CN110746370B - 一种4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的制备方法 - Google Patents
一种4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种4‑(4‑氨基苯基)吗啡啉‑3‑酮的制备方法。该方法包括:用对硝基苯胺为原料,依次经酰胺化反应、催化氢化反应得到对酰基取代氨基苯胺,然后和1,4‑二氧六环‑2‑酮依次经酰胺化反应、卤化反应或磺酰化反应制备N‑(2‑取代基乙基氧基乙酰基)对酰基取代氨基苯胺,然后于碱作用下经缩合环化反应得到4‑(4‑取代酰基氨基苯基)吗啡啉‑3‑酮,最后脱酰基保护基得目标产物。本发明所用原料价廉易得,操作简便,成本低。所涉及的各步反应活性高、专一性强,反应易于进行,产物纯度高,收率高。
Description
技术领域
本发明涉及一种吗啡啉-3-酮衍生物的合成方法,尤其涉及一种4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的制备方法,该衍生物可用于制备利伐沙班,属于医药生物化工领域。
背景技术
利伐沙班,英文名为Rivaroxaban,是一种新的口服抗凝药物,通过口服吸收,疗效长久,用于防治静脉血栓,治疗范围宽且无需常规凝血功能监测。为拜耳公司研发的全球第一个直接Xa因子抑制剂,于2011年获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。临床上主要用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓和肺血栓的形成,也可以预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒和非中枢神经系统性栓塞,降低冠状动脉综合症复发风险。因此,开发高纯度、低成本的利伐沙班的制备方法具有重要意义。
利伐沙班和其4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮中间体(Ⅰ)的结构式如下:
其中4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅰ)是合成利伐沙班的关键中间体,目前4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的主要合成路线如下:
原研公司于中国专利文献CN1900074B公开了一种4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的制备方法,以对硝基卤代苯尤其是对硝基氟苯为原料,和吗啡啉-3-酮于氢化钠、NMP体系中,经取代反应制备4-(4-硝基苯基)吗啡啉-3-酮,收率为17.6%。然后经催化氢化还原硝基得到4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮,收率为37.6%,两步总收率为6.6%。描述为如下合成路线1:
该方法操作安全隐患大,不利于安全化生产。因为中间体4-(4-硝基苯基)吗啡啉-3-酮的吗啡啉环于还原体系中稳定性差,催化氢化收率低,不适合工业化生产。
中国专利文献CN102822167A利用N-(2-羟基乙基)苯胺于高浓度氢氧化钠溶液中,和氯乙酰氯经反应制备4-苯基吗啡啉-3-酮,然后经混酸(硝酸-硫酸)硝化得到4-(4-硝基苯基)吗啡啉-3-酮,催化加氢还原硝基制备4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮,描述为如下合成路线2:
该方法使用混酸硝化时,废水量大,不利于环保。另外硝化反应选择性不高,存在邻位硝化副产物,难以彻底分离,最终导致利伐沙班杂质较多。
中国专利文献CN103804221A利用苯胺和氯乙基氧基乙酰氯或溴乙基氧基乙酰氯为原料,经缩合、环合得到4-苯基吗啡啉-3-酮,然后于混酸(硝酸-硫酸)硝化得到4-(4-硝基苯基)吗啡啉-3-酮,还原得到4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮。中国专利文献CN103804222A利用苯胺和氯乙基氧基乙酰氯或溴乙基氧基乙酰氯为原料,先进行缩合反应,然后硝化,再于碱性条件下环合得到4-(4-硝基苯基)吗啡啉-3-酮,还原得到4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮,总收率为40.2%。描述为如下合成路线3:
该方法所用原料氯乙基氧基乙酰氯、溴乙基氧基乙酰氯价格较高,不易获得。另外存在混酸硝化的不足。
中国专利文献CN103980221A利用对硝基卤化苯和乙醇胺、氯乙酰氯“一锅法”制备4-(4-硝基苯基)吗啡啉-3-酮,还原后得到4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮。另外,中国专利文献CN103524447A利用对硝基苯胺和环氧乙烷经开环取代反应得到2-对硝基苯胺基乙醇,然后和溴乙酰溴缩合环化制备4-(4-硝基苯基)吗啡啉-3-酮,还原后得到4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮,描述为如下合描述为如下合成路线4:
该方法所用原料价格相对便宜,并克服了混酸硝化的不足。但是对硝基卤化苯的活性较高,对硝基卤化苯和乙醇胺反应生成产物对硝基苯胺基乙醇的同时,生成少量副产物对硝基苯氧基乙胺,产物对硝基苯胺基乙醇和副产物对硝基苯氧基乙胺继续和氯乙酰氯进一步缩合导致一系列的副产物。对硝基苯胺和环氧乙烷制备2-对硝基苯胺基乙醇时,易产生双取代副产物2,2-二(对硝基苯胺基)乙醇,溴乙酰溴价格高,腐蚀性强,不利于操作。该路线不利于制备高纯度4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮。
