TWI689307B - 經取代之2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉之用途 - Google Patents

經取代之2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉之用途 Download PDF

Info

Publication number
TWI689307B
TWI689307B TW107134848A TW107134848A TWI689307B TW I689307 B TWI689307 B TW I689307B TW 107134848 A TW107134848 A TW 107134848A TW 107134848 A TW107134848 A TW 107134848A TW I689307 B TWI689307 B TW I689307B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
lymphoma
dihydroimidazo
compound
group
nhl
Prior art date
Application number
TW107134848A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201924690A (zh
Inventor
劉尼蘇
海克卡特牙
保羅尤利安娜
瑪格利特 文格納安特杰
Original Assignee
德商拜耳製藥公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 德商拜耳製藥公司 filed Critical 德商拜耳製藥公司
Publication of TW201924690A publication Critical patent/TW201924690A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI689307B publication Critical patent/TWI689307B/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本發明係關於： - 一種以2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物、或包含其作為唯一活性劑之醫藥組合物或a)該化合物或含有該化合物之醫藥組合物及b)一或多種其他活性劑之組合於製造用於治療或預防以下疾病之藥劑上之用途：非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma, NHL)，具體而言一線、二線、復發性、難治性、無痛性或侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，特定言之濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、變化型淋巴瘤(TL)或周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)； - 一種a)該化合物與b)一或多種其他活性劑之組合； - 一種包含該化合物作為唯一活性劑之醫藥組合物，其用於治療非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，具體而言一線、二線、復發性、難治性、無痛性或侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，特定言之濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、變化型淋巴瘤(TL)或周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)； - 一種包含a)該化合物與b)一或多種其他活性劑之組合之醫藥組合物； - 一種涉及PI3K同功型、BTK與IKK之表現、BCR活化、NFκB途徑之BCR下游活化、c-Myc、EZH2之改變之生物標記的用途，其用於預測癌症患者對該化合物之敏感性及/或抗性並提供如本文所定義之理論依據之協同組合以增加敏感性及/或克服抗性； 及 - 測定PI3K同功型、BTK與IKK之表現、BCR活化、NFκB途徑之BCR下游活化、c-Myc、EZH2中之一或多者之組份含量之方法。

Description

經取代之2,3-二氫咪唑并[1,2-C]喹唑啉之用途
本發明係關於： - 2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物、或包含其作為唯一活性劑之醫藥組合物或a) 該化合物或含有該化合物之醫藥組合物及b) 一或多種其他活性劑之組合的用途，其用於製造用於治療或預防以下疾病之藥劑：非霍奇金氏淋巴瘤(在下文中縮寫為「NHL」)，具體而言一線、二線、復發性、難治性、無痛性或侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，特定言之濾泡性淋巴瘤(在下文中縮寫為「FL」)、慢性淋巴球性白血病(在下文中縮寫為「CLL」)、邊緣區淋巴瘤(在下文中縮寫為「MZL」)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(在下文中縮寫為「DLBCL」)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、變化型淋巴瘤(在下文中縮寫為「TL」)或周邊T細胞淋巴瘤(在下文中縮寫為「PTCL」)；其作為單一藥劑或與一或多種其他活性劑之組合； - a)該化合物與b)一或多種其他活性劑之組合； - 包含該化合物作為唯一活性劑用於治療癌症之醫藥組合物； - 包含a)該化合物與b)一或多種其他活性劑之組合之醫藥組合物； - 諸如PI3K同功型、BTK、IKK之表現、BCR活化、NFκB途徑之BCR下游活化、c-Myc、EZH2等之生物標記的用途，其用於預測癌症患者對該化合物之敏感性及/或抗性並提供如本文所定義之理論依據之協同組合以增加敏感性及/或克服抗性； 及 - 測定PI3K同功型、BTK、IKK之表現、BCR活化、NFκB途徑之BCR下游活化、c-Myc、EZH2中之一或多者之組份含量之方法。
近幾十年來，研發靶向異常活性蛋白激酶之抗癌藥物治療之觀念已獲得多項成功。除蛋白激酶之作用以外，脂質激酶亦在產生關鍵調控性第二信使中起到重要作用。脂質激酶之PI3K家族產生結合並活化多種細胞靶標之3’-磷酸肌醇，從而起始寬範圍之信號轉導級聯(Vanhaesebroeck等人，2001；Toker，2002；Pendaries等人，2003；Downes等人，2005)。該等級聯最終誘導多種細胞過程之改變，包括細胞增殖、細胞存活、分化、囊泡運輸、遷移及趨化作用。 PI3K可基於結構及受質偏好二者之差異分成三個不同的類別。儘管II類PI3K家族成員與腫瘤生長之調控有關(Brown及Shepard，2001；Traer等人，2006)，但大量研究一直集中在I類酶及其在癌症中之作用方面(Vivanco及Sawyers，2002；Workman，2004；Chen等人，2005；Hennessey等人，2005；Stauffer等人，2005；Stephens等人，2005；Cully等人，2006)。 在傳統上一直基於蛋白亞單位組成之差異將I類PI3K分成兩個不同的亞類。IA 類PI3K包含與p85調控亞單位家族成員異二聚體化之催化性p110催化性亞單位(p110α、p110β或p110γ)。相比之下，IB 類PI3K催化性亞單位(p110γ)與不同的p101調控亞單位異二聚體化(由Vanhaesebroeck及Waterfield，1999；Funaki等人，2000；Katso等人，2001綜述)。該等蛋白之C末端區域含有與蛋白激酶具有遠同源性(distant homology)之催化性結構域。PI3Kγ結構與IA 類p110類似，但缺少N末端p85結合位點(Domin及Waterfield，1997)。儘管總體結構類似，但催化性p110亞單位間之同源性係低至中等。PI3K同功型間之最高同源性係在激酶結構域之激酶袋(kinase pocket)中。 I類PI3K同功型經由其p85調控亞單位與活化之受體酪胺酸激酶(RTK) (包括PDGFR、EGFR、VEGFR、IGF1-R、c-KIT、CSF-R及Met)、細胞因子受體、GPCR、整聯蛋白或與酪胺酸磷酸化之銜接蛋白(例如Grb2、Cbl、IRS-1或Gab1)締合，從而導致刺激脂質激酶活性。已顯示，p110β及p110γ同功型之脂質激酶活性之活化係因應與ras癌基因之活化形式之結合而發生(Kodaki等人，1994)。實際上，該等同功型之致癌活性可需要結合至ras (Kang等人，2006)。相比之下，p110α及p110δ同功型展現不依賴於ras結合而是藉助Akt之組成型活化之致癌活性。 I類PI3K催化PI(4,5)P2 [PIP2 ]轉化成PI(3,4,5)P3 [PIP3 ]。藉由PI3K產生PIP3 影響調控及調整細胞增殖、細胞存活、分化及細胞遷移之生物終點之多種信號傳導過程。PIP3 結合含普列克受質蛋白同源性(Pleckstrin-Homology, PH)結構域之蛋白，包括磷酸肌醇依賴性激酶、PDK1及Akt原癌基因產物，使該等蛋白局部化於活性信號轉導區域中且亦直接達成其活化(Klippel等人，1997；Fleming等人，2000；Itoh及Takenawa，2002；Lemmon，2003)。PDK1與Akt之此共局部化促使Akt磷酸化及活化。Ser4 73 上Akt之羧基末端磷酸化促進Akt活化環中Thr3 08 之磷酸化(Chan及Tsichlis，2001；Hodgekinson等人，2002；Scheid等人，2002；Hresko等人，2003)。一旦活化，Akt使直接影響細胞週期進展及細胞存活之路徑之多種調控激酶磷酸化並對其進行調控。 Akt活化之許多效應係經由其影響細胞存活且通常在癌症中失調之路徑之負性調控來調介。Akt藉由調控細胞凋亡及細胞週期機制之組份來促進腫瘤細胞存活。Akt係磷酸化及不活化促細胞凋亡BAD蛋白之若干激酶中之一者(del Paso等人，1997；Pastorino等人，1999)。Akt亦可經由藉由磷酸化Ser1 96 上之半胱天冬酶9來阻斷細胞色素C-依賴性半胱天冬酶活化而促進細胞存活(Cardone等人，1998)。 Akt在若干層面上影響基因轉錄。Akt調介之Ser166 及Ser186 上MDM2 E3泛素連接酶磷酸化促進MDM2之細胞核輸入及泛素連接酶複合物之形成及活化。細胞核MDM2靶向p53腫瘤阻抑基因使其降解，該過程可由LY294002阻斷(Yap等人，2000；Ogarawa等人，2002)。藉由MDM2下調p53負性影響p53調控之促細胞凋亡基因(例如Bax、Fas、PUMA及DR5)、細胞週期抑制劑p21Cip1 及PTEN腫瘤阻抑基因之轉錄(Momand等人，2000；Hupp等人，2000；Mayo等人，2002；Su等人，2003)。類似地，Akt調介之叉頭轉錄因子(Forkhead transcription factor) FKHR、FKHRL及AFX之磷酸化(Kops等人，1999；Tang等人，1999)促進其結合至14-3-3蛋白並自細胞核輸出至細胞質液中(Brunet等人，1999)。此叉頭活性之功能不活化亦影響促細胞凋亡及促血管生成基因轉錄，包括Fas配體(Ciechomska等人，2003)、Bim (一個促細胞凋亡Bcl-2家族成員)(Dijkers等人，2000)及血管生成素-1 (Ang-1)拮抗劑、Ang-2 (Daly等人，2004)之轉錄。叉頭轉錄因子調控細胞週期調節蛋白依賴性激酶(Cdk)抑制劑p27Kip1 之表現。事實上，已證實PI3K抑制劑誘導p27Kip1 表現，從而導致Cdk1抑制、細胞週期阻滯及細胞凋亡(Dijkers等人，2000)。亦報導Akt使Thr145 上之p21Cip1 及Thr157 上之p27Kip1 磷酸化，促進其與14-3-3蛋白締合，從而導致細胞核輸出及細胞質保留，以阻止其抑制細胞核Cdks (Zhou等人，2001；Motti等人，2004；Sekimoto等人，2004)。除該等效應以外，Akt使IKK磷酸化(Romashkova及Makarov，1999)，從而導致IκB磷酸化及降解以及隨後NFκB之細胞核易位，從而導致諸如IAP及Bcl-XL 等存活基因之表現。 PI3K/Akt路徑亦與藉助與細胞凋亡誘導有關之JNK及p38MAPK MAP激酶阻抑細胞凋亡相關聯。假定Akt經由磷酸化及抑制兩種JNK/p38調控激酶、細胞凋亡信號調控激酶1 (ASK1) (Kim等人，2001；Liao及Hung，2003；Yuan等人，2003)及混合譜系激酶3 (MLK3) (Lopez-Ilasaca等人，1997；Barthwal等人，2003；Figueroa等人，2003)而阻抑JNK及p38MAPK 信號傳導。在經細胞毒性劑處理之腫瘤中觀察到p38MAPK 活性之誘導，且其係該等藥劑誘導細胞死亡所需要的(由Olson及Hallahan，2004綜述)。因此，PI3K路徑抑制劑可促進共投與之細胞毒性藥物之活性。 PI3K/Akt信號傳導之另一作用涉及經由調節糖原合酶激酶3 (GSK3)活性來調控細胞週期進展。GSK3活性在休眠細胞中係提高的，在該等細胞中其使Ser286 上之細胞週期調節蛋白D1 磷酸化，從而靶向該蛋白使其泛素化並降解(Diehl等人，1998)及阻斷進入S期。Akt經由Ser9 上之磷酸化來抑制GSK3活性(Cross等人，1995)。此導致細胞週期調節蛋白D1 之含量提高，該含量提高會促進細胞週期進展。GSK3活性之抑制亦經由活化wnt/β-連環蛋白信號傳導路徑而影響細胞增殖(Abbosh及Nephew，2005；Naito等人，2005；Wilker等人，2005；Kim等人，2006；Segrelles等人，2006)。Akt調介之GSK3磷酸化使得β-連環蛋白穩定及細胞核局部化，其又導致c-myc及細胞週期調節蛋白D1 (其為β-連環蛋白/Tcf路徑之靶標)之表現增加。 儘管PI3K信號傳導為與癌基因及腫瘤阻抑基因二者有關之許多信號轉導網絡所利用，但已將PI3K及其活性與癌症直接聯繫起來。已在膀胱及結腸腫瘤及細胞系中觀察到p110α及p110β兩種同功型之過度表現，且過度表現通常與PI3K活性增加相關(Bénistant等人，2000)。亦已報導，p110α在卵巢及子宮頸腫瘤及腫瘤細胞系以及鱗狀上皮細胞肺癌中過度表現。p110α在子宮頸及卵巢腫瘤系中之過度表現與PI3K活性增加有關(Shayesteh等人，1999；Ma等人，2000)。已在結腸直腸癌中觀察到升高之PI3K活性(Phillips等人，1998)，且已在乳癌中觀察到增加之表現(Gershtein等人，1999)。 在過去的幾年中，已在多種癌症中鑒定出編碼p110α之基因(PIK3CA)之體細胞突變。迄今收集之數據表明，在約32%之結腸直腸癌(Samuels等人，2004；Ikenoue等人，2005)、18-40%之乳癌(Bachman等人，2004；Campbell等人，2004；Levine等人，2005；Saal等人，2005；Wu等人，2005)、27%之膠質母細胞瘤(Samuels等人，2004；Hartmann等人，2005；Gallia等人，2006)、25%之胃癌(Byun等人，2003；Samuels等人，2004；Li等人，2005)、36%之肝細胞癌(Lee等人，2005)、4-12%之卵巢癌(Levine等人，2005；Wang等人，2005)、4%之肺癌(Samuels等人，2004；Whyte及Holbeck，2006)及高達40%之子宮內膜癌(Oda等人，2005)中出現PIK3CA突變。亦已報導少突神經膠質瘤、星形細胞瘤、髓母細胞瘤及甲狀腺腫瘤中出現PIK3CA突變(Broderick等人，2004；Garcia-Rostan等人，2005)。基於所觀察到之高突變頻率，PIK3CA系與癌症有關之兩個最頻繁突變基因中之一者，另一者係K-ras。超過80%之PIK3CA突變聚集在兩個蛋白質區域內：螺旋(E545K)及催化性(H1047R)結構域。生物化學分析及蛋白質表現研究已證實，兩種突變均導致增加之組成型p110α催化活性，且實際上係致癌的(Bader等人，2006；Kang等人，2005；Samuels等人，2005；Samuels及Ericson，2006)。近來，已報導，PIK3CA基因敲除小鼠之胚胎成纖維細胞在各種生長因子受體(IGF-1、胰島素、PDGF、EGF)下游之信號傳導具有缺陷，且對藉由各種致癌RTK轉化具有抗性(IGFR、野生型EGFR及EGFR之體細胞活化突變體、Her2/Neu)(Zhao等人，2006)。 活體內PI3K功能研究已證實，siRNA調介之p110β下調抑制裸小鼠中之Akt磷酸化及HeLa細胞腫瘤生長二者(Czauderna等人，2003)。在類似實驗中，亦顯示siRNA調介之p110β下調在活體外及在活體內抑制惡性神經膠質瘤細胞之生長(Pu等人，2006)。可藉由顯性陰性p85調控亞單位抑制PI3K功能來阻斷有絲分裂發生及細胞轉化(Huang等人，1996；Rahimi等人，1996)。亦已在多種癌細胞中鑒定出編碼PI3K之p85α及p85β調控亞單位之基因中導致升高之脂質激酶活性之若干體細胞突變(Janssen等人，1998；Jimenez等人，1998；Philp等人，2001；Jucker等人，2002；Shekar等人，2005)。中和PI3K抗體亦阻斷有絲分裂發生且可在活體外誘導細胞凋亡(Roche等人，1994；Roche等人，1998；Bénistant等人，2000)。使用PI3K抑制劑LY294002及渥曼青黴素(wortmannin)之活體內原理論證研究證實，抑制PI3K信號傳導會減緩活體內腫瘤生長(Powis等人，1994；Shultz等人，1995；Semba等人，2002；Ihle等人，2004)。 I類PI3K活性之過度表現或其脂質激酶活性之刺激與對靶向(例如伊馬替尼(imatinib)及曲妥珠單抗(trastuzumab))及細胞毒性化學治療途徑以及放射療法之抗性有關(West等人，2002；Gupta等人，2003；Osaki等人，2004；Nagata等人，2004；Gottschalk等人，2005；Kim等人，2005)。亦已顯示，PI3K活化導致多藥物抗性蛋白-1 (MRP-1)在前列腺癌細胞中表現且隨後誘導對化學療法之抗性(Lee等人，2004)。 以下發現進一步強調了PI3K信號傳導在腫瘤生成中之重要性：PTEN腫瘤阻抑基因PI(3)P磷酸酶係人類癌症中最常見之不活化基因中之一者(Li等人，1997；Steck等人，1997；Ali等人，1999；Ishii等人，1999)。PTEN使PI(3,4,5)P3 脫磷酸成為PI(4,5)P2 ，從而拮抗PI3K依賴性信號傳導。含有功能不活化PTEN之細胞具有升高之PIP3 含量、高程度之PI3K信號傳導活性(Haas-Kogan等人，1998；Myers等人，1998；Taylor等人，2000)、增加之增殖潛力及降低之對促細胞凋亡刺激之敏感性(Stambolic等人，1998)。功能PTEN之重構會阻抑PI3K信號傳導(Taylor等人，2000)、抑制細胞生長及使細胞對促細胞凋亡刺激重新敏感(Myers等人，1998；Zhao等人，2004)。