KR102566834B1

KR102566834B1 - 코판리십 및 그의 디히드로클로라이드 염의 합성

Info

Publication number: KR102566834B1
Application number: KR1020177014992A
Authority: KR
Inventors: 얀-괴르크 페터스; 필리프 루벤바우어; 다니엘 고에츠; 단야 그로쓰바흐; 프란츠-요세프 마이스; 하이코 쉬르머; 위르겐 스틸; 카이 로비스; 안드레아스 렌더; 마르틴 세이프리트; 테오도르 츠바이펠; 마우루스 마르티; 귄터 빈게르트너
Original assignee: 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트
Priority date: 2014-11-07
Filing date: 2015-11-05
Publication date: 2023-08-16
Also published as: TW201625634A; DK3215493T3; JP2017534631A; DOP2017000112A; CY1121602T1; MX2017005893A; JP6691115B2; TR201905217T4; KR20170082563A; TN2017000179A1; CU20170061A7; NZ731287A; AU2015341788A1; PE20170897A1; PH12017500833A1; UA122398C2; CN107278204A; ME03358B; MY189852A; EP3215493B1

Abstract

본 발명은 코판리십, 코판리십 디히드로클로라이드 또는 코판리십 디히드로클로라이드의 수화물의 신규한 제조 방법, 신규한 중간체 화합물 및, 상기 코판리십, 코판리십 디히드로클로라이드 또는, 코판리십 디히드로클로라이드의 수화물의 제조를 위한 상기 신규한 중간체 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화합물로서 코판리십 디히드로클로라이드 수화물에 관한 것이다.

Description

코판리십 및 그의 디히드로클로라이드 염의 합성{SYNTHESIS OF COPANLISIB AND ITS DIHYDROCHLORIDE SALT}

본 발명은 2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조-[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드 (10), 2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조-[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드 디히드로클로라이드 (11), 2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조-[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드 디히드로클로라이드 수화물 I 및 2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조-[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드 디히드로클로라이드 수화물 II의 신규한 제조 방법, 신규한 중간체 화합물, 2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조-[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드 (10):

<화학식 10>

2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조-[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드, 코판리십 (10);

2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조-[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드 디히드로클로라이드 (11):

<화학식 11>

2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조-[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드 디히드로클로라이드 (11),

2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조-[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드 디히드로클로라이드 수화물 I 및 2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조-[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드 디히드로클로라이드 수화물 II의 제조를 위한 상기 신규한 중간체 화합물의 용도에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 화합물로서 코판리십 디히드로클로라이드 수화물에 관한 것이다.

2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드 (10) (이하 "코판리십"으로 지칭함)는 I형 포스파티딜이노시톨-3-키나제 (PI3K)를 억제하는 신규한 작용 기전을 갖는 독점 항암제이다. 이와 같은 유형의 키나제는 PI3K가 생존 및 증식에 대한 표면 수용체로부터 세포 신호의 전달에서의 핵심적인 역할을 하므로 중요한 표적이 된다. 코판리십은 시험관내 및 생체내 둘다에서 복수의 조직학 유형의 종양에 대한 광범위한 활성을 나타낸다.

코판리십은 2004년 4월 8일자로 WO 04/029055 A1로서 공개된 국제 특허 출원 PCT/EP2003/010377 (본원에서 참조로 그 전문이 포함됨)의 26 페이지 이하 참조에서 제시된 방법에 따라 합성될 수 있다.

코판리십은 2008년 6월 12일자로 WO 2008/070150 A1로 공개된 국제 특허 출원 PCT/US2007/024985 (본원에서 참조로 그 전문이 포함됨)에서 실시예 13의 화합물: 2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드로서 공개되어 있다.

코판리십은 WO 2008/070150의 제9면 및 제42면에 제시된 방법에 따라 합성될 수 있다. 상기 화학식 I의 화합물에 대한 생물학적 테스트 데이타는 WO 2008/070150의 제101 내지 107면에 제시되어 있다.

2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미드-아조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드 디히드로클로라이드 (11) (이하 "코판리십 디히드로클로라이드"로서 지칭함)는 2012년 10월 11일자 WO 2012/136553으로서 공개된 국제 특허 출원 PCT/EP2012/055600 (본원에서 참조로 그 전문이 포함됨)에서 실시예 1 및 2의 화합물: 2-아미노-N-[7-메톡시-8-(3-모르폴린-4-일프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일]피리미딘-5-카르복스아미드 디히드로클로라이드로서 공개되어 있으며, 이는 상기 실시예 1 및 2에 제시된 방법에 의하여 합성될 수 있다.

코판리십은 하나 이상의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며; 종종 양성자-이동 호변이성질체로서 지칭된 호변이성질체는 하나 이상의 단일 결합 및 하나 이상의 이웃하는 이중 결합의 이동에 의하여 수반되는 수소 원자의 이동에 의하여 관련된 둘 이상의 화합물이다.

코판리십은 예를 들면 하기 도시된 바와 같이 호변이성질체 형태 (Ia), 호변이성질체 형태 (Ib) 또는 호변이성질체 형태 (Ic)로 존재할 수 있거나 또는 임의의 이들 형태의 혼합물로서 존재할 수 있다. 그러한 호변이성질체 형태 모두는 본 발명의 범주에 포함하고자 한다.

코판리십은 용매화물로서 존재할 수 있으며, 본 발명에 대한 용매화물은 고체 상태의 코판리십 및 용매의 복합체이다. 예시의 용매화물은 코판리십과 에탄올 또는 메탄올의 복합체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

코판리십 및 코판리십 디히드로클로라이드는 수화물로서 존재할 수 있다. 수화물은 용매가 물인 용매화물의 특정한 형태이며, 상기 물은 코판리십 또는 코판리십 디히드로클로라이드의 결정 격자의 구조적 구성원이 된다. 상기 물의 양은 화학량론적 또는 비-화학량론적 비로 존재할 수 있다. 화학량론적 수화물의 경우, 코판리십 또는 코판리십 디히드로클로라이드의 헤미-, (세미-), 일-, 세스퀴-, 이-, 삼-, 사- 또는 오-수화물이 가능하다. 또한, 물은 코판리십 또는 코판리십 디히드로클로라이드의 결정 격자의 표면 상에 존재할 수 있다. 본 발명은 코판리십 또는 코판리십 디히드로클로라이드의 모든 수화물, 특히 본원의 실험 부문에서 생성 및 특징화되는 바와 같은 "수화물 I" 또는 본원의 실험 부문에서 생성 및 특징화되는 바와 같은 "수화물 II"로서 지칭된 코판리십 디히드로클로라이드 수화물을 포함한다.

상기 언급한 바와 같이, 코판리십은 WO 2008/070150에서 제9면 이하 참조에 기재되어 있으며, 제42면 이하 참조에서 제시된 방법에 의하여 합성될 수 있다:

<반응식 1>

반응식 1에서, 바닐린 아세테이트는 니트로화 조건, 예컨대 순수 발연 질산 또는 질산에 의하여 또 다른 강산, 예컨대 황산의 존재하에서 중간체 (III)로 전환될 수 있다. 중간체 (III)에서 아세테이트의 가수분해는 양성자성 용매, 예컨대 메탄올 중에서 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화리튬 또는 수산화칼륨의 존재하에서 예상된다. 화학식 V의 화합물을 생성하기 위한 중간체 (IV)의 보호는 표준 방법에 의하여 달성될 수 있다 (Greene, T.W.; Wuts, P.G.M.; Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1999). 화학식 V의 화합물의 화학식 VI의 화합물로의 전환은 아이오딘의 존재하에서 비양성자성 용매, 예컨대 THF 또는 디옥산 중에서 암모니아를 사용하여 달성될 수 있다. 화학식 VI에서의 니트로 기의 환원은 적절한 팔라듐, 백금 또는 니켈 촉매의 존재하에서 수소 기체 또는 아세트산 중의 철을 사용하여 달성될 수 있다. 화학식 VII의 화합물을 화학식 VIII의 이미다졸린으로의 전환은 촉매, 예컨대 원소 황의 존재하에서 가열하면서 에틸렌디아민을 사용하여 최선으로 달성된다. 화학식 VIII의 화합물의 화학식 IX의 화합물로의 고리화는 할로겐화 용매, 예컨대 DCM 또는 디클로로에탄 중의 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 피리딘의 존재하에서 시아노겐 브로마이드를 사용하여 달성된다. 화학식 IX에서의 보호기의 제거는 선택된 기에 의존할 것이며, 표준 방법에 의하여 달성될 수 있다 (Greene, T.W.; Wuts, P.G.M.; Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1999). 화학식 X에서의 페놀의 알킬화는 적절한 이탈기, 예컨대 할라이드 또는 술포네이트 기를 갖는 측쇄의 도입과 함께 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMF 또는 DMSO 중의 염기, 예컨대 탄산세슘, 수소화나트륨 또는 포타슘 t-부톡시드를 사용하여 달성될 수 있다. 마지막으로, 화학식 I의 아미드는 활성화된 에스테르, 예컨대 산 염화물 및 무수물을 사용하여 형성될 수 있거나 또는 대안으로 극성 비양성자성 용매 중의 카르복실산 및 적절한 커플링제, 예컨대 PYBOP, DCC 또는 EDCI를 사용하여 형성될 수 있다.

