CN105934256B

CN105934256B - Pi3k-抑制剂的组合产品

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Publication number: CN105934256B
Application number: CN201480074721.5A
Authority: CN
Inventors: 刘宁姝
Original assignee: Bayer Pharma AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2013-12-03
Filing date: 2014-11-28
Publication date: 2019-12-27
Anticipated expiration: 2034-11-28
Also published as: CN105934256A; CA2932221C; US10117874B2; WO2015082322A1; JP2017501983A; US20160303136A1; EP3077002A1; CA2932221A1; JP6499657B2; EP3077002B1

Abstract

本发明涉及至少两种组分(组分A和组分B)的组合产品，组分A是PI3K激酶的抑制剂，且组分B是镭‑223，特别是镭‑223的药学上可接受的盐。本发明的另一个方面涉及如本文所述的这样的组合产品用于制备用于治疗或预防疾病、特别是用于治疗乳腺癌和前列腺癌以及它们的骨转移的药物的用途。

Description

PI3K-抑制剂的组合产品

本发明涉及至少两种组分(组分A和组分B)的组合产品，组分A是PI3K-抑制剂，且组分B是碱土放射性核素镭-223的药学上可接受的盐。

本发明的另一个方面涉及如本文所述的这样的组合产品用于制备用于治疗或预防疾病、特别是用于治疗癌症的药物的用途。

本发明的又另一个方面涉及治疗或预防受试者中的癌症的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的如本文所述的组合产品。

进一步，本发明涉及包含以下的组合产品的试剂盒：

- 一种或多种如本文所定义的组分A，或其生理上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；

- 如同上定义的组分B，或其溶剂化物或水合物；和，任选地

- 一种或多种药剂C；

其中任选地所述组分A和B中的任一种或两种呈即用于同时、共同、分开或依次施用的药物制剂的形式。

组分A可以通过经口、静脉内、外用、局部装置、腹膜内或经鼻途径施用。

组分B优选地通过静脉内途径施用。

发明背景

癌症是美国第二普遍的死因，每年引起450,000例死亡。尽管在鉴定癌症的一些可能的环境和遗传病因中已经取得实质性进展，但需要靶向癌症和相关疾病的额外治疗方式。具体而言，需要治疗与生长/增殖失调相关的疾病的治疗方法。

癌症是具有获得性功能能力(如增强的存活/针对细胞凋亡的抗性和无限增殖潜力)的细胞的选择过程之后产生的复杂疾病。因此，优选开发用于解决确立肿瘤的显著特征的癌症疗法的药物。

在许多类型的癌症中组成型活化的PI3K/AKT/mTOR途径是促进肿瘤细胞存活的突出途径之一。PI3K/AKT/mTOR途径的初始活化发生在细胞膜，其中通过IA类PI3K扩增途径活化的信号。PI3K的活化可以通过酪氨酸激酶生长因子受体(例如，血小板衍生的生长因子受体(PDGF-R)、人表皮生长因子1/2/3受体(EGFR，HER2/3)或胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R))、通过整联蛋白连接激酶(ILK)的细胞粘附分子、Ca2+/钙调蛋白依赖性激酶激酶(CaMKK)、核DNA依赖性蛋白激酶(DNA-PK)、G蛋白偶联受体和致癌蛋白诸如Ras发生。一旦PI3K被活化，其催化磷酸肌醇上的D-3位置的磷酸化以生成生物活性的磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸酯[PI(3,4,5)P₃, PIP₃]和磷脂酰肌醇-3,4-双磷酸酯[PI(3,4)P₂, PIP₂]。PIP₃结合至磷酸肌醇依赖性激酶1(PDK-1)、AKT和其它含有PH结构域的蛋白诸如Rho和PLC上的普列克底物蛋白同源(PH)结构域。作为结合至PIP₃的结果，蛋白易位至细胞膜，并随后被活化。肿瘤抑制蛋白PTEN(染色体10上缺失的磷酸酶和张力蛋白同系物)通过使PIP₃去磷酸化而拮抗PI3K，由此防止PDK1、AKT和其它信号蛋白的易位和活化。^1,2

AKT是PI3K的主要效应物，其引发广泛范围的下游信号传导事件。当被疏水性残基包围时，其识别和磷酸化共有序列RXRXX(S/T)。由于该序列存在于许多蛋白中，已经鉴定并验证了约50种AKT底物。^{3, 4}这些底物控制关键的细胞过程，诸如细胞凋亡、细胞周期进程、转录和翻译、应激适应、代谢和肿瘤细胞的转移。例如，AKT磷酸化叉头(forkhead)家族转录因子的FOXO亚家族，其抑制几种促细胞凋亡基因(例如Fas-L、IGFBP1和Bim)的转录。^{5, 6}此外，AKT可以通过磷酸化和失活促细胞凋亡蛋白诸如Bad(其控制细胞色素c从线粒体的释放)和细胞凋亡信号调节激酶-1(参与应激诱导和细胞因子诱导的细胞死亡的促分裂原活化蛋白激酶激酶)而直接调节细胞凋亡。⁷相反，AKT可以磷酸化IκB激酶，其间接增加核因子κB的活性和刺激促存活基因的转录。⁸细胞周期进程也可以通过AKT经由其对细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p21WAF1/CIP1和p27KIP1的抑制性磷酸化而在G1/S转换处受到影响。此外，AKT可以磷酸化小鼠双微体 2(MDM2)，导致其核易位和促进p53的降解。这结果导致p21Cip1mRNA的减少。⁹此外，AKT也在G2/M转换的控制中具有重要作用，通过例如Myt1和FOXO3a的磷酸化。^{10, 11}

AKT的研究最多的下游底物是丝氨酸/苏氨酸激酶mTOR。AKT可以直接磷酸化和活化mTOR，以及通过磷酸化和失活TSC2(结节性硬化症复合物2，也称为马铃薯球蛋白)而引起mTOR的间接活化，所述TSC2通常通过GTP结合蛋白Rheb(脑中富集的Ras同系物)而抑制mTOR。当通过磷酸化失活TSC2时，GTP酶Rheb被保持在其GTP结合状态，允许mTOR的活化增加。mTOR存在于两种复合物中：TORC1复合物(其中mTOR结合至Raptor)和TORC2复合物(其中mTOR结合至Rictor)。¹²在TORC1复合物，mTOR磷酸化其下游效应物S6激酶(S6K1)和4EBP-1。S6K1然后可以磷酸化其底物，被称为S6的核糖体蛋白。4EBP-1，当被磷酸化时，不能有效地结合至其结合伴侣，eIF4E。累积效果是增加蛋白翻译，尤其是高度结构化的、加帽的mRNA种类。¹³尽管mTOR通常被认为是AKT的下游底物，与Rictor复合的mTOR也可以在S473处磷酸化AKT，由此提供途径上的正反馈水平。¹⁴最终，S6K1也可以通过催化胰岛素受体底物蛋白(IRS)上的抑制性磷酸化而调节途径。这防止IRS活化PI3K，其间接地降低AKT的活化。该反馈途径对于开发PI3K/AKT/mTOR途径抑制剂是非常重要的，因为在评估PI3K途径抑制剂的抗肿瘤效力的过程中必须考虑PI3K的再活化。^{15, 16}

除了充分描述的PI3K信号传导途径的PI3K/AKT/mTOR轴以外，PI3K、AKT和mTOR还接收和分支独立于该轴的差异信号事件。例如，mTOR与MAPK途径具有串扰(crosstalk)，并且通过ERK和RSK调节的TSC2的磷酸化被MAPK途径活化。¹⁷存在描述AKT/mTOR-非依赖性PI3K-介导的信号传导事件的汇集数据。首先，PI3K下游信号传导分子PDK1相应于PIP3的增加水平，并且不仅活化AKT，而且活化一组AGC激酶，包含S6K、RSK、SGK和PKC同种型，其在调节肿瘤细胞生长、增殖、存活和代谢中发挥必需作用。¹⁸此外，许多PIK3CA突变体癌细胞系和人乳腺肿瘤表现出仅最小的AKT活化和关于锚定依赖性生长的对AKT减弱的依赖性。相反，这些细胞保留稳健的PDK1活化和膜定位，并且表现出对PDK1底物SGK3的依赖性。SGK3在PIK3CA突变体癌细胞中经历PI3K-和PDK1-依赖性活化。因此，PI3K可以通过AKT依赖性和AKT非依赖性机制两者促进癌症。¹⁹除了PDK1和AGC激酶以外，PI3K还调节其它癌症相关的信号传导蛋白，诸如PLC、Rac、Rho、ITK和BTK，等。

在人类中，I类PI3K具有p110催化亚基的四种同种型，p110α、p110β、p110γ和p110δ。p110α和p110β存在于所有类型的细胞中，而p110δ和p110γ在白细胞中高度富集。p110亚基被分成IA类组(p110α、p110β和p110δ)(其结合p85调节性亚基)和IB类组(p110γ)(其不结合p85调节性亚基)。p85调节性亚基含有Src同系性2(SH2)结构域且结合磷酸化的酪氨酸(pTyr)，这导致IA类p110催化性亚基的活化。另一方面，p110γ通过G蛋白偶联受体(GPCR)被直接活化。新近的数据表明，p110β也直接通过Gβγ蛋白被GPCR活化。²⁰

向各I类PI3K的信号传导输入是多种多样的，并且充分描述于基因分析中。因此，在经典RTK配体(EGF、胰岛素、IGF-1和PDGF)刺激后，AKT的活化在p110α缺陷的MEF中受损。²¹另一方面，其中p110β被去除或被p110β的激酶-死亡等位基因替代的MEF通常经由RTK响应于生长因子刺激。²²相反，p110β催化活性实际上对于响应于GPCR配体(诸如，LPA)的AKT活化是需要的。因此，p110α似乎携带经典RTK信号传导中的大部分PI3K信号，并且负责肿瘤细胞生长、增殖、存活、血管生成和代谢，而p110β介导从促细胞分裂原和趋化因子的GPCR信号传导，因此，可以调节肿瘤细胞增殖、代谢、炎症和侵袭。^{23, 24}

尽管来自四种I类PI3K同种型的信号传导输出的差异仍然在很大程度上是未知的，但似乎PI3Kβ与PTEN基因一起确定肿瘤细胞中的PIP3的基础水平，而PIP3的RTK刺激的升高主要由PI3Kα控制。特定PI3K同种型下游的差异信号传导输出的潜能以及可能更普遍的Akt活化尚未被发现。

PI3K/AKT激酶的活化促进营养素摄取增加，将细胞转化至葡萄糖依赖性代谢，其使脂质前体和氨基酸再导向至支持细胞生长和增殖的合成代谢过程。这些具有过度活化的AKT的代谢表型导致表现出向有氧糖酵解的代谢转变(Warburg效应)的恶性肿瘤。在此方面，尽管生长条件不利(诸如葡萄糖耗竭或缺氧)，但PI3K/AKT途径被讨论为对存活至关重要。

活化的PI3K/AKT途径的一个进一步方面是保护细胞免于程序性细胞死亡(“细胞凋亡”)，因此被认为转导存活信号。通过充当肿瘤细胞中的抗细胞凋亡信号转导的调节剂，PI3K/AKT途径，特别是PI3K本身是癌症疗法的靶标。活化的PI3K/AKT磷酸化并调节几种靶标，例如BAD、GSK3或FKHRL1，其影响不同的信号转导途径，如细胞存活、蛋白合成或细胞移动。该PI3K/AKT途径还在肿瘤细胞对常规抗癌疗法的抗性中发挥重要作用。因此，阻断PI3K/AKT途径可以同时抑制肿瘤细胞的增殖(例如，经由代谢效应的抑制)并使其对促凋亡剂敏感。PI3K抑制使肿瘤细胞对细胞凋亡刺激如Trail、喜树碱(Campthothecin)和阿霉素(Doxorubicin)选择性敏感。

许多类型的癌症对化疗和靶向性治疗的抗性代表了成功癌症治疗的主要障碍。癌细胞可以逃逸最常用的药物的效果，尽管它们具有不同的化学结构和细胞内靶标。许多治疗药物失败的潜在机制已经得到充分研究。PI3K/AKT途径的活化在不同的细胞功能诸如生长、迁移、存活和分化中发挥关键作用。过去十年中累积的数据已经确定，该途径对化学、放射和靶向性治疗剂的抗性中也均发挥关键作用。汇集数据描述了已经发展对常规化疗和放疗以及其它靶向性疗法诸如EGFR拮抗的抗性的细胞中的组成型或残余途径活化。例如，阿霉素抗性的CML细胞系中的实验证实了高水平的PI3K/ AKT活性；重要的是，阿霉素抗性可以通过降低PI3K/ AKT活性而得到克服。在其中降低水平的磷酸化AKT可以增加吉西他滨诱导的细胞凋亡的两种胰腺癌细胞系中观察到进一步实验证据。在肺癌的异种移植物模型中也证实与顺铂的协同抗肿瘤活性。