同樣地，恢復缺少功能PTEN之腫瘤中之PTEN功能會抑制活體內腫瘤生長(Stahl等人，2003；Su等人，2003；Tanaka及Grossman，2003)及使細胞對細胞毒性劑敏感(Tanaka及Grossman，2003)。 顯然，I類PI3K家族在調控促進細胞存活及細胞增殖之多種信號轉導路徑中起重要作用，且其脂質激酶活性之活化明顯促進人類惡性腫瘤之發生。此外，抑制PI3K可潛在地阻止為對化學治療劑之抗性之基礎的細胞機制。因此，I類PI3K活性之強效抑制劑將具有抑制腫瘤生長以及使活體內腫瘤細胞對促細胞凋亡刺激敏感之潛力。 源自化學引誘物受體之信號轉導路徑被認為係控制發炎性疾病中之白血球運動性的重要靶標。白血球運輸係由活化異三聚體GPCR且由此觸發各種下游細胞內事件之化學引誘物因子所控制。在導致游離Ca2+ 動員、細胞骨架重組及定向運動之該等路徑中之一者的信號轉導取決於衍生自脂質之由PI3K活性產生之第二信使(Wymann等人，2000；Stein及Waterfield，2000)。 PI3Kγ調節基線cAMP含量並控制細胞收縮性。最近研究表明，基線cAMP含量之改變促進突變小鼠中之收縮性增加。因此，此研究顯示PI3Kγ抑制劑可能用於治療充血性心臟衰竭、缺血、肺性高血壓、腎衰竭、心臟肥大、動脈粥樣硬化、血栓栓塞及糖尿病。 預計PI3K抑制劑會阻斷自GPCR之信號轉導及阻斷各種免疫細胞之活化，從而達成寬消炎性性質而潛在地可用於治療發炎性及免疫調控疾病，包括哮喘、特應性皮炎、鼻炎、過敏性疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、膿毒性休克、關節疾病、自身免疫病狀(例如類風濕性關節炎及格雷夫斯病(Graves’ disease))、糖尿病、癌症、心肌收縮性病症、血栓栓塞及動脈粥樣硬化。 已在許多研究中突顯PI3K/AKT途徑藉由B細胞受體信號傳導之活化及其在非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)發病機理中之作用。然而，磷酸肌醇3-激酶(PI3K)同功型及其他下游激酶(例如布魯頓氏酪胺酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase, BTK)及IκB激酶(IKK))在NHL中用於治療應用之相對重要性還未完全解決。為回答此問題，選擇並表徵一組代表彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL) (侵襲性NHL之主要類型)中之頻繁突變CD79、MyD88、CARD11、Bcl2、c-Myc或EZH2之細胞系。PI3K同功型之表現分析指示，不僅PI3Kδ (一種已知在淋巴球中富含之同功型)，而且其他3種PI3K同功型亦高度表現。泛PI3K抑制劑化合物A (具有針對PI3Kα [IC50 = 0.5 nM]及PI3Kδ [IC50 = 0.7 nM]之強效活性)、PI3Kδ-選擇性抑制劑GS-1101、不可逆BTK抑制劑依魯替尼(ibrutinib) (PCI-32765)及IKKβ抑制劑BAY化合物B之敏感性特性揭示，泛PI3K抑制劑化合物A具有較寬抗腫瘤譜且比僅PI3Kδ或BTK之抑制作用更有效。致癌信號傳導途徑之進一步分析揭示，ERK藉由PI3Kδ-或BTK-選擇性抑制回饋活化，且IKK藉由IKKβ抑制重新活化。PI3K抑制劑化合物A與BTK或IKK抑制劑之組合在腫瘤細胞系子集中顯示協同抗腫瘤效應，此指示DLBCL之異源性且生物標記可係在侵襲性NHL成功研發基於化合物A之治療所需要的。總之，該等發現提供對PI3K抑制劑化合物A之作用機制的進一步瞭解且支援在NHL患者中正進行的II期臨床研究。 濾泡性淋巴瘤及彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)係世界範圍內2種最常見非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。業內對於有效治療難治性及復發性濾泡性淋巴瘤及DLBCL仍存在高度未滿足之醫療需求。 磷酸肌醇3-激酶(PI3K)δ在調控B細胞受體(BCR)之下游事件中之關鍵作用已藉由GS-1101 (一種PI3Kδ-選擇性抑制劑)在濾泡性淋巴瘤患者中之臨床益處顯而易見。 若干證據表明，泛PI3K抑制劑與PI3Kδ-選擇性抑制相比可產生更好之治療益處。 在PI3Kδ敲除小鼠中，PI3Kα顯示補償基本信號傳導(許多B細胞惡性腫瘤中之特性) (參見參考文獻1A)。 ○ 8%之DLBCL患者具有PIK3CA突變且37%具有減小之PTEN表現或PTEN之功能損失。 ○ 在臨床中，p110α介導之組成型PI3K信號傳導似乎限制p110δ-選擇性抑制在外套細胞淋巴瘤中之功效(參見參考文獻2A)。 ○ 儘管PI3Kδ-選擇性抑制劑GS-1101已在無痛性NHL中證實有前途之臨床反應，但迄今為止在侵襲性NHL (例如DLBCL)中未顯示功效。 • 化合物A係強效抑制PI3Kα及PI3Kδ之泛PI3K抑制劑，其中IC50 值分別為0.5 nM及0.7 nM (參見參考文獻3A)。 • 在此研究中，使用泛PI3K抑制劑化合物A、PI3Kδ-選擇性抑制劑GS-1101、布魯頓氏酪胺酸激酶(BTK)抑制劑依魯替尼(PCI-32765)及IκB激酶(IKK)抑制劑BAY化合物B (參見參考文獻4A)作為單一藥劑研究抑制NHL細胞中之關鍵分析靶標之效應及作用機制。 • 基於該作用機制，本專利申請案係關於且涵蓋用於有效治療侵襲性NHL之合理組合療法。 因此，本發明欲識別預測癌症患者對本文所述PI3K抑制劑之敏感性及/或抗性的分子標記。此外，本發明亦係關於抗性機制之識別，且因此提供理論依據之協同組合以克服抗性。 就申請者之知識而言，先前技術中之特定揭示內容還未知2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物將有效治療或預防非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，具體而言一線、二線、復發性、難治性、無痛性或侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，特定言之濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、變化型淋巴瘤(TL)或周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)。 已發現且此係本發明之基礎，本文所述及定義之2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物在治療或預防非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)中顯示有益效應，具體而言一線、二線、復發性、難治性、無痛性或侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，特定言之濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、變化型淋巴瘤(TL)或周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)。 因此，根據第一態樣，本發明係關於2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體作為唯一活性劑或含有該等化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體之醫藥組合物之用途，其用於製造用於治療或預防以下疾病之藥劑：非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，具體而言一線、二線、復發性、難治性、無痛性或侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，特定言之濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、變化型淋巴瘤(TL)或周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)。 根據第二態樣，本發明係關於以下各項之組合： a) 2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體；及 b) 一或多種其他活性劑，特定言之選自以下之活性劑：抗血管生成、抗過度增殖、消炎、止痛、免疫調控、利尿、抗心律失常、抗高膽固醇血症、抗血脂異常、抗糖尿病或抗病毒劑，更具體而言一或多種選自由下列組成之群之其他活性劑：PI3Kδ選擇性抑制劑GS-1101、BTK抑制劑依魯替尼、IKK抑制劑BAY化合物B及瑞法美替尼(REFAMETINIB) (BAY 86-9766 (RDEA-119))。 根據第三態樣，本發明係關於包含2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體作為唯一活性劑之醫藥組合物，其用於治療非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，具體而言一線、二線、復發性、難治性、無痛性或侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，特定言之濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、變化型淋巴瘤(TL)或周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)。 根據第四態樣，本發明係關於包含以下各項之組合之醫藥組合物： a) 2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體；及 b) 一或多種其他活性劑，特定言之選自以下之活性劑：抗血管生成、抗過度增殖、消炎、止痛、免疫調控、利尿、抗心律失常、抗高膽固醇血症、抗血脂異常、抗糖尿病或抗病毒劑，更具體而言一或多種選自由下列組成之群之其他活性劑：PI3Kδ選擇性抑制劑GS-1101、BTK抑制劑依魯替尼、IKK抑制劑BAY化合物B及瑞法美替尼(BAY 86-9766 (RDEA-119))。 根據第五態樣，本發明係關於以下各項之組合之用途： a) 2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體； 或含有該化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體之醫藥組合物， 及 b) 一或多種其他活性劑，特定言之選自以下之活性劑：抗血管生成、抗過度增殖、消炎、止痛、免疫調控、利尿、抗心律失常、抗高膽固醇血症、抗血脂異常、抗糖尿病或抗病毒劑，更具體而言一或多種選自由下列組成之群之其他活性劑：PI3Kδ選擇性抑制劑GS-1101、BTK抑制劑依魯替尼、IKK抑制劑BAY化合物B及瑞法美替尼(BAY 86-9766 (RDEA-119))； 其用於製造用於治療或預防以下疾病之藥劑：非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，具體而言一線、二線、復發性、難治性、無痛性或侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，特定言之濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、變化型淋巴瘤(TL)或周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)。 根據第六態樣，本發明係關於一種涉及靶標表現、BCR活化、NFκB途徑之BCR下游活化、c-Myc、EZH2之改變之生物標記的用途，其用於預測患有以下疾病之患者對本文所定義之2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物之敏感性及/或抗性：非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，具體而言一線、二線、復發性、難治性、無痛性或侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，特定言之濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、變化型淋巴瘤(TL)或周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)，由此提供如本文所定義之理論依據之協同組合以克服抗性(患者分層)。 根據第七態樣，本發明係關於測定PI3K同功型、BTK、IKK之表現、BCR活化、NFκB途徑之BCR下游活化、c-Myc、EZH2中之一或多者之組份含量的方法。 根據本發明上述態樣中任一者之具體實施例，該癌症係非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，具體而言一線、二線、復發性、難治性、無痛性或侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。 根據本發明上述態樣中任一者之具體實施例，該癌症係濾泡性淋巴瘤(FL)。 根據本發明上述態樣中任一者之具體實施例，該癌症係慢性淋巴球性白血病(CLL)。 根據本發明上述態樣中任一者之具體實施例，該癌症係邊緣區淋巴瘤(MZL)。 根據本發明上述態樣中任一者之具體實施例，該癌症係彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。 根據本發明上述態樣中任一者之具體實施例，該癌症係外套細胞淋巴瘤(MCL)。 根據本發明上述態樣中任一者之具體實施例，該癌症係變化型淋巴瘤(TL)。 根據本發明上述態樣中任一者之具體實施例，該癌症係周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)。
本發明之第一態樣係關於通式(A)化合物之用途，
Figure 02_image003
(A) 其中： X 代表CR5 R6 或NH； Y1 代表CR3 或N； Y2------ Y3 間之化學鍵代表單鍵或雙鍵， 前提條件係當Y2------ Y3 代表雙鍵時，Y2 及Y3 獨立地代表CR4 或N，且 當Y2------ Y3 代表單鍵時，Y2 及Y3 獨立地代表CR3 R4 或NR4 ； Z1 、Z2 、Z3 及Z4 獨立地代表CH、CR2 或N； R1 代表視情況具有1至3個選自R11 之取代基之芳基、視情況具有1至3個選自R11 之取代基之C3-8 環烷基， 視情況經芳基、雜芳基、C1-6 烷氧基芳基、芳基氧基、雜芳基氧基或一或多個鹵素取代之C1-6 烷基， 視情況經羧基、芳基、雜芳基、C1-6 烷氧基芳基、芳基氧基、雜芳基氧基或一或多個鹵素取代之C1-6 烷氧基， 或 3至15員單或二環雜環，其係飽和或不飽和的，視情況具有1至3個選自R11 之取代基，且含有1至3個選自由N、O及S組成之群之雜原子， 其中 R11 代表鹵素、硝基、羥基、氰基、羧基、胺基、N-(C1-6 烷基)胺基、N-(羥基C1-6 烷基)胺基、N,N-二(C1-6 烷基)胺基、N-(C1-6 醯基)胺基、N-(甲醯基)-N-(C1-6 烷基)胺基、N-(C1-6 烷磺醯基)胺基、N-(羧基C1-6 烷基)-N-(C1-6 烷基)胺基、N-(C1-6 烷氧基羰基)胺基、N-[N,N-二(C1-6 烷基)胺基亞甲基]胺基、N-[N,N-二(C1-6 烷基)胺基(C1-6 烷基)亞甲基]胺基、N-[N,N-二(C1-6 烷基)胺基C2-6 烯基]胺基、胺基羰基、N-(C1-6 烷基)胺基羰基、N,N-二(C1-6 烷基)胺基羰基、C3-8 環烷基、C1-6 烷硫基、C1-6 烷磺醯基、胺磺醯基、C1-6 烷氧基羰基， N-芳基胺基，其中該芳基部分視情況具有1至3個選自R101 之取代基；N-(芳基C1-6 烷基)胺基，其中該芳基部分視情況具有1至3個選自R101 之取代基；芳基C1-6 烷氧基羰基，其中該芳基部分視情況具有1至3個選自R101 之取代基， 視情況經單、二或三鹵素、胺基、N-(C1-6 烷基)胺基或N,N-二(C1-6 烷基)胺基取代之C1-6 烷基， 視情況經單、二或三鹵素、N-(C1-6 烷基)磺醯胺或N-(芳基)磺醯胺取代之C1-6 烷氧基， 或 具有1至3個選自由O、S及N組成之群之雜原子且視情況具有1至3個選自R101 之取代基之5至7員飽和或不飽和環， 其中 R101 代表鹵素、羧基、胺基、N-(C1-6 烷基)胺基、N,N-二(C1-6 烷基)胺基、胺基羰基、N-(C1-6 烷基)胺基羰基、N,N-二(C1-6 烷基)胺基羰基、吡啶基， 視情況經氰基或單、二或三鹵素取代之C1-6 烷基， 及 C1-6 烷氧基，其視情況經氰基、羧基、胺基、N-(C1-6 烷基)胺基、N,N-二(C1-6 烷基)胺基、胺基羰基、N-(C1-6 烷基)胺基羰基、N,N-二(C1-6 烷基)胺基羰基或單、二或三鹵素取代； R2 代表羥基、鹵素、硝基、氰基、胺基、N-(C1-6 烷基)胺基、N,N-二(C1-6 烷基)胺基、N-(羥基C1-6 烷基)胺基、N-(羥基C1-6 烷基)-N-(C1-6 烷基)胺基、C1-6 醯氧基、胺基C1-6 醯氧基、C2-6 烯基、芳基， 5至7員飽和或不飽和雜環，其具有1至3個選自由O、S及N組成之群之雜原子且視情況經以下取代基取代： 羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、側氧基、胺基、胺基C1-6 烷基、N-(C1-6 烷基)胺基、N,N-二(C1-6 烷基)胺基、N-(C1-6 醯基)胺基、N-(C1-6 烷基)羰基胺基、苯基、苯基C1-6 烷基、羧基、C1-6 烷氧基羰基、胺基羰基、N-(C1-6 烷基)胺基羰基或N,N-二(C1-6 烷基)胺基、-C(O)-R20 其中 R20 代表C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、胺基、N-(C1-6 烷基)胺基、N,N-二(C1-6 烷基)胺基、N-(C1-6 醯基)胺基或5至7員飽和或不飽和雜環，該雜環具有1至3個選自由O、S及N組成之群之雜原子且視情況經C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、側氧基、胺基、N-(C1-6 烷基)胺基、N,N-二(C1-6 烷基)胺基、N-(C1-6 醯基)胺基、苯基或苄基取代； 視情況經R21 取代之C1-6 烷基， 或 視情況經R21 取代之C1-6 烷氧基， 其中 R21 代表氰基、單、二或三鹵素、羥基、胺基、N-(C1-6 烷基)胺基、N,N-二(C1-6 烷基)胺基、N-(羥基C1-6 烷基)胺基、N-(鹵代苯基C1-6 烷基)胺基、胺基C2-6 伸烷基、C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷氧基、-C(O)-R201 、-NHC(O)-R201 、C3-8 環烷基、異二氫吲哚基、鄰苯二甲醯亞胺基、2-側氧基-1,3-噁唑啶基、芳基或5或6員飽和或不飽和雜環，該雜環具有1至4個選自由O、S及N組成之群之雜原子且視情況經以下取代基取代： 羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基羰基、羥基C1-6 烷氧基、側氧基、胺基、胺基C1-6 烷基、N-(C1-6 烷基)胺基、N,N-二(C1-6 烷基)胺基、N-(C1-6 醯基)胺基或苄基， 其中 R201 代表羥基、胺基、N-(C1-6 烷基)胺基、N,N-二(C1-6 烷基)胺基、N-(鹵代苯基C1-6 烷基)胺基、C1-6 烷基、胺基C1-6 烷基、胺基C2-6 伸烷基、C1-6 烷氧基、5或6員飽和或不飽和雜環，該雜環具有1至4個選自由O、S及N組成之群之雜原子且視情況經以下取代基取代： 羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基羰基、羥基C1-6 烷氧基、側氧基、胺基、N-(C1-6 烷基)胺基、N,N-二(C1-6 烷基)胺基、N-(C1-6 醯基)胺基或苄基， R3 代表氫、鹵素、胺基羰基或視情況經芳基C1-6 烷氧基或單、二或三鹵素取代之C1-6 烷基； R4 代表氫或C1-6 烷基； R5 代表氫或C1-6 烷基；且 R6 代表鹵素、氫或C1-6 烷基， 或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體之用途， 其係作為唯一活性劑， 或者以下各項之組合之用途： a) 該2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體；及 b) 一或多種其他活性劑，特定言之選自以下之活性劑：抗血管生成、抗過度增殖、消炎、止痛、免疫調控、利尿、抗心律失常、抗高膽固醇血症、抗血脂異常、抗糖尿病或抗病毒劑，更具體而言一或多種選自由下列組成之群之其他活性劑：PI3Kδ選擇性抑制劑GS-1101、BTK抑制劑依魯替尼、IKK抑制劑BAY化合物B及瑞法美替尼(BAY 86-9766 (RDEA-119))； 或含有該等化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體之醫藥組合物的用途， 或含有該等組合之醫藥組合物的用途， 其用於製造用於治療或預防以下疾病之藥劑：非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，具體而言一線、二線、復發性、難治性、無痛性或侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，特定言之濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、變化型淋巴瘤(TL)或周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)。 