TWI697495B - 科帕利普（ｃｏｐａｎｌｉｓｉｂ）及其二鹽酸鹽之合成 - Google Patents

科帕利普（ｃｏｐａｎｌｉｓｉｂ）及其二鹽酸鹽之合成 Download PDF

Info

Publication number
TWI697495B
TWI697495B TW104136742A TW104136742A TWI697495B TW I697495 B TWI697495 B TW I697495B TW 104136742 A TW104136742 A TW 104136742A TW 104136742 A TW104136742 A TW 104136742A TW I697495 B TWI697495 B TW I697495B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
formula
compound
copallip
solvent
dihydrochloride
Prior art date
Application number
TW104136742A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201625634A (zh
Inventor
珍 喬治 彼得斯
菲利浦 盧本波爾
丹尼爾 葛茲
丹賈 葛洛貝奇
法蘭茲 約瑟夫 麥斯
海可 史區莫
吉爾金 史蒂爾
凱 路意斯
安卓伊斯 蘭德
馬丁 希弗萊德
希爾多 威菲爾
莫爾斯 馬爾丁
剛德 韋加特爾
Original Assignee
德商拜耳製藥公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 德商拜耳製藥公司 filed Critical 德商拜耳製藥公司
Publication of TW201625634A publication Critical patent/TW201625634A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI697495B publication Critical patent/TWI697495B/zh

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/22—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/24—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本發明係關於製備科帕利普(copanlisib)、科帕利普二鹽酸鹽或科帕利普二鹽酸鹽之水合物之新穎方法、新穎中間體化合物及該等新穎中間體化合物用於製備該科帕利普、科帕利普二鹽酸鹽或科帕利普二鹽酸鹽之水合物之用途。本發明亦係關於科帕利普二鹽酸鹽水合物作為化合物。

