JP6499657B2 - Pi3k阻害剤の組み合わせ - Google Patents
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Description
− 本明細書中に定義されている1または複数の構成成分Aまたは生理学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体;
− 上に定義されている構成成分Bまたはその溶媒和物もしくは水和物;および、任意選択で
− 1または複数の薬剤C;
の組み合わせを含むキットに関し、ここで前記構成成分AおよびBのいずれかまたは両方は、同時に(simultaneously)、同時期に(concurrently)、別々にまたは逐次的に投与されるように使用調製済の医薬製剤の形態であってもよい。
構成成分A:以上および以下に記載されている1または複数のPI3K−キナーゼ阻害剤または生理学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体;
構成成分B:アルカリ土類放射性核種ラジウム−223の好適な薬学的に許容される塩またはその溶媒和物もしくは水和物;ならびに、任意選択で
構成成分C:1または複数のさらなる薬剤;
の組み合わせを含むキットに関し、ここで任意の上述の組み合わせにおける前記構成成分AおよびBのいずれかまたは両方は、同時に、同時期に、別々にまたは逐次的に投与されるように使用調製済の医薬製剤/組成物の形態であってもよい。構成成分は、互いに独立して、経口経路、静脈内経路、局所経路、局所導入、腹腔内経路または経鼻腔経路により投与され得る。
本文章中で言及されている用語は、好ましくは次の意味を持つ:
用語「アルキル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、炭素原子および水素原子のみを含有し、不飽和を含有せず、1から8個の炭素原子を持ち、単結合により分子の残部に付着している直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖ラジカルを指し、例示的にはメチル、エチル、n−プロピル 1−メチルエチル(イソプロピル)、n−ブチル、n−ペンチルおよび1,1−ジメチルエチル(t−ブチル)などを指す。
構成成分Aは、例として上に言及されている刊行物であって、参照により本明細書中に組み込まれる刊行物中に具体的にまたは包括的に開示されているPI3K−キナーゼの阻害剤から選択することができる。
Xは、CR5R6もしくはNHを表し;
Y1は、CR3もしくはNを表し;
Y2=Y3の間の化学結合は、単結合もしくは二重結合を表し、
ただしY2=Y3が二重結合を表すときにY2およびY3は独立してCR4もしくはNを表し、Y2=Y3が単結合を表すときにY2およびY3は独立してCR3R4もしくはNR4を表し;
Z1、Z2、Z3およびZ4は、独立してCH、CR2もしくはNを表し;
R1は、R11から選択される1から3個の置換基を有していてもよいアリール、R11から選択される1から3個の置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル、
アリール、ヘテロアリール、C1−6アルコキシアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシもしくは1もしくは複数個のハロゲンにより置換されていてもよいC1−6アルキル、
カルボキシ、アリール、ヘテロアリール、C1−6アルコキシアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシもしくは1もしくは複数個のハロゲンにより置換されていてもよいC1−6アルコキシ、
もしくは
飽和もしくは不飽和であり、R11から選択される1から3個の置換基を有していてもよく、ならびにN、OおよびSよりなる群から選択される1から3個のヘテロ原子を含有する3員から15員の単環式もしくは二環式の複素環式環を表し、
式中、
R11は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N−(ヒドロキシC1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アシル)アミノ、N−(ホルミル)−N−(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アルカンスルホニル)アミノ、N−(カルボキシC1−6アルキル)−N−(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アルコキシカルボニル)アミノ、N−[N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノメチレン]アミノ、N−[N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ(C1−6アルキル)メチレン]アミノ、N−[N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノC2−6アルケニル]アミノ、アミノカルボニル、N−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、C3−8シクロアルキル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルカンスルホニル、スルファモイル、C1−6アルコキシカルボニル、
アリール部分がR101から選択される1から3個の置換基を有していてもよいN−アリールアミノ、アリール部分がR101から選択される1から3個の置換基を有していてもよいN−(アリールC1−6アルキル)アミノ、アリール部分がR101から選択される1から3個の置換基を持っていてもよいアリールC1−6アルコキシカルボニル、
モノハロゲン、ジハロゲンもしくはトリハロゲン、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノもしくはN,N−ジ(C1−6アルキル)アミノにより置換されていてもよいC1−6アルキル、
モノハロゲン、ジハロゲンもしくはトリハロゲン、N−(C1−6アルキル)スルホンアミドもしくはN−(アリール)スルホンアミドにより置換されていてもよいC1−6アルコキシ、
もしくは
O、SおよびNよりなる群から選択される1から3個のヘテロ原子を有し、R101から選択される1から3個の置換基を持っていてもよい5員から7員の飽和もしくは不飽和の環を表し、
式中、
R101は、ハロゲン、カルボキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノカルボニル、N−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ピリジル、
シアノもしくはモノハロゲン、ジハロゲンもしくはトリハロゲンにより置換されていてもよいC1−6アルキル、
および
シアノ、カルボキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノカルボニル、N−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニルもしくはモノハロゲン、ジハロゲンもしくはトリハロゲンにより置換されていてもよいC1−6アルコキシを表し;
R2は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(ヒドロキシC1−6アルキル)アミノ、N−(ヒドロキシC1−6アルキル)−N−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アシルオキシ、アミノC1−6アシルオキシ、C2−6アルケニル、アリール、