在上文所述第一態樣之一特定實施例中，本發明係關於選自以下列表之化合物的用途， 或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體之用途， 其係作為唯一活性劑， 或者以下各項之組合之用途： a)該2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體；及 b)一或多種其他活性劑，特定言之選自以下之活性劑：抗血管生成、抗過度增殖、消炎、止痛、免疫調控、利尿、抗心律失常、抗高膽固醇血症、抗血脂異常、抗糖尿病或抗病毒劑，更具體而言一或多種選自由下列組成之群之其他活性劑：PI3Kδ選擇性抑制劑GS-1101、BTK抑制劑依魯替尼、IKK抑制劑BAY化合物B及瑞法美替尼(BAY 86-9766 (RDEA-119))； 或含有該等化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體之醫藥組合物的用途， 或含有該等組合之醫藥組合物的用途， 其用於製造用於治療或預防以下疾病之藥劑：非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，具體而言一線、二線、復發性、難治性、無痛性或侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，特定言之濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、變化型淋巴瘤(TL)或周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)： N-(7,8-二甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)菸鹼醯胺； 2-(7,8-二甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1-吡啶-3-基乙烯醇； N-(7,8-二甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺； 6-(乙醯胺基)-N-(7,8-二甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)菸鹼醯胺； N-{5-[2-(7,8-二甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1-羥基乙烯基]吡啶-2-基}乙醯胺； 2-({5-[2-羥基-2-吡啶-3-基乙烯基]-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-基}氧基)-N,N-二甲基乙醯胺； 2-[7-甲氧基-8-(四氫-2H-吡喃-2-基甲氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-1-吡啶-3-基乙烯醇； 2-[8-(2-羥基乙氧基)-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-1-吡啶-3-基乙烯醇； ({5-[2-羥基-2-吡啶-3-基乙烯基]-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-基}氧基)乙酸； 4-({5-[2-羥基-2-吡啶-3-基乙烯基]-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-基}氧基)丁酸； ({5-[2-羥基-2-吡啶-3-基乙烯基]-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-基}氧基)乙腈； 2-[7-甲氧基-8-(2H-四唑-5-基甲氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-1-吡啶-3-基乙烯醇； 2-[7-甲氧基-8-(4-嗎啉-4-基-4-側氧基丁氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-1-吡啶-3-基乙烯醇； 5-[1-羥基-2-(8-嗎啉-4-基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)乙烯基]吡啶-3-醇； N-(2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-5-羥基菸鹼醯胺； 6-(乙醯胺基)-N-(7,9-二甲氧基-8-甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)菸鹼醯胺； N-(8,9-二甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-5-羥基菸鹼醯胺； 5-羥基-N-(7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)菸鹼醯胺； N-(7,8-二甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]菸鹼醯胺； N-(7,8-二甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-5-羥基菸鹼醯胺； 5-羥基-N-[8-(三氟甲基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]菸鹼醯胺； N-{8-[3-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丙氧基]-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}菸鹼醯胺； N-(7-溴-8-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)菸鹼醯胺； 6-胺基-N-(8-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)菸鹼醯胺； 1-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-(8,9-二甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)乙烯醇； 2-(8,9-二甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1-(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)乙烯醇； N-(9-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺； N-(8-溴-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)菸鹼醯胺； N-(8-溴-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺； N-(8-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺； N-(8-甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺； N-[8-(三氟甲基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺； N-(7-氟-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺； N-(7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)菸鹼醯胺； N-(8-氯-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺； 6-(乙醯胺基)-N-(8-嗎啉-4-基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)菸鹼醯胺； 1-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-(8-嗎啉-4-基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)乙烯醇； N-{5-[1-羥基-2-(8-嗎啉-4-基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)乙烯基]吡啶-2-基}乙醯胺； 6-甲基-N-(8-嗎啉-4-基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)菸鹼醯胺； 1-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-[8-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]乙烯醇； N-(2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺； N-(7,8-二甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺； N-[7-(三氟甲基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺； N-(7,9-二甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1H-苯并咪唑-5-甲醯胺； N-{5-[2-(7,9-二甲氧基-8-甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1-羥基乙烯基]吡啶-2-基}乙醯胺； N-{5-[2-(7-溴-9-甲基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1-羥基乙烯基]吡啶-2-基}乙醯胺；及 2-(8,9-二甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1-吡啶-3-基乙烯醇。 本發明之另一實施例涵蓋式(I)化合物之用途，
Figure 02_image005
(I) 或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體之用途，其中： R1 代表-(CH2 )n -(CHR4 )-(CH2 )m -N(R5 )(R5’ )； R2 代表視情況經1、2或3個R6 基團取代之雜芳基； R3 代表烷基或環烷基； R4 代表氫、羥基或烷氧基；且 R5 及R5’ 可相同或不同且獨立地代表氫、烷基、環烷基烷基或烷氧基烷基，或R5 及R5’ 可連同其所結合之氮原子一起形成3至7員含氮雜環，該雜環視情況含有至少一個選自氧、氮或硫之額外雜原子且可視情況經一或多個R6’ 基團取代，或R4 及R5 可連同其所結合之原子一起形成5至6員含氮雜環，該雜環視情況含有一或多個氮、氧或硫原子且可視情況經一或多個R6’ 基團取代； R6 在每次出現時可相同或不同且獨立地為鹵素、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環、雜環基烷基、烷基-OR7 、烷基-SR7 、烷基-N(R7 )(R7’ )、烷基-COR7 、-CN、-COOR7 、-CON(R7 )(R7’ )、-OR7 、-SR7 、-N(R7 )(R7’ )或-NR7 COR7 ，其每一者可視情況經一或多個R8 基團取代； R6’ 在每次出現時可相同或不同且獨立地為烷基、環烷基烷基或烷基-OR7 ； R7 及R7’ 在每次出現時可相同或不同且獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜環、雜環基烷基或雜芳基烷基； R8 在每次出現時獨立地為硝基、羥基、氰基、甲醯基、乙醯基、鹵素、胺基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜環、雜環基烷基或雜芳基烷基； n係1至4之整數且m係0至4之整數，前提條件係當R4 及R5 連同其所結合之原子一起形成5至6員含氮環時，n + m ≤ 4； 或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體之用途， 其係作為唯一活性劑， 或者以下各項之組合之用途： a)該2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體；及 b) 一或多種其他活性劑，特定言之選自以下之活性劑：抗血管生成、抗過度增殖、消炎、止痛、免疫調控、利尿、抗心律失常、抗高膽固醇血症、抗血脂異常、抗糖尿病或抗病毒劑，更具體而言一或多種選自由下列組成之群之其他活性劑：PI3Kδ選擇性抑制劑GS-1101、BTK抑制劑依魯替尼、IKK抑制劑BAY化合物B及瑞法美替尼(BAY 86-9766 (RDEA-119))； 或含有該等化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體之醫藥組合物的用途， 或含有該等組合之醫藥組合物的用途， 其用於製造用於治療或預防以下疾病之藥劑：非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，具體而言一線、二線、復發性、難治性、無痛性或侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，特定言之濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、變化型淋巴瘤(TL)或周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)。 在較佳實施例中，本發明涵蓋式(I)化合物之用途，其中R2 係視情況經1、2或3個R6 基團取代之含氮雜芳基， 或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體之用途， 其係作為唯一活性劑， 或者以下各項之組合之用途： a)該2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體；及 b)一或多種其他活性劑，特定言之選自以下之活性劑：抗血管生成、抗過度增殖、消炎、止痛、免疫調控、利尿、抗心律失常、抗高膽固醇血症、抗血脂異常、抗糖尿病或抗病毒劑，更具體而言一或多種選自由下列組成之群之其他活性劑： - PI3Kδ選擇性抑制劑GS-1101、BTK抑制劑依魯替尼、IKK抑制劑BAY化合物B及瑞法美替尼(BAY 86-9766 (RDEA-119))； 或含有該等化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體之醫藥組合物的用途， 或含有該等組合之醫藥組合物的用途， 其用於製造用於治療或預防以下疾病之藥劑：非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，具體而言一線、二線、復發性、難治性、無痛性或侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，特定言之濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、變化型淋巴瘤(TL)或周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)。 在另一較佳實施例中，本發明涵蓋式(I)化合物之用途，其中R5 及R5’ 獨立地為烷基， 或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體之用途， 其係作為唯一活性劑， 或者以下各項之組合之用途： a)該2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體；及 b)一或多種其他活性劑，特定言之選自以下之活性劑：抗血管生成、抗過度增殖、消炎、止痛、免疫調控、利尿、抗心律失常、抗高膽固醇血症、抗血脂異常、抗糖尿病或抗病毒劑，更具體而言一或多種選自由下列組成之群之其他活性劑： - PI3Kδ選擇性抑制劑GS-1101、BTK抑制劑依魯替尼、IKK抑制劑BAY化合物B及瑞法美替尼(BAY 86-9766 (RDEA-119))； 或含有該等化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體之醫藥組合物的用途， 或含有該等組合之醫藥組合物的用途， 其用於製造用於治療或預防以下疾病之藥劑：非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，具體而言一線、二線、復發性、難治性、無痛性或侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，特定言之濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、變化型淋巴瘤(TL)或周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)。 