CN104211654B - 一种利伐沙班中间体的制备方法以及中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种利伐沙班中间体的制备方法以及中间体。本发明公开了一种如式4所示的化合物的制备方法，其包含下列步骤：溶剂中，将化合物3进行如下所示的关环反应，制得化合物4，即可。本发明还公开了一种如式3所示的化合物的制备方法以及一种如式1所示的化合物的制备方法。本发明还公开了如式3所示的化合物和如式5所示的化合物。本发明的制备方法原料易得且价格便宜，工艺简单，后处理简单，中间产物和终产物均易于纯化，总收率较高，纯度也较高，易于实现工业化生产。
Description
技术领域
本发明具体涉及一种利伐沙班中间体的制备方法以及中间体。
背景技术
4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(4-(4-Aminophenyl)-3-Morphlinone)其结构式如下所示。
4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮是合成新型抗凝剂利伐沙班(rivaroxaban)的重要中间体。利伐沙班是一种凝血因子Xa抑制剂的中心前体，所述的抑制剂可以用于预防和治疗各种血栓栓塞病症(有关主题可以参见WO0247919，其公开内容在此引入作为参考)。
目前，4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的主要合成路线如下：
1.EP1479675
该路线高锰酸钾氧化收率为15.6％，副产物较多且不易提纯，氯化亚锡还原废水量大，不利于工业生产。
2.WO0147919
该路线使用不易获得、价格较高的3-吗啉酮，第一步收率为17.6％，副产物较多且不易提纯，不利于工业化生产。
3.Bioorganic&MedicinalChemistry Letters,2004,14(23),5817-5822
该路线起始原料对硝基苯胺的氨基活性很弱，造成酰化反应收率非常低，同时由于硝基吸电子效应，关环步骤收率也很低。
4.CN200480026537
该路线成环反应收率较低，硝化反应有异构体，生产成本较高，不利于工业化大生产。
5.EP2006063113
该路线使用不易获得、价格较高的3-吗啉酮，生产成本较高，给降低成本带来很大压力。
6.CN200480022581
该路线使用不易获得、价格较高的5-氯-2,3-二氢-1,4-二氧六环，生产成本较高。
7.Heterocycles 2007,74,437-445
该路线成环反应收率较低，硝化反应有异构体，生产成本较高。
8.广东药学院学位论文《抗凝血新药利伐沙班中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮合成工艺研究》
该路线前两步反应收率较低，硝化反应有异机构，铁粉还原废水量大，不适合工业化生产。
对比上述八条路线，在原料或者工艺方面都存在很大的不足，给4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的工业化生产带来一定的困难。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的利伐沙班中间体制备方法中操作条件苛刻，不利于工业化生产，对设备要求较高，有一定的安全隐患，收率较低，副产物分离困难，成本较高和工艺繁琐等缺陷而提供了一种利伐沙班中间体的制备方法以及中间体。本发明的制备方法原料易得且价格便宜，工艺简单，后处理简单，中间产物和终产物均易于纯化，总收率较高，纯度也较高，易于实现工业化生产。
本发明提供了一种如式4所示的化合物的制备方法，其包含下列步骤：溶剂中，将化合物3进行如下所示的关环反应，制得化合物4，即可；
其中，所述的关环反应的方法和条件均可为本领域分子内亲核反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：有机惰性溶剂中，在碱的作用下，将化合物3进行关环反应，制得化合物4。
其中，所述的碱较佳的为有机碱和/或无机碱。所述的有机碱较佳的为三乙胺。所述的无机碱较佳的为碳酸钾和/或氢氧化钠，优选碳酸钾，如无水碳酸钾。所述的有机惰性溶剂较佳的为腈类溶剂、醚类溶剂、卤代烃类溶剂、酮类溶剂和芳香烃类溶剂中的一种或多种，更佳的为腈类溶剂。所述的腈类溶剂较佳的为乙腈。所述的醚类溶剂较佳的为四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、异丙醚和甲基叔丁基醚中的一种或多种。所述的卤代烃类溶剂较佳的为二氯甲烷、二氯乙烷、四氯己烷(例如1,1,2,2-四氯己烷和/或1,2,3,4-四氯己烷)和氯苯中的一种或多种。所述的酮类溶剂较佳的为丙酮。所述的酯类溶剂较佳的为乙酸乙酯。所述的芳香烃类溶剂较佳的为苯、甲苯和氯苯中的一种或多种。所述碱的用量较佳的为化合物3的摩尔量的1～10倍，更佳的为1～2倍。所述的有机惰性溶剂与化合物3的体积质量比较佳的为0.3mL/g～67mL/g，优选为2.4mL/g～13mL/g。所述的关环反应的温度较佳的为0℃至常压下溶剂回流温度，优选常压下溶剂回流温度。所述的关环反应的时间较佳的为以检测反应完全为止，一般为3～12小时，优选以TLC检测反应物消耗完为止。
其中，所述的化合物4可为制备利伐沙班的中间体化合物。
本发明中，所述的化合物3可由下列方法制得：将化合物2和化合物2’进行如下所示的酰胺化反应，即可；
其中，所述的酰胺化反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：有机惰性溶剂中，在缚酸剂的作用下，将化合物2与化合物2’进行酰胺化反应，制得化合物3。
其中，所述的缚酸剂较佳的为有机碱和/或无机碱。所述的有机碱较佳的为三乙胺、二异丙基乙基胺和吡啶中的一种或多种，优选三乙胺。所述的无机碱较佳的为碳酸钾和/或氢氧化钠。所述的有机惰性溶剂较佳的为醚类溶剂、卤代烃类溶剂、腈类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂和芳香烃类溶剂中的一种或多种，更佳的为醚类溶剂。所述的醚类溶剂较佳的为四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、异丙醚和甲基叔丁基醚中的一种或多种，优选四氢呋喃。所述的卤代烃类溶剂较佳的为二氯甲烷、二氯乙烷和四氯己烷(例如1,1,2,2-四氯己烷和/或1,2,3,4-四氯己烷)中的一种或多种。所述的酮类溶剂较佳的为丙酮。所述的芳香烃类溶剂较佳的为苯、甲苯和氯苯中的一种或多种。所述的缚酸剂的用量较佳的为化合物2的摩尔量的1～10倍，优选1～2倍。所述的化合物2’的用量较佳的为化合物2的摩尔量的1～10倍，优选1～2倍。所述的有机惰性溶剂与化合物2的体积质量比较佳的为0.5mL/g～140mL/g，优选4mL/g～28mL/g。所述的酰胺化反应的温度可为0℃至常压下溶剂回流温度，较佳的为0～50℃，优选0～30℃。所述的酰胺化反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为20～40小时，优选以TLC检测反应物消耗完为止。
本发明中，按照上述方法制备得到化合物3后，较佳的，不进行后处理，将所得反应液直接进行上述如式4的化合物的制备方法，即制得化合物4。
本发明还提供了一种如式3所示的化合物的制备方法，其包含下列步骤：将化合物2和化合物2’进行如下所示的酰胺化反应，即可；
其中，所述的如式3所示的化合物的制备方法的方法和条件均同前所述。
