CN110256342A - 一种2-氰基喹啉衍生物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种2‑氰基喹啉衍生物的合成方法，属于喹啉及其衍生物的合成方法技术领域，以式(Ⅰ)化合物和三甲基氰硅烷为原料，溶于有机溶剂，在H‑亚磷酸二乙酯和四氯化碳共同催化下，以碱为辅酸剂，制得式(Ⅱ)化合物；本发明提供的2‑氰基喹啉衍生物的合成方法，所用催化剂便宜易得，原料易保存，反应条件温和，实验操作简单，产品易于提纯，收率高，适用于工业化生产，为制备2‑氰基喹啉衍生物提供了一种新的合成方法。

Description

一种2-氰基喹啉衍生物的合成方法
技术领域
本发明属于喹啉及其衍生物的合成方法技术领域，具体涉及一种2-氰基喹啉衍生物的合成方法。
背景技术
喹啉及衍生物是一类非常重要的有机杂环化合物，也是药学上最重要的生物碱，具有杀菌、抗老年痴呆、抗抑郁、抗-HIV、抗疟疾、抗高血压等广泛的生物活性。2-氰基喹啉衍生物做为其重要的衍生物也具有非常广泛的用途，在医药领域是一种非常重要的临床前候选药物，也是最要的天然产物的结构单元，在有机合成中常作为反应的中间体。因此，发展高效、简单的方法来合成2-氰基喹啉衍生物，一直是化学工作者研究的热点内容。
目前，合成2-氰基喹啉衍生物最常用的反应是Sandmeyer和Rosenmund-von Braun反应，利用2-位重氮盐喹啉衍生物和CuCN在高温下反应制得，2004年Tagawa等人利用过渡金属醋酸钯催化喹啉-N-氧化物2-位C-H键和三甲基硅氰反应制备2-氰基喹啉衍生物，但是此方法只能制备4位取代的2-氰基喹啉衍生物(Heterocycles,2004,63,2859-2862)；1992年Miyashita等人报道了以喹啉-N-氧化物(或喹喔啉N-氧化物)和三甲基氰硅烷为反应物，在N,N-二甲基甲酰氯的作用下，室温反应48小时才能得到了2-氰基喹啉衍生物(Heterocycles,1992,33,211-218)；2019年，Xu feng研究小组报道了一种利用喹啉-N-氧化物(吡啶-N-氧化物)和三甲基氰硅烷为反应原料，在PhI(OAC)2的作用下，以1，2-二氯乙烷为反应溶剂，在80℃下反应6个小时制备2-氰基喹啉衍生物，此方法比以上几种方法有很大的优势，但也存在缺陷，如反应中需要用到PhI(OAC)2，副产物较多，收率低，对环境不友好等缺点(Adv.Synth.catal.2019,361,520-525)。因此，急需一种原料便宜易得，操作简单且收率较高、在温和条件下合成2-氰基喹啉衍生物的方法，这对促进此类化合物的开发和利用具有重要的意义。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种2-氰基喹啉衍生物的合成方法。
本发明的目的是提供一种2-氰基喹啉衍生物的合成方法，包括以下步骤：以式(Ⅰ)化合物和三甲基氰硅烷为原料，溶于有机溶剂，在H-亚磷酸二乙酯和四氯化碳共同催化下，以碱为辅酸剂，制得式(Ⅱ)化合物；
其中，R为氢原子、烷基、甲氧基、卤素和硝基中的一种；X为碳原子或氮原子。
优选地，所述式(Ⅱ)化合物的合成反应条件为室温条件下反应4～6h。
优选地，所述式(Ⅰ)化合物、三甲基硅氰化合物、四氯化碳、H-亚磷酸二乙酯和碱的摩尔比为1:1.2:2:2:2，所述式(Ⅰ)化合物：有机溶剂用量比为1mol:1L。
优选地，所述碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、K2CO3、KOH或NaOH。
更优选地，所述碱为三乙胺。
优选地，所述有机溶剂为乙腈、DMF、二氯甲烷、甲苯、二氧六环、甲醇、乙醇、氯仿、THF、和DMSO中的一种或几种组合。
更优选地，所述有机溶剂为乙腈。
优选地，所述R为氢原子，甲基，甲氧基，氟原子，氯原子，溴原子或硝基。
本发明与现有技术相比具有如下有益效果:
本发明提供的2-氰基喹啉衍生物的合成方法，所用催化剂便宜易得，原料易保存，反应条件温和，实验操作简单，产品易于提纯，收率高，适用于工业化生产，为制备2-氰基喹啉衍生物提供了一种新的合成方法。
具体实施方式
为了使本领域技术人员更好地理解本发明的技术方案能予以实施，下面结合具体实施例和数据对本发明作进一步说明，但所举实施例不作为对本发明的限定。
本发明提供一种2-氰基喹啉衍生物的合成方法，包括以下步骤：以式(Ⅰ)化合物和三甲基氰硅烷为原料，溶于有机溶剂，在H-亚磷酸二乙酯和四氯化碳共同催化下，以碱为辅酸剂，制得式(Ⅱ)化合物；
其中，R为氢原子、烷基、甲氧基、卤素和硝基中的一种；X为碳原子或氮原子。
所述式(Ⅰ)化合物是根据现有方法合成(参考文献H-Phosphonate-MediatedAmination of Quinoline N-Oxides with Tertiary Amines:A Mild and Metal-FreeSynthesis of 2-Dialkylaminoquinolines，Adv.Synth.Catal,2014,356,1979-1985)，具体包括以下步骤：