在又一較佳實施例中，本發明涵蓋式(I)化合物之用途，其中R5 及R5’ 連同其所結合之氮原子一起形成5至6員含氮雜環，該雜環含有至少一個選自氧、氮或硫之額外雜原子且可視情況經一或多個R6’ 基團取代， 或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體之用途， 其係作為唯一活性劑， 或者以下各項之組合之用途： a)該2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體；及 b)一或多種其他活性劑，特定言之選自以下之活性劑：抗血管生成、抗過度增殖、消炎、止痛、免疫調控、利尿、抗心律失常、抗高膽固醇血症、抗血脂異常、抗糖尿病或抗病毒劑，更具體而言一或多種選自由下列組成之群之其他活性劑： - PI3Kδ選擇性抑制劑GS-1101、BTK抑制劑依魯替尼、IKK抑制劑BAY化合物B及瑞法美替尼(BAY 86-9766 (RDEA-119))； 或含有該等化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體之醫藥組合物的用途， 或含有該等組合之醫藥組合物的用途， 其用於製造用於治療或預防以下疾病之藥劑：非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，具體而言一線、二線、復發性、難治性、無痛性或侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，特定言之濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、變化型淋巴瘤(TL)或周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)。 在再一較佳實施例中，本發明涵蓋式(I)化合物之用途，其中R4 係羥基， 或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體之用途， 其係作為唯一活性劑， 或者以下各項之組合之用途： a)該2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體；及 b)一或多種其他活性劑，特定言之選自以下之活性劑：抗血管生成、抗過度增殖、消炎、止痛、免疫調控、利尿、抗心律失常、抗高膽固醇血症、抗血脂異常、抗糖尿病或抗病毒劑，更具體而言一或多種選自由下列組成之群之其他活性劑： - PI3Kδ選擇性抑制劑GS-1101、BTK抑制劑依魯替尼、IKK抑制劑BAY化合物B及瑞法美替尼(BAY 86-9766 (RDEA-119))； 或含有該等化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體之醫藥組合物的用途， 或含有該等組合之醫藥組合物的用途， 其用於製造用於治療或預防以下疾病之藥劑：非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，具體而言一線、二線、復發性、難治性、無痛性或侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，特定言之濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、變化型淋巴瘤(TL)或周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)。 在另一較佳實施例中，本發明涵蓋式(I)化合物之用途，其中R4 及R5 連同其所結合之原子一起形成5至6員含氮雜環，該雜環視情況含有一或多個氮、氧或硫原子且可視情況經一或多個R6 基團取代， 或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體之用途， 其係作為唯一活性劑， 或者以下各項之組合之用途： a)該2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體；及 b)一或多種其他活性劑，特定言之選自以下之活性劑：抗血管生成、抗過度增殖、消炎、止痛、免疫調控、利尿、抗心律失常、抗高膽固醇血症、抗血脂異常、抗糖尿病或抗病毒劑，更具體而言一或多種選自由下列組成之群之其他活性劑： - PI3Kδ選擇性抑制劑GS-1101、BTK抑制劑依魯替尼、IKK抑制劑BAY化合物B及瑞法美替尼(BAY 86-9766 (RDEA-119))； 或含有該等化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體之醫藥組合物的用途， 或含有該等組合之醫藥組合物的用途， 其用於製造用於治療或預防以下疾病之藥劑：非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，具體而言一線、二線、復發性、難治性、無痛性或侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，特定言之濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、變化型淋巴瘤(TL)或周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)。 在再一較佳實施例中，本發明涵蓋式(I)化合物之用途，其中R3 係甲基， 或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體之用途， 其係作為唯一活性劑， 或者以下各項之組合之用途： a)該2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體；及 b)一或多種其他活性劑，特定言之選自以下之活性劑：抗血管生成、抗過度增殖、消炎、止痛、免疫調控、利尿、抗心律失常、抗高膽固醇血症、抗血脂異常、抗糖尿病或抗病毒劑，更具體而言一或多種選自由下列組成之群之其他活性劑： - PI3Kδ選擇性抑制劑GS-1101、BTK抑制劑依魯替尼、IKK抑制劑BAY化合物B及瑞法美替尼(BAY 86-9766 (RDEA-119))； 或含有該等化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體之醫藥組合物的用途， 或含有該等組合之醫藥組合物的用途， 其用於製造用於治療或預防以下疾病之藥劑：非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，具體而言一線、二線、復發性、難治性、無痛性或侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，特定言之濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、變化型淋巴瘤(TL)或周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)。 在又一較佳實施例中，本發明涵蓋式(I)化合物之用途，其中R2 係視情況經1、2或3個R6 基團取代之吡啶、嗒嗪、嘧啶、吡嗪、吡咯、噁唑、噻唑、呋喃或噻吩；更佳係視情況經1、2或3個R6 基團取代之吡啶、嗒嗪、嘧啶、吡嗪、吡咯、噁唑或噻唑， 或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體之用途， 其係作為唯一活性劑， 或者以下各項之組合之用途： a)該2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體；及 b)一或多種其他活性劑，特定言之選自以下之活性劑：抗血管生成、抗過度增殖、消炎、止痛、免疫調控、利尿、抗心律失常、抗高膽固醇血症、抗血脂異常、抗糖尿病或抗病毒劑，更具體而言一或多種選自由下列組成之群之其他活性劑： - PI3Kδ選擇性抑制劑GS-1101、BTK抑制劑依魯替尼、IKK抑制劑BAY化合物B及瑞法美替尼(BAY 86-9766 (RDEA-119))； 或含有該等化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體之醫藥組合物的用途， 或含有該等組合之醫藥組合物的用途， 其用於製造用於治療或預防以下疾病之藥劑：非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，具體而言一線、二線、復發性、難治性、無痛性或侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，特定言之濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、變化型淋巴瘤(TL)或周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)。 在一不同實施例中，本發明涵蓋式(Ia)化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體之用途，
Figure 02_image007
(Ia) 其中R2 係如上文所定義， 或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體之用途， 其係作為唯一活性劑， 或者以下各項之組合之用途： a)該2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體；及 b)一或多種其他活性劑，特定言之選自以下之活性劑：抗血管生成、抗過度增殖、消炎、止痛、免疫調控、利尿、抗心律失常、抗高膽固醇血症、抗血脂異常、抗糖尿病或抗病毒劑，更具體而言一或多種選自由下列組成之群之其他活性劑： - PI3Kδ選擇性抑制劑GS-1101、BTK抑制劑依魯替尼、IKK抑制劑BAY化合物B及瑞法美替尼(BAY 86-9766 (RDEA-119))； 或含有該等化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體之醫藥組合物的用途， 或含有該等組合之醫藥組合物的用途，其用於製造用於治療或預防以下疾病之藥劑：非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，具體而言一線、二線、復發性、難治性、無痛性或侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，特定言之濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、變化型淋巴瘤(TL)或周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)。 在另一不同實施例中，本發明涵蓋式(Ib)化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體之用途：
Figure 02_image009
(Ib) 其中R2 係如上文所定義， 或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體之用途， 其係作為唯一活性劑， 或者以下各項之組合之用途： a)該2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體；及 b)一或多種其他活性劑，特定言之選自以下之活性劑：抗血管生成、抗過度增殖、消炎、止痛、免疫調控、利尿、抗心律失常、抗高膽固醇血症、抗血脂異常、抗糖尿病或抗病毒劑，更具體而言一或多種選自由下列組成之群之其他活性劑： - PI3Kδ選擇性抑制劑GS-1101、BTK抑制劑依魯替尼、IKK抑制劑BAY化合物B及瑞法美替尼(BAY 86-9766 (RDEA-119))； 或含有該等化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體之醫藥組合物的用途， 或含有該等組合之醫藥組合物的用途， 其用於製造用於治療或預防以下疾病之藥劑：非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，具體而言一線、二線、復發性、難治性、無痛性或侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，特定言之濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、變化型淋巴瘤(TL)或周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)。 在又一不同實施例中，本發明涵蓋式(Ic)化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體的用途：
Figure 02_image011
(Ic) 其中R2 係如上文所定義， 或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體之用途， 其係作為唯一活性劑， 或者以下各項之組合之用途： a)該2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體；及 b)一或多種其他活性劑，特定言之選自以下之活性劑：抗血管生成、抗過度增殖、消炎、止痛、免疫調控、利尿、抗心律失常、抗高膽固醇血症、抗血脂異常、抗糖尿病或抗病毒劑，更具體而言一或多種選自由下列組成之群之其他活性劑： - PI3Kδ選擇性抑制劑GS-1101、BTK抑制劑依魯替尼、IKK抑制劑BAY化合物B及瑞法美替尼(BAY 86-9766 (RDEA-119))； 或含有該等化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體之醫藥組合物的用途， 或含有該等組合之醫藥組合物的用途， 其用於製造用於治療或預防以下疾病之藥劑：非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，具體而言一線、二線、復發性、難治性、無痛性或侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，特定言之濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、變化型淋巴瘤(TL)或周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)。 在再一不同實施例中，本發明涵蓋式(Id)化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體的用途：
Figure 02_image013
(Id) 其中R2 及R4 係如上文所定義， 或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體之用途， 其係作為唯一活性劑， 或者以下各項之組合之用途： a)該2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體；及 b)一或多種其他活性劑，特定言之選自以下之活性劑：抗血管生成、抗過度增殖、消炎、止痛、免疫調控、利尿、抗心律失常、抗高膽固醇血症、抗血脂異常、抗糖尿病或抗病毒劑，更具體而言一或多種選自由下列組成之群之其他活性劑： - PI3Kδ選擇性抑制劑GS-1101、BTK抑制劑依魯替尼、IKK抑制劑BAY化合物B及瑞法美替尼(BAY 86-9766 (RDEA-119))； 或含有該等化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體之醫藥組合物的用途， 或含有該等組合之醫藥組合物的用途， 其用於製造用於治療或預防以下疾病之藥劑：非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，具體而言一線、二線、復發性、難治性、無痛性或侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，特定言之濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、變化型淋巴瘤(TL)或周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)。 在再一不同實施例中，本發明涵蓋式(Ie)化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體的用途：
Figure 02_image015