<반응식 2>

반응식 2에서, 상기 기재된 바와 같이 생성된 화학식 IV의 화합물은 비양성자성 용매, 예컨대 THF 또는 디옥산 중의 아이오딘의 존재하에서 암모니아를 사용하여 화학식 XII의 구조로 전환될 수 있다. 화학식 XII에서의 페놀의 알킬화는 적절한 이탈기, 예컨대 할라이드 또는 술포네이트 기를 갖는 측쇄의 도입과 함께 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMF 또는 DMSO 중의 염기, 예컨대 탄산세슘, 수소화나트륨 또는 포타슘 t-부톡시드를 사용하여 달성될 수 있다. 화학식 XIII의 니트로 기의 환원은 적절한 팔라듐, 백금 또는 니켈 촉매의 존재하에서 수소 기체 또는 아세트산 중의 철을 사용하여 달성될 수 있다. 화학식 XIV의 화합물을 화학식 XV의 이미다졸린으로의 전환은 촉매, 예컨대 원소 황의 존재하에서 가열하면서 에틸렌디아민을 사용하여 최선으로 달성된다. 화학식 XV의 화합물의 화학식 XVI의 화합물로의 고리화는 할로겐화 용매, 예컨대 DCM 또는 디클로로에탄 중의 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 피리딘의 존재하에서 시아노겐 브로마이드를 사용하여 달성된다. 마지막으로, 화학식 I의 아미드는 활성화된 에스테르, 예컨대 산 염화물 및 무수물을 사용하여 형성될 수 있거나 또는 대안으로 극성 비양성자성 용매 중의 카르복실산 및 적절한 커플링제, 예컨대 PYBOP, DCC 또는 EDCI를 사용하여 형성될 수 있다.

2종의 이미 공지된 합성 경로인 상기 반응식 1 및 2는 특히 더 큰 규모에서는 문제가 제기되는 다수의 단점을 갖는다:

·산화에 대하여 민감한 분자의 배취식 니트로화는 안전성 문제로 인하여 규모 확대에 대하여 문제가 된다. 이와 같은 이유로, 본 출원인은 실시예 1 (이하 참조)에 예시된 바와 같이 마이크로반응-기술에 의한 연속 프로세스를 개발하였다.

·시약으로서 암모니아 및 아이오딘을 사용한 알데히드 기의 니트릴로의 전환은 암모니아 및 아이오딘이 매우 민감한 폭발성 물질인 트리아이오딘화질소를 형성할 수 있으므로 위험하다.

·에틸렌디아민을 사용한 이미다졸린-고리로의 고리화는 황을 필요로 한다. 황은 고정 반응기 및 튜브와의 기술적 시스템에서의 클리닝 프로세스에서 매우 곤란하므로, 이와 같은 고리화 반응은 규모 확대에 대하여서는 적절하지 않다.

·더 큰 규모로 니트로 기의 해당 아민으로의 환원은 철 및 산을 사용하여서는 곤란하다. 표준 촉매 환원은 종종 예를 들면 수율을 크게 감소시키는 이미다졸린 개환과 같은 부반응을 겪는다.

그러므로, 제조 규모/공업적 규모에 적절한 이들 단점을 피하는 신규한 합성을 고안하는 것이 바람직하다.

하기 구조 유형의 화합물, 특히 코판리십이 하기 반응식에 따라 합성될 수 있다는 것을 놀랍게도 발견하였으며, 이는 본 발명의 기초를 제공하며, 하기 반응식 3을 참조한다:

<반응식 3>

상기 반응식 3에 도시한 바와 같이 본 발명의 합성의 특정한 단계의 잇점은 하기에 제시한다:

·단계 A1: 니트로화 반응은 유동식 반응기 시스템 내에서 수행할 수 있다. 이에 의하여 발열 반응이 용이하게 제어되며, 폭주(runaway) 반응의 위험이 없다. 킬로그램-양의 2-니트로바닐린은 수일 이내에 또는 수주 이내에 용이하게 생성될 수 있다. 단리된 물질은 원치않는 위치이성질체인 6-니트로바닐린을 배취식 니트로화에 의하여 생성된 물질과 유사한 양 (약 10%)으로 함유한다.

·단계 A3: 알킬화는 탄산칼륨과 같은 염기에 의하여 매개되며, 생성물은 물을 반응 혼합물에 첨가한 후 여과에 의하여 고 수율로 용이하게 단리된다. 반응 혼합물의 농축 및 상 분리를 이용한 수성 후처리는 필요치 않다.

·단계 A4: 에틸렌디아민 및 N-브로모숙신이미드 ("NBS")를 사용한 고리화 및 산화의 원-포트(one-pot) 반응. 신규한 프로세스는 하기를 피하므로 2가지 문제를 해소한다:

a) 알데히드의 니트릴로의 전환을 위한 암모니아/아이오딘의 사용 (안전성 문제) 및

b) 이미다졸린 합성 중 황의 사용 (규모 확대의 문제). 메탄올 및 아세토니트릴 중에서 프로세스를 수행하는 것은 더 적은 부산물을 초래하여 프로세스가 더 용이하게 수행되도록 하며 (NBS 용액의 주입), 규모면에서 더 안전하게 된다. 추가의 예상 밖의 잇점은 이들 후처리 조건 하에서 원치않는 니트로 위치이성질체의 제거이다.

·단계 A5: 수소 및 특수하게 생성된 촉매를 사용한 환원. 이는 탄소상 백금 및 철로 이루어진다. 예상 밖으로, 이러한 촉매를 사용하여서는 탈벤질화는 관찰되지 않는다. 이소프로판올 및 물로부터 우수한 수율로 생성물의 결정화 및 단리. 이미 3 bar에서 THF 중의 신속한 수소화.

·단계 A6: 디클로로메탄은 아세토니트릴에 의하여 교환될 수 있다. 톨루엔 중에서 생성물의 교반은 우수한 수율로 생성물을 생성한다.

·단계 A7: 탄소상 팔라듐을 사용한 단순 수소화에 의한 벤질 보호기의 제거. 생성물은 여과에 의하여 용이하게 단리된다.

·단계 A8: n-부탄올 또는, n-부탄올과 예를 들면 기타 용매, 예컨대 DMF 및 물의 혼합물 중에서의 알킬화는 용이한 후처리 및, n-부탄올-tert-부틸 메틸 에테르 ("MTBE")로부터 생성물의 결정화에 의한 단리를 허용한다. 물로부터의 재결정화는 무기 불순물을 제거하며, 우수한 수율로 생성물을 산출한다.

·단계 A9: N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 ("EDCI")는 커플링제로서 사용된다. 코판리십은 단순 여과에 의하여 단리된다.

·단계 A11: 그의 디히드로클로라이드에 의한 코판리십의 용이한 정제 (디히드로클로라이드가 최종 생성물임).

그래서, 제1의 측면에서, 본 발명은 하기 반응식 3에 제시된 하기 단계에 의한 코판리십 (10)의 제조 방법에 관한 것이다:

<반응식 3>

제1의 측면의 실시양태에서, 본 발명은 하기 단계들을 포함하는 화학식 10의 코판리십의 제조 방법에 관한 것이며:

<화학식 10>

단계 A9:

하기 화학식 9의 화합물을 하기 화학식 9b의 화합물과

임의로 예를 들면 촉매, 예컨대 N,N-디메틸-4-아미노피리딘의 존재하에서, 임의로 예를 들면 커플링제, 예컨대 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드의 존재하에서 임의로 예를 들면 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에서 반응시켜 하기 화학식 10의 코판리십을 제공하고

<화학식 9>

<화학식 9b>

<화학식 10>

상기 화학식 9의 화합물은 하기 화학식 8의 화합물을 하기 화학식 8a의 화합물과 임의로 예를 들면 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에서 예를 들면 용매, 예컨대 n-부탄올, N,N-디메틸포름아미드 및 물 중에서 임의로 예컨대 환류 하에 가열하면서 반응시켜 화학식 9의 화합물을 제공하는 단계 A8에 의하여 생성되며:

<화학식 9>

<화학식 8>

<화학식 8a>

상기 화학식 8의 화합물은

하기 화학식 7의 화합물을 예를 들면 환원제, 예컨대 수소와, 임의로 용매 중에서 용해된 또는, 예를 들면 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중의 현탁액 중에, 임의로 예를 들면 촉매, 예컨대 금속 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐, 특히 물-습윤된 5% 탄소상 팔라듐의 존재하에서 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제공하는 단계 A7에 의하여 생성되며:

<화학식 8>

<화학식 7>

상기 화학식 7의 화합물은 하기 화학식 6의 화합물을 예를 들면 환화제, 예컨대 시아노겐 브로마이드 (또한 브로모시아니드로서 공지됨)와 임의로 예를 들면 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에서 임의로 예를 들면 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 디클로로메탄 중에서 반응시켜 화학식 7의 화합물을 제공하는 단계 A6에 의하여 생성되며:

<화학식 7>

<화학식 6>

상기 화학식 6의 화합물은 하기 화학식 5의 화합물을 예를 들면 환원제, 예컨대 수소와, 임의로 용매 중에서 용해된 또는, 예를 들면 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중의 현탁액 중에, 임의로 예를 들면 촉매, 예컨대 이중금속 촉매, 예컨대 탄소상 백금/철, 특히 물-습윤된 1% Pt/0.2% Fe/C의 존재하에서 반응시켜 화학식 6의 화합물을 제공하는 단계 A5에 의하여 생성되며:

<화학식 6>

<화학식 5>

상기 화학식 10의 코판리십은

<화학식 10>

염화수소, 임의로 염산과 반응하여 하기 화학식 11의 코판리십 디히드로클로라이드를 제공함으로써 임의로 코판리십 디히드로클로라이드 (11)가 된다:

<화학식 11>

제1의 측면의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 11의 코판리십 디히드로클로라이드의 제조 방법에 관한 것이며:

<화학식 11>

하기 화학식 10의 코판리십을 염화수소, 임의로 염산과 반응시켜 하기 화학식 11의 코판리십 디히드로클로라이드를 제공하는 단계 A11을 포함한다:

<화학식 10>

<화학식 11>

제1의 측면의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 10의 코판리십을 염화수소, 임의로 염산으로 반응시켜 코판리십 디히드로클로라이드 수화물 I을 제공하는 단계 A11을 포함하는, 코판리십 디히드로클로라이드 수화물 I의 제조 방법에 관한 것이다:

<화학식 10>

제1의 측면의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 10의 코판리십을 염화수소, 임의로 염산과 반응시켜 코판리십 디히드로클로라이드 수화물 II를 제공하는 단계 A11을 포함하는, 코판리십 디히드로클로라이드 수화물 II의 제조 방법에 관한 것이다:

<화학식 10>

제1의 측면의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 10의 코판리십의 제조 방법에 관한 것이며:

<화학식 10>

하기 화학식 9의 화합물을 하기 화학식 9b의 화합물과 임의로 예를 들면 촉매, 예컨대 N,N-디메틸-4-아미노피리딘의 존재하에서, 임의로 예를 들면 커플링제, 예컨대 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드의 존재하에서 임의로 예를 들면 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에서 반응시켜 하기 화학식 10의 코판리십을 제공하는 단계 A9를 포함한다:

<화학식 9>

<화학식 9b>

<화학식 10>

.