称取喹啉衍生物0.4mmol 50mL的圆底烧瓶中，加入10mL的CH2Cl2在℃下搅拌，再称取0.4mmol的3-氯过氧苯甲酸置于10mL的CH2Cl2溶液中使其完全溶解后慢慢滴加到圆底烧瓶中，滴加完毕后继续在℃条件下反应3h，用薄层析(TLC)检测反应进程。待反应完毕后，用饱和的NaHCO3水溶液将pH值调至8，然后用二氯甲烷萃取(3x 20mL)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥1h，过滤浓缩，用柱层析分离(VMeOH:VAcOEt＝1:4,v:v)提纯制备式(Ⅰ)化合物。
下面我们以几种化合物为例，具体说明本发明合成方法。
实施例1
一种2-氰基喹啉的合成方法，具体包括以下步骤：
喹啉-N-氧化物(0.145g,1mmol),三甲基氰硅烷(0.119g,1.2mmol)，H-亚磷酸二乙酯(0.276g,2mmol),四氯化碳(0.308g,2mmol),三乙胺(0.202g,2mmol),乙腈10mL于50mL的三口烧瓶中，在室温下反应4h，待反应完毕后，减压除去溶剂,经柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯,V/V＝5:1)，即得白色粉末目标化合物，产率90％，结构式如下：
2-氰基喹啉的核磁不波谱数据：1H NMR(CDCl3,400MHz,)δ:7.48-7.40(m,2H),7.79-7.61(d,1H),7.99-7.81(dd,1H),8.24-8.17(d,1H),8.57-8.54(dd,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:112.2,120.7,123.1,124.6,125.2,126.3,128.4,130.4,131.7,144.2。
实施例2
一种4-甲基-2-氰基喹啉的合成方法，具体包括以下步骤：
4-甲基-喹啉-N-氧化物(0.159g,1mmol),三甲基氰硅烷(0.119g,1.2mmol)，H-亚磷酸二乙酯(0.276g,2mmol),四氯化碳(0.308g,2mmol),三乙胺(0.202g,2mmol),DMF10mL于50mL的三口烧瓶中，在室温下反应4h，待反应完毕后，加入20ml水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥、过滤，减压除去溶剂,经柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯,V/V＝5:1)，即得白色粉末目标化合物，产率85％，结构式如下：
4-甲基-2-氰基喹啉的核磁波谱数据：1H NMR(CDCl3,400MHz,)δ:2.60(s,3H),7.52-7.36(m,2H),7.80(s,1H),7.89-7.80(dd,1H),8.47-8.44(dd,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:18.7,112.0,119.5,122.3,123.7,126.2,127.5,128.1,131.4,143.7,145.2。
实施例3
一种6-甲基-2-氰基喹啉的合成方法，具体包括以下步骤：
6-甲基-喹啉-N-氧化物(0.159g,1mmol),三甲基氰硅烷(0.119g,1.2mmol)，H-亚磷酸二乙酯(0.276g,2mmol),四氯化碳(0.308g,2mmol),N,N-二异丙基乙胺(0.258g,2mmol),二氯甲烷10mL于50mL的三口烧瓶中，在室温下反应4h，待反应完毕后，减压除去溶剂,经柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯,V/V＝5:1)，即得白色粉末目标化合物，产率87％，结构式如下：
6-甲基-2-氰基喹啉的核磁波谱数据：1H NMR(CDCl3,400MHz,)δ:2.30(s,3H),7.48-7.44(d,2H),7.60(s,1H),7.86-7.82(d,1H),8.07-8.03(d,1H),8.67-8.63(d,1H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:20.7,112.1,120.5,124.4,128.2,128.6,130.5,132.0,133.8,138.4,145.9。
实施例4
一种6-甲氧基-2-氰基喹啉的合成方法，具体包括以下步骤：
6-甲基-喹啉-N-氧化物(0.175g,1mmol),三甲基氰硅烷(0.119g,1.2mmol)，H-亚磷酸二乙酯(0.276g,2mmol),四氯化碳(0.308g,2mmol),K2CO3(0.276g,2mmol),DMSO10mL于50mL的三口烧瓶中，在室温下反应4h，待反应完毕后，加入20ml水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥、过滤，减压除去溶剂,经柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯,V/V＝5:1)，即得白色粉末目标化合物，产率92％，结构式如下：
