CN115572264A - 一种恩杂鲁胺的制备方法 - Google Patents
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Classifications
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Abstract
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种恩杂鲁胺的制备方法。本发明以N‑BOC‑2‑氨基异丁酰胺为起始原料与硫代氯甲酸苯酯成环得5,5‑二甲基‑1‑叔丁氧羰基‑2‑硫酮咪唑‑4‑酮，所得产物进一步2‑三氟甲基‑4‑溴苯甲氰亲核取代、脱保护后与2‑氟‑4‑溴苯甲酰胺亲核取代得恩杂鲁胺。该方法使用了N‑BOC‑2‑氨基异丁酰胺为起始物料，无双取代杂质产生，转化率更高，可得到高收率的产品，更适合工业放大。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种恩杂鲁胺的制备方法。
背景技术
恩杂鲁胺(enzalutamide，MDV3100)化学名为：4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑烷-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，由美国Medivation日本安斯泰公司开发的第二代非甾体类雄性激素受体拮抗剂，分别于2012年和2013年被美国FDA和欧洲药品管理局批准上市，可以阻断肿瘤细胞雄性激素受体信号传导通路，主要用于治疗晚期前列腺癌(CRPC)患者，对治疗有转移去势耐受型前列腺癌有特殊的疗效，其结构式如下：
目前文献报道合成恩杂鲁胺的方法主要有以下几条路线：
方法一：中国专利申请CN101222922、WO2006124118、WO2013087004、WO201110320、WO2011029392、US20070254933及文献Journal of Medicinal Chemistry，53(7)，2779-2796，2010等文献报道了以3-氟-4-甲基硝基苯为原料，通过三氧化铬/高碘酸氧化、甲酰胺化、硝基还原，形成中间体B，中间体B与氰基丙酮缩合形成中间体C，再与化合物A反应得到恩扎卢胺，合成路线如下所示：
此路线缺点：高碘酸危险系数较高，丙酮氰醇为剧毒品，中间体C与A的环化反应需要微波。因此该路线工业化放大较困难。
方法二：中国专利申请CN103108549及专利WO2011106570报道，以4-溴-2-氟苯甲酸为起始物料，经过中间体A的合成、甲酰胺化、C-N偶联、甲酯化、环化五步反应得到目标产物恩扎卢胺，合成路线如下：
此路线起始物料简单易得、成本低但使用了毒性大且价格昂贵的试剂碘甲烷，不利于工业化生产。
方法三：中国专利申请CN103108549及专利WO2011106570报道以4-溴-2-氟苯甲酸为起始原料，经过甲酰胺化、C-N偶联反应、酰胺化反应生成中间体D，中间体D与硫光气环化生成恩杂鲁胺，路线如下：
此路线缺点：中间体D与硫光气反应收率低，造成原料浪费和生产成本的提高，此方法不适合工业化生产。
方法四：中国专利申请CN104844520报道了一种以硫脲与异丁酸衍生物为原料的反应，硫脲与异丁酸衍生物反应得到5,5-二甲基-2-硫酮咪唑-4-酮；5-二甲基-2-硫酮咪唑-4酮在碱的作用下，与化合物4反应得到5,5-二甲基-3-(3-三氟甲基-4-氟苯基)-2-硫酮咪唑-4-酮；5,5-二甲基-3-(3三氟甲基-4-氟苯基)-2-硫酮咪唑-4-酮在碱的作用下与化合物6反应得到恩杂鲁胺，合成路线如下：
该反应的缺点是中间体化合物3有两个反应活性位点，在与化合物4亲核取代的过程中会生成双取代杂质，因此该部收率仅有65％，总收率也仅有51％，不适合工业化生产。