제1의 측면의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 9b의 전술한 화합물의 제조 방법에 관한 것이며:

<화학식 9b>

하기 화학식 9a의 화합물:

<화학식 9a>

을

a) 임의로 예를 들면 용매, 예컨대 1,4-디옥산 중에서 예를 들면 환류 하에서 가열하면서 예를 들면 염기, 예컨대 소듐 메톡시드와 반응시킨 후,

b) 예컨대 실온으로 냉각시킨 후, 예를 들면 메틸 포르메이트를 첨가한 후,

c) 구아니딘 히드로클로라이드를 첨가한 후 예를 들면 환류 하에서 가열하고, 그 후

d) 물 및, 예를 들면 염기, 예컨대 수산화나트륨의 수용액을 첨가한 후, 가열하고, 그 후

e) 예를 들면 미네랄 산, 예컨대 염산의 수용액을 첨가한 후,

f) 예를 들면 아민, 예컨대 디시클로헥실아민을 첨가하고 여과한 후,

g) 강염기, 예컨대 수산화나트륨의 수용액을 첨가한 후,

h) 예를 들면 미네랄 산, 예컨대 염산의 수용액을 첨가하여

하기 화학식 9b의 화합물:

<화학식 9b>

을 제공하는 단계 A10을 포함한다.

제1의 측면의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 8의 화합물을 하기 화학식 8a의 화합물과 임의로 예를 들면 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에서 예를 들면 용매, 예컨대 n-부탄올 중에서 임의로 예컨대 환류 하에 가열하면서 반응시켜 화학식 9의 화합물을 제공하는 단계 A8을 포함하는, 화학식 9의 전술한 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:

<화학식 9>

<화학식 8>

<화학식 8a>

제1의 측면의 실시양태에서, 본 발명은, 하기 화학식 7의 화합물을 예를 들면 환원제, 예컨대 수소와, 임의로 용매 중에서 용해된 또는, 예를 들면 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중의 현탁액 중에 임의로 예를 들면 촉매, 예컨대 금속 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐, 특히 물-습윤된 5% 탄소상 팔라듐의 존재하에서 임의로 예를 들면 산, 예컨대 트리플루오로아세트산의 존재하에서 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제공하는 단계 A7을 포함하는, 화학식 8의 전술한 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:

<화학식 8>

<화학식 7>

제1의 측면의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 6의 화합물을 예를 들면 환화제, 예컨대 시아노겐 브로마이드 (또한 브로모시아니드로서 공지됨)와 임의로 예를 들면 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에서, 임의로 예를 들면 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 디클로로메탄 중에서 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 제공하는 단계 A6을 포함하는, 화학식 7의 전술한 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:

<화학식 7>

<화학식 6>

제1의 측면의 실시양태에서, 본 발명은, 하기 화학식 5의 화합물을 예를 들면 환원제, 예컨대 수소와, 임의로 용매 중에서 용해된 또는, 예를 들면 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중의 현탁액 중에 임의로 예를 들면 촉매, 예컨대 이중금속 촉매, 예컨대 탄소상 백금/철, 특히 물-습윤화된 1% Pt/0.2% Fe/C의 존재하에서 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 제공하는 단계 A5를 포함하는, 화학식 6의 전술한 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:

<화학식 6>

<화학식 5>

제1의 측면의 특정한 실시양태에서, 본 발명은 테트라히드로푸란 중의 현탁액 중에서 물-습윤된 1% Pt/0.2% Fe/C인 이중금속 촉매의 존재하에서 하기 화학식 5의 화합물을 수소와 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 제공하는 것을 포함하는 단계 A5를 포함하는, 화학식 6의 전술한 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:

<화학식 6>

<화학식 5>

제1의 측면의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 4의 화합물을 에틸렌디아민과 임의로 N-브로모숙신이미드의 존재하에서, 임의로 예를 들면 용매 혼합물, 예컨대 메탄올 및 아세토니트릴 중에서 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 제공하는, 단계 A4를 포함하는, 화학식 5의 전술한 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:

<화학식 5>

<화학식 4>

제1의 측면의 특정한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 3의 화합물을 임의로 예컨대 환류 하에 가열하면서 벤질 브로마이드와 임의로 예를 들면 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에서, 임의로 예를 들면 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에서 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 제공하는 단계 A3을 포함하는, 화학식 4의 전술한 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:

<화학식 4>

<화학식 3>

제1의 측면의 특정한 실시양태에서, 본 발명은 예를 들면 용매, 예컨대 메탄올 중에서 하기 화학식 2의 화합물을 예를 들면 염기, 예컨대 탄산칼륨과 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 제공하는 단계 A2를 포함하는, 화학식 3의 전술한 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:

<화학식 3>

<화학식 2>

제1의 측면의 특정한 실시양태에서, 본 발명은 예를 들면 용매, 예컨대 디클로로메탄 중의 용액 중에서 하기 화학식 1의 화합물을 질산 및 황산과 반응시켜 하기 화학식 2의 화합물을 제공하는 단계 A1을 포함하는 화학식 2의 전술한 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:

<화학식 2>

<화학식 1>

제1의 측면의 추가의 실시양태에서, 본 발명은 상기 반응식 3에 제시된 바와 같은 각각의 상기 단계 A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A10 및 A11이 상기 기재된 바와 같이 실시되는 코판리십 (10) 또는 코판리십 디히드로클로라이드 (11) 또는 코판리십 디히드로클로라이드 수화물 I 또는 코판리십 디히드로클로라이드 수화물 II의 제조 방법에 관한 것이다.

제1의 측면의 추가의 실시양태에서, 본 발명은 실험 부문에서 생성 및 특징화된 바와 같이 코판리십 디히드로클로라이드 수화물 I의 형태로 존재하는 코판리십 디히드로클로라이드 (11)의 제조 방법에 관한 것이다.

제1의 측면의 추가의 실시양태에서, 본 발명은 실험 부문에서 생성 및 특징화된 바와 같이 코판리십 디히드로클로라이드 수화물 I에 관한 것이다.

제1의 측면의 추가의 실시양태에서, 본 발명은 코판리십 디히드로클로라이드 수화물 I에 관한 것이다.

제1의 측면의 추가의 실시양태에서, 본 발명은 5.6의 XRPD 피크 최대치 [°2θ] (구리 (Cu))를 갖는 코판리십 디히드로클로라이드 수화물 I에 관한 것이다.

제1의 측면의 추가의 실시양태에서, 본 발명은 7.0의 XRPD 피크 최대치 [°2θ] (구리 (Cu))를 갖는 코판리십 디히드로클로라이드 수화물 I에 관한 것이다.

제1의 측면의 추가의 실시양태에서, 본 발명은 15.4의 XRPD 피크 최대치 [°2θ] (구리 (Cu))를 갖는 코판리십 디히드로클로라이드 수화물 I에 관한 것이다.

제1의 측면의 추가의 실시양태에서, 본 발명은 26.4의 XRPD 피크 최대치 [°2θ] (구리 (Cu))를 갖는 코판리십 디히드로클로라이드 수화물 I에 관한 것이다.

제1의 측면의 추가의 실시양태에서, 본 발명은 5.6, 7.0, 15.4 및 26.4의 XRPD 피크 최대치 [°2θ] (구리 (Cu))를 갖는 코판리십 디히드로클로라이드 수화물 I에 관한 것이다.

제1의 측면의 추가의 실시양태에서, 본 발명은 실험 부문에서 생성 및 특징화된 바와 같은 코판리십 디히드로클로라이드 수화물 II의 형태로 존재하는 코판리십 디히드로클로라이드 (11)의 제조 방법에 관한 것이다.

제1의 측면의 추가의 실시양태에서, 본 발명은 실험 부문에서 생성 및 특징화된 바와 같은 코판리십 디히드로클로라이드 수화물 II에 관한 것이다.

제1의 측면의 추가의 실시양태에서, 본 발명은 코판리십 디히드로클로라이드 수화물 II에 관한 것이다.

제1의 측면의 추가의 실시양태에서, 본 발명은 5.7의 XRPD 피크 최대치 [°2θ] (구리 (Cu))를 갖는 코판리십 디히드로클로라이드 수화물 II에 관한 것이다.

제1의 측면의 추가의 실시양태에서, 본 발명은 7.3의 XRPD 피크 최대치 [°2θ] (구리 (Cu))를 갖는 코판리십 디히드로클로라이드 수화물 II에 관한 것이다.

제1의 측면의 추가의 실시양태에서, 본 발명은 5.7 및 7.3의 XRPD 피크 최대치 [°2θ] (구리 (Cu))를 갖는 코판리십 디히드로클로라이드 수화물 II에 관한 것이다.

제2의 측면에 의하면, 본 발명은 코판리십 (10) 및 코판리십 디히드로클로라이드 (11), 코판리십 디히드로클로라이드 수화물 I 및 코판리십 디히드로클로라이드 수화물 II의 제조에서 유용한 중간체 화합물에 관한 것이다.

상기 제2의 측면의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 9의 화합물에 관한 것이다:

<화학식 9>

상기 제2의 측면의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 9b의 화합물에 관한 것이다:

<화학식 9b>

상기 제2의 측면의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 9a의 화합물에 관한 것이다:

<화학식 9a>

상기 제2의 측면의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 8의 화합물에 관한 것이다:

<화학식 8>

상기 제2의 측면의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 8a의 화합물에 관한 것이다:

<화학식 8a>

<화학식 8>

상기 제2의 측면의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 7의 화합물에 관한 것이다:

<화학식 7>

상기 제2의 측면의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 6의 화합물에 관한 것이다:

<화학식 6>

상기 제2의 측면의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 5의 화합물에 관한 것이다:

<화학식 5>

상기 제2의 측면의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 4의 화합물에 관한 것이다:

<화학식 4>

상기 제2의 측면의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 3의 화합물에 관한 것이다:

<화학식 3>

상기 제2의 측면의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 2의 화합물에 관한 것이다:

<화학식 2>

상기 제2의 측면의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물에 관한 것이다:

<화학식 1>

제3의 구체예에 의하면, 본 발명은 코판리십 (10), 코판리십 디히드로클로라이드 (11), 코판리십 디히드로클로라이드 수화물 I 또는 코판리십 디히드로클로라이드 수화물 II를 제조하기 위한 상기 제2의 측면의 중간체 화합물의 용도에 관한 것이다.