6-甲氧基-2-氰基喹啉的核磁波谱数据：1H NMR(CDCl3,400MHz,)δ:3.68(s,3H),7.10(s,1H),7.28-7.24(d,1H),7.89-7.85(d,1H),8.12-8.08(d,1H),8.59-8.53(d,1H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:54.7,105.5,113.6,121.6,122.4,122.7,129.1,131.9,136.2,143.4,156.2。
实施例5
一种5-溴-2-氰基喹啉的合成方法，具体包括以下步骤：
5-溴-喹啉-N-氧化物(0.224g,1mmol),三甲基氰硅烷(0.119g,1.2mmol)，H-亚磷酸二乙酯(0.276g,2mmol),四氯化碳(0.308g,2mmol),三乙胺(0.202g,2mmol),甲苯10mL于50mL的三口烧瓶中，在室温下反应4h，待反应完毕后，减压除去溶剂,经柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯,V/V＝5:1)，即得亮黄色粉末目标化合物，产率89％，结构式如下：
5-溴-2-氰基喹啉的核磁波谱数据：1H NMR(CDCl3 400MHz,)δ:7.76-7.72(d,1H),7.84-7.82(d,1H),8.03-8.00(dd,1H),8.20-8.18(d,1H),8.75-8.73(dd,1H)；13C NMR(CDCl3,100MHz)；δ:115.4,117.1,121.6,124.4,129.9,131.4,133.1,134.5,137.3,148.8。
实施例6
一种6-溴-2-氰基喹啉的合成方法，具体包括以下步骤：
6-溴-喹啉-N-氧化物(0.224g,1mmol),三甲基氰硅烷(0.119g,1.2mmol)，H-亚磷酸二乙酯(0.276g,2mmol),四氯化碳(0.308g,2mmol),KOH(0.112g,2mmol),乙醇10mL于50mL的三口烧瓶中，在室温下反应4h，待反应完毕后，减压除去溶剂,经柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯,V/V＝5:1)，即得亮黄色粉末目标化合物，产率87％，结构式如下：
6-溴-2-氰基喹啉的核磁波谱数据：1H NMR(CDCl3,400MHz,)δ:7.80-7.76(d,1H),8.02-7.18(d,1H),8.19-8.16(d,1H),8.28(s,1H),8.74-8.70(d,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:117.0,123.6,123.7,125.0,128.3,129.6,132.5,133.1,134.3,145.2。
实施例7
一种6-硝基-2-氰基喹啉的合成方法，具体包括以下步骤：
6-硝基-喹啉-N-氧化物(0.190g,1mmol),三甲基氰硅烷(0.119g,1.2mmol)，H-亚磷酸二乙酯(0.276g,2mmol),四氯化碳(0.308g,2mmol),KOH(0.112g,2mmol),二氧六环10mL于50mL的三口烧瓶中，在室温下反应4h，待反应完毕后，减压除去溶剂,经柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯,V/V＝5:1)，即得黄色粉末目标化合物，产率93％，结构式如下：
6-硝基-2-氰基喹啉的核磁波谱数据：1H NMR(CDCl3,400MHz,)δ:7.85-7.81(d,1H),8.28-7.24(d,1H),8.30-8.26(d,1H),8.84-8.80(d,1H),9.08(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:117.6,124.1,124.3,125.0,128.3,132.6,136.3,138.5,147.1,148.9。
实施例8
一种6-氟-2-氰基喹啉的合成方法，具体包括以下步骤：
6-氟-喹啉-N-氧化物(0.163g,1mmol),三甲基氰硅烷(0.119g,1.2mmol)，H-亚磷酸二乙酯(0.276g,2mmol),四氯化碳(0.308g,2mmol),NaOH(0.08g,2mmol),THF10mL于50mL的三口烧瓶中，在室温下反应4h，待反应完毕后，减压除去溶剂,经柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯,V/V＝5:1)，即得内白色粉末目标化合物，产率89％，结构式如下：