PI3K/AKT途径与对化学和靶向性治疗剂两者的抗性相关联。PI3Kβ的抑制可能呈现克服对放射和DNA靶向性疗法的抗性的有希望的策略。核PI3Kb可以响应于IR或DNA损伤剂阿霉素而诱导在T308和S473两者上磷酸化的核AKT。

总之，PI3K在对于肿瘤发生、肿瘤生长/增殖和存活、肿瘤细胞粘附、侵袭和转移以及肿瘤血管生成关键的许多癌症相关的信号传导途径的下游发挥关键作用。此外，PIK3CA的功能获得突变在几种人癌症中是常见的，并且已经在一些肿瘤诸如前列腺癌中观察到肿瘤抑制基因PTEN和PI3Kβ之间的联系。已经在一些结肠和膀胱肿瘤中和胶质母细胞瘤中观察到p110β和p110δ同种型的表达增加。此外，核PI3Kβ在DNA合成和修复中发挥作用。³⁵此外，p110δ控制急性髓细胞性白血病(AML)中的增殖和乳腺癌细胞的迁移，³⁶而p110γ在肿瘤血管生成、CML细胞的耐药性和胰腺肿瘤生长和存活中发挥作用。³⁷因此，开发用于单药和联合疗法中的治疗的PI3K抑制剂是治疗癌症和克服癌症治疗抗性的有希望的策略。

因此，PI3K的抑制剂代表应当不仅作为单一药剂、而且与其它药物组合(例如DNA靶向剂和放射疗法)的补充治疗选择的有价值的化合物。

Alpharadin (Xofigo)使用来自镭-223衰变的α辐射来杀死癌细胞。Alpharadin凭借其与钙的化学相似性靶向至骨组织。其对于2-10个细胞的范围具有作用，并且与基于目前β或γ辐射的辐射疗法相比引起对周围健康组织的更小损伤。在III期临床试验中表明中位总生存期的显著增加，并且Alpharadin (Xofigo)被批准为用于具有有症状骨转移的去势-难治性前列腺癌(CRPC)患者的治疗。

不同的PI3K抑制剂公开于例如WO2008/070150、WO2012/062743、WO2012/062745、WO2012/062748。

然而，现有技术没有公开本发明的包含PI3K激酶的抑制剂或其生理上可接受的盐和碱土放射性核素镭-223的药学上可接受的盐的组合产品。

镭-223的优选合适的药学上可接受的盐是二氯化物(Ra²²³Cl₂)。

二氯化镭-223是一种新颖的、靶向性的α发射体，其选择性结合至骨转移中的增加骨周转的区域，并且发射极短(<100 μm)范围的高能α粒子³⁷。

它是第一个批准用于治疗具有骨转移的前列腺癌的靶向性α发射体。

作为寻找骨的钙模拟物，镭-223结合至新形成的骨基质，特别是在成骨细胞或硬化转移的微环境内。³⁸

高能α-粒子辐射主要诱导双链DNA断裂，其导致含有转移性癌细胞的靶区域中的有效且高度局部化的细胞毒性作用。³⁹

α-粒子的短路径长度还意味着可以减少对相邻健康组织、特别是骨髓的毒性。⁴⁰

镭-223已经在具有骨转移的患者的1期和2期研究中表明有利的安全概况，具有最小的骨髓毒性。⁴¹

2期研究已经显示，镭-223减少疼痛，改善疾病相关的生物标志物(例如，骨碱性磷酸酶[ALP]和前列腺特异性抗原[PSA])，并且已经提示在具有CRPC和骨转移的患者中的存活益处。^42,43

ALSYMPCA (有症状的前列腺癌患者中的ALpharadin)试验提供了关于靶向性α发射体在肿瘤学中的作用的原理证明。在该试验中，镭-223在具有CRPC(去势难治性前列腺癌)和骨转移的患者中显著延长总体存活，与安慰剂相比，死亡风险降低30.5％。用镭-223的中位生存期比安慰剂长2.8个月。所有主要第二疗效终点是统计学显著的，并且有利于用镭-223治疗，包括到第一骨骼相关事件的时间的临床定义终点，其在接受镭-223的患者中显著延长。

相当大比例的癌症患者受骨转移的影响。多达85％的具有晚期肺癌、前列腺癌和乳腺癌的患者发展骨转移。⁴⁴骨转移：病理生理学和管理政策)。确定的治疗，诸如激素疗法、化学疗法和外部放射疗法，经常引起暂时响应，但最终大部分骨癌症患者经历复发。⁴⁵因此，强烈需要减轻疼痛和减缓肿瘤进展的新疗法。

²²³Ra被用作用于靶向钙化组织(例如，骨表面和骨肿瘤病灶)的α发射性放射药物。它可以适合作为寻找骨的放射药物。

因此，它可以用于通过将聚焦的剂量递送至高概率在骨表面具有未检测到的微转移的患者中的骨表面而进行预防癌症治疗。其潜在用途的另一个实例是治疗痛苦骨部位。

碱土放射性核素镭-223可用于靶向钙化组织，例如，骨，和包含²²³Ra的生理上可接受的溶液。

碱土放射性核素镭-223适合于核素作为阳离子种类的用途和/或与螯合剂或具有对钙化组织的亲和力的载体分子的另一种形式缔合。因此可以与螯合剂组合，所述螯合剂随后可以缀合至具有对钙化组织的亲和力的分子。通过提供α-粒子的级联生成的放射性同位素对骨表面和/或钙化肿瘤中的效果用于减轻由各种疾病引起的痛苦和/或用于预防性使用以针对骨骼的可能最小疾病，和/或用于治疗性处理确立的骨癌。其中可以使用放射性同位素的疾病包括，但不限于，前列腺癌、乳腺癌、肾癌和肺癌以及原发性骨癌和还有多发性骨髓瘤的骨骼转移。

发明概述

令人惊讶地观察到，通过施用与碱土放射性核素镭-223的合适的药学上可接受的盐组合的PI3K抑制剂或其生理上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，在乳腺和前列腺肿瘤细胞系中的协同抗增殖和细胞凋亡作用。

因此，根据第一个方面，本发明提供了至少两种组分(组分A和组分B)的组合产品，组分A是PI3K-激酶的抑制剂（权利要求1）或其生理上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，且组分B是碱土放射性核素镭-223的合适的药学上可接受的盐。

根据第二个方面，（权利要求2）本发明涵盖至少两种组分A和B的组合产品，组分A是PI3K-激酶的抑制剂，且组分B是碱土放射性核素镭-223的合适的药学上可接受的盐。

根据第三个方面，（权利要求3）本发明包含至少两种组分A和B的组合产品，组分A是PI3K-激酶的抑制剂或其生理上可接受的盐，且组分B是碱土放射性核素镭-223的合适的药学上可接受的无机盐。

如本文描述和定义的包含至少两种组分A和B的组合产品也被称为“本发明的组合产品”。

进一步，本发明涉及：

试剂盒，其包含：

- 以下的组合产品：

组分A：一种或多种如上文和下文所述的PI3K-激酶抑制剂，或其生理上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；

组分B：碱土放射性核素镭-223的合适的药学上可接受的盐或其溶剂化物或水合物；和，任选地，

组分C：一种或多种其它药剂；

其中任选地任何上述组合产品中的所述组分A和B中的任一种或两种呈即用于同时、共同、分开或依次施用的药物制剂/组合物的形式。所述组分可以彼此独立地通过经口、静脉内、外用、局部装置、腹膜内或经鼻途径施用。

根据另一个方面，本发明涵盖如上文所述的组合产品，其用于治疗或预防疾病。

根据另一个方面，本发明涵盖这样的如上文所述的组合产品用于制备用于治疗或预防疾病的药物的用途。

发明详述

定义

如本文中提及的术语优选地具有以下含义：

术语“烷基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，其仅含有碳和氢原子，不含不饱和度，具有一至八个碳原子，并且通过单键与分子的剩余部分连接，诸如说明性地，甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基和1,1-二甲基乙基(叔丁基)。

术语“烯基”是指含有碳-碳双键的脂肪族烃基团，其可以是具有约2至约10个碳原子的直链或支链，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-I-丙烯基、1-丁烯基和2-丁烯基。

术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基，并且具有范围为约2至12个碳原子(目前优选具有范围为约2至10个碳原子的基团)，例如乙炔基。

术语“烷氧基”表示经由氧与分子的剩余部分连接的本文定义的烷基。烷氧基的代表性实例是甲氧基和乙氧基。

术语“烷氧基烷基”表示经由氧与烷基连接的本文定义的烷氧基，其然后在来自烷基的任何碳原子处与主结构连接，导致产生分子剩余部分的稳定的结构。那些基团的代表性实例是-CH₂OCH₃、-CH₂OC₂H₅。

术语“环烷基”表示约3至12个碳原子的非芳族单环或多环体系，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基，和多环环烷基的实例包括全氢萘基(perhydronapththyl)、金刚烷基和降冰片基桥环基团或螺二环基团，例如螺环(4,4)壬-2-基。

术语“环烷基烷基”是指含有与烷基直接连接的含有范围为约3至8个碳原子的含环基团，其然后还在来自所述烷基的任何碳原子处与主结构连接，导致产生稳定的结构，诸如环丙基甲基、环丁基乙基、环戊基乙基。

术语“芳基”是指具有范围为6直至14个碳原子的芳族基团，诸如苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、联苯基。

术语“芳基烷基”是指与如本文定义的烷基直接连接的如本文定义的芳基，其然后在来自烷基的任何碳原子处与主结构连接，导致产生分子剩余部分的稳定的结构，例如-CH₂C₆H₅、-C₂H₅C₆H₅。

术语“杂环”是指由碳原子和一至五个选自氮、磷、氧和硫的杂原子组成的稳定的3-15元环基团。为了本发明的目的，所述杂环基可以是单环、双环或三环体系，其可包括稠环、桥环或螺环体系，并且所述杂环基中的氮、磷、碳、氧或硫原子可以任选地氧化为各种氧化状态。此外，所述氮原子可以任选地被季铵化；并且所述环基可以部分或完全饱和(即杂芳环或杂芳基芳环)。这样的杂环基团的实例包括但不限于：氮杂环丁基、吖啶基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基(benzofurnyl)、咔唑基、噌啉基、二氧戊环基、中氮茚基、萘啶基、全氢氮杂䓬基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基(phthalazil)、吡啶基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、咪唑基、四氢异喹啉基(tetrahydroisouinolyl)、哌啶基、哌嗪基、2-氧哌嗪基、2-氧哌啶基、2-氧吡咯烷基、2-氧氮杂䓬基、氮杂䓬基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑啉基、噁唑烷基(oxasolidinyl)、三唑基、茚满基、异噁唑基、异噁唑烷基(isoxasolidinyl)、吗啉基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜(thiamorpholinyl sulfoxide)、硫吗啉基砜(thiamorpholinyl sulfone)、二氧磷杂环戊烷基(dioxaphospholanyl)、噁二唑基、色满基、异色满基。

术语“杂芳基”是指芳香的如本文定义的杂环基团。所述杂芳基环基团可以在任何杂原子或碳原子处与主结构连接，导致产生稳定的结构。

所述杂环基团可以在任何杂原子或碳原子处与主结构连接，导致产生稳定的结构。

术语“杂芳基烷基”是指与烷基直接键合的如本文定义的杂芳基环基团。所述杂芳基烷基可以在来自烷基的任何碳原子处与主结构连接，导致产生稳定的结构。

术语“杂环基”是指如本文定义的杂环基团。所述杂环基团可以在任何杂原子或碳原子处与主结构连接，导致产生稳定的结构。

术语“杂环基烷基”是指与烷基直接键合的如本文定义的杂环基团。所述杂环基烷基可以在所述烷基中的碳原子处与主结构连接，导致产生稳定的结构。

术语“羰基”是指通过双键与分子的碳原子结合的氧原子。

术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘的基团。

术语“任选取代的”意指被指定基团、原子团或部分任选取代。

环系取代基意指连接至芳族或非芳族环系的取代基，其例如代替在该环体系上可用的氢。

如本文所使用的术语“一次或多次”，例如在本发明的化合物(例如，组分A、B或C)的取代基的定义中，被理解为意指“一、二、三、四或五次，具体地一、二、三或四次，更具体地一、二或三次，甚至更具体地一或二次。

当本文使用词语化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂化物等的复数形式时，其也用于意指单一化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂化物等。