其中，化合物3可为制备利伐沙班的中间体化合物。
本发明还提供了一种如式1所示的化合物(即4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮)的制备方法，其包含下列步骤：
步骤(1)：在有机惰性溶剂中，氯化氢的有机溶液中，将化合物4进行脱叔丁氧羰基反应，制得化合物5；
或者，在有机惰性溶剂中，在C1～C3的三氟烷基酸、C1～C3的烷基磺酸、稀硫酸与浓硫酸中的一种或多种的作用下，将化合物4进行脱叔丁氧羰基反应，再将所得物质与氯化氢进行成盐反应，制得化合物5；
步骤(2)：化合物5经酸碱中和反应，制得化合物1；
其中，步骤(1)中，在氯化氢的有机溶液中，将化合物4进行脱叔丁氧羰基反应的方法中，所述的脱叔丁氧羰基反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，特别优选下述条件：所述的氯化氢的有机溶液中的有机惰性溶剂较佳的为酯类溶剂、低级醇和卤代烃类溶剂中的一种或多种，优选酯类溶剂。所述的有机惰性溶剂较佳的为酯类溶剂、低级醇和卤代烃类溶剂中的一种或多种，优选酯类溶剂。所述的酯类溶剂较佳的为乙酸乙酯。所述的低级醇较佳的为甲醇、乙醇、异丙醇和丁醇中的一种或多种。所述的卤代烃类溶剂较佳的为二氯甲烷、二氯乙烷、四氯己烷(例如1,1,2,2-四氯己烷和/或1,2,3,4-四氯己烷)和氯苯中的一种或多种。所述的有机惰性溶剂与化合物4的体积质量比较佳的为0.15mL/g～34mL/g，优选1mL/g～6.5mL/g。所述的氯化氢的用量较佳的为化合物4的摩尔量的0.5～10倍，优选1～3倍。所述的脱叔丁氧羰基反应的温度较佳的为0～80℃，优选0～20℃。所述的脱叔丁氧羰基反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为1～3小时，优选以TLC检测反应物消耗完为止。
步骤(1)中，在C1～C3的三氟烷基酸(此处所述的C1～C3不包括羧基上的碳原子)、C1～C3的烷基磺酸、稀硫酸和浓硫酸中的一种或多种的作用下，将化合物4进行脱叔丁氧羰基反应，再将所得物质与氯化氢进行成盐反应制得化合物5的方法中，所述的脱叔丁氧羰基反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述条件：所述的C1～C3的三氟烷基酸较佳的为三氟乙酸。所述的C1～C3的烷基磺酸较佳的为甲磺酸。所述的稀硫酸较佳的为质量分数1％～70％的硫酸。所述的浓硫酸较佳的为质量分数70％～98％的硫酸。所述的有机惰性溶剂较佳的为酯类溶剂、低级醇和卤代烃类溶剂中的一种或多种，优选酯类溶剂。所述的酯类溶剂较佳的为乙酸乙酯。所述的低级醇较佳的为甲醇、乙醇、异丙醇和丁醇中的一种或多种。所述的卤代烃类溶剂较佳的为二氯甲烷、二氯乙烷、四氯己烷(例如1,1,2,2-四氯己烷和/或1,2,3,4-四氯己烷)和氯苯中的一种或多种。所述C1～C3的三氟烷基酸、C1～C3的烷基磺酸、稀硫酸和浓硫酸的酸用量较佳的为化合物4摩尔量的1～10倍，越多越好。所述的有机惰性溶剂与化合物4的体积质量比较佳的为0.15mL/g～34mL/g，优选1mL/g～6.5mL/g。所述的氯化氢的用量较佳的为化合物4的摩尔量的1～10倍，优选1～3倍。所述的脱叔丁氧羰基反应的温度较佳的为0～80℃，优选0～20℃。所述的脱叔丁氧羰基反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为1～3小时，优选以TLC检测反应物消耗完为止。
其中，步骤(2)中所述的酸碱中和反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件。
本发明的制备方法中，各步反应在完成之后，只需要简单的后处理如萃取、干燥、过滤、浓缩、结晶等操作就可以得到较高收率的纯产物。
本发明中，化合物1的制备方法，其合成路线较佳的如下所示：
本发明还提供了如式3所示的化合物或如式5所示的化合物。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明中，所述的“低级醇”是指碳链长度为C1～C4的烷基醇。
本发明中，Boc为叔丁氧羰基。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明中室温为20～40℃，常压为0.8atm～1.2atm。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
(1)本发明的制备方法中用到的原料易得且价格便宜，工艺简单，成本较低，后处理简单，中间产物和终产物均易于纯化，总收率较高，纯度也较高，不仅适合实验室少量制备，也适合工业化大规模生产。
(2)本发明的化合物5可以在反应体系中直接析出，晶型好，易过滤；纯度高，同时溶解性单一，很容易进行重结晶；不易潮解、不易氧化，可以直接进行酰胺化等衍生化反应，不会给最终产物引入新的杂质。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下述各实施例中，所述的室温为20～40℃，常压为0.8atm～1.2atm。下述实施例中如未特别说明，均为常压反应。
实施例1叔丁基-4-(2-(2-氯乙氧基)乙酰氨基)苯胺(化合物3)的制备
叔丁基-4-氨基苯胺甲酸酯(100g，0.48mol)加入400mL四氢呋喃中，加入三乙胺(73g，0.72mol)，冷却到5℃，滴加2-(2-氯乙氧基)乙酰氯(90g，0.57mol)，控制料液温度低于5℃(控制滴加温度)，1小时内滴完。维持0～5℃反应3小时。加水500mL淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，过滤，蒸除溶剂即得叔丁基-4-(2-(2-氯乙氧基)乙酰氨基)苯胺143g，收率90.8％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.53(s,9H,O(CH3)3),3.77(t,2H,CH2CH2O),3.90(t,2H,ClCH2CH2),4.15(s,2H,OCH2CO),6.52(s,1H,ArNHCO),7.34(d，2H，ArH)，7.56(d，2H，ArH)，8.44(s，1H，ArNHCO)
HPLC：97.36％。
实施例2叔丁基-4-(2-(2-氯乙氧基)乙酰氨基)苯胺(化合物3)的制备
叔丁基-4-氨基苯胺甲酸酯(1.0g，4.8mmol)加入140mL乙醚中，加入三乙胺(0.98g，9.6mmol)，冷却到5℃，滴加2-(2-氯乙氧基)乙酰氯(1.5g，9.6mmol)，控制料液温度低于5℃，10分钟内滴完。维持30℃反应3小时。加水50mL淬灭，乙酸乙酯萃取，1N盐酸洗涤，饱和食盐水洗涤，过滤，蒸除溶剂得叔丁基-4-(2-(2-氯乙氧基)乙酰氨基)苯胺1.4g，收率88.8％。
HPLC：95.26％。核磁数据与实施例1中相同。
实施例3叔丁基-4-(2-(2-氯乙氧基)乙酰氨基)苯胺(化合物3)的制备
叔丁基-4-氨基苯胺甲酸酯(1.0g，4.8mmol)加入100mL异丙醚中，加入三乙胺(0.98g，9.6mmol)，冷却到5℃，滴加2-(2-氯乙氧基)乙酰氯(1.5g，9.6mmol)，控制料液温度低于5℃，10分钟内滴完。加热至15～20℃反应3小时。加水50mL淬灭，乙酸乙酯萃取，1N盐酸洗涤，饱和食盐水洗涤，过滤，蒸除溶剂得叔丁基-4-(2-(2-氯乙氧基)乙酰氨基)苯胺1.39g，收率88.2％。
HPLC：96.38％。核磁数据与实施例1中相同。
实施例4叔丁基-4-(2-(2-氯乙氧基)乙酰氨基)苯胺(化合物3)的制备
