CN108884098B - 2-氨基-N-[7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺类 - Google Patents
2-氨基-N-[7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺类 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及新的2,3‑二氢咪唑并[1,2‑c]喹唑啉化合物、含有此类化合物的药物组合物以及这些化合物或组合物作为单一药剂或与其它活性成分组合用于磷脂酰肌醇‑3‑激酶(PI3K)抑制和治疗与磷脂酰肌醇‑3‑激酶(PI3K)活性有关的疾病(特别是治疗过度增殖性病症和/或血管生成病症)的用途。
Description
发明领域
本发明涉及新的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物、含有此类化合物的药物组合物以及这些化合物或组合物作为单一药剂或与其它活性成分组合用于磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制和治疗与磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)活性有关的疾病(特别是治疗过度增殖性病症和/或血管生成病症)的用途。
发明背景
在过去的十年中,开发靶向异常活性蛋白激酶的抗癌药物的概念已经取得了许多成功。除了蛋白激酶的作用外,脂质激酶也在生成关键性调节第二信使方面起到重要作用。脂质激酶的PI3K家族生成与多种细胞靶标结合并使其活化的3'-磷酸肌醇,启动了广泛的信号转导级联(Vanhaesebroeck等人,2001;Toker,2002;Pendaries等人,2003;Downes等人,2005)。这些级联最终诱导多种细胞过程的变化,所述细胞过程包括细胞增殖、细胞存活、分化、囊泡运输(vesicle trafficking)、迁移和趋化性。
PI3K可基于结构和底物偏好二者的差异而分为三种不同的类别。尽管PI3K的第II类家族的成员已涉及肿瘤生长的调节(Brown & Shepard,2001;Traer等人,2006),但大部分研究集中在第I类酶及其在癌症中的作用(Vivanco & Sawyers,2002;Workman,2004,Chen等人,2005;Hennessey等人,2005;Stauffer等人,2005;Stephens等人,2005;Cully等人,2006)。
第I类PI3K在传统上基于在蛋白质亚基组成方面的差异而分成两个不同的亚类。第IA类PI3K由与p85调节亚基家族的成员异二聚体化的催化p110催化亚基(p110α、β或δ)组成。相比之下,第IB类PI3K催化亚基(p110γ)与不同的p101调节亚基异二聚体化(由以下综述:Vanhaesebroeck & Waterfield,1999;Funaki等人,2000;Katso等人,2001)。这些蛋白质的C-端区域包含具有与蛋白激酶的远缘同源性(distant homology)的催化结构域。PI3Kγ结构相似于第IA类p110,但缺少N-端p85结合位点(Domin & Waterfield,1997)。尽管在整体结构上相似,但催化p110亚基之间的同源性为低至中等程度。PI3K同工型之间的最高同源性在激酶结构域的激酶袋(kinase pocket)中。
第IA类PI3K同工型经由它们的p85调节亚基与活化的受体酪氨酸激酶(RTK)(包括PDGFR、EGFR、VEGFR、IGF1-R、c-KIT、CSF-R和Met)相关联,或与酪氨酸磷酸化的衔接蛋白(如Grb2、Cbl、IRS-1或Gab1)相关联,导致产生脂质激酶活性的刺激。已显示p110β和 p110γ同工型的脂质激酶活性的活化响应于与ras 致癌基因的活化形式的结合而发生(Kodaki等人,1994)。实际上,这些同工型的致癌活性可能需要与ras结合(Kang等人,2006)。相比之下,通过Akt的组成性活化,p110α和p110δ同工型表现出与ras结合无关的致癌活性。
第I类PI3K催化PI(4,5)P2 [PIP2]至PI(3,4,5)P3 [PIP3]的转化。由PI3K 产生PIP3影响多个信号转导过程,所述过程调节和协调细胞增殖、细胞存活、分化和细胞迁移的生物学终点。PIP3通过含Pleckstrin-Homology(PH)结构域的蛋白质(包括磷酸肌醇依赖性激酶、PDK1和Akt原癌基因产物)而结合,使这些蛋白质定位在活跃的信号转导区域中并且还直接促进它们的活化(Klippel等人,1997;Fleming等人,2000;Itoh & Takenawa,2002;Lemmon,2003)。PDK1与Akt的这种共定位(co-localization)促进Akt的磷酸化和活化。Akt在Ser473上的羧基端磷酸化促进Akt活化环中Thr308的磷酸化(Chan & Tsichlis,2001;Hodgekinson等人,2002;Scheid等人,2002;Hresko 等人,2003)。一旦具有活性,则Akt磷酸化并调节直接影响细胞周期进程和细胞存活的途径的多种调节激酶。
Akt活化的许多效应经由其对影响细胞存活并通常在癌症中调节异常的途径的负调节而介导。Akt通过调节凋亡机制和细胞周期机制的组成来促进肿瘤细胞存活。Akt是使促凋亡BAD蛋白质磷酸化和失活的若干激酶之一 (del Paso等人,1997;Pastorino等人,1999)。Akt还可以通过使半胱天冬酶9 (Caspase 9)在Ser196上磷酸化来阻断细胞色素C-依赖性半胱天冬酶活化,从而促进细胞存活(Cardone等人,1998)。
Akt在若干水平上影响基因转录。MDM2 E3泛素连接酶在Ser166和 Ser186上的Akt-介导的磷酸化有助于MDM2的入核转运(nuclear import)以及泛素连接酶复合物的形成和活化。核MDM2靶向p53肿瘤抑制因子使其降解,这一过程可由LY294002阻断(Yap等人,2000;Ogarawa等人,2002)。MDM2对p53的下调负面地影响p53-调节的促凋亡基因(例如Bax、Fas、PUMA和DR5)、细胞周期抑制因子p21Cip1以及PTEN肿瘤抑制因子的转录(Momand等人,2000;Hupp等人,2000;Mayo等人,2002;Su等人,2003)。相似地,Forkhead转录因子FKHR、FKHRL和AFX的Akt-介导的磷酸化(Kops等人,1999;Tang等人,1999)促进了它们与14-3-3蛋白质的结合以及从细胞核到细胞溶胶的输出(Brunet等人,1999)。Forkhead活性的这种功能性失活还影响促凋亡基因和促血管生成基因转录,包括Fas配体(Ciechomska等人,2003)、促凋亡 Bcl-2家族成员Bim(Dijkers等人,2000)以及血管生成素-1(Ang-1)拮抗物 Ang-2(Daly等人,2004)的转录。Forkhead转录因子调节细胞周期蛋白依赖性激酶(Cdk)抑制因子p27Kip1的表达。实际上,已证明PI3K抑制剂诱导p27Kip1表达,导致Cdk1抑制、细胞周期停滞和凋亡(Dijkers等人,2000)。还报道了Akt使p21Cip1在Thr145上以及p27Kip1在Thr157上磷酸化,促进它们与 14-3-3蛋白质相关联,导致出核转运和细胞质滞留,防止它们对核Cdks的抑制(Zhou等人,2001;Motti等人,2004;Sekimoto等人,2004)。除了这些效应之外,Akt还使IKK磷酸化(Romashkova & Makarov,1999),导致IκB的磷酸化和降解以及随后的NFκB的核转位,引起存活基因(如IAP和Bcl-XL)的表达。
PI3K/Akt途径还通过与凋亡诱导相关联的JNK和p38MAPK MAP激酶而与凋亡抑制相关。假设Akt通过两个JNK/p38调节激酶(凋亡信号-调节激酶 1(ASK1)(Kim等人,2001;Liao& Hung,2003;Yuan等人,2003)和混合谱系激酶3(MLK3)(Lopez-Ilasaca等人,1997;Barthwal等人,2003;Figueroa等人,2003))的磷酸化和抑制来抑制JNK和p38MAPK信号转导。在用细胞毒素剂治疗的肿瘤中观察到p38MAPK活性的诱导,这对于诱导细胞死亡的那些药剂而言是必要的(由以下综述:Olson & Hallahan,2004)。因此,PI3K途径的抑制剂可以促进共同给药的细胞毒素药物的活性。
PI3K/Akt信号转导的另一作用涉及通过调节糖原合酶激酶3(GSK3)活性来调节细胞周期进程。在休眠细胞中GSK3活性升高,在那里其使细胞周期素D1在Ser286上磷酸化,靶向泛素化和降解的蛋白质(Diehl等人,1998)并阻断进入S-期。Akt通过在Ser9上的磷酸化来抑制GSK3 活性(Cross等人,1995)。这导致细胞周期素D1水平的升高而促进细胞周期进程。GSK3活性的抑制还通过wnt/β-连环蛋白信号转导途径的活化来影响细胞增殖(Abbosh& Nephew,2005;Naito等人,2005;Wilker等人,2005;Kim等人,2006;Segrelles等人,2006)。GSK3的Akt介导的磷酸化导致β-连环蛋白的稳定化和核定位,这转而又导致c-myc和细胞周期素D1(β-连环蛋白/Tcf途径的靶标)的表达增加。
尽管PI3K 信号转导被许多与致癌基因和肿瘤抑制因子相关联的信号转导网络所利用,但PI3K及其活性已与癌症直接相关。已经观察到在膀胱和结肠肿瘤以及细胞系中p110α和p110β同工型二者的过表达,并且过表达通常与增加的 PI3K活性相关(Bénistant等人,2000)。还已经报道了在卵巢和宫颈肿瘤以及肿瘤细胞系中以及在鳞状细胞肺癌中p110α的过表达。p110α在宫颈和卵巢肿瘤细胞系中的过表达与增加的PI3K活性相关联(Shayesteh等人,1999;Ma等人,2000)。已经观察到在结直肠癌中升高的PI3K活性(Phillips等人,1998),并且已经观察到在乳腺癌中增加的表达(Gershtein等人,1999)。
经过过去几年,已在多种癌症中确认编码p110α(PIK3CA)的基因中的体细胞突变。迄今为止所收集的数据表明在约32%的结直肠癌(Samuels等人,2004;Ikenoue等人,2005)、18-40%的乳腺癌(Bachman等人,2004;Campbell等人,2004;Levine等人,2005;Saal等人,2005;Wu等人,2005)、 27%的胶质母细胞瘤(Samuels等人,2004;Hartmann等人,2005;Gallia等人,2006)、25%的胃癌(Byun等人,2003;Samuels等人,2004;Li等人,2005)、36% 的肝细胞癌(Lee等人,2005)、4-12%的卵巢癌(Levine等人,2005;Wang等人,2005)、4%的肺癌(Samuels等人,2004;Whyte & Holbeck,2006)以及高达40% 的子宫内膜癌(Oda等人,2005)中PIK3CA发生突变。已经报道了在少突神经胶质细胞瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤以及甲状腺瘤中的PIK3CA突变(Broderick等人,2004;Garcia-Rostan等人,2005)。基于所观察到的高频率突变,PIK3CA是与癌症相关联的两个最频繁突变的基因之一,而另一个为K-ras。多于80%的PIK3CA突变簇集在蛋白质的两个区域内,即螺旋(E545K)结构域和催化(H1047R)结构域。生物化学分析和蛋白质表达研究已经证明这两种突变均导致增加的组成性p110α催化活性,并且实际上为致癌的(Bader 等人,2006;Kang等人,2005;Samuels等人,2005;Samuels & Ericson,2006)。最近,已经报道了PIK3CA基因敲除小鼠胚胎成纤维细胞在多种生长因子受体(IGF-1、胰岛素、PDGF、EGF)下游的信号转导方面存在缺陷,并且对多种致癌RTK(IGFR、野生型EGFR以及EGFR体细胞激活突变体Her2/Neu)所产生的转化耐受(Zhao等人,2006)。