通过对比可以发现三条路线都不可避免的使用了剧毒的氰基丙酮或碘甲烷，这些都制约了恩杂鲁胺的放大生产，因此有必要寻找一种更环保、操作性更好的合成方法。
发明内容
本发明提供了一种高效稳定的恩杂鲁胺的制备方法，该方法使用了N-BOC-2-氨基异丁酰胺为起始物料，无双取代杂质产生，转化率更高，工艺条件更温和，操作步骤更简便，成本更低，可得到高收率的产品，更适合工业放大。
本发明具体通过如下技术方案实现：
化合物II即N-Boc-2-氨基异丁酰胺与硫代氯甲酸苯酯成环得化合物IV；化合物IV和化合物V亲核取代得化合物VI；化合物VI脱保护后与化合物VII取代得到恩杂鲁胺。
优选地，以下部分将详细描述上述步骤：
化合物IV的制备
室温下，将化合物II、化合物III即硫代氯甲酸苯酯及碱加入有机溶剂A中，控温搅拌反应得化合物IV。
优选地，所述碱选自4-二甲氨基吡啶、碳酸氢钠、碳酸钠、三乙胺、二异丙基乙胺中的一种或其组合，其中特别优选4-二甲氨基吡啶。
优选地，所述的化合物II、硫代氯甲酸苯酯、碱的投料摩尔比为1:1.2～2.2:1.0～2.5，其中特别优选1:2.0:2.0。
优选地，所述有机溶剂A选自N,N-二甲基甲酰胺、正己烷、正庚烷、乙腈、四氢呋喃中的一种或其组合，其中特别优选N,N-二甲基甲酰胺。
优选地，所述的反应温度为40～65℃，优选45～55℃。
在一优选方案中，反应需进行后处理，具体步骤为：向反应体系中滴加6mol/L的盐酸溶液，搅拌析晶，抽滤，干燥得化合物IV。
化合物VI的制备
将化合物IV加入有机溶剂B中，低温下分批加入碱，将化合物V溶于有机溶剂B中缓慢加入反应液中，加毕升至室温搅拌至反应结束得化合物VI。
优选地，所述碱选自氢化钠、氢氧化钠、叔丁醇钠、双(三甲基硅基)氨基钠中的一种或其组合，其中特别优选氢化钠。
优选地，所述有机溶剂B选自二氯甲烷、三氯甲烷、正庚烷、正己烷、1,2-二氯乙烷中的一种或其组合，其中特别优选二氯甲烷。
优选地，所述加入碱及化合物V的温度为-5～5℃。
优选地，所述的化合物IV、化合物V、碱的投料摩尔比为1:1.0～2.0:2.0～3.0，其中特别优选1:1.2:2.5。
在一优选方案中，反应需进行后处理，具体步骤为：将反应液加至纯化水中，过滤得到粗品，粗品经乙醇重结晶得到目标化合物。
化合物I的制备
将化合物VI加入二氯甲烷中，加入三氟乙酸室温搅拌反应，监测反应结束后低温下分批加入碱，将化合物VII溶于有机溶剂C中缓慢加入反应液，升至室温至反应结束得恩杂鲁胺。
优选地，所述碱选自叔丁醇钠、氢化钠、氢氧化钠、双(三甲基硅基)氨基钠中的一种或其组合，其中特别优选叔丁醇钠。
优选地，所述的化合物VI、三氟乙酸、化合物VII、碱的投料摩尔比为1:2.0：1.2～2.2:2.5～3.5，其中特别优选1:2.0:2.0:3.0。
优选地，所述有机溶剂C选自二氯甲烷、三氯甲烷、正庚烷、正己烷、1,2-二氯乙烷中的一种或其组合，其中特别优选二氯甲烷。
优选地，所述加入碱及化合物VII的温度为-5～5℃。
在一优选方案中，反应需进行后处理，具体步骤为：将反应液加至纯化水中，过滤得到粗品，异丙醇重结晶得到目标化合物。
与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：
1、以N-BOC-2-氨基异丁酰胺为起始原料避免后续反应双取代杂质的产生，显著提高反应选择性。
2、本专利避免使用氰基丙酮和碘甲烷等高毒，价格较高的试剂，可以有效降低成本；也避免使用价格昂贵，毒性较大，环保压力大的硫光气，符合绿色化学的理念。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
对本发明得到的化合物结构确证：
化合物IV结构表征
化合物I的高分辨质谱：ESI-HRMS：m/z＝245.01[M+1]+；(1H-NMR,DMSO-d6)δ1.54(6H,s),1.43(9H,s).13C-NMR(DMSO)δ182.3,181.4,158.3,80.8,72.5,29.4(3C),25.3(2C).