叔丁基-4-氨基苯胺甲酸酯(1.0g，4.8mmol)加入28mL1,4-二氧六环中，加入三乙胺(4.88g，48mmol)，冷却到5℃，滴加2-(2-氯乙氧基)乙酰氯(7.6g，48mmol)，控制料液温度低于5℃，30分钟内滴完。加热至110℃反应6小时。加水50mL淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，过滤，蒸除溶剂即得叔丁基-4-(2-(2-氯乙氧基)乙酰氨基)苯胺1.27g，收率80.5％。
HPLC：92.12％。核磁数据与实施例1中相同。
实施例5叔丁基-4-(2-(2-氯乙氧基)乙酰氨基)苯胺(化合物3)的制备
叔丁基-4-氨基苯胺甲酸酯(100g，0.48mol)加入500mL乙腈中，加入三乙胺(73g，0.72mol)，冷却到5℃，滴加2-(2-氯乙氧基)乙酰氯(90g，0.57mol)，控制料液温度低于5℃，1小时内滴完。维持温度0～5℃反应12小时。加水500mL淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，过滤，蒸除溶剂即得叔丁基-4-(2-(2-氯乙氧基)乙酰氨基)苯胺127g，收率81.2％。
HPLC：98.12％。核磁数据与实施例1中相同。
实施例6叔丁基-4-(2-(2-氯乙氧基)乙酰氨基)苯胺(化合物3)的制备
叔丁基-4-氨基苯胺甲酸酯(100g，0.48mol)加入400mL二氯甲烷中，加入三乙胺(73g，0.72mol)，冷却到5℃，滴加2-(2-氯乙氧基)乙酰氯(90g，0.57mol)，控制料液温度低于5℃，1小时内滴完。加热至35～45℃反应2小时。加水500mL淬灭，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，过滤，蒸除溶剂即得叔丁基-4-(2-(2-氯乙氧基)乙酰氨基)苯胺96.5g，收率61.3％。
HPLC：92.73％。核磁数据与实施例1中相同。
实施例7叔丁基-4-(2-(2-氯乙氧基)乙酰氨基)苯胺(化合物3)的制备
叔丁基-4-氨基苯胺甲酸酯(1.0g，4.8mmol)加入15mL二氯乙烷中，加入三乙胺(0.5g，4.8mmol)，冷却到5℃，滴加2-(2-氯乙氧基)乙酰氯(0.76g，4.8mmol)，控制料液温度低于5℃，10分钟内滴完。加热至80℃反应3小时。加水50mL，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，过滤，蒸除溶剂得叔丁基-4-(2-(2-氯乙氧基)乙酰氨基)苯胺0.95g，收率60.2％。
HPLC：90.90％。核磁数据与实施例1中相同。
实施例8叔丁基-4-(2-(2-氯乙氧基)乙酰氨基)苯胺(化合物3)的制备
叔丁基-4-氨基苯胺甲酸酯(1.0g，4.8mmol)加入0.5mL1,1,2,2-四氯己烷中，加入三乙胺(0.5g，4.8mmol)，冷却到5℃，滴加2-(2-氯乙氧基)乙酰氯(0.76g，4.8mmol)，控制料液温度低于5℃，10分钟内滴完。加热至80℃反应3小时。加水50mL，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，过滤，蒸除溶剂得叔丁基-4-(2-(2-氯乙氧基)乙酰氨基)苯胺0.97g，收率61.5％。
HPLC：89.92％。核磁数据与实施例1中相同。
实施例9叔丁基-4-(2-(2-氯乙氧基)乙酰氨基)苯胺(化合物3)的制备
叔丁基-4-氨基苯胺甲酸酯(100g，0.48mol)加入800mL甲苯中，加入三乙胺(73g，0.72mol)，冷却到5℃，滴加2-(2-氯乙氧基)乙酰氯(90g，0.57mol)，控制料液温度低于5℃，1小时内滴完。维持0～5℃反应12小时全。加水500mL淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，过滤，蒸除溶剂得叔丁基-4-(2-(2-氯乙氧基)乙酰氨基)苯胺97.3g，收率61.7％。
HPLC：86.88％。核磁数据与实施例1中相同。
实施例10叔丁基-4-(2-(2-氯乙氧基)乙酰氨基)苯胺(化合物3)的制备
叔丁基-4-氨基苯胺甲酸酯(1.0g，4.8mmol)加入2mL氯苯中，加入三乙胺(2.42g，24mmol)，冷却到5℃，滴加2-(2-氯乙氧基)乙酰氯(2.94g，19mmol)，控制料液温度低于5℃，10分钟内滴完。加热至130～135℃反应3小时。加水50mL，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，过滤，蒸除溶剂得叔丁基-4-(2-(2-氯乙氧基)乙酰氨基)苯胺0.96g，收率60.9％。
HPLC：90.60％。核磁数据与实施例1中相同。
实施例11叔丁基-4-(2-(2-氯乙氧基)乙酰氨基)苯胺(化合物3)的制备
叔丁基-4-氨基苯胺甲酸酯(100g，0.48mol)加入400mL丙酮中，加入三乙胺(73g，0.72mol)，冷却到5℃，滴加2-(2-氯乙氧基)乙酰氯(90g，0.57mol)，控制料液温度低于5℃，1小时内滴完。维持55～65℃反应4小时。浓缩蒸除丙酮，加水500mL，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，过滤，蒸除溶剂得叔丁基-4-(2-(2-氯乙氧基)乙酰氨基)苯胺90.8g，收率57.7％。
HPLC：86.81％。核磁数据与实施例1中相同。
实施例12叔丁基-4-(2-(2-氯乙氧基)乙酰氨基)苯胺(化合物3)的制备
叔丁基-4-氨基苯胺甲酸酯(100g，0.48mol)加入400mL四氢呋喃中，加入二异丙基乙基胺(93g，0.72mol)，冷却到5℃，滴加2-(2-氯乙氧基)乙酰氯(90g，0.57mol)，控制料液温度低于5℃，1小时内滴完。维持温度0～5℃反应3小时。加水500mL淬灭，乙酸乙酯萃取，1N盐酸洗涤，饱和食盐水洗涤，过滤，蒸除溶剂得叔丁基-4-(2-(2-氯乙氧基)乙酰氨基)苯胺140g，收率89.1％。
HPLC：95.26％。核磁数据与实施例1中相同。
实施例13叔丁基-4-(2-(2-氯乙氧基)乙酰氨基)苯胺(化合物3)的制备
叔丁基-4-氨基苯胺甲酸酯(100g，0.48mol)加入400mL四氢呋喃中，加入吡啶(57g，0.72mol)，冷却到5℃，滴加2-(2-氯乙氧基)乙酰氯(90g，0.57mol)，控制料液温度低于5℃，1小时内滴完。维持温度0～5℃反应3小时。加水500mL淬灭，乙酸乙酯萃取，1N盐酸洗涤，饱和食盐水洗涤，过滤，蒸除溶剂得叔丁基-4-(2-(2-氯乙氧基)乙酰氨基)苯胺139g，收率88.2％。
HPLC：96.38％。核磁数据与实施例1中相同。
实施例14叔丁基-4-(2-(2-氯乙氧基)乙酰氨基)苯胺(化合物3)的制备
叔丁基-4-氨基苯胺甲酸酯(100g，0.48mol)加入400mL四氢呋喃中，加入碳酸钾(100g，0.72mol)，冷却到5℃，滴加2-(2-氯乙氧基)乙酰氯(90g，0.57mol)，控制料液温度低于5℃，1小时内滴完。维持0～5℃反应3小时。过滤，加水500mL，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，过滤，蒸除溶剂得叔丁基-4-(2-(2-氯乙氧基)乙酰氨基)苯胺107g，收率68.2％。
HPLC：91.50％。核磁数据与实施例1中相同。
实施例15叔丁基-4-(2-(2-氯乙氧基)乙酰氨基)苯胺(化合物3)的制备