Description

科帕利普(COPANLISIB)及其二鹽酸鹽之合成
本發明係關於製備2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并-[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺(10)、2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并-[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺二鹽酸鹽(11)、2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并-[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺二鹽酸鹽水合物I及2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并-[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺二鹽酸鹽水合物II之新穎方法，及新穎中間體化合物，及該等新穎中間體化合物用於製備該2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并-[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺(10)：
Figure 104136742-A0202-12-0001-2
 2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并--[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺科帕利普(COPANLISIB)(10)； 2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并-[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺二鹽酸鹽(11)：
Figure 104136742-A0202-12-0002-3
 2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并--[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺二鹽酸鹽(11)，2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并-[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺二鹽酸鹽水合物I及2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并-[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺二鹽酸鹽水合物II之用途。
本發明亦係關於科帕利普二鹽酸鹽水合物作為化合物。
2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺(10)(其在下文中稱作「科帕利普)係具有抑制I類磷脂酸肌醇-3-激酶(PI3K)之新穎作用機制之專用癌症藥劑。此類激酶係有吸引力之靶標，乃因PI3K在來自表面受體之用於存活及增殖之細胞信號轉導中起重要作用。科帕利普在活體外及活體內展現對抗多種組織學類型之腫瘤之寬活性譜。
可根據作為WO 04/029055 A1在2004年4月8日在第26頁及以下各頁中公開之國際專利申請案PCT/EP2003/010377(其係以全文引用方 式併入本文中)中所給出之方法合成科帕利普。
科帕利普係在作為WO 2008/070150 A1在2008年6月12日公開之國際專利申請案PCT/US2007/024985(其係以全文引用方式併入本文中)中作為實例13之化合物：2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺公開。
可根據WO 2008/070150中第9頁及以下各頁及第42頁及以下各頁中所給出之方法合成科帕利普。該式(I)化合物之生物測試數據係於WO 2008/070150中第101頁至第107頁給出。
2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺二鹽酸鹽(11)(在下文中稱作「科帕利普二鹽酸鹽」)係在作為WO 2012/136553在2012年10月11日公開之國際專利申請案PCT/EP2012/055600(其係以引用方式併入本文中)中作為實例1及2之化合物：2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺二鹽酸鹽公開：其可根據該等實例1及2中所給出之方法來合成。
科帕利普可以一或多種互變異構物形式存在：互變異構物，有時稱作質子移位互變異構物，其係兩種或更多種藉由氫原子之遷移伴隨一或多個單鍵及一或多個毗鄰雙鍵之遷移相關之化合物。
科帕利普可以(例如)互變異構物形式(Ia)、互變異構物形式(Ib)或互變異構物形式(Ic)存在，或可以任何該等形式之混合物存在，如下文所繪示。所有該等互變異構物形式皆意欲包括在本發明之範圍內。
Figure 104136742-A0202-12-0004-4
科帕利普可以溶劑合物形式存在：溶劑合物出於本發明之目的係呈固體狀態之溶劑及科帕利普之複合物。例示性溶劑合物包括(但不限於)科帕利普與乙醇或甲醇之複合物。科帕利普及科帕利普二鹽酸鹽可以水合物形式存在。水合物係其中溶劑為水之溶劑合物之特定形式，其中該水係科帕利普或科帕利普二鹽酸鹽之晶格之結構元素。該水之量可以化學計量或非化學計量比率存在。在化學計量水合物之情形下，科帕利普或科帕利普二鹽酸鹽之半(hemi-、semi-)水合物、單水合物、一個半水合物、二水合物、三水合物、四水合物或五水合 物係可能的。水亦可存在於科帕利普或科帕利普二鹽酸鹽之晶格之表面上。本發明包括科帕利普或科帕利普二鹽酸鹽之所有該等水合物，具體而言科帕利普二鹽酸鹽水合物稱作「水合物I」，如在本文實驗部分中所製備及描述，或稱作「水合物II」，如在本文實驗部分中所製備及描述。
如上文所提及，科帕利普闡述於WO 2008/070150之第9頁及以下各頁中，且可根據該案第42頁及以下各頁中所給出之方法來合成，亦即：反應方案1：
Figure 104136742-A0202-12-0006-5
在反應方案1中，可經由諸如純淨發煙硝酸或硝酸等硝化條件在另一強酸(例如硫酸)存在下，將香草醛乙酸酯轉化為中間體(III)。可預計在諸如氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鉀等鹼存在下在諸如甲醇等質子溶劑中達成中間體(III)中之乙酸酯之水解。可藉由標準方法(Greene,T.W.；Wuts,P.G.M.；Protective Groups in Organic Synthesis；Wiley & Sons：New York,1999)保護中間體(IV)來生成式(V)化合物。可使用氨在碘存在下在諸如THF或二噁烷等非質子溶劑中將式(V)化合物轉化為式(VI)化合物。可使用鐵在乙酸或氫氣中在適宜鈀、鉑或鎳觸媒存在下還原式(VI)中之硝基。最好使用乙二胺在諸如元素硫等觸媒存在下在加熱下將式(VII)化合物轉化為式(VIII)之咪唑啉。使用溴化氰在胺鹼(例如三乙胺、二異丙基乙胺或吡啶)存在下在諸如DCM或二氯乙烷等鹵化溶劑中將式(VIII)化合物環化為式(IX)化合物。式(IX)中保護基團之移除端視所選基團而定，且可藉由標準方法(Greene,T.W.；Wuts,P.G.M.；Protective Groups in Organic Synthesis；Wiley & Sons：New York,1999)來實現。式(X)中之苯酚之烷基化可使用諸如碳酸銫、氫化鈉或第三丁醇鉀等鹼在諸如DMF或DMSO等極性非質子溶劑中在引入具有適當離去基團(例如鹵化物或磺酸酯基團)之側鏈下來達成。最後，可使用經活化酯(例如醯氯及酸酐)形成式(I)醯胺或另一選擇為使用羧酸及適當偶合劑(例如PYBOP、DCC或EDCI)在極性非質子溶劑中形成。
反應方案2：
Figure 104136742-A0202-12-0008-6
在反應方案2中，可使用氨在碘存在下在諸如THF或二噁烷等非質子溶劑中將如上文所闡述製備之式(IV)化合物轉化為式(XII)之結構。可使用諸如碳酸銫、氫化鈉或第三丁醇鉀等鹼在諸如DMF或DMSO等極性非質子溶劑中在引入具有適當離去基團(例如鹵化物或磺酸酯基團)之側鏈下實現式(XII)中苯酚之烷基化。可使用鐵在乙酸或氫氣中在適宜鈀、鉑或鎳觸媒存在下實現式(XIII)中之硝基之還原。最好使用乙二胺在諸如元素硫等觸媒存在下在加熱下將式(XIV)化合物轉化為式(XV)咪唑啉。使用溴化氰在胺鹼(例如三乙胺、二異丙基乙胺或吡啶)存在下在諸如DCM或二氯乙烷等鹵化溶劑中將式(XV)化合物環化為式(XVI)化合物。最後，式(I)醯胺可使用經活化酯(例如醯氯及酸酐)來形成或另一選擇為使用羧酸及適當偶合劑(例如PYBOP、DCC或EDCI)在極性非質子溶劑中來形成。
兩個已知合成途徑(上述反應方案1及2)遭受諸多缺點，此在大規 模上尤其成問題：
˙由於安全問題，大規模分批硝化易於氧化之分子會成問題。出於此原因，吾人研發出經由微反應技術之連續製程，如實例1(見下文)中所例示。
˙利用氨及碘作為試劑將醛基轉化為腈係危險的，乃因氨及碘可形成三碘化氮(高度敏感的爆炸性物質)。
˙利用乙二胺環化為咪唑啉環需要硫。由於在具有固定式反應器及管道之技術系統中硫之清潔過程極其困難，故此環化反應不適於擴大規模。
˙利用鐵及酸在較大規模上將硝基還原為相應胺較為困難。標準催化還原通常遭受副反應，例如咪唑啉環打開，此使產率顯著降低。
因此，期望設計規避該等缺點且適於生產規模/工業規模之新的合成。已極其驚奇地發現可根據以下方案合成具有以下結構類型之化合物(具體而言科帕利普)，且此提供本發明之基礎，參見下文反應方案3：反應方案3：
Figure 104136742-A0202-12-0010-7
如上述反應方案3中所繪示之本發明合成之特定步驟之以下優點於下文給出：
˙步驟A1：硝化反應可在流動反應器系統中實施。因此，可輕易地控制放熱反應且不會出現失控反應之危險。可輕易地於數天或數週內製備公斤量之2-硝基香草醛。經分離物質含有非期望之區域異構物6-硝基香草醛，含量與藉由分批硝化產生之物質類似(大約10%)。
˙步驟A3：烷基化藉由類似碳酸鉀之鹼加以介導，將水添加至反應混合物之後，藉由過濾作用即可高產率輕易地分離出產物。濃縮反應混合物，且無需相分離下之水性處理。
˙步驟A4：利用乙二胺及N-溴琥珀醯亞胺(「NBS」)進行環化及氧化之一鍋式反應。新製程可解決兩個問題，乃因其規避了：a)使用氨/碘將醛轉化為腈(安全性憂慮)，及b)在咪唑啉合成期間使用硫(擴大規模問題。在甲醇及乙腈中執行該製程產生較少副產物，此使得該製程在大規模上較易執行(投加NBS溶液)且較為安全。另一出乎意料的優點係在該等處理條件下，可移除錯誤的硝基區域異構物。
˙步驟A5：利用氫及特定之觸媒進行還原。該觸媒係由炭載鉑及鐵組成。出乎意料地，利用此觸媒未觀察到有去苄基化作用。產物自異丙醇及水以極佳產率結晶及分離。在THF中在3巴夏可快速氫化。
˙步驟A6：可將二氯甲烷置換成乙腈。在甲苯中攪拌產物會產生品質極佳之產物。
˙步驟A7：藉由利用炭載鈀之簡單氫化來移除苄基保護基團。藉由過濾作用可輕易地分離產物。
˙步驟A8：在正丁醇或正丁醇與其他溶劑(例如DMF及水)之混合物中烷基化可輕易地處理及從正丁醇-第三丁基甲醚(「MTBE」)經由將產物進行結晶作用加以分離。自水進行重結晶作用可移除無機雜質並產生品質極佳之產物。
˙步驟A9：使用N-[3-(二甲基胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(「EDCI」)作為偶合試劑。藉由簡單過濾分離出科帕利普。
˙步驟A11：經由其二鹽酸鹽可輕易地純化科帕利普(二鹽酸鹽係最終產物)
因此，在第一態樣中，本發明係關於經由下文反應方案3中所顯示之以下步驟製備科帕利普(10)之方法：反應方案3：
Figure 104136742-A0202-12-0012-8
在第一態樣之實施例中，本發明係關於製備科帕利普(10)之方法：
Figure 104136742-A0202-12-0012-9