(Ie) 其中R2 及R4 係如上文所定義， 或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體之用途， 其係作為唯一活性劑， 或者以下各項之組合之用途： a)該2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體；及 b)一或多種其他活性劑，特定言之選自以下之活性劑：抗血管生成、抗過度增殖、消炎、止痛、免疫調控、利尿、抗心律失常、抗高膽固醇血症、抗血脂異常、抗糖尿病或抗病毒劑，更具體而言一或多種選自由下列組成之群之其他活性劑： - PI3Kδ選擇性抑制劑GS-1101、BTK抑制劑依魯替尼、IKK抑制劑BAY化合物B及瑞法美替尼(BAY 86-9766 (RDEA-119))； 或含有該等化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體之醫藥組合物的用途， 或含有該等組合之醫藥組合物的用途， 其用於製造用於治療或預防以下疾病之藥劑：非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，具體而言一線、二線、復發性、難治性、無痛性或侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，特定言之濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、變化型淋巴瘤(TL)或周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)。 在較佳實施例中，本發明涵蓋式(I)-(V)化合物之用途，其中R2 係視情況經1、2或3個R6 基團取代之吡啶、嗒嗪、嘧啶、吡嗪、吡咯、噁唑、噻唑、呋喃或噻吩；更佳地，其中R2 係視情況經1、2或3個R6 基團取代之吡啶、嗒嗪、嘧啶、吡嗪、吡咯、噁唑或噻唑， 或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體之用途， 其係作為唯一活性劑， 或者以下各項之組合之用途： a)該2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體；及 b)一或多種其他活性劑，特定言之選自以下之活性劑：抗血管生成、抗過度增殖、消炎、止痛、免疫調控、利尿、抗心律失常、抗高膽固醇血症、抗血脂異常、抗糖尿病或抗病毒劑，更具體而言一或多種選自由下列組成之群之其他活性劑： - PI3Kδ選擇性抑制劑GS-1101、BTK抑制劑依魯替尼、IKK抑制劑BAY化合物B及瑞法美替尼(BAY 86-9766 (RDEA-119))； 或含有該等化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體之醫藥組合物的用途， 或含有該等組合之醫藥組合物的用途，其用於製造用於治療或預防以下疾病之藥劑：非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，具體而言一線、二線、復發性、難治性、無痛性或侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，特定言之濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、變化型淋巴瘤(TL)或周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)。 在又一較佳實施例中，本發明涵蓋具有下式之化合物的用途： N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺； N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)菸鹼醯胺； N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-甲醯胺； 2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-1,3-噻唑-5-甲醯胺； 2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]異菸鹼醯胺； 2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲醯胺； 2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-4-丙基嘧啶-5-甲醯胺； N-{8-[2-(4-乙基嗎啉-2-基)乙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}菸鹼醯胺； N-{8-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}嘧啶-5-甲醯胺； N-(8-{3-[2-(羥基甲基)嗎啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)菸鹼醯胺； N-(8-{3-[2-(羥基甲基)嗎啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)菸鹼醯胺； N-{8-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}菸鹼醯胺1-氧化物； 2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺； N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-6-(2-吡咯啶-1-基乙基)菸鹼醯胺； 6-(環戊基胺基)-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)- 2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]菸鹼醯胺； N-[8-(2-羥基-3-嗎啉-4-基丙氧基)-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]菸鹼醯胺； N-{7-甲氧基-8-[3-(3-甲基嗎啉-4-基)丙氧基]-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}菸鹼醯胺； N-(8-{3-[2-(羥基甲基)嗎啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)菸鹼醯胺； N-(8-{2-[4-(環丁基甲基)嗎啉-2-基]乙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)菸鹼醯胺； N-(7-甲氧基-8-{2-[4-(2-甲氧基乙基)嗎啉-2-基]乙氧基}-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)菸鹼醯胺； N-{8-[(4-乙基嗎啉-2-基)甲氧基]-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}菸鹼醯胺； N-(7-甲氧基-8-{[4-(2-甲氧基乙基)嗎啉-2-基]甲氧基}-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)菸鹼醯胺； N-{7-甲氧基-8-[(4-甲基嗎啉-2-基)甲氧基]-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}菸鹼醯胺； N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-4-甲醯胺； 2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-4-甲醯胺； N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-1-甲基-1H-咪唑-4-甲醯胺； rel-N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲醯胺； rel-N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-6-甲基菸鹼醯胺； rel-6-乙醯胺基-N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)菸鹼醯胺； N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醯胺； 6-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-甲基菸鹼醯胺； 2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-4-甲基嘧啶-5-甲醯胺； 6-胺基-5-溴-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]菸鹼醯胺； 2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-1,3-噁唑-5-甲醯胺； N-[7-甲氧基-8-(嗎啉-2-基甲氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]菸鹼醯胺； 2-{[2-(二甲基胺基)乙基]胺基}-N-{8-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}嘧啶-5-甲醯胺； 2-胺基-N-{8-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}-1,3-噻唑-5-甲醯胺； rel-2-胺基-N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲醯胺； rel-6-胺基-N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)菸鹼醯胺； 2-[(2-羥基乙基)胺基]-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺； N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-[(3-甲氧基丙基)胺基]嘧啶-5-甲醯胺； 2-胺基-N-{8-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}嘧啶-5-甲醯胺； N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-[(3-嗎啉-4-基丙基)胺基]嘧啶-5-甲醯胺； 2-[(2-甲氧基乙基)胺基]-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺； 2-{[2-(二甲基胺基)乙基]胺基}-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺； 6-胺基-N-{8-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}菸鹼醯胺； N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-吡咯啶-1-基嘧啶-5-甲醯胺； N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)嘧啶-5-甲醯胺； N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-嗎啉-4-基嘧啶-5-甲醯胺； N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-6-六氫吡嗪-1-基菸鹼醯胺鹽酸鹽； 6-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]菸鹼醯胺鹽酸鹽水合物； 6-[(3R)-3-胺基吡咯啶-1-基]-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]菸鹼醯胺鹽酸鹽； 6-[(4-氟苄基)胺基]-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]菸鹼醯胺； 6-[(2-呋喃基甲基)胺基]-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]菸鹼醯胺； 6-[(2-甲氧基乙基)胺基]-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]菸鹼醯胺； N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-6-(1H-吡咯-1-基)菸鹼醯胺； N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-6-嗎啉-4-基菸鹼醯胺； N-{7-甲氧基-8-[3-(甲基胺基)丙氧基]-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}菸鹼醯胺； 6-[(2,2-二甲基丙醯基)胺基]-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]菸鹼醯胺； 6-[(環丙基羰基)胺基]-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]菸鹼醯胺； N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸鹼醯胺； N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺； 6-(異丁醯基胺基)-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]菸鹼醯胺； N-{7-甲氧基-8-[3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙氧基]-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}菸鹼醯胺； N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-{[(甲基胺基)羰基]胺基}-1,3-噻唑-4-甲醯胺； N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-6-{[(甲基胺基)羰基]胺基}菸鹼醯胺； N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-(甲基胺基)-1,3-噻唑-4-甲醯胺； N-[7-甲氧基-8-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]菸鹼醯胺； N-{8-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}-2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-甲醯胺； N-{8-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}-6-甲基菸鹼醯胺； 6-{[(異丙基胺基)羰基]胺基}-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]菸鹼醯胺； N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-6-吡咯啶-1-基菸鹼醯胺； 6-(二甲基胺基)-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]菸鹼醯胺； N-[7-甲氧基-8-(3-六氫吡啶-1-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]菸鹼醯胺； N-[7-甲氧基-8-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]菸鹼醯胺； N-[7-甲氧基-8-(2-六氫吡啶-1-基乙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]菸鹼醯胺； 6-{[(乙基胺基)羰基]胺基}-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]菸鹼醯胺； 6-氟-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]菸鹼醯胺； 2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-1,3-噁唑-4-甲醯胺； 2-(乙基胺基)-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-1,3-噻唑-4-甲醯胺； N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]吡嗪-2-甲醯胺； N-[8-(2-胺基乙氧基)-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]菸鹼醯胺； 6-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]菸鹼醯胺； N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]異菸鹼醯胺； N-{8-[3-(二乙基胺基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}菸鹼醯胺； N-{8-[2-(二異丙基胺基)乙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}菸鹼醯胺； N-{8-[2-(二乙基胺基)乙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}菸鹼醯胺； N-{8-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}菸鹼醯胺； N-{8-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}菸鹼醯胺； N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-(甲基胺基)嘧啶-5-甲醯胺； N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-(甲基硫基)嘧啶-5-甲醯胺； N-[8-(3-胺基丙氧基)-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]菸鹼醯胺三氟乙酸鹽； N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]噻吩-2-甲醯胺； N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-甲醯胺； 2-甲氧基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺； N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-3-糠醯胺； N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]噻吩-3-甲醯胺； N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-甲基-1,3-噻唑-4-甲醯胺； 6-甲氧基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]菸鹼醯胺； 5-甲氧基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]菸鹼醯胺； N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-6-甲基菸鹼醯胺； 6-(乙醯基胺基)-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]菸鹼醯胺； N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]菸鹼醯胺； 或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體之用途， 其係作為唯一活性劑， 或者以下各項之組合之用途： a)該2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體；及 b)一或多種其他活性劑，特定言之選自以下之活性劑：抗血管生成、抗過度增殖、消炎、止痛、免疫調控、利尿、抗心律失常、抗高膽固醇血症、抗血脂異常、抗糖尿病或抗病毒劑，更具體而言一或多種選自由下列組成之群之其他活性劑： - PI3Kδ選擇性抑制劑GS-1101、BTK抑制劑依魯替尼、IKK抑制劑BAY化合物B及瑞法美替尼(BAY 86-9766 (RDEA-119))； 或含有該等化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體之醫藥組合物的用途， 或含有該等組合之醫藥組合物的用途， 其用於製造用於治療或預防以下疾病之藥劑：非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，具體而言一線、二線、復發性、難治性、無痛性或侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，特定言之濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、變化型淋巴瘤(TL)或周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)。 