叔丁基-4-氨基苯胺甲酸酯(100g，0.48mol)加入400mL四氢呋喃中，加入氢氧化钠(28.8g，0.72mol)，冷却到5℃，滴加2-(2-氯乙氧基)乙酰氯(90g，0.57mol)，控制料液温度低于5℃，1小时内滴完。维持0～5℃反应3小时至反应完全。加水500mL，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，过滤，蒸除溶剂得叔丁基-4-(2-(2-氯乙氧基)乙酰氨基)苯胺81.4g，收率51.7％。
HPLC：87.90％。核磁数据与实施例1中相同。
实施例16叔丁基-4-(2-(2-氯乙氧基)乙酰氨基)苯胺(化合物3)的制备
叔丁基-4-氨基苯胺甲酸酯(100g，0.48mol)加入720mL甲苯中，冷却到5℃，滴加2-(2-氯乙氧基)乙酰氯(113g，0.72mol)，控制料液温度低于15℃，半小时内滴完。维持95～98℃反应6小时。加水2000mL淬灭，甲苯萃取，饱和食盐水洗涤，干燥过滤，蒸除溶剂得叔丁基-4-(2-(2-氯乙氧基)乙酰氨基)苯胺113g，收率71.7％。
HPLC：95.32％。核磁数据与实施例1中相同。
实施例17叔丁基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺(化合物4)的制备
叔丁基-4-(2-(2-氯乙氧基)乙酰氨基)苯胺(70g，0.21mol)、无水碳酸钾(88g，0.63mol)加入350mL乙腈中，加热至70～80℃反应20小时。蒸除部分溶剂，加入300mL水，降至室温搅拌1小时，过滤，乙酸乙酯洗涤，干燥即得叔丁基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺59.6g，收率95.6％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.53(s,9H,O(CH3)3),3.74(t,2H,CH2CH2O),4.03(t,2H,NCH2CH2),4.35(s,2H,OCH2CO),6.63(s,1H,ArNHCO),7.25(d，2H，ArH),7.43(d，2H，ArH)
HPLC：99.30％。
实施例18叔丁基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺(化合物4)的制备
叔丁基-4-(2-(2-氯乙氧基)乙酰氨基)苯胺(70g，0.21mol)、无水碳酸钾(88g，0.63mol)加入350mL四氢呋喃中，加热至70～80℃反应40小时。蒸除部分溶剂，加入300mL水，降至室温搅拌1小时，过滤，乙酸乙酯洗涤，干燥即得叔丁基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺56.8g，收率91.2％。
HPLC：96.21％。核磁数据与实施例17中相同。
实施例19叔丁基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺(化合物4)的制备
叔丁基-4-(2-(2-氯乙氧基)乙酰氨基)苯胺(0.7g，2.1mmol)、无水碳酸钾(0.29g，2.1mmol)加入3mL1,4-二氧六环中，加热至100～110℃反应20小时。蒸除部分溶剂，加入20mL水，降至室温搅拌1小时，过滤，乙酸乙酯洗涤，干燥即得叔丁基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺0.52g，收率83.44％。
HPLC：95.32％。核磁数据与实施例17中相同。
实施例20叔丁基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺(化合物4)的制备
叔丁基-4-(2-(2-氯乙氧基)乙酰氨基)苯胺(0.7g，2.1mmol)、碳酸钾(2.9g，21mmol)加入47mL乙醚中，加热至35～40℃反应20小时。蒸除部分溶剂，加入50mL水，降至室温搅拌1小时，过滤，乙酸乙酯洗涤，干燥即得叔丁基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺0.50g，收率80.23％。
HPLC：92.32％。核磁数据与实施例17中相同。
实施例21叔丁基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺(化合物4)的制备
叔丁基-4-(2-(2-氯乙氧基)乙酰氨基)苯胺(0.7g，2.1mmol)、无水碳酸钾(0.58g，4.2mmol)加入19mL异丙醚中，0℃反应20小时。蒸除部分溶剂，加入50mL水，降至室温搅拌1小时，过滤，乙酸乙酯洗涤，干燥即得叔丁基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺0.53g，收率84.08％。
HPLC：95.12％。核磁数据与实施例17中相同。
实施例22叔丁基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺(化合物4)的制备
叔丁基-4-(2-(2-氯乙氧基)乙酰氨基)苯胺(0.7g，2.1mmol)、无水碳酸钾(0.58g，4.2mmol)加入10mL甲基叔丁基醚中，加热至65℃反应20小时。蒸除部分溶剂，加入50mL水，降至室温搅拌1小时，过滤，乙酸乙酯洗涤，干燥即得叔丁基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺0.55g，收率88.3％。
HPLC：95.52％。核磁数据与实施例17中相同。
实施例23叔丁基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺(化合物4)的制备
叔丁基-4-(2-(2-氯乙氧基)乙酰氨基)苯胺(70g，0.21mol)、无水碳酸钾(88g，0.63mol)加入350mL二氯甲烷中，加热至40℃反应20小时。冷却，加入300mL水，分液，水层以二氯甲烷萃取，有机层干燥过滤浓缩即得叔丁基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺46.6g，收率74.8％。
HPLC：95.79％。核磁数据与实施例17中相同。
实施例24叔丁基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺(化合物4)的制备
叔丁基-4-(2-(2-氯乙氧基)乙酰氨基)苯胺(0.70g，2.1mmol)、无水碳酸钾(0.88g，6.3mmol)加入9mL二氯乙烷中，加热至80～85℃回流反应30小时。冷却，加入30mL水，分液，水层以二氯甲烷萃取，有机层干燥过滤浓缩即得叔丁基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺0.48g，收率77.02％。
HPLC：92.79％。核磁数据与实施例17中相同。
实施例25叔丁基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺(化合物4)的制备
叔丁基-4-(2-(2-氯乙氧基)乙酰氨基)苯胺(0.70g，2.1mmol)、无水碳酸钾(0.88g，6.3mmol)加入1.7mL1,1,2,2-四氯己烷中，加热至80～85℃回流反应30小时。冷却，加入30mL水，分液，水层以二氯甲烷萃取，有机层干燥过滤浓缩即得叔丁基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺0.49g，收率78.6％。
HPLC：92.68％。核磁数据与实施例17中相同。