PI3K在体内的功能性研究已表明在裸小鼠中p110β的siRNA-介导的下调抑制Akt磷酸化和HeLa细胞肿瘤生长二者(Czauderna等人,2003)。在相似的实验中,还显示p110β的siRNA-介导的下调在体外和体内抑制恶性神经胶质瘤细胞的生长(Pu等人,2006)。通过显性-负性p85调节亚基来抑制 PI3K功能可阻断有丝分裂发生和细胞转化(Huang等人,1996;Rahimi等人,1996)。还已经在多种癌细胞中确认了编码PI3K的p85α和p85β调节亚基的基因中的若干体细胞突变,其导致升高的脂质激酶活性(Janssen等人,1998;Jimenez等人,1998;Philp等人,2001;Jucker等人,2002;Shekar等人,2005)。中和PI3K抗体还阻断有丝分裂发生并可诱导凋亡(在体外)(Roche等人,1994;Roche等人,1998;Bénistant等人,2000)。利用PI3K抑制剂LY294002 和渥曼青霉素的体内原理验证(proof-of-principle)研究证明在体内PI3K信号转导的抑制减缓肿瘤生长(Powis等人,1994;Shultz等人,1995;Semba等人,2002;Ihle等人,2004)。
第I类PI3K活性的过表达或它们的脂质激酶活性的刺激与对靶向(如伊马替尼(imatinib)和曲妥珠单抗(trastuzumab))和细胞毒素化疗方法二者以及放射疗法的耐受性相关联(West等人,2002;Gupta等人,2003;Osaki等人,2004;Nagata等人,2004;Gottschalk等人,2005;Kim等人,2005)。还已显示PI3K的活化导致在前列腺癌细胞中的多重耐药蛋白-1(MRP-1)的表达以及随后诱导对化疗的耐受性 (Lee等人,2004)。
下列发现进一步突显PI3K信号转导在肿瘤发生中的重要性:PTEN 肿瘤抑制因子(一种PI(3)P磷酸酶)属于人类癌症中最常失活的基因(Li等人,1997;Steck等人,1997;Ali等人,1999;Ishii等人,1999)。PTEN使PI(3,4,5)P3脱磷酸为PI(4,5)P2,由此拮抗PI3K-依赖性信号转导。含功能性失活PTEN的细胞具有升高的PIP3水平、高水平的PI3K信号转导活性(Haas-Kogan等人,1998;Myers等人,1998;Taylor等人,2000)、增加的增殖潜能和降低的对促凋亡刺激的敏感性(Stambolic等人,1998)。功能性PTEN的重构抑制PI3K 信号转导(Taylor等人,2000),抑制细胞生长并使细胞对促凋亡刺激重新敏感(Myers等人,1998;Zhao等人,2004)。相似地,在缺少功能性PTEN的肿瘤中的PTEN功能修复抑制体内肿瘤生长(Stahl等人,2003;Su等人,2003;Tanaka & Grossman,2003)并使细胞对细胞毒素剂敏感(Tanaka & Grossman,2003)。
第I类PI3K家族在促进细胞存活和细胞增殖的多种信号转导途径的调节方面明显地起到重要作用,并且它们的脂质激酶活性的活化显著地促使人类恶性肿瘤的发展。另外,抑制PI3K可能潜在地规避引起对化疗剂耐受的细胞机制。因此,第I类PI3K活性的有效抑制剂具有在体内不仅抑制肿瘤生长而且还使肿瘤细胞对促凋亡刺激敏感的潜能。
源自化学引诱物受体的信号转导途径被认为是控制炎性疾病中白细胞移动性的重要靶标。白细胞运输由化学引诱物因子(其活化异三聚体GPCR,并由此引发多种下游细胞内活动(events))控制。沿着这些途径之一的、导致游离Ca2+迁移、细胞骨架重组和定向移动的信号转导依赖于由PI3K活性产生的衍生自脂质的第二信使(Wymann等人,2000;Stein &Waterfield,2000)。
PI3Kγ调节细胞中的cAMP基线水平并且控制收缩性。最近的研究表明 cAMP基线水平的改变促使突变型小鼠中收缩性增加。因此,该研究显示 PI3Kγ抑制剂为充血性心力衰竭、局部缺血、肺动脉高血压、肾衰竭、心肌肥厚、动脉粥样硬化、血栓栓塞和糖尿病提供潜在的治疗。
预期PI3K抑制剂会阻断来自GPCR的信号转导并且阻断多种免疫细胞的活化,产生具有治疗炎性疾病和免疫调节疾病潜能的宽抗炎性谱,所述疾病包括哮喘、特应性皮炎、鼻炎、变应性疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、感染性休克、关节疾病、自身免疫病症如类风湿性关节炎和格雷夫斯病、糖尿病、癌症、心肌收缩紊乱、血栓栓塞和动脉粥样硬化。
2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺(10)(其在下文中称为“copanlisib”)是具有新作用机制的专有癌症药剂,其抑制第I类磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)。这类激酶是有吸引力的靶标,因为PI3K在细胞信号从表面受体转导以生存和增殖方面起到重要作用。Copanlisib在体外和体内均表现出针对多种组织学类型的肿瘤的宽活性谱。
Copanlisib可以根据在2004年4月08日公开为WO 04/029055 A1的国际专利申请PCT/EP2003/010377(其通过引用以其整体并入本文)第26页及以下中给出的方法来合成。
在2008年6月12日公开为WO 2008/070150 A1的国际专利申请PCT/US2007/024985(其通过引用以其整体并入本文)中作为实施例13的化合物:2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺公开了Copanlisib。
Copanlisib可以根据WO 2008/070150第9页及以下和第42页及以下中给出的方法合成。所述式(I)的化合物的生物学测试数据在WO 2008/070150第101-107页中给出。
在2012年10月11日公开为WO 2012/136553的国际专利申请PCT/EP2012/055600(其通过引用以其整体并入本文)中作为实施例1和2的化合物:2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐公开了2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐(11)(其在下文中称为“copanlisib二盐酸盐”):其可以根据所述实施例1和2中给出的方法合成。
然而,上述现有技术没有描述如本文中所述的特定的2-氨基-N-[7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺类或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐,或它们的混合物(如本文中所描述和定义且在下文中称为“本发明的化合物”),或它们的药理学活性。
现已发现(并且这构成了本发明的基础),所述本发明的化合物具有令人惊讶且有利的性质,特别是它们表现出抗增殖活性,因此可用于预防或治疗与过度增殖相关联的病症。
发明描述
根据第一方面,本发明涉及通式(I)的化合物:
其中:
R1代表氢原子或-C(=O)H基团;和
R1'代表-(CH2)2OH基团;
或:
R1和R1'与它们所连接的N-原子一起形成吗啉基基团,所述吗啉基基团被1或2个独立地选自-OH和=O的取代基所取代;
或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体。
在第一方面的一个实施方案中,本发明涉及通式(I)的化合物,其中:
R1代表氢原子;和
R1'代表-(CH2)2OH基团;
或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体。
在第一方面的一个实施方案中,本发明涉及通式(I)的化合物,其中:
R1代表-C(=O)H基团;和
R1'代表-(CH2)2OH基团;
或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体。
在第一方面的一个实施方案中,本发明涉及通式(I)的化合物,其中:
R1和R1'与它们所连接的N-原子一起形成吗啉基基团,所述吗啉基基团被1或2个独立地选自-OH和=O的取代基所取代;
或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体。
在第一方面的一个实施方案中,本发明涉及通式(I)的化合物,其中:
R1和R1'与它们所连接的N-原子一起形成吗啉基基团,所述吗啉基基团被-OH和=O取代基所取代;
或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体。
在第一方面的一个实施方案中,本发明涉及通式(I)的化合物,其中:
R1和R1'与它们所连接的N-原子一起形成吗啉基基团,所述吗啉基基团被-OH取代基所取代;
或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体。
在第一方面的一个实施方案中,本发明涉及通式(I)的化合物,其中:
R1和R1'与它们所连接的N-原子一起形成吗啉基基团,所述吗啉基基团被=O取代基所取代;
或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体。
在第一方面的一个实施方案中,本发明涉及通式(I)的化合物,其中:
R1和R1'与它们所连接的N-原子一起形成吗啉基基团,所述吗啉基基团被=O取代基所取代,所述=O基团结合到与所述N-原子相邻的碳原子上;
或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体。
在第一方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其选自:
和
或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体。
在第一方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其为:
或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体。
在第一方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其为:
或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体。
在第一方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其为:
或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体。
在第一方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其为:
或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体。
在第一方面的另一实施方案中,本发明涉及式(I)的化合物,其为:
或其生理学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或立体异构体。
当化学名称与所描绘的化学结构之间存在差异时,所描绘的化学结构优先于所给出的化学名称。
不受理论或机理的束缚,本发明的化合物显示出对于抑制磷脂酰肌醇-3-激酶的令人惊讶的活性以及相对于现有技术的那些化合物的化学和结构稳定性,尤其是因为据信活性基于化合物的化学结构,特别是由于R1是任选被R5和R5'所取代的氨基所导致的化合物的碱性。