O、SおよびNよりなる群から選択される1から3個のヘテロ原子を有し、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、オキソ、アミノ、アミノC1−6アルキル、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アシル)アミノ、N−(C1−6アルキル)カルボニルアミノ、フェニル、フェニルC1−6アルキル、カルボキシ、C1−6アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、N−(C1−6アルキル)アミノカルボニルもしくはN,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、−C(O)−R20により置換されていてもよい5〜7員の飽和もしくは不飽和の複素環式環を表し、
式中、
R20は、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アシル)アミノ、もしくはO、SおよびNよりなる群から選択される1から3個のヘテロ原子を有し、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、オキソ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アシル)アミノ、フェニルもしくはベンジルにより置換されていてもよい5〜7員の飽和もしくは不飽和の複素環式環、
R21により置換されていてもよいC1−6アルキル、
もしくは
R21により置換されていてもよいC1−6アルコキシを表し、
式中、
R21は、シアノ、モノハロゲン、ジハロゲンもしくはトリハロゲン、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(ヒドロキシC1−6アルキル)アミノ、N−(ハロフェニルC1−6アルキル)アミノ、アミノC2−6アルキレニル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、−C(O)−R201、−NHC(O)−R201、C3−8シクロアルキル、イソインドリノ、フタルイミジル、2−オキソ−1,3−オキサゾリジニル、アリール、もしくはO、SおよびNよりなる群から選択される1から4個のヘテロ原子を有し、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、オキソ、アミノ、アミノC1−6アルキル、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アシル)アミノもしくはベンジルにより置換されていてもよい5員もしくは6員の飽和もしくは不飽和の複素環式環を表し、
式中、
R201は、ヒドロキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(ハロフェニルC1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、アミノC2−6アルキレニル、C1−6アルコキシ、O、SおよびNよりなる群から選択される1から4個のヘテロ原子を有し、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、オキソ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アシル)アミノもしくはベンジルにより置換されていてもよい5員もしくは6員の飽和もしくは不飽和の複素環式環を表し;
R3は、水素、ハロゲン、アミノカルボニル、もしくはアリールC1−6アルコキシもしくはモノハロゲン、ジハロゲンもしくはトリハロゲンにより置換されていてもよいC1−6アルキルを表し;
R4は、水素もしくはC1−6アルキルを表し;
R5は、水素もしくはC1−6アルキルを表し;ならびに
R6は、ハロゲン、水素もしくはC1−6アルキルを表す化合物、
または生理学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体である。
N−(7,8−ジメトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
2−(7,8−ジメトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−1−ピリジン−3−イルエチルエノール;
N−(7,8−ジメトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド;
6−(アセトアミド)−N−(7,8−ジメトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
N−{5−[2−(7,8−ジメトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−1−ヒドロキシビニル]ピリジン−2−イル}アセトアミド;
2−({5−[2−ヒドロキシ−2−ピリジン−3−イルビニル]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−8−イル}オキシ)−N,N−ジメチルアセトアミド;
2−[7−メトキシ−8−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメトキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−1−ピリジン−3−イルエチルエノール;
2−[8−(2−ヒドロキシエトキシ)−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−1−ピリジン−3−イルエチルエノール;
({5−[2−ヒドロキシ−2−ピリジン−3−イルビニル]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−8−イル}オキシ)酢酸;
4−({5−[2−ヒドロキシ−2−ピリジン−3−イルビニル]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−8−イル}オキシ)ブタン酸;
({5−[2−ヒドロキシ−2−ピリジン−3−イルビニル]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−8−イル}オキシ)アセトニトリル;
2−[7−メトキシ−8−(2H−テトラゾール−5−イルメトキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−1−ピリジン−3−イルエチルエノール;
2−[7−メトキシ−8−(4−モルフォリン−4−イル−4−オキソブトキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−1−ピリジン−3−イルエチルエノール;
5−[1−ヒドロキシ−2−(8−モルフォリン−4−イル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ビニル]ピリジン−3−オール;
N−(2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−5−ヒドロキシニコチンアミド;
6−(アセトアミド)−N−(7,9−ジメトキシ−8−メチル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
N−(8,9−ジメトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−5−ヒドロキシニコチンアミド;