其包含以下步驟： 步驟A9：其中使式(9)化合物：
Figure 104136742-A0202-12-0013-10
與式(9b)化合物：
Figure 104136742-A0202-12-0013-11
視情況在諸如N,N-二甲基-4-胺基吡啶等觸媒存在下、視情況在諸如N-[3-(二甲基胺基)丙基]-N‘-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽等偶合劑存在下、視情況在諸如N,N-二甲基甲醯胺等溶劑中反應，藉此得到科帕利普(10)：
Figure 104136742-A0202-12-0013-12
 該式(9)化合物：
Figure 104136742-A0202-12-0013-13
係藉由以下步驟A8來製備：其中使式(8)化合物：
Figure 104136742-A0202-12-0014-14
 與式(8a)化合物：
Figure 104136742-A0202-12-0014-16
視情況在諸如碳酸鉀等鹼存在下、在諸如正丁醇、N,N-二甲基甲醯胺及水等溶劑中、視情況在加熱下、例如在回流下反應，藉此得到式(9)化合物；該式(8)化合物：
Figure 104136742-A0202-12-0014-17
係藉由以下步驟A7來製備：其中使式(7)化合物：
Figure 104136742-A0202-12-0014-18
與諸如氫等還原劑視情況在觸媒(例如金屬觸媒，例如炭載鈀，具體而言水潤濕之5%炭載鈀)存在下、視情況在諸如N,N-二甲基甲醯 胺等溶劑或於溶劑中之懸浮液中反應，藉此得到式(8)化合物；該式(7)化合物：
Figure 104136742-A0202-12-0015-19
係藉由以下步驟A6來製備：其中使式(6)化合物：
Figure 104136742-A0202-12-0015-20
與諸如溴化氰(亦稱為氫化溴)等增環劑視情況在諸如三乙胺等鹼存在下、視情況在諸如乙腈或二氯甲烷等溶劑中反應，藉此得到式(7)化合物；該式(6)化合物：
Figure 104136742-A0202-12-0015-22
係藉由以下步驟A5來製備：其中使式(5)化合物：
Figure 104136742-A0202-12-0016-23
與諸如氫等還原劑視情況在觸媒(例如雙金屬觸媒，例如炭載鉑/鐵，具體而言視情況水潤濕之1% Pt/0.2% Fe/C))存在下、視情況在諸如四氫呋喃等溶劑或於溶劑中之懸浮液中反應，藉此得到式(6)化合物；藉由使該式(10)科帕利普與氯化氫、視情況鹽酸反應：
Figure 104136742-A0202-12-0016-25
視情況將其轉化為科帕利普二鹽酸鹽(11)，藉此得到科帕利普二鹽酸鹽(11)：
Figure 104136742-A0202-12-0016-26
在第一態樣之實施例中，本發明係關於製備科帕利普二鹽酸鹽 (11)之方法：
Figure 104136742-A0202-12-0017-27
其包含以下步驟A11：其中使式(10)科帕利普：
Figure 104136742-A0202-12-0017-28
與氯化氫、視情況鹽酸反應，藉此得到科帕利普二鹽酸鹽(11)：
Figure 104136742-A0202-12-0017-29
在第一態樣之實施例中，本發明係關於製備科帕利普二鹽酸鹽水合物I之方法， 其包含以下步驟A11：其中使式(10)科帕利普：
Figure 104136742-A0202-12-0018-30
與氯化氫、視情況鹽酸反應，藉此得到科帕利普二鹽酸鹽水合物I。
在第一態樣之實施例中，本發明係關於製備科帕利普二鹽酸鹽水合物II之方法，其包含以下步驟A11：其中使式(10)科帕利普：
Figure 104136742-A0202-12-0018-31
與氯化氫、視情況鹽酸反應，藉此得到科帕利普二鹽酸鹽水合物II。
在第一態樣之實施例中，本發明係關於製備科帕利普(10)之方法：
Figure 104136742-A0202-12-0019-32
 其包含以下步驟A9：其中使式(9)化合物：
Figure 104136742-A0202-12-0019-33
與式(9b)化合物：
Figure 104136742-A0202-12-0019-34
視情況在諸如N,N-二甲基-4-胺基吡啶等觸媒存在下、視情況在諸如N-[3-(二甲基胺基)丙基]-N‘-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽等偶合劑存在下、視情況在諸如N,N-二甲基甲醯胺等溶劑中反應，藉此得到科帕利普(10)：
Figure 104136742-A0202-12-0020-35
在第一態樣之實施例中，本發明係關於製備上述式(9b)化合物之方法：
Figure 104136742-A0202-12-0020-36
其包含以下步驟A10：其中使式(9a)化合物：
Figure 104136742-A0202-12-0020-37
a)與諸如甲醇鈉等鹼視情況在諸如1,4-二噁烷等溶劑中、在加熱下、例如在回流下反應，然後b)在冷卻至例如室溫後，添加甲酸甲酯，然後c)添加鹽酸胍，隨後例如在回流下加熱，然後，d)添加水及諸如氫氧化鈉等鹼之水溶液，隨後加熱，然後，e)添加諸如鹽酸等礦物酸之水溶液，f)添加諸如二環己胺等胺，並過濾，然後g)添加諸如氫氧化鈉等強鹼之水溶液，然後h)添加諸如鹽酸等礦物酸之水溶液藉此得到式(9b)化合物：
Figure 104136742-A0202-12-0021-38
在第一態樣之實施例中，本發明係關於製備上述式(9)化合物之方法：
Figure 104136742-A0202-12-0021-39
其包含以下步驟A8：其中使式(8)化合物：
Figure 104136742-A0202-12-0021-40
 與式(8a)化合物：
Figure 104136742-A0202-12-0021-41
視情況在諸如碳酸鉀等鹼存在下、在諸如正丁醇等溶劑中、視情況在加熱下、例如在回流下反應，藉此得到式(9)化合物。
在第一態樣之實施例中，本發明係關於製備上述式(8)化合物之方法：
Figure 104136742-A0202-12-0022-42
其包含以下步驟A7：其中使式(7)化合物：
Figure 104136742-A0202-12-0022-43
 與諸如氫等還原劑視情況在觸媒(例如金屬觸媒，例如炭載鈀，具體而言水潤濕之5%炭載鈀)存在下、視情況在諸如N,N-二甲基甲醯胺等溶劑中或於溶劑中之懸浮液中、視情況在諸如三氟乙酸等酸下反應，藉此得到式(8)化合物。
在第一態樣之實施例中，本發明係關於製備上述式(7)化合物之方法：
Figure 104136742-A0202-12-0022-44
其包含以下步驟A6：其中使式(6)化合物：
Figure 104136742-A0202-12-0022-45
與諸如溴化氰(亦稱為氰化溴)等增環劑視情況在諸如三乙胺等鹼存在下、視情況在諸如乙腈或二氯甲烷等溶劑中反應，藉此得到式(7)化合物。
在第一態樣之實施例中，本發明係關於製備上述式(6)化合物之方法：
Figure 104136742-A0202-12-0023-46
其包含以下步驟A5：其中使式(5)化合物：
Figure 104136742-A0202-12-0023-47
與諸如氫等還原劑視情況在觸媒(例如雙金屬觸媒，例如炭載鉑/鐵，具體而言水潤濕之1% Pt/0.2% Fe/C)存在下、視情況在諸如四氫呋喃等溶劑或於溶劑中之懸浮液中反應，藉此得到式(6)化合物。
在第一態樣之具體實施例中，本發明係關於製備上述式(6)化合物之方法：
Figure 104136742-A0202-12-0023-48
其包含以下步驟A5： 其中使式(5)化合物：
Figure 104136742-A0202-12-0024-49
與氫在雙金屬觸媒(其為水潤濕之1% Pt/0.2% Fe/C)存在下在四氫呋喃中之懸浮液中反應，藉此得到式(6)化合物。
在第一態樣之實施例中，本發明係關於製備上述式(5)化合物之方法：
Figure 104136742-A0202-12-0024-50
其包含以下步驟A4：其中使式(4)化合物：
Figure 104136742-A0202-12-0024-51
與乙二胺視情況在N-溴琥珀醯亞胺存在下、視情況在溶劑混合物(例如甲醇及乙腈)中反應，藉此得到式(5)化合物。
在第一態樣之具體實施例中，本發明係關於製備上述式(4)化合 物之方法：
Figure 104136742-A0202-12-0025-52
 其包含以下步驟A3，其中使式(3)化合物：
Figure 104136742-A0202-12-0025-53
 視情況在諸如N,N-二甲基甲醯胺等溶劑中、視情況在諸如碳酸鉀等鹼存在下與苄基溴視情況在加熱下、例如在回流下反應，藉此得到式(4)化合物。
在第一態樣之具體實施例中，本發明係關於製備上述式(3)化合物之方法：
Figure 104136742-A0202-12-0025-54
其包含以下步驟A2，其中使式(2)化合物：
Figure 104136742-A0202-12-0025-55
 與諸如碳酸鉀等鹼在諸如甲醇等溶劑中反應，藉此得到式(3)化合物。
在第一態樣之具體實施例中，本發明係關於製備上述式(2)化合物之方法：
Figure 104136742-A0202-12-0026-56
 其包含以下步驟A1，其中使式(1)化合物：
Figure 104136742-A0202-12-0026-57
在諸如二氯甲烷等溶劑之溶液中與硝酸及硫酸反應，藉此得到式(2)化合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明係關於製備科帕利普(10)或科帕利普二鹽酸鹽(11)或科帕利普水合物I或科帕利普二鹽酸鹽水合物II之方法，其中如方案3中所示之該等步驟A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10及A11中之每一者係如上文所闡述實施。
在第一態樣之另一實施例中，本發明係關於製備呈科帕利普二鹽酸鹽水合物I形式之科帕利普二鹽酸鹽(11)之方法，如實驗部分中所製備及描述。
在第一態樣之另一實施例中，本發明係關於科帕利普二鹽酸鹽水合物I，如實驗部分中所製備及描述。
在第一態樣之另一實施例中，本發明係關於科帕利普二鹽酸鹽 水合物I。
在第一態樣之另一實施例中，本發明係關於科帕利普二鹽酸鹽水合物I，其具有5,6之XRPD峰最大值[°2θ](銅(Cu))。
在第一態樣之另一實施例中，本發明係關於科帕利普二鹽酸鹽水合物I，其具有7.0之XRPD峰最大值[°2θ](銅(Cu))。
在第一態樣之另一實施例中，本發明係關於科帕利普二鹽酸鹽水合物I，其具有15.4之XRPD峰最大值[°2θ](銅(Cu))。
在第一態樣之另一實施例中，本發明係關於科帕利普二鹽酸鹽水合物I，其具有26.4之XRPD峰最大值[°2θ](銅(Cu))。
在第一態樣之另一實施例中，本發明係關於科帕利普二鹽酸鹽水合物I，其具有5.6、7.0、15.4及26.4之XRPD峰最大值[°2θ](銅(Cu))。
在第一態樣之另一實施例中，本發明係關於製備呈科帕利普二鹽酸鹽水合物II形式之科帕利普二鹽酸鹽(11)之方法，如實驗部分中所製備及描述。
在第一態樣之另一實施例中，本發明係關於科帕利普二鹽酸鹽水合物II，如實驗部分中所製備及描述。
在第一態樣之另一實施例中，本發明係關於科帕利普二鹽酸鹽水合物II。
在第一態樣之另一實施例中，本發明係關於科帕利普二鹽酸鹽水合物II，其具有5.7之XRPD峰最大值[°2θ](銅(Cu))。
在第一態樣之另一實施例中，本發明係關於科帕利普二鹽酸鹽水合物II，其具有7.3之XRPD峰最大值[°2θ](銅(Cu))。
在第一態樣之另一實施例中，本發明係關於科帕利普二鹽酸鹽水合物II，其具有5.7及7.3之XRPD峰最大值[°2θ](銅(Cu))。
根據第二態樣，本發明係關於可用於製備科帕利普(10)及科帕利 普二鹽酸鹽(11)、科帕利普二鹽酸鹽水合物I及科帕利普二鹽酸鹽水合物II之中間體化合物。
在該第二態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物：
Figure 104136742-A0202-12-0028-58
在該第二態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物：
Figure 104136742-A0202-12-0028-59
在該第二態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物：
