-il] N- (4-fluorobencil) -2- (4-propilamino-fenil) acetamida; L-tartrato de N- {l- [2- (1, 3-Dioxan-2-il) etil) piperidin-4-il } N- (4-fluorobencil) -2- (4-nitropropil) fenil) acetamida; L-tartrato de ?G- {l- [2- (1, 3-Dioxan-2-il) etil)piperidin-4-il} N- (4-fluorobencil) -2- [4- (2-oxopirrolidin-l-il) fenil) acetamida; L-tartrato de N-{l- [2- (1 , 3 -Dioxan-2-il) etil) piperidin-4 il} N- (4-fluorobencil) -2- (4-isobutilsulfanilfenil) acetamida; L-tartrato de N- {l- [2- (1 , 3-Dioxan-2-il) etil) iperidin-4 il}-N- (4-fluorobencil) -2- (4-yodofen.il) -acetamida; L-tartrato de 2 - (4-Acetofenil) -N- { 1- [2 - (1 , 3 -dioxan-2 il) etil) -piperidin-4-il } -N- (4-fluorobencil) -acetamida; L-tartrato de 2- [4- (l-Hidroxiiminoetil) fenil] -N- {l- [2 - (1,3-dioxan-2-il) etil) iperidin-4-il } -N- (4-fluorobencil) acetamida; L-tartrato de N- {l- [2- (1 , 3-Dioxan-2-il) etil) piperidin-4 il}-N- (4-fluorobencil) -2- (4-morfolin-4-ilfenil) acetamida; L-tartrato de N- {l- [2- (1, 3 -Dioxan-2 -il) etil) piperidin-4 il}-N- (4-fluorobencil) -2- (4-pirazol-2-il-fenil) -acetamida; L-tartrato de N- {l- [2- (1, 3-Dioxan-2-il) -1 metiletil] iperidin-4-il } -N- (4-fluorobencil) -2- (4-iso butoxifenil) acetamida,- L-tartrato de N- { 1- [2- (1, 3 -Dioxan-4-il) etil) piperidin-4 -il } -N- (4-fluorobencil) -2- (4-pirazol-l-il- fenil) acetamida; Tartrato de N- [1- ( (R) -3 , 5-Dihidroxipenti) piperidin-4-il] N- (4-fluorobencil) -2- (4-isobutoxifenil) -acetamida; Tartrato de N- {l- [2- ( (4R) -1,3 -Dioxan-4 il) etil] piperidin-4-il}-N- (4-fluorobencil) -2- ( -isobutoxifenil} acetamida; L-tartrato de N- {l- [2 - (1 , 3 -Dioxan-2 -il) etil] iperidin-4 il}-N- (4-fluorobencil) -2- [4 (1, 2 , 4-triazol-4-il) fenil] acetamida. 25. Un método para inhibir una actividad de un receptor de monoamina, que comprende contactar el receptor de monoamina con un compuesto de la reivindicación 1. 26. Un método para inhibir una activación de un receptor de monoamina, que comprende contactar el receptor de monoamina con un compuesto de la reivindicación 1. 27. Un método para tratar una condición de enfermedad asociada con un receptor de monoamina, que comprende administar a un sujeto que requiere dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1. 28. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque la condición de enfermedad se elige del grupo que consiste de esquizofrenia, desórdenes esquizoafectivos, psicosis, psicosis inducida por drogas, y efectos secundarios observados con el tratamiento de desordenes neurodegenerativos of crónicos con un inhibidor de reabsorción de serotonina selectivo (SSRI = selective serotonin reuptake in ibitor) . 29. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el desorden neurodegenerativo se elige de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, Demencia de cuerpo de Lewy, Demencia Frontotemporal , Atrofia Espinocerebelar, y enfermedad de Huntington. 30. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque la condición de enfermedad se elige del grupo que consiste de Fenómenos de Reynaud; migraña; hipertensión; trombosis; vasoespasmo; isquemia; depresión; ansiedad; "tics motrices"; síndrome de Tourette; discinesias, fenómenos de fluctuación (on/off) , temblor, rigidez, bradicinesia, frenado psicomotor, adicción, incluyendo adicción al alcohol, adicción a opioides, y adicción a nicotina; desórdenes del sueño; desórdenes del apetito; disminuciones en libido y problemas de eyaculacion. 31. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque la condición de enfermedad está asociada con disfunción de un receptor de monoamina. 32. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque la condición de enfermedad está asociada con activación de un receptor de monoamina. 33. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracteri ado porque la condición de enfermedad está asociada con actividad incrementada de receptor de monoamina. 34. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el receptor de monoamina es un receptor de serotonina. 35. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque el receptor de serotonina es la subclase 5-HT2A.
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