5−ヒドロキシ−N−(7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
N−(7,8−ジメトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]ニコチンアミド;
N−(7,8−ジメトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−5−ヒドロキシニコチンアミド;
5−ヒドロキシ−N−[8−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−{8−[3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)プロポキシ]−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−(7−ブロモ−8−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
6−アミノ−N−(8−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2−(8,9−ジメトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)エチルエノール;
2−(8,9−ジメトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−1−(2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イル)エチルエノール;
N−(9−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド;
N−(8−ブロモ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
N−(8−ブロモ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド;
N−(8−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド;
N−(8−メチル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド;
N−[8−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド;
N−(7−フルオロ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド;
N−(7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
N−(8−クロロ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド;
6−(アセトアミド)−N−(8−モルフォリン−4−イル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2−(8−モルフォリン−4−イル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)エチルエノール;
N−{5−[1−ヒドロキシ−2−(8−モルフォリン−4−イル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ビニル]ピリジン−2−イル}アセトアミド;
6−メチル−N−(8−モルフォリン−4−イル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2−[8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]エチルエノール;
N−(2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(7,8−ジメトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−[7−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド;
N−(7,9−ジメトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド;
N−{5−[2−(7,9−ジメトキシ−8−メチル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−1−ヒドロキシビニル]ピリジン−2−イル}アセトアミド;
N−{5−[2−(7−ブロモ−9−メチル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−1−ヒドロキシビニル]ピリジン−2−イル}アセトアミド;および
2−(8,9−ジメトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−1−ピリジン−3−イルエチルエノール;
ある実施形態において、前記構成成分Aは、式(I):
R1は、−(CH2)n−(CHR4)−(CH2)m−N(R5)(R5’)を表し;
R2は、1、2もしくは3個のR6基で置換されていてもよいヘテロアリールを表し;
R3は、アルキルもしくはシクロアルキルを表し;
R4は、水素もしくはアルコキシを表し;ならびに
R5およびR5’は、同一であっても異なってもよく、独立して水素、アルキル、シクロアルキルアルキルもしくはアルコキシアルキルを表すか、もしくは
R5およびR5’は、それらが結合している窒素原子と共に、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される少なくとも1個の追加のヘテロ原子を含有してもよい、1もしくは複数個のR6’基で置換されていてもよい3〜7員の窒素含有複素環式環を形成してもよいか、もしくは
R4およびR5は、それらが結合している原子と共に、1もしくは複数個の窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を含有してもよい、1もしくは複数個のR6’基で置換されていてもよい5〜6員の窒素含有複素環式環を形成してもよく;
R6は各々出現するごとに、同一であっても異なってもよく、独立してハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環式環、ヘテロシクリルアルキル、アルキル−OR7、アルキル−SR7、アルキル−N(R7)(R7’)、アルキル−COR7,−CN、−COOR7、−CON(R7)(R7’)、−OR7、−SR7、−N(R7)(R7’)もしくは−NR7COR7であって、これらは各々1もしくは複数個のR8基で置換されていてもよく;
R6’は各々出現するごとに、同一であっても異なってもよく、独立してアルキル、シクロアルキルアルキルもしくはアルキル−OR7であり;
R7およびR7’は各々出現するごとに、同一であっても異なってもよく、独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式環、ヘテロシクリルアルキルもしくはヘテロアリールアルキルであり;
R8は各々出現するごとに、独立してニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式環、ヘテロシクリルアルキルもしくはヘテロアリールアルキルであり;
nは1〜4の整数であり、mは0〜4の整数であり、ただしR4およびR5がそれらが結合している原子と共に5〜6員の窒素含有環を形成するときにn+m≦4であるもの;