Figure 104136742-A0202-12-0028-60
在該第二態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物：
Figure 104136742-A0202-12-0028-61
在該第二態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物：
Figure 104136742-A0202-12-0028-62
在該第二態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物：
Figure 104136742-A0202-12-0029-63
在該第二態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物：
Figure 104136742-A0202-12-0029-64
在該第二態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物：
Figure 104136742-A0202-12-0029-65
在該第二態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物：
Figure 104136742-A0202-12-0029-66
在該第二態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物：
Figure 104136742-A0202-12-0029-67
在該第二態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物：
Figure 104136742-A0202-12-0030-68
在該第二態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物：
Figure 104136742-A0202-12-0030-69
在該第二態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物：
Figure 104136742-A0202-12-0030-70
根據第三態樣，本發明係關於該第二態樣之中間體化合物之用途，其用於製備科帕利普(10)、科帕利普二鹽酸鹽(11)、科帕利普二鹽酸鹽水合物I或科帕利普二鹽酸鹽水合物II。
在該第三態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物之用途：
Figure 104136742-A0202-12-0030-71
其用於製備科帕利普(10)或科帕利普二鹽酸鹽(11)、科帕利普二鹽酸鹽水合物I或科帕利普二鹽酸鹽水合物II。
在該第三態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物之用途：
Figure 104136742-A0202-12-0031-72
其用於製備科帕利普(10)或科帕利普二鹽酸鹽(11)、科帕利普二鹽酸鹽水合物I或科帕利普二鹽酸鹽水合物II。
在該第三態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物之用途：
Figure 104136742-A0202-12-0031-74
其用於製備科帕利普(10)、科帕利普二鹽酸鹽(11)、科帕利普二鹽酸鹽水合物I或科帕利普二鹽酸鹽水合物II。
在該第三態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物之用途：
Figure 104136742-A0202-12-0031-75
其用於製備科帕利普(10)、科帕利普二鹽酸鹽(11)、科帕利普二鹽酸鹽水合物I或科帕利普二鹽酸鹽水合物II。
在該第三態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物之用途：
Figure 104136742-A0202-12-0031-76
其用於製備科帕利普(10)、科帕利普二鹽酸鹽(11)、科帕利普二鹽酸鹽水合物I或科帕利普二鹽酸鹽水合物II。
在該第三態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物之用途：
Figure 104136742-A0202-12-0032-77
其用於製備科帕利普(10)、科帕利普二鹽酸鹽(11)科帕利普二鹽酸鹽水合物I或科帕利普二鹽酸鹽水合物II。
在該第三態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物之用途：
Figure 104136742-A0202-12-0032-78
其用於製備科帕利普(10)、科帕利普二鹽酸鹽(11)、科帕利普二鹽酸鹽水合物I或科帕利普二鹽酸鹽水合物II。
在該第三態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物之用途：
Figure 104136742-A0202-12-0032-79
其用於製備科帕利普(10)、科帕利普二鹽酸鹽(11)、科帕利普二鹽酸鹽水合物I或科帕利普二鹽酸鹽水合物II。
在該第三態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物之用途：
Figure 104136742-A0202-12-0032-80
其用於製備科帕利普(10)、科帕利普二鹽酸鹽(11)科帕利普二鹽酸鹽水合物I或科帕利普二鹽酸鹽水合物II。
在該第三態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物之用途：
Figure 104136742-A0202-12-0033-81
其用於製備科帕利普(10)、科帕利普二鹽酸鹽(11)、科帕利普二鹽酸鹽水合物I或科帕利普二鹽酸鹽水合物II。
在該第三態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物之用途：
Figure 104136742-A0202-12-0033-82
其用於製備科帕利普(10)、科帕利普二鹽酸鹽(11)、科帕利普二鹽酸鹽水合物I或科帕利普二鹽酸鹽水合物II。
在該第三態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物之用途：
Figure 104136742-A0202-12-0033-83
其用於製備科帕利普(10)、科帕利普二鹽酸鹽(11)、科帕利普二鹽酸鹽水合物I或科帕利普二鹽酸鹽水合物II。
在該第三態樣之實施例中，本發明係關於以下化合物之用途：
Figure 104136742-A0202-12-0033-84
其用於製備科帕利普(10)、科帕利普二鹽酸鹽(11)、科帕利普二鹽酸鹽水合物I或科帕利普二鹽酸鹽水合物II。
在本發明之上下文內，如視情況存在於本發明方法之任一反應步驟中之術語「溶劑」應如熟習此項技術者所理解意指其他材料溶解於其中以形成溶液之任一物質，例如(但不限於)：極性溶劑，例如極性質子溶劑，例如水、正丁醇、異丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇或甲酸或乙酸等；極性非質子溶劑，例如1,4-二噁烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、丙酮、乙腈、二甲基甲醯胺、環丁碸、吡啶或二甲基亞碸等；或非極性溶劑，例如戊烷、己烷、苯、甲苯、乙醚、甲基乙基酮、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、乙酸乙酯等；或上文所列示溶劑之任一混合物。
應瞭解上述實施例中所給定義之任一組合在本發明之上下文內係可能的。
在閱讀下文實例後將更好地瞭解本發明，該等實例係作為本發明之說明提供。下文實例決不對如本文中所闡述及如本文隨附之申請專利範圍中所定義之本發明構成限制。
實驗部分 所用縮寫：
實例中所使用之以下縮寫具有以下含義：
1H-NMR 質子核磁共振光譜(化學位移(δ)係以ppm給出)
Ac 乙醯基
Boc 第三丁基氧基羰基
bm 寬多重峰
br 寬峰
bs 寬單峰
c- 環-
d 雙重峰
dd 雙重峰之雙重峰
DCM 二氯甲烷
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DIPE 二異丙基醚
DIPEA N,N-二異丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲基亞碸
EDCI N-[3-(二甲基胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽
Eq 當量
ESI 電噴霧離子化
HATU 六氟磷酸N-[(二甲基胺基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨
Hünig鹼 N,N-二異丙基乙胺
m 多重峰
m.p. 熔點(℃)
MS 質譜
MTBE 第三丁基甲醚
MW 分子量
NaOtBu 第三丁醇鈉；2-甲基丙-2-醇鈉
NMP N-甲基吡咯啶酮
NMR 核磁共振光譜：化學位移(δ)係以ppm給出。
q 四重峰
quin 五重峰
Rac 外消旋
Rt 室溫
r.t. 室溫
RT 保留時間(分鐘)
s 單峰
t 三重峰
TBAF 四丁基氟化銨
TBTU 四氟硼酸N-[(1H-苯并三唑-1-基氧基)(二甲基胺基)亞甲基]-N-甲基甲銨
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
TMS 三甲基矽烷基
Ts 對甲苯磺醯基；(甲苯磺醯基)
UPLC 超高效液相層析
實例1：步驟A1：4-(乙醯氧基)-3-甲氧基-2-硝基苯甲醛(2)之製備
在0℃下，將3.94kg硝酸(65w%)添加至5.87kg濃硫酸中(硝化酸)。將1.5kg香草醛乙酸酯溶解於2.9kg二氯甲烷中(香草醛乙酸酯溶液)。兩種溶液在5℃下在微型反應器中以大約8.0mL/min(硝化酸)及大約4.0mL/min(香草醛乙酸酯溶液)之流速反應。在3℃下，將反應混合物直接投加至8kg水中。3小時後，將流速增加至10mL/min(硝化酸)及5.0mL/min(香草醛乙酸酯溶液)。再過9小時後，完成流動反應。在室溫下分離各層，並用2L二氯甲烷萃取水相。用2L飽和碳酸氫鈉且然後0.8L水洗滌合併之有機相。將二氯甲烷溶液在真空中濃縮至大約3L，添加3.9L甲醇且藉由再次蒸餾去除大約相同的體積。 添加額外3.9L甲醇且將溶液濃縮至大約3.5L之體積。此4-乙醯氧基-3-甲氧基-2-硝基苯甲醛(2)溶液直接用於下一步驟中。
實例2：步驟A2：4-羥基-3-甲氧基-2-硝基苯甲醛(2-硝基-香草醛)(3)之製備
向如實例1(參見上文)中所闡述製備之4-乙醯氧基-3-甲氧基-2-硝基苯甲醛(2)之溶液中添加1.25kg甲醇，隨後2.26kg碳酸鉀。將混合物在30℃下攪拌3h。在<30℃下添加7.3kg二氯甲烷及12.8kg鹽酸水溶液(10w%)(pH 0.5至1)。將混合物攪拌15分鐘，並分離各層。過濾有機層，並用0.5L二氯甲烷洗滌濾餅。用4.1kg二氯甲烷將水層萃取兩次。在真空中將合併之有機層濃縮至約4L。添加3.41kg甲苯，並將混合物濃縮至大約4L之最終體積。使混合物冷卻至0℃。90分鐘後，過濾懸浮液。用冷甲苯洗滌所收集之固體並乾燥以得到0.95kg(62%產率)。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ=3.84(s,3H),7.23(d,1H),7.73(d,1H),9.74(s,1H),11.82(brs,1H)。
NMR光譜亦含有區域異構物6-硝基香草醛(大約10%)之信號：δ=3.95(s,3H),7.37(s,1H),7.51(s,1H),10.16(s,1H),11.11(brs,1H)。
實例3：步驟A3：4-(苄氧基)-3-甲氧基-2-硝基苯甲醛(4)之製備：
在25℃下，將10g 3溶解於45mL DMF中。用14g碳酸鉀裝填此溶液且溫度升高至大約30℃。在30℃之溫度下在15分鐘內向此懸浮液中投加7.1mL苄基溴。將反應混合物攪拌2小時以完成反應。在冷卻至25℃後，添加125mL水。過濾懸浮液，用50mL水洗滌兩次並用水/甲醇(10mL/10mL)洗滌一次，並在40℃下在減壓下乾燥。以此方式，獲得14.2g(97%產率)微黃色固體狀4。