제3의 측면의 실시양태에서, 본 발명은 코판리십 (10) 또는 코판리십 디히드로클로라이드 (11), 코판리십 디히드로클로라이드 수화물 I 또는 코판리십 디히드로클로라이드 수화물 II를 제조하기 위한 하기 화학식 9의 화합물의 용도에 관한 것이다:

<화학식 9>

제3의 측면의 실시양태에서, 본 발명은 코판리십 (10) 또는 코판리십 디히드로클로라이드 (11), 코판리십 디히드로클로라이드 수화물 I 또는 코판리십 디히드로클로라이드 수화물 II를 생성하기 위한 하기 화학식 9b의 화합물의 용도에 관한 것이다:

<화학식 9b>

제3의 측면의 실시양태에서, 본 발명은 코판리십 (10), 코판리십 디히드로클로라이드 (11), 코판리십 디히드로클로라이드 수화물 I 또는 코판리십 디히드로클로라이드 수화물 II를 생성하기 위한 하기 화학식 9b의 화합물의 용도에 관한 것이다:

<화학식 9a>

제3의 측면의 실시양태에서, 본 발명은 코판리십 (10), 코판리십 디히드로클로라이드 (11), 코판리십 디히드로클로라이드 수화물 I 또는 코판리십 디히드로클로라이드 수화물 II를 생성하기 위한 하기 화학식 8의 화합물의 용도에 관한 것이다:

<화학식 8>

제3의 측면의 실시양태에서, 본 발명은 코판리십 (10), 코판리십 디히드로클로라이드 (11), 코판리십 디히드로클로라이드 수화물 I 또는 코판리십 디히드로클로라이드 수화물 II를 생성하기 위한 하기 화학식 8a의 화합물의 용도에 관한 것이다:

<화학식 8a>

<화학식 8>

제3의 측면의 실시양태에서, 본 발명은 코판리십 (10), 코판리십 디히드로클로라이드 (11), 코판리십 디히드로클로라이드 수화물 I 또는 코판리십 디히드로클로라이드 수화물 II를 생성하기 위한 하기 화학식 7의 화합물의 용도에 관한 것이다:

<화학식 7>

제3의 측면의 실시양태에서, 본 발명은 코판리십 (10), 코판리십 디히드로클로라이드 (11), 코판리십 디히드로클로라이드 수화물 I 또는 코판리십 디히드로클로라이드 수화물 II를 생성하기 위한 하기 화학식 6의 화합물의 용도에 관한 것이다:

<화학식 6>

제3의 측면의 실시양태에서, 본 발명은 코판리십 (10), 코판리십 디히드로클로라이드 (11), 코판리십 디히드로클로라이드 수화물 I 또는 코판리십 디히드로클로라이드 수화물 II를 생성하기 위한 하기 화학식 5의 화합물의 용도에 관한 것이다:

<화학식 5>

제3의 측면의 실시양태에서, 본 발명은 코판리십 (10), 코판리십 디히드로클로라이드 (11), 코판리십 디히드로클로라이드 수화물 I 또는 코판리십 디히드로클로라이드 수화물 II를 생성하기 위한 하기 화학식 4의 화합물의 용도에 관한 것이다:

<화학식 4>

제3의 측면의 실시양태에서, 본 발명은 코판리십 (10), 코판리십 디히드로클로라이드 (11), 코판리십 디히드로클로라이드 수화물 I 또는 코판리십 디히드로클로라이드 수화물 II를 생성하기 위한 하기 화학식 3의 화합물의 용도에 관한 것이다:

<화학식 3>

제3의 측면의 실시양태에서, 본 발명은 코판리십 (10), 코판리십 디히드로클로라이드 (11), 코판리십 디히드로클로라이드 수화물 I 또는 코판리십 디히드로클로라이드 수화물 II를 생성하기 위한 하기 화학식 2의 화합물의 용도에 관한 것이다:

<화학식 2>

제3의 측면의 실시양태에서, 본 발명은 코판리십 (10), 코판리십 디히드로클로라이드 (11), 코판리십 디히드로클로라이드 수화물 I 또는 코판리십 디히드로클로라이드 수화물 II를 생성하기 위한 하기 화학식 1의 화합물의 용도에 관한 것이다:

<화학식 1>

본 발명의 문맥 내에서, 용어 "용매"는 본 발명의 방법의 임의의 반응 단계에서 임의로 존재하는 바와 같이, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의하여서와 같이 극성 용매, 예컨대 극성 양성자성 용매, 예컨대 물, n-부탄올, 이소프로판올, n-프로판올, 에탄올, 메탄올 또는 포름산 또는 아세트산 등, 예를 들면 극성 비양성자성 용매, 예컨대 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 술폴란, 피리딘 또는 디메틸술폭시드 등, 또는 예를 들면 비-극성 용매, 예컨대 펜탄, 헥산, 벤젠, 톨루엔, 디에틸 에테르, 메틸 에틸 케톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 에틸 아세테이트 등, 또는 예를 들면 상기 제시된 용매의 임의의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 용액을 형성하기 위하여 다른 물질이 용해되는 임의의 물질을 의미하는 것으로 이해하여야 한다.

전술한 실시양태에 제시된 정의의 임의의 조합은 본 발명의 문맥 내에서 가능한 것으로 이해하여야 한다.

본 발명은 본 발명의 예시로서 제공된 하기 실시예를 숙독시 더 잘 이해될 것이다. 하기 실시예는 본 명세서에 기재된 바와 같이 및 이에 첨부된 청구범위에서 정의된 바와 같이 어떠한 방식으로도 본 발명의 제한을 구성하여서는 안된다.

실험 부문

사용된 약어:

실시예에서 사용된 하기 약어는 하기 의미를 갖는다:

¹H-NMR: 양성자 핵 자기 공명 분광학 (화학 이동 (δ)은 ppm으로 제시함)

Ac: 아세틸

Boc: tert-부틸옥시카르보닐

bm: 넓은 다중선

br: 넓음

bs: 넓은 단일선

c-: 시클로-

d: 이중선

dd: 이중선의 이중선

DCM: 디클로로메탄

DME: 1,2-디메톡시에탄

DIPE: 디이소프로필에테르

DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민

DMF: N,N-디메틸포름아미드

DMSO: 디메틸 술폭시드

EDCI: N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드

Eq: 당량

ESI: 전기분무 이온화

HATU: N-[(디메틸아미노)(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)-메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트

휘니그 염기: N,N-디이소프로필에틸아민

m: 다중선

m.p.: 융점 (℃)

MS: 질량 분석법

MTBE: tert-부틸 메틸 에테르

MW: 분자량

NaOtBu: 소듐 tert-부톡시드; 소듐 2-메틸프로판-2-올레이트

NMP: N-메틸피롤리디논

NMR: 핵 자기 공명 분광학: 화학 이동 (δ)은 ppm으로 제시함.

q: 사중선

quin: 오중선

Rac: 라세미

Rt: 실온

r.t.: 실온

RT: 체류 시간 (분)

s: 단일선

t: 삼중선

TBAF: 테트라부틸암모늄플루오라이드

TBTU: N-[(1H-벤조트리아졸-1-일옥시)(디메틸아미노)메틸렌]-N-메틸메탄아민늄 테트라플루오로보레이트

TEA: 트리에틸아민

TFA: 트리플루오로아세트산

THF: 테트라히드로푸란

TMS: 트리메틸실릴

Ts: 파라 톨루엔술포닐; (토실)

UPLC: 초고성능 액체 크로마토그래피

실시예

실시예 1: 단계 A1: 4- 아세톡시 -3- 메톡시 -2- 니트로벤즈알데히드 ( 2)의 제조

3.94 ㎏의 질산 (65 w%)을 5.87 ㎏의 진한 황산에 0℃에서 첨가하였다 (니트로화 산). 1.5 ㎏의 바닐린 아세테이트를 2.9 ㎏의 디클로로메탄 (바닐린 아세테이트 용액) 중에 용해시켰다. 용액 둘다를 마이크로 반응기 내에서 약 8.0 ㎖/min (니트로화 산) 및 약 4.0 ㎖/min (바닐린 아세테이트 용액)의 유량으로 5℃에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 8 ㎏의 물에 3℃에서 직접 주입하였다. 3 시간 후 유량을 10 ㎖/min (니트로화 산) 및 5.0 ㎖/min (바닐린 아세테이트 용액)으로 증가시켰다. 추가의 9 시간 후 흐름 반응을 완료하였다. 층을 실온에서 분리시키고, 수성 상을 2 ℓ의 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 2 ℓ의 포화 중탄산나트륨에 이어서 0.8 ℓ의 물로 세정하였다. 디클로로메탄 용액을 진공 하에서 약 3 ℓ로 농축시키고, 3.9 ℓ의 메탄올을 첨가하고, 대략 동일한 부피를 증류에 의하여 다시 제거하였다. 추가의 3.9 ℓ의 메탄올을 첨가하고, 용액을 약 3.5 ℓ의 부피로 농축시켰다. 4-아세톡시-3-메톡시-2-니트로벤즈알데히드 (2)의 용액을 그 다음 단계에서 직접 사용하였다.