定义
当本文中使用化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂合物等词的复数形式时,这也意指单数的化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂合物等。
本发明的化合物可包含一个或多个不对称中心,视所需的各种取代基的位置和性质而定。不对称碳原子可以(R)或(S)构型存在,在单个不对称中心的情况下产生外消旋混合物,在多个不对称中心的情况下产生非对映异构体混合物。在某些情况下,由于围绕给定键的旋转受阻还可能存在不对称性,例如中心键连接特定化合物的两个被取代的芳族环。环上的取代基还可以顺式或反式形式存在。预期所有的此类构型(包括对映异构体和非对映异构体)均包括在本发明的范围内。优选的化合物是产生更期望的生物活性的那些。本发明化合物的分离的、纯净的或部分纯化的异构体和立体异构体、或者外消旋混合物或非对映异构体混合物也包括在本发明的范围内。此类物质的纯化和分离可通过本领域中已知的标准技术实现。
本发明还涉及如本文中公开的化合物的有用形式,例如所有实施例化合物的药学上可接受的盐、共沉淀物、代谢物、水合物、溶剂合物和前药。此外,本发明的化合物可以以游离形式存在,例如作为游离碱,或作为游离酸,或作为两性离子,或以盐的形式存在。所述盐可以是任何盐(有机加成盐或无机加成盐,特别是任何药学上可接受的有机加成盐或无机加成盐),其通常用于制药中,或者其用于例如分离或纯化本发明的化合物。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的无机酸加成盐或有机酸加成盐。例如,参见S. M. Berge等人,“Pharmaceutical Salts,”J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19。
本发明化合物的合适的药学上可接受的盐可以是,例如,(例如在链中或在环中)带有氮原子的本发明化合物的酸加成盐,其具有足够的碱性,如与如下的无机酸(inorganic acid)(或“无机酸(mineral acid)”)形成的酸加成盐:例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、焦硫酸(bisulfuric acid)、 磷酸或硝酸,或者与如下的有机酸形成的酸加成盐:例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸(digluconic acid)、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、3-苯基丙酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、肥酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸或硫氰酸。
此外,本发明化合物的另一合适的药学上可接受的盐(其具有足够的酸性)为碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐、镁盐或锶盐)、或者铝盐或锌盐,或者由氨或具有1至20个碳原子的有机伯胺、仲胺或叔胺(如乙胺、二乙胺、三乙胺,乙基二异丙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、二乙基氨基乙醇、三(羟甲基)氨基甲烷、普鲁卡因(procaine)、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、1,2-乙二胺、N-甲基哌啶、N-甲基-葡糖胺、N,N-二甲基-葡糖胺、N-乙基-葡糖胺、1,6-己二胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、2-氨基-1,3-丙二醇、3-氨基-1,2-丙二醇、4-氨基-1,2,3-丁三醇)衍生的铵盐,或者与具有1至20个碳原子的季铵离子(如四甲基铵、四乙基铵、四(正丙基)铵、四(正丁基)铵、N-苄基-N,N,N-三甲基铵、胆碱或苯甲烃铵(benzalkonium))形成的盐。
本领域技术人员将进一步认识到,所要求保护的化合物的酸加成盐可通过经由多种已知方法中的任意一种使所述化合物与适当的无机酸或有机酸反应来制备。或者,本发明的酸性化合物的碱金属盐和碱土金属盐通过经由各种已知的方法使本发明的化合物与适当的碱反应来制备。
本发明包括本发明化合物的所有可能的盐,其为单一盐或所述盐的任意比率的任意混合物的形式。
在本文中,特别是在实验部分中,对于中间体和本发明实施例的合成,当作为与相应的碱或酸形成的盐形式提及化合物时,如通过各自的制备和/或纯化方法获得的所述盐形式的精确化学计量组成在大多数情况下是未知的。
除非另行指明,否则与盐有关的化学名称或结构式的后缀,例如“盐酸盐”、“三氟乙酸盐”、“钠盐”,或“x HCl”、“x CF3COOH”、“x Na+”,意指盐形式,所述盐形式的化学计量未指明。
这相似地适用于其中通过所描述的制备和/或纯化方法获得作为溶剂合物(如水合物)、具有(如果定义的话)未知的化学计量组成的合成中间体或实施例化合物或其盐的情况。
出于本发明目的的溶剂合物是溶剂和固态形式的本发明化合物的复合物。示例性的溶剂合物包括但不限于本发明化合物与乙醇或甲醇的复合物。水合物是溶剂合物的特定形式,其中溶剂是水。
本发明化合物的药物组合物
本发明还涉及含有一种或多种本发明化合物的药物组合物。
根据本发明的化合物可能具有全身和/或局部活性。为此目的,它们可以以合适的方式给药,例如经由口服、肠胃外、肺、鼻、舌下、舌、口腔、直肠、阴道、皮肤、透皮、结膜、耳部途径或者作为植入物或支架来给药。
对于这些给药途径,根据本发明的化合物可以以合适的给药形式给药。
对于口服给药,可以将根据本发明的化合物配制成本领域中已知的快速和/或以改性方式递送本发明化合物的剂型,例如片剂(未包衣或包衣片剂,例如具有延迟溶解或不可溶的肠溶或控释包衣)、口腔崩解片剂、薄膜/薄片、薄膜/冻干物、胶囊(例如硬或软明胶胶囊)、糖衣片剂、颗粒剂、丸剂、粉末、乳剂、混悬剂、气溶胶或溶液剂。可以将根据本发明的化合物以结晶和/或无定形和/或溶解的形式并入所述剂型中。
肠胃外给药可以以避免吸收步骤(例如静脉内、动脉内、心脏内、脊柱内或腔内)或包括吸收(例如肌肉内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)的方式实现。适用于肠胃外给药的给药形式尤其是用于以溶液剂、混悬剂、乳剂、冻干物或无菌粉末形式注射和输注的制剂。
适用于其它给药途径的实例是用于吸入的药物形式[尤其是粉末吸入剂、雾化吸入剂]、滴鼻剂、鼻用溶液剂、鼻喷雾剂;用于舌、舌下或口腔给药的片剂/薄膜/薄片/胶囊;栓剂;滴眼液、眼药膏、眼部浴液、眼部插入物、滴耳液、耳喷雾剂、耳粉、洗耳液、耳棉塞(eartampon);阴道胶囊、水性混悬剂(洗剂、摇动混合物(mixturae agitandae))、亲脂性混悬剂、乳剂、软膏、乳膏、透皮治疗系统(例如贴剂)、牛奶、糊剂、泡沫、散粉剂、植入物或支架。
根据本发明的化合物可以并入所述的给药形式中。这可以通过与药学上合适的赋形剂混合以本身已知的方式实现。药学上合适的赋形剂尤其包括:
•填充剂和载体(例如纤维素、微晶纤维素(例如,Avicel®)、乳糖、甘露醇、淀粉、磷酸钙(例如,Di-Cafos®)),
•软膏基质(例如凡士林、石蜡、甘油三酯、蜡,羊毛蜡、羊毛蜡醇、羊毛脂、亲水性软膏、聚乙二醇),
•栓剂用基质(例如聚乙二醇、可可脂、硬脂肪),
•溶剂(例如水、乙醇、异丙醇、甘油、丙二醇、中等链长甘油三酯脂肪油、液体聚乙二醇、石蜡),
·表面活性剂、乳化剂、分散剂或湿润剂(例如十二烷基硫酸钠)、卵磷脂、磷脂、脂肪醇(例如Lanette®)、脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如Span®)、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如,Tween®)、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯(例如,Cremophor®)、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、甘油脂肪酸酯、泊洛沙姆(poloxamer)(例如,Pluronic®),
•缓冲剂、酸和碱(例如磷酸盐、碳酸盐、柠檬酸、乙酸、盐酸、氢氧化钠溶液、碳酸铵、氨丁三醇、三乙醇胺),
•等渗剂(例如葡萄糖、氯化钠),
•吸附剂(例如高度分散的二氧化硅),
•增粘剂、凝胶形成剂、增稠剂和/或粘合剂(例如聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉、卡波姆、聚丙烯酸类(例如Carbopol®);藻酸盐、明胶),
•崩解剂(例如改性淀粉、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠(例如,Explotab®)、交联聚乙烯基吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠(例如,AcDiSol®)),
•流量调节剂、润滑剂、助流剂和脱模剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、高度分散的二氧化硅(例如Aerosil®)),
•包衣材料(例如糖、虫胶)和用于快速或以改性方式溶解的薄膜或扩散膜的成膜剂(例如聚乙烯基吡咯烷酮(例如Kollidon®)、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯,例如Eudragit®)),
•胶囊材料(例如明胶、羟丙基甲基纤维素),
•合成聚合物(例如聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragit®)、聚乙烯基吡咯烷酮(例如Kollidon®)、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚环氧乙烷、聚乙二醇以及它们的共聚物和嵌段共聚物),
•增塑剂(例如聚乙二醇、丙二醇、甘油、三醋精(triacetine)、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯),
•渗透促进剂,
•稳定剂(例如抗氧化剂,如抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸钠、丁基羟基苯甲醚、丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯),
•防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯、山梨酸、硫柳汞、苯扎氯铵、醋酸氯己定、苯甲酸钠),
•着色剂(例如无机颜料,如氧化铁、二氧化钛),
•调味剂、甜味剂、味道掩蔽剂和/或气味掩蔽剂。
本发明还涉及药物组合物(其包含至少一种根据本发明的化合物,通常与一种或多种药学上合适的赋形剂一起)以及它们根据本发明的用途。
治疗过度增殖性病症的方法
本发明涉及使用本发明的化合物及其组合物治疗哺乳动物的过度增殖性病症的方法。化合物可用于抑制、阻断、降低、减少(等等)细胞增殖和/或细胞分裂,和/或引起凋亡。该方法包括向有此需要的哺乳动物(包括人)给予一定量的可有效治疗所述病症的本发明化合物,或其药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物或酯;等。过度增殖性病症包括但不限于例如银屑病、瘢痕疙瘩和其它影响皮肤的增生、良性前列腺增生(BPH)、实体瘤,例如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌以及它们的远端转移。这些病症还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