“稳定的化合物”或“稳定的结构”意指足够稳健以便在从反应混合物分离至有用纯度和配制成有效的治疗剂之后幸存的化合物。

术语“羰基”是指通过双键结合至分子的碳原子的氧原子。

根据期望的各种取代基的位置和性质，本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心。不对称的碳原子可以以(R)或(S)构型存在，在单一不对称中心的情况下导致外消旋混合物，并且在多个不对称中心的情况下导致非对映异构体混合物。在某些情况下，也可以由于在给定键周围的受限旋转存在不对称，例如邻接特定化合物的两个取代的芳族环的中心键。环上的取代基也可以以顺式或反式的形式存在。意欲将所有的这样的构型(包括对映异构体和非对映异构体)包括于本发明的范围内。优选的化合物是产生更多所需生物活性的那些。本发明化合物的分离、纯化或部分纯化的异构体和立体异构体或外消旋混合物或非对映异构混合物也包括于本发明的范围内。可以通过本领域已知的标准技术，实现这样的物质的纯化和分离。

互变异构体，有时被称为质子-移位互变异构体，是通过氢原子的迁移、伴随一个或多个单键和一个或多个相邻双键的转换关联的两种或更多种化合物。本发明的化合物可以以一种或多种互变异构形式存在。例如，式I的化合物可以以互变异构形式Ia、互变异构形式Ib或互变异构形式Ic存在，或者可以作为任何这些形式的混合物。意欲所有这样的互变异构形式都包括于本发明的范围之内。

本发明还涉及如本文公开的化合物的有用形式，诸如所有实施例化合物的药学上可接受的盐、共沉淀物、代谢物、水合物、溶剂化物和前药。术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的相对无毒、无机或有机酸加成盐。例如，参见S. M. Berge等人，“Pharmaceutical Salts,”J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19。药学上可接受的盐包括通过使作为碱发挥功能的主要化合物与无机或有机酸反应以形成盐而获得的那些盐，例如盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟脑磺酸、草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸的盐。药学上可接受的盐还包括其中使作为酸发挥功能的主要化合物与适当的碱反应形成的那些盐，例如钠、钾、钙、镁、铵盐和氯盐。本领域技术人员将进一步认识到请求保护的化合物的酸加成盐可以经由任何多种已知方法使化合物与适当的无机或有机酸反应来制备。可选地，本发明的酸性化合物的碱金属和碱土金属盐可以经由各种已知方法使本发明化合物与适当的碱反应来制备。

本发明化合物的代表性盐包括常规的无毒盐和季铵盐，其由例如通过本领域众所周知的方式从无机或有机酸或碱形成。例如，这样的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、肉桂酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐(glucoheptanoate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、2-羟基乙烷磺酸盐、衣康酸盐、乳酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、巴莫酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一酸盐。

碱盐包括碱金属盐诸如钾盐和钠盐、碱土金属盐诸如钙盐和镁盐，以及与有机碱诸如二环己胺和N-甲基-D-葡萄糖胺形成的铵盐。此外，可以利用试剂将碱性含氮基团季铵化，所述试剂诸如低级烷基卤化物，诸如甲基、乙基、丙基或丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯（或盐），例如二甲基、二乙基、二丁基硫酸酯（或盐）或二戊基硫酸酯（或盐），长链卤化物诸如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基（strearyl）氯化物、溴化物和碘化物，芳烷基卤化物，例如苄基和苯乙基溴化物等。

用于本发明目的的溶剂化物是溶剂和固体状态的本发明化合物的络合物（complex）。示例性的溶剂化物将包括但不限于：本发明的化合物与乙醇或甲醇的络合物。水合物是其中溶剂为水的溶剂化物的具体形式。

除非另有说明，如本文所述任选取代的组分可以在任何可能的位置彼此独立地被取代一次或多次。当任何变量在任何组分中出现多于一次时，各定义是独立的。

除非另有说明，本文所提及的杂芳基或杂环基可在任何可能位置处(诸如例如在任何可取代的环碳原子或环氮原子处)被其给定取代基或母体分子基团取代。类似地，应当理解，如果化学上是合适的，则任何杂芳基或杂环基可经由任何合适的原子与分子的剩余部分连接。除非另有说明，假定具有本文所提及的不饱和化合价的杂芳基环的任何杂原子具有一个或多个氢原子以满足化合价。除非另有说明，含有可季铵化氨基-或亚氨基型环氮原子(-N=)的环可优选不在这些氨基-或亚氨基型环氮原子上被所提及的取代基或母体分子基团季铵化。

优选的化合物是产生更期望的生物活性的那些。本发明化合物的分离的、纯的或部分纯化的异构体和立体异构体、或者外消旋混合物或非对映异构体混合物均包括于本发明的范围之内。这样的物质的纯化和分离可通过本领域已知的标准技术实现。

通过根据常规方法拆分外消旋混合物，例如通过使用光学活性的酸或碱来形成非对映异构的盐或形成共价的非对映异构体，可以获得光学异构体。适当的酸的实例是酒石酸、二乙酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。基于它们的物理和/或化学的差异，可以通过本领域已知的方法，例如通过色谱法或分级结晶，将非对映异构体的混合物分离成它们各自的非对映异构体。然后，从分离的非对映异构的盐中，释放该光学活性的碱或酸。分离光学异构体的不同方法涉及使用手性色谱法(例如手性HPLC柱)，其有或无常规的衍生化，最佳地选择以使对映异构体的分离最大化。合适的手性HPLC柱由Daicel制造，尤其例如均常规可选的Chiracel OD和Chiracel OJ。有或无衍生化的酶促分离也是有用的。同样能够使用光学活性的起始物质通过手性合成，获得光学活性的本发明的化合物。

如果在本发明的上下文中提及“实施方案”，其应当理解为包括多个可能的组合产品。

为了限定彼此不同类型的异构体，参见IUPAC Rules Section E(Pure Appl Chem45，11-30，1976)。

本发明也包括本发明的化合物的所有合适的同位素变体。本发明的化合物的同位素变体定义为这样的变体，其中至少一个原子被具有相同原子序数、但原子质量不同于通常或主要存在于自然中的原子质量的原子替换。可以掺入本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，分别诸如²H(氘)、³H (氚)、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³²P、³³P、³³S、³⁴S、³⁵S、³⁶S、¹⁸F、³⁶Cl、⁸²Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁹I和¹³¹I。本发明的化合物的某些同位素变体，例如其中并入一个或多个放射性同位素，诸如³H或¹⁴C的那些，在药物和/或底物组织分布研究中是有用的。由于其制备容易和可检测性，氚化的和碳-14，即¹⁴C同位素是特别优选的。进一步，用同位素诸如氘取代可以提供由更好的代谢稳定性导致的特定治疗优点，例如增加的体内半衰期或减小的剂量需求，并且因此在一些情况下是优选的。通常可以通过由本领域技术人员已知的常规程序，诸如通过说明性方法或通过描述于之后的实施例中的制备使用合适试剂的适当的同位素变体，制备本发明的化合物的同位素变体。

本发明包括作为单一立体异构体或呈任何比率的所述立体异构体的任何混合物的本发明的化合物的所有可能的立体异构体。可以通过任何合适的现有技术方法，诸如色谱法，特别是例如手性色谱法实现分离本发明的化合物的单一立体异构体，例如单一对映异构体或单一非对映异构体。

本发明包括作为单一互变异构体或呈任何比率的所述互变异构体的任何混合物的本发明的化合物的所有可能的互变异构体。

此外，本发明包括作为单一多晶型物或呈任何比率的多于一种多晶型物的混合物的本发明的化合物的所有可能的晶形或多晶型物。

所述组合产品的组分A

组分A可以选自例如如上面提及的出版物(其通过引用并入本文)中具体或一般地公开的PI3K-激酶的抑制剂。

在一个实施方案中，所述组分A是通式(A)的化合物：

其中：

X代表CR⁵R⁶或NH；

Y¹代表CR³或N；

Y² ^------ Y³之间的化学键代表单键或双键；

条件是当Y² ^------ Y³代表双键时，Y²和Y³独立地代表CR⁴或N，且

当Y² ^------ Y³代表单键时，Y²和Y³独立地代表CR³R⁴或NR⁴；

Z¹、Z²、Z³和Z⁴独立地代表CH、CR²或N；

R¹代表任选地具有1至3个选自R¹¹的取代基的芳基，任选地具有1至3个选自R¹¹的取代基的C_3-8环烷基，

任选地被芳基, 杂芳基, C_1-6烷氧基芳基, 芳基氧基, 杂芳基氧基或一个或多个卤素取代的C_1-6烷基，

任选地被羧基, 芳基, 杂芳基, C_1-6烷氧基芳基, 芳基氧基, 杂芳基氧基或一个或多个卤素取代的C_1-6烷氧基，

或

3至15元单或双环杂环其为饱和或不饱和的，任选地具有1至3个选自R¹¹的取代基，且含有1至3个选自N、O和S的杂原子，

其中

R¹¹代表卤素、硝基、羟基、氰基、羧基、氨基、N-(C_1-6烷基)氨基、N-(羟基C_1-6烷基)氨基、N,N-二(C_1-6烷基)氨基、N-(C_1-6酰基)氨基、N-(甲酰基)-N-(C_1-6烷基)氨基、N-(C_1-6烷烃磺酰基)氨基、N-(羧基C_1-6烷基)-N-(C_1-6烷基)氨基、N-(C_1-6烷氧基羰基)氨基、N-[N,N-二(C_1-6烷基)氨基亚甲基]氨基、N-[N,N-二(C_1-6烷基)氨基(C_1-6烷基)亚甲基]氨基、N-[N,N-二(C_1-6烷基)氨基C_2-6烯基]氨基、氨基羰基、N-(C_1-6烷基)氨基羰基、N,N-二(C_1-6烷基)氨基羰基、C_3-8环烷基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷烃磺酰基、氨磺酰、C_1-6烷氧基羰基，

N-芳基氨基，其中所述芳基部分任选地具有1至3个选自R¹⁰¹的取代基，N-(芳基C_1-6烷基)氨基，其中所述芳基部分任选地具有1至3个选自R¹⁰¹的取代基，芳基C_1-6烷氧基羰基，其中所述芳基部分任选地具有1至3个选自R¹⁰¹的取代基，

任选地被单-、二-或三-卤素、氨基、N-(C_1-6烷基)氨基或N,N-二(C_1-6烷基)氨基取代的C_1-6烷基，

任选地被单-、二-或三-卤素、N-(C_1-6烷基)磺酰胺或N-(芳基)磺酰胺取代的C_1-6烷氧基，

或

具有1至3个选自O、S和N的杂原子和任选地具有1至3个选自R¹⁰¹的取代基的5至7元饱和或不饱和环

其中

R¹⁰¹代表卤素、羧基、氨基、N-(C_1-6烷基)氨基、N,N-二(C_1-6烷基)氨基、氨基羰基、N-(C_1-6烷基)氨基羰基、N,N-二(C_1-6烷基)氨基羰基、吡啶基，

任选地被氰基或单-、二-或三-卤素取代的C_1-6烷基，

和

任选地被氰基、羧基、氨基、N-(C_1-6烷基)氨基、N,N-二(C_1-6烷基)氨基、氨基羰基、N-(C_1-6烷基)氨基羰基、N,N-二(C_1-6烷基)氨基羰基或单-、二-或三-卤素取代的C_1-6烷氧基；

R²代表羟基、卤素、硝基、氰基、氨基、N-(C_1-6烷基)氨基、N,N-二(C_1-6烷基)氨基、N-(羟基C_1-6烷基)氨基、N-(羟基C_1-6烷基)-N-(C_1-6烷基)氨基、C_1-6酰基氧基、氨基C_1-6酰基氧基、C_2-6烯基、芳基，

具有1至3个选自O、S和N的杂原子和任选地被以下取代的5-7元饱和或不饱和杂环：

羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氧代、氨基、氨基C_1-6烷基、N-(C_1-6烷基)氨基、N,N-二(C_1-6烷基)氨基、N-(C_1-6酰基)氨基、N-(C_1-6烷基)羰基氨基、苯基、苯基C_1-6烷基、羧基、C_1-6烷氧基羰基、氨基羰基、N-(C_1-6烷基)氨基羰基或N,N-二(C_1-6烷基)氨基、-C(O)- R²⁰

其中

R²⁰代表C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氨基、N-(C_1-6烷基)氨基、N,N-二(C_1-6烷基)氨基、N-(C_1-6酰基)氨基或具有1至3个选自O、S和N的杂原子和任选地被以下取代的5-7元饱和或不饱和杂环：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氧代、氨基、N-(C_1-6烷基)氨基、N,N-二(C_1-6烷基)氨基、N-(C_1-6酰基)氨基、苯基或苄基，