または生理学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体である。
または生理学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体である。
または生理学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体である。
または生理学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体である。
または生理学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体である。
または生理学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体である。
または生理学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体である。
または生理学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体である。
N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−(8−{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルフォリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
N−(8−{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルフォリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;
2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;
2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]イソニコチンアミド;
2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;
2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−4−プロピルピリミジン−5−カルボキサミド;
N−{8−[2−(4−エチルモルフォリン−2−イル)エトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−{8−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−(8−{3−[2−(ヒドロキシメチル)モルフォリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
N−(8−{3−[2−(ヒドロキシメチル)モルフォリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
N−{8−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド 1−オキシド;
2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−6−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ニコチンアミド;
6−(シクロペンチルアミノ)−N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−[8−(2−ヒドロキシ−3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−{7−メトキシ−8−[3−(3−メチルモルフォリン−4−イル)プロポキシ]−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−(8−{3−[2−(ヒドロキシメチル)モルフォリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
N−(8−{2−[4−(シクロブチルメチル)モルフォリン−2−イル]エトキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
N−(7−メトキシ−8−{2−[4−(2−メトキシエチル)モルフォリン−2−イル]エトキシ}−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
N−{8−[(4−エチルモルフォリン−2−イル)メトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−(7−メトキシ−8−{[4−(2−メトキシエチル)モルフォリン−2−イル]メトキシ}−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
N−{7−メトキシ−8−[(4−メチルモルフォリン−2−イル)メトキシ]−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−4−カルボキサミド;
2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
rel−N−(8−{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルフォリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド;
rel−N−(8−{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルフォリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−6−メチルニコチンアミド;
rel−6−アセトアミド−N−(8−{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルフォリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド;
6−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2−メチルニコチンアミド;
2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−4−メチルピリミジン−5−カルボキサミド;
6−アミノ−5−ブロモ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミド;
N−[7−メトキシ−8−(モルフォリン−2−イルメトキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
2−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−N−{8−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ピリミジン−5−カルボキサミド;
2−アミノ−N−{8−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;
rel−2−アミノ−N−(8−{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルフォリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド;