综上所述,建立一种操作安全、工艺环保、低成本、高纯度的4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮生产方法,为利伐沙班的成本降低和纯度提高具有重要意义,故提出本发明。
发明内容
针对现有技术中存在的不足,本发明提供一种低成本、高纯度的4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的制备方法,该方法所用原料价廉易得,工艺路线简洁、不涉及4-(4-硝基苯基)吗啡啉-3-酮的催化氢化还原,反应选择性和产率高,所制备得到的产物具有较高的纯度。
本说明书中,所述化合物名称后的罗马数字与相应结构式的罗马数字编号一致,以化合物结构式为依据。
化合物Ⅱ:对取代酰基氨基硝基苯(Ⅱ);具有式Ⅱ所示结构,也称式Ⅱ化合物;
化合物Ⅲ:对取代酰基氨基苯胺(Ⅲ);具有式Ⅲ所示结构,也称式Ⅲ化合物;
化合物Ⅳ:N-(2-羟乙基氧基乙酰基)对取代酰基氨基苯胺(Ⅳ);具有式Ⅳ所示结构,也称式Ⅳ化合物;
化合物Ⅴ:N-(2-取代基乙基氧基乙酰基)对取代酰基氨基苯胺(Ⅴ);具有式Ⅴ所示结构,也称式Ⅴ化合物;当式Ⅴ中的L为Cl或Br时,式Ⅴ化合物具体为N-(2-卤代乙基氧基乙酰基)对取代酰基氨基苯胺;当式Ⅴ中的L为甲磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基或苯磺酰基氧基时,式Ⅴ化合物具体为N-(2-取代磺酰基氧基乙基氧基乙酰基)对酰基取代氨基苯胺;
化合物Ⅵ:4-(4-取代酰基氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅵ);具有式Ⅵ所示结构,也称式Ⅵ化合物;
化合物Ⅰ:4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅰ)。
本发明技术方案如下:
一种式Ⅰ所示的4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的制备方法,
包括步骤:
(1)使对硝基苯胺和酰化试剂经酰胺化反应得到式Ⅱ化合物,然后于催化剂存在下,经催化氢化反应得到式Ⅲ化合物;
其中,R为氢、甲基、乙基、异丙基、正丙基或苯基;下同;
(2)在催化剂作用下,使式Ⅲ化合物和1,4-二氧六环-2-酮经酰胺化反应得到式Ⅳ化合物;
(3)式Ⅴ化合物的制备:
使式Ⅳ化合物和卤代试剂经卤化反应制备式Ⅴ化合物,式Ⅴ中的L为Cl或Br;或者,
使式Ⅳ化合物和磺酰氯、缚酸剂经磺酰化反应制备式Ⅴ化合物,式Ⅴ中的L为甲磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基或苯磺酰基氧基;
(4)在碱作用下,式Ⅳ化合物经缩合环化反应得到式Ⅵ化合物;
(5)在醇溶剂中、酸作用下,式Ⅵ化合物经脱酰基保护基得到4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅰ)。
根据本发明,步骤(1)中的反应于溶剂A中进行;优选的,所述溶剂A为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、苯或甲苯之一或组合。
根据本发明优选的,步骤(1)中所得式Ⅱ化合物不经分离,直接用于催化氢化反应。也可以将式Ⅱ化合物分离后,再进行后续催化氢化反应。
根据本发明优选的,步骤(1)中,所述溶剂A和对硝基苯胺的质量比为0-15:1,优选溶剂A和对硝基苯胺的质量比为3-8:1。
根据本发明优选的,步骤(1)中,所述酰化试剂为碳四或碳四以下的脂肪酰氯、碳四或碳四以下的脂肪酸酐、苯甲酰氯或苯甲酸酐;进一步优选,所述酰化试剂为乙酸酐或丙酸酐,最优选酰化试剂为乙酸酐。优选的,所述酰化试剂和对硝基苯胺的摩尔比为(1.0-2.0):1。
根据本发明优选的,步骤(1)中,所述酰胺化反应温度为20-100℃,优选酰胺化反应温度为50-70℃;所述酰胺化反应时间为1-10小时,优选反应时间为3-5小时。
根据本发明优选的,步骤(1)中,所述氢化催化剂为钯炭或兰尼镍,进一步优选为钯炭,氢化催化剂的质量是对硝基苯胺质量的0.5-25%;进一步优选的,钯炭催化剂的质量为对硝基苯胺质量的0.5%-5.0%;兰尼镍催化剂的质量为对硝基苯胺质量的5%~25%;最优选的,钯炭催化剂的质量为对硝基苯胺质量的1%~3%,兰尼镍催化剂的质量为对硝基苯胺质量的10%-15%。
根据本发明优选的,步骤(1)中,所述催化氢化反应温度为10-70℃,氢气压力为0.1-0.5MPa;进一步优选的,所述催化氢化反应温度为20-50℃,氢气压力为0.2-0.4MPa。所述催化氢化反应时间为2~10小时,进一步优选的,所述催化氢化反应时间为3-6小时。
根据本发明,步骤(2)中的反应于溶剂B中进行;优选的,所述溶剂B为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、二甲苯或氯苯之一或组合;
根据本发明,步骤(2)中,所述溶剂B与式Ⅲ化合物的质量比为3:1-15:1,优选的,所述溶剂B与式Ⅲ化合物的质量比为5:1-8:1。
根据本发明优选的,步骤(2)中,所述催化剂为哌啶、吡啶、4-二甲氨基吡啶或氯化铵;所述催化剂的质量占式Ⅲ化合物质量的1.0-5.0%。
根据本发明优选的,步骤(2)中,所述1,4-二氧六环-2-酮和对酰基取代氨基苯胺(Ⅲ)的摩尔比为(1.0-2.0):1,优选1,4-二氧六环-2-酮和对酰基取代氨基苯胺(Ⅲ)的摩尔比为(1.1-1.5):1。
根据本发明优选的,步骤(2)中,所述酰胺化反应温度为50-150℃,优选酰胺化反应温度为90-120℃;所述酰胺化反应时间为1-10小时;优选反应时间为2-4小时。
根据本发明,步骤(3)中的反应于溶剂C中进行;优选的,所述溶剂C为水、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、苯或甲苯之一或组合;所述溶剂C和式Ⅳ化合物的质量比为(3-15):1,优选溶剂C和式Ⅳ化合物的质量比为(5-7):1。
根据本发明优选的,步骤(3)中,所述卤代试剂为氯化亚砜、光气、双光气或三光气,所述卤代试剂和式Ⅳ化合物的摩尔比为(0.3-3.0):1。