任选地被R²¹取代的C_1-6烷基，

或

任选地被R²¹取代的C_1-6烷氧基，

其中

R²¹代表氰基、单-、二-或三-卤素、氨基、N-(C_1-6烷基)氨基、N,N-二(C_1-6烷基)氨基、N-(羟基C_1-6烷基)氨基、N-(卤代苯基C_1-6烷基)氨基、氨基 C_2-6烷基烯基、C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷氧基、-C(O)- R²⁰¹、-NHC(O)- R²⁰¹、C_3-8环烷基、异吲哚啉基、苯邻二甲酰亚胺基、2-氧代-1,3-噁唑烷基、芳基或具有1至4个选自O、S和N的杂原子和任选地被以下取代的5或6元饱和或不饱和杂环：羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、羟基C_1-6烷氧基、氧代、氨基、氨基C_1-6烷基、N-(C_1-6烷基)氨基、N,N-二(C_1-6烷基)氨基、N-(C_1-6酰基)氨基或苄基，

其中

R²⁰¹代表羟基、氨基、N-(C_1-6烷基)氨基、N,N-二(C_1-6烷基)氨基、N- (卤代苯基C_1-6烷基)氨基、C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、氨基C_2-6烷基烯基、C_1-6烷氧基、或具有1至4个选自O、S和N的杂原子和任选地被以下取代的5或6元饱和或不饱和杂环：羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、羟基C_1-6烷氧基、氧代、氨基、N-(C_1-6烷基)氨基、N,N-二(C_1-6烷基)氨基、N-(C_1-6酰基)氨基或苄基；

R³代表氢、卤素、氨基羰基或任选地被芳基C_1-6烷氧基或单-、二-或三-卤素取代的C_1-6烷基；

R⁴代表氢或C_1-6烷基；

R⁵代表氢或C_1-6烷基；且

R⁶代表卤素、氢或C_1-6烷基，

或其生理上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体。

在一个实施方案中，所述组分A是上文通式(A)的化合物，其选自：

N-(7,8-二甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；

2-(7, 8-二甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1-吡啶-3-基乙烯醇；

N-(7, 8-二甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；

6-(乙酰胺基)-N-(7,8-二甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；

N-{5-[2-(7,8-二甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1-羟基乙烯基]吡啶-2-基}乙酰胺；

2-({5-[2-羟基-2-吡啶-3-基乙烯基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-基}氧基)-N,N-二甲基乙酰胺；

2-[7-甲氧基-8-(四氢-2H-吡喃-2-基甲氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-1-吡啶-3-基乙烯醇；

2-[8-(2-羟基乙氧基)-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-1-吡啶-3-基乙烯醇；

({5-[2-羟基-2-吡啶-3-基乙烯基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-基}氧基)乙酸；

4-({5-[2-羟基-2-吡啶-3-基乙烯基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-基}氧基)丁酸；

({5-[2-羟基-2-吡啶-3-基乙烯基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-基}氧基)乙腈；

2-[7-甲氧基-8-(2H-四唑-5-基甲氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-1-吡啶-3-基乙烯醇；

2-[7-甲氧基-8-(4-吗啉-4-基-4-氧代丁氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-1-吡啶-3-基乙烯醇；

5-[1-羟基-2-(8-吗啉-4-基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)乙烯基]吡啶-3-醇；

N-(2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-5-羟基烟酰胺；

6-(乙酰胺基)-N-(7,9-二甲氧基-8-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；

N-(8,9-二甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-5-羟基烟酰胺；

5-羟基-N-(7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；

N-(7,8-二甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]烟酰胺；

N-(7,8-二甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-5-羟基烟酰胺；

5-羟基-N-[8-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；

N-{8-[3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙氧基]-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}烟酰胺；

N-(7-溴-8-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；

6-氨基-N-(8-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；

1-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-(8,9-二甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)乙烯醇；

2-(8,9-二甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1-(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)乙烯醇；

N-(9-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；

N-(8-溴-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；

N-(8-溴-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；

N-(8-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；

N-(8-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；

N-[8-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；

N-(7-氟-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；

N-(7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；

N-(8-氯-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；

6-(乙酰胺基)-N-(8-吗啉-4-基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；

1-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-(8-吗啉-4-基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)乙烯醇；

N-{5-[1-羟基-2-(8-吗啉-4-基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)乙烯基]吡啶-2-基}乙酰胺；

6-甲基-N-(8-吗啉-4-基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；

1-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]乙烯醇；

N-(2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺；

N-(7,8-二甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺；

N-[7-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；

N-(7,9-二甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；

N-{5-[2-(7,9-二甲氧基-8-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1-羟基乙烯基]吡啶-2-基}乙酰胺；

N-{5-[2-(7-溴-9-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1-羟基乙烯基]吡啶-2-基}乙酰胺；和

2-(8,9-二甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1-吡啶-3-基乙烯醇；

在一个实施方案中，所述组分A是具有式(I)的化合物：

或其生理上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：

R¹代表–(CH₂)_n-(CHR⁴)-(CH₂)_m-N(R⁵)(R^5’)；

R²代表任选地被 1、2或3个R⁶基团取代的杂芳基；

R³代表烷基或环烷基；

R⁴代表氢或烷氧基；且

R⁵和R^5’可以是相同或不同的且独立地代表氢、烷基、环烷基烷基或烷氧基烷基，或R⁵和R^5’可以与它们所结合的氮原子一起形成任选地含有至少一个选自氧、氮或硫的额外杂原子且可以任选地被1个或多个R⁶基团取代的3-7元含氮杂环，或R⁴和R⁵可以与它们所结合的原子一起形成任选地含有1个或多个氮、氧或硫原子且可以任选地被1个或多个R^6’基团取代的5-6元含氮杂环；

R⁶的每次出现可以是相同或不同的，且独立地是卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环基烷基、烷基-OR⁷、烷基-SR⁷、烷基-N(R⁷)(R^7’)、烷基-COR⁷、-CN、-COOR⁷、-CON(R⁷)(R^7’)、-OR⁷、-SR⁷、-N(R⁷)(R^7’)或–NR⁷COR⁷，其各自可以任选地被1个或多个R⁸基团取代；

R^6’的每次出现可以是相同或不同的，且独立地是烷基、环烷基烷基或烷基-OR⁷；

R⁷和R^7’的每次出现可以是相同或不同的，且独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、杂环基烷基或杂芳基烷基；

R⁸的每次出现独立地是硝基、羟基、氰基、甲酰基、乙酰基、卤素、氨基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、杂环基烷基或杂芳基烷基；

n是1-4的整数，且m是0-4的整数，条件是当R⁴和R⁵与它们所结合的原子一起形成5-6元含氮环时，n + m ≤ 4；

或其生理上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体。

在一个实施方案中，所述组分A是具有上文式(I)的化合物，其中R²是任选地被1、2或3个R⁶基团取代的含氮杂芳基，

或其生理上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体。

在一个实施方案中，所述组分A是同上通式(I)的化合物，其中R⁵和R^5’独立地是烷基，

或其生理上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体。

在一个实施方案中，所述组分A是同上通式(I)的化合物，其中R⁵和R^5’与它们所结合的氮原子一起形成含有至少一个选自氧、氮或硫的额外杂原子的5-6元含氮杂环，且所述化合物可以任选地被1个或多个R^6’基团取代，

或其生理上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体。

在一个实施方案中，所述组分A是式(I)的化合物，其中R⁴和R⁵与它们所结合的原子一起形成任选地含有1个或多个氮、氧或硫原子的5-6元含氮杂环，且所述化合物可以任选地被1个或多个R⁶基团取代，

或其生理上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体。

在一个实施方案中，所述组分A是式(I)的化合物，其中R³是甲基，

或其生理上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体。

在一个实施方案中，所述组分A是式(I)的化合物，其中R²是吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡咯、噁唑、噻唑、呋喃或噻吩，其任选地被1、2或3个R⁶基团取代；更优选为吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡咯、噁唑或噻唑，其任选地被1、2或3个R⁶基团取代，

或其生理上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体。

在一个实施方案中，所述组分A是式(Ia)的化合物：

或其生理上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中R²如上对于式(I)所定义。

在一个实施方案中，所述组分A是式(Ib)的化合物：

在一个实施方案中，所述组分A是式(Ic)的化合物：

在一个实施方案中，所述组分A是式(Id)的化合物：

或其生理上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中R²和R⁴如上对于式(I)所定义。

在一个实施方案中，所述组分A是式(Ie)的化合物：

在一个实施方案中，所述组分A是式(I) - (Ie)的化合物，其中R²是吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡咯、噁唑、噻唑、呋喃或噻吩，其任选地被1、2或3个R⁶基团取代；更优选地，其中R²是吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡咯、噁唑或噻唑，其任选地被1、2或3个R⁶基团取代，

或其生理上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体。

在一个实施方案中，所述组分A是选自以下的化合物：

N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺；

N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；

N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺；

2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-1,3-噻唑-5-甲酰胺；

2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]异烟酰胺；

2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺；

2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-4-丙基嘧啶-5-甲酰胺；

N-{8-[2-(4-乙基吗啉-2-基)乙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}烟酰胺；

N-{8-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}嘧啶-5-甲酰胺；

N-(8-{3-[2-(羟基甲基)吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；

N-{8-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}烟酰胺 1-氧化物；

2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺；

N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-6-(2-吡咯烷-1-基乙基)烟酰胺；

6-(环戊基氨基)-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；

N-[8-(2-羟基-3-吗啉-4-基丙氧基)-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；

N-{7-甲氧基-8-[3-(3-甲基吗啉-4-基)丙氧基]-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}烟酰胺；

N-(8-{2-[4-(环丁基甲基)吗啉-2-基]乙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；

N-(7-甲氧基-8-{2-[4-(2-甲氧基乙基)吗啉-2-基]乙氧基}-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；

N-{8-[(4-乙基吗啉-2-基)甲氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}烟酰胺；

N-(7-甲氧基-8-{[4-(2-甲氧基乙基)吗啉-2-基]甲氧基}-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；

N-{7-甲氧基-8-[(4-甲基吗啉-2-基)甲氧基]-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}烟酰胺；

N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-4-甲酰胺；

2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-4-甲酰胺；

N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺；

rel-N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲酰胺；

rel-N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-6-甲基烟酰胺；

rel-6-乙酰胺基-N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；

N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺；

6-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-甲基烟酰胺；

2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-4-甲基嘧啶-5-甲酰胺；

6-氨基-5-溴-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；

2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-1,3-噁唑-5-甲酰胺；

N-[7-甲氧基-8-(吗啉-2-基甲氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；

2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-N-{8-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}嘧啶-5-甲酰胺；

2-氨基-N-{8-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}-1,3-噻唑-5-甲酰胺；

rel-2-氨基-N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲酰胺；

rel-6-氨基-N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；

2-[(2-羟基乙基)氨基]-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺；

N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-[(3-甲氧基丙基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；

2-氨基-N-{8-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}嘧啶-5-甲酰胺；

N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；

2-[(2-甲氧基乙基)氨基]-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺；

2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺；

6-氨基-N-{8-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}烟酰胺；

N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-吡咯烷-1-基嘧啶-5-甲酰胺；

N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；

N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-吗啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺；

N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-6-哌嗪-1-基烟酰胺盐酸盐；

6-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺盐酸盐水合物；

6-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺盐酸盐；

6-[(4-氟苄基)氨基]-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；

6-[(2-呋喃基甲基)氨基]-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；

6-[(2-甲氧基乙基)氨基]-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；

N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-6-(1H-吡咯-1-基)烟酰胺；

N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-6-吗啉-4-基烟酰胺；

N-{7-甲氧基-8-[3-(甲基氨基)丙氧基]-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}烟酰胺；

6-[(2,2-二甲基丙酰基)氨基]-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；

6-[(环丙基羰基)氨基]-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺

N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；

N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-6-(三氟甲基)烟酰胺；

6-(异丁酰基氨基)-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；

N-{7-甲氧基-8-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}烟酰胺；

N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-{[(甲基氨基)羰基]氨基}-1,3-噻唑-4-甲酰胺；

N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-6-{[(甲基氨基)羰基]氨基}烟酰胺；

N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-(甲基氨基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；

N-[7-甲氧基-8-(2-吗啉-4-基乙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；

N-{8-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}-2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺；