rel−6−アミノ−N−(8−{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルフォリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2−[(3−メトキシプロピル)アミノ]ピリミジン−5−カルボキサミド;
2−アミノ−N−{8−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2−[(3−モルフォリン−4−イルプロピル)アミノ]ピリミジン−5−カルボキサミド;
2−[(2−メトキシエチル)アミノ]−N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド;
2−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド;
6−アミノ−N−{8−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2−ピロリジン−1−イルピリミジン−5−カルボキサミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2−モルフォリン−4−イルピリミジン−5−カルボキサミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−6−ピペラジン−1−イルニコチンアミド塩酸塩;
6−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド塩酸塩水和物;
6−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド塩酸塩;
6−[(4−フルオロベンジル)アミノ]−N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
6−[(2−フリルメチル)アミノ]−N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
6−[(2−メトキシエチル)アミノ]−N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−6−(1H−ピロール−1−イル)ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−6−モルフォリン−4−イルニコチンアミド;
N−{7−メトキシ−8−[3−(メチルアミノ)プロポキシ]−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
6−[(2,2−ジメチルプロパノイル)アミノ]−N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
6−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]−N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド
N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
6−(イソブチリルアミノ)−N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−{7−メトキシ−8−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2−{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−6−{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2−(メチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−[7−メトキシ−8−(2−モルフォリン−4−イルエトキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−{8−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}−2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;
N−{8−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}−6−メチルニコチンアミド;
6−{[(イソプロピルアミノ)カルボニル]アミノ}−N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−6−ピロリジン−1−イルニコチンアミド;
6−(ジメチルアミノ)−N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
6−{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}−N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
6−フルオロ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド;
2−(エチルアミノ)−N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピラジン−2−カルボキサミド;
N−[8−(2−アミノエトキシ)−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
6−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]イソニコチンアミド;
N−{8−[3−(ジエチルアミノ)プロポキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−{8−[2−(ジイソプロピルアミノ)エトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−{8−[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−{8−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−{8−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2−(メチルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−[8−(3−アミノプロポキシ)−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド トリフルオロアセテート;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;
2−メトキシ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−3−フラミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]チオフェン−3−カルボキサミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
6−メトキシ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
5−メトキシ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−6−メチルニコチンアミド;
6−(アセチルアミノ)−N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