化合物VI结构表征
ESI-HRMS：m/z＝414.12[M+1]+；(1H-NMR，DMSO-d6)(δppm)8.23(1H,s),7.85(1H,d),7.60(1H,d)，1.79(9H,s),1.59(6H,s)；13C-NMR(DMSO)δ181.5,176.4,154.9,140.0,135.3,133.3,120.5,118.5,117.4,117.0,105.6,83.9,72.7,29.4(3C),23.3(2C)。
化合物I结构表征
ESI-HRMS：m/z＝465.11[M+1]+；(1H-NMR,DMSO-d6)(δppm)8.43(1H，d),8.41(1H，d),8.29(1H，s)，8.09(1H，d),7.79(1H，t),7.41(1H，d),7.32(1H，m),2.80(3H，d),1.54(6H，s)；13C-NMR(DMSO)δ173.2,178.0,170.8,27.3,160.0,146.2,140.1,134.5,133.2,130.3,123.4,121,9,121.3,119.0,118.0,117.2,115.9,78.5,24.0(2C).
化合物IV的制备
实施例1
于反应瓶中加入4-二甲氨基吡啶(2.44g,20mmol)，N-BOC-2-氨基异丁酰胺(2.02g,10mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(30mL)，升温至50℃，加入硫代氯甲酸苯酯(3.45g,20mmol)，保温反应5h，向反应体系中滴加6mol/L的盐酸溶液，搅拌析晶，抽滤，干燥得化合物IV，收率96.8％，HPLC纯度99.98％。
实施例2
于反应瓶中加入4-二甲氨基吡啶(1.22g,10mmol)，N-BOC-2-氨基异丁酰胺(2.02g,10mmol)，正己烷(30mL)，升温至40℃，加入硫代氯甲酸苯酯(3.45g,20mmol)，保温反应5h，向反应体系中滴加6mol/L的盐酸溶液，搅拌析晶，抽滤，干燥得化合物IV，收率92.2％，HPLC纯度99.62％。
实施例3
于反应瓶中加入4-二甲氨基吡啶(3.05g,25mmol)，N-BOC-2-氨基异丁酰胺(2.02g,10mmol)，正庚烷(30mL)，升温至65℃，加入硫代氯甲酸苯酯(3.45g,20mmol)，保温反应5h，向反应体系中滴加6mol/L的盐酸溶液，搅拌析晶，抽滤，干燥得化合物IV，收率93.5％，HPLC纯度99.58％。
实施例4
于反应瓶中加入4-二甲氨基吡啶(3.29g,27mmol)，N-BOC-2-氨基异丁酰胺(2.02g,10mmol)，乙腈(30mL)，升温至70℃，加入硫代氯甲酸苯酯(4.13g,24mmol)，保温反应5h，向反应体系中滴加6mol/L的盐酸溶液，搅拌析晶，抽滤，干燥得化合物IV，收率87.7％，HPLC纯度98.88％。
实施例5
于反应瓶中加入碳酸氢钠(1.68g,20mmol)，N-BOC-2-氨基异丁酰胺(2.02g,10mmol)，四氢呋喃(30mL)，升温至45℃，加入硫代氯甲酸苯酯(2.06g,12mmol)，保温反应5h，向反应体系中滴加6mol/L的盐酸溶液5mL，搅拌析晶，抽滤，干燥得化合物IV，收率93.1％，HPLC纯度99.66％。
实施例6
于反应瓶中加入碳酸钠(2.12g,20mmol)，N-BOC-2-氨基异丁酰胺(2.02g,10mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(30mL)，升温至55℃，加入硫代氯甲酸苯酯(3.78g,22mmol)，保温反应5h，向反应体系中滴加6mol/L的盐酸溶液5mL，搅拌析晶，抽滤，干燥得化合物IV，收率92.6％，HPLC纯度99.58％。