实施例26叔丁基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺(化合物4)的制备
叔丁基-4-(2-(2-氯乙氧基)乙酰氨基)苯胺(0.70g，2.1mmol)、无水碳酸钾(0.88g，6.3mmol)加入35mL氯苯中，加热至130～135℃回流反应20小时。冷却，加入30mL水，分液，水层以二氯甲烷萃取，有机层干燥过滤浓缩即得叔丁基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺0.46g，收率73.8％。
HPLC：91.50％。核磁数据与实施例17中相同。
实施例27叔丁基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺(化合物4)的制备
叔丁基-4-(2-(2-氯乙氧基)乙酰氨基)苯胺(70g，0.21mol)、无水碳酸钾(88g，0.63mol)加入400mL甲苯中，加热至110℃反应20小时。冷却，加入300mL水，分液，水层以乙酸乙酯萃取，有机层干燥过滤浓缩即得叔丁基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺40.2g，收率64.5％。
HPLC：91.29％。核磁数据与实施例17中相同。
实施例28叔丁基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺(化合物4)的制备
叔丁基-4-(2-(2-氯乙氧基)乙酰氨基)苯胺(0.70g，2.1mmol)、无水碳酸钾(0.88g，6.3mmol)加入1.68mL苯中，加热至80～85℃回流反应20小时。冷却，加入10mL水，分液，水层以乙酸乙酯萃取，有机层干燥过滤浓缩即得叔丁基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺0.42g，收率67.4％。
HPLC：90.29％。核磁数据与实施例17中相同。
实施例29叔丁基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺(化合物4)的制备
4-(2-(2-氯乙氧基)乙酰氨基)苯胺(70g，0.21mol)、无水碳酸钾(88g，0.63mol)加入21mL乙酸乙酯中，加热至75～80℃回流反应20小时。冷却，加入30mL水，分液，水层以乙酸乙酯萃取，有机层干燥过滤浓缩即得叔丁基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺37.2g，收率59.7％。
HPLC：93.22％。核磁数据与实施例17中相同。
实施例30叔丁基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺(化合物4)的制备
叔丁基-4-(2-(2-氯乙氧基)乙酰氨基)苯胺(0.70g，2.1mmol)、氢氧化钠(0.88g，2.2mmol)加入20mL乙腈中，加热至75～85℃反应40小时。蒸除部分溶剂，加入30mL水，降至室温搅拌1小时，过滤，乙酸乙酯洗涤，干燥即得叔丁基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺0.56g，收率89.9％。
HPLC：93.68％。核磁数据与实施例17中相同。
实施例31叔丁基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺(化合物4)的制备
叔丁基-4-(2-(2-氯乙氧基)乙酰氨基)苯胺(70g，0.21mol)、三乙胺(60g，0.63mol)加入350mL乙腈中，加热至75～85℃反应40小时。蒸除部分溶剂，加入300mL水，降至室温搅拌1小时，过滤，乙酸乙酯洗涤，干燥即得叔丁基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺55.1g，收率88.4％。
HPLC：95.74％。核磁数据与实施例17中相同。
实施例32叔丁基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺(化合物4)的制备
叔丁基-4-(2-(2-氯乙氧基)乙酰氨基)苯胺(70g，0.21mol)、三乙胺(25.2g，0.63mol)加入350mL四氢呋喃中，加热至70～80℃反应40小时。蒸除部分溶剂，加入300mL水，降至室温搅拌1小时，过滤，乙酸乙酯洗涤，干燥即得叔丁基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺32.1g，收率51.5％。
HPLC：85.32％。核磁数据与实施例17中相同。
实施例33 4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮盐酸盐(化合物5)的制备
叔丁基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺(29.2g，0.10mol)、氯化氢乙酸乙酯溶液(26.0g，0.15mol)加入300mL乙酸乙酯，加热至75～80℃至回流反应3小时。冷却，过滤，干燥得4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮盐酸盐19.7g，收率：86.4％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:3.71(t,2H,CH2CH2O),4.03(t,2H,NCH2CH2),4.34(s,2H,OCH2CO),6.73(d，2H，ArH),7.11(d，2H，ArH)
HPLC：99.50％。
实施例34 4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮盐酸盐(化合物5)的制备
叔丁基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺(29.2g，0.10mol)、氯化氢乙醇溶液(26.0g，0.15mol)加入300mL乙醇，室温反应3小时。冷却，过滤，浓缩并以乙酸乙酯重结晶，过滤，干燥得4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮盐酸盐13.1g，收率57.4％。
HPLC：98.78％。核磁数据与实施例33中相同。
实施例35 4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮盐酸盐(化合物5)的制备
叔丁基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺(0.29g，1.0mmol)、氯化氢甲醇溶液(0.26g，1.5mmol)加入45uL甲醇，0℃反应3小时。冷却，过滤，浓缩并以乙酸乙酯重结晶，过滤，干燥得4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮盐酸盐0.13g，收率57.0％。
HPLC：96.69％。核磁数据与实施例33中相同。
实施例36 4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮盐酸盐(化合物5)的制备
叔丁基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺(0.29g，1.0mmol)、氯化氢异丙醇溶液(0.085g，0.5mmol)加入0.3mL异丙醇，加热至40～50℃反应2小时。冷却，过滤，浓缩并以乙酸乙酯重结晶，过滤，干燥得4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮盐酸盐0.11g，收率48.6％。