または生理学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体。
N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−6−メチルニコチンアミド;
5−メトキシ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;
N−{8−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−{8−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
6−{[(イソプロピルアミノ)カルボニル]アミノ}−N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−{8−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}−2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;
N−[7−メトキシ−8−(2−モルフォリン−4−イルエトキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
rel−6−アミノ−N−(8−{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルフォリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
rel−2−アミノ−N−(8−{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルフォリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド;
2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−{8−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド;
または生理学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体。
構成成分Bは、アルカリ土類放射性核種ラジウム−223の好適な薬学的に許容される塩である。
構成成分A:1または複数のPI3K−キナーゼ阻害剤または生理学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体;
構成成分B:アルカリ土類放射性核種ラジウム−223の好適な薬学的に許容される塩またはその溶媒和物もしくは水和物;および、任意選択で
構成成分C:1または複数のさらなる薬剤;
の組み合わせを含むキットに関し、ここで任意の上述の組み合わせのいずれかにおける前記構成成分AおよびBのいずれかまたは両方は、同時に(simultaneously)、同時期に(concurrently)、別々にまたは逐次的に投与されるように使用調製済の医薬製剤の形態であってもよい。
酸性化剤(例としては、限定されるものではないが、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が挙げられる);
アルカリ化剤(例としては、限定されるものではないが、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが挙げられる);
吸着剤(例としては、限定されるものではないが、粉末セルロースおよび活性炭が挙げられる);
エアロゾル噴霧剤(例としては、限定されるものではないが、二酸化炭素、CCl2F2、F2ClC−CClF2およびCClF3が挙げられる)
空気置換剤(例としては、限定されるものではないが、窒素およびアルゴンが挙げられる);
抗真菌保存剤(例としては、限定されるものではないが、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが挙げられる);
抗微生物保存剤(例としては、限定されるものではないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールが挙げられる);
抗酸化剤(例としては、限定されるものではないが、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられる);
結合物質(例としては、限定されるものではないが、ブロックポリマー、天然および合成のゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサンおよびスチレン−ブタジエンコポリマーが挙げられる);
緩衝剤(例としては、限定されるものではないが、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム無水物およびクエン酸ナトリウム二水和物が挙げられる)
輸送剤(carrying agent)(例としては、限定されるものではないが、アカシアシロップ、芳香シロップ、芳香エリキシル、サクランボシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、ミネラルオイル、ピーナッツ油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射剤および注射用の静菌性水が挙げられる)
キレート剤(例としては、限定されるものではないが、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸が挙げられる)
着色剤(例としては、限定されるものではないが、FD&C Red No.3、FD&C Red No.20、FD&C Yellow No.6、FD&C Blue No.2、D&C Green No.5、D&C Orange No.5、D&C Red No.8、カラメルおよび赤色酸化第二鉄が挙げられる);
清澄剤(例としては、限定されるものではないが、ベントナイトが挙げられる);
乳化剤(例としては、限定されるものではないが、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン50が挙げられる);
封入剤(例としては、限定されるものではないが、ゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロースが挙げられる)
香味料(例としては、限定されるものではないが、アニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油およびバニリンが挙げられる);
保水剤(例としては、限定されるものではないが、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールが挙げられる);
研和剤(例としては、限定されるものではないが、ミネラルオイルおよびグリセリンが挙げられる);
油(例としては、限定されるものではないが、落花生油、ミネラルオイル、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油および植物油が挙げられる);
軟膏基剤(例としては、限定されるものではないが、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ペトロラタム、親水性ペトロラタム、白色軟膏、黄色軟膏およびバラ香水軟膏が挙げられる);