1H-NMR(500MHz,d6-DMSO)：3.86(s,3H)；5.38(s,2 H)；7.45 (m,5H)；7.62(d,2H)；7.91(d,2H)；9.81(s,1H)。
實例4a：步驟A4：2-[4-(苄氧基)-3-甲氧基-2-硝基苯基]-4,5-二氫-1H-咪唑(5)：方法A
將10g 4溶解於100mL甲醇中並在20-25℃下添加2.5g乙二胺。將反應混合物在此溫度下攪拌1小時，冷卻至0℃並添加N-溴琥珀醯亞胺(8.1g)於60mL乙腈中之溶液。繼續攪拌1.5小時並使反應混合物升溫至20℃並再攪拌60分鐘。用8.6g NaHCO3及2.2g Na2SO3於100mL水中之溶液淬滅反應。10分鐘後，添加230mL水，過濾產物，用40mL水洗滌並在40℃下在減壓下乾燥。以此方式，獲得8.9g(78%產率)白色固體狀5。
1H-NMR(500MHz,d6-DMSO)：3.31(s,4H)；3.83(s,3H)；5.29(s,2 H)；6.88(s,1 H)；7.37(t,1H)；7.43(m,3H)；7.50(m,3H)。
實例4b：步驟A4：2-[4-(苄氧基)-3-甲氧基-2-硝基苯基]-4,5-二氫-1H-咪唑(5)：方法B
20℃下，將28.7kg化合物4溶解於231kg二氯甲烷中並添加8.2kg乙二胺。在攪拌60分鐘後，以4份(4×5.8kg)添加N-溴琥珀醯亞胺，控制溫度不超過25℃。當完成添加時，在22℃下繼續攪拌90分鐘。向反應混合物中添加9kg於39kg水中之碳酸鉀並分離各層。經由蒸餾自有機層去除150kg溶劑並添加67kg甲苯。在減壓下去除另外50kg溶劑並添加40kg甲苯。在35-45℃下攪拌30分鐘後，使反應冷卻至20℃並經由過濾分離產物。用甲苯(19kg)洗滌產物，在減壓下乾燥並獲得26.6kg(81%產率)褐色產物。
實例5：步驟A5：3-(苄氧基)-6-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-2-甲氧基苯胺(6)：
將8.6g化合物5懸浮於55mL THF中並添加1.4g於4mL水中之1%Pt/0.2% Fe/C。將混合物加熱至45℃並在3巴氫壓力下氫化30分 鐘。過濾出觸媒並用THF洗滌兩次。經由蒸餾去除THF並將65mL異丙醇/水(1/1)添加至反應混合物中。經由蒸餾去除剩餘溶劑THF並添加86mL異丙醇/水(1/1)。將懸浮液攪拌1小時，過濾，用異丙醇/水(1/1)洗滌兩次並在減壓下乾燥以得到7.8g(99%產率)白色固體。
1H-NMR(500MHz,d6-DMSO)：3.26(t,2H)；3.68(s,3H)；3.82(t,2H)；5.13(s,2 H)；6.35(d,1 H)；6.70(s,1 H)；6.93(bs,2 H)；7.17(d,1 H)；7.33(t,1H)；7.40(t,2H)；7.45(d,2H)。
實例6a：步驟A6：8-(苄氧基)-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-胺(7)：方法A
將10g 6懸浮於65mL乙腈中並添加6.1mL三乙胺。在5-10℃下，經1小時添加8.4mL 50%於乙腈中之氰化溴並繼續攪拌1小時。添加86mL 2% NaOH並將反應混合物加熱至45℃並攪拌1小時。使懸浮液冷卻至10℃，過濾並用水/丙酮80/20洗滌。為進一步改良物質之品質，在20-25℃下在50mL甲苯中攪拌濕產物。過濾出產物，用甲苯洗滌並在減壓下乾燥。以此方式，分離8.8g(81%產率)白色固體狀7。
1H-NMR(500MHz,d6-DMSO)：3.73(s,3H)；3.87(m,4H)；5.14(s,2 H)；6.65(bs,2 H)；6.78(d,1 H)；7.33(m,1 H)；7.40(m,3 H)；7.46(m,2H)。
實例6b：步驟A6：8-(苄氧基)-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-胺(8)：方法B
20℃下，將20kg化合物6溶解於218kg二氯甲烷中並使混合物冷卻至5℃。在此溫度下，在15分鐘內投加23.2kg三乙胺且隨後在60分鐘內將25.2kg氰化溴(3M於二氯甲烷中)投加至反應混合物。在22℃下攪拌1小時後，濃縮反應物並在減壓下去除188kg溶劑。添加丙酮(40kg)及水(50kg)且經由蒸餾去除另外100kg溶劑。添加丙酮(40kg)及水(150kg)並在36℃下繼續攪拌30分鐘。在冷卻至2℃後，將懸 浮液攪拌30分鐘，分離，用80kg冷水洗滌並在減壓下乾燥。利用此程序，獲得20.7kg(95%產率)灰白色產物。
實例7a：步驟A7：方法A：5-胺基-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-醇(8)之製備：
將2kg 8-(苄基氧基)-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-胺、203g 5%炭載鈀(50%水潤濕)及31.8kg N,N-二甲基甲醯胺之混合物在60℃下在3巴氫下攪拌18小時。過濾混合物，並用7.5kg N,N-二甲基甲醯胺洗滌殘餘物。在真空中濃縮濾液(38.2kg)(收集大約27L餾出物並將其棄去)。在1小時內使剩餘混合物自50℃冷卻至22℃，在此冷卻階段期間在30分鐘內添加14.4kg水。將所得懸浮液在22℃下攪拌1小時且然後過濾。用水洗滌所收集固體並在真空中乾燥以得到0.94kg(65%)。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ=3.72(s,3H),3.85(m,4H),6.47(d,1H),6.59(bs,1H),7.29(d,1H),9.30(bs,1H)。
實例7b：步驟A7方法B：5-胺基-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-醇(8)之製備：
將222.8g三氟乙酸添加至600g 8-(苄基氧基)-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-胺及2850g DMF之混合物中。添加18g 5%炭載鈀(50%水潤濕的)。將混合物在3巴氫下攪拌過夜。藉由過濾去除觸媒並用570g DMF洗滌。在真空中濃縮濾液(收集432g餾出物並將其丟棄)。在2小時內添加4095ml 0.5M氫氧化鈉水溶液。將所得懸浮液攪拌過夜。使用離心機分離產物。用水洗滌所收集固體。經分離物質(480.2g；含有大約25w%水)可直接用於下一步驟(實例8b)中。
實例8a：步驟A8：方法A：7-甲氧基-8-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-胺(9)之製備：
將2.5kg碳酸鉀添加至1.4kg 5-胺基-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并 [1,2-c]喹唑啉-8-醇、14L正丁醇、1.4L N,N-二甲基甲醯胺及1.4L水之混合物中。添加1.57kg 4-(3-氯丙基)嗎啉鹽酸鹽。將所得懸浮液加熱至90℃並在此溫度下攪拌5小時。使混合物冷卻至室溫。在50℃下，添加8.4kg水。將混合物在室溫下攪拌15分鐘。在相分離後，用12L正丁醇萃取水相。將合併之有機相在真空中濃縮至大約11L之體積。在50℃下添加10.7L第三丁基甲醚。在2小時內使所得混合物冷卻至0℃並在此溫度下攪拌1小時。過濾懸浮液，並用第三丁基甲醚洗滌所收集固體並乾燥以得到1.85kg(86%)。
將經分離之1.85kg與根據相同製程產生之另外0.85kg物質合併。添加10.8L水並將混合物加熱至60℃。將混合物在此溫度下攪拌10分鐘，然後在30分鐘內冷卻至45℃且然後在1小時冷卻至0℃。將懸浮液在0℃下攪拌2小時且然後過濾。用冷水洗滌固體並乾燥以得到2.5kg。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ=1.88(m,4H),2.36(m,4H),2.44(t,2H),3.57(m,4H),3.70(s,3H),3.88(m,4H),4.04(t,2H),6.63(s,2H),6.69(d,1H),7.41(d,1H)。
HPLC：固定相：Kinetex C18(150mm,3.0mm ID,2.6μm粒徑)：流動相A：0.5mL三氟乙酸/1L水；流動相B：0.5mL三氟乙酸/L乙腈；在256nm下UV檢測；烘箱溫度：40℃；注入體積：2.0μL；流速1.0mL/min；4個步驟中之線性梯度：0% B->6% B(20min)，6% B->16% B(5min)，16% B->28% B(5min)，28% B->80% B(4min)，在80% B下4分鐘保持時間；純度：>99.5%(Rt=11.0min)，相關潛在副產物：降解產物1在0.60(6.6min)之RRT(相對保留時間)下通常<0.05%，5-胺基-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-醇RRT 0.71(7.8min)：通常<0.05%，降解產物2 RRT 1.31(14.4min)：通常<0.05%，7-甲氧基-5-{[3-(嗎啉-4-基)丙基]胺基}-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-醇RRT 1.39(15.3min)：通常<0.05%，9-甲氧 基-8-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-胺RRT 1.43(15.7min)：通常<0.05%，降解產物3 RRT 1.49(16.4min)：通常<0.05%，7-甲氧基-8-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-N-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-胺RRT 1.51(16.7min)：通常<0.10%，8-(苄基氧基)-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-胺RRT 2.56(28.2min)：通常<0.05%，8-(苄基氧基)-7-甲氧基-N-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-胺RRT 2.59(28.5min)：通常<0.05%。
實例8b：步驟A8(方法B)：7-甲氧基-8-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-胺(9)之製備：
將13.53g 5-胺基-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-醇(含有大約26w%水)懸浮於110g正丁醇中。在真空中濃縮混合物(收集13.5g餾出物並將其棄去)。添加17.9g碳酸鉀及11.2g 4-(3-氯丙基)嗎啉鹽酸鹽。將所得混合物加熱至90℃並在此溫度下攪拌4小時。使反應混合物冷卻至50℃，並添加70g水。分離各層。在真空中濃縮有機層(收集54g餾出物並棄去)。在65℃下添加90g第三丁基甲醚。使所得混合物冷卻至0℃。過濾混合物並用第三丁基甲醚洗滌所收集固體且然後在真空中乾燥以得到13.4g(86%)。
將13.1g經分離物質懸浮於65.7g水中。將混合物加熱至60℃。使所得溶液緩慢冷卻至0℃。藉由過濾分離沈澱固體，用水洗滌並在真空中乾燥以得到12.0g(92%)。
實例9：步驟A10：2-胺基嘧啶-5-甲酸(9b)之製備
將1kg 3,3-二甲氧基丙酸甲酯溶解於7L 1,4-二噁烷中。添加1.58kg甲醇鈉溶液(30w%於甲醇中)。將混合物加熱至回流且去除大約4.9kg餾出物。使所得懸浮液冷卻至室溫，並添加0.5kg甲酸甲酯。將反應混合物攪拌過夜，然後添加0.71kg鹽酸胍，且將反應混合物在室溫下攪拌2 小時。然後將反應混合物加熱至回流，並攪拌2小時。添加13.5L水，隨後0.72kg氫氧化鈉水溶液(45w%)。將反應混合物在回流下再加熱0.5小時，且然後冷卻至50℃。添加0.92kg鹽酸水溶液(25w%)直至達到pH 6為止。添加晶種晶體，且在50℃下添加另外0.84kg鹽酸水溶液(25w%)直至達到pH 2。使混合物冷卻至20℃並攪拌過夜。過濾懸浮液，用水將所收集固體洗滌兩次，然後用甲醇洗滌兩次，得到0.61kg(65%)。