乳腺癌的实例包括但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌。
呼吸道癌症的实例包括但不限于小细胞肺癌和非小细胞肺癌,以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。
脑癌的实例包括但不限于脑干和下丘脑胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤以及神经外胚层瘤和松果体瘤。
男性生殖器官肿瘤包括但不限于前列腺癌和睾丸癌。女性生殖器官肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌以及子宫肉瘤。
消化道肿瘤包括但不限于肛门癌、结肠癌、结直肠癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。
泌尿道肿瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌和人乳头状肾癌。
眼癌包括但不限于眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤。
肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(有或无纤维板层变异的肝细胞癌)、胆管上皮癌(肝内胆管癌)和混合性肝细胞胆管上皮癌。
皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤、恶性黑素瘤、梅克尔细胞皮肤癌和非黑素瘤皮肤癌。
头颈癌包括但不限于喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌和口腔癌以及鳞状上皮细胞癌(squamous cell)。淋巴瘤包括但不限于艾滋病(AIDS)相关淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金病和中枢神经系统淋巴瘤。
肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤。
白血病包括但不限于急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病和多毛细胞白血病。
这些病症已在人类中得到充分表征,但是还以相似的病因存在于其它哺乳动物中,并且可通过给予本发明的药物组合物来进行治疗。
如本文件通篇述及的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”的使用是常规的,例如为了抵抗、减轻、减少、缓解、改善疾病或病症(如癌)的状况等目的而管理或护理受试者。
治疗激酶病症的方法
本发明还提供治疗与异常激酶活性(如酪氨酸激酶活性)(包括磷脂酰肌醇-3-激酶)相关联的病症的方法。
有效量的本发明化合物可用于治疗病症,包括血管生成病症,如癌症;炎性病症(包括但不限于慢性阻塞性肺病(COPD))、自身免疫病症、心血管病症(包括但不限于血栓形成、肺动脉高血压、心肌肥厚、动脉粥样硬化或心力衰竭)、神经变性病症、代谢病症、伤害性病症、眼科病症、肺部病症或肾脏病症。然而,无论作用机制和/或激酶与病症之间的关系如何,这样的癌症和其它疾病均可用本发明的化合物治疗。
短语“异常激酶活性”或“异常酪氨酸激酶活性”包括编码激酶的基因或其编码的多肽的任何异常表达或活性。这样的异常活性的实例包括但不限于基因或多肽的过表达;基因扩增;产生组成性活化或过度活跃的激酶活性的突变;基因突变、缺失、置换、添加等。
本发明还提供抑制激酶活性(特别是磷脂酰肌醇-3-激酶活性)的方法,其包括给予有效量的本发明化合物,包括其盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物、前药(例如:酯)及其非对映异构形式。在细胞(例如,体外)中或在哺乳动物受试者(特别是需要治疗的人类患者)的细胞中,激酶活性可以受到抑制。
治疗血管生成病症的方法
本发明还提供治疗与过度和/或异常血管生成相关联的病症和疾病的方法。
血管生成的不适当表达和异常表达可能对生物体有害。许多病理状况与无关(extraneous)血管的生长有关。这些包括例如糖尿病性视网膜病、缺血性视网膜-静脉阻塞和早产儿视网膜病(Aiello等人,New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480;Peer等人,Lab. Invest. 1995, 72, 638)、年龄相关性黄斑变性(AMD;参见Lopez等人,Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855)、新生血管性青光眼、银屑病、晶状体后纤维组织增生症、血管纤维瘤、炎症、类风湿性关节炎(RA)、再狭窄、支架内再狭窄、血管移植再狭窄(vascular graft restenosis)等。另外,与癌组织和肿瘤组织相关联的血液供应增加促进生长,导致快速的肿瘤扩大和转移。此外,肿瘤中新生血管和淋巴管的生长为癌变细胞(renegade cells)提供了逃避途径,促进转移和由此导致的癌症扩散。因此,本发明的化合物可用于治疗和/或预防任何前文提及的血管生成病症,例如通过抑制和/或减少血管形成;通过抑制、阻断、降低、减少(等等)内皮细胞增殖或血管生成所涉及的其它类型,以及引起这样的细胞类型的细胞死亡或凋亡。
剂量和给药
基于已知用来评价可用于治疗过度增殖性病症和血管生成病症的化合物的标准实验室技术,通过标准毒性测试以及通过用于确定对哺乳动物中上文所指明的病况的治疗的标准药理学试验,并且通过将这些结果与用于治疗这些病况的已知药物的结果进行比较,可容易地确定用于治疗每一种所期望适应症的本发明化合物的有效剂量。在这些病况之一的治疗中活性成分的给药量可根据诸如以下的考量而发生很大变化:所采用的具体化合物和剂量单位、给药方式、疗程、受治疗患者的年龄和性别以及所治疗的病况的性质和程度。
待给药的活性成分的总量一般为约0.001 mg/kg至约200 mg/kg体重/天,并且优选约0.01 mg/kg至约20 mg/kg体重/天。临床上有用的给药方案是每日给药一至三次至每四周给药一次。另外,“休药期”(其中在某一段时间内不给予患者药物)可能有利于药理学效力和耐受性之间的整体平衡。单位剂量可包含约0.5 mg至约1500 mg活性成分,并且可每日一次或多次地给药,或者少于每日一次地给药。通过包括静脉内、肌内、皮下和肠胃外注射在内的注射以及使用输注技术给药的平均每日剂量优选为 0.01至200 mg/kg总体重。平均每日直肠剂量方案优选为0.01至200 mg/kg总体重。平均每日阴道剂量方案优选为0.01至200 mg/kg总体重。平均每日局部剂量方案优选为每日一至四次给药0.1至200 mg。透皮浓度优选为维持 0.01至200 mg/kg的每日剂量所需的浓度。平均每日吸入剂量方案优选为0.01至100 mg/kg总体重。
当然,每一名患者的具体的起始剂量和维持剂量方案会根据以下因素而变化:由临床诊断医生所确定的病况的性质和严重度、所采用的具体化合物的活性、患者的年龄和整体健康状况、给药时间、给药途径、药物的排泄速率、药物组合等。本发明的化合物或其药学上可接受的盐或酯或组合物的所期望的治疗方式和剂量数可由本领域技术人员使用常规的治疗测试来确定。
组合疗法
本发明的化合物可作为单一药剂或与一种或多种其它药剂组合给药,其中所述组合不会导致不可接受的不良作用。例如,本发明的化合物可与已知的抗过度增殖剂、抗炎剂、镇痛剂、免疫调节剂、利尿剂、抗心律失常剂、抗高胆固醇血症剂、抗血脂异常剂、抗糖尿病剂或抗病毒剂等,以及与其混合物和组合进行组合。
另外的药剂可以是131I-chTNT、阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龙(abiraterone)、阿柔比星(aclarubicin)、曲妥珠单抗-美坦新偶联物(ado-trastuzumab emtansine)、阿法替尼(afatinib)、阿柏西普(aflibercept)、阿地介白素(aldesleukin)、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿仑膦酸(Alendronic acid)、阿利维A酸(alitretinoin)、六甲蜜胺(altretamine)、阿米福汀(amifostine)、氨鲁米特(aminoglutethimide)、氨基乙酰丙酸己酯(Hexyl aminolevulinate)、氨柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、安塞司亭(ancestim)、茴三硫(anethole dithiolethione)、血管紧张素II(angiotensin II)、抗凝血酶III(antithrombin III)、阿瑞匹坦(aprepitant)、阿西莫单抗(arcitumomab)、阿哥拉宾(arglabin)、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿昔替尼(axitinib)、阿扎胞苷(azacitidine)、巴利昔单抗(basiliximab)、贝洛替康(belotecan)、苯达莫司汀(bendamustine)、贝利司他(belinostat)、贝伐单抗(bevacizumab)、贝沙罗汀(bexarotene)、比卡鲁胺(bicalutamide)、比生群(bisantrene)、博莱霉素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、布舍瑞林(buserelin)、博舒替尼(bosutinib)、本妥昔单抗(brentuximab vedotin)、白消安(busulfan)、卡巴他赛(cabazitaxel)、卡博替尼(cabozantinib)、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、卡培他滨(capecitabine)、卡罗单抗(capromab)、卡铂、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、卡妥素单抗(catumaxomab)、塞内昔布(celecoxib)、西莫介白素(celmoleukin)、色瑞替尼(ceritinib)、西妥昔单抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯地孕酮(chlormadinone)、氮芥、西多福韦(cidofovir)、西那卡塞(cinacalcet)、顺铂、克拉屈滨(cladribine)、氯屈膦酸(clodronic acid)、氯法拉滨(clofarabine)、库潘尼西(copanlisib)、克瑞特培(crisantaspase)、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪(dacarbazine)、更生霉素(dactinomycin)、达贝泊汀α(darbepoetin alfa)、达拉非尼(dabrafenib)、达沙替尼(dasatinib)、道诺霉素(daunorubicin)、地西他滨(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼白介素(denileukin