浸透促進剤(経皮送達)(例としては、限定されるものではないが、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、一価または多価アルコール、飽和または不飽和脂肪アルコール、飽和または不飽和脂肪エステル、飽和または不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよび尿素が挙げられる)
可塑剤(例としては、限定されるものではないが、フタル酸ジエチルおよびグリセロールが挙げられる);
溶媒(例としては、限定されるものではないが、エタノール、コーン油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、ミネラルオイル、オレイン酸、ピーナッツ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水および灌注用滅菌水が挙げられる);
硬化剤(例としては、限定されるものではないが、セチルアルコール、セチルエステル蝋、微結晶性蝋、パラフィン、ステアリルアルコール、白色蝋および黄色蝋が挙げられる);
坐剤基剤(例としては、限定されるものではないが、カカオバターおよびポリエチレングリコール(混合物)が挙げられる);
界面活性剤(例としては、限定されるものではないが、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール10、オクストキシノール(oxtoxynol)9、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウムおよびモノパルミチン酸ソルビタンが挙げられる);
懸濁剤(例としては、限定されるものではないが、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびビーガム(veegum)が挙げられる);
甘味剤(例としては、限定されるものではないが、アスパルテーム、ブドウ糖、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびショ糖が挙げられる);
錠剤抗付着剤(例としては、限定されるものではないが、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが挙げられる);
錠剤バインダー(例としては、限定されるものではないが、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮糖(compressible sugar)、エチルセルロース、ゼラチン、液状グルコース、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドンおよびα化デンプンが挙げられる);
錠剤およびカプセル希釈剤(例としては、限定されるものではないが、リン酸水素カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンが挙げられる);
錠剤コーティング剤(例としては、限定されるものではないが、液状グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびシェラックが挙げられる);
錠剤直接打錠賦形剤(例としては、限定されるものではないが、リン酸水素カルシウムが挙げられる);
錠剤崩壊剤(例としては、限定されるものではないが、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプンが挙げられる);
錠剤滑剤(例としては、限定されるものではないが、コロイド状シリカ、コーンスターチおよびタルクが挙げられる);
錠剤滑沢剤(例としては、限定されるものではないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ミネラルオイル、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛が挙げられる);
錠剤/カプセル不透明化剤(opaquant)(例としては、限定されるものではないが、二酸化チタンが挙げられる);
錠剤光沢剤(例としては、限定されるものではないが、カルヌバ蝋(carnuba wax)および白色蝋が挙げられる);
増稠剤(例としては、限定されるものではないが、蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィンが挙げられる);
等張化剤(例としては、限定されるものではないが、ブドウ糖および塩化ナトリウムが挙げられる);
増粘剤(例としては、限定されるものではないが、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカントが挙げられる);ならびに
湿潤剤(例としては、限定されるものではないが、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールおよびステアリン酸ポリオキシエチレンが挙げられる)。
滅菌IV溶液:本発明の所望の化合物の5mg/mL溶液は、滅菌された注射用水を用いて作製することができ、必要な場合はpHが調整される。溶液は、投与のために滅菌5%ブドウ糖で1〜2mg/mLに希釈され、IV注入として約60分かけて投与される。
50mg/mLの本発明の所望の水不溶性化合物
5mg/mL カルボキシメチルセルロースナトリウム
4mg/mL TWEEN 80
9mg/mL 塩化ナトリウム
9mg/mL ベンジルアルコール
ハードシェルカプセル:多数の単位カプセルが、標準的な2ピースのハードガランチン(galantine)カプセルに各々100mgの粉末活性成分、150mgの乳糖、50mgのセルロースおよび6mgのステアリン酸マグネシウムを充填することにより調製される。
構成成分A
上で触れられている組み合わせによる式(A)および(I)の化合物ならびにその立体異性体は、構成成分Aである。組み合わせによる化合物は有益な医薬特性を持ち、この特性はこれらを商業的に利用可能にする。とりわけ、これらはPI3K/AKT経路を阻害して細胞活性を呈する。これらは疾患(例として過剰に活性化したPI3K/AKTに依存する疾患)の治療において商業的に適用可能であると期待される。PI3K/AKT経路の異常活性化はヒト腫瘍の初発および維持に向けた必須のステップであり、したがって、例えばPI3K阻害剤でのその阻害はヒト腫瘍の処置のために妥当なアプローチであると理解される。最近の総説としては、Garcia−Echeverria et al(Oncogene,2008,27,551−5526)を参照されたい。
導入セクション中で論じられているメカニズムのため、構成成分Bは、腫瘍疾患、特に骨内に転移を発生しているものに対して効果を持つことが特に好適である。
本発明の組み合わせは、したがって、制御されない細胞成長、増殖および/もしくは生存、不適当な細胞免疫応答もしくは不適当な細胞炎症応答の疾患、または制御されない細胞成長、増殖および/もしくは生存、不適当な細胞免疫応答もしくは不適当な細胞炎症応答を伴う疾患、とりわけ制御されない細胞成長、増殖および/もしくは生存、不適当な細胞免疫応答または不適当な細胞炎症応答が、例えば血液腫瘍および/またはその転移、固形腫瘍および/またはその転移、例として白血病、その多発性骨髄腫および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、乳房腫瘍ならびにその骨転移、非小細胞および小細胞肺腫瘍を包含する胸部腫瘍ならびにその骨転移、胃腸管腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科の腫瘍ならびにその骨転移、腎臓、膀胱および前立腺の腫瘍を包含する泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍ならびに肉腫ならびに/またはそれらの転移の治療または予防のために用いることができる。