6-氟-2-氰基喹啉的核磁波谱数据：1H NMR(CDCl3,400MHz,)δ:7.25-7.21(d,1H),7.32(m,1H),7.89-8.85(d,1H),8.14-8.10(d,1H),8.68-8.65(d,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:108.7,117.4,123.1,124.7,128.8,131.6,136.5,143.1,145.3,155.5。
实施例9
一种3-溴-2-氰基喹啉的合成方法，具体包括以下步骤：
3-溴-喹啉-N-氧化物(0.224g,1mmol),三甲基氰硅烷(0.119g,1.2mmol)，H-亚磷酸二乙酯(0.276g,2mmol),四氯化碳(0.308g,2mmol),三乙胺(0.202g,2mmol),氯仿10mL于50mL的三口烧瓶中，在室温下反应4h，待反应完毕后，减压除去溶剂,经柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯,V/V＝5:1)，即得亮黄色粉末目标化合物，产率87％，结构式如下：
3-溴-2-氰基喹啉的核磁波谱数据：1H NMR(CDCl3,400MHz,)δ:7.79-7.75(m,2H),7.89-7.85(d,1H),8.05-8.01(d，1H),8.86(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:113.6,117.0,123.1,124.7,129.6,130.1,132.5,134.4,137.3,148.5。
实施例10
一种4-甲氧基-2-氰基喹啉的合成方法，具体包括以下步骤：
4-甲基-喹啉-N-氧化物(0.175g,1mmol),三甲基氰硅烷(0.119g,1.2mmol)，H-亚磷酸二乙酯(0.276g,2mmol),四氯化碳(0.308g,2mmol),三乙胺(0.202g,2mmol),乙腈10mL于50mL的三口烧瓶中，在室温下反应4h，待反应完毕后，减压除去溶剂,经柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯,V/V＝5:1)，即得白色粉末目标化合物，产率85％，结构式如下：
4-甲氧基-2-氰基喹啉的核磁波谱数据：1H NMR(CDCl3,400MHz,)δ:3.78(s,3H),7.42(s,1H),7.60-7.56(m,1H),7.78-7.74(m,1H),7.92-7.88(d,1H),8.22-8.18(d,1H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:55.7,100.5,116.9,121.4,122.2,127.7,129.1,130.9,132.1,144.9,160.0。
实施例11
一种3-氯-2-氰基喹啉的合成方法，具体包括以下步骤：
3-氯-喹啉-N-氧化物(0.180g,1mmol),三甲基氰硅烷(0.119g,1.2mmol)，H-亚磷酸二乙酯(0.276g,2mmol),四氯化碳(0.308g,2mmol),三乙胺(0.202g,2mmol),甲醇10mL于50mL的三口烧瓶中，在室温下反应4h，待反应完毕后，减压除去溶剂,经柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯,V/V＝5:1)，即得亮黄色粉末目标化合物，产率81％，结构式如下：
3-氯-2-氰基喹啉的核磁波谱数据：1H NMR(CDCl3,400MHz,)δ:7.80-7.76(m,2H),7.91-7.86(d,1H),8.12-8.08(d，1H),8.89(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:115.6,117.4,124.5,125.3,130.2,131.6,132.9,135.3,137.9,148.9。
实施例12
一种4-甲基-2-氰基吡啶的合成方法，具体包括以下步骤：
4-甲基-吡啶-N-氧化物(0.109g,1mmol),三甲基氰硅烷(0.119g,1.2mmol)，H-亚磷酸二乙酯(0.276g,2mmol),四氯化碳(0.308g,2mmol),三乙胺(0.202g,2mmol),乙腈10mL于50mL的三口烧瓶中，在室温下反应6h，待反应完毕后，减压除去溶剂,经柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯,V/V＝4:1)，即得无色液体目标化合物，产率80％，结构式如下：
4-甲基-2-氰基吡啶的核磁波谱数据：1H NMR(CDCl3,400MHz,)δ:2.28(s,3H),8.01-7.98(m,1H),8.10(s,1H),8.79-8.76(d,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:21.1,116.4,128.5,130.6,133.4,147.9,150.1。
实施例13
一种4-甲氧基-2-氰基吡啶的合成方法，具体包括以下步骤：