將根據上述程序產生之4個批料合併(總共2.42kg)。添加12L乙醇，並將所得懸浮液在室溫下攪拌2.5小時。過濾混合物。用乙醇洗滌所收集固體並在真空中乾燥以得到2.38kg。
向800g此材料中添加2.5L二氯甲烷及4L水，隨後1375mL二環己胺。在室溫下，將混合物攪拌30分鐘並過濾。棄去所收集固體。分離濾液之各相並棄去有機相。將345mL氫氧化鈉水溶液(45w%)添加至水相中。用2.5L乙酸乙酯萃取水相。分離各相並棄去有機相。使用大約500mL鹽酸(37w%)將水相之pH值調節至pH 2。過濾混合物，並用水洗滌所收集固體並乾燥，得到405g。
將405g與具有相當品質之另一批料(152g)合併。添加2L乙酸乙酯及6L水，隨後480mL氫氧化鈉水溶液(45w%)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。分離各相。利用大約770mL鹽酸水溶液(37w%)將水相之pH調節至pH 2。過濾混合物，並用水洗滌所收集固體並乾燥以得到535g。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ=7.46(bs,2H)；8.66(s,2H),12.72(bs,1H)。
實例10：步驟A9：科帕利普(10)之製備
將1250g 7-甲氧基-8-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-胺、20.3kg N,N-二甲基甲醯胺、531g 2-胺基嘧啶-5-甲酸、425g N,N-二甲基胺基吡啶及1000g N-[3-(二甲基胺基)丙基]-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽之混合物在室溫下攪拌17小時。過濾反應混合 物。用N,N-二甲基甲醯胺然後乙醇洗滌所收集固體，並在50℃下乾燥以得到1.6kg(96%)。將經分離物質直接轉化為二鹽酸鹽。
實例11：步驟A11：科帕利普二鹽酸鹽(11)之製備
向1.6kg科帕利普及4.8kg水之混合物中添加684g鹽酸水溶液(32w%)，同時將溫度維持在20℃至25℃之間直至達到3至4之pH。將所得混合物攪拌10分鐘，並檢查pH(pH 3.5)。過濾混合物，並用0.36kg水洗滌濾餅。將109g鹽酸水溶液添加至濾液直至pH為1.8至2.0。將混合物攪拌30分鐘並檢查pH(pH 1.9)。在20℃至25℃下在5小時內緩慢添加7.6kg乙醇，20分鐘後停止投加並保持1小時，此時開始結晶。在完成乙醇之添加後，將所得懸浮液攪拌1小時。過濾懸浮液。用乙醇-水混合物及最後乙醇洗滌所收集固體，且然後在真空中乾燥以得到1.57kg科帕利普二鹽酸鹽(85%)。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ=2.32(m,2H),3.11(m,2H),3.29(m,2H),3.47(m,2H),3.84(m,2H),3.96(m,2H),4.01(s,3H),4.19(t,2H),4.37(t,2H),4.48(t,2H),7.40(d,1H),7.53(bs,2H),8.26(d,1H),8.97(s,2H),11.28(bs,1H),12.75(bs,1H),13.41(bs,1H)。
HPLC：固定相：Kinetex C18(150mm,3.0mm ID,2.6μm粒徑)：流動相A：2.0mL三氟乙酸/1L水；流動相B：2.0mL三氟乙酸/1L乙腈；在254nm下UV檢測，1分鐘後切換為282nm；烘箱溫度：60℃；注入體積：2.0μL；流速1.7mL/min；1分鐘等度運行後2個步驟之線性梯度：0% B->18% B(9min)，18% B->80% B(2.5min)，在80% B下2.5分鐘保持時間；純度：>99.8%(Rt=6.1min)，相關潛在副產物：在0.10(0.6min)之RRT(相對保留時間)處之2-胺基嘧啶-5-甲酸通常<0.01%，4-二甲基胺基嘧啶RRT 0.26(1.6min)：通常<0.01%，7-甲氧基-8-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-胺RRT 0.40(2.4min)：通常<0.03%，副產物1 RRT 0.93(5.7 min)：通常<0.05%，副產物6 RRT 1.04(6.4min)：通常<0.05%，2-胺基-N-{3-(2-胺基乙基)-8-甲氧基-7-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基}嘧啶-5-甲醯胺RRT 1.12(6.9min)：通常<0.10%，2-胺基嘧啶-5-甲酸5-{[(2-胺基嘧啶-5-基)羰基]胺基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-基酯RRT 1.41(8.6min)：通常<0.01%。
實例12：步驟A11：科帕利普二鹽酸鹽(11)之製備之其他實例
在24-30℃下，將99ml鹽酸(37w%)添加至300g科帕利普及1450mL水之混合物中，並在30℃下攪拌10分鐘。過濾混合物並用25mL水將濾渣洗滌兩次。在室溫下在18分鐘內將6.0L乙醇添加至濾液中。將所得懸浮液加熱至76℃並在76-78℃下攪拌1小時。使混合物冷卻至22℃，並在此溫度下攪拌1小時。過濾懸浮液，並用120ml水及480ml乙醇之混合物洗滌所收集固體。過濾懸浮液，並在40℃下在真空中乾燥所收集晶體以得到295g呈水合物II形式之科帕利普二鹽酸鹽。
水(卡爾-費雪(Karl-Fisher))：7.9%
氯化物(離子層析)：11.7%
XRPD：水合物II
量測條件：
掃描軸 θ2θ-ω
θ開始位置[°2θ] 2.0000
θ結束位置[°2θ] 37.9900
K-α1[Å] 1.54060
生成器設置 35mA,45kV
繞射計類型 透射繞射計
入射光束單色器 是
旋轉 否
X射線繞射圖係在圖1/5中給出。
實例13：步驟A11：科帕利普二鹽酸鹽(11)之製備之其他實例
將9.10g鹽酸(25w%)添加至15g科帕利普於37.5g水中之混合物中。將混合物攪拌10分鐘，並過濾。用7.0g水洗滌濾渣。在40℃下在1小時內將濾液添加至70.6g乙醇中。使用另外2.0g水沖洗添加設備。在1小時內使所得懸浮液冷卻至23℃並在此溫度下攪拌1小時。過濾懸浮液，並用17.9g乙醇及7.5g水之混合物將所收集晶體洗滌兩次，且然後風乾以得到17.0g呈水合物II形式之科帕利普二鹽酸鹽。
藉由HPLC純度：99.9%，<0.06% 2-胺基-N-{3-(2-胺基乙基)-8-甲氧基-7-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基}嘧啶-5-甲醯胺
乾燥後損失(120℃,30分鐘)：12.9w%
乙醇(頂空-GC)：<0.1%
XRPD：水合物II
量測條件：
注釋 構形=反射-透射旋轉器台，
掃描軸 Gonio
θ開始位置[°2θ] 2.0066
θ結束位置[°2θ] 37.9906
陽極材料 Cu
K-α1[Å] 1.54060
K-α2[Å] 1.54443
K-β[Å] 1.39225
K-A2/K-A1比率 0.50000
生成器設置 40mA,40kV
入射光束單色器 聚焦x射線鏡
旋轉 是
X射線繞射圖係於圖2/5中給出。
實例14：步驟A11：科帕利普二鹽酸鹽(11)之製備之其他實例
將17g科帕利普二鹽酸鹽溶解於66g水中。在40℃下在1小時內將澄清溶液添加至127.5g乙醇中。用2g水沖洗添加設備。將混合物在40℃下攪拌30分鐘，且然後在3小時內冷卻至0℃。過濾懸浮液。用20ml 3：1-乙醇：水混合物(v/v)將所收集晶體洗滌三次，且然後風乾以得到15.8g呈水合物II之科帕利普二鹽酸鹽。
藉由HPLC之純度：99.9%，0.06% 2-胺基-N-{3-(2-胺基乙基)-8-甲氧基-7-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基}嘧啶-5-甲醯胺
質量損失(熱重分析)：12.3w%
水(卡爾-費雪)：12.0w%
乙醇(頂空-GC)：<0.1%
XRPD：水合物II
量測條件：
注釋 Scan 2-80 Trans(STOE板金屬比色杯)
掃描軸 Gonio
θ開始位置[°2θ] 2.0066
θ結束位置[°2θ] 37.9906
陽極材料 Cu
K-α1[Å] 1.54060
K-α2[Å] 1.54443
K-β[Å] 1.39225
K-A2/K-A1比率 0.50000
生成器設置 40mA,40kV
入射光束單色器 聚焦x射線鏡
旋轉 是
X射線繞射圖係於圖3/5中給出。
實例15：步驟A11：科帕利普二鹽酸鹽(11)之製備之其他實例
在最高30℃下，將7.3g鹽酸添加至12g科帕利普及33g水之混合物中。將所得混合物在25℃下攪拌15分鐘，並過濾。用6g水洗滌濾渣。在23℃下在1小時內將11.5g乙醇添加至濾液中。在完成添加後，將混合物在23℃下攪拌1小時。在3小時內將另外59g乙醇添加至混合物中。在完成添加後，將混合物在23℃下攪拌1小時。過濾所得懸浮液。用11.9g乙醇及5.0g水之混合物將所收集晶體洗滌三次並風乾以得到14.2g呈水合物I之科帕利普二鹽酸鹽。
藉由HPLC之純度：>99.8%；<0.05% 2-胺基-N-{3-(2-胺基乙基)-8-甲氧基-7-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基}嘧啶-5-甲醯胺
質量損失(熱重)：14.5w%
水(卡爾-費雪)：14.1%
乙醇(頂空-GC)：<0.1%
氯化物(離子層析)：11.9%
XRPD：水合物I
量測條件：
注釋 構形=反射-透射旋轉器台，
原始數據來源 XRD量測(*.XRDML)
掃描軸 Gonio
θ開始位置[°2θ] 2.0066
θ結束位置[°2θ] 37.9906
陽極材料 Cu
K-α1[Å] 1.54060
K-α2[Å] 1.54443
K-β[Å] 1.39225
K-A2/K-A1比率 0.50000
生成器設置 40mA,40kV
入射光束單色器 聚焦x射線鏡
旋轉 是
X射線繞射圖係於圖4/5中給出。
實例16：步驟A11：科帕利普二鹽酸鹽(11)之製備之其他實例
在最高28℃之溫度下，將9.1kg鹽酸(25w%)添加至14.7kg科帕利普及41.9kg水之混合物中。將所得混合物在23℃下攪拌80分鐘直至形成澄清溶液為止。將溶液轉移至第二反應器皿中，並用6kg水沖洗轉移管線。在70分鐘內在23℃下緩慢添加14.1kg乙醇。在完成乙醇之添加後，將混合物在23℃下攪拌1小時。在3.5小時內在23℃下緩慢添加另外72.3kg乙醇，並將所得混合物在此溫度下攪拌1小時。過濾懸浮液，並用31kg乙醇-水混合物(2.4：1(w/w))將所收集固體洗滌兩次。利用最高40℃之夾套溫度將產物在真空中乾燥3.5小時以得到15.0kg呈水合物I之科帕利普二鹽酸鹽。
藉由HPLC之純度：>99.9%；<0.05% 2-胺基-N-{3-(2-胺基乙基)-8-甲氧基-7-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-4-側氧基-3,4-二氫喹唑啉-2-基}嘧啶-5-甲醯胺乾燥後損失：14.7w%
氯化物(滴定)：10.8%
水(卡爾-費雪)：14%
XRPD：水合物I
量測條件：
掃描軸 Gonio
θ開始位置[°2θ] 2.0066
θ結束位置[°2θ] 37.9906
陽極材料 Cu
K-α1[Å] 1.54060
K-α2[Å] 1.54443
K-β[Å] 1.39225
K-A2/K-A1比率 0.50000
生成器設置 40mA,40kV
入射光束單色器 聚焦x射線鏡
旋轉 是
X射線繞射圖係於圖5/5中給出。
Figure 104136742-A0202-12-0050-93
Figure 104136742-A0202-12-0051-94
Figure 104136742-A0202-12-0052-95
圖1係實例12所製備科帕利普二鹽酸鹽水合物II之X射線繞射圖。
圖2係實例13所製備科帕利普二鹽酸鹽水合物II之X射線繞射圖。
圖3係實例14所製備科帕利普二鹽酸鹽水合物II之X射線繞射圖。
圖4係實例15所製備科帕利普二鹽酸鹽水合物I之X射線繞射圖。
圖5係實例16所製備科帕利普二鹽酸鹽水合物I之X射線繞射圖。
Figure 104136742-A0202-11-0002-137