在較佳實施例中，本發明涵蓋具有下式之化合物的用途： N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]菸鹼醯胺； N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-6-甲基菸鹼醯胺； 5-甲氧基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]菸鹼醯胺； N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-甲醯胺； N-{8-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}菸鹼醯胺； N-{8-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}菸鹼醯胺； 6-{[(異丙基胺基)羰基]胺基}-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]菸鹼醯胺； N-{8-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}-2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-甲醯胺； N-[7-甲氧基-8-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]菸鹼醯胺； rel-6-胺基-N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)菸鹼醯胺； rel-2-胺基-N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲醯胺； 2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺； N-{8-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}嘧啶-5-甲醯胺； N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2- c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺； 或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體之用途， 其係作為唯一活性劑， 或者以下各項之組合之用途： a)該2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體；及 b)一或多種其他活性劑，特定言之選自以下之活性劑：抗血管生成、抗過度增殖、消炎、止痛、免疫調控、利尿、抗心律失常、抗高膽固醇血症、抗血脂異常、抗糖尿病或抗病毒劑，更具體而言一或多種選自由下列組成之群之其他活性劑： - PI3Kδ選擇性抑制劑GS-1101、BTK抑制劑依魯替尼、IKK抑制劑BAY化合物B及瑞法美替尼(BAY 86-9766 (RDEA-119))； 或含有該等化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體之醫藥組合物的用途， 或含有該等組合之醫藥組合物的用途， 其用於製造用於治療或預防以下疾病之藥劑：非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，具體而言一線、二線、復發性、難治性、無痛性或侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，特定言之濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、變化型淋巴瘤(TL)或周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)。 在較佳實施例中，本發明涵蓋具有下式之化合物的用途： 2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺，或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體之用途； 其係作為唯一活性劑， 或含有該化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體之醫藥組合物的用途， 其用於製造用於治療或預防以下疾病之藥劑：非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，具體而言一線、二線、復發性、難治性、無痛性或侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，特定言之濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、變化型淋巴瘤(TL)或周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)。 在較佳實施例中，本發明涵蓋具有下式之化合物的用途： 2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺二鹽酸鹽； 其係作為唯一活性劑， 或含有該化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體之醫藥組合物的用途， 其用於製造用於治療或預防以下疾病之藥劑：非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，具體而言一線、二線、復發性、難治性、無痛性或侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，特定言之濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、變化型淋巴瘤(TL)或周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)。 在較佳實施例中，本發明涵蓋以下各項之組合之用途： a) 2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺，或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體；及 b)一或多種其他活性劑，特定言之選自以下之活性劑：抗血管生成、抗過度增殖、消炎、止痛、免疫調控、利尿、抗心律失常、抗高膽固醇血症、抗血脂異常、抗糖尿病或抗病毒劑，更具體而言一或多種選自由下列組成之群之其他活性劑： - PI3Kδ選擇性抑制劑GS-1101、BTK抑制劑依魯替尼、IKK抑制劑BAY化合物B及瑞法美替尼(BAY 86-9766 (RDEA-119))； 或含有該化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體之醫藥組合物的用途， 或含有該等組合之醫藥組合物的用途， 其用於製造用於治療或預防以下疾病之藥劑：非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，具體而言一線、二線、復發性、難治性、無痛性或侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，特定言之濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、變化型淋巴瘤(TL)或周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)。 在較佳實施例中，本發明涵蓋以下各項之組合之用途： a) 2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺，或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體；及 b) 其他活性劑，其為PI3Kδ選擇性抑制劑GS-1101； 或含有該化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體之醫藥組合物的用途， 或含有該等組合之醫藥組合物的用途， 其用於製造用於治療或預防以下疾病之藥劑：非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，具體而言一線、二線、復發性、難治性、無痛性或侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，特定言之濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、變化型淋巴瘤(TL)或周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)。 在較佳實施例中，本發明涵蓋以下各項之組合之用途： a) 2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺，或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體；及 b) 其他活性劑，其為BTK抑制劑依魯替尼； 或含有該化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體之醫藥組合物的用途， 或含有該等組合之醫藥組合物的用途， 其用於製造用於治療或預防以下疾病之藥劑：非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，具體而言一線、二線、復發性、難治性、無痛性或侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，特定言之濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、變化型淋巴瘤(TL)或周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)。 在較佳實施例中，本發明涵蓋以下各項之組合之用途： a) 2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺，或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體；及 b) 其他活性劑，其為IKK抑制劑BAY化合物B； 或含有該化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體之醫藥組合物的用途， 或含有該等組合之醫藥組合物的用途， 其用於製造用於治療或預防以下疾病之藥劑：非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，具體而言一線、二線、復發性、難治性、無痛性或侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，特定言之濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、變化型淋巴瘤(TL)或周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)。 在較佳實施例中，本發明涵蓋以下各項之組合之用途： a) 2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺，或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體；及 b) 其他活性劑，其為瑞法美替尼(BAY 86-9766 (RDEA-119))； 或含有該化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體之醫藥組合物的用途， 或含有該等組合之醫藥組合物的用途， 其用於製造用於治療或預防以下疾病之藥劑：非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，具體而言一線、二線、復發性、難治性、無痛性或侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，特定言之濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、變化型淋巴瘤(TL)或周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)。 在較佳實施例中，本發明涵蓋以下各項之組合之用途： a) 2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺二鹽酸鹽；及 b) 其他活性劑，其為PI3Kδ選擇性抑制劑GS-1101； 或含有該化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體之醫藥組合物的用途， 或含有該等組合之醫藥組合物的用途， 其用於製造用於治療或預防以下疾病之藥劑：非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，具體而言一線、二線、復發性、難治性、無痛性或侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，特定言之濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、變化型淋巴瘤(TL)或周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)。 在較佳實施例中，本發明涵蓋以下各項之組合之用途： a) 2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺二鹽酸鹽；及 b) 其他活性劑，其為BTK抑制劑依魯替尼； 或含有該化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體之醫藥組合物的用途， 或含有該等組合之醫藥組合物的用途， 其用於製造用於治療或預防以下疾病之藥劑：非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，具體而言一線、二線、復發性、難治性、無痛性或侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，特定言之濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、變化型淋巴瘤(TL)或周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)。 在較佳實施例中，本發明涵蓋以下各項之組合之用途： a) 2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺二鹽酸鹽；及 b) 其他活性劑，其為IKK抑制劑BAY化合物B； 或含有該化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體之醫藥組合物的用途， 或含有該等組合之醫藥組合物的用途， 其用於製造用於治療或預防以下疾病之藥劑：非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，具體而言一線、二線、復發性、難治性、無痛性或侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，特定言之濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、變化型淋巴瘤(TL)或周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)。 在較佳實施例中，本發明涵蓋以下各項之組合之用途： a) 2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺二鹽酸鹽；及 b) 其他活性劑，其為瑞法美替尼(BAY 86-9766 (RDEA-119))； 或含有該化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體之醫藥組合物的用途， 或含有該等組合之醫藥組合物的用途， 其用於製造用於治療或預防以下疾病之藥劑：非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，具體而言一線、二線、復發性、難治性、無痛性或侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，特定言之濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、變化型淋巴瘤(TL)或周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)。 在化學名稱與所繪示化學結構之間不一致之情形下，所繪示化學結構優先於所給出之化學名稱。 不受限於理論或機制，本發明化合物展示令人驚奇之優於先前技術化合物之磷脂醯肌醇-3-激酶抑制活性以及化學及結構穩定性。據信，此令人驚奇之活性係基於該等化合物之化學結構，尤其由R1 係視情況經R5 及R5 ’ 取代之胺基而引起之化合物的鹼性。此外，R3 及R2 之適當選擇提供針對適當同功型之必需活性以在活體內具有活性。 根據本發明之上述態樣中任一者之具體實施例或其多個實施例，該癌症係非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，具體而言一線、二線、復發性、難治性、無痛性或侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，特定言之濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、變化型淋巴瘤(TL)或周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)。定義 術語「烷基」係指僅由碳及氫原子組成、僅含有碳及氫原子、不含有不飽和、具有1至8個碳原子且藉由單鍵附接至分子其餘部分之直鏈或具支鏈烴鏈基團，例如(說明性地)甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基及1,1-二甲基乙基(第三丁基)。 術語「烯基」係指含有碳-碳雙鍵且可為具有約2個至約10個碳原子之直鏈或具支鏈之脂肪族烴基團，例如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、異丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基及2-丁烯基。 術語「炔基」係指具有至少一個碳-碳三鍵且具有約2個至最高12個碳原子(其中目前具有約2個至最高10個碳原子之基團較佳)之直鏈或具支鏈烴基，例如，乙炔基。 術語「烷氧基」表示經由氧鍵聯附接至分子其餘部分之如本文所定義之烷基。該等基團之代表性實例係甲氧基及乙氧基。 術語「烷氧基烷基」表示經由氧鍵聯附接至烷基且然後在烷基之任一碳處附接至分子其餘部分主結構從而產生穩定結構之如本文所定義之烷氧基。該等基團之代表性實例係-CH2 OCH3 、--CH2 OC2 H5 。 術語「環烷基」表示具有約3個至12個碳原子之非芳香族單或多環狀環系統，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基，且多環狀環烷基之實例包括全氫萘基、金剛烷基及降莰烷基、橋接環狀基團或螺二環狀基團，例如螺(4,4)壬-2-基。 術語「環烷基烷基」係指直接附接至烷基且隨後亦在烷基之任一碳處附接至主結構從而產生穩定結構之含有約3個至最高8個碳原子之含環狀環基團，例如環丙基甲基、環丁基乙基、環戊基乙基。 術語「芳基」係指具有6個至最高14個碳原子之芳香族基團，例如苯基、萘基、四氫萘基、二氫茚基、聯苯。 術語「芳基烷基」係指直接鍵結至如本文所定義之烷基且隨後在烷基之任一碳處附接至分子其餘部分主結構從而產生穩定結構之如本文所定義之芳基，例如，--CH2 C6 H5 、--C2 H5 C6 H5 。 術語「雜環」係指由碳原子及1至5個選自由氮、磷、氧及硫組成之群之雜原子組成之穩定的3至15員環基團。對於本發明而言，雜環基團可為單環狀、二環狀或三環狀環系統，其可包括稠合、橋接或螺環系統，且雜環基團中之氮、磷、碳、氧或硫原子可視情況氧化成各種氧化態。另外，氮原子可視情況經四級銨化；且環基團可為部分或完全飽和(即，雜芳香族或雜芳基芳香族)。該等雜環基團之實例包括(但不限於)氮雜環丁基、吖啶基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、咔唑基、