N-{8-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}-6-甲基烟酰胺；

6-{[(异丙基氨基)羰基]氨基}-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；

N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-6-吡咯烷-1-基烟酰胺；

6-(二甲基氨基)-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；

N-[7-甲氧基-8-(3-哌啶-1-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；

N-[7-甲氧基-8-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；

N-[7-甲氧基-8-(2-哌啶-1-基乙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；

6-{[(乙基氨基)羰基]氨基}-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；

6-氟-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；

2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-1,3-噁唑-4-甲酰胺；

2-(乙基氨基)-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-1,3-噻唑-4-甲酰胺；

N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]吡嗪-2-甲酰胺；

N-[8-(2-氨基乙氧基)-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；

6-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；

N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]异烟酰胺；

N-{8-[3-(二乙基氨基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}烟酰胺；

N-{8-[2-(二异丙基氨基)乙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}烟酰胺；

N-{8-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}烟酰胺；

N-{8-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}烟酰胺；

N-{8-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}烟酰胺；

N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-(甲基氨基)嘧啶-5-甲酰胺；

N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-(甲基硫代)嘧啶-5-甲酰胺；

N-[8-(3-氨基丙氧基)-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺三氟乙酸盐；

N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]噻吩-2-甲酰胺；

N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺；

2-甲氧基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺；

N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-3-糠酰胺；

N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]噻吩-3-甲酰胺；

N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺；

6-甲氧基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；

5-甲氧基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；

N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-6-甲基烟酰胺；

6-(乙酰基氨基)-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；

N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；

或其生理上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体。

在另一个实施方案中，所述组分A是选自以下的化合物：

或其生理上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体。

在另一个实施方案中，所述组分A是2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺，或其生理上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体。

在另一个实施方案中，所述组分A是2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐。

当所述化学名称和化学结构之间存在差异时，所述化学结构优先于给出的化学名称。

不受理论或机制所束缚，与现有技术的那些化合物相比，本发明的化合物表现出令人惊讶的抑制磷脂酰肌醇-3-激酶的活性以及化学和结构稳定性。据信该令人惊讶的活性基于所述化合物的化学结构，特别是由于R¹是任选地被R⁵和R^5’取代的氨基而导致的化合物的碱性。此外，R³和R²的适当选择针对适当的同种型提供必要活性，以产生体内活性。

上述所列化合物的合成描述于国际专利申请号PCT/EP2003/010377(作为WO2004/029055 A1公开)和国际专利申请号PCT/US2007/024985(作为WO 2008/070150公开)，其两者在此均以其整体通过引用并入本文。

所述组分A可以呈即用于同时、共同、分开或依次施用的药物制剂的形式。所述组分可以彼此独立地通过经口、静脉内、外用、局部装置、腹膜内或经鼻途径施用。

现有技术中以及上述列表中提及的PI3K-抑制剂已经被公开用于治疗或预防不同的疾病，尤其是癌症。

如上所公开的列表的具体化合物优选为是所述组合产品的组分A，最优选的是实验部分中使用的化合物。

本文用实施例部分中作为化合物A具体公开的PI3K抑制剂之一表明本发明的组合产品的协同行为。

此外，本发明的包含如上提及的化合物A和镭-223的药学上可接受的盐的组合产品是本发明的优选方面。

在另一个方面，本发明的组合产品包含如上提及的化合物A或其药学上可接受的盐和碱土放射性核素镭-223的药学上可接受的盐。

在另一个方面，本发明的组合产品包含如上提及的化合物A或其药学上可接受的盐和镭-223的二氯化物盐。

应当理解的是，本发明还涉及上述组分A的实施方案的任何组合产品。

所述组合产品的组分B

组分B是碱土放射性核素镭-223的合适的药学上可接受的盐。

镭-223的合适的药学上可接受的盐可以是，例如与无机酸的酸加成盐，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、酸式硫酸(bisulfuric acid)、磷酸或者硝酸，例如，或者与有机酸的酸加成盐，所述有机酸诸如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸(digluconic acid)、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸(hemisulfuric acid)或者硫氰酸(例如)。

用于制备包含镭-223的生理上可接受的溶液的方法公开于例如WO 2000/40275(A2)、WO 2011/134671(A1)和WO 2011/134672(A1)。

包含镭-223的生理上可接受的溶液显示作为靶向性放射性药物的独特作用机制。它们代表了新一代的基于天然寻找骨的核素镭-223的α发射性治疗药物。

优选地，使用无菌且无细菌内毒素的用于静脉内注射的氯化镭-223(²²³RaCl2)的水溶液。

优选地，所述溶液是等渗的，含有柠檬酸钠缓冲至生理pH的盐水。

用于氯化镭-223注射的优选剂量方案是以4周时间间隔、作为由6次注射组成的进程给予的50 kBq/每kg体重。在I期临床试验中评估高达250 kBq/kg体重的单一镭-223剂量。在该剂量观察到的不良反应是腹泻和可逆的骨髓抑制(包括一例(1/5) 3级中性粒细胞减少)。

作为一个实例，在含有6 ml填充体积的单剂量10 ml小瓶中提供二氯化镭-223水溶液。该产物具有1,000 kBq/mL (0.03 mCi/mL)的镭-223的放射性浓度，其对应于在参考日期的0.53 ng/mL镭。活性部分是作为二价阳离子(²²³Ra²⁺)存在的α粒子发射性核素镭223(半衰期为11.4天)。从镭-223及其子代作为α粒子的发射的能量分数为95.3％，作为β粒子发射的分数为3.6％，且作为γ辐射发射的分数为1.1％。来自从镭-223及其子代核素的完全衰变发射的辐射的组合能量为28.2 MeV。

镭-223应当由合格人员作为缓慢推注静脉内施用。静脉内进入线应当用于施用镭-223。该线在注射镭-223之前和之后必须用等渗盐水冲洗。

镭-223选择性靶向增加骨周转的区域，如在骨转移中，并且通过与羟磷灰石形成复合物来浓缩。α发射贡献总辐射吸收剂量的约93％。高线能α粒子辐射诱导双链DNA断裂，导致含有转移性癌细胞的靶区域中的有效且局部化的细胞毒性作用。α粒子的短路径长度(小于100微米)尽可能减少对相邻健康组织、诸如骨髓的影响。

根据一个实施方案，本发明涉及本文提及的任何组分A与本文提及的任何组分B、任选地与本文提及的任何组分C的组合产品。

在一个实施方案中，所述组合产品的组分A是实验部分中使用的化合物，且组分B是如实验部分中使用的二氯化镭-223(Ra²²³Cl₂)。

在一个具体实施方案中，本发明涉及如本文实施例部分中提及的组分A与组分B、任选地与组分C的组合产品。

进一步，本发明涉及：

试剂盒，其包含：

- 以下的组合产品：

组分A：一种或多种PI3K-激酶抑制剂，或其生理上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；

组分C：一种或多种其它药剂；

其中任选地任何上述组合产品中的所述组分A和B中的任一种或两种呈即用于同时、共同、分开或依次施用的药物制剂的形式。

作为至少一种药剂的术语“组分C”包括有效化合物本身以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体以及包含这样的有效化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体的任何组合物或药物制剂。下面进一步提供这样的即用药剂的列表。

所述组分可以彼此独立地通过经口、静脉内、外用、局部装置、腹膜内或经鼻途径施用。

组分A静脉内、腹膜内施用，优选地其经口施用。

组分B优选地通过静脉内途径施用。

施用的组分C视情况而定。

术语“药学上可接受的”与术语“生理上可接受的”同义使用。

术语组分A的“药学上或生理上可接受的盐”是指本发明化合物的相对无毒的无机或有机酸加成盐。例如，参见S. M. Berge,等人.“Pharmaceutical Salts,”J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19。药学上可接受的盐包括通过使作为碱发挥功能的主要化合物与无机或有机酸反应以形成盐而获得的那些盐，例如盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟脑磺酸、草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸的盐。药学上可接受的盐还包括其中使作为酸发挥功能的主要化合物与合适的碱反应形成的那些盐，例如钠、钾、钙、镁、铵盐和氯盐。本领域技术人员将进一步认识到请求保护的化合物的酸加成盐可以经由任何多种已知方法使化合物与适当的无机或有机酸反应来制备。可选地，本发明的酸性化合物的碱金属和碱土金属盐可以通过各种已知方法使本发明化合物与合适的碱反应来制备。

本发明的组分A的代表性盐包括常规的无毒盐和季铵盐，其由例如通过本领域众所周知的方式从无机或有机酸或碱形成。例如，这样的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、肉桂酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐(glucoheptanoate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、2-羟基乙烷磺酸盐、衣康酸盐、乳酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、巴莫酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一酸盐。

碱盐包括碱金属盐诸如钾盐和钠盐、碱土金属盐诸如钙盐和镁盐，以及与有机碱诸如二环己胺和N-甲基-D-葡萄糖胺形成的铵盐。此外，可以用试剂将碱性含氮基团季铵化，所述试剂诸如低级烷基卤化物，诸如甲基、乙基、丙基或丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐，例如二甲基、二乙基、二丁基硫酸盐或二戊基硫酸盐，长链卤化物诸如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基（strearyl）氯化物、溴化物和碘化物，芳烷基卤化物，如苄基和苯乙基溴化物等。

用于本发明的目的的溶剂化物是溶剂和固体状态的本发明化合物的络合物。示例性的溶剂化物将包括但不限于：本发明的化合物与乙醇或甲醇的络合物。水合物是其中溶剂为水的溶剂化物的具体形式。

本发明的组分可以用常规片剂基质诸如乳糖、蔗糖和玉米淀粉与如下组分的组合产品压片：粘合剂诸如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶，施用后意图帮助片剂崩解和溶解的崩解剂诸如马铃薯淀粉、藻酸、玉米淀粉和瓜尔胶、黄蓍胶、阿拉伯胶，意图改善片剂颗粒流动和防止片剂材料与片剂模具和冲床表面粘附的润滑剂例如滑石、硬脂酸或硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌，意图增强片剂的美学品质和使它们更容易被患者接受的染料、着色剂和矫味剂诸如薄荷油、冬青油或樱桃香精。用于口服液体剂型的合适的赋形剂包括磷酸二钙和稀释剂诸如水和醇，例如乙醇、苯甲醇和聚乙二醇，加入或不加入药学上可接受的表面活性剂、助悬剂或乳化剂。各种其它材料可以作为包衣剂存在或以其它方式修饰剂量单位的物理形式。例如，可以用虫胶、糖或二者将片剂、丸剂或胶囊剂包衣。

可分散粉末和颗粒适于制备含水悬浮剂。它们提供活性成分和分散剂或湿润剂、助悬剂和一种或多种防腐剂的混合物。合适的分散剂或湿润剂和助悬剂通过上面已经提及的那些例举。也可存在额外的赋形剂，例如上述那些甜味剂、矫味剂和着色剂。

本发明的组分也可以呈水包油乳液形式。油相可以是植物油，诸如液体石蜡或植物油的混合物。合适的乳化剂可以是(1)天然存在的树胶，诸如阿拉伯胶和黄蓍胶，(2)天然存在的磷脂，诸如大豆和卵磷脂，(3)由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，(4)所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳液也可以含有甜味剂和矫味剂。

可以通过将活性成分悬浮于植物油诸如例如落花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油或矿物油诸如液体石蜡中而配制油性悬浮剂。油性悬浮剂可含有增稠剂，诸如例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。悬浮剂也可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种矫味剂；和一种或多种甜味剂诸如蔗糖或糖精。

可以用甜味剂，诸如例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制糖浆剂和酏剂。这样的制剂也可以含有缓和剂和防腐剂，诸如尼泊金甲酯和尼泊金丙酯和矫味剂和着色剂。

本发明的组分也可以肠胃外施用，即皮下、静脉内、眼内、滑膜内、肌内或腹膜间，作为优选在生理上可接受的稀释剂与药物载体中的化合物的可注射剂量施用，所述药物载体可以是无菌液体或液体的混合物，诸如水、盐水、右旋糖水溶液和相关糖溶液，醇诸如乙醇、异丙醇或十六醇，二醇类诸如丙二醇或聚乙二醇，甘油缩酮类诸如2,2-二甲基-1,1-二氧杂环戊烷-4-甲醇，醚类诸如聚(乙二醇)400、油、脂肪酸、脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯或乙酰化脂肪酸甘油酯，加入或不加入药学上可接受的表面活性剂诸如皂或去污剂，助悬剂诸如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素，或乳化剂和其它药物助剂。

可用于本发明的肠胃外制剂中的说明性油类为石油、动物、植物或合成来源的那些油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、矿脂和矿物油。合适的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、异硬脂酸和肉豆蔻酸。合适的脂肪酸酯为例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。合适的皂类包括脂肪酸碱金属、铵和三乙醇胺盐，且合适的去污剂包括阳离子去污剂，例如二甲基二烷基卤化铵、烷基卤化吡啶鎓和烷基胺乙酸盐；阴离子去污剂，例如磺酸的烷基酯、芳基酯和烯烃酯，硫酸的烷基酯、烯烃酯、醚和甘油单酯，和磺基琥珀酸酯；非离子去污剂，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺，和聚(氧乙烯-氧丙烯)或环氧乙烷或环氧丙烷共聚物；和两性去污剂，例如β-氨基丙酸烷基酯，和2-烷基咪唑啉季铵盐以及混合物。