实施例7
于反应瓶中加入三乙胺(2.02g,20mmol)，N-BOC-2-氨基异丁酰胺(2.02g,10mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(30mL)，升温至40℃，加入硫代氯甲酸苯酯(1.72g,10mmol)，保温反应5h，向反应体系中滴加6mol/L的盐酸溶液5mL，搅拌析晶，抽滤，干燥得化合物IV，收率87.7％，HPLC纯度99.02％。
实施例8
于反应瓶中加入二异丙基乙胺(3.11g,24mmol)，N-BOC-2-氨基异丁酰胺(2.02g,10mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(40mL)，升温至70℃，加入硫代氯甲酸苯酯(4.13g,24mmol)，保温反应5h，向反应体系中滴加6mol/L的盐酸溶液5mL，搅拌析晶，抽滤，干燥得化合物IV，收率86.8％，HPLC纯度98.92％。
化合物VI的制备
实施例9
将20mL二氯甲烷加入到100mL的三口瓶中，搅拌下依次加入化合物IV(2.44g,10mmol)，冷却至0～5℃，分批加入氢化钠(0.60g,25mmol)。加毕，低温浴继续搅拌30min。将化合物V(2.99g,12mmol)溶于12mL二氯甲烷F中，将其慢慢滴加至反应液中，控制内温0～5℃。加毕，恢复到室温，继续搅拌4h，TLC监控反应完成。将反应液加至100mL水中，过滤得到粗品,乙醇重结晶得到目标化合物，收率96.8％，HPLC纯度99.90％。
实施例10
将20mL三氯甲烷加入到100mL的三口瓶中，搅拌下依次加入化合物IV(2.44g,10mmol)，冷却至-5～0℃，分批加入氢化钠(0.48g,20mmol)。加毕，低温继续搅拌30min。将化合物V(2.99g,12mmol)溶于12mL三氯甲烷中，将其慢慢滴加至反应液中，控制内温-5～0℃。加毕，恢复到室温，继续搅拌4h，TLC监控反应完成。将反应液加至100mL水中，过滤得到粗品,乙醇重结晶得到目标化合物，收率92.6％，HPLC纯度99.75％。
实施例11
将20mL正庚烷加入到100mL的三口瓶中，搅拌下依次加入化合物IV(2.44g,10mmol)，冷却至0～5℃，分批加入氢化钠(0.72g,30mmol)。加毕，低温继续搅拌30min。将化合物V(2.99g,12mmol)溶于12mL正庚烷中，将其慢慢滴加至反应液中，控制内温0～5℃。加毕，恢复到室温，继续搅拌4h，TLC监控反应完成。将反应液加至100mL水中，过滤得到粗品,乙醇重结晶得到目标化合物，收率93.1％，HPLC纯度99.55％。
实施例12
将20mL正己烷加入到100mL的三口瓶中，搅拌下依次加入化合物IV(2.44g,10mmol)，冷却至-10～-5℃，分批加入氢氧化钠(0.72g,18mmol)。加毕，低温继续搅拌30min。将化合物V(2.49g,10mmol)溶于12mL正己烷中，将其慢慢滴加至反应液中，控制内温-10～-5℃。加毕，恢复到室温，继续搅拌4h，TLC监控反应完成。将反应液加至100mL水中，过滤得到粗品,乙醇重结晶得到目标化合物，收率88.7％，HPLC纯度98.95％。
实施例13
将20mL1,2-二氯乙烷加入到100mL的三口瓶中，搅拌下依次加入化合物IV(2.44g,10mmol)，冷却至5～10℃，分批加入氢化钠(0.53g,22mmol)。加毕，低温继续搅拌30min。将化合物V(2.99g,12mmol)溶于12mL 1,2-二氯乙烷中，将其慢慢滴加至反应液中，控制内温5～10℃。加毕，恢复到室温，继续搅拌4h，TLC监控反应完成。将反应液加至100mL水中，过滤得到粗品,乙醇重结晶得到目标化合物，收率89.0％，HPLC纯度98.60％。