diftitox)、地洛单抗(denosumab)、地普奥肽(depreotide)、地洛瑞林(deslorelin)、右雷佐生(dexrazoxane)、二溴螺氯铵、二去水卫矛醇(dianhydrogalactitol)、双氯芬酸(diclofenac)、多西紫杉醇(docetaxel)、多拉司琼(dolasetron)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、阿霉素(doxorubicin)、阿霉素+雌酮、卓那比醇(dronabinol)、依库珠单抗(eculizumab)、依决洛单抗(edrecolomab)、依利醋铵(elliptinium acetate)、伊屈泼帕(eltrombopag)、内皮抑制素(endostatin)、依诺他滨(enocitabine)、恩杂鲁胺(enzalutamide)、表柔比星(epirubicin)、环硫雄醇(epitiostanol)、依泊汀α(epoetin alfa)、依泊汀β(epoetin beta)、依泊汀ζ(epoetinzeta)、依铂、艾日布林(eribulin)、厄洛替尼(erlotinib)、埃索美拉唑(esomeprazole)、雌二醇、雌莫司汀(estramustine)、依托泊苷(etoposide)、依维莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、法屈唑(fadrozole)、芬太尼(fentanyl)、非格司亭(filgrastim)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、氟脲苷(floxuridine)、氟达拉滨(fludarabine)、氟尿嘧啶、氟他胺、亚叶酸、福美司坦(formestane)、福沙吡坦(fosaprepitant)、福莫司汀(fotemustine)、氟维司群(fulvestrant)、钆布醇(gadobutrol)、钆特醇(gadoteridol)、钆特酸葡胺(gadoteric acid meglumine)、钆弗塞胺(gadoversetamide)、钆塞酸(gadoxetic acid)、硝酸镓、加尼瑞克(ganirelix)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他滨(gemcitabine)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、谷卡匹酶(Glucarpidase)、谷胱甘肽(glutoxim)、GM-CSF、戈舍瑞林(goserelin)、格拉司琼(granisetron)、粒细胞集落刺激因子、二盐酸组胺、组氨瑞林(histrelin)、羟基脲、I-125晶种、兰索拉唑(lansoprazole)、伊班膦酸(ibandronicacid)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、依鲁替尼(ibrutinib)、艾达霉素(idarubicin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、伊马替尼、咪喹莫特(imiquimod)、英丙舒凡(improsulfan)、吲地司琼(indisetron)、英卡膦酸(incadronic 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sodium)、麦角乙脲(lisuride)、乐铂、洛莫司汀(lomustine)、氯尼达明(lonidamine)、马索罗酚(masoprocol)、甲羟孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、米拉索普(melarsoprol)、美法仑(melphalan)、美雄烷(mepitiostane)、巯基嘌呤、巯乙磺酸钠(mesna)、美沙酮(methadone)、氨甲喋呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、甲酯氨基酮戊酸(methylaminolevulinate)、甲基强的松龙(methylprednisolone)、甲睾酮(methyltestosterone)、甲酪氨酸(metirosine)、米伐木肽(mifamurtide)、米特福辛(miltefosine)、米铂、二溴甘露醇、丙脒腙(mitoguazone)、二溴卫矛醇(mitolactol)、丝裂霉素、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、mogamulizumab、莫拉司亭(molgramostim)、莫哌达醇(mopidamol)、盐酸吗啡、硫酸吗啡、大麻隆(nabilone)、nabiximols、那法瑞林(nafarelin)、纳洛酮(naloxone)+喷他佐辛(pentazocine)、纳曲酮(naltrexone)、那托司亭(nartograstim)、奈达铂、奈拉滨(nelarabine)、奈立膦酸(neridronic acid)、喷曲肽(nivolumabpentetreotide)、尼洛替尼(nilotinib)、尼鲁米特(nilutamide)、尼莫唑(nimorazole)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、尼莫司汀(nimustine)、尼曲吖啶(nitracrine)、nivolumab、阿托珠单抗(obinutuzumab)、奥曲肽、奥法木单抗(ofatumumab)、高三尖杉酯碱(omacetaxine 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sodium)、普拉曲沙(pralatrexate)、泼尼莫司汀(prednimustine)、泼尼松(prednisone)、丙卡巴肼(procarbazine)、丙考达唑(procodazole)、普奈洛尔(propranolol)、喹高利特(quinagolide)、雷贝拉唑(rabeprazole)、雷妥莫单抗(racotumomab)、镭-223氯化物、拉多替尼(radotinib)、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫司琼(ramosetron)、雷莫芦单抗(ramucirumab)、雷莫司汀(ranimustine)、拉布立酶(rasburicase)、雷佐生(razoxane)、refametinib、瑞戈非尼(regorafenib)、利塞膦酸、铼-186依替膦酸盐、利妥昔单抗(rituximab)、罗米地辛(romidepsin)、罗米司汀(romiplostim)、罗莫肽、roniciclib、来昔屈南(lexidronam)钐(153Sm)、沙格司亭(sargramostim)、沙妥莫单抗(satumomab)、促胰液素、西普亮塞-T(sipuleucel-T)、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、甘胺双唑钠、索拉非尼(sorafenib)、司坦唑醇(stanozolol)、链脲霉素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、他米巴罗汀(tamibarotene)、他莫昔芬(tamoxifen)、他喷他多(tapentadol)、他索纳明(tasonermin)、替西介白素(teceleukin)、锝(99mTc)巯诺莫单抗(nofetumomabmerpentan)、99mTc-HYNIC-[Tyr3]-奥曲肽、替加氟(tegafur)、替加氟+吉美拉西(gimeracil)+奥替拉西(oteracil)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、坦罗莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、睾酮、替曲膦(tetrofosmin)、沙利度胺(thalidomide)、噻替派(thiotepa)、胸腺法新(thymalfasin)、促甲状腺激素α、硫鸟嘌呤(tioguanine)、托珠单抗(tocilizumab)、托泊替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫单抗(tositumomab)、曲贝替定(trabectedin)、反胺苯环醇(tramadol)、曲妥珠单抗、曲妥珠单抗emtansine、曲奥舒凡(treosulfan)、维甲酸(tretinoin)、三氟胸苷(trifluridine)+ tipiracil、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、曲美替尼(Trametinib)、曲磷胺(trofosfamide)、促血小板生成素(thrombopoietin)、色氨酸、乌苯美司(ubenimex)、瓦他拉尼(valatinib)、戊柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽(vapreotide)、维罗非尼(vemurafenib)、长春碱、长春新碱、长春地辛(vindesine)、长春氟宁(vinflunine)、长春瑞滨(vinorelbine)、维莫德吉(vismodegib)、伏立诺他(vorinostat)、伏氯唑(vorozole)、钇-90玻璃微球、净司他丁(zinostatin)、净司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)、唑来膦酸(zoledronic acid)、佐柔比星(zorubicin)。
一般而言,将细胞毒素剂和/或细胞生长抑制剂与本发明的化合物或组合物组合使用会起到以下作用:
(1) 与单独给药任一种药剂相比,在减少肿瘤生长方面产生更好的功效或甚至消除肿瘤,
(2) 使得所给予的化疗剂的给药量更少,
(3) 提供化疗治疗,其被患者良好地耐受并且有害药理学并发症比在单一药剂化疗和某些其它组合疗法中所观察到的更少,
(4) 提供更广谱的哺乳动物(特别是人)中的不同癌症类型的治疗,
(5) 提供受治疗患者中更高的响应率,
(6) 与标准的化疗治疗相比提供受治疗患者中更长的存活时间,
(7) 提供更长的肿瘤进展时间,和/或
(8) 与其它癌症药剂组合产生拮抗效应的已知情况相比,得到至少与单独使用的药剂的那些一样好的功效和耐受性结果。
实验部分
缩写和首字母缩略词
本领域的有机化学普通技术人员所使用的缩写的综合列表出现在美国化学协会写作指南(The ACS Style Guide,第三版)或Journal of Organic Chemistry的作者指导手册(Guidelines for Authors)中。所述列表中包含的缩写和本领域的有机化学普通技术人员所使用的全部缩写均通过引用并入本文。出于本发明的目的,化学元素根据元素周期表,CAS版,Handbook of Chemistry and Physics,第67版,1986-87来确认。
更具体地,当在本公开通篇中使用以下缩写时,它们具有以下含义:
acac 乙酰丙酮
Ac2O 乙酸酐
AcO (或OAc) 乙酸酯/盐
anhyd 无水
aq 含水
Ar 芳基
atm 大气(压)
9-BBN 9-硼杂双环[3.3.1]壬基
BINAP 2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘
Bn 苄基
bp 沸点
br s 宽单峰
Bz 苯甲酰基
BOC 叔丁氧基羰基
n-BuOH 正丁醇
t-BuOH 叔丁醇
t-BuOK 叔丁醇钾
C 摄氏(度)
calcd 计算(值)
CAN 硝酸铈铵
Cbz 苄氧羰基
CDI 羰基二咪唑
CD3OD 甲醇-d4
Celite® 硅藻土过滤剂,Celite ® Corp.