실시예 2: 단계 A2: 4-히드록시-3- 메톡시 -2- 니트로벤즈알데히드 (2-니트로-바닐린) (3)의 제조

실시예 1 (상기 참조)에 기재된 바와 같이 생성한 4-아세톡시-3-메톡시-2-니트로벤즈알데히드 (2)의 용액에 1.25 ㎏의 메탄올에 이어서 2.26 ㎏의 탄산칼륨을 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 7.3 ㎏의 디클로로메탄 및 12.8 ㎏의 수성 염산 (10 w%)을 <30℃에서 (pH 0.5 - 1) 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 층이 분리되었다. 유기층을 여과하고, 필터 케이크를 0.5 ℓ의 디클로로메탄으로 세정하였다. 수성층을 4.1 ㎏의 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 진공 하에서 약 4 ℓ로 농축시켰다. 3.41 ㎏의 톨루엔을 첨가하고, 혼합물을 약 4 ℓ의 최종 부피로 농축시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 90 분 후, 현탁액을 여과하였다. 수집한 고체를 저온의 톨루엔으로 세정하고, 건조시켜 0.95 ㎏ (62%)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ =3.84 (s, 3H), 7.23 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 9.74 (s, 1H), 11.82 (brs, 1H).

NMR 스펙트럼은 또한 위치이성질체 6-니트로바닐린 (약 10%)의 신호를 함유한다:

δ = 3.95 (s, 3H), 7.37 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 11.11 (brs, 1H).

실시예 3: 단계 A3: 4-( 벤질옥시 )-3- 메톡시 -2- 니트로벤즈알데히드 ( 4)의 제조:

10 g의 3을 45 ㎖ DMF 중에 25℃에서 용해시켰다. 이 용액을 14 g 탄산칼륨과 함께 넣고, 온도를 약 30℃로 승온시켰다. 이 현탁액에 7.1 ㎖ 벤질 브로마이드를 15 분 이내에 30℃의 온도에서 주입하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하여 반응을 완료시켰다. 25℃로 냉각 후 125 ㎖ 물을 첨가하였다. 현탁액을 여과하고, 50 ㎖ 물로 2회, 물/메탄올 (10 ㎖/10 ㎖)로 1회 세정하고, 40℃에서 감압 하에 건조시켰다. 이러한 방식으로 14.2 g (97% 수율)의 4를 황색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR (500 MHz, d₆-DMSO): 3.86 (s, 3H); 5.38 (s, 2 H); 7.45 (m, 5H); 7.62 (d, 2H); 7.91 (d, 2H); 9.81 (s, 1H).

실시예 4a: 단계 A4: 2-[4-( 벤질옥시 )-3- 메톡시 -2- 니트로페닐 ]-4,5- 디히드로 -1H-이미다졸 (5): 방법 A

10 g의 4를 100 ㎖ 메탄올 중에 용해시키고, 2.5 g 에틸렌디아민을 20-25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 60 ㎖ 아세토니트릴 중의 N-브로모숙신이미드 (8.1 g)의 용액을 첨가하였다. 교반을 1.5 시간 동안 지속시키고, 반응 혼합물을 20℃로 가온시키고, 또 다른 60 분 동안 교반하였다. 반응을 100 ㎖ 물 중의 8.6 g NaHCO₃ 및 2.2 g Na₂SO₃의 용액으로 켄칭시켰다. 10 분 후, 230 ㎖ 물을 첨가하고, 생성물을 여과하고, 40 ㎖ 물로 세정하고, 40℃에서 감압하에 건조시켰다. 이러한 방식으로, 8.9 g (78% 수율)의 5를 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR (500 MHz, d₆-DMSO): 3.31 (s, 4H); 3.83 (s, 3H); 5.29 (s, 2 H); 6.88 (s, 1 H); 7.37 (t, 1H); 7.43 (m, 3H); 7.50 (m, 3H).

실시예 4b: 단계 A4: 2-[4-(벤질옥시)-3-메톡시-2-니트로페닐]-4,5-디히드로-1H-이미다졸 (5): 방법 B

28.7 ㎏의 화합물 4를 231 ㎏ 디클로로메탄 중에 20℃에서 용해시키고, 8.2 ㎏ 에틸렌디아민을 첨가하였다. 60 분 동안 교반한 후, N-브로모숙신이미드를 4 개의 부분 (4×5.8 ㎏)으로 나누어 온도가 25℃를 초과하지 않도록 제어하면서 첨가하였다. 첨가를 완료하였을 때 교반을 90 분 동안 22℃에서 지속하였다. 반응 혼합물에 39 ㎏ 물 중의 9 ㎏ 탄산칼륨을 첨가하고, 층이 분리되었다. 유기층으로부터 150 ㎏의 용매를 증류에 의하여 제거하고, 67 ㎏ 톨루엔을 첨가하였다. 또 다른 50 ㎏ 용매를 감압 하에서 제거하고, 40 ㎏ 톨루엔을 첨가하였다. 30 분 동안 35-45℃에서 교반한 후, 반응을 20℃로 냉각시키고, 생성물을 여과에 의하여 단리시켰다. 생성물을 톨루엔 (19 ㎏)으로 세정하고, 감압 하에서 건조하여 26.6 ㎏ (81% 수율)의 갈색 생성물을 얻었다.

실시예 5: 단계 A5: 3-( 벤질옥시 )-6-(4,5- 디히드로 -1H-이미다졸-2-일)-2- 메 톡시아닐린 (6):

8.6 g의 화합물 5를 55 ㎖ THF 중에 현탁시키고, 4 ㎖ 물 중의 1.4 g의 1% Pt/0.2% Fe/C를 첨가하였다. 혼합물을 45℃로 가열하고, 3 bar 수소 압력에서 30 분 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과 제거하고, THF로 2회 세정하였다. THF를 증류에 의하여 제거하고, 65 ㎖ 이소프로판올/물 1/1을 반응 혼합물에 첨가하였다. THF를 함유하는 용매를 증류에 의하여 제거하고, 86 ㎖ 이소프로판올/물 1/1을 첨가하였다. 현탁액을 1 시간 동안 교반하고, 여과하고, 이소프로판올/물 1/1로 2회 세정하고, 감압 하에서 건조시켜 7.8 g (99% 수율)의 백색 고체를 얻었다.

¹H-NMR (500 MHz, d₆-DMSO): 3.26 (t, 2H); 3.68 (s, 3H); 3.82 (t, 2H); 5.13 (s, 2 H); 6.35 (d, 1 H); 6.70 (s, 1 H); 6.93 (bs, 2 H); 7.17 (d, 1 H); 7.33 (t, 1H); 7.40 (t, 2H); 7.45 (d, 2H).

실시예 6a: 단계 A6: 8-( 벤질옥시 )-7- 메톡시 -2,3- 디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린 -5-아민 (7): 방법 A

10 g의 6을 65 ㎖ 아세토니트릴 중에 현탁시키고, 6.1 ㎖ 트리에틸아민을 첨가하였다. 5-10℃에서 아세토니트릴 중의 브로모시아니드 50% 8.4 ㎖를 1 시간에 걸쳐 첨가하고, 교반을 1 시간 동안 지속하였다. 86 ㎖ 2% NaOH를 첨가하고, 반응 혼합물을 45℃로 가열하고, 1 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 10℃로 냉각시키고, 여과하고, 물/아세톤 80/20으로 세정하였다. 물질의 품질을 추가로 개선시키기 위하여, 젖은 생성물을 50 ㎖ 톨루엔 중에서 20-25℃에서 교반하였다. 생성물을 여과 제거하고, 톨루엔으로 세정하고, 감압 하에서 건조시켰다. 이러한 방식으로 8.8 g (81% 수율)의 7을 백색 고체로서 단리시켰다.

¹H-NMR (500 MHz, d₆-DMSO): 3.73 (s, 3H); 3.87 (m, 4H); 5.14 (s, 2 H); 6.65 (bs, 2 H); 6.78 (d, 1 H); 7.33 (m, 1 H); 7.40 (m, 3 H); 7.46 (m, 2H).

실시예 6b: 단계 A6: 8-(벤질옥시)-7-메톡시-2,3-디히드로이미다조 [1,2-c]퀴 나졸린-5-아민 (8): 방법 B

20 ㎏의 화합물 6을 218 ㎏ 디클로로메탄 중에 20℃에서 용해시키고, 혼합물을 5℃로 냉각시켰다. 상기 온도에서, 23.2 ㎏ 트리에틸아민을 15 분 이내에 주입한 후, 25.2 ㎏ 브로모시아니드 (디클로로메탄 중의 3 M)를 60 분 이내에 반응 혼합물에 주입하였다. 1 시간 동안 22℃에서 교반한 후, 반응을 농축시키고, 188 ㎏의 용매를 감압 하에서 제거하였다. 아세톤 (40 ㎏) 및 물 (50 ㎏)을 첨가하고, 또 다른 100 ㎏의 용매를 증류에 의하여 제거하였다. 아세톤 (40 ㎏) 및 물 (150 ㎏)을 첨가하고, 교반을 30 분 동안 36℃에서 지속하였다. 2℃로 냉각시킨 후, 현탁액을 30 분 동안 교반하고, 단리시키고, 80 ㎏의 냉수로 세정하고, 감압 하에서 건조시켰다. 이러한 절차로 20.7 ㎏ (95% 수율)의 회백색 생성물을 얻었다.

실시예 7a: 단계 A7: 방법 A: 5-아미노-7- 메톡시 -2,3- 디히드로이미다조[1,2- c]퀴나졸린-8-올 (8)의 제조:

2 ㎏의 8-(벤질옥시)-7-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-아민, 203 g의 5% 탄소상 팔라듐 (50% 물-습윤됨) 및 31.8 ㎏의 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 60℃에서 3 bar의 수소 하에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 잔류물을 7.5 ㎏의 N,N-디메틸포름아미드로 세정하였다. 여과액 (38.2 ㎏)을 진공 하에서 농축시켰다 (약 27 ℓ의 증류물을 수집하여 버렸다). 잔존하는 혼합물을 1 시간 이내에 50℃로부터 22℃로 냉각시키고, 이와 같은 냉각 단계 중에 14.4 ㎏의 물을 30 분 이내에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 22℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 수집한 고체를 물로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 0.94 ㎏ (65%)을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ = 3.72 (s, 3H), 3.85 (m, 4H), 6.47 (d, 1H), 6.59 (bs, 1H), 7.29 (d, 1H), 9.30 (bs, 1H).