实施例14
将20mL二氯甲烷加入到100mL的三口瓶中，搅拌下依次加入化合物IV(2.44g,10mmol)，冷却至0～5℃，分批加入叔丁醇钠(2.40g,25mmol)。加毕，低温浴继续搅拌30min。将化合物V(4.98g,20mmol)溶于12mL二氯甲烷中，将其慢慢滴加至反应液中，控制内温0～5℃。加毕，恢复到室温，继续搅拌4h，TLC监控反应完成。将反应液加至100mL水中，过滤得到粗品,乙醇重结晶得到目标化合物，收率93.3％，HPLC纯度99.65％。
实施例15
将30mL二氯甲烷加入到100mL的三口瓶中，搅拌下依次加入化合物IV(2.44g,10mmol)，冷却至0～5℃，分批加入双(三甲基硅基)氨基钠(4.58g,25mmol)。加毕，低温浴继续搅拌30min。将化合物V(5.48g,22mmol)溶于12mL二氯甲烷中，将其慢慢滴加至反应液中，控制内温0～5℃。加毕，恢复到室温，继续搅拌4h，TLC监控反应完成。将反应液加至100mL水中，过滤得到粗品,乙醇重结晶得到目标化合物，收率87.9％，HPLC纯度98.85％。
化合物I的制备
实施例16
将30mL二氯甲烷加入到反应瓶中，搅拌下依次加入化合物VI(4.13g,10mmol)，三氟乙酸(2.28g,20mmol)，25℃搅拌反应2h，监测反应结束后反应液降温至0～5℃，分批加入叔丁醇钠(2.88g,30mmol)。加毕，低温继续搅拌30min，控温0～5℃将化合物VII(4.62g，20mmol)溶于二氯甲烷慢慢滴加至反应液中，加毕，恢复到室温，继续搅拌5h，TLC监控反应完成。将反应液加至50mL水中，过滤得到粗品。干燥后，异丙醇(50ml)重结晶得恩杂鲁胺，收率97.9％，HPLC纯度99.85％。
实施例17
将30mL三氯甲烷加入到反应瓶中，搅拌下依次加入化合物VI(4.13g,10mmol)，三氟乙酸(2.28g,20mmol)，室温搅拌反应2h，监测反应结束后反应液降温至-5～0℃，分批加入叔丁醇钠(2.40g,25mmol)。加毕，低温继续搅拌30min，控温-5～0℃将化合物VII(4.62g，20mmol)溶于三氯甲烷慢慢滴加至反应液中，加毕，恢复到室温，继续搅拌5h，TLC监控反应完成。将反应液加至50mL水中，过滤得到粗品。干燥后，异丙醇(50ml)重结晶得恩杂鲁胺，收率93.9％，HPLC纯度99.60％。
实施例18
将30mL正庚烷加入到反应瓶中，搅拌下依次加入化合物VI(4.13g,10mmol)，三氟乙酸(2.28g,20mmol)，室温搅拌反应2h，监测反应结束后反应液降温至0～5℃，分批加入叔丁醇钠(3.36g,35mmol)。加毕，低温继续搅拌30min，控温0～5℃将化合物VII(4.62g，20mmol)溶于正庚烷慢慢滴加至反应液中，加毕，恢复到室温，继续搅拌5h，TLC监控反应完成。将反应液加至50mL水中，过滤得到粗品。干燥后，异丙醇(50ml)重结晶得恩杂鲁胺，收率93.0％，HPLC纯度99.55％。
实施例19
将30mL正己烷加入到反应瓶中，搅拌下依次加入化合物VI(4.13g,10mmol)，三氟乙酸(2.28g,20mmol)，室温搅拌反应2h，监测反应结束后反应液降温至-10～-5℃，分批加入叔丁醇钠(2.11g,22mmol)。加毕，低温继续搅拌30min，控温-10～-5℃将化合物VII(4.62g，20mmol)溶于正己烷慢慢滴加至反应液中，加毕，恢复到室温，继续搅拌5h，TLC监控反应完成。将反应液加至50mL水中，过滤得到粗品。干燥后，异丙醇(50ml)重结晶得恩杂鲁胺，收率88.2％，HPLC纯度98.92％。