根据本发明优选的,步骤(3)中,所述卤化反应温度为20-100℃,优选卤化反应温度为50-70℃;所述卤化反应时间为1-10小时;优选反应时间为2-6小时。
根据本发明优选的,步骤(3)中,所述磺酰氯为甲基磺酰氯、苯磺酰氯、对甲基苯磺酰氯;所述缚酸剂为无机碱或有机碱,其中无机碱选自碳酸钾、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸锂或氢氧化锂;有机碱选自为三乙胺、三正丙胺、二异丙基乙胺或吡啶。
根据本发明优选的,步骤(3)中,所述烷基磺酰氯、缚酸剂和式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.0-1.5)(1.0-1.6):1。
根据本发明优选的,步骤(3)中,所述磺酰化反应温度为-20-60℃,优选磺酰化反应温度为0-20℃;所述磺酰化反应时间为1-10小时;优选反应时间为2-4小时。
根据本发明,以上步骤(3)的反应液经蒸馏回收溶剂C或溶剂C和卤代试剂后,所得式Ⅴ化合物粗品可直接用于步骤(4)。
根据本发明,步骤(4)中的反应于溶剂D中进行;优选的,所述溶剂D为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺之一或组合;步骤(4)中所述溶剂D与式Ⅴ化合物的质量比为3:1-15:1,优选溶剂D与式Ⅴ化合物的质量比为5:1-8:1。
根据本发明优选的,步骤(4)中,所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂或氢氧化锂,所述碱和式Ⅴ化合物的摩尔比为(1.0-2.0):1。
根据本发明优选的,步骤(4)中,所述缩合反应温度为60-150℃,优选缩合反应温度为90-120℃;所述缩合反应时间为2-10小时;优选反应时间为3-6小时。
根据本发明优选的,步骤(5)中,所述醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇之一或组合;所述醇和式Ⅵ化合物的质量比为3:1-15:1,优选醇和式Ⅵ化合物的质量比为6:1-10:1。
根据本发明优选的,步骤(5)中,所述酸为盐酸或氢溴酸,优选30-37%质量浓度的盐酸;步骤(5)中,所述酸和式Ⅵ化合物的摩尔比为(1.0-2.0):1。
根据本发明优选的,步骤(5)中,所述脱酰基保护基反应温度为50-100℃,优选脱酰基保护基反应温度为60-80℃;所述脱酰基保护基反应时间为2-10小时,优选反应时间为3-6小时。反应温度过低的话,将不利于脱酰化产物(例如乙酸甲酯)的移除,不利于反应收率的提高。
本发明的反应过程描述为以下合成路线5:
其中,R为氢、甲基、乙基、异丙基、正丙基、苯基;L为甲磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基、苯磺酰基氧基、Cl或Br
合成路线5
本发明的方法中,各步骤的产物的后处理均可按照常规后处理方法。本发明优选提供以下产物后处理方法:
步骤(1)中,酰胺化反应完毕,反应液过滤,滤饼用二氯甲烷洗涤,得到式Ⅱ化合物。需要说明的是,式Ⅱ化合物也可以不经分离,反应液直接进行后续的催化氢化反应。
步骤(1)中,催化氢化反应完毕,冷却至室温,过滤回收催化剂,用甲醇洗涤滤饼,滤液回收溶剂、低沸产物,剩余物用甲基叔丁醚洗涤,得到式Ⅲ化合物。
步骤(2)中,酰胺化反应完毕,冷却,过滤,滤饼用甲苯洗涤、干燥,或者滤饼用甲醇重结晶,得式Ⅲ化合物。
步骤(3)中,反应完毕,冷却至25-30℃,减压蒸馏回收溶剂和过量的卤代试剂(氯化亚砜),得到式Ⅴ化合物粗品。不必纯化,即可进行后续的缩合环化反应。
步骤(4)中,缩合环化反应完毕,趁热过滤,用溶剂洗涤滤饼,合并滤液,减压蒸馏回收溶剂,剩余物用二氯甲烷洗涤,得到式Ⅵ化合物。
步骤(5)中,反应完毕,冷却至室温,过滤,将所得滤饼加到适量水中,用碳酸钠水溶液调节体系pH值为8.0-9.0,过滤,用水洗涤,干燥,得到4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅰ)。
本发明所述“室温”具有本领域公知的含义,一般是指24-28℃。
本发明的技术特点和有益效果:
1、本发明提供了一种新的低成本、高纯度的4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅰ)的合成方法,本发明利用对硝基苯胺为原料,经和酰化试剂作用得到对酰基取代氨基硝基苯(Ⅱ),然后经催化氢化反应得到对酰基取代氨基苯胺(Ⅲ),然后和1,4-二氧六环-2-酮经酰胺化反应得到N-(2-羟乙基氧基乙酰基)对酰基取代氨基苯胺(Ⅳ),所得化合物Ⅳ和卤代试剂经卤化反应或和磺酰氯、缚酸剂经磺酰化反应制备具有良好离去基团的N-(2-取代基乙基氧基乙酰基)对酰基取代氨基苯胺(Ⅴ),然后于碱作用下经缩合环化反应得到4-(4-取代酰基氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅵ),最后经醇和酸作用,脱酰基保护基得到4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅰ)。
2、本发明所用原料价廉易得,操作简便,成本低。合成路线充分体现了API质量源于设计的理念,所涉及的各步反应活性高、专一性强,反应易于进行,产物纯度高。以对硝基苯胺为原料,酰化反应、还原反应以及与1,4-二氧六环-2-酮的酰胺化反应的选择性可达100%,且各步产物稳定,反应母液易于回收或套用。随后利用卤代反应或磺酰化反应将羟基转变为易于离去的卤素原子或磺酸酯,缩合反应易于进行。所得4-(4-取代酰基氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅵ)和醇、酸作用,脱酰基保护基得到4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅰ),反应选择性高,无吗啡啉酮开环副产物,产品纯度高。