HPLC：98.36％。核磁数据与实施例33中相同。
实施例37 4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮盐酸盐(化合物5)的制备
叔丁基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺(0.292g，1.0mmol)、氯化氢丁醇溶液(0.17g，1.0mmol)加入1.9mL丁醇，加热至80℃反应3小时。冷却，过滤，浓缩并以乙酸乙酯重结晶，过滤，干燥得4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮盐酸盐0.15g，收率65.8％。
HPLC：97.56％。核磁数据与实施例33中相同。
实施例38 4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮盐酸盐(化合物5)的制备
叔丁基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺(0.29g，1.0mmol)、氯化氢二氯甲烷溶液(0.85g，5mmol)加入10mL二氯甲烷，室温反应3小时。冷却，过滤，浓缩并以乙酸乙酯重结晶，过滤，干燥得4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮盐酸盐0.12g，收率52.6％。
HPLC：98.20％。核磁数据与实施例33中相同。
实施例39 4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮盐酸盐(化合物5)的制备
叔丁基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺(0.29g，1.0mmol)、氯化氢二氯乙烷溶液(0.17g，1mol)加入10mL二氯乙烷，室温反应3小时。冷却，过滤，浓缩并以乙酸乙酯重结晶，过滤，干燥得4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮盐酸盐0.116g，收率50.9％。
HPLC：97.20％。核磁数据与实施例33中相同。
实施例40 4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮盐酸盐(化合物5)的制备
叔丁基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺(0.29g，1.0mmol)、氯化氢1,2,3,4-四氯己烷溶液(0.17g，1mol)加入5mL四氯己烷，室温反应3小时。冷却，过滤，浓缩并以乙酸乙酯重结晶，过滤，干燥得4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮盐酸盐0.11g，收率48.2％。
HPLC：97.08％。核磁数据与实施例33中相同。
实施例41 4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮盐酸盐(化合物5)的制备
叔丁基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺(0.29g，1.0mmol)、氯化氢氯苯溶液(0.52g，3mmol)加入2mL氯苯，室温反应3小时。冷却，过滤，浓缩并以乙酸乙酯重结晶，过滤，干燥得4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮盐酸盐0.15g，收率65.8％。
HPLC：97.89％。核磁数据与实施例36中相同。
实施例42 4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮盐酸盐(化合物5)的制备
叔丁基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺(29.2g，0.10mol)加入300mL二氯甲烷，冷却到0℃滴加150mL三氟乙酸(2.0mol)，室温反应1小时。浓缩，加入300mL1N氢氧化钠和300mL二氯甲烷分液，有机层干燥过滤，通入氯化氢饱和，浓缩并以乙酸乙酯重结晶，过滤干燥得4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮盐酸盐18.8g，收率82.4％。
HPLC：99.58％。核磁数据与实施例33中相同。
实施例43 4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮盐酸盐(化合物5)的制备
叔丁基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺(29.2g，0.10mol)加入30mL二氯乙烷，冷却到0℃滴加4.5mL三氟丙酸(0.1mol)，加热至40～50℃反应1小时。浓缩，加入30mL1N氢氧化钠和30mL二氯甲烷分液，有机层干燥过滤，通入氯化氢饱和，浓缩并以乙酸乙酯重结晶，过滤干燥得4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮盐酸盐15.5g，收率67.9％。
HPLC：98.90％。核磁数据与实施例33中相同。
实施例44 4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮盐酸盐(化合物5)的制备
叔丁基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺(29.2g，0.10mol)加入1000mL氯苯，冷却到0℃滴加650mL的甲磺酸(10mol)，加热至80℃反应1小时。浓缩，加入300mL1N氢氧化钠和300mL二氯甲烷分液，有机层干燥过滤，通入氯化氢饱和，浓缩并以乙酸乙酯重结晶，过滤干燥得4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮盐酸盐19.2g，收率84.2％。
HPLC：99.30％。核磁数据与实施例33中相同。
实施例45 4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮盐酸盐(化合物5)的制备
叔丁基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺(29.2g，0.10mol)加入19mL乙酸乙酯，冷却到0℃滴加51mL的三氟丁酸(0.5mol)，0℃反应1小时。浓缩，加入200mL1N氢氧化钠和200mL二氯甲烷分液，有机层干燥过滤，通入氯化氢饱和，浓缩并以乙酸乙酯重结晶，过滤干燥得4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮盐酸盐14.8g，收率64.9％。
HPLC：99.58％。核磁数据与实施例33中相同。
实施例46 4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮盐酸盐(化合物5)的制备