4-甲基-吡啶-N-氧化物(0.125g,1mmol),三甲基氰硅烷(0.119g,1.2mmol)，H-亚磷酸二乙酯(0.276g,2mmol),四氯化碳(0.308g,2mmol),N,N-二异丙基乙胺(0.258g,2mmol),乙腈10mL于50mL的三口烧瓶中，在室温下反应5h，待反应完毕后，减压除去溶剂,经柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯,V/V＝4:1)，即得无色液体目标化合物，产率82％，结构式如下：
4-甲氧基-2-氰基吡啶的核磁波谱数据：1H NMR(CDCl3,400MHz,)δ:3.78(s,3H),7.99-7.97(d,1H),8.16-8.13(m,1H),8.80-8.77(d,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:56.0,111.4,116.9,120.6,134.8,148.2,155.7。
实施例14
一种2-氰基异喹啉的合成方法，具体包括以下步骤：
异喹啉-N-氧化物(0.145g,1mmol),三甲基氰硅烷(0.119g,1.2mmol)，H-亚磷酸二乙酯(0.276g,2mmol),四氯化碳(0.308g,2mmol),三乙胺(0.202g,2mmol),乙腈10mL于50mL的三口烧瓶中，在室温下反应4h，待反应完毕后，减压除去溶剂,经柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯,V/V＝5:1)，即得白色粉末目标化合物，产率90％，结构式如下：
2-氰基异喹啉的核磁波谱数据：1H NMR(CDCl3,400MHz,)δ:7.68-7.63(m,2H),7.79-7.81(m,2H),8.40-8.37(d,1H),8.54-8.50(d,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:112.7,121.7,121.5,123.6,123.9,125.4,127.1,130.4,131.7,140.2。
实施例15
一种2-氰基喹喔啉的合成方法，具体包括以下步骤：
喹喔啉-N-氧化物(0.146g,1mmol),三甲基氰硅烷(0.119g,1.2mmol)，H-亚磷酸二乙酯(0.276g,2mmol),四氯化碳(0.308g,2mmol),三乙胺(0.202g,2mmol),乙腈10mL于50mL的三口烧瓶中，在室温下反应4h，待反应完毕后，减压除去溶剂,经柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯,V/V＝5:1)，即得白色粉末目标化合物，产率85％，结构式如下：
2-氰基喹喔啉的核磁波谱数据：1H NMR(CDCl3,400MHz,)δ:7.56-7.7.53(m,2H),7.78-7.75(d,2H),8.67(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:114.2,126.4,127.5,128.1,130.3,131.0,140.6,141.8,142.9。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (8)

1.一种2-氰基喹啉衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：以式(Ⅰ)化合物和三甲基氰硅烷为原料，溶于有机溶剂，在H-亚磷酸二乙酯和四氯化碳共同催化下，以碱为辅酸剂，制得式(Ⅱ)化合物；
其合成反应方程式如下：
其中，R为氢原子、烷基、甲氧基、卤素和硝基中的一种，X为碳原子或氮原子。
2.根据权利要求1所述的2-氰基喹啉衍生物的合成方法，其特征在于，所述式(Ⅱ)化合物的具体合成条件为室温条件下反应4～6h。
3.根据权利要求1所述的2-氰基喹啉衍生物的合成方法，其特征在于，所述式(Ⅰ)化合物、三甲基硅氰化合物、四氯化碳、H-亚磷酸二乙酯和碱的摩尔比为1:1.2:2:2:2，所述式(Ⅰ)化合物：有机溶剂用量比为1mol:1L。
4.根据权利要求3所述的2-氰基喹啉衍生物的合成方法，其特征在于，所述碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、K2CO3、KOH或NaOH。
5.根据权利要求4所述的2-氰基喹啉衍生物的合成方法，其特征在于，所述碱为三乙胺。
6.根据权利要求3所述的2-氰基喹啉衍生物的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙腈、DMF、二氯甲烷、甲苯、二氧六环、甲醇、乙醇、氯仿、THF和DMSO中的一种或几种组合。
7.根据权利要求6所述的2-氰基喹啉衍生物的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙腈。
8.根据权利要求1所述的2-氰基喹啉衍生物的合成方法，其特征在于，所述R为氢原子，甲基，甲氧基，氟原子，氯原子，溴原子或硝基。
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