实施例20
将30mL1,2-二氯乙烷加入到反应瓶中，搅拌下依次加入化合物VI(4.13g,10mmol)，三氟乙酸(2.28g,20mmol)，室温搅拌反应2h，监测反应结束后反应液降温至5～10℃，分批加入叔丁醇钠(3.56g,37mmol)。加毕，低温继续搅拌30min，控温5～10℃将化合物VII(4.62g，20mmol)溶于1,2-二氯乙烷慢慢滴加至反应液中，加毕，恢复到室温，继续搅拌5h，TLC监控反应完成。将反应液加至50mL水中，过滤得到粗品。干燥后，异丙醇(50ml)重结晶得恩杂鲁胺，收率89.3％，HPLC纯度98.85％。
实施例21
将30mL二氯甲烷加入到反应瓶中，搅拌下依次加入化合物VI(4.13g,10mmol)，三氟乙酸(2.28g,20mmol)，室温搅拌反应2h，监测反应结束后反应液降温至-5～0℃，分批加入氢化钠(0.72g,30mmol)。加毕，低温继续搅拌30min，控温-5～0℃将化合物VII(2.77g，12mmol)溶于二氯甲烷慢慢滴加至反应液中，加毕，恢复到室温，继续搅拌5h，TLC监控反应完成。将反应液加至50mL水中，过滤得到粗品。干燥后，异丙醇(50ml)重结晶得恩杂鲁胺，收率93.3％，HPLC纯度99.70％。
实施例22
将30mL二氯甲烷加入到反应瓶中，搅拌下依次加入化合物VI(4.13g,10mmol)，三氟乙酸(2.28g,20mmol)，室温搅拌反应2h，监测反应结束后反应液降温至0～5℃，分批加入氢氧化钠(1.20g,30mmol)。加毕，低温继续搅拌30min，控温0～5℃将化合物VII(5.08g，22mmol)溶于二氯甲烷慢慢滴加至反应液中，加毕，恢复到室温，继续搅拌5h，TLC监控反应完成。将反应液加至50mL水中，过滤得到粗品。干燥后，异丙醇(50ml)重结晶得恩杂鲁胺，收率94.1％，HPLC纯度99.61％。
实施例23
将30mL正己烷加入到反应瓶中，搅拌下依次加入化合物VI(4.13g,10mmol)，三氟乙酸(2.28g,20mmol)，室温搅拌反应2h，监测反应结束后反应液降温至0～5℃，分批加入双(三甲基硅基)氨基钠(5.50g,30mmol)。加毕，低温继续搅拌30min，控温0～5℃将化合物VII(2.31g，10mmol)溶于正己烷慢慢滴加至反应液中，加毕，恢复到室温，继续搅拌5h，TLC监控反应完成。将反应液加至50mL水中，过滤得到粗品。干燥后，异丙醇(50ml)重结晶得恩杂鲁胺，收率88.9％，HPLC纯度98.81％。
实施例24
将30mL正己烷加入到反应瓶中，搅拌下依次加入化合物VI(4.13g,10mmol)，三氟乙酸(2.28g,20mmol)，室温搅拌反应2h，监测反应结束后反应液降温至5～10℃，分批加入双(三甲基硅基)氨基钠(5.50g,30mmol)。加毕，低温继续搅拌30min，控温5～10℃将化合物VII(5.77g，25mmol)溶于正己烷慢慢滴加至反应液中，加毕，恢复到室温，继续搅拌5h，TLC监控反应完成。将反应液加至50mL水中，过滤得到粗品。干燥后，异丙醇(50ml)重结晶得恩杂鲁胺，收率87.3％，HPLC纯度98.63％。
对比实施例
将150ml DMF加入到250ml的三口瓶中，搅拌下依次加入13.6g 2-甲基-2-氯-丙酸甲酯、7.6g硫脲与10.1g三乙胺。加热至80-90℃，反应7h，TLC监控反应完成。将反应液冷至常温，将反应液中加至600ml水中，搅拌有固体析出，搅拌30min，过滤。滤饼用水搅洗2次。滤饼在50-55℃鼓风干燥至恒重后，用乙醇重结晶得到5,5-二甲基-2-硫酮咪唑-4-酮，收率85.5％。