本发明的肠胃外组合物通常在溶液中含有约0.5重量%至约25重量%的活性成分。也可以有利地使用防腐剂和缓冲剂。为了尽可能减少或消除注射部位的刺激，这样的组合物可含有优选具有约12至约17的亲水-亲油平衡值(HLB)的非离子表面活性剂。这样的制剂中的表面活性剂的量优选范围为约5重量%至约15重量%。表面活性剂可以是具有以上HLB的单一组分，或可以是具有期望HLB的两种或更多种组分的混合物。

用于肠胃外制剂中的说明性表面活性剂是聚乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类表面活性剂，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，和环氧乙烷与疏水性基质的高分子量加合物，其由环氧丙烷和丙二醇缩合形成。

药物组合物可以呈无菌可注射含水悬浮液的形式。这样的悬浮液可以根据已知方法，使用以下来配制：合适的分散剂或湿润剂和助悬剂诸如例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基-纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂，其可以为天然存在的磷脂诸如卵磷脂、环氧烷与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物例如十七乙烯氧基鲸蜡醇(heptadeca-ethyleneoxycetanol)、环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的缩合产物诸如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯、或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。

无菌可注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液。可以采用的稀释剂和溶剂是例如水、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液和等渗葡萄糖溶液。此外，可方便地使用无菌非挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用包括合成甘油单酯或甘油二酯的任何非刺激性非挥发油。此外，脂肪酸诸如油酸可用于制备注射剂。

本发明的组分也可以栓剂形式施用而用于药物的直肠施用。这些组分可以通过将药物与在常温下为固体但在直肠温度下为液体、因此在直肠中熔化以释放药物的合适的非刺激性赋形剂混合来制备。这样的材料为例如可可脂和聚乙二醇。

本发明的方法中利用的另一种制剂利用透皮递送装置(“贴剂”)。这样的透皮贴剂可用于提供受控量的本发明化合物的连续或非连续输注。用于递送药剂的透皮贴剂的构建和用途是本领域众所周知的(参见例如1991年6月11 日公开的美国专利号5,023,252，其通过引用并入本文)。这样的贴剂可以构建用于连续地、脉动式或按需递送药剂。

用于肠胃外施用的控释制剂包括本领域已知的脂质体、聚合微球和聚合凝胶制剂。

可期望或必需经由机械递送装置将本发明的组分递送至患者。用于递送药剂的机械递送装置的构建和用途是本领域众所周知的。用于例如将药物直接施用至脑的直接技术通常涉及将药物递送导管置入患者的脑室系统以绕过血脑屏障。用于将药剂转运至身体的特定解剖学区域的一种这样的可植入递送系统描述于1991年4月30日公开的美国专利号5,011,472。

本发明的组合物如必需或期望还可含有通常被称作载体或稀释剂的其它常规的药学上可接受的复合成分。可利用用于将这样的组合物制备成适合的剂型的常规程序。这样的成分和程序包括描述于以下参考文献中的那些，其各自通过引用并入本文：Powell,M.F.等人, "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the UnitedStates (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology1999, 53(6), 324-349;和Nema, S. 等人, "Excipients and Their Use in InjectableProducts" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4),166-171。

可以适当时用于配制组合物以用于其预定施用途径的常用药物成分包括：

酸化剂(实例包括但不限于乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、硝酸)；

碱化剂(实例包括但不限于氨水溶液、碳酸铵、二乙醇胺、一乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺(triethanolamine)、三乙醇胺(trolamine))；

吸附剂(实例包括但不限于粉状纤维素和活性碳)；

气雾剂推进剂(实例包括但不限于二氧化碳、CCl₂F₂、F₂ClC-CClF₂和CClF₃)；

空气置换剂(实例包括但不限于氮气和氩气)；

抗真菌防腐剂(实例包括但不限于苯甲酸、尼泊金丁酯、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸钠)；

抗微生物防腐剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、西吡氯铵、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞)；

抗氧化剂(实例包括但不限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、次磷酸、单硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛合次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠)；

粘合物质(实例包括但不限于嵌段聚合物、天然和合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅酮、聚硅氧烷和苯乙烯-丁二烯共聚物)；

缓冲剂(实例包括但不限于偏磷酸钾、磷酸氢二钾、乙酸钠、无水柠檬酸钠和柠檬酸钠二水合物)；

载体(实例包括但不限于阿拉伯胶糖浆、芳香糖浆、芳香酏剂、樱桃糖浆、可可糖浆、柑桔糖浆、糖浆、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑菌的氯化钠注射液和抑菌的注射用水)

螯合剂(实例包括但不限于依地酸二钠和依地酸)

着色剂(实例包括但不限于FD&C Red No. 3、FD&C Red No. 20、FD&C Yellow No.6、FD&C Blue No. 2、D&C Green No. 5、D&C Orange No. 5、D&C Red No. 8、焦糖和氧化铁红)；

澄清剂(实例包括但不限于皂土)；

乳化剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、聚西托醇(cetomacrogol)、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯50单硬脂酸酯)；

包囊剂(实例包括但不限于明胶和邻苯二甲酸乙酸纤维素)

香料(实例包括但不限于茴芹油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、薄荷油和香草醛)；

保湿剂(实例包括但不限于甘油、丙二醇和山梨糖醇)；

研磨剂(实例包括但不限于矿物油和甘油)；

油(实例包括但不限于落花生油、矿物油、橄榄油、花生油、芝麻油和植物油)；

软膏基质(实例包括但不限于羊毛脂、亲水性软膏、聚乙二醇软膏、矿脂、亲水性矿脂、白色软膏、黄色软膏和玫瑰水软膏)；

渗透促进剂(透皮递送)(实例包括但不限于单羟基或多羟基醇、一价或多价醇、饱和或不饱和脂肪醇、饱和或不饱和脂肪酸酯、饱和或不饱和二羧酸、精油、磷脂酰衍生物、脑磷脂、萜烯、酰胺、醚、酮和脲)

增塑剂(实例包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯和甘油)；

溶剂(实例包括但不限于乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、纯净水、注射用水、无菌注射用水和无菌冲洗用水)；

硬化剂(实例包括但不限于鲸蜡醇、十六烷基酯蜡、微晶蜡、石蜡、硬脂醇、白蜡和黄蜡)；

栓剂基质(实例包括但不限于可可脂和聚乙二醇(混合物))；

表面活性剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、壬苯醇醚10、辛苯昔醇9、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠和脱水山梨糖醇单棕榈酸酯)；

助悬剂(实例包括但不限于琼脂、皂土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄蓍胶和硅酸镁铝(veegum))；

甜味剂(实例包括但不限于阿司帕坦、右旋糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精钠、山梨糖醇和蔗糖)；

片剂抗粘附剂(实例包括但不限于硬脂酸镁和滑石)；

片剂粘合剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、藻酸、羧甲基纤维素钠、可压缩糖、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、非交联聚乙烯吡咯烷酮和预胶化淀粉)；

片剂和胶囊剂稀释剂(实例包括但不限于磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨糖醇和淀粉)；

片剂包衣剂(实例包括但不限于液体葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素和虫胶)；

直接压片赋形剂(实例包括但不限于磷酸氢钙)；

片剂崩解剂(实例包括但不限于藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、聚克立林钾、交联聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠、淀粉羟乙酸钠和淀粉)；

片剂助流剂(实例包括但不限于胶体二氧化硅、玉米淀粉和滑石)；

片剂润滑剂(实例包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌)；

片剂/胶囊剂遮光剂(实例包括但不限于二氧化钛)；

片剂抛光剂(实例包括但不限于巴西棕榈蜡和白蜡)；

增稠剂(实例包括但不限于蜂蜡、鲸蜡醇和石蜡)；

张度剂(实例包括但不限于右旋糖和氯化钠)；

增粘剂(实例包括但不限于藻酸、皂土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠和黄蓍胶)；和

湿润剂(实例包括但不限于十七乙烯氧基鲸蜡醇、卵磷脂、山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯)。

根据本发明的药物组合物可举例如下：

无菌IV溶液剂：可使用无菌注射用水制备本发明的期望化合物的5 mg/mL溶液，根据需要调节pH。用无菌5%右旋糖将所述溶液稀释至1-2 mg/mL用于施用，并且在约60分钟内作为IV输注施用。

用于IV施用的冻干粉：可用(i)100-1000mg的作为冻干粉的本发明的期望化合物，(ii)32-327mg/mL柠檬酸钠，和(iii)300-3000mg Dextran 40制备无菌制剂。用无菌注射用盐水或右旋糖5%将该制剂重构至10-20 mg/mL的浓度，然后用盐水或右旋糖5%进一步稀释至0.2-0.4mg/mL，并且经15-60分钟IV推注或通过IV输注施用。

肌内悬浮剂：可制备以下溶液剂或悬浮剂用于肌内注射：

50mg/mL期望的水不溶性的本发明的化合物

5mg/mL羧甲基纤维素钠

4mg/mL TWEEN 80

9mg/mL氯化钠

9mg/mL苯甲醇。

硬壳胶囊剂：通过各自用100mg粉状活性成分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁填充标准的两片式硬明胶胶囊来制备大量的单位胶囊剂。

软明胶胶囊剂：制备活性成分在可消化的油(诸如大豆油、棉籽油或橄榄油)中的混合物并且通过正置换型泵(positive displacement pump)注入熔化的明胶中以形成含有100mg活性成分的软明胶胶囊。将胶囊洗涤并干燥。可将所述活性成分溶解于聚乙二醇、甘油和山梨糖醇的混合物中以制备水混溶性药物混合物。

片剂：通过常规程序制备大量片剂，使得剂量单位为100mg活性成分、0.2mg胶体二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。可应用适当的水性和非水性包衣以增加适口性、改善精致(elegance)和稳定性或延迟吸收。

速释片剂/胶囊剂：这些是通过常规方法和新颖方法制备的固体口服剂型。将这些单位口服，而不用水进行药物的即刻溶出和递送。将活性成分混合在含有成分诸如糖、明胶、果胶和甜味剂的液体中。通过冷冻干燥和固态萃取技术使这些液体固化成固体片剂或囊片。可将药物化合物与粘弹性和热塑性的糖和聚合物或泡腾组分一起压缩以产生旨在不需要水的情况下速释的多孔基质。

商业实用性

组分A

如上面提及的根据本组合产品的式(A)和(I)的化合物及其立体异构体是组分A。根据本组合产品的化合物具有有价值的药学特性，这使得它们是商业实用的。具体而言，它们抑制PI3K/AKT途径并表现出细胞活性。预期它们可商业适用于治疗疾病(例如依赖于过度活化的PI3K/AKT的疾病)。PI3K/AKT途径的异常活化是引发和维持人肿瘤的必要步骤，因此，其抑制(例如用PI3K抑制剂抑制)被理解为治疗人肿瘤的有效方法。对于最近的综述，参见Garcia-Echeverria等人(Oncogene, 2008, 27, 551-5526。

组分B

由于如引言部分中讨论的机制，组分B特别适合于对肿瘤疾病、特别是在骨骼中发展转移的肿瘤疾病具有效果。

组合产品

本发明的组合产品因此可以用于治疗或预防不受控制的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫反应或不适当的细胞炎症反应的疾病，或者伴随有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫反应或不适当的细胞炎症反应的疾病，具体地，其中不受控制的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫反应或不适当的细胞炎症反应，诸如例如血液肿瘤和/或其转移、实体瘤和/或其转移，例如白血病、其多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、乳腺肿瘤包括和其骨转移、胸部肿瘤包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤和其骨转移、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其它妇科肿瘤和其骨转移、泌尿系统肿瘤包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或其转移。

一个实施方案涉及根据权利要求1至12中任一项的组合产品用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防癌症，特别是乳腺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、肝细胞癌、肺癌，特别是非小细胞肺癌、结肠直肠癌、黑素瘤、胰腺癌和/或其转移。

在一个实施方案中，本发明涉及包含组分A或其药学上可接受的盐和作为碱土放射性核素镭-223的药学上可接受的盐的组分B的组合产品，其用于治疗癌症适应症，特别是这样的已知在骨骼中形成转移的癌症类型。

这样的癌症类型是例如乳腺癌、前列腺癌、肺癌、多发性骨髓瘤、肾癌或甲状腺癌。

另一个实施方案涉及根据本发明的组合产品用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防乳腺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、非小细胞肺癌和/或其转移，特别是其中所述转移是骨转移。

在一个实施方案中，本发明涉及治疗或预防受试者中的癌症，特别是乳腺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、肝细胞癌、肺癌，特别是非小细胞肺癌、结肠直肠癌、黑素瘤或胰腺癌的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至12中任一项的组合产品。