3、本发明的合成方法避免对同时含有硝基和吗啡啉酮环的底物进行催化氢化还原反应,避免了由于吗啡啉酮环于催化氢化条件下稳定性差,导致还原反应收率低的弊端,有利于得到高纯度高收率的4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮,四步反应总收率高达85.3%,纯度高达99.9%。
4、本发明通过合理控制反应温度,及时移除体系中的水和含水溶剂、低沸反应物,有利于减少反应产物的分解。进一步提高了反应产物的收率和纯度。
附图说明
图1为实施例4的产物N-(2-羟乙基氧基乙酰基)对乙酰氨基苯胺(Ⅳ1)的液相色谱图;
图2为实施例4的产物N-(2-羟乙基氧基乙酰基)对乙酰氨基苯胺(Ⅳ1)的核磁谱图(氘代DMSO);
图3为实施例9的产物4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅰ)的液相色谱图;
图4为实施例9的产物4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅰ)核磁谱图(氘代DMSO)。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明,但本发明不仅局限于此。
实施例所用原料和试剂均为市售产品。实施例中所述“%”均为质量百分比,特别说明的除外。
实施例1:对乙酰氨基苯胺(Ⅲ1)的制备
向接有搅拌器、温度计、冷凝管的500毫升四口烧瓶中,加入360克四氢呋喃,69.0克(0.5摩尔)对硝基苯胺,61.2克(0.6摩尔)乙酸酐,加热,60-65℃下搅拌反应4小时,检测对硝基苯胺反应完全,冷却至20-25℃,将所得反应液体转移至1升高压釜中,用20.0克水洗涤四口烧瓶,将洗涤液体转移至高压釜中,加入0.8克5%钯碳催化剂(含水50%),氮气置换3次后,于内温40-45℃,氢气压力2-4个大气压下搅拌反应5小时,冷却至室温,过滤回收催化剂,用20克甲醇洗涤滤饼,滤液回收四氢呋喃、甲醇、含水乙酸,剩余物用甲基叔丁醚洗涤,得到71.4克对乙酰氨基苯胺(Ⅲ1),收率95.2%,气相纯度为99.8%。
实施例2:对乙酰氨基苯胺(Ⅲ1)的制备
向接有搅拌器、温度计、冷凝管的500毫升四口烧瓶中,加入400克甲苯,69.0克(0.5摩尔)对硝基苯胺,61.2克(0.6摩尔)乙酸酐,加热,65-70℃下搅拌反应5小时,冷却至20-25℃,将所得反应液体转移至1升高压釜中,用20.0克水洗涤四口烧瓶,将洗涤液体转移至高压釜中,加入8.0克50%兰尼镍催化剂(含水50%),氮气置换3次后,于内温45-50℃,氢气压力2-4个大气压下搅拌反应6小时,冷却至室温,过滤回收催化剂,用20克甲醇洗涤滤饼,滤液回收甲苯、甲醇、含水乙酸,剩余物用甲基叔丁醚洗涤,得到70.6克对乙酰氨基苯胺(Ⅲ1),收率94.1%,气相纯度为99.7%。
实施例3:对乙酰氨基苯胺(Ⅲ1)的制备(分离对硝基乙酰氨基苯方法)
向接有搅拌器、温度计、冷凝管的500毫升四口烧瓶中,加入360克二氯甲烷,69.0克(0.5摩尔)对硝基苯胺,61.2克(0.6摩尔)乙酸酐,室温搅拌反应4小时,过滤,滤饼用20克二氯甲烷洗涤,得到86.6克对硝基乙酰氨基苯(Ⅱ),收率96.1%。液相纯度99.5%。
在高压釜中,依次加入450g四氢呋喃,86.6克对硝基乙酰氨基苯(Ⅱ)和8.0克50%兰尼镍催化剂(含水50%),氮气置换3次后,于内温45-50℃,氢气压力2-4个大气压下搅拌反应8小时,冷却至室温,过滤回收催化剂,用20克甲醇洗涤滤饼,滤液回收四氢呋喃、甲醇、含水乙酸,剩余物用甲基叔丁醚洗涤,得到69.5克对乙酰氨基苯胺(Ⅲ1),两步总收率92.5%,气相纯度为99.6%。
实施例4:N-(2-羟乙基氧基乙酰基)对乙酰氨基苯胺(Ⅳ1)的制备
向接有搅拌器、温度计、冷凝管的500毫升四口烧瓶中,加入180克甲苯,30.0克(0.2摩尔)对乙酰氨基苯胺(Ⅲ1),30.6克(0.3摩尔)1,4-二氧六环-2-酮,加热,115-120℃下搅拌反应4小时,冷却至45-50℃,过滤,30克甲苯洗涤滤饼,干燥,得到47.7克N-(2-羟基乙基氧基乙酰基)对乙酰氨基苯胺(Ⅳ1),收率为94.6%,液相纯度为99.3%。
1HNMR(400MHz,氘代DMSO)δ:2.02(s,3H),3.53-3.63(m,4H),4.05(s,2H),5.05(br,1H),7.44-7.58(m,4H),9.67(s,1H),9.89(s,1H)。
实施例5:N-(2-羟基乙基氧基乙酰基)对乙酰氨基苯胺(Ⅳ1)的制备
向接有搅拌器、温度计、冷凝管的500毫升四口烧瓶中,加入180克甲苯,30.0克(0.2摩尔)对乙酰氨基苯胺(Ⅲ1),1.0克氯化铵,30.6克(0.3摩尔)1,4-二氧六环-2-酮,加热,115-120℃下搅拌反应3小时,冷却至45-50℃,过滤,30克甲苯洗涤滤饼,干燥,得到46.5克N-(2-羟基乙基氧基乙酰基)对乙酰氨基苯胺(Ⅳ1),收率为92.2%,液相纯度为99.2%。
实施例6:N-(2-羟基乙基氧基乙酰基)对乙酰氨基苯胺(Ⅳ1)的制备
向接有搅拌器、温度计、冷凝管的500毫升四口烧瓶中,加入200克N,N-二甲基甲酰胺,30.0克(0.2摩尔)对乙酰氨基苯胺(Ⅲ1),0.5克4-二甲氨基吡啶,25.5克(0.25摩尔)1,4-二氧六环-2-酮,加热,105-110℃下搅拌反应4小时,冷却至45-50℃,过滤,滤饼经甲醇重结晶得到43.3克N-(2-羟乙基氧基乙酰基)对乙酰氨基苯胺(Ⅳ1),液相纯度为99.9%,滤液经液相外标法分析含有7.0克N-(2-羟乙基氧基乙酰基)对乙酰氨基苯胺(Ⅳ1)和过量的1,4-二氧六环-2-酮,将所得滤液套用于下批反应,N-(2-羟乙基氧基乙酰基)对乙酰氨基苯胺累计收率为99.8%。
实施例7:4-(4-乙酰氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅵ1)的制备