CI-MS 化学电离质谱法
13C NMR 碳-13核磁共振
m-CPBA 间氯过氧苯甲酸
d 双峰
dd 双重双峰
DABCO 1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷
DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCC N,N'-二环己基碳二亚胺
DCM 二氯甲烷
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
dec 分解
DIA 二异丙胺
DIBAL 二异丁基氢化铝
DMAP 4-(N,N-二甲基氨基)吡啶
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
E E-(构型)(Entgegen)
EDCl或 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
EDCI · HCl
ee 对映体过量
EI 电子冲击
ELSD 蒸发光散射检测器
equiv 当量
ES-MS 电喷雾质谱法
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇(100%)
EtSH 乙硫醇
Et2O 乙醚
Et3N 三乙胺
Fmoc 9-芴基甲氧基羰基
GC 气相色谱法
GC-MS 气相色谱法-质谱法
h 小时(单数),小时(复数)
hex 己烷(复数),或己烷(单数)
1H NMR 质子核磁共振
HMPA 六甲基磷酰胺
HMPT 六甲基磷酰三胺
HOBT 羟基苯并三唑
HPLC 高效液相色谱法
insol 不可溶
IPA 异丙胺
iPrOH 异丙醇
IR 红外
J 耦合常数(NMR波谱法)
L 升
LAH 氢化铝锂
LC 液相色谱法
LC-MS 液相色谱法-质谱法
LDA 二异丙基氨基锂
M mol L-1 (摩尔每升(molar))
m 多重峰
m 间位
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
MHz 兆赫
min 分钟
µL 微升
mL 毫升
µM 微摩尔每升
mol 摩尔
mp 熔点
MS 质谱,质谱法
Ms 甲磺酰基
m/z 质荷比
N 当量/L(标准)
NBS N-溴琥珀酰亚胺
nM 纳摩尔每升
NMM 4-甲基吗啉
NMR 核磁共振
o 邻位
obsd 实测(值)
p 对位
p 页码
pp 页数
PdCl2dppf [1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
Pd(OAc)2 乙酸钯
pH 氢离子浓度的负对数
Ph 苯基
pK 平衡常数的负对数
pKa 缔合平衡常数的负对数
PPA 聚(磷酸)
PS-DIEA 聚苯乙烯结合的二异丙基乙胺
PyBOP 苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐
q 四重峰
rac 外消旋的
R R-(构型)(rectus)
R f 阻滞因子(TLC)
RT 保留时间(HPLC)
rt 室温
s 单峰
S S-(构型)(sinister)
t 三重峰
TBDMS, TBP 叔丁基二甲基甲硅烷基
TBDPS, TPS 叔丁基二苯基甲硅烷基
TEA 三乙胺
THF 四氢呋喃
Tf 三氟甲烷磺酰基(三氟甲磺酰基)
TFA 三氟乙酸
TFFH 氟-N,N,N',N'-四甲基甲脒鎓六氟磷酸盐
TLC 薄层色谱法
TMAD N,N,N',N'-四甲基乙二胺
TMSCl 三甲基氯硅烷
Ts 对甲苯磺酰基
v/v 体积/体积比
w/v 重量/体积比
w/w 重量/重量比
Z Z-(构型)(zusammen)。
以下实施例中报道的收率百分比基于以最低摩尔量使用的起始组分。经由注射器或套管转移空气和湿气敏感的液体和溶液,并通过橡胶隔片引入到反应容器中。使用商品级试剂和溶剂而无需进一步纯化。术语“减压浓缩”是指在约15 mm汞柱下Buchi旋转蒸发器的使用。所有温度未经校正以摄氏度(℃)报道。在预涂覆的玻璃衬底的硅胶60 A F-254250 µm板上进行薄层色谱法(TLC)。
使用以下程序中的一种或多种来确认本发明化合物的结构。
NMR
获取每一种化合物的NMR谱图,并且其与所示结构一致。
常规的一维NMR波谱法在400或500 MHz Bruker® Avance波谱仪上进行。将样品溶解在氘代溶剂中。化学位移以ppm标尺记录,并且通常参照TMS(四甲基硅烷)。
一般制备方法
要用于制备在本发明该实施方案中所用化合物的具体方法取决于所需的特定化合物。作为特定取代基的选择的这类因素在本发明的特定化合物的制备中所遵循的途径中发挥作用。本领域普通技术人员容易地认识到这些因素。
可通过使用已知的化学反应和程序制备本发明的化合物。然而,提供以下一般制备方法来帮助读者合成本发明的化合物,并在下文中描述工作实施例的实验部分中提供更详细的具体实施例。
可根据常规化学方法和/或如下文所公开的方法,由可商购的或可根据例行、常规的化学方法生产的起始材料来制造本发明的化合物。下文中给出用于制备化合物的一般方法,并且在实施例中具体例示了代表性化合物的制备。
可以在本发明化合物的合成中以及在合成本发明化合物所涉及的中间体的合成中采用的合成转化是本领域技术人员已知或可得的。合成转化的汇总可以在下列辑录中找到,例如:
J. March. Advanced Organic Chemistry, 第4版; John Wiley: New York(1992)
R.C. Larock. Comprehensive Organic Transformations, 第2版; Wiley-VCH:New York (1999)
F.A. Carey; R.J. Sundberg. Advanced Organic Chemistry, 第2版; PlenumPress: New York (1984)
T.W. Greene; P.G.M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版; John Wiley: New York (1999)
L.S. Hegedus. Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules, 第2版; University Science Books: Mill Valley, CA (1994)
L.A. Paquette, Ed. The Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis; John Wiley: New York (1994)
A.R. Katritzky; O. Meth-Cohn; C.W. Rees, Eds. Comprehensive Organic Functional Group Transformations; Pergamon Press: Oxford, UK (1995)
G. Wilkinson; F.G A. Stone; E.W. Abel, Eds. Comprehensive Organometallic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1982)
B.M. Trost; I. Fleming. Comprehensive Organic Synthesis; PergamonPress: Oxford, UK (1991)
A.R. Katritzky; C.W. Rees Eds. Comprehensive Heterocylic Chemistry;Pergamon Press: Oxford, UK (1984)
A.R. Katritzky; C.W. Rees; E.F.V. Scriven, Eds. Comprehensive Heterocylic Chemistry II; Pergamon Press: Oxford, UK (1996)
C. Hansch; P.G. Sammes; J.B. Taylor, Eds. Comprehensive Medicinal Chemistry: Pergamon Press: Oxford, UK (1990).
此外,合成方法和相关主题的重现综述包括:Organic Reactions; John Wiley:New York; Organic Syntheses; John Wiley: New York; Reagents for Organic Synthesis: John Wiley: New York; The Total Synthesis of Natural Products;John Wiley: New York; The Organic Chemistry of Drug Synthesis; John Wiley:New York; Annual Reports in Organic Synthesis; Academic Press: San Diego CA;和Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl); Thieme: Stuttgart, Germany。另外,合成转化的数据库包括:Chemical Abstracts(其可以使用CAS OnLine或SciFinder来进行检索)、Handbuch der Organischen Chemie (Beilstein)(其可以使用SpotFire来进行检索)、以及REACCS。
2-氨基-N-{7-甲氧基-8-[3-(3-氧代吗啉-4-基)丙氧基]-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}嘧啶-5-甲酰胺的合成
步骤1:8-(苄氧基)-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-胺的制备
8-(苄氧基)-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-胺可以例如根据PCT专利申请WO WO2008/070150、实施例1、步骤7中描述的方法来制备。
步骤2:2-氨基-N-[8-(苄氧基)-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺的制备
将36.3 g (1H-苯并三唑-1-基氧基)(三吡咯烷-1-基)鏻六氟磷酸盐(PyBOP)和随后32.4 ml二异丙基乙胺加入到 15 g 8-(苄氧基)-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-胺和7.1 g 2-氨基嘧啶-5-甲酸在150 ml DMF中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌40小时,然后过滤。将收集到的固体用乙酸乙酯洗涤并真空干燥,得到17.4 g的所需产物,将其直接用于下一步骤。
