CN105906551A - 5-ht2a反向激动剂acp-103的制备方法 - Google Patents

5-ht2a反向激动剂acp-103的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种5‑HT2A反向激动剂ACP‑103的制备方法，包括：硼氢化物存在下，4‑氟苄胺和N‑甲基‑4‑哌啶酮反应，得式3化合物；无机碱存在下，4‑羟基苯乙酸甲酯与溴代异丁烷反应，得式6化合物；式6化合物与无机碱反应，得式7化合物；式7化合物与酰氯试剂反应，得式8化合物；溴化四丁基铵存在下，式8化合物与叠氮化钠反应，得式9化合物；式9化合物与式3化合物反应，得化合物ACP‑103，结构如式10所示；本发明提供了一种反应条件温和、产率高的5‑HT2A反向激动剂ACP‑103的制备方法。

Description

5-HT2A反向激动剂ACP-103的制备方法
技术领域
本发明涉及小分子化学药物制备领域，特别涉及一种5-HT2A反向激动剂ACP-103的制备方法。
背景技术
帕金森病(Parkinson's disease，PD)，又名震颤麻痹(Paralysis agitans)，是一种主要发生于中年以上人群的黑质和黑质纹状体通路的变性，以震颤、肌肉僵直、运动减少和姿势反射障碍等为临床特征的疾病，其发病机制尚未完全明了。有研究表明，帕金森病的发生与体内神经递质的含量有关，主要是多巴胺，5-HT两大类。目前的药物都是为了提高脑内多巴胺的含量来达到治疗的目的。
有研究表明，5-HT2A受体的基因定位于第13号染色体q14-21区，在嗅球、海马、额叶皮质和梨状内嗅皮质中密集分布。精神分裂症患者脑额叶皮质5-HT2A受体的数目减少。非典型抗精神病药如氯氮平、利培酮等对5-HT2A受体的阻滞作用强于对D2受体的阻滞。对5-HT2A受体多态性与抗精神病药反应的相关性的研究很多，但结果很不一致。5-HT2A受体编码区t102C多态性与精神分裂症有关，且与对氯氮平的反应有关。对氯氮平反应良好者的C102/C102纯合子基因型的频率低于无反应者，而T102/T102纯合子频率则高于无反应者。他们还发现，5-HT2A受体启动子区域G-1438A和编码区His452Tyr多态性也与对氯氮平的反应有关，对氯氮平治疗无反应者的G-1438等位基因纯合子频率和Tyr452等位基因频率均高于有反应者。研究发现，T102C和G-1438A多态性二者之间完全连锁不平衡，但均与对氯氮平的反应无关，his452tyr多态性则与对氯氮平的反应有关。
pimavaserion(ACP-103)是有Acadia制药公司开发的，作用于5-HT2A受体的反向激动剂，主要用于治疗帕金森病，精神疾病。它只对5-HT2A和5-HT2C受体有作用，对多巴胺受体不应答，而且对5-HT2A(IC50＝0.4nmol·L-1)的活性要比对5-HT2C(IC50＝16nmol·L-1)的活性强40倍。
ACP-103结构式如下所示的哌啶联酰胺类化合物，其名称为1-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)胺：
近年来，国内外有关ACP-103的合成方法报道的不多，专利US20080280886A1中报道的反应路线，如下所示：
分析该路线，反应路线繁多，副产物复杂大大限制了该化合物的工业化生产。
发明内容
发明目的：针对现有技术中存在的问题，本发明提供了一种反应条件温和、产率高的5-HT2A反向激动剂ACP-103的制备方法。
一种5-HT2A反向激动剂ACP-103的制备方法，包括：
(1)硼氢化物存在下，4-氟苄胺和N-甲基-4-哌啶酮反应，得式3化合物：
(2)无机碱存在下，4-羟基苯乙酸甲酯与溴代异丁烷反应，得式6化合物：
(3)式6化合物与无机碱反应，得式7化合物：
(4)式7化合物与酰氯试剂反应，得式8化合物；溴化四丁基铵存在下，式8化合物与叠氮化钠反应，得式9化合物；其中式8化合物和式9化合物的结构依次分别为：
(5)式9化合物与式3化合物反应，得化合物ACP-103，结构如式10所示：
本发明ACP-103的合成路线为：
采用逆向分析法对化合物ACP-103进行结构拆解，得到两个重要的中间体3和9，只要得到化合物3和9即可得到目标化合物。中间体3可以通过席夫碱反应由4-氟苄胺与N-甲基-4-哌啶酮反应得到。中间体9是异腈酸酯，我们可以通过将羧酸酰氯化合叠氮化得到中间体9。以4-羟基苯乙酸甲酯通过取代，水解我们可以得到羧酸，再将羧酸酰氯化，叠氮化得到中间体9。最后中间体3与中间体9反应得到目标化合物ACP-103。
步骤(1)反应在有机溶剂中进行，反应温度为20～30℃，反应时间为2～6小时，优选的，反应温度为20～25℃，反应时间为2～3小时。硼氢化物为三乙酰氧基硼氢化钠。有机溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇和二氧六环中的一种或几种。