向接有搅拌器、温度计、回流冷凝管和连接有35%的氢氧化钠水溶液吸收装置的500毫升四口烧瓶中,加入150克1,2-二氯乙烷,25.2克(0.1摩尔)N-(2-羟基乙基氧基乙酰基)对乙酰氨基苯胺(Ⅳ1),加热,并保持內温25-30℃之间,向其中滴加含23.5克(0.2摩尔)氯化亚砜和60克1,2-二氯乙烷的溶液,约2小时滴加完毕,此后,55-60℃搅拌反应2小时。冷却至30℃,改为减压蒸馏装置,减压蒸馏回收1,2-二氯乙烷和过量的氯化亚砜(经分析含量后用于下批反应),蒸馏完毕,得到N-(2-氯乙基氧基乙酰基)对乙酰氨基苯胺(Ⅴ1)粗品,冷却至30℃,加入150克N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解,转移至恒压滴液漏斗中待用。向另一接有搅拌器、温度计、蒸馏装置的500毫升四口烧瓶中,加入100克DMF,18.0克碳酸钾,加热,保持內温105-110℃之间滴加所得粗品溶液,2小时滴加完毕,此后,115-120℃之间搅拌反应3小时,同时蒸出少量低馏分(含水的DMF,15-20克),趁热过滤,用20克DMF洗涤滤饼,合并滤液,减压蒸馏回收DMF,剩余物用二氯甲烷洗涤,得到20.7克4-(4-乙酰氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅵ1),收率88.5%,液相纯度为99.7%。
1HNMR(400MHz,氘代DMSO)δ:2.04(s,3H),3.68(t,J=5.0Hz,2H),3.95(t,J=5.1Hz,2H),4.18(s,2H),7.29(d,J=8.3Hz,2H),7.58(d,J=8.3Hz,2H),10.00(s,1H)。
实施例8:4-(4-乙酰氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅵ1)的制备
向接有搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中,加入140克二氯甲烷,25.2克(0.1摩尔)N-(2-羟基乙基氧基乙酰基)对乙酰氨基苯胺(Ⅳ1)、12.5克三乙胺,冷却,于內温5-10℃之间,滴加19.5克(0.11摩尔)苯磺酰氯和50克二氯甲烷的溶液,约1小时滴加完毕,此后保持內温15-20℃之间搅拌反应4小时。过滤,用20克二氯甲烷洗涤滤饼,合并滤液,蒸馏回收二氯甲烷,冷却至20℃,得到N-(2-苯磺酰基氧基乙基氧基乙酰基)对乙酰氨基苯胺(Ⅴ2)粗品,加入150克DMF溶解,转移至恒压滴液漏斗中待用。向另一接有搅拌器、温度计、蒸馏装置的500毫升四口烧瓶中,加入100克DMF,18.0克碳酸钾,加热,保持內温105-110℃之间滴加所得粗品溶液,2小时滴加完毕,此后于115-120℃之间搅拌反应4小时,趁热过滤,用20克DMF洗涤滤饼,合并滤液,减压蒸馏回收DMF,剩余物用二氯甲烷洗涤,得到21.1克4-(4-乙酰氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅵ1),收率90.2%,液相纯度为99.5%。
实施例9:4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅰ)的制备
向接有搅拌器、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中,加入180克甲醇,23.4克(0.1摩尔)实施例7方法制备的4-(4-乙酰氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅵ1),15.0克克质量含量为35%的浓盐酸,于内温70-75℃搅拌反应5小时,同时蒸出生成的低沸物乙酸甲酯,反应完毕,冷却至室温,过滤,将所得滤饼加到150克水中,用20%碳酸钠水溶液中和体系pH值为8.0-9.0,过滤,20克水洗涤1次,干燥,得到18.9克4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮,收率99.6%,HPLC纯度为99.8%。
1HNMR(400MHz,氘代DMSO)δ:3.59(t,J=5.2Hz,2H),3.92(t,J=7.4Hz,1H)4.14(s,1H),5.14(s,1H),6.56(d,J=7.4Hz,1H),6.96(d,J=8.2Hz,1H)
实施例10:4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅰ)的制备
向接有搅拌器、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中,加入200克乙醇,23.4克(0.1摩尔)实施例8方法制备的4-(4-乙酰氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅵ1),15.0克克质量含量为35%的浓盐酸,于内温80-85℃搅拌反应4小时,同时蒸出生成的低沸物乙酸乙酯,反应完毕,冷却至室温,过滤,将所得滤饼加到150克水中,用20%碳酸钠水溶液中和体系pH值为8.0-9.0,过滤,20克水洗涤1次,干燥,得到18.8克4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮,收率97.9%,液相纯度为99.9%。
对比例1:4-(4-乙酰氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅵ1)的制备
向接有搅拌器、温度计、回流冷凝管和连接有35%的氢氧化钠水溶液吸收装置的500毫升四口烧瓶中,加入160克1,2-二氯乙烷,25.2克(0.1摩尔)N-(2-羟基乙基氧基乙酰基)对乙酰氨基苯胺(Ⅳ1)、23.5克(0.2摩尔)氯化亚砜,加热,并保持內温55-60℃之间,搅拌反应4小时。冷却至30℃,改为减压蒸馏装置,减压蒸馏回收1,2-二氯乙烷和过量的氯化亚砜(经分析含量后用于下批反应),蒸馏完毕,得到N-(2-氯乙基氧基乙酰基)对乙酰氨基苯胺(Ⅴ1)粗品,直接进行以下缩合反应。冷却至30℃,移去减压蒸馏装置,加入100克DMF,18.0克碳酸钾,115-120℃之间搅拌反应4小时,趁热过滤,用20克DMF洗涤滤饼,合并滤液,减压蒸馏回收DMF,剩余物用二氯甲烷洗涤,得到11.2克4-(4-乙酰氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅵ1),收率47.9%,液相纯度为97.4%。