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗或预防受试者中的癌症，特别是乳腺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、肝细胞癌、肺癌，特别是非小细胞肺癌、结肠直肠癌、黑素瘤或胰腺癌的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至12中任一项的组合产品。

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗或预防受试者中的癌症，特别是乳腺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤、肝细胞癌、肺癌，特别是非小细胞肺癌、结肠直肠癌、黑素瘤或胰腺癌和/或其转移的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至12中任一项的组合产品。

本发明的组合产品的优选用途是治疗多发性骨髓瘤、肺癌、乳腺癌和前列腺癌，特别是去势-难治性前列腺癌(CRPC)和骨转移。

一个优选的实施方案是本发明的组合产品用于治疗前列腺癌、特别是去势-难治性前列腺癌(CRPC)和骨转移的用途。

一个优选的实施方案是本发明的组合产品用于治疗乳腺癌和骨转移的用途。

在本发明的上下文中，特别是在“不适当的细胞免疫反应或不适当的细胞炎性反应”的上下文中，如本文所使用的术语“不适当的”应当理解为优选意指比正常反应更弱或更强并且与所述疾病的病理相关、引起或导致所述疾病的病理的反应。

可利用本发明的组合产品来抑制、阻断、降低、减少等细胞增殖和/或细胞分裂和/或产生细胞凋亡。

本发明包括这样的方法，所述方法包括向有需要的哺乳动物(包括人)施用有效地治疗所述病症的量的本发明的组分A和该量的本发明的组分B或其药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂化物或酯等。

过度增殖性病症包括但不限于，例如银屑病、瘢痕疙瘩和其它影响皮肤的增生、良性前列腺增生(BPH)以及恶性肿瘤。可用根据本发明的化合物治疗的恶性肿瘤的实例包括实体瘤和血液瘤。实体瘤可以例举为乳房、膀胱、骨、脑、中枢和外周神经系统、结肠、肛门(anum)、内分泌腺(例如甲状腺和肾上腺皮质)、食道、子宫内膜、生殖细胞、头颈、肾、肝、肺、喉和下咽的肿瘤、间皮瘤、卵巢、胰腺、前列腺、直肠、肾、小肠、软组织、睾丸、胃、皮肤、输尿管、阴道和外阴的肿瘤。恶性肿瘤包括遗传性癌症，例如视网膜母细胞瘤和Wilms肿瘤。此外，恶性肿瘤包括所述器官中的原发性肿瘤及在远端器官中的相应继发性肿瘤(“肿瘤转移”)。血液肿瘤可以是例如侵袭性和无痛形式的白血病和淋巴瘤，即非霍奇金病、慢性和急性髓样白血病(CML/AML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、霍奇金病、多发性骨髓瘤和T-细胞型淋巴瘤。还包括骨髓增生异常综合征、浆细胞瘤、副肿瘤综合征和未知原发部位的癌症以及AIDS相关的恶性瘤。

乳腺癌的实例包括但不限于侵袭性导管癌、侵袭性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌，特别是具有骨转移。

呼吸道癌症的实例包括但不限于小细胞肺癌和非小细胞肺癌以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。

脑癌的实例包括但不限于脑干和下丘脑胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、室管膜瘤以及神经外胚层瘤和松果体瘤。

雄性生殖器官肿瘤包括但不限于前列腺癌和睾丸癌。雌性生殖器官肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌以及子宫肉瘤。

消化道肿瘤包括但不限于肛门癌、结肠癌、结肠直肠癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。

泌尿道肿瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌和人乳头状肾癌。

眼癌包括但不限于眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤。

肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(具有或不具有羽层状变体(fibrolamellarvariant)的肝细胞癌)、胆管癌(肝内胆管癌)和混合型肝细胞胆管癌。

皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波济氏肉瘤、恶性黑素瘤、Merkel细胞皮肤癌和非黑素瘤皮肤癌。

头颈癌包括但不限于喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌和口腔癌以及鳞状上皮细胞。淋巴瘤包括但不限于AIDS相关淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金病和中枢神经系统淋巴瘤。

肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤。

白血病包括但不限于急性髓性白血病、急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞白血病和毛细胞白血病。

这些病症已在人类中得到良好表征，但是还以相似的病因学存在于其它哺乳动物中，并且可通过施用本发明的药物组合物进行治疗。

本文件通篇提及的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”常规使用，例如为了抵抗、减轻、减少、缓解、改善疾病或病症等诸如癌的状况等的目的来控制或护理受试者。

本发明的组合产品还可用于治疗与过度和/或异常的血管生成相关的病症和疾病。

血管生成的不适当表达和异位表达对生物体可能是有害的。许多病理状况与外来血管的生长相关。这些包括例如糖尿病性视网膜病变、缺血性视网膜静脉阻塞和早产儿视网膜病变[Aiello等人 New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480 ; Peer等人 Lab. Invest.1995, 72, 638]、年龄相关性黄斑变性[AMD ;参见, Lopez等人 Invest. Opththalmol.Vis. Sci. 1996, 37, 855]、新生血管性青光眼、银屑病、晶状体后纤维增生症、血管纤维瘤、炎症、类风湿性关节炎(RA)、再狭窄、支架内再狭窄、血管移植后再狭窄等。此外，与癌组织和肿瘤组织相关的血液供给增加促进生长，导致快速的肿瘤增大和转移。此外，肿瘤中的新血管和淋巴管的生长为脱离的细胞(renegade cells)提供逃逸途径，促进转移并且导致癌症扩散。因此，可利用本发明的组合产品来治疗和/或预防任何前文提及的血管生成病症，例如通过抑制和/或减少血管形成；通过抑制、阻断、降低、减少等内皮细胞增殖或参与血管生成的其它类型，以及引起这样的细胞类型的细胞死亡或细胞凋亡。

剂量和施用

组分A

基于已知用来评估可用于治疗过度增殖性病症和血管生成病症的化合物的标准实验室技术，通过标准毒性测试和通过用于确定对哺乳动物中上述状况的治疗的标准药理学测定，并且通过将这些结果与用于治疗这些状况的已知药物的结果进行比较，可以容易地确定本发明的化合物用于治疗每种期望适应症的有效剂量。在这些状况之一的治疗中待施用的活性成分的量可以根据诸如以下的考量而在很大程度上变化：使用的具体组分A和剂量单位、施用模式、疗程、所治疗患者的年龄和性别、所治疗状况的性质和程度。

待施用的活性成分的总量通常范围为约0.001mg/kg-约200mg/kg体重/天，并且优选约0.01mg/kg-约20mg/kg体重/天。化合物的临床上有用的给药方案范围为每日一次至三次的给药至每四周一次的给药。此外，“停药期”(其中在特定时间段内不给予患者药物)对于药理学效应和耐受性之间的整体平衡可能是有利的。单位剂量可含有约0.5mg-约1500mg活性成分，并且可每日一次或多次地施用，或者少于每日一次地施用。通过注射(包括静脉内、肌内、皮下和肠胃外注射)以及使用输注技术施用的平均每日剂量优选为0.01-200 mg/kg总体重。平均每日直肠剂量方案优选为0.01-200mg/kg 总体重。平均每日阴道剂量方案优选为0.01-200mg/kg总体重。平均每日局部剂量方案优选为每日一次至四次施用0.1-200mg。透皮浓度优选为维持0.01-200mg/kg的每日剂量所需的浓度。平均每日吸入剂量方案优选为0.01-100mg/kg总体重。

组分B

用于镭-223注射的优选剂量方案是以4周时间间隔、作为由6次注射组成的进程给予的50 kBq/每kg体重。在I期临床试验中评估高达250 kBq/kg体重的单一镭-223剂量。在该剂量观察到的不良反应是腹泻和可逆的骨髓抑制(包括一例(1/5) 3级中性粒细胞减少)。

作为一个实例，在含有6 ml填充体积的单剂量10 ml小瓶中提供二氯化镭-223水溶液。该产物具有1,000 kBq/mL (0.03 mCi/mL)的镭-223的放射性浓度，其对应于在参考日期的0.53 ng/mL镭。

当然每个患者的具体起始剂量和持续剂量方案将根据以下因素而变化：如临床诊断医生所确定的状况的性质和严重度、所使用的具体化合物的活性、患者的年龄和整体状况、施用时间、施用途径、药物的排泄速率、药物组合等。本发明的化合物或其药学上可接受的盐或酯或其组合物的期望治疗方式和剂量数量可由本领域技术人员使用常规的治疗测试来确定。

本发明的组合产品

本发明的组合产品尤其可用于治疗和防止(即预防)肿瘤生长和转移，特别是在接受或未接受肿瘤生长的预治疗的所有适应症和阶段的实体瘤中，更特别是扩散入骨的那些肿瘤类型。

具体药理学或药物特性的测试方法是本领域技术人员众所周知的。

本发明的组分A和组分B的组合产品可以作为单独的药剂或与一种或多种其它药剂C组合（其中组分A、B和C的所得组合产品不会引起不可接受的副作用）施用。例如，本发明的组分A和B的组合产品可以与组分C(即，一种或多种其它药剂，诸如已知抗血管生成剂、抗过度增殖剂、抗炎剂、镇痛剂、免疫调节剂、利尿剂、抗心律失常剂、抗高胆固醇血症剂、抗血脂障碍剂、抗糖尿病剂或抗病毒剂等，以及其混合物和组合)组合。

组分C可以是一种或多种药剂，诸如131I-chTNT、阿巴瑞克、阿比特龙、阿柔比星、阿地白介素、阿仑珠单抗、阿利维A酸、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、阿格拉宾、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、巴利昔单抗、BAY 1143269、BAY 1000394、贝洛替康、苯达莫司汀、贝伐珠单抗、贝沙罗汀、比卡鲁胺、比生群、博来霉素、硼替佐米、布舍瑞林、白消安、卡巴他赛、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、卡培他滨、卡铂、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索单抗、塞来昔布、西莫白介素、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、顺铂、克拉立滨、氯屈膦酸、氯法拉滨、克立他酶（crisantaspase）、环磷酰胺、环丙特龙、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、达促红素α、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、地加瑞克、地尼白介素2、地舒单抗、地洛瑞林、二溴螺氯铵、多西他赛、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星+雌酮、依库珠单抗、依屈洛单抗、依利醋铵、艾曲泊帕、内皮他丁、依诺他滨、表柔比星、环硫雄醇、促红素α、倍他依泊汀、艾铂、艾立布林、厄洛替尼、雌二醇、雌莫司汀、依托泊甙、依维莫司、依西美坦、法罗唑、非格司亭、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、福美坦、福莫司汀、氟维司群、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗、氧化型谷胱甘肽（glutoxim）、戈舍瑞林、二盐酸组胺、组氨瑞林、羟基脲、I-125种子(I-125seeds)、伊班膦酸、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫德、英丙舒凡、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、伊匹木单抗、伊立替康、伊沙匹隆、兰瑞肽、拉帕替尼、来那度胺、来格司亭、香菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋咪唑、利舒脲、洛铂、洛莫司汀、氯尼达明、马索罗酚、甲羟孕酮、甲地孕酮、美法仑、美雄烷、巯嘌呤、甲氨蝶呤、甲氧沙林、甲氨基酮戊酸盐、甲睾酮、米法莫肽、米替福新、米立铂、二溴甘露醇、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、奈达铂、奈拉滨、尼洛替尼、尼鲁米特、尼妥珠单抗、尼莫司汀、尼曲吖啶、奥法木单抗、奥美拉唑、奥普瑞白介素、奥沙利铂、p53基因治疗、紫杉醇、帕利夫明、钯-103种子(palladium-103seed)、帕米磷酸、帕木单抗、帕唑帕尼、培门冬酶、PEG-倍他依泊汀(甲氧基PEG-倍他依泊汀)、培非司亭、培干扰素α-2b、培美曲塞、喷他佐辛、喷司他丁、培洛霉素、培磷酰胺、毕西巴尼、吡柔比星、普乐沙福、普卡霉素、聚氨葡糖、聚磷酸雌二醇、多糖-k、卟吩姆钠、普拉曲沙、泼尼莫司汀、丙卡巴肼、喹高莱、氯化镭223(radium-223 chloride)、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷莫司汀、雷佐生、refametinib、瑞戈非尼、利塞膦酸、利妥昔单抗、罗米地新、罗米司亭、沙格司亭、sipuleucel-T、西佐喃、索布佐生、甘氨双唑钠、索拉非尼、链佐星、舒尼替尼、他拉泊芬、他米巴罗汀、他莫昔芬、他索纳明、替西白介素、替加氟、替加氟+吉美拉西+奥替拉西、替莫泊芬、替莫唑胺、坦罗莫司、替尼泊甙、睾酮、替曲膦、沙立度胺、塞替派、胸腺法新、硫鸟嘌呤、托珠单抗、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲贝替定、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、维甲酸、曲洛司坦、曲普瑞林、曲磷胺、色氨酸、乌苯美司、戊柔比星、凡他尼布、伐普肽、vemurafenib、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨、伏林司他、伏罗唑、钇-90玻璃微球、净司他丁、净司他丁酯、唑来膦酸、佐柔比星或其组合。