실시예 7b: 단계 A7 방법 B: 5-아미노-7- 메톡시 -2,3- 디히드로이미다조[1,2- c]퀴나졸린-8-올 (8)의 제조:

222.8 g의 트리플루오로아세트산을 600 g의 8-(벤질옥시)-7-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-아민 및 2,850 g의 DMF의 혼합물에 첨가하였다. 18 g의 5% 탄소상 팔라듐 (50% 물-습윤됨)을 첨가하였다. 혼합물을 3 bar의 수소 하에서 밤새 교반하였다. 촉매를 여과에 의하여 제거하고, 570 g의 DMF로 세정하였다. 여과액을 진공 하에서 농축시켰다 (432 g의 증류물을 수집하여 버렸다). 4,095 ㎖의 0.5 M 수산화나트륨 수용액을 2 시간 이내에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 밤새 교반하였다. 생성물을 원심분리를 사용하여 단리시켰다. 수집한 고체를 물로 세정하였다. 단리된 물질 (480.2 g; 약 25 w% 물 함유)을 그 다음 단계 단계 (실시예 8b)에 직접 사용할 수 있다.

실시예 8a: 단계 A8: 방법 A: 7- 메톡시 -8-[3-(모르폴린-4-일) 프로폭시 ]-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-아민 (9)의 제조:

2.5 ㎏의 탄산칼륨을 1.4 ㎏의 5-아미노-7-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-8-올, 14 ℓ의 n-부탄올, 1.4 ℓ의 N,N-디메틸포름아미드 및 1.4 ℓ의 물의 혼합물에 첨가하였다. 1.57 ㎏의 4-(3-클로로프로필)모르폴린 히드로클로라이드를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 90℃로 가열하고, 상기 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 50℃에서 8.4 ㎏의 물을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 상 분리 후, 수성상을 12 ℓ의 n-부탄올로 추출하였다. 합한 유기 상을 진공 하에서 약 11 ℓ의 부피로 농축시켰다. 10.7 ℓ의 tert-부틸 메틸 에테르를 50℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 이내에 0℃로 냉각시키고, 상기 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 수집한 고체를 tert-부틸 메틸 에테르로 세정하고, 건조시켜 1.85 ㎏ (86%)을 얻었다.

단리된 1.85 ㎏을 동일한 프로세스에 의하여 생성된 추가의 0.85 ㎏의 물질과 합하였다. 10.8 ℓ의 물을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 이하로 가열하였다. 혼합물을 상기 온도에서 10 분 동안 교반한 후, 45℃로 30 분 이내에 이어서 0℃로 1 시간 이내에 냉각시켰다. 현탁액을 0℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 고체를 냉수로 세정하고, 건조시켜 2.5 ㎏을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ = 1.88 (m, 4H), 2.36 (m, 4H), 2.44 (t, 2H), 3.57 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.88 (m, 4H), 4.04 (t, 2H), 6.63 (s, 2H), 6.69 (d, 1H), 7.41 (d, 1H).

HPLC: 정지상: 키네텍스(Kinetex) C18 (150 ㎜, 3.0 ㎜ ID, 2.6 ㎛ 입자 크기): 이동상 A: 0.5 ㎖ 트리플루오로 아세트산/1 ℓ 물; 이동상 B: 0.5 ㎖ 트리플루오로 아세트산/ℓ 아세토니트릴; 256 ㎚에서 UV 검출; 오븐 온도: 40℃; 주입 부피: 2.0 ㎕; 유량 1.0 ㎖/min; 4 단계에서의 선형 구배: 0% B → 6% B (20 min), 6% B → 16% B (5 min), 16% B → 28% B (5 min), 28% B → 80% B (4 min), 80% B에서 4 분 유지 시간; 순도: >99.5% (Rt=11.0 min), 관련 잠재적 부산물: 0.60 (6.6 min)의 RRT (상대적 체류 시간)에서 분해 생성물 1, 통상적으로 <0.05%, 5-아미노-7-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-8-올 RRT 0.71 (7.8 min): 통상적으로 <0.05%, 분해 생성물 2 RRT 1.31 (14.4 min): 통상적으로 <0.05%, 7-메톡시-5-{[3-(모르폴린-4-일)프로필]아미노}-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-8-올 RRT 1.39 (15.3 min): 통상적으로 <0.05%, 9-메톡시-8-[3-(모르폴린-4-일)프로폭시]-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-아민 RRT 1.43 (15.7 min): 통상적으로 <0.05%, 분해 생성물 3 RRT 1.49 (16.4 min): 통상적으로 <0.05%, 7-메톡시-8-[3-(모르폴린-4-일)프로폭시]-N-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-아민 RRT 1.51 (16.7 min): 통상적으로 <0.10%, 8-(벤질옥시)-7-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-아민 RRT 2.56 (28.2 min): 통상적으로 <0.05%, 8-(벤질옥시)-7-메톡시-N-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-아민 RRT 2.59 (28.5 min): 통상적으로 <0.05%.

실시예 8b:: 단계 A8 (방법 B): 7- 메톡시 -8-[3-(모르폴린-4-일) 프로폭시 ]-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-아민 (9)의 제조:

13.53 g의 5-아미노-7-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-8-올 (약 26 wt%의 물 함유)을 110 g의 n-부탄올 중에 현탁시켰다. 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다 (13.5 g의 증류물을 수집하여 버렸다). 17.9 g의 탄산칼륨 및 11.2 g의 4-(3-클로로프로필)모르폴린 히드로클로라이드를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃로 가열하고, 상기 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 50℃로 냉각시키고, 70 g의 물을 첨가하였다. 층이 분리되었다. 유기층을 진공 하에서 농축시켰다 (54 g의 증류물 수집하여 버렸다). 90 g의 tert-부틸 메틸 에테르를 65℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 수집된 고체를 tert-부틸 메틸 에테르로 세정한 후, 진공 하에서 건조시켜 13.4 g (86%)을 얻었다.

13.1 g의 단리된 물질을 65.7 g의 물 중에 현탁시켰다. 혼합물을 60℃로 가열하였다. 생성된 용액을 0℃로 서서히 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과에 의하여 단리시키고, 물로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 12.0 g (92%)을 얻었다.

실시예 9: 단계 A10: 2- 아미노피리미딘 -5- 카르복실산 (9b)의 제조

1 ㎏의 메틸 3,3-디메톡시프로파노에이트를 7 ℓ의 1,4-디옥산 중에 용해시켰다. 1.58 ㎏의 소듐 메톡시드 용액 (메탄올 중의 30 w%)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 가열하고, 약 4.9 ㎏의 증류물을 제거하였다. 생성된 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 0.5 ㎏의 메틸 포르메이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 0.71 ㎏의 구아니딘 히드로클로라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 환류 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 13.5 ℓ의 물에 이어서 0.72 ㎏의 수산화나트륨 수용액 (45 w%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가의 0.5 시간 동안 환류 가열한 후, 50℃로 냉각시켰다. 0.92 ㎏의 수성 염산 (25 w%)을 pH 6이 될 때까지 첨가하였다. 씨딩 결정을 첨가하고, 추가의 0.84 ㎏의 수성 염산 (25 w%)을 50℃에서 pH 2가 될 때까지 첨가하였다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 수집된 고체를 물로 2회에 이어서 메탄올로 2회 세정하여 0.61 ㎏ (65%)을 얻었다.

상기 절차에 따라 생성된 4개의 배취를 합하였다 (총 2.42 ㎏). 12 ℓ의 에탄올을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 수집한 고체를 에탄올로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 2.38 ㎏을 얻었다.

800 g의 상기 물질에 2.5 ℓ의 디클로로메탄 및 4 ℓ의 물에 이어서 1,375 ㎖의 디시클로헥실아민을 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하고, 여과하였다. 수집한 고체를 버렸다. 여과액의 상을 분리하고, 유기상을 버렸다. 345 ㎖의 수산화나트륨 수용액 (45 w%)을 수성 상에 첨가하였다. 수성상을 2.5 ℓ의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상이 분리되었으며, 유기상을 버렸다. 수성상의 pH 값은 약 500 ㎖의 염산 (37 w%)을 사용하여 pH 2로 조절하였다. 혼합물을 여과하고, 수집한 고체를 물로 세정하고, 건조시켜 405 g을 얻었다.

405 g을 필적하는 양의 제2의 배취 (152 g)와 합하였다. 2 ℓ의 에틸 아세테이트 및 6 ℓ의 물에 이어서 480 ㎖의 수산화나트륨 수용액 (45 w%)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상이 분리되었다. 수성상의 pH는 약 770 ㎖의 수성 염산 (37 w%)으로 pH 2로 조절하였다. 혼합물을 여과하고, 수집한 고체를 물로 세정하고, 건조시켜 535 g을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ = 7.46 (bs, 2H); 8.66 (s, 2H), 12.72 (bs, 1H).

실시예 10: 단계 A9: 코판리십 ( 10)의 제조

1,250 g의 7-메톡시-8-[3-(모르폴린-4-일)프로폭시]-2,3-디히드로-이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-아민, 20.3 ㎏의 N,N-디메틸포름아미드, 531 g의 2-아미노피리미딘-5-카르복실산, 425 g의 N,N-디메틸아미노피리딘 및 1,000 g의 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드의 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 수집한 고체를 N,N-디메틸포름아미드에 이어서 에탄올로 세정하고, 50℃에서 건조시켜 1.6 ㎏ (96%)을 얻었다. 단리된 물질을 디히드로클로라이드로 직접 전환시켰다.