对比例2:4-(4-乙酰氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅵ1)的制备
向接有搅拌器、温度计、回流冷凝管和连接有35%的氢氧化钠水溶液吸收装置的500毫升四口烧瓶中,加入100克1,2-二氯乙烷,23.5克(0.2摩尔)氯化亚砜,加热,并保持內温25-30℃之间,滴加25.2克(0.1摩尔)N-(2-羟基乙基氧基乙酰基)对乙酰氨基苯胺(Ⅳ1)和60克1,2-二氯乙烷的溶液,约2小时滴加完毕,此后,55-60℃搅拌反应4小时。冷却至30℃,改为减压蒸馏装置,减压蒸馏回收1,2-二氯乙烷和过量的氯化亚砜(经分析含量后用于下批反应),蒸馏完毕,得到N-(2-氯乙基氧基乙酰基)对乙酰氨基苯胺(Ⅴ1)粗品,直接进行以下缩合反应。冷却至30℃,移去减压蒸馏装置,加入100克DMF,18.0克碳酸钾,115-120℃之间搅拌反应4小时,趁热过滤,用20克DMF洗涤滤饼,合并滤液,减压蒸馏回收DMF,剩余物用二氯甲烷洗涤,得到14.5克4-(4-乙酰氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅵ1),收率62.0%,液相纯度为97.3%。
对比例3:4-(4-乙酰氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅵ1)的制备
向接有搅拌器、温度计、回流冷凝管和连接有35%的氢氧化钠水溶液吸收装置的500毫升四口烧瓶中,加入100克1,2-二氯乙烷,23.5克(0.2摩尔)氯化亚砜,加热,并保持內温25-30℃之间,滴加25.2克(0.1摩尔)N-(2-羟基乙基氧基乙酰基)对乙酰氨基苯胺(Ⅳ1)和60克1,2-二氯乙烷的溶液,约2小时滴加完毕,此后,55-60℃搅拌反应4小时。冷却至30℃,改为减压蒸馏装置,减压蒸馏回收1,2-二氯乙烷和过量的氯化亚砜(经分析含量后用于下批反应),蒸馏完毕,得到N-(2-氯乙基氧基乙酰基)对乙酰氨基苯胺(Ⅴ1)粗品,冷却至30℃,加入100克DMF,18.0克碳酸钾,115-120℃之间搅拌反应4小时,同时蒸出少量低馏分(含水的DMF,15-20克),趁热过滤,用20克DMF洗涤滤饼,合并滤液,减压蒸馏回收DMF,剩余物用二氯甲烷洗涤,得到17.9克4-(4-乙酰氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅵ1),收率76.5%,液相纯度为98.2%。
对比例1-3表明滴加原料或中间体物料(式Ⅳ和式Ⅴ化合物)有利于反应的浓度效应因素,有利于减少组分之间的副反应。蒸出含水DMF有利于及时移除体系的少量水份,有利于减少反应原料和反应产物的分解。
对比例4:4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅰ)的制备
向接有搅拌器、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中,加入180克甲醇,23.4克(0.1摩尔)实施例5方法制备的4-(4-乙酰氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅵ1),15.0克克质量含量为35%的浓盐酸,于内温40-45℃搅拌反应7小时,液相检测原料转化完全,冷却至室温,过滤,将所得滤饼加到150克水中,用20%碳酸钠水溶液中和体系pH值为8.0-9.0,过滤,20克水洗涤1次,干燥,得到15.6克4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮,收率81.3%,液相纯度为98.3%。
对比例4表明反应温度低,不利于脱酰化反应产物(本例为乙酸甲酯)的移除,反应收率低。液相和液质分析表明,即使在对比例4中原料转化完全,但是有中间产物生成[N-(4-氨基苯基)-2-氨基乙基氧基乙酸甲酯],适当提高温度有利于副产酯的移除和收率提高。
Claims (15)
1.一种式Ⅰ所示的4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的制备方法,
包括步骤:
(1)使对硝基苯胺和酰化试剂经酰胺化反应得到式Ⅱ化合物,然后在氢化催化剂存在下,经催化氢化反应得到式Ⅲ化合物;
其中,R为氢、甲基、乙基、异丙基、正丙基或苯基;下同;
(2)在催化剂作用下,使式Ⅲ化合物和1,4-二氧六环-2-酮经酰胺化反应得到式Ⅳ化合物;
(3)式Ⅴ化合物的制备:
使式Ⅳ化合物和卤代试剂经卤化反应制备式Ⅴ化合物,式Ⅴ中的L为Cl或Br;或者,
使式Ⅳ化合物和磺酰氯、缚酸剂经磺酰化反应制备式Ⅴ化合物,式Ⅴ中的L为甲磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基或苯磺酰基氧基;
(4)在碱作用下,式Ⅳ化合物经缩合环化反应得到式Ⅵ化合物;
(5)在醇溶剂中、酸作用下,式Ⅵ化合物经脱酰基保护基得到4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅰ)。
2.如权利要求1所述的4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的制备方法,其特征在于步骤(1)中所得式Ⅱ化合物不经分离,直接用于催化氢化反应;或者将式Ⅱ化合物分离后,再进行后续催化氢化反应。
3.如权利要求1所述的4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的制备方法,其特征在于,步骤(1)中所述的反应包括以下条件之一种或多种:
a.步骤(1)中所述的反应于溶剂A中进行;所述溶剂A为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、苯或甲苯之一或组合;