叔丁基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺(29.2g，0.10mol)加入140mL甲醇，冷却到0℃滴加1200mL的乙基磺酸(15mol)，室温反应2小时。浓缩，加入300mL1N氢氧化钠和300mL二氯甲烷分液，有机层干燥过滤，通入氯化氢饱和，浓缩并以乙酸乙酯重结晶，过滤干燥得4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮盐酸盐17.6g，收率77.2％。
HPLC：98.30％。核磁数据与实施例33中相同。
实施例47 4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮盐酸盐(化合物5)的制备
叔丁基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺(29.2g，0.10mol)加入70mL乙醇，冷却到0℃滴加260mL的1-丙磺酸(2.6mol)，室温反应1小时。浓缩，加入300mL1N氢氧化钠和300mL二氯甲烷分液，有机层干燥过滤，通入氯化氢饱和，浓缩并以乙酸乙酯重结晶，过滤干燥得4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮盐酸盐16.8g，收率73.7％。
HPLC：98.60％。核磁数据与实施例33中相同。
实施例48 4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮盐酸盐(化合物5)的制备
叔丁基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺(29.2g，0.10mol)加入15mL1,1,2,2-四氯己烷，冷却到0℃滴加50mL1％H2SO4，加热至70～80℃反应1小时。浓缩，加入30mL1N氢氧化钠和30mL二氯甲烷分液，有机层干燥过滤，通入氯化氢饱和，浓缩并以乙酸乙酯重结晶，过滤干燥得4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮盐酸盐15.6g，收率68.4％。
HPLC：98.60％。核磁数据与实施例33中相同。
实施例49 4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮盐酸盐(化合物5)的制备
叔丁基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺(29.2g，0.10mol)加入300mL乙醇，冷却到0℃，滴加20mL10％稀硫酸，室温反应3小时。冷却，浓缩，加入300mL1N氢氧化钠和300mL二氯甲烷分液，有机层干燥过滤，通入氯化氢饱和，浓缩并以乙酸乙酯重结晶，过滤干燥得4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮盐酸盐9.8g，收率43.0％。
HPLC：89.22％。核磁数据与实施例33中相同。
实施例50 4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮盐酸盐(化合物5)的制备
叔丁基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺(29.2g，0.10mol)加入105mL异丙醇，冷却到0℃滴加15mL70％的硫酸，室温反应2小时。浓缩，加入300mL1N氢氧化钠和300mL二氯甲烷分液，有机层干燥过滤，通入氯化氢饱和，浓缩并以乙酸乙酯重结晶，过滤干燥得4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮盐酸盐18.8g，收率82.5％。
HPLC：89.58％。核磁数据与实施例33中相同。
实施例51 4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮盐酸盐(化合物5)的制备
叔丁基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺(29.2g，0.10mol)加入200mL丁醇，冷却到0℃滴加10mL98％的硫酸，室温反应2小时。浓缩，加入300mL1N氢氧化钠和300mL二氯甲烷分液，有机层干燥过滤，通入氯化氢饱和，浓缩并以乙酸乙酯重结晶，过滤干燥得4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮盐酸盐16.8g，收率77.6％。
HPLC：87.60％。核磁数据与实施例33中相同。
实施例52 4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(化合物1)的制备
4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮盐酸盐(22.8g，0.10mol)加入100mL水和100mL二氯甲烷冷却到0℃滴加4N氢氧化钠30mL，室温反应2小时，分液，水层以100mL二氯甲烷萃取，合并有机层，水洗，干燥，过滤，浓缩得到4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮18.6g，收率96.9％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:3.68(t,2H,CH2CH2O),3.99(t,2H,NCH2CH2),4.24(s,2H,OCH2CO),6.73(d，2H，ArH),7.02(d，2H，ArH)
HPLC：99.41％。
实施例53叔丁基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺(化合物4)的制备
叔丁基-4-氨基苯胺甲酸酯(10g，48mmol)加入100mL乙腈中，加入三乙胺(7.3g，72mmol)，冷却到5℃，滴加2-(2-氯乙氧基)乙酰氯(9.0g，57mmol)，控制料液温度低于5℃，1小时内滴完。维持温度0～5℃反应3小时，加入碳酸钾(8.0g，57.6mmol)，升温至70～80℃反应12小时。浓缩，加水100mL和100mL二氯甲烷，分液，水层以100mL二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥过滤浓缩，乙酸乙酯萃取得叔丁基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺8.1g，收率57.9％。
HPLC：80.56％。核磁数据与实施例17中相同。
实施例54叔丁基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺(化合物4)的制备
叔丁基-4-氨基苯胺甲酸酯(10g，48mmol)加入100mL二氯甲烷中，加入三乙胺(11.6g，115mol)，冷却到5℃，滴加2-(2-氯乙氧基)乙酰氯(9.0g，57mmol)，控制料液温度低于5℃，1小时内滴完。维持温度0～5℃反应3小时，再升温至回流反应12小时。加水100mL，分液，水层以100mL二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥过滤浓缩，乙酸乙酯萃取得叔丁基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺7.1g，收率50.7％。
HPLC：79.31％。核磁数据与实施例17中相同。
实施例55叔丁基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺(化合物4)的制备