步骤(2)反应在有机溶剂中进行，反应温度为40～80℃，反应时间为24～72小时，优选的，反应温度为75～80℃，反应时间为70～72小时。无机碱包括碳酸钾、磷酸钾、乙酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、氟化铯和氟化钾中的一种或几种。有机溶剂包括正丁醇、叔丁醇、二氧六环、苯、甲苯、乙苯、叔丁苯、二甲苯、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的一种或几种。
步骤(3)反应在有机溶剂中进行，反应温度为20～30℃，反应时间为8～18小时，优选的，反应温度为23～27℃，反应时间为14～16小时。无机碱包括氢氧化钠。有机溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇和二氧六环中的一种或几种。
水能大幅降低产率，步骤(4)中反应在无水条件下进行。
步骤(4)中，所述的酰氯试剂包括二氯亚砜、草酰氯、光气和三氯化磷酯中的一种或几种。
步骤(4)中，式7化合物与酰氯试剂的反应温度为60～80℃，反应时间为6～12小时，优选的，反应温度为70～75℃，反应时间为6～10小时，。
步骤(4)中，式8化合物与溴化四丁基铵的反应在有机溶剂中进行，反应温度为60～80℃，反应时间为1～4小时，优选的，反应温度为75～80℃，反应时间为2～4小时。所述的有机溶剂包括正丁醇、叔丁醇、二氧六环、苯、甲苯、乙苯、叔丁苯、二甲苯、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的一种或几种。
步骤(4)包括：式7化合物与酰氯试剂反应，反应结束后去除酰氯试剂，加入叠氮化钠、有机溶剂和溴化四丁基铵进行反应，反应结束后从体系中分离纯化得式9化合物。
步骤(5)反应在有机溶剂中进行，反应温度为20～30℃，反应时间为6～16小时，优选的，反应温度为25～30℃，反应时间为14～16小时。。有机溶剂包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、苯、甲苯、乙苯、叔丁苯、二甲苯、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的一种或几种。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明反应条件温和，反应路线设计合理，各步的产率均很高，目标产物ACP-103的产率为63％以上。
化合物9的合成方法中，目前现有的一种方法(以下简称现有方法)是通过苄胺反应得到，以4-羟基苯甲醛为起始原料，通过取代，还原，胺化，中和反应得到苄胺，然后通过酰氯反应得到化合物9，该合成反应中需要低温零下20℃反应20小时。而本发明是羧酸通过酰氯反应，叠氮化反应得到，反应温度60～80℃，反应温度较低温更易控制，设备要求低。另外，本发明化合物9的合成与现有方法相比还具有以下优点：反应原料易得，便宜：本发明中需要的二氯亚砜，叠氮化钠都是实验室常规的试剂，价格便宜，易于购买。后处理简单：本发明反应中对于未反应的酰氯试剂直接真空浓缩即可除去，再与叠氮化钠反应中，经过简单的抽滤，洗涤即可得到目标化合物，操作简单，易于掌握。反应时间减少：现有反应是在低温反应20小时，而本发明一般需要7-16小时，时间大大减少。产率提高，对环境污染小：根据本发明的操作，得到的目标化合物产率要比专利报道的高，另外对于未反应的酰氯试剂，真空浓缩后可以再次使用，减少了对环境的污染，也节省了成本。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。
化合物1：4-氟苄胺，结构如式1所示；
化合物2：N-甲基-4-哌啶酮，结构如式2所示；
化合物3：N-(4-氟苄基)-1-甲基哌啶-4-胺，结构如式3所示；
化合物4：4-羟基苯乙酸甲酯，结构如式4所示；
化合物5：溴代异丁烷，结构如式5所示；
化合物6：2-(4-异丁氧基苯基)乙酸甲酯，结构如式6所示；
化合物7：4-异丁氧基苯乙酸，结构如式7所示；
化合物8：4-异丁氧基苯乙酰氯，结构如式8所示；
化合物9：1-异丁氧基-4-异腈酸酯甲基苯，结构如式9所示；
DMF：N,N-二甲基甲酰胺；
STAB：三乙酰氧基硼氢化钠，CAS号：56553-60-7；
PhMe：甲苯；
TBAB：溴化四丁基铵；
THF：四氢呋喃。
实施例1制备化合物3
例1-1
量取4-氟苄胺(1.26g，0.01mol)和N-甲基-4-哌啶酮(1.13g，0.01mol)于10ml的甲醇中，0℃搅拌下，缓慢加入STAB(2.12g，0.01mol)，加完后0℃再反应30min，然后在25℃下继续反应2h，反应结束后，用10％NaOH溶液调pH到碱性。再用乙酸乙酯(10ml)萃取3次，合并有机相，用饱和的食盐水溶液洗涤3次，再用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得到黄色的油状固体产物，即化合物3(1.96g,产率为88.3％)。
目标产物化合物3的HNMR的数据如下：