步骤3:2-氨基-N-(8-羟基-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲酰胺 双(三氟乙酸盐)的制备
将84.4 ml三氟乙酸(TFA)冷却至0℃。将17.4 g 2-氨基-N-[8-(苄氧基)-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺分批加入,将所得混合物加热至40℃,并在该温度下搅拌16小时。将温度升至70℃,并将混合物在该温度下再搅拌6小时。将反应混合物真空浓缩,并与30 ml二氯甲烷、30 ml正己烷、60 ml 1:1 的二氯甲烷:甲醇混合物(体积/体积)和最后30 ml二氯甲烷共蒸馏。向残余物中加入30 ml 1:1 的正己烷:甲醇混合物,并将所得的悬浮液在室温下搅拌30分钟。过滤混合物。将收集到的固体用1:1 的正己烷:甲醇混合物洗涤两次并真空干燥,得到16.9 g。未测定产物的确切三氟乙酸含量。将产物作为双(三氟乙酸盐)处理。
步骤4:4-(3-氯丙基)吗啉-3-酮的制备
将4.7 g氢化钠(60重量%)加入到10 g吗啉-3-酮、200 ml 1,2-二甲氧基甲烷和20ml DMF的混合物中。将混合物在室温下搅拌30分钟。使用冰水冷却浴,缓慢加入18.7 g的1-溴-3-氯丙烷。将反应混合物在室温下搅拌16小时,然后真空浓缩。将残余物溶于100 ml二氯甲烷和100 ml水中。分层。将有机层用水洗涤三次,经硫酸钠干燥,然后真空浓缩。将残余物与50 ml正庚烷共蒸馏三次,得到11.8 g的所需产物。
步骤5:2-氨基-N-{7-甲氧基-8-[3-(3-氧代吗啉-4-基)丙氧基]-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}嘧啶-5-甲酰胺的制备
将16.9 g 2-氨基-N-(8-羟基-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲酰胺三氟乙酸盐、47.3 g碳酸铯、10.3 g 4-(3-氯丙基)吗啉-3-酮和450 ml DMF的混合物加热至80℃,并在该温度下搅拌23小时。将温度升至100℃,并将混合物在该温度下再搅拌3小时。将混合物冷却至室温,并加入200 ml水。将混合物搅拌1小时并过滤。将收集到的固体用水洗涤两次,然后用乙醇洗涤两次,并真空干燥,得到7.3 g的所需粗产物,将其不经纯化用于下一步骤。
步骤6:2-氨基-N-{7-甲氧基-8-[3-(3-氧代吗啉-4-基)丙氧基]-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}嘧啶-5-甲酰胺盐酸盐的制备
将盐酸水溶液(37重量%)加入到7.3 g如上文合成的粗2-氨基-N-{7-甲氧基-8-[3-(3-氧代吗啉-4-基)丙氧基]-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}嘧啶-5-甲酰胺和20 ml水的混合物中,直至达到pH 2。将混合物在室温下搅拌2小时,然后过滤。向滤液中加入正丁醇,通过共沸蒸馏除去水。将所得的悬浮液在室温下搅拌过夜,然后过滤。将收集到的固体用正庚烷洗涤,并真空干燥,得到4.7 g。
生物学评价
本发明化合物的用途可以例如通过它们在下述体外肿瘤细胞增殖试验中的体外活性来说明。在本领域中已经非常成熟地建立体外肿瘤细胞增殖试验中的活性与临床环境中的抗肿瘤活性之间的联系。使用体外肿瘤增殖试验证明了例如紫杉醇(Silvestrini等人,Stem Cells 1993, 11(6), 528-35)、泰索帝(taxotere)(Bissery等人,Anti Cancer Drugs 1995, 6(3), 339)和拓扑异构酶抑制剂(Edelman等人,Cancer Chemother. Pharmacol. 1996, 37(5), 385-93)的治疗用途。
可以通过本领域中熟知的体外、间接体内(ex vivo)和直接体内(in vivo)试验来证明本发明化合物的活性。例如,为了证明本发明化合物的活性,可以使用以下试验。
生物学试验
通过以下试验来检查本发明化合物的效用。
[在PI3Kα激酶试验中测定化合物的IC50值]
化学品和试验材料
磷脂酰肌醇(PtdIns)和磷脂酰丝氨酸(PtdSer)购自Doosan Serdary ResearchLaboratories (Toronto, Canada)。在草地贪夜蛾(S. frugiperda)9昆虫细胞中表达含有N-端His6-标记的PI3K的人类p110α和p110β亚基的重组截短体(△N 1-108)。重组人类PI3Kγ (在草地贪夜蛾9昆虫细胞中表达的在C-端与His6-标记融合的全长人类PI3K p110γ)获自 Alexis Biochemicals (#201-055-C010; San Diego, CA)。[γ33P]ATP和未标记的ATP 分别购自 Amersham Pharmacia Biotech (Buckinghamshire, UK)和RocheDiagnostics (Mannheim, Germany)。Scintillation cocktails Ultima GoldTM闪烁液混合物(scintillation cocktail)购自Perkin Elmer。MaxisorpTM板购自Nalge NuncInternational K.K. (Tokyo, Japan)。所有其它未另外说明的化学品来自Wako PureChemicals (Osaka, Japan)。
固相脂质激酶试验
为了评估化合物对PI3Kα的抑制,用50 µL/孔的溶液(其含有溶解在氯仿:乙醇(3:7)中的50 µg/ml PtdIns和50 µg/ml PtdSer)涂覆MaxisorpTM板。随后通过在通风橱中温育至少2小时将所述板风干。通过在脂质预涂板中混合25 µL/孔的试验缓冲液2x (100 mMMOPSO/NaOH,0.2 M NaCl,pH 7.0,8 mM MgCl2,2 mg/mL BSA(不含脂肪酸))和7.5 ng/孔PI3Kα来准备反应。将10x测试化合物加入2% DMSO中。通过加入5 µL/孔的40 µM ATP混合物(最终10 µM ATP;20 µCi/ml[γ33P]ATP)来开始反应。在室温下温育2小时后,通过加入5 µl/孔终止液(25 mM EDTA,pH 8.0)来终止反应。然后用Tris-缓冲盐水(TBS,pH 7.4)洗涤所述板两次。以25 µL/孔加入Ultima GoldTM (PerkinElmer)闪烁混合物。用BetaPlate液体闪烁计数器(PerkinElmer)测定并入固定的PI底物中的放射性。
计算化合物在各个浓度下的抑制百分比,并由抑制曲线确定IC50值。
下列化合物在固相脂质p110α试验中显示下列IC50值:
[在PI3K中同工酶选择性测试]
化学品和试验材料
在草地贪夜蛾9昆虫细胞中表达含有N-端His6-标记的PI3K的人类p110β或p100α亚基的重组截短体(△N 1-108)。重组人类PI3Kγ (在草地贪夜蛾9昆虫细胞中表达的在C-端与His6-标记融合的全长人类PI3K p110γ)获自Alexis Biochemicals (#201-055-C010; San Diego, CA)。
在PI3Kβ和PI3Kγ激酶试验中测定化合物的IC50值
使用重组截短的p110β或全长p110γ的激酶试验以与[在PI3Kα激酶试验中测定化合物的IC50值]部分中所述相似的方式进行,除了分别使用7.5 ng和25.0 ng的蛋白质/孔来检测这些同工型。
下列化合物在固相脂质激酶p110β试验中显示下列IC50 值:
[在基于细胞的PI3Kα活性试验中测定化合物的IC50值]
化学品和试验材料
胶原蛋白处理的透明底部/黑边96-孔Costar板购自Corning Life Sciences(Corning, NY; at.#3904)。Gibco RPMI培养基(Cat.# 11875)、Biosource anti-phospho-AKT(Ser 473)抗体(Cat.# 44-621G)和重组IGF-1 (Cat.# PHG0074)购自Invitrogen(Carlsbad, CA)。驴抗兔IgG二抗辣根过氧化物酶结合物(secondary donkey anti-rabbitIgG horse radish peroxidase conjugate)(Cat. # NA934V)和ECL化学发光试剂(Cat.#RPN2209)购自Amersham (Buckinghamshire, UK)。细胞培养物测试的牛血清白蛋白溶液(35%在DPBS中;Cat.# A7979)和所有其它化学品购自Sigma (St. Louis, MO)。WallacVictor2 1420 Multilabel HTS计数器购自 PerkinElmer (Wellesley, MA)。
IGF-1诱导的AKT磷酸化试验
为了测试化合物对IGF-1诱导的AKT磷酸化的抑制,在胶原蛋白处理的透明底部/黑边的96-孔板中,将A549细胞(5×104细胞/孔)接种于在RPMI培养基中的100 µL 0.1%牛血清白蛋白(BSA)中,并在5%CO2培养箱中在37℃下温育过夜。将10x化合物溶液(在RPMI中的0.1%BSA中)加入所述板中,并在37℃下继续温育1小时。然后在5%CO2培养箱中在37℃下用25 ng/ml IGF-1处理所有孔(除了无IGF-1对照外)10分钟。在移除上清液并用TBS(含有138 mM NaCL和27 mM KCl的50 mM Tris pH 8.0)洗涤孔后,向各孔中加入200 µL 3.7%甲醛的TBS溶液,并将所述板在4℃下温育10分钟。再次移除上清液,用50 µL甲醇(-20℃)置换,并将所述板在4℃下温育5分钟。然后向各孔中加入200 µL 0.1%BSA的TBS溶液,将所述板在室温下温育半小时。移除上清液,并向各孔(除了对照/背景孔外)中加入50 µL包含在含有0.1%BSA的TBS中1:250稀释的anti-phospho-AKT(Ser 473)一抗的溶液。然后将所述板在室温下温育1.5小时。移除上清液,用200 µL TBS和100 µL含有在TBS-T(含有0.1%曲拉通(triton)的TBS)中1:100稀释的驴抗兔IgG二抗HRP-结合物的溶液洗涤各孔3次。然后将板在室温下温育1小时。在移除二抗后,用冷TBS-T洗涤各孔6次,向各孔中加入100 µLECL,并将所述板放置在定轨摇床上1分钟。然后在Wallac Victor2 1420 Multilabel HTS计数器上使用发光测定窗口(在428 nM测得最大光检测)读板。由抑制曲线确定IC50值。
小鼠