b.所述溶剂A和对硝基苯胺的质量比为3-8:1;
c.所述酰化试剂为碳四或碳四以下的脂肪酰氯、碳四或碳四以下的脂肪酸酐、苯甲酰氯或苯甲酸酐;
d.所述酰化试剂和对硝基苯胺的摩尔比为(1.0-2.0):1;
e.所述酰胺化反应温度为20-100℃;
f.所述氢化催化剂为钯炭或兰尼镍;
g.所述催化氢化反应温度为10-70℃,氢气压力为0.1-0.5MPa。
4.如权利要求1所述的4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述酰胺化反应温度为50-70℃;所述催化氢化反应温度为20-50℃,氢气压力为0.2-0.4MPa。
5.如权利要求1所述的4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述酰化试剂为乙酸酐或丙酸酐。
6.如权利要求1所述的4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的制备方法,其特征在于,步骤(2)中所述的反应包括以下条件之一种或多种:
a.步骤(2)中的反应于溶剂B中进行;所述溶剂B为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、二甲苯或氯苯之一或组合;
b.所述溶剂B与式Ⅲ化合物的质量比为3-15:1;
c.所述催化剂为哌啶、吡啶、4-二甲氨基吡啶或氯化铵;
d.所述催化剂的质量占式Ⅲ化合物质量的1.0-5.0%;
e.所述1,4-二氧六环-2-酮和对酰基取代氨基苯胺(Ⅲ)的摩尔比为(1.0-2.0):1;
f.所述酰胺化反应温度为50-150℃。
7.如权利要求1所述的4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,所述1,4-二氧六环-2-酮和对酰基取代氨基苯胺(Ⅲ)的摩尔比为(1.1-1.5):1。
8.如权利要求1所述的4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,所述酰胺化反应温度为90-120℃。
9.如权利要求1所述的4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的制备方法,其特征在于,步骤(3)中所述的反应包括以下条件之一种或多种:
a.步骤(3)中的反应于溶剂C中进行;所述溶剂C为水、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、苯或甲苯之一或组合;
b.所述溶剂C和式Ⅳ化合物的质量比为(3-15):1;
c.所述卤代试剂为氯化亚砜、光气、双光气或三光气;
d.所述卤代试剂和式Ⅳ化合物的摩尔比为(0.3-3.0):1;
e.所述卤化反应温度为20-100℃;
f.所述磺酰氯为甲基磺酰氯、苯磺酰氯、对甲基苯磺酰氯;
g.所述缚酸剂为无机碱或有机碱,其中无机碱选自碳酸钾、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸锂或氢氧化锂;有机碱选自为三乙胺、三正丙胺、二异丙基乙胺或吡啶;
h.所述烷基磺酰氯、缚酸剂和式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.0-1.5)(1.0-1.6):1;
i.所述磺酰化反应温度为-20-60℃。
10.如权利要求1所述的4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的制备方法,其特征在于,步骤(3)中,所述卤化反应温度为50-70℃;所述磺酰化反应温度为0-20℃。
11.如权利要求1所述的4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的制备方法,其特征在于,步骤(3)中的反应于溶剂C中进行,所述溶剂C为水、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、苯或甲苯之一或组合;步骤(3)的反应液经蒸馏回收溶剂C或者溶剂C和卤代试剂后,所得式Ⅴ化合物粗品可直接用于步骤(4)。
12.如权利要求1所述的4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的制备方法,其特征在于,步骤(4)中所述的反应包括以下条件之一种或多种:
a.步骤(4)中的反应于溶剂D中进行;所述溶剂D为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺之一或组合;
b.所述溶剂D与式Ⅴ化合物的质量比为3-15:1;
c.所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂或氢氧化锂;
d.所述碱和式Ⅴ化合物的摩尔比为(1.0-2.0):1;
e.所述缩合反应温度为60-150℃。
13.如权利要求1所述的4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的制备方法,其特征在于,步骤(4)中,所述缩合反应温度为90-120℃。
14.如权利要求1所述的4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的制备方法,其特征在于,步骤(5)中所述的反应包括以下条件之一种或多种:
a.所述醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇之一或组合;
b.所述醇和式Ⅵ化合物的质量比为3-15:1;
c.所述酸为盐酸或氢溴酸;
d.所述酸和式Ⅵ化合物的摩尔比为(1.0-2.0):1;
e.所述脱酰基保护基反应温度为50-100℃。
15.如权利要求1所述的4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的制备方法,其特征在于,步骤(5)中,所述脱酰基保护基反应温度为60-80℃。