Figure 107134848-A0304-12-01
啉基、二氧雜環戊基、吲嗪基、萘啶基、全氫氮呯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、呔嗪基、吡啶基、喋啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、咪唑基、四氫異喹啉基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、2-側氧基六氫吡嗪基、2-側氧基六氫吡啶基、2-側氧基吡咯啶基、2-側氧基氮呯基、氮呯基、吡咯基、4-六氫吡啶酮基、吡咯啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、噁唑基、噁唑啉基、噁唑啶基、三唑基、二氫茚基、異噁唑基、異噁唑啶基、嗎啉基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑啶基、異噻唑基、
Figure 107134848-A0304-12-02
啶基、異噻唑啶基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、喹啉基、異喹啉基、十氫異喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞碸、硫嗎啉基碸、二氧磷雜環戊烷基(dioxaphospholanyl)、噁二唑基、苯并二氫吡喃基、異苯并二氫吡喃基。 術語「雜芳基」係指芳香族的如本文所定義之雜環基團。雜芳基環基團可在任一雜原子或碳原子處附接至主結構，從而產生穩定結構。 雜環基團可在任一雜原子或碳原子處附接至主結構，從而產生穩定結構。 術語「雜芳基烷基」係指直接鍵結至烷基之如本文所定義之雜芳基環基團。雜芳基烷基可在烷基之任一碳原子處附接至主結構，從而產生穩定結構。 術語「雜環基」係指如本文所定義之雜環基團。雜環基環基團可在任一雜原子或碳原子處附接至主結構，從而產生穩定結構。 術語「雜環基烷基」係指直接鍵結至烷基之如本文所定義之雜環基團。雜環基烷基可在烷基之碳原子處附接至主結構，從而產生穩定結構。 術語「羰基」係指藉由雙鍵結合至分子之碳原子之氧原子。 術語「鹵素」係指氟、氯、溴及碘基團。 在本文中使用詞語化合物、鹽、多晶形物、水合物、溶劑合物及諸如此類之複數形式時，此亦意指單一化合物、鹽、多晶形物、同分異構體、水合物、溶劑合物或諸如此類。 本發明化合物可含有一或多個不對稱中心，此取決於所期望各個取代基之位置及性質。不對稱碳原子可以(R )或(S )組態存在，從而在單一不對稱中心之情形下產生外消旋混合物，且在多個不對稱中心之情形下產生非對映異構體混合物。在某些情形下，不對稱亦可因圍繞給定鍵受限旋轉而存在，例如，毗連指定化合物之兩個經取代芳香族環之中心鍵。環上之取代基亦可以順式或反式形式存在。所有該等組態(包括對映異構體及非對映異構體)皆意欲包括在本發明範圍內。較佳化合物係彼等產生較期望生物活性者。本發明化合物之經分離、純淨或經部分純化之同分異構體及立體異構體或外消旋或非對映異構體混合物亦皆包括在本發明範圍內。該等物質之純化及分離可藉由熟悉此項技術者所習知之標準技術來達成。 本發明亦係關於本文所揭示化合物之有用形式，例如各實例之所有化合物之醫藥上可接受之鹽、共沈澱物、代謝物、水合物、溶劑合物及前藥。術語「醫藥上可接受之鹽」係指本發明化合物之相對無毒性、無機或有機酸加成鹽。例如，參見S. M. Berge等人，「Pharmaceutical Salts」，J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19。醫藥上可接受之鹽包括彼等藉由使以鹼形式起作用之主要化合物與無機或有機酸反應形成鹽而獲得者，例如，鹽酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟腦磺酸、草酸、馬來酸、琥珀酸及檸檬酸之鹽。醫藥上可接受之鹽亦包括彼等主要化合物以酸形式起作用且與合適鹼反應而形成(例如)鈉、鉀、鈣、鎂、銨及氯鹽者。熟悉此項技術者應進一步認識到，所主張化合物之酸加成鹽可藉由使化合物與合適的無機或有機酸經由多種習知方法中之任一者反應來製備。或者，本發明之酸性化合物之鹼金屬鹽及鹼土金屬鹽係藉由使本發明化合物與合適的鹼經由多種習知方法來製備。 本發明化合物之代表性鹽包括藉由熟悉此項技術者所熟知之方式自(例如)無機或有機酸或鹼形成之習用無毒性鹽及四級銨鹽。例如，該等酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、肉桂酸鹽、環戊丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、2-羥基乙磺酸鹽、衣康酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、磺酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。 鹼鹽包括鹼金屬鹽，例如鉀鹽及鈉鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣鹽及鎂鹽；及與有機鹼之銨鹽，例如二環己基胺及N-甲基-D-葡萄糖胺。另外，鹼性含氮基團可用諸如以下試劑四級銨化：低碳數烷基鹵化物，例如甲基、乙基、丙基或丁基氯化物、溴化物及碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯或硫酸二戊酯；長鏈鹵化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基之氯化物、溴化物及碘化物；芳烷基鹵化物，例如苄基溴化物及苯乙基溴化物及其他。 對於本發明而言，溶劑合物係溶劑與本發明化合物之呈固態形式之複合物。實例性溶劑合物可包括(但不限於)本發明化合物與乙醇或甲醇之複合物。水合物係溶劑為水之特定溶劑合物形式。 上文所列示化合物之合成闡述於國際專利申請案第PCT/EP2003/010377號(以WO 2004/029055 A1公開)及國際專利申請案第PCT/US2007/024985號(以WO 2008/070150公開)中，該兩個案件之全部內容均以引用的方式併入本文中。 根據另一實施例，本發明係關於作為唯一藥劑之如本文所定義之2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物、特定言之2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺、或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體，其用於治療非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，具體而言一線、二線、復發性、難治性、無痛性或侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，特定言之濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、變化型淋巴瘤(TL)或周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)。 根據本發明之上述態樣中任一者之具體實施例或其多個實施例，該癌症係非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，具體而言一線、二線、復發性、難治性、無痛性或侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，特定言之濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、變化型淋巴瘤(TL)或周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)。組合療法 如上文所述，本發明係關於以下各項之組合： a)如上文所定義之2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體；或含有該化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體之醫藥組合物； 及 b)一或多種其他活性劑，特定言之選自以下之活性劑：抗血管生成、抗過度增殖、消炎、止痛、免疫調控、利尿、抗心律失常、抗高膽固醇血症、抗血脂異常、抗糖尿病或抗病毒劑，更具體而言一或多種選自由下列組成之群之其他活性劑： - PI3Kδ選擇性抑制劑GS-1101、BTK抑制劑依魯替尼、IKK抑制劑BAY化合物B及瑞法美替尼(BAY 86-9766 (RDEA-119))。 在較佳實施例中，本發明涵蓋以下各項之組合： a) 2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體；或含有該化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體之醫藥組合物； 及 b)一或多種其他活性劑，特定言之選自以下之活性劑：抗血管生成、抗過度增殖、消炎、止痛、免疫調控、利尿、抗心律失常、抗高膽固醇血症、抗血脂異常、抗糖尿病或抗病毒劑，更具體而言一或多種選自由下列組成之群之其他活性劑： - PI3Kδ選擇性抑制劑GS-1101、BTK抑制劑依魯替尼、IKK抑制劑BAY化合物B及瑞法美替尼(BAY 86-9766 (RDEA-119))。 在較佳實施例中，本發明涵蓋以下各項之組合： a) 2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體；或含有該化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體之醫藥組合物； 及 b) 一或多種選自由以下組成之群之其他活性劑：PI3Kδ選擇性抑制劑GS-1101、BTK抑制劑依魯替尼、IKK抑制劑BAY化合物B及瑞法美替尼(BAY 86-9766 (RDEA-119))。 在較佳實施例中，本發明涵蓋以下各項之組合： a) 2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體；或含有該化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體之醫藥組合物； 及 b) 其他活性劑，其為PI3Kδ選擇性抑制劑GS-1101。 在較佳實施例中，本發明涵蓋以下各項之組合： a) 2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體；或含有該化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體之醫藥組合物； 及 b) 其他活性劑，其為BTK抑制劑依魯替尼。 在較佳實施例中，本發明涵蓋以下各項之組合： a) 2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體；或含有該化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體之醫藥組合物； 及 b) 其他活性劑，其為IKK抑制劑BAY化合物B。 在較佳實施例中，本發明涵蓋以下各項之組合： a) 2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體；或含有該化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體之醫藥組合物； 及 b) 其他活性劑，其為瑞法美替尼(BAY 86-9766 (RDEA-119))。 在較佳實施例中，本發明涵蓋以下各項之組合之用途： a) 2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體；或含有該化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體之醫藥組合物； 及 b) 其他活性劑，其為PI3Kδ選擇性抑制劑GS-1101。 在較佳實施例中，本發明涵蓋以下各項之組合之用途： a) 2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體；或含有該化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體之醫藥組合物； 及 b) 其他活性劑，其為BTK抑制劑依魯替尼。 在較佳實施例中，本發明涵蓋以下各項之組合之用途： a) 2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體；或含有該化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體之醫藥組合物； 及 b) 其他活性劑，其為IKK抑制劑BAY化合物B。 在較佳實施例中，本發明涵蓋以下各項之組合之用途： a) 2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體；或含有該化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體之醫藥組合物； 及 b) 其他活性劑，其為瑞法美替尼(BAY 86-9766 (RDEA-119))。 本發明化合物可作為唯一醫藥藥劑或與一或多種其他醫藥藥劑(或「其他活性劑」)組合來投與，其中該組合不會引起不可接受之不利效應。例如，本發明化合物可與已知抗血管生成、抗過度增殖、消炎、止痛、免疫調控、利尿、抗心律失常、抗高膽固醇血症、抗血脂異常、抗糖尿病或抗病毒劑及諸如此類、以及其混合物及組合進行組合。 