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:
7.25-7.29(m,2H),6.97(t,J＝8.57Hz,2H),3.76(s,2H),2.78(d,J＝11.61Hz,2H),2.41-2.51(m,1H),2.24(s,3H),1.85-2.00(m,4H),1.37-1.49(m,2H),1.09(s,1H)。
例1-2
量取4-氟苄胺(1.26g，0.01mol)和N-甲基-4-哌啶酮(1.13g，0.01mol)于10ml的乙醇中，0℃搅拌下，缓慢加入STAB(2.12g，0.01mol)，加完后0℃再反应30min，然后在20℃下继续反应2h，反应结束后，用10％NaOH溶液调pH到碱性。再用乙酸乙酯(10ml)萃取3次，合并有机相，用饱和的食盐水溶液洗涤3次，再用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得到黄色的油状固体产物，即化合物3(1.98g,产率为89.2％)。
实施例2制备化合物6
例2-1
称取4-羟基苯乙酸甲酯(1.66g，0.01mol)，碳酸钾(3.10g，0.022mol)于20ml的DMF中，室温搅拌1h，再滴加溴代异丁烷(1.92ml，0.015mol)，80℃搅拌反应三天(72h)。反应结束后，降至室温，过滤，滤液用乙酸乙酯(20ml)萃取3次，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤三次，过滤，浓缩得到白色固体，即化合物6(2.10g，产率为94.6％)。
目标产物化合物6的HNMR的数据如下：
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:
7.15(d,J＝8.16Hz,2H),6.86(d,J＝8.43Hz,2H),3.70(d,J＝6.48Hz,2H),3.59(d,J＝4.86Hz,3H),3.32(s,2H),1.93-2.06(m,1H),0.97(d,J＝6.63Hz,6H)；
例2-2
称取4-羟基苯乙酸甲酯(1.66g，0.01mol)，醋酸钾(2.16g，0.022mol)于20ml的DMF中，室温搅拌1h，再滴加溴代异丁烷(1.92ml，0.015mol)，80℃搅拌三天。反应结束后，降至室温，过滤，滤液用乙酸乙酯(20ml)萃取3次，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤三次，过滤，浓缩得到白色固体，即化合物6(2.02g，产率为91.0％)。
实施例3制备化合物7
例3-1
将化合物6(1.87g，8.4mmol)溶解在10mL甲醇与10mL水的混合溶液中，再加入氢氧化钠(1g，25mmol)，在室温下反应16h。TLC监测，反应结束后，用2mol/L的HCl溶液调pH到酸性，再用乙酸乙酯(10ml)萃取3次，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤，抽滤，浓缩蒸干有机相，得白色固体，即化合物7(1.66g，产率为95％)。
目标产物化合物7的HNMR的数据如下：
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:
7.15(d,J＝8.46Hz,2H),6.86(d,J＝8.49Hz,2H),3.70(d,J＝6.51Hz,2H),3.52(d,J＝4.38Hz,2H),3.47(s,2H),1.91-2.06(m,1H),0.97(d,J＝6.69Hz,6H)；
例3-2
将化合物6(1.87g，8.4mmol)溶解在10mL甲醇与10mL水的混合溶液中，再加入氢氧化钠(1g，25mmol)。在室温下反应16h。TLC监测，反应结束后，用醋酸溶液调pH到酸性，再用乙酸乙酯(10ml)萃取3次，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤，抽滤，浓缩蒸干，得白色固体，即化合物7(1.64g，产率为93.9％)。
例3-3
将化合物6(1.87g，8.4mmol)溶解在10mL乙醇与10mL水的混合溶液中，再加入氢氧化钠(1g，25mmol)。在室温下反应16h。TLC监测，反应结束后，用2mol/L的HCl溶液调pH到酸性，再用乙酸乙酯(10ml)萃取3次，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤，抽滤，浓缩蒸干，得白色固体，即化合物7(1.62g，产率为94.4％)。
实施例4化合物9的制备
例4-1
称取化合物7(1.5g，7.2mmol)溶解在二氯亚砜(溶剂已经进行过重蒸去水处理)(6mL)溶液中，70℃回流。回流冷凝管上端加上干燥管，所有接口处涂上真空脂，反应10h后，真空旋蒸除去未反应的二氯亚砜，将剩下的物料加入到三颈烧瓶中，再加入甲苯20mL，溴化四丁基铵(0.35g，1.1mmol)，叠氮化钠(0.54g，8.3mmol)，同样接口处涂上真空脂，冷凝管上端加上干燥管，加热到80℃反应2h，有固体析出，冷却，抽滤，得到淡黄色固体，即化合物9(1.1g，产率为74.6％)。