可选地，所述组分C可以是一种或多种其它药剂，所述药剂选自：吉西他滨、紫杉醇、顺铂、卡铂、丁酸钠、5-FU、多柔比星、他莫昔芬、依托泊苷、曲妥珠单抗、吉非替尼、甘乐能(intron A)、雷帕霉素、17-AAG、U0126、胰岛素、胰岛素衍生物、PPAR配体、磺酰脲类药物、α-葡萄糖苷酶抑制剂、双胍类、PTP-1B抑制剂、DPP-IV抑制剂、11-β-HSD抑制剂、GLP-1、GLP-1衍生物、GIP、GIP衍生物、PACAP、PACAP衍生物、胰泌素或胰泌素衍生物。

可以被作为组分C添加至本发明的组分A和B的组合产品中的任选的抗过度增殖剂包括但不限于Merck Index, (1996) 第11版中的癌症化疗药物方案上列出的化合物，其在此通过引用并入，所述化合物诸如门冬酰胺酶、博来霉素、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、门冬酰胺酶、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星(阿霉素)、表柔比星、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、六甲蜜胺、羟基脲、异环磷酰胺、伊立替康、亚叶酸、洛莫司汀、双氯乙基甲胺、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、米托蒽醌、泼尼松龙、泼尼松、丙卡巴肼、雷洛昔芬、链佐星、他莫昔芬、硫鸟嘌呤、托泊替康、长春碱、长春新碱和长春地辛。

适合作为组分C与本发明的组分A和B的组合产品一起使用的其它抗过度增殖剂包括但不限于Goodman和Gilman的 The Pharmacological Basis of Therapeutics(第九版), 编辑Molinoff等人, 由McGraw-Hill公开, 第1225-1287页,(1996)中的认可用于治疗肿瘤性疾病的那些化合物，其在此通过引用并入，所述化合物诸如氨鲁米特、L-门冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮杂胞苷克拉屈滨（5-azacytidine cladribine）、白消安、己烯雌酚、2',2'-双氟脱氧胞啶（2',2'-difluorodeoxycytidine）、多西他赛、赤式-羟基壬基腺嘌呤、乙炔雌二醇、5-氟脱氧尿苷、单磷酸5-氟脱氧尿苷、磷酸氟达拉滨、氟甲睾酮、氟他胺、己酸羟孕酮、伊达比星、干扰素、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、米托坦、紫杉醇(当组分B本身不是紫杉醇时)、喷司他丁、N-膦酰基乙酰基-L-天冬氨酸(PALA)、普卡霉素、司莫司汀、替尼泊苷、丙酸睾酮、塞替派、三甲基三聚氰胺、尿核甙和长春瑞滨。

适合作为组分C与本发明组分A和B的组合产品一起使用的其它抗过度增殖剂包括但不限于其它抗癌剂，诸如埃坡霉素及其衍生物、伊立替康、雷洛昔芬和托泊替康。

通常，作为组分C的细胞毒性剂和/或细胞抑制剂与本发明的组分A和B的组合产品的组合使用将起到以下作用：

(1) 与施用单独任一种药剂相比在减少肿瘤生长和/或转移或者甚至消除肿瘤和/或转移方面产生更好的效力，

(2) 提供施用更少量的所施用的化疗剂，

(3) 提供化疗治疗，其被患者良好地耐受并且有害药理学并发症比在单一药剂化疗和某些其它组合疗法中所观察到的更少，

(4) 提供治疗更广范围的哺乳动物(特别是人)中的不同癌症类型，

(5) 提供受治疗患者中更高的响应率，

(6) 与标准的化疗治疗相比提供受治疗患者中更长的存活时间，

(8) 提供更长的肿瘤进展时间，和/或

(9) 与其它癌症药剂组合产生拮抗效应的已知情况相比，得到至少与单独使用的药剂一样好的效力和耐受性结果。

实验部分

表明本发明的组分A和B的组合产品的协同效应的实施例

组分A：

在本实验部分和图中，术语“化合物A”是组分A的一个实例，并且是如本文所示的WO 2008/070150 A1的化合物实施例13：其为以下结构的2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺：

化合物A

或其溶剂化物、水合物或立体异构体。

在本实验部分和图中，术语“化合物A’”是指以下结构的2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐：

化合物A‘

或其溶剂化物、水合物或立体异构体。

化合物A‘的合成描述于欧洲专利申请号EP 11 161 111.7中和以WO 2012/136553公开的PCT申请号PCT/EP2012/055600中，其两者在此以其整体通过引用并入本文。

组分B：

在本实验部分和图中，术语“化合物B”或“alpharadin”是指二氯化镭-223，其合成公开于WO2000/040275中，其以其整体通过引用并入本文。

表明本发明的化合物A’和化合物B的组合产品的协同效应的实施例

在体外作为单一药剂和组合研究PI3K抑制剂化合物A’和化合物B在MCF-7和4T1乳腺癌细胞和PC-3和LNCaP前列腺癌细胞中的效果。通过测量细胞增殖和细胞凋亡研究所述效果。在第0天添加化合物B和参考抑制剂阿霉素。在第-1天(在添加Alpharadin之前24小时)和第4天添加PI3K抑制剂。以4次重复测试以下两种浓度的抑制剂和两种浓度的镭223：

表 1

使用基于WST-1的增殖测定研究对细胞增殖的影响，并且在平行板中通过测量胱天蛋白酶3/7活性而研究对细胞凋亡的影响。在4个不同的时间点(第1、2、3和5天)进行测量。针对平行板中用WST-1测定获得的细胞数对胱天蛋白酶活性进行均一化。

参考化合物阿霉素在所有测试的细胞系(MCF-7、4T1、PC-3和LNCaP)中都抑制增殖，描述了成功地进行了测定，并且获得的结果是可靠的。

附图说明

化合物A’是如上提及的PI3K抑制剂。

表 2

细胞系	描述	来源于	途径突变
				MCF-7	人乳腺腺癌	胸膜积液	PIK3CA
4T1	小鼠乳腺腺癌	乳腺肿瘤
				PC-3	人前列腺腺癌	骨骼	PTEN-del
LNCaP	人前列腺癌	左锁骨上淋巴结	PTEN-del

图1

化合物A’和化合物B对第1-5天的MCF-7细胞增殖和第2天的细胞凋亡诱导的影响。

(A)结果显示为WST-1增殖测定中测量的吸光度(450 nm)(平均值)。(B)结果显示为胱天蛋白酶3/7 / WST-1值(平均值)。将对照组阿霉素(C)、化合物A’组(D1 = 50 nM和D2= 500 nM)和化合物B组(aD1= 1600 Bq/ml和aD2 = 800 Bq/ml)的结果与基线组进行比较。(B)PI3K抑制剂化合物A’和镭223对第2天的MCF-7细胞胱天蛋白酶3/7活性的影响。(B)结果显示为胱天蛋白酶3/7 / WST-1值(平均值 + SEM)。描绘了对照组(C)、PI3K抑制剂组(D1和D2)或镭223组(aD1和aD2)以及相应的组合组(D1+aD1、D1+aD2、D2+aD1和D2+aD2)的结果。

图2

化合物A’和化合物B对第1-5天的4T1乳腺肿瘤细胞增殖的影响。

结果显示为WST-1增殖测定中测量的吸光度(450 nm)(平均值)。描绘了对照组阿霉素(C)、化合物A’组(D1 = 100 nM和D2 = 1000 nM)和化合物B组(aD1= 1600 Bq/ml和aD2= 800 Bq/ml)以及相应的组合组(D1+aD1、D1+aD2、D2+aD1和D2+aD2)的结果。

图3

化合物A’和化合物B对第1-5天的PC3前列腺肿瘤细胞增殖的影响。

结果显示为WST-1增殖测定中测量的吸光度(450 nm)(平均值)。描绘了对照组阿霉素(C)、化合物A’组(D1 = 50 nM和D2 = 500 nM)和化合物B组(aD1= 1600 Bq/ml和aD2 =800 Bq/ml)以及相应的组合组(D1+aD1、D1+aD2、D2+aD1和D2+aD2)的结果。

图4

化合物A’和化合物B对第1-5天的LNCaP前列腺肿瘤细胞增殖和第2天的细胞凋亡诱导的影响。

(A)结果显示为WST-1增殖测定中测量的吸光度(450 nm)(平均值)。(B)结果显示为胱天蛋白酶3/7 / WST-1值(平均值 + SEM)。描绘了对照组阿霉素(C)、化合物A’组(D1 =100 nM和D2 = 1000 nM)和化合物B组(aD1= 1600 Bq/ml和aD2 = 800 Bq/ml)以及相应的组合组(D1+aD1、D1+aD2、D2+aD1和D2+aD2)的结果。

结论：

在MCF7(具有ER+和活化PIK3CA突变的乳腺癌细胞系)中，化合物B显示肿瘤细胞增殖的仅轻微抑制，而化合物A’显示有效的抗增殖活性。化合物A’和化合物B的组合进一步增强抗增殖作用。化合物B的单药治疗无法诱导肿瘤细胞死亡，而化合物A’仅在高剂量可以诱导细胞凋亡，并且与化合物B组合可以进一步增强肿瘤杀伤作用。

在4T1(三阴性转移性乳腺癌细胞系)中，化合物B和化合物A’在较低(100 nM)剂量显示肿瘤细胞增殖的仅中等抑制，而化合物B在较高剂量显示强烈的抗增殖作用。化合物A’和化合物B的组合显示协同效应。

在PC3(具有肿瘤抑制因子PTEN的功能损失的AR-阴性CRPC细胞系)中，化合物B显示肿瘤细胞增殖的中等抑制，并且用化合物A’观察到更好的抗增殖活性。与相应的单药疗法组相比，所有组合组都显示协同效应。

在LNCaP(具有肿瘤抑制因子PTEN的功能损失的AR-阳性CRPC细胞系)中，化合物B在高剂量(1600 Bq/mL)是有效的，且化合物A’显示强烈的抗增殖作用。化合物A’和化合物B的组合在低剂量(100 nM和800 Bq/mL)显示协同的抗增殖作用。尽管由于化合物A’的有效单一药剂活性而无法在高剂量组合组中表明协同抗增殖作用，但在两个剂量组中在胱天蛋白酶3/7细胞凋亡测定中均观察到强烈的协同性。

综上，化合物A’和化合物B的组合在测试的所有4种乳腺和前列腺肿瘤细胞系中都表明直接和协同的抗肿瘤活性，在激素受体阳性MCF7 (ER+)乳腺癌和LNCaP (AR+)前列腺肿瘤细胞系中也观察到肿瘤细胞死亡的协同诱导。

总之，我们的数据表明PI3K抑制剂化合物A’和化合物B 在抑制肿瘤细胞增殖和存活中的协同作用，并且保证进一步临床评估该有希望的组合治疗用于治疗癌症，包括乳腺癌和前列腺癌，以及它们的骨转移。

参考文献

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Claims

1.至少两种组分，组分A和组分B的组合产品，

其中所述组分A是2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺，或其立体异构体、互变异构体、或生理上可接受的盐，或其混合物；和

其中所述组分B是碱土放射性核素镭-223的药学上可接受的盐。

2.权利要求1的组合产品，其中所述组分A是2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺。

3.权利要求1的组合产品，其中所述组分A是2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐。

4.权利要求1-3中任一项的组合产品，其中所述碱土放射性核素镭-223的药学上可接受的盐是二氯化镭-223。

5.根据权利要求1的组合产品，其中所述组分A是2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺，且所述组分B是二氯化镭-223。

6.根据权利要求1的组合产品，其中所述组分A是2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐，且所述组分B是二氯化镭-223。

7.根据权利要求1至6中任一项的组合产品在制备用于治疗或预防癌症的药物中的用途，所述癌症选自乳腺癌、前列腺癌和/或其转移。

8.根据权利要求7的用途，所述前列腺癌是去势-难治性前列腺癌(CRPC)。

9.根据权利要求7-8中任一项的用途，其中所述转移是骨转移。

10.试剂盒，其包含以下的组合产品：

一种或多种如权利要求1至6中任一项所定义的组分A；

一种或多种如权利要求1至6中任一项所定义的组分B；

和，任选地，一种或多种其它药剂C；

11.组合物，其含有根据权利要求1至6中任一项的组合产品连同药学上可接受的成分。