为了评价PI3K抑制剂的体内抗肿瘤效用,在NCr无胸腺雌性小鼠(Taconic,NY)中进行有效性研究。使用胰蛋白酶-EDTA(Gibco)从对数中期培养物中收获多种组织类型的人类癌细胞。将细胞沉淀,清洗两次,并重新悬浮于无菌HBSS(Hank's平衡盐溶液)至2.5×106细胞/ml的最终浓度。将细胞以0.2 ml体积(5×106细胞)皮下(s.c.)植入右胁部(flank)。当肿瘤达到~100-125 mg的平均尺寸时,随机组合小鼠,并开始治疗。每一实验组由10只小鼠组成并且给药体积为10 ml/kg体重。将化合物溶解在相容性载体中用以静脉给药和口服给药。对于静脉给药,将小鼠置于加热灯下,加温5分钟,然后置于限制装置中,用消毒的27规格½英寸针头进行尾静脉注射。口服给药采用消毒的一次性给食针头(20规格/1½英寸,来自Popper and Sons, New Hyde Park, NY)。用电子测径器每周测量肿瘤生长2-3次并且根据以下公式计算肿瘤重量(mg):[长度(mm)×宽度(mm)2]/2。在测量日,使用以下公式计算抑制百分比或肿瘤生长抑制(TGI):(100-受处理肿瘤平均值(T)/对照肿瘤平均值(C)×100)=%T/C。注释:计算中所用的对照是“未受处理的对照”或“载体”,无论哪一个都使数据具有最谨慎的代表性。
大鼠
为了评价PI3K抑制剂的体内抗肿瘤效用,在HSD无胸腺雌性大鼠(Harlan,ID)中进行有效性研究。使用胰蛋白酶-EDTA(Gibco)从对数中期培养物中收获多种组织类型的人类癌细胞。将细胞沉淀,清洗两次,并重新悬浮于无菌HBSS(Hank's平衡盐溶液)至2.5×106细胞/ml的最终浓度。将细胞以0.2 ml体积(5×106细胞)皮下(s.c.)植入右胁部。当肿瘤达到~200-400 mg的平均尺寸时,随机组合大鼠,并开始治疗。每一实验组由10只裸大鼠组成。将化合物溶解在相容性载体中用以静脉给药和口服给药。对于化合物的静脉给药,将大鼠在加热灯下加温5分钟,然后置于限制装置中,使用消毒的25规格针头,采用2 mL/kg至5mL/kg的给药量经由尾静脉进行静脉注射。口服给药采用消毒的一次性给食针头(18规格/2英寸,来自Popper and Sons,New Hyde Park,NY)。用电子测径器每周测量肿瘤生长2-3次并且根据以下公式计算肿瘤重量(mg):[长度(mm)×宽度(mm)2]/2。在测量日,使用以下公式计算抑制百分比或肿瘤生长抑制(TGI):(100-受处理肿瘤平均值(T)/对照肿瘤平均值(C)×100)=%T/C。注释:计算中所用的对照是“未受处理的对照”或“载体”,无论哪一个都使数据具有最谨慎的代表性。
据信使用前述信息和本领域中可获得的信息,本领域技术人员可以最大程度地利用本发明。本领域技术人员会认识到,在不偏离本文中提出的本发明精神或范围的情况下,可以对所公开的结构、材料、组合物和方法进行改变来实施本发明,并且这样的改变被视为在本发明的范围内。实施例中所描述的化合物旨在作为本发明的代表,要理解的是本发明的范围不局限于实施例的范围。上文所提出的标题意在指引在本申请的何处可以找到某信息,但是不应视为本申请中可以找到有关这样的主题的信息的唯一来源。上文中引用的所有出版物和专利均通过引用并入本文。
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Claims (13)
2.药物组合物,其包含根据权利要求1所述的化合物,或其生理学上可接受的盐,以及药学上可接受的稀释剂或载体。
3.根据权利要求2所述的药物组合物,其中所述化合物以治疗有效量存在。
4.根据权利要求3所述的药物组合物,其进一步包含至少一种另外的活性化合物。
5.权利要求4的药物组合物,其中所述另外的活性化合物是抗过度增殖剂、抗炎剂、镇痛剂、免疫调节剂、利尿剂、抗心律失常剂、抗高胆固醇血症剂、抗糖尿病剂、抗血脂异常剂或抗病毒剂。
6.权利要求5的药物组合物,其中所述另外的活性化合物是131I-chTNT、阿巴瑞克、阿比特龙、阿柔比星、曲妥珠单抗-美坦新偶联物、阿法替尼、阿柏西普、阿地介白素、阿仑单抗、阿仑膦酸、阿利维A酸、六甲蜜胺、阿米福汀、氨鲁米特、氨基乙酰丙酸己酯、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、安塞司亭、茴三硫、血管紧张素II、抗凝血酶III、阿瑞匹坦、阿西莫单抗、阿哥拉宾、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿昔替尼、阿扎胞苷、巴利昔单抗、贝洛替康、苯达莫司汀、贝利司他、贝伐单抗、贝沙罗汀、比卡鲁胺、比生群、博莱霉素、硼替佐米、布舍瑞林、博舒替尼、本妥昔单抗、白消安、卡巴他赛、卡博替尼、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、卡培他滨、卡罗单抗、卡铂、卡非佐米、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥素单抗、塞内昔布、西莫介白素、色瑞替尼、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、西多福韦、西那卡塞、顺铂、克拉屈滨、氯屈膦酸、氯法拉滨、库潘尼西、克瑞特培、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、达贝泊汀α、达拉非尼、达沙替尼、道诺霉素、地西他滨、地加瑞克、地尼白介素、地洛单抗、地普奥肽、地洛瑞林、右雷佐生、二溴螺氯铵、二去水卫矛醇、双氯芬酸、多西紫杉醇、多拉司琼、去氧氟尿苷、阿霉素、阿霉素+雌酮、卓那比醇、依库珠单抗、依决洛单抗、依利醋铵、伊屈泼帕、内皮抑制素、依诺他滨、恩杂鲁胺、表柔比星、环硫雄醇、依泊汀α、依泊汀β、依泊汀ζ、依铂、艾日布林、厄洛替尼、埃索美拉唑、雌二醇、雌莫司汀、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、法屈唑、芬太尼、非格司亭、氟甲睾酮、氟脲苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、亚叶酸、福美司坦、福沙吡坦、福莫司汀、氟维司群、钆布醇、钆特醇、钆特酸葡胺、钆弗塞胺、钆塞酸、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗、谷卡匹酶、谷胱甘肽、GM-CSF、戈舍瑞林、格拉司琼、粒细胞集落刺激因子、二盐酸组胺、组氨瑞林、羟基脲、I-125晶种、兰索拉唑、伊班膦酸、替伊莫单抗、依鲁替尼、艾达霉素、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫特、英丙舒凡、吲地司琼、英卡膦酸、巨大戟醇甲基丁烯酸酯、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、碘比醇、碘苄胍123I、碘美普尔、伊匹木单抗、伊立替康、伊曲康唑、伊沙匹隆、兰瑞肽、拉帕替尼、Iasocholine、来那度胺、来格司亭、香菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋咪唑、左炔诺孕酮、左旋甲状腺素钠、麦角乙脲、乐铂、洛莫司汀、氯尼达明、马索罗酚、甲羟孕酮、甲地孕酮、米拉索普、美法仑、美雄烷、巯基嘌呤、巯乙磺酸钠、美沙酮、氨甲喋呤、甲氧沙林、甲酯氨基酮戊酸、甲基强的松龙、甲睾酮、甲酪氨酸、米伐木肽、米特福辛、米铂、二溴甘露醇、丙脒腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、mogamulizumab、莫拉司亭、莫哌达醇、盐酸吗啡、硫酸吗啡、大麻隆、nabiximols、那法瑞林、纳洛酮+喷他佐辛、纳曲酮、那托司亭、奈达铂、奈拉滨、奈立膦酸、喷曲肽、尼洛替尼、尼鲁米特、尼莫唑、尼妥珠单抗、尼莫司汀、尼曲吖啶、nivolumab、阿托珠单抗、奥曲肽、奥法木单抗、高三尖杉酯碱、奥美拉唑、昂丹司琼、奥普瑞白介素、奥古蛋白、orilotimod、奥沙利铂、氧可酮、羟甲烯龙、奥佐米星、p53基因疗法、太平洋紫杉醇、帕利夫明、钯-103晶种、帕洛诺司琼、帕米膦酸、帕尼图单抗、泮托拉唑、帕唑帕尼、培门冬酶、PEG-依泊汀β、甲氧基PEG-依泊汀β、、派姆单抗、聚乙二醇非格司亭、聚乙二醇干扰素α-2b、培美曲塞、喷他佐辛、喷司他汀、培洛霉素、全氟丁烷、培磷酰胺、帕妥珠单抗、毕西巴尼、匹鲁卡品、吡柔比星、匹杉琼、普乐沙福、普卡霉素、聚胺葡糖、聚磷酸雌二醇、聚乙烯基吡咯烷酮+透明质酸钠、多糖-K、泊马度胺、普纳替尼、卟吩姆钠、普拉曲沙、泼尼莫司汀、泼尼松、丙卡巴肼、丙考达唑、普奈洛尔、喹高利特、雷贝拉唑、雷妥莫单抗、镭-223氯化物、拉多替尼、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷莫司琼、雷莫芦单抗、雷莫司汀、拉布立酶、雷佐生、refametinib、瑞戈非尼、利塞膦酸、铼-186依替膦酸盐、利妥昔单抗、罗米地辛、罗米司汀、罗莫肽、roniciclib、来昔屈南钐153Sm、沙格司亭、沙妥莫单抗、促胰液素、西普亮塞-T、西佐喃、索布佐生、甘胺双唑钠、索拉非尼、司坦唑醇、链脲霉素、舒尼替尼、他拉泊芬、他米巴罗汀、他莫昔芬、他喷他多、他索纳明、替西介白素、锝99mTc巯诺莫单抗、99mTc-HYNIC-[Tyr3]-奥曲肽、替加氟、替加氟+吉美拉西+奥替拉西、替莫泊芬、替莫唑胺、坦罗莫司、替尼泊苷、睾酮、替曲膦、沙利度胺、噻替派、胸腺法新、促甲状腺激素α、硫鸟嘌呤、托珠单抗、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲贝替定、反胺苯环醇、曲妥珠单抗、曲妥珠单抗emtansine、曲奥舒凡、维甲酸、三氟胸苷+tipiracil、曲洛司坦、曲普瑞林、曲美替尼、曲磷胺、促血小板生成素、色氨酸、乌苯美司、瓦他拉尼、戊柔比星、凡德他尼、伐普肽、维罗非尼、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨、维莫德吉、伏立诺他、伏氯唑、钇-90玻璃微球、净司他丁、净司他丁斯酯、唑来膦酸、佐柔比星、或其组合。
7.经包装的药物组合物,其包含容器、权利要求2的药物组合物和使用所述药物组合物治疗哺乳动物中的疾病或病症的说明书。
8.权利要求1的化合物在制备用于治疗哺乳动物中与磷脂酰肌醇-3-激酶活性有关的过度增殖性病症的药物中的用途,其中所述过度增殖性病症是癌症。
9.权利要求8的用途,其中所述癌症是乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌,或实体瘤的远端转移。
10.权利要求8的用途,其中所述癌症是淋巴瘤、肉瘤或白血病。
11.权利要求9的用途,其中所述消化道癌是结直肠癌。
12.权利要求9的用途,其中所述呼吸道癌是非小细胞肺癌。
13.权利要求10的用途,其中所述淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤。
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