将100ml DMF加入到250ml的三口瓶中，搅拌下依次加入5,5-二甲基-2-硫酮咪唑-4-酮13.1g，冰水浴冷却至0-5℃，分批加入6g氢化钠。加毕，冰水浴继续搅拌30min。将22.75g 2-三氟甲基-4-溴苯甲氰溶于60mlDMF中，将其慢慢滴加至反应液中，控制内温0-5℃。加毕，恢复到室温，继续搅拌4h，TLC监控反应完成。将反应液加至500ml水中，过滤得到粗品。干燥后，柱层析纯化得到5,5-二甲基-3-(3-三氟甲基-4-氟苯基)-2-硫酮咪唑-4-酮，收率60.2％。
将100ml DMF加入到250ml的三口瓶中，搅拌下依次加入5,5-二甲基-3-(3-三氟甲基-4-氟苯基)-2-硫酮咪唑-4-酮18.5g，冰水浴冷却至0-5℃，分批加入3.9g氢化钠。加毕，冰水浴继续搅拌30min。将13.68g 2-氟-4-溴苯甲酰甲胺溶于30mlDMF中，将其慢慢滴加至反应液中，控制内温0-5℃。加毕，恢复到室温，继续搅拌5h，TLC监控反应完成。将反应液加至500ml水中，过滤得到粗品。干燥后，柱层析纯化得到恩杂鲁胺，收率81.2％。
Claims (10)
1.一种恩杂鲁胺的制备方法，其特征在于，制备方法包括如下步骤：
1)室温下，将化合物II、化合物III加入有机溶剂A中，控温搅拌反应得化合物IV；
2)将化合物IV加入有机溶剂B中，低温下分批加入碱，将化合物V溶于有机溶剂B中缓慢加入反应液中，加毕升至室温搅拌至反应结束得化合物VI；
3)将化合物VI加入二氯甲烷中，加入三氟乙酸室温搅拌反应，监测反应结束后低温下分批加入碱，将化合物VII溶于有机溶剂C中缓慢加入反应液，升至室温至反应结束得恩杂鲁胺；
合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述碱选自4-二甲氨基吡啶、碳酸氢钠、碳酸钠、三乙胺、二异丙基乙胺中的一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述的化合物II、化合物III、碱的投料摩尔比为1:1.2～2.2:1.0～2.5。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述有机溶剂A选自N,N-二甲基甲酰胺、正己烷、正庚烷、乙腈、四氢呋喃中的一种或其组合；所述的反应温度为40～65℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)和步骤3)所述碱选自氢化钠、氢氧化钠、叔丁醇钠、双(三甲基硅基)氨基钠中的一种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)所述的化合物IV、化合物V、碱的投料摩尔比为1:1.0～2.0:2.0～3.0。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)所述有机溶剂B选自二氯甲烷、三氯甲烷、正庚烷、正己烷、1,2-二氯乙烷中的一种或其组合；所述加入碱及化合物V的温度为-5～5℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)所述的化合物VI、三氟乙酸、化合物VII、碱的投料摩尔比为1:2.0:1.2～2.2:2.5～3.5。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)所述有机溶剂C选自二氯甲烷、三氯甲烷、正庚烷、正己烷、1,2-二氯乙烷中的一种或其组合。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)所述加入碱及化合物VII的温度为-5～5℃。
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