Claims (50)

  1. 一種製備科帕利普(copanlisib)(10)之方法，
    Figure 104136742-A0305-02-0056-51
     其包含以下步驟A9：其中使式(9)化合物：
    Figure 104136742-A0305-02-0056-4
     與式(9b)化合物：
    Figure 104136742-A0305-02-0056-52
     視情況在觸媒存在下、視情況在偶合劑存在下、視情況在溶劑中反應，藉此得到科帕利普(10)：
    Figure 104136742-A0305-02-0057-6
     該式(9)化合物：
    Figure 104136742-A0305-02-0057-7
     係藉由以下步驟A8來製備：其中使式(8)化合物：
    Figure 104136742-A0305-02-0057-8
     與式(8a)化合物：
    Figure 104136742-A0305-02-0057-9
     視情況在鹼存在下、在溶劑中、視情況在加熱下反應，藉此得到式(9)化合物；該式(8)化合物：
    Figure 104136742-A0305-02-0058-10
     係藉由以下步驟A7來製備：其中使式(7)化合物：
    Figure 104136742-A0305-02-0058-13
     與還原劑視情況在觸媒存在下、視情況在溶劑或於溶劑中之懸浮液中、視情況在酸存在下反應，藉此得到式(8)化合物；該式(7)化合物：
    Figure 104136742-A0305-02-0058-14
     係藉由以下步驟A6來製備：其中使式(6)化合物：
    Figure 104136742-A0305-02-0058-15
     視情況在鹼存在下、視情況在溶劑中與增環劑反應，藉此得到式(7)化合物；該式(6)化合物：
    Figure 104136742-A0305-02-0059-16
     係藉由以下步驟A5來製備：其中使式(5)化合物：
    Figure 104136742-A0305-02-0059-17
     與還原劑視情況在觸媒存在下、視情況在溶劑或於溶劑中之懸浮液中反應，藉此得到式(6)化合物。
  2. 如請求項1之方法，其中步驟A9中之該觸媒係N,N-二甲基-4-胺基吡啶。
  3. 如請求項1之方法，其中步驟A9中之該偶合劑係N-[3-(二甲基胺基)丙基]-N‘-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽。
  4. 如請求項1之方法，其中步驟A9中之該溶劑係N,N-二甲基甲醯胺。
  5. 如請求項1之方法，其中步驟A8中之該鹼係碳酸鉀。
  6. 如請求項1之方法，其中步驟A8中之該溶劑係正丁醇。
  7. 如請求項1之方法，其中步驟A8係在回流下。
  8. 如請求項1之方法，其中步驟A7中之該還原劑係氫。
  9. 如請求項1之方法，其中步驟A7中之該觸媒係金屬觸媒。
  10. 如請求項9之方法，其中該金屬觸媒係炭載鈀。
  11. 如請求項10之方法，其中該炭載鈀係水潤濕之5%炭載鈀。
  12. 如請求項1之方法，其中步驟A7中之該溶劑係N,N-二甲基甲醯胺。
  13. 如請求項1之方法，其中步驟A7中之該酸係三氟乙酸。
  14. 如請求項1之方法，其中步驟A6中之該鹼係三乙胺。
  15. 如請求項1之方法，其中步驟A6中之該增環劑係溴化氰(亦稱為氰化溴)。
  16. 如請求項1之方法，其中步驟A6中之該溶劑係乙腈或二氯甲烷。
  17. 如請求項1之方法，其中步驟A5中之該還原劑係氫。
  18. 如請求項1之方法，其中步驟A5中之該觸媒係雙金屬觸媒。
  19. 如請求項18之方法，其中該雙金屬觸媒係炭載鉑/鐵。
  20. 如請求項19之方法，其中該炭載鉑/鐵係經水潤濕之1% Pt/0.2% Fe/C。
  21. 如請求項1之方法，其中步驟A5中之該溶劑係四氫呋喃。
  22. 如請求項1之方法，其中該式(6)化合物：
    Figure 104136742-A0305-02-0060-46
     係藉由以下步驟A5來製備：其中使式(5)化合物：
    Figure 104136742-A0305-02-0061-19
     與氫在雙金屬觸媒(其為經水潤濕之1% Pt/0.2% Fe/C)存在下，在於四氫呋喃中之懸浮液中反應，藉此得到式(6)化合物。
  23. 如請求項1之方法，其中該式(5)化合物：
    Figure 104136742-A0305-02-0061-20
     係藉由以下步驟A4來製備：其中使式(4)化合物：
    Figure 104136742-A0305-02-0061-55
     與乙二胺視情況在N-溴琥珀醯亞胺存在下、視情況在溶劑混合物中反應，藉此得到式(5)化合物。
  24. 如請求項23之方法，其中步驟A4中之該溶劑混合物係甲醇及乙腈。
  25. 如請求項23之方法，其中該式(4)化合物：
    Figure 104136742-A0305-02-0062-23
     係藉由以下步驟A3來製備，其中使式(3)化合物：
    Figure 104136742-A0305-02-0062-48
     視情況在溶劑中、視情況在鹼存在下，視情況在加熱下與苄基溴反應，藉此得到式(4)化合物。
  26. 如請求項25之方法，其中步驟A3中之該溶劑係N,N-二甲基甲醯胺。
  27. 如請求項25之方法，其中步驟A3中之該鹼係碳酸鉀。
  28. 如請求項25之方法，其中步驟A3係在回流下。
  29. 如請求項25之方法，其中該式(3)化合物：
    Figure 104136742-A0305-02-0062-49
     係藉由以下步驟A2來製備，其中使式(2)化合物：
    Figure 104136742-A0305-02-0063-26
     與鹼，在溶劑中反應，藉此得到式(3)化合物。
  30. 如請求項29之方法，其中步驟A2中之該鹼係碳酸鉀。
  31. 如請求項29之方法，其中步驟A2中之該溶劑係甲醇。
  32. 如請求項29之方法，其中該式(2)化合物：
    Figure 104136742-A0305-02-0063-27
     係藉由以下步驟A1來製備，其中使式(1)化合物：
    Figure 104136742-A0305-02-0063-30
     在溶劑之溶液中與硝酸及硫酸反應，藉此得到式(2)化合物。
  33. 如請求項32之方法，其中步驟A1中之該溶劑係二氯甲烷。
  34. 如請求項1之方法，其中該式(9b)化合物：
    Figure 104136742-A0305-02-0063-31
     係包含以下步驟A10來製備：其中使式(9a)化合物：
    Figure 104136742-A0305-02-0064-50
     a)與鹼視情況在溶劑中、在加熱下反應，然後，b)在冷卻後，添加甲酸甲酯，然後c)添加鹽酸胍，隨後加熱，然後，d)添加水及鹼之水溶液，隨後加熱，然後，e)添加礦物酸水溶液，f)添加胺，並過濾，然後g)添加強鹼水溶液，然後h)添加礦物酸水溶液，藉此得到式(9b)化合物：
    Figure 104136742-A0305-02-0064-34
  35. 如請求項34之方法，其中在步驟A10、a)中該鹼係甲醇鈉。
  36. 如請求項34之方法，其中在步驟A10、a)中該溶劑係1,4-二噁烷。
  37. 如請求項34之方法，其中步驟A10、a)係在回流下。
  38. 如請求項34之方法，其中在步驟A10、b)中該冷卻係至室溫。
  39. 如請求項34之方法，其中步驟A10、c)係在回流下。
  40. 如請求項34之方法，其中在步驟A10、d)中該鹼係氫氧化鈉。
  41. 如請求項34之方法，其中在步驟A10、e)中該礦物酸係鹽酸。
  42. 如請求項34之方法，其中在步驟A10、f)中該胺係二環己胺。
  43. 如請求項34之方法，其中在步驟A10、g)中該強鹼係氫氧化鈉。
  44. 如請求項34之方法，其中在步驟A10、h)中該礦物酸係鹽酸。
  45. 如請求項1至44中任一項之方法，其進一步包含以下步驟A11：其中使式(10)科帕利普：
    Figure 104136742-A0305-02-0065-35
     與氯化氫、視情況鹽酸反應，藉此得到科帕利普二鹽酸鹽(11)：
    Figure 104136742-A0305-02-0065-36
  46. 如請求項45之方法，其中科帕利普(10)或科帕利普二鹽酸鹽(11)係經由下述反應方案3中所顯示之以下步驟來製備：反應方案3：
    Figure 104136742-A0305-02-0066-37
     其中步驟A1係如請求項32所定義，步驟A2係如請求項29所定義，步驟A3係如請求項25所定義，步驟A4係如請求項23所定義，步驟A5至A9係如請求項1所定義，步驟A10係如請求項34所定義，且步驟A11係如請求項45所定義。
  47. 如請求項45之方法，其中該科帕利普二鹽酸鹽(11)係呈科帕利普二鹽酸鹽水合物I形式，該科帕利普二鹽酸鹽水合物I具有5.6°之銅(Cu)輻射XRPD峰最大值2 θ，或7.0°之銅(Cu)輻射XRPD峰最大值2 θ，或15.4°之銅(Cu)輻射XRPD峰最大值2 θ，或26.4°之銅 (Cu)輻射XRPD峰最大值2 θ，或5.6°、7.0°、15.4°及26.4°之銅(Cu)輻射XRPD峰最大值2 θ。
  48. 如請求項45之方法，其中該科帕利普二鹽酸鹽(11)係呈科帕利普二鹽酸鹽水合物II形式，該科帕利普二鹽酸鹽水合物II具有5.7°之銅(Cu)輻射XRPD峰最大值2 θ，或7.3°之銅(Cu)輻射XRPD峰最大值2 θ，或5.7°及7.3°之銅(Cu)輻射XRPD峰最大值2 θ。
  49. 一種化合物，其係：
    Figure 104136742-A0305-02-0067-38
  50. 一種化合物之用途，該化合物係：
    Figure 104136742-A0305-02-0067-39
     其用於製備科帕利普(10)：
    Figure 104136742-A0305-02-0067-42
     或科帕利普二鹽酸鹽(11)：
    Figure 104136742-A0305-02-0068-45
     或科帕利普二鹽酸鹽水合物I、或科帕利普二鹽酸鹽水合物II，該科帕利普二鹽酸鹽水合物I具有5.6°之銅(Cu)輻射XRPD峰最大值2 θ，或7.0°之銅(Cu)輻射XRPD峰最大值2 θ，或15.4°之銅(Cu)輻射XRPD峰最大值2 θ，或26.4°之銅(Cu)輻射XRPD峰最大值2 θ，或5.6°、7.0°、15.4°及26.4°之銅(Cu)輻射XRPD峰最大值2 θ；該科帕利普二鹽酸鹽水合物II具有5.7°之銅(Cu)輻射XRPD峰最大值2 θ，或7.3°之銅(Cu)輻射XRPD峰最大值2 θ，或5.7°及7.3°之銅(Cu)輻射XRPD峰最大值2 θ。
TW104136742A 2014-11-07 2015-11-06 科帕利普（ｃｏｐａｎｌｉｓｉｂ）及其二鹽酸鹽之合成 TWI697495B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14192203.9A EP3018127A1 (en) 2014-11-07 2014-11-07 Synthesis of copanlisib and its dihydrochloride salt
EP14192203.9 2014-11-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201625634A TW201625634A (zh) 2016-07-16
TWI697495B true TWI697495B (zh) 2020-07-01