構成成分A
過剰増殖性障害および血管新生障害の処置のために有用な化合物を評価することが知られている標準的な実験技術に基づいて、標準的な毒性試験により、および哺乳類における上で特定されている病状の処置の決定のための標準的な薬理学的アッセイにより、およびこれらの結果とこれらの病状を処置するために用いられる公知の医薬の結果との比較により、各々の所望の適応症の処置のための本発明の化合物の有効投薬量を容易に決定することができる。これらの病状のうちの1の処置において投与されることになる活性成分の量は、使用される特定の構成成分および投薬単位、投与の様式、処置の期間、処置される患者の年齢および性別、ならびに処置される病状の性質および程度といった考慮すべき事項に応じて、広範囲に変えることができる。
ラジウム−223注射のための好ましい投薬レジメンは、6回の注射からなるコースとして、50kBq/kg体重を4週間隔で与えることである。250kBq/kg体重までの単回ラジウム−223用量は、フェーズIの治験において評価された。この用量において観察された有害反応は、下痢および可逆的骨髄抑制(グレード3の好中球減少症である1症例(1/5)を包含する)であった。
本発明の組み合わせは、特に腫瘍成長の前処置を伴うまたは伴わない全ての兆候およびステージの固形腫瘍における、より特には骨内に拡散している腫瘍型における、とりわけ腫瘍成長および転移の治療および防止すなわち予防において用いることができる。
(1)いずれかの剤単独の投与と比較して、腫瘍および/もしくは転移の成長の低減においてより良好な効力を生じさせるか、もしくは腫瘍および/もしくは転移を消失させさえすること、
(2)投与される化学治療剤の量がより少ない投与を提供すること、
(3)単剤化学治療およびある種の他の組み合わせ治療で観察されるよりも有害な薬理学的合併症が少ない、患者において良好に耐容される化学治療処置を提供すること、
(4)哺乳類、特にヒトにおいて広範囲の異なるがん種の処置を提供すること、
(5)処置された患者の間でより高い奏功率を提供すること、
(6)標準的な化学治療処置と比較して、処置された患者の間でより長い生存期間を提供すること、
(8)より長い腫瘍進行の時間を提供すること、ならびに/または
(9)他のがん剤組み合わせが拮抗作用を生み出す公知の例と比較して、単独で用いられた剤のそれと少なくとも同程度に効力および耐容性の結果を生じさせること。
本発明の構成成分AおよびBの組み合わせの相乗効果を実証する実施例
構成成分A:
この実験セクションおよび図中で、用語「化合物A」は、構成成分Aの例であって、本明細書中に示されているWO2008/070150A1の実施例13の化合物であり:これは、構造:
この実験セクションおよび図中で、用語「化合物B」または「アルファラディン」は二塩化ラジウム−223を指し、その合成はWO2000/040275中に開示されており、これはその全体が参照により本明細書中に組み込まれる。
MCF−7および4T1乳がん細胞ならびにPC−3およびLNCaP前立腺がん細胞におけるPI3K阻害剤である化合物A’および化合物Bの効果を、単剤としておよび組み合わせにおいてインビトロで調べた。効果は、細胞増殖およびアポトーシスを測定することにより調査した。化合物Bおよび基準阻害剤のドキソルビシンを0日目に加えた。PI3K阻害剤を−1日目(アルファラディン添加の24時間前)および4日目に加えた。次の2つの濃度の阻害剤および2つの濃度のラジウム223を4連で試験した:
1〜5日目におけるMCF−7細胞の増殖に対する化合物A’および化合物Bの効果ならびに2日目におけるアポトーシス誘導。
1〜5日目における4T1乳房腫瘍細胞の増殖に対する化合物A’および化合物Bの効果。
1〜5日目におけるPC3前立腺腫瘍細胞の増殖に対する化合物A’および化合物Bの効果。
1〜5日目におけるLNCaP前立腺腫瘍細胞の増殖に対する化合物A’および化合物Bの効果ならびに2日目におけるアポトーシス誘導。
ER+および活性化PIK3CA変異を有する乳がん細胞株であるMCF7において、化合物Bはわずかな腫瘍細胞増殖阻害のみを示した一方、化合物A’は強力な抗増殖活性を示した。化合物A’および化合物Bの組み合わせは抗増殖効果をさらに増強した。化合物Bの単剤治療は腫瘍細胞死を誘導することができなかった一方、化合物A’は高用量においてのみアポトーシスを誘導することができ、腫瘍殺傷効果は化合物Bとの組み合わせによりさらに増強された。
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Claims (11)
- がんの治療または予防のための、少なくとも2つの構成成分、構成成分Aおよび構成成分Bの組み合わせ剤であって、2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミドまたは生理学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体である構成成分A、およびアルカリ土類放射性核種ラジウム−223の薬学的に許容される塩である構成成分Bを含む、前記組み合わせ剤。
- 前記構成成分Aが2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド二塩酸塩である、請求項1に記載の組み合わせ剤。
- 前記アルカリ土類放射性核種ラジウム−223の薬学的に許容される塩が二塩化ラジウム−223である、請求項1または2に記載の組み合わせ剤。
- 前記構成成分Aが2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミドであり、前記構成成分Bが二塩化ラジウム−223である、請求項1または3に記載の組み合わせ剤。
- 前記構成成分Aが2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド二塩酸塩であり、前記構成成分Bが二塩化ラジウム−223である、請求項1から3のいずれか一項に記載の組み合わせ剤。
- がん、とりわけ乳がん、前立腺がん、特に去勢抵抗性前立腺がん(CRPC)、多発性骨髄腫、肝細胞癌、肺がん、とりわけ非小細胞肺癌、大腸がん、黒色腫もしくは膵がんおよび/またはそれらの転移の治療または予防のための医薬の調製のための、請求項1から5のいずれか一項に記載の組み合わせ剤の使用。
- 多発性骨髄腫、肺、乳房および前立腺のがん、特に去勢抵抗性前立腺がん(CRPC)、および/またはそれらの転移の治療または予防のための医薬の調製のための、請求項6に記載の組み合わせ剤の使用。
- 転移が骨転移である、請求項6または7に記載の使用。
- ヒト以外の動物に治療的有効量の請求項1から5のいずれか一項に記載の組み合わせ剤を投与することを含む、ヒト以外の動物におけるがん、とりわけ肝細胞癌、肺がん、とりわけ非小細胞肺癌、大腸がん、黒色腫、膵がん、前立腺がん、乳がんおよび/またはそれらの転移の治療または予防の方法。
- 請求項1から5のいずれか一項において定義されている1または複数の構成成分A;
請求項1または3において定義されている1または複数の構成成分B;
および任意選択で、1または複数のさらなる薬剤C;
の組み合わせを含むがんの治療または予防のためのキットであって、前記構成成分AおよびBの両方またはいずれかが、同時に(simultaneously)、同時期に(concurrently)、別々にまたは逐次的に投与されるように使用調製済の医薬製剤の形態であってもよい、前記キット。 - 請求項1から5に記載の組み合わせ剤を薬学的に許容される成分と共に含有するがんの治療または予防のための組成物。
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