실시예 11: 단계 A11: 코판리십 디히드로클로라이드 ( 11)의 제조

1.6 ㎏의 코판리십 및 4.8 ㎏의 물의 혼합물에 3 내지 4의 pH가 될 때까지 20 내지 25℃의 온도를 유지하면서 684 g의 수성 염산 (32 w%)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10 분 동안 교반하고, pH를 체크하였다 (pH 3.5). 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 0.36 ㎏의 물로 세정하였다. 109 g의 수성 염산을 pH가 1.8 내지 2.0이 될 때까지 여과액에 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, pH를 체크하였다 (pH 1.9). 7.6 ㎏의 에탄올을 5 시간 이내에 20 내지 25℃에서 서서히 첨가하고, 결정화가 시작될 때 20 분 후 주입을 1 시간 동안 중지하였다. 에탄올의 첨가를 완료한 후, 생성된 현탁액을 1 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하였다. 수집한 고체를 에탄올-물 혼합물에 이어서 마지막으로 에탄올로 세정한 후, 진공 하에서 건조시켜 1.57 ㎏의 코판리십 디히드로클로라이드 (85%)를 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ = 2.32 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.19 (t, 2H), 4.37 (t, 2H), 4.48 (t, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.53 (bs, 2H), 8.26 (d, 1H), 8.97 (s, 2H), 11.28 (bs, 1H), 12.75 (bs, 1H), 13.41 (bs, 1H).

HPLC: 정지상: 키네텍스 C18 (150 ㎜, 3.0 ㎜ ID, 2.6 ㎛ 입자 크기): 이동상 A: 2.0 ㎖ 트리플루오로 아세트산/1 ℓ 물; 이동상 B: 2.0 ㎖ 트리플루오로 아세트산/ℓ 아세토니트릴; 1 분 후 254 ㎚에서 282 ㎚로 변동한 UV 검출; 오븐 온도: 60℃; 주입 부피: 2.0 ㎕; 유량 1.7 ㎖/min; 2 단계로 등용매 실시 1 분 후 선형 구배: 0% B → 18% B (9 min), 18% B → 80% B (2.5 min), 80% B에서 2.5 분 유지 시간; 순도: >99.8% (Rt=6.1 min), 관련 잠재적 부산물: 2-아미노피리미딘-5-카르복실산 0.10 (0.6 min)의 RRT (상대적 체류 시간)에서 통상적으로 <0.01%, 4-디메틸아미노피리미딘 RRT 0.26 (1.6 min): 통상적으로 <0.01%, 7-메톡시-8-[3-(모르폴린-4-일)프로폭시]-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-아민 RRT 0.40 (2.4 min): 통상적으로 <0.03%, 부산물 1 RRT 0.93 (5.7 min): 통상적으로 <0.05%, 부산물 6 RRT 1.04 (6.4 min): 통상적으로 <0.05%, 2-아미노-N-{3-(2-아미노에틸)-8-메톡시-7-[3-(모르폴린-4-일)프로폭시]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일}피리미딘-5-카르복스아미드 RRT 1.12 (6.9 min): 통상적으로 <0.10%, 5-{[(2-아미노피리미딘-5-일)카르보닐]아미노}-7-메톡시-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-8-일 2-아미노피리미딘-5-카르복실레이트 RRT 1.41 (8.6 min): 통상적으로 <0.01%.

실시예 12: 단계 A11: 코판리십 디히드로클로라이드 (11) 제조의 추가의 실시예

99 ㎖의 염산 (37 w%)을 300 g의 코판리십 및 1,450 ㎖의 물의 혼합물에 24-30℃에서 첨가하고, 30℃에서 10 분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 잔류물을 25 ㎖의 물로 2회 세정하였다. 6.0 ℓ의 에탄올을 여과액에 실온에서 18 분 이내에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 76℃ 이하로 가열하고, 76-78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 22℃로 냉각시키고, 1 시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 수집한 고체를 120 ㎖ 물 및 480 ㎖의 에탄올의 혼합물로 세정하였다. 현탁액을 여과하고, 수집한 결정을 40℃에서 진공 하에서 건조시켜 295 g의 코판리십 디히드로클로라이드를 수화물 II로서 얻었다

물 (칼-피셔(Karl-Fisher)): 7.9%

클로라이드 (이온 크로마토그래피): 11.7%

XRPD: 수화물 II

측정 조건:

스캔 축: 2θ-ω

출발 위치 [°2θ]: 2.0000

종료 위치 [°2θ]: 37.9900

K-알파1 [Å]: 1.54060

발생기 설정: 35 ㎃, 45 ㎸

회절계 유형: 투과 회절계

입사 빔 단색화 장치: Yes

스피닝: No

X선 회절도는 도 1에 제시한다.

실시예 13: 단계 A11: 코판리십 디히드로클로라이드 (11) 제조의 추가의 실시예

9.10 g의 염산 (25 w%)을 37.5 g의 물 중의 15 g의 코판리십의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 여과하였다. 여과 잔류물을 7.0 g의 물로 세정하였다. 여과액을 70.6 g의 에탄올에 40℃에서 1 시간 이내에 첨가하였다. 추가의 2.0 g의 물을 사용하여 첨가 기기를 헹구었다. 생성된 현탁액을 23℃로 1 시간 이내에 냉각시키고, 상기 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 수집한 결정을 17.9 g의 에탄올 및 7.5 g의 물의 혼합물로 2회 세정한 후, 공기 건조시켜 17.0 g의 코판리십 디히드로클로라이드를 수화물 II로서 얻었다.

HPLC에 의한 순도: 99.9%, <0.06% 2-아미노-N-{3-(2-아미노에틸)-8-메톡시-7-[3-(모르폴린-4-일)프로폭시]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일}피리미딘-5-카르복스아미드

건조시 손실률 (120℃, 30 분): 12.9 w%

에탄올 (상부공간-GC): <0.1%

XRPD: 수화물 II

측정 조건:

코멘트: 배열=반사-투과 스피너 단계

스캔 축: 고니오(Gonio)

출발 위치 [°2θ]: 2.0066

종료 위치 [°2θ]: 37.9906

애노드 소재: Cu

K-알파1 [Å]: 1.54060

K-알파2 [Å]: 1.54443

K-베타 [Å]: 1.39225

K-A2/K-A1 비: 0.50000

발생기 설정: 40 ㎃, 40 ㎸

입사 빔 단색화 장치: 집속 X선 미러

스피닝: Yes

X선 회절도는 도 2에 제시한다.

실시예 14: 단계 A11: 코판리십 디히드로클로라이드 ( 11) 제조의 추가의 실시예

17 g의 코판리십 디히드로클로라이드를 66 g의 물 중에 용해시켰다. 맑은 용액을 127.5 g의 에탄올에 40℃에서 1 시간 이내에 첨가하였다. 첨가 기기를 2 g의 물로 헹구었다. 혼합물을 40℃에서 30 분 동안 교반한 후, 0℃로 3 시간 이내에 냉각시켰다. 현탁액을 여과하였다. 수집한 결정을 3:1-에탄올:물-혼합물 (v/v) 20 ㎖로 3회 세정한 후, 공기 건조시켜 15.8 g의 코판리십 디히드로클로라이드를 수화물 II로서 얻었다.

HPLC에 의한 순도: 99.9%, 0.06% 2-아미노-N-{3-(2-아미노에틸)-8-메톡시-7-[3-(모르폴린-4-일)프로폭시]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일}피리미딘-5-카르복스아미드

질량 손실 (열중량 분석): 12.3 w%

물 (칼-피셔): 12.0 w%

에탄올 (상부 공간-GC): <0.1%

XRPD: 수화물 II

측정 조건:

코멘트: 스캔(Scan) 2-80 트랜스(Trans) (STOE-시트 금속 큐베트)

스캔 축: 고니오

출발 위치 [°2θ]: 2.0066

최종 위치 [°2θ]: 37.9906

애노드 소재: Cu

K-알파1 [Å]: 1.54060

K-알파2 [Å]: 1.54443

K-베타 [Å]: 1.39225

K-A2/K-A1 비: 0.50000

발생기 설정: 40 ㎃, 40 ㎸

입사 빔 단색화 장치: 집속 X선 미러

스피닝: Yes

X선 회절도는 도 3에 제시한다.

실시예 15: 단계 A11: 코판리십 디히드로클로라이드 ( 11) 제조의 추가의 실시예

7.3 g의 염산을 12 g의 코판리십 및 33 g의 물의 혼합물에 최대 30℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 15 분 동안 교반하고, 여과하였다. 여과 잔류물을 6 g의 물로 세정하였다. 11.5 g의 에탄올을 여과액에 23℃에서 1 시간 이내에 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 1 시간 동안 23℃에서 교반하였다. 추가의 59 g의 에탄올을 혼합물에 3 시간 이내에 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 23℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하였다. 수집한 결정을 11.9 g의 에탄올 및 5.0 g의 물의 혼합물로 3회 세정하고, 공기 건조시켜 14.2 g의 코판리십 디히드로클로라이드를 수화물 I로서 얻었다.

HPLC에 의한 순도: >99.8%; <0.05% 2-아미노-N-{3-(2-아미노에틸)-8-메톡시-7-[3-(모르폴린-4-일)프로폭시]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일}피리미딘-5-카르복스아미드

질량 손실 (열중량 분석): 14.5 w%

물 (칼-피셔): 14.1%

에탄올 (상부 공간-GC): <0.1%

클로라이드 (이온 크로마토그래피): 11.9%

XRPD: 수화물 I

측정 조건:

코멘트: 배열=반사-투과 스피너 단계

생데이터 기원: XRD 측정 (*.XRDML)

스캔 축: 고니오

출발 위치 [°2θ]: 2.0066

최종 위치 [°2θ]: 37.9906

애노드 소재: Cu

K-알파1 [Å]: 1.54060

K-알파2 [Å]: 1.54443

K-베타 [Å]: 1.39225

K-A2/K-A1 비: 0.50000

발생기 설정: 40 ㎃, 40 ㎸

입사 빔 단색화 장치: 집속 X선 미러

스피닝: Yes

X선 회절도는 도 4에 제시한다.