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Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3092630A (en) * | 1958-12-19 | 1963-06-04 | Gen Aniline & Film Corp | Preparation of nu-substituted-3-morpholones |
JP2011213866A (ja) * | 2010-03-31 | 2011-10-27 | Mitsui Chemicals Inc | 鎖伸長剤およびその製造方法、および、熱可塑性ポリウレタン樹脂 |
CN103772310A (zh) * | 2014-03-04 | 2014-05-07 | 浙江天宇药业股份有限公司 | 一种利伐沙班中间体的合成方法 |
CN103804222A (zh) * | 2014-02-25 | 2014-05-21 | 湖北迅达药业股份有限公司 | 一种4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法及其中间体 |
CN104098525A (zh) * | 2013-04-01 | 2014-10-15 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种制备4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的方法 |
CN104211654A (zh) * | 2013-08-13 | 2014-12-17 | 联化科技(台州)有限公司 | 一种利伐沙班中间体的制备方法以及中间体 |
CN104974105A (zh) * | 2014-04-14 | 2015-10-14 | 北大方正集团有限公司 | 一种制备4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的方法 |
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Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3092630A (en) * | 1958-12-19 | 1963-06-04 | Gen Aniline & Film Corp | Preparation of nu-substituted-3-morpholones |
JP2011213866A (ja) * | 2010-03-31 | 2011-10-27 | Mitsui Chemicals Inc | 鎖伸長剤およびその製造方法、および、熱可塑性ポリウレタン樹脂 |
CN104098525A (zh) * | 2013-04-01 | 2014-10-15 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种制备4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的方法 |
CN104211654A (zh) * | 2013-08-13 | 2014-12-17 | 联化科技(台州)有限公司 | 一种利伐沙班中间体的制备方法以及中间体 |
CN103804222A (zh) * | 2014-02-25 | 2014-05-21 | 湖北迅达药业股份有限公司 | 一种4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法及其中间体 |
CN103772310A (zh) * | 2014-03-04 | 2014-05-07 | 浙江天宇药业股份有限公司 | 一种利伐沙班中间体的合成方法 |
CN104974105A (zh) * | 2014-04-14 | 2015-10-14 | 北大方正集团有限公司 | 一种制备4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的方法 |
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CN108997247A (zh) * | 2018-08-10 | 2018-12-14 | 泰州申合泰尔生物医药有限公司 | 一种利伐沙班中间体的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的制备;何洪光等;《中国医药工业杂志》;20140210;第45卷(第2期);第110-112页 * |
Identification of anthranilamide derivatives as potential factor Xa inhibitors: Drug design, synthesis and biological evaluation.;Junhao Xing等;《European Journal of Medicinal Chemistry》;20150325;第95卷;第388-399页 * |
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Denomination of invention: A preparation method of 4- (4-aminophenyl) morpholin-3-one Effective date of registration: 20231130 Granted publication date: 20210518 Pledgee: Dongying Branch of China CITIC Bank Co.,Ltd. Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2023980068537 |
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