目标产物化合物9的HNMR的数据如下：
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:
7.14(d,J＝8.46Hz,2H),6.86(d,J＝8.49Hz,2H),3.70(d,J＝6.51Hz,2H),3.54(d,J＝4.38Hz,2H),3.50(s,2H),1.91-2.06(m,1H),0.98(d,J＝6.69Hz,6H)；
例4-2
称取化合物7(1.5g，7.2mmol)溶解在无水二氯亚砜(溶剂已经进行过重蒸去水处理)(6mL)溶液中，70℃回流。回流冷凝管上端加上干燥管，所有接口处涂上真空脂，反应10h后，真空旋蒸除去未反应的二氯亚砜，将剩下的物料加入到三颈烧瓶中，再加入THF20mL，溴化四丁基铵(0.35g，1.1mmol)，叠氮化钠(0.54g，8.3mmol)，同样接口处涂上真空脂，冷凝管上端加上干燥管，加热到80℃反应2h，有固体析出，冷却，抽滤，得到淡黄色固体，即化合物9(1.15g，产率为78.0％)。
例4-3
称取化合物7(1.5g，7.2mmol)溶解在无水二氯亚砜(溶剂已经进行过重蒸去水处理)(6mL)溶液中，70℃回流。回流冷凝管上端加上干燥管，所有接口处涂上真空脂，反应12h后，真空旋蒸除去未反应的二氯亚砜，将剩下的物料加入到三颈烧瓶中，再加入THF20mL，溴化四丁基铵(0.35g，1.1mmol)，叠氮化钠(0.54g，8.3mmol)，同样接口处涂上真空脂，冷凝管上端加上干燥管，加热到80℃反应2h，有固体析出，冷却，抽滤，得到淡黄色固体，即化合物9(1.18g，产率为80.0％)。
例4-4
称取化合物7(1.5g，7.2mmol)溶解在无水二氯亚砜(溶剂已经进行过重蒸去水处理)(6mL)溶液中，70℃回流。回流冷凝管上端加上干燥管，所有接口处涂上真空脂，反应10h后，真空旋蒸除去未反应的二氯亚砜，将剩下的物料加入到三颈烧瓶中，再加入THF20mL，溴化四丁基铵(0.35g，1.1mmol)，叠氮化钠(0.54g，8.3mmol)，同样接口处涂上真空脂，冷凝管上端加上干燥管，加热到80℃反应4h，有固体析出，冷却，抽滤，得到淡黄色固体，即化合物9(1.20g，产率为81.4％)。
实施例5化合物10的制备
例5-1
称取化合物9(0.98g，4.4mmol)，化合物3(0.9g，4.4mmol)溶于12ml的无水THF中，室温(25℃)反应16h，有固体析出，反应结束后，抽滤，得到白色固体，即化合物10(1.20g，产率为63.8％)。
目标产物化合物10的HNMR的数据如下：
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:
7.24(t,J＝6.83Hz,2H),7.07-7.13(m,4H),6.83(d,J＝8.19Hz,2H),4.41(s,2H),4.18(d,J＝5.16Hz,2H),3.86-3.93(m,1H),3.70(d,J＝6.51Hz,2H),2.71(t,J＝8.55Hz,2H),2.09(s,3H),1.95-2.03(m,1H),1.87(d,J＝11.27Hz,2H),1.70(s,1H),1.56(d,J＝11.18Hz,2H),1.42(d,J＝9.69Hz,2H),0.96(d,J＝6.69Hz,6H)；
例5-2
称取化合物9(0.98g，4.4mmol)，化合物3(0.9g，4.4mmol)溶于12ml的无水二氧六环中，室温反应16h，有固体析出，反应结束后，抽滤，得到白色固体，即化合物10(1.19g，产率为63.3％)。

Claims (10)

1.一种5-HT2A反向激动剂ACP-103的制备方法，其特征在于，包括：
(1)硼氢化物存在下，4-氟苄胺和N-甲基-4-哌啶酮反应，得式3化合物：
(2)无机碱存在下，4-羟基苯乙酸甲酯与溴代异丁烷反应，得式6化合物：
(3)式6化合物与无机碱反应，得式7化合物：
(4)式7化合物与酰氯试剂反应，得式8化合物；溴化四丁基铵存在下，式8化合物与叠氮化钠反应，得式9化合物；其中式8化合物和式9化合物的结构依次分别为：