Family

ID=51866061

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW104136742A TWI697495B (zh) 2014-11-07 2015-11-06 科帕利普（ｃｏｐａｎｌｉｓｉｂ）及其二鹽酸鹽之合成

Country Status (47)

Country Link
US (1) US10494372B2 (zh)
EP (2) EP3018127A1 (zh)
JP (1) JP6691115B2 (zh)
KR (1) KR102566834B1 (zh)
CN (1) CN107278204B (zh)
AR (1) AR102570A1 (zh)
AU (1) AU2015341788B2 (zh)
BR (1) BR112017009470B1 (zh)
CA (1) CA2966800C (zh)
CL (1) CL2017001131A1 (zh)
CO (1) CO2017004532A2 (zh)
CR (1) CR20170184A (zh)
CU (1) CU24489B1 (zh)
CY (1) CY1121602T1 (zh)
DK (1) DK3215493T3 (zh)
DO (1) DOP2017000112A (zh)
EA (1) EA035558B1 (zh)
EC (1) ECSP17027755A (zh)
ES (1) ES2721778T3 (zh)
HK (1) HK1245774A1 (zh)
HR (1) HRP20190720T1 (zh)
HU (1) HUE042866T2 (zh)
IL (1) IL251874A0 (zh)
JO (1) JO3644B1 (zh)
LT (1) LT3215493T (zh)
MA (1) MA40895B1 (zh)
ME (1) ME03358B (zh)
MX (1) MX366904B (zh)
MY (1) MY189852A (zh)
NI (1) NI201700054A (zh)
NZ (1) NZ731287A (zh)
PE (1) PE20170897A1 (zh)
PH (1) PH12017500833A1 (zh)
PL (1) PL3215493T3 (zh)
PT (1) PT3215493T (zh)
RS (1) RS58579B1 (zh)
SA (1) SA517381462B1 (zh)
SG (1) SG11201703702RA (zh)
SI (1) SI3215493T1 (zh)
SV (1) SV2017005433A (zh)
TN (1) TN2017000179A1 (zh)
TR (1) TR201905217T4 (zh)
TW (1) TWI697495B (zh)
UA (1) UA122398C2 (zh)
UY (1) UY36392A (zh)
WO (1) WO2016071435A2 (zh)
ZA (1) ZA201703867B (zh)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2168583A1 (en) 2008-09-24 2010-03-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Use of substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolines for the treatment of myeloma
EP2508525A1 (en) 2011-04-05 2012-10-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline salts
CU24400B1 (es) 2013-04-08 2019-04-04 Bayer Pharma AG Una composición que comprende 2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolinas sustituidas
EP3268490B1 (en) 2015-03-09 2020-07-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline-containing combinations
CN108884098B (zh) 2016-03-08 2021-09-14 拜耳制药股份公司 2-氨基-N-[7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺类
WO2018054782A1 (en) 2016-09-23 2018-03-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of pi3k-inhibitors
WO2018215282A1 (en) 2017-05-26 2018-11-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of bub1 and pi3k inhibitors
EP3645005A1 (en) 2017-06-28 2020-05-06 Bayer Consumer Care AG Combination of a pi3k-inhibitor with an androgen receptor antagonist
PL3678644T3 (pl) 2017-09-08 2023-09-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Formulacje kopanlizybu
EP3498266A1 (en) 2017-12-15 2019-06-19 Bayer Consumer Care AG Formulations of copanlisib
WO2023139125A1 (en) 2022-01-18 2023-07-27 Synthon B.V. Improved process for preparation of copanlisib
WO2023218032A1 (en) 2022-05-13 2023-11-16 Synthon B.V. Solid forms of copanlisib salts

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008070150A1 (en) * 2006-12-05 2008-06-12 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
WO2012136553A1 (en) * 2011-04-05 2012-10-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline salts

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1003580A (en) 1910-08-10 1911-09-19 Remington Typewriter Co Type-writing machine.
US6221877B1 (en) * 2000-04-12 2001-04-24 Regents Of The University Of California Substituted 4-phthalimidocarboxanilides as inhibitors of purine salvage phosphoribosyltransferases
IT1319674B1 (it) * 2000-12-01 2003-10-23 Erregierre Spa Processo per la preparazione dell'acido1-(aminometil)cicloesanacetico.
TW565582B (en) * 2001-04-13 2003-12-11 Kaneka Corp Diamine, acid dianhydride, and reactive group containing polyimide composition prepared therefrom and preparing them
MXPA04001286A (es) * 2001-08-15 2004-05-27 Du Pont Arilamidas orto-heterociclicas sustituidas para controlar plagas de invertebrados.
JP4790266B2 (ja) 2002-09-30 2011-10-12 バイエル・シエリング・フアーマ・アクチエンゲゼルシヤフト 縮合アゾールピリミジン誘導体
CA2713388C (en) 2008-01-14 2016-03-29 William Scott Sulfone substituted 2,3-dihydroimidazo [1,2-c] quinazoline derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
EP2168583A1 (en) 2008-09-24 2010-03-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Use of substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolines for the treatment of myeloma
JO3733B1 (ar) 2011-04-05 2021-01-31 Bayer Ip Gmbh استخدام 3,2-دايهيدروايميدازو[1, 2 -c]كوينازولينات مستبدلة
CU24400B1 (es) 2013-04-08 2019-04-04 Bayer Pharma AG Una composición que comprende 2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolinas sustituidas
EP3077002B1 (en) 2013-12-03 2020-04-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of pi3k-inhibitors
EP3018131A1 (en) * 2014-11-07 2016-05-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Synthesis of copanlisib and its dihydrochloride salt
EP3268490B1 (en) 2015-03-09 2020-07-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline-containing combinations
KR20180013850A (ko) 2015-03-09 2018-02-07 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 치환된 2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린의 용도
CA3012951A1 (en) 2016-02-01 2017-08-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Copanlisib biomarkers
KR20180101603A (ko) 2016-02-01 2018-09-12 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 코판리십 바이오마커
CN108884098B (zh) 2016-03-08 2021-09-14 拜耳制药股份公司 2-氨基-N-[7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺类
WO2018054782A1 (en) 2016-09-23 2018-03-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of pi3k-inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008070150A1 (en) * 2006-12-05 2008-06-12 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
WO2012136553A1 (en) * 2011-04-05 2012-10-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline salts

Also Published As

Publication number Publication date
PE20170897A1 (es) 2017-07-12
CL2017001131A1 (es) 2018-01-19
EP3018127A1 (en) 2016-05-11
WO2016071435A2 (en) 2016-05-12
AU2015341788B2 (en) 2020-01-16
SI3215493T1 (sl) 2019-05-31
EA035558B1 (ru) 2020-07-07
PT3215493T (pt) 2019-05-21
TN2017000179A1 (en) 2018-10-19
CR20170184A (es) 2017-06-20
WO2016071435A3 (en) 2016-06-30
EA201790983A1 (ru) 2017-10-31
SG11201703702RA (en) 2017-06-29
US20180282337A1 (en) 2018-10-04
HRP20190720T1 (hr) 2019-06-14
EP3215493B1 (en) 2019-01-23
HK1245774A1 (zh) 2018-08-31
TR201905217T4 (tr) 2019-05-21
AU2015341788A1 (en) 2017-05-18
JO3644B1 (ar) 2020-08-27
ES2721778T3 (es) 2019-08-05
CU20170061A7 (es) 2017-10-05
DK3215493T3 (da) 2019-05-06
KR102566834B1 (ko) 2023-08-16
BR112017009470B1 (pt) 2022-11-01
JP6691115B2 (ja) 2020-04-28
MY189852A (en) 2022-03-14
CY1121602T1 (el) 2020-05-29
MX366904B (es) 2019-07-30
ECSP17027755A (es) 2017-06-30
NZ731287A (en) 2023-01-27
SA517381462B1 (ar) 2021-01-25
ZA201703867B (en) 2019-07-31
CN107278204B (zh) 2019-12-17
RS58579B1 (sr) 2019-05-31
KR20170082563A (ko) 2017-07-14
AR102570A1 (es) 2017-03-08
PH12017500833A1 (en) 2017-10-18
JP2017534631A (ja) 2017-11-24
CO2017004532A2 (es) 2017-07-19
US10494372B2 (en) 2019-12-03
UA122398C2 (uk) 2020-11-10
MA40895A (fr) 2017-09-13
TW201625634A (zh) 2016-07-16
LT3215493T (lt) 2019-04-25
SV2017005433A (es) 2018-04-30
ME03358B (me) 2019-10-20
EP3215493A2 (en) 2017-09-13
MA40895B1 (fr) 2019-07-31
BR112017009470A2 (pt) 2018-01-02
DOP2017000112A (es) 2017-06-15
NI201700054A (es) 2017-07-17
UY36392A (es) 2016-06-30
CA2966800C (en) 2023-02-21
MX2017005893A (es) 2017-06-30
CU24489B1 (es) 2020-12-17
HUE042866T2 (hu) 2019-07-29
CA2966800A1 (en) 2016-05-12
IL251874A0 (en) 2017-06-29
PL3215493T3 (pl) 2019-07-31
CN107278204A (zh) 2017-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI697495B (zh) 科帕利普（ｃｏｐａｎｌｉｓｉｂ）及其二鹽酸鹽之合成
TWI697494B (zh) 科帕利普（ｃｏｐａｎｌｉｓｉｂ）及其二鹽酸鹽之合成
EP2550269A1 (en) Process and intermediates for preparing lapatinib
US11999724B2 (en) Method for producing diarylpyridine derivatives
TW201625632A (zh) Ｐｉ３ｋ抑制劑及其鹽之合成
Zhou et al. Synthesis and analysis of 1-methyl-4-phenyl-1H-imidazol-2-amine
WO2016071380A1 (en) Synthesis of pi3k inhibitor and salts thereof
WO2007117009A1 (ja) ２，２－ジアルコキシエチルアミン化合物およびその製造方法