실시예 16: 단계 A11: 코판리십 디히드로클로라이드 ( 11) 제조의 추가의 실시예

9.1 ㎏의 염산 (25 w%)을 14.7 ㎏의 코판리십 및 41.9 ㎏의 물의 혼합물에 28℃의 최대 온도에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 23℃에서 80 분 동안 맑은 용액이 형성될 때까지 교반하였다. 용액을 제2의 반응 용기로 옮기고, 트랜스퍼 라인을 6 ㎏의 물로 헹구었다. 14.1 ㎏의 에탄올을 70 분 이내에 23℃에서 서서히 첨가하였다. 에탄올의 첨가를 완료한 후, 혼합물을 23℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 추가의 72.3 ㎏의 에탄올을 3.5 시간 이내에 23℃에서 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물을 상기 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 수집한 고체를 31 ㎏의 에탄올-물 혼합물 (2.4:1 (w/w))로 2회 세정하였다. 생성물을 진공 하에서 40℃의 최대 자켓 온도로 3.5 시간 동안 건조시켜 15.0 ㎏의 코판리십 디히드로클로라이드를 수화물 I로서 얻었다.

HPLC에 의한 순도: >99.9%; <0.05% 2-아미노-N-{3-(2-아미노에틸)-8-메톡시-7-[3-(모르폴린-4-일)프로폭시]-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-2-일}피리미딘-5-카르복스아미드

건조시 손실률: 14.7 w%

클로라이드 (적정): 10.8%

물 (칼-피셔): 14%

XRPD: 수화물 I

측정 조건:

스캔 축: 고니오

출발 위치 [°2θ]: 2.0066

최종 위치 [°2θ]: 37.9906

애노드 소재: Cu

K-알파1 [Å]: 1.54060

K-알파2 [Å]: 1.54443

K-베타 [Å]: 1.39225

K-A2/K-A1 비: 0.50000

발생기 설정: 40 ㎃, 40 ㎸

입사 빔 단색화 장치: 집속 X선 미러

스피닝: Yes

X선 회절도는 도 5에 제시한다.

XRPD (표)

Claims

하기 단계 A9를 포함하는, 하기 화학식 10의 코판리십을 제조하는 방법이며,
<화학식 10>

단계 A9에서 하기 화학식 9의 화합물을 하기 화학식 9b의 화합물과 반응시켜 화학식 10의 코판리십을 제공하고,
<화학식 9>

<화학식 9b>

<화학식 10>

상기 화학식 9의 화합물은
하기 화학식 8의 화합물을 하기 화학식 8a의 화합물과 용매 중에서 반응시켜 화학식 9의 화합물을 제공하는 단계 A8:
<화학식 9>

<화학식 8>

<화학식 8a>

에 의하여 생성되고;
상기 화학식 8의 화합물은
하기 화학식 7의 화합물을 환원제와 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제공하는 단계 A7:
<화학식 8>

<화학식 7>

에 의하여 생성되고;
상기 화학식 7의 화합물은
하기 화학식 6의 화합물을 환화제와 반응시켜 화학식 7의 화합물을 제공하는 단계 A6:
<화학식 7>

<화학식 6>

에 의하여 생성되고;
상기 화학식 6의 화합물은
하기 화학식 5의 화합물을 환원제 또는 테트라히드로푸란과 반응시켜 화학식 6의 화합물을 제공하는 단계 A5:
<화학식 6>

<화학식 5>

에 의하여 생성되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 단계 A9가 촉매 또는 N,N-디메틸-4-아미노피리딘의 존재하에서 수행되는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 A9가 커플링제 또는 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드의 존재하에서 수행되는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 A9가 용매 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서 수행되는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 A8이 염기 또는 탄산칼륨의 존재하에서 수행되는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 단계 A8에서의 상기 용매가 n-부탄올인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 단계 A8이 가열 또는 환류 하에 가열과 함께 수행되는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 단계 A7에서의 상기 환원제가 수소인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 단계 A7이 촉매, 금속 촉매, 탄소상 팔라듐(palladium on charcoal), 또는 물-습윤된 탄소상 5% 팔라듐의 존재하에서 수행되는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 A7이 산 또는 트리플루오로아세트산의 존재하에서 수행되는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 A6이 염기 또는 트리에틸아민의 존재하에서 수행되는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 A6에서의 상기 환화제가 시아노겐 브로마이드 (또한 브로모시아니드로서 공지됨)인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 A6이 용매, 아세토니트릴, 또는 디클로로메탄 중에서 수행되는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 A5에서의 상기 환원제가 수소인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 단계 A5가 촉매, 이중금속 촉매, 탄소상 백금/철, 또는 물-습윤된 1% Pt/0.2% Fe/C의 존재하에서 수행되는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화학식 6의 화합물이
하기 화학식 5의 화합물을, 테트라히드로푸란 중의 현탁액 중에서 물-습윤된 1% Pt/0.2% Fe/C인 이중금속 촉매의 존재하에서 수소와 반응시켜 화학식 6의 화합물을 제공하는 단계 A5:
<화학식 6>

<화학식 5>

에 의하여 생성되는 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화학식 5의 화합물이
하기 화학식 4의 화합물을 에틸렌디아민과 반응시켜 화학식 5의 화합물을 제공하는 단계 A4:
<화학식 5>

<화학식 4>

에 의하여 생성되는 것인 방법.
제17항에 있어서, 단계 A4가 N-브로모숙신이미드의 존재하에서 수행되는 방법.
제17항에 있어서, 단계 A4가 용매 혼합물, 또는 메탄올 및 아세토니트릴 중에서 수행되는 방법.
제17항에 있어서, 상기 화학식 4의 화합물이
하기 화학식 3의 화합물을 벤질 브로마이드와 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제공하는 단계 A3:
<화학식 4>

<화학식 3>

에 의하여 생성되는 것인 방법.
제20항에 있어서, 단계 A3가 용매 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서 수행되는 방법.
제20항에 있어서, 단계 A3가 염기 또는 탄산칼륨의 존재하에서 수행되는 방법.
제20항에 있어서, 단계 A3가 가열 또는 환류 하에 가열과 함께 수행되는 것인 방법.
제20항에 있어서, 상기 화학식 3의 화합물이
하기 화학식 2의 화합물을 염기와 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제공하는 단계 A2:
<화학식 3>

<화학식 2>

에 의하여 생성되는 것인 방법.
제24항에 있어서, 상기 단계 A2에서의 상기 염기가 탄산칼륨인 방법.
제24항에 있어서, 단계 A2가 용매 또는 메탄올 중에서 수행되는 방법.
제24항에 있어서, 하기 화학식 2의 화합물이
하기 화학식 1의 화합물을, 용매 중의 용액 중에서 질산 및 황산과 반응시켜 화학식 2의 화합물을 제공하는 단계 A1:
<화학식 2>

<화학식 1>

에 의하여 생성되는 것인 방법.
청구항 27에 있어서, 단게 A1에서의 상기 용매가 디클로로메탄인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화학식 9b의 화합물이
<화학식 9b>

하기 화학식 9a의 화합물을,
<화학식 9a>

a) 가열하면서 염기와 반응시키고, 이어서
b) 냉각시킨 후, 메틸 포르메이트를 첨가하고, 이어서
c) 구아니딘 히드로클로라이드를 첨가한 후 가열하고, 이어서
d) 물, 및 염기의 수용액을 첨가한 후 가열하고, 이어서
e) 미네랄 산의 수용액을 첨가하고,
f) 아민을 첨가하고, 여과하고, 이어서
g) 강염기의 수용액을 첨가하고, 이어서
h) 미네랄 산의 수용액을 첨가하여,
하기 화학식 9b의 화합물을 제공하는 단계 A10
<화학식 9b>

을 포함하여 생성되는 것인 방법.
제29항에 있어서, 상기 단계 A10, a)에서의 상기 염기가 소듐 메톡시드인 방법.
제29항에 있어서, 단계 A10, a)가 용매 또는 1,4-디옥산 중에서 수행되는 방법.
제29항에 있어서, 단계 A10, a)에서의 상기 가열이 환류 하에서 수행되는 것인 방법.
제29항에 있어서, 단계 A10, b)에서의 상기 냉각이 실온으로의 냉각인 것인 방법.
제29항에 있어서, 상기 단계 A10, c)에서의 상기 가열이 환류 하에서 수행되는 것인 방법.
제29항에 있어서, 상기 단계 A10, d)에서의 상기 염기가 수산화나트륨인 방법.
제29항에 있어서, 상기 단계 A10, e)에서의 상기 미네랄 산이 염산인 방법.
제29항에 있어서, 단계 A10, f)에서의 상기 아민이 디시클로헥실아민인 방법.
제29항에 있어서, 상기 단계 A10, g)에서의 상기 강염기는 수산화나트륨인 방법.
제29항에 있어서, 상기 단계 A10, h)에서의 상기 미네랄 산이 염산인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서,
하기 화학식 10의 코판리십을 염화수소와 반응시켜 하기 화학식 11의 코판리십 디히드로클로라이드를 제공하는 단계 A11:
<화학식 10>

<화학식 11>

을 더 포함하는 방법.
제40항에 있어서, 상기 염화수소가 염산인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 10의 코판리십이 하기 반응식 3에 제시된 단계에 의하여 생성되는 것인 방법.
<반응식 3>
제40항에 있어서, 상기 화학식 11의 코판리십 디히드로클로라이드가 5.6, 7.0, 15.4 및 26.4의 XRPD 피크 [°2θ] (구리 (Cu))를 갖는 코판리십 디히드로클로라이드 수화물 I의 형태로 존재하는 것인 방법.
제40항에 있어서, 상기 화학식 11의 코판리십 디히드로클로라이드가 5.7, 7.3, 25.2 및 26.2의 XRPD 피크 [°2θ] (구리 (Cu))를 갖는 코판리십 디히드로클로라이드 수화물 II의 형태로 존재하는 것인 방법.
하기 화학식 5의 화합물.
<화학식 5>
하기 화학식 10의 코판리십:
<화학식 10>

또는
하기 화학식 11의 코판리십 디히드로클로라이드:
<화학식 11>

또는 5.6, 7.0, 15.4 및 26.4의 XRPD 피크 [°2θ] (구리 (Cu))를 갖는 코판리십 디히드로클로라이드 수화물 I
또는 5.7, 7.3, 25.2 및 26.2의 XRPD 피크 [°2θ] (구리 (Cu))를 갖는 코판리십 디히드로클로라이드 수화물 II
를 생성하기 위해, 하기 화학식 5의 화합물을 사용하는 방법.
<화학식 5>