(5)式9化合物与式3化合物反应，得化合物ACP-103，结构如式10所示：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)反应在有机溶剂中进行，反应温度为20～30℃，反应时间为2～6小时，硼氢化物为三乙酰氧基硼氢化钠。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)反应在有机溶剂中进行，反应温度为40～80℃，反应时间为24～72小时，无机碱包括碳酸钾、磷酸钾、乙酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸锂、氟化铯和氟化钾中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)反应在有机溶剂中进行，反应温度为20～30℃，反应时间为8～18小时，无机碱包括氢氧化钠。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中反应在无水条件下进行。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述的酰氯试剂包括二氯亚砜、草酰氯、光气和三氯化磷酯中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，式7化合物与酰氯试剂的反应温度为60～80℃，反应时间为6～12小时。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，式8化合物与溴化四丁基铵的反应在有机溶剂中进行，反应温度为60～80℃，反应时间为1～4小时。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)包括：式7化合物与酰氯试剂反应，反应结束后去除酰氯试剂，加入叠氮化钠、有机溶剂、式8化合物和溴化四丁基铵反应，反应结束后从体系中分离纯化得式9化合物。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)反应在有机溶剂中进行，反应温度为20～30℃，反应时间为6～16小时。
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Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4728670A (en) * 1986-06-04 1988-03-01 E. R. Squibb & Sons, Inc. Biphenyl hydroxamic acids
WO2007124136A1 (en) * 2006-04-19 2007-11-01 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Use of 4-amino-piperidines for treating sleep disorders
WO2008141057A1 (en) * 2007-05-08 2008-11-20 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterated pimavanserin 1- (4-flu0r0benzyl) -3- (4-isobutoxybenzyl) -1- ( l-methyl-piperidin-4-yl) -urea
CN101619057A (zh) * 2002-06-24 2010-01-06 阿卡蒂亚药品公司 N-取代哌啶衍生物作为血清素受体试剂
CN101735111A (zh) * 2009-12-31 2010-06-16 江苏恒祥化工有限责任公司 反式-1,4-环己烷二异氰酸酯的合成方法
CN105384659A (zh) * 2015-10-26 2016-03-09 安徽广信农化股份有限公司 一种正丁基异氰酸酯的合成方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4728670A (en) * 1986-06-04 1988-03-01 E. R. Squibb & Sons, Inc. Biphenyl hydroxamic acids
CN101619057A (zh) * 2002-06-24 2010-01-06 阿卡蒂亚药品公司 N-取代哌啶衍生物作为血清素受体试剂
WO2007124136A1 (en) * 2006-04-19 2007-11-01 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Use of 4-amino-piperidines for treating sleep disorders
WO2008141057A1 (en) * 2007-05-08 2008-11-20 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterated pimavanserin 1- (4-flu0r0benzyl) -3- (4-isobutoxybenzyl) -1- ( l-methyl-piperidin-4-yl) -urea
CN101735111A (zh) * 2009-12-31 2010-06-16 江苏恒祥化工有限责任公司 反式-1,4-环己烷二异氰酸酯的合成方法
CN105384659A (zh) * 2015-10-26 2016-03-09 安徽广信农化股份有限公司 一种正丁基异氰酸酯的合成方法

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