叔丁基-4-氨基苯胺甲酸酯(10g，48mmol)加入100mL二氯甲烷中，加入三乙胺(7.3g，72mmol)，冷却到5℃，滴加2-(2-氯乙氧基)乙酰氯(9.0g，57mmol)，控制料液温度低于5℃，1小时内滴完。维持温度0～5℃反应3小时至反应完全，加入碳酸钾(8.0g，57.6mmol)，升温至回流反应12h。加水100mL，分液，水层以100mL二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥过滤浓缩，乙酸乙酯萃取得叔丁基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺4.5g，收率32.1％。
HPLC：69.32％。核磁数据与实施例17中相同。
对比实施例
对比实施例1 2-(2-氯乙氧基)-N-(4-硝基苯基)乙酰胺(化合物3’)的制备
对硝基苯胺(13.8g，0.1mol)加入150mL甲苯中，冷却到5℃，滴加2-(2-氯乙氧基)乙酰氯(23.6g，0.15mol)，控制料液温度低于15℃(控制滴加温度)，半小时内滴完。维持温度95～98℃反应6小时。加水500mL淬灭，分液，甲苯萃取，合并有机层，3N盐酸洗涤，再以饱和食盐水洗涤，干燥过滤，蒸除溶剂得4-(2-(2-氯乙氧基)乙酰氨基)硝基苯15.1g，收率58.3％。HPLC：71.26％。
对比实施例2 4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮(化合物4’)的制备
4-(2-(2-氯乙氧基)乙酰氨基)硝基苯(12.9g，0.05mol)、碳酸钾(13.8g，0.1mol)加入150mL乙腈中，室温反应10小时。过滤，蒸除部分溶剂，加入200mL水，加入乙酸乙酯分液，水层以乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，干燥过滤，蒸除溶剂得4-(3-氧代吗啉基)硝基苯10.5g，收率53.0％。
HPLC：55.29％。
对比实施例3 4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(化合物1)的制备
4-(3-氧代吗啉基)硝基苯(2.2g，0.01mol)加入甲醇10mL中，加入5％钯碳(0.2g)，常压氢化至反应完毕，过滤，滤液浓缩即得4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮1.8g，收率93.8％。
HPLC：97.22％。
Claims (13)
1.一种如式4所示的化合物的制备方法，其特征在于，包含下列步骤：有机惰性溶剂中，在碱的作用下，将化合物3进行如下所示的关环反应，制得化合物4，即可；所述的关环反应的温度为常压下溶剂回流温度；所述的碱为有机碱或无机碱；
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的有机碱为三乙胺；所述的无机碱为碳酸钾和/或氢氧化钠。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的有机惰性溶剂为腈类溶剂、醚类溶剂、卤代烃类溶剂、酮类溶剂和芳香烃类溶剂中的一种或多种；所述碱的用量为化合物3的摩尔量的1～10倍。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的腈类溶剂为乙腈；所述的醚类溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、异丙醚和甲基叔丁基醚中的一种或多种；所述的卤代烃类溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、四氯己烷和氯苯中的一种或多种；所述的酮类溶剂为丙酮；所述的酯类溶剂为乙酸乙酯；所述的芳香烃类溶剂为苯和/或甲苯；所述的关环反应的温度为常压下溶剂回流温度；所述碱的用量为化合物3的摩尔量的1～2倍。
5.如权利要求1至4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述的化合物3由下列方法制得：将化合物2和化合物2’进行如下所示的酰胺化反应，即可；
再进行如权利要求1至4中任一项所述的方法制得化合物4，即可。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的化合物3由下列方法制得：有机惰性溶剂中，在缚酸剂的作用下，将化合物2与化合物2’进行酰胺化反应，制得化合物3；所述的缚酸剂为有机碱和/或无机碱；所述的有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺和吡啶中的一种或多种；所述的无机碱为碳酸钾和/或氢氧化钠；所述的酰胺化反应的温度为0℃至常压下溶剂回流温度。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，化合物3的制备方法中，所述的有机惰性溶剂为醚类溶剂、卤代烃类溶剂、腈类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂和芳香烃类溶剂中的一种或多种；所述的酰胺化反应的温度为0～50℃；所述的缚酸剂的用量为化合物2的摩尔量的1～10倍；所述的化合物2’的用量为化合物2的摩尔量的1～10倍。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，化合物3的制备方法中，所述的醚类溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、异丙醚和甲基叔丁基醚中的一种或多种；所述的卤代烃类溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷和四氯己烷中的一种或多种；所述的酮类溶剂为丙酮；所述的芳香烃类溶剂为苯、甲苯和氯苯中的一种或多种；所述的酰胺化反应的温度为0～30℃；所述的缚酸剂的用量为化合物2的摩尔量的1～2倍；所述的化合物2’的用量为化合物2的摩尔量的1～2倍。
9.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，按照权利要求5至8中任一项所述的制备方法，制备得到化合物3后，不进行后处理，将所得反应液直接进行所述关环反应，即制得化合物4。
10.一种如式4所示的化合物的制备方法，其特征在于，叔丁基-4-(2-(2-氯乙氧基)乙酰氨基)苯胺0.7g，无水碳酸钾0.58g加入19mL异丙醚中，0℃反应20小时，蒸除部分溶剂，加入50mL水，降至室温搅拌1小时，过滤，乙酸乙酯洗涤，干燥即得叔丁基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺0.53g，收率84.08％；
11.一种如式3所示的化合物的制备方法，其特征在于，包含下列步骤：将化合物2和化合物2’进行如下所示的酰胺化反应，即可；
其中，所述的如式3所示的化合物的制备方法的方法和条件如权利要求5至8中任一项所述。
12.一种如式1所示的化合物的制备方法，其特征在于，包含下列步骤：
步骤(1)：在有机惰性溶剂中，氯化氢的有机溶液中，将化合物4进行脱叔丁氧羰基反应，制得化合物5；
或者，在有机惰性溶剂中，在C1～C3的三氟烷基酸、C1～C3的烷基磺酸、稀硫酸和浓硫酸中的一种或多种的作用下，将化合物4进行脱叔丁氧羰基反应，再将所得物质与氯化氢进行成盐反应，制得化合物5；
步骤(2)：化合物5经酸碱中和反应，制得化合物1；
13.如式3所示的化合物，或如式5所示的化合物；
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