額外一或多種醫藥藥劑(或「其他活性劑」)可為(但不限於) 131I-chTNT、阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龍(abiraterone)、阿克拉黴素(aclarubicin)、阿地白介素(aldesleukin)、阿侖珠單抗(alemtuzumab)、阿利維A酸(alitretinoin)、六甲蜜胺、胺魯米特(aminoglutethimide)、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、阿加濱(arglabin)、三氧化二砷、天冬醯胺酶、阿紮胞苷(azacitidine)、巴利昔單抗(basiliximab)、BAY 1000394、瑞法美替尼(BAY 86-9766 (RDEA 119))、貝洛替康(belotecan)、苯達莫司汀(bendamustine)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、貝沙羅汀(bexarotene)、比卡魯胺(bicalutamide)、比生群(bisantrene)、博來黴素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、布舍瑞林(buserelin)、白消安(busulfan)、卡巴他賽(cabazitaxel)、亞葉酸鈣、左亞葉酸鈣、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、卡妥索單抗(catumaxomab)、塞來昔布(celecoxib)、西莫白介素(celmoleukin)、西妥昔單抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯地孕酮(chlormadinone)、氮芥(chlormethine)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯膦酸(clodronic acid)、氯法拉濱(clofarabine)、克立他酶(crisantaspase)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、環丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、更生黴素(dactinomycin)、達依泊汀α (darbepoetin alfa)、達沙替尼(dasatinib)、柔紅黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼白介素2 (denileukin diftitox)、地諾單抗(denosumab)、地洛瑞林(deslorelin)、二溴螺氯銨(dibrospidium chloride)、多西他賽(docetaxel)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、多柔比星(doxorubicin)、多柔比星+雌酮(estrone)、依庫珠單抗(eculizumab)、依決洛單抗(edrecolomab)、依利醋銨(elliptinium acetate)、伊屈潑帕(eltrombopag)、內皮他汀(endostatin)、依諾他濱(enocitabine)、表柔比星(epirubicin)、環硫雄醇(epitiostanol)、依泊汀α (epoetin alfa)、依泊汀β (epoetin beta)、依他鉑(eptaplatin)、艾日布林(eribulin)、埃羅替尼(erlotinib)、雌二醇、雌莫司汀(estramustine)、依託泊苷(etoposide)、依維莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、法倔唑(fadrozole)、非格司亭(filgrastim)、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟他胺(flutamide)、福美坦(formestane)、福莫司汀(fotemustine)、氟維司群(fulvestrant)、硝酸鎵、加尼瑞克(ganirelix)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、氧化型麩胱甘肽(glutoxim)、戈舍瑞林(goserelin)、二鹽酸組胺、組胺瑞林(histrelin)、羥基脲、I-125種子、伊班膦酸(ibandronic acid)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、伊達比星(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、伊馬替尼(imatinib)、咪喹莫特(imiquimod)、英丙舒凡(improsulfan)、干擾素α、干擾素β、干擾素γ、伊匹單抗(ipilimumab)、伊立替康(irinotecan)、易莎平(ixabepilone)、蘭瑞肽(lanreotide)、拉帕替尼(lapatinib)、來那度胺(lenalidomide)、來格司亭(lenograstim)、香菇多糖(lentinan)、來曲唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑(levamisole)、利舒脲(lisuride)、洛鉑(lobaplatin)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼達明(lonidamine)、馬索羅酚(masoprocol)、甲羥孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美法侖(melphalan)、美雄烷(mepitiostane)、巰嘌呤、甲胺蝶呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、胺基乙醯丙酸甲酯、甲基睪固酮(methyltestosterone)、米伐木肽(mifamurtide)、米替福新(miltefosine)、米鉑(miriplatin)、二溴甘露醇(mitobronitol)、米托胍腙(mitoguazone)、二溴衛矛醇(mitolactol)、絲裂黴素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、奈達鉑(nedaplatin)、奈拉濱(nelarabine)、尼洛替尼(nilotinib)、尼魯米特(nilutamide)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、尼莫司汀(nimustine)、硝胺丙吖啶(nitracrine)、奧比曲妥珠單抗(obinutuzumab)、奧法木單抗(ofatumumab)、奧美拉唑(omeprazole)、奧普瑞白介素(oprelvekin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、p53基因療法、紫杉醇(paclitaxel)、帕利夫明(palifermin)、鈀-103粒子、帕米膦酸(pamidronic acid)、帕尼單抗(panitumumab)、帕唑帕尼(pazopanib)、培門冬酶(pegaspargase)、PEG-依泊汀β (甲氧基PEG-依泊汀β)、聚乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇化干擾素α-2b、培美曲塞(pemetrexed)、噴他佐辛(pentazocine)、噴司他丁(pentostatin)、培洛黴素(peplomycin)、培磷醯胺(perfosfamide)、必醫你舒(picibanil)、吡柔比星(pirarubicin)、普樂沙福(plerixafor)、普卡黴素(plicamycin)、聚胺葡糖(poliglusam)、聚磷酸雌二醇、多糖-K、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、普拉曲沙(pralatrexate)、潑尼氮芥(prednimustine)、丙卡巴肼(procarbazine)、喹高利特(quinagolide)、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫司汀(ranimustine)、雷佐生(razoxane)、瑞戈非尼(regorafenib)、利塞膦酸(risedronic acid)、利妥昔單抗(rituximab)、羅米地辛(romidepsin)、羅米司亭(romiplostim)、沙格司亭(sargramostim)、西普盧塞-T (sipuleucel-T)、西左非蘭(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、甘胺雙唑鈉(sodium glycididazole)、索拉非尼(sorafenib)、鏈佐星(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、他米巴羅汀(tamibarotene)、他莫昔芬(tamoxifen)、他索那敏(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、替加氟(tegafur)、替加氟+吉美嘧啶(gimeracil)+奧替拉西(oteracil)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、替西羅莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、睪固酮、替曲膦(tetrofosmin)、沙立度胺(thalidomide)、噻替派(thiotepa)、胸腺法新(thymalfasin)、硫鳥嘌呤(tioguanine)、托珠單抗(tocilizumab)、托泊替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲貝替定(trabectedin)、曲妥珠單抗、曲奧舒凡(treosulfan)、維A酸(tretinoin)、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、曲磷胺(trofosfamide)、色胺酸、烏苯美司(ubenimex)、戊柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽(vapreotide)、威羅非尼(vemurafenib)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春氟寧(vinflunine)、長春瑞濱(vinorelbine)、伏立諾他(vorinostat)、伏氯唑(vorozole)、釔-90玻璃微球體、淨司他丁(zinostatin)、淨司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)、唑來膦酸(zoledronic acid)、佐柔比星(zorubicin)或其組合。 額外一或多種醫藥藥劑(或「其他活性藥劑」)可為(但不限於)阿地白介素、阿侖膦酸(alendronic acid)、阿發隆(alfaferone)、阿利維A酸、別嘌呤醇(allopurinol)、別嘌醇鈉(aloprim)、帕洛諾司瓊(aloxi)、六甲蜜胺、胺魯米特、胺磷汀(amifostine)、胺柔比星、安吖啶、阿那曲唑、多拉司瓊(anzmet)、阿法達貝泊汀(aranesp)、阿加來必、三氧化二砷、阿諾新(aromasin)、5-氮雜胞苷(5-azacytidine)、硫唑嘌呤(azathioprine)、卡介苗(BCG)或泰斯卡介苗(tice BCG)、苯丁抑制素(bestatin)、乙酸倍他米松(betamethasone acetate)、倍他米松磷酸鈉、貝沙羅汀、硫酸博來黴素(bleomycin sulfate)、溴尿苷(broxuridine)、硼替佐米、白消安、降鈣素(calcitonin)、阿侖珠單抗(campath)、卡培他濱、卡鉑、康士得(casodex)、西福松(cefesone)、西莫白介素、正定黴素(cerubidine)、苯丁酸氮芥、順鉑、克拉屈濱、克拉屈濱、氯膦酸、環磷醯胺、阿糖胞苷、達卡巴嗪、更生黴素、檸檬酸柔紅黴素脂質體(DaunoXome)、地卡特隆(decadron)、磷酸地卡特隆、戊酸雌二醇(delestrogen)、地尼白介素2、狄波美(depo-medrol)、地洛瑞林(deslorelin)、地塞米松(dexamethasone)、右雷佐生(dexrazoxane)、乙芪酚(diethylstilbestrol)、大扶康(diflucan)、多西他賽、去氧氟尿苷、多柔比星、屈大麻酚(dronabinol)、DW-166HC、伊利嘉德(eligard)、埃立特(elitek)、易倫思(ellence)、止敏吐(emend)、表柔比星、依伯汀α、依伯淨(epogen)、依他鉑、依噶米索(ergamisol)、雌二醇製劑(estrace)、雌二醇、雌莫司汀磷酸鈉(estramustine phosphate sodium)、炔雌醇(ethinyl estradiol)、阿密磷定(ethyol)、羥乙磷酸(etidronic acid)、凡畢複(etopophos)、依託泊苷、法倔唑、法思同(farston)、非格司亭、非那雄胺(finasteride)、氟尿苷(floxuridine)、氟康唑(fluconazole)、氟達拉濱、單磷酸5-氟去氧尿苷(5-fluorodeoxyuridine monophosphate)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟甲睪酮(fluoxymesterone)、氟他胺、福美坦、福思他濱(fosteabine)、福莫司汀、氟維司群、伽馬伽得(gammagard)、吉西他濱、吉妥珠單抗、格列衛(gleevec)、格立得(gliadel)、戈舍瑞林、格拉司瓊HCl (granisetron HCl)、赫賽汀(herceptin)、組胺瑞林、和美新(hycamtin)、氫化可的松(hydrocortone)、赤式-羥基壬基腺嘌呤(erythro-hydroxynonyladenine)、羥基脲(hydroxyurea)、替伊莫單抗、伊達比星、異環磷醯胺、干擾素α、干擾素-α2、干擾素α-2A、干擾素α-2B、干擾素α-n1、干擾素α-n3、干擾素β、干擾素γ-1a、白介素-2、甘樂能(intron A)、易瑞沙(iressa)、伊立替康、凱特瑞(kytril)、拉帕替尼、香菇多糖硫酸酯、來曲唑、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、亮丙立得(leuprolide)、乙酸亮丙立得(leuprolide acetate)、來那度胺、左旋咪唑、左亞葉酸鈣鹽(levofolinic acid calcium salt)、左甲狀腺素鈉(levothroid)、雷沃柯西(levoxyl)、洛莫司汀、氯尼達明、馬裏諾(marinol)、氮芥(mechlorethamine)、甲鈷胺(mecobalamin)、乙酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法侖、酯化雌激素製劑(menest)、6-巰嘌呤、美司鈉(Mesna)、甲胺蝶呤、美特維克(metvix)、米替福新、米諾環素(minocycline)、絲裂黴素C (mitomycin C)、米托坦、米托蒽醌、曲洛司坦(Modrenal)、美斯特(Myocet)、奈達鉑、紐拉特(neulasta)、紐密伽(neumega)、紐伯淨(neupogen)、尼魯米特、諾瓦得士(nolvadex)、NSC-631570、OCT-43、奧曲肽(octreotide)、昂丹司瓊HCl (ondansetron HCl)、潑尼松龍口崩片(orapred)、奧沙利鉑、紫杉醇、潑尼松磷酸鈉製劑(pediapred)、培門冬酶、派羅欣(Pegasys)、噴司他丁、必醫你舒、毛果芸香鹼HCl (pilocarpine HCl)、吡柔比星、普卡黴素、卟吩姆鈉、潑尼莫司汀、潑尼松龍(prednisolone)、潑尼松(prednisone)、倍美力(premarin)、丙卡巴肼、普羅克裏特(procrit)、瑞法美替尼(BAY 86-9766 (RDEA 119))、雷替曲塞、利比(rebif)、錸-186羥乙磷酸鹽(rhenium-186 etidronate)、利妥昔單抗、羅擾素(roferon-A)、羅莫肽(romurtide)、舒樂津(salagen)、善得定(sandostatin)、沙格司亭、司莫司汀(semustine)、西左非蘭、索布佐生、甲強龍(solu-medrol)、磷乙天冬胺酸(sparfosic acid)、幹細胞療法、鏈佐星、鍶-89氯化物、舒尼替尼、左甲狀腺素鈉(synthroid)、他莫昔芬、坦洛新(tamsulosin)、他索那敏、睪內酯(testolactone)、泰索帝(taxotere)、替西白介素、替莫唑胺、替尼泊苷、丙酸睪固酮(testosterone propionate)、睪酮(testred)、硫鳥嘌呤、塞替派、促甲狀腺素(thyrotropin)、替魯膦酸(tiludronic acid)、托泊替康、托瑞米芬、托西莫單抗、曲妥珠單抗、曲奧舒凡(treosulfan)、維A酸、甲胺蝶呤鈉(trexall)、三甲蜜胺、三甲曲沙(trimetrexate)、乙酸曲普瑞林(triptorelin acetate)、雙羥萘酸曲普瑞林(triptorelin pamoate)、UFT、尿苷、戊柔比星、維司力農(vesnarinone)、長春鹼、長春新鹼、長春地辛、長春瑞濱、維魯利秦(virulizin)、右雷佐生(zinecard)、淨司他丁斯酯、樞複寧(zofran)、ABI-007、阿考比芬(acolbifene)、干擾素γ-1b (actimmune)、阿菲尼塔(affinitak)、胺基蝶呤(aminopterin)、阿佐昔芬(arzoxifene)、阿普瑞尼(asoprisnil)、阿他美坦(atamestane)、阿曲生坦(atrasentan)、BAY 43-9006 (索拉非尼(sorafenib))、癌思停(avastin)、CCI-779、CDC-501、西樂葆(celebrex)、西妥昔單抗、克立那托(crisnatol)、乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate)、地西他濱、DN-101、多柔比星-MTC (doxorubicin-MTC)、dSLIM、度他雄胺(dutasteride)、依朵堤卡林(edotecarin)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、依沙替康(exatecan)、芬維a銨(fenretinide)、二鹽酸組胺、組胺瑞林水凝膠植入物、鈥-166 DOTMP、伊班膦酸、干擾素γ、聚乙二醇化干擾素(intron-PEG)、易莎平、鑰孔蟲戚血蘭素(keyhole limpet hemocyanin)、L-651582、蘭瑞肽(lanreotide)、拉索昔芬(lasofoxifene)、利布拉(libra)、氯那法尼(lonafarnib)、米潑昔芬(miproxifene)、米諾膦酸(minodronate)、MS-209、脂質體MTP-PE、MX-6、那法瑞林(nafarelin)、奈莫柔比星(nemorubicin)、新伐司他(neovastat)、諾拉曲塞(nolatrexed)、奧利默森(oblimersen)、長春新鹼脂質體製劑(onco-TCS)、奧西德(osidem)、聚麩胺酸紫杉醇(paclitaxel polyglutamate)、帕米膦酸二鈉(pamidronate disodium)、PN-401、QS-21、誇西泮(quazepam)、R-1549、雷洛昔芬(raloxifene)、豹蛙酶(ranpirnase)、13-順式-視黃酸、沙鉑(satraplatin)、西奧骨化醇(seocalcitol)、T-138067、塔西法(tarceva)、塔克普辛(taxoprexin)、沙立度胺(thalidomide)、胸腺素α1、噻唑呋林(tiazofurine)、替吡法尼(tipifarnib)、替拉紮明(tirapazamine)、TLK-286、托瑞米芬(toremifene)、反式MID-107R、伐司朴達(valspodar)、伐普肽(vapreotide)、瓦他拉尼(vatalanib)、維替泊芬(verteporfin)、長春氟寧、Z-100、唑來膦酸或其組合。 根據實施例，其他一或多種醫藥藥劑(或「其他活性藥劑」)係選自由下列組成之群：131I-chTNT、阿巴瑞克、阿比特龍、阿柔比星、阿地白介素、阿侖珠單抗、阿利維A酸、六甲蜜胺、胺魯米特、胺柔比星、安吖啶、阿那曲唑、阿加來必、三氧化二砷、天冬醯胺酶、阿紮胞苷、巴利昔單抗、BAY 1000394、瑞法美替尼(BAY 86-9766 (RDEA 119))、貝洛替康、苯達莫司汀、貝伐珠單抗、貝沙羅汀、比卡魯胺、比生群、博來黴素、硼替佐米、布舍瑞林、白消安、卡巴他賽、亞葉酸鈣、左亞葉酸鈣、卡培他濱、卡鉑、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索單抗、塞來考昔、西莫白介素、西妥昔單抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、順鉑、克拉屈濱、氯膦酸、氯法拉濱、克立他酶、環磷醯胺、環丙孕酮、阿糖胞苷、達卡巴嗪、更生黴素、達依泊汀α、達沙替尼、柔紅黴素、地西他濱、地加瑞克、地尼白介素2、地諾單抗、地洛瑞林、二溴螺氯銨、多西他賽、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星+雌酮、依庫珠單抗、依決洛單抗、依利醋銨、伊屈潑帕、內皮他汀、依諾他濱、表柔比星、環硫雄醇、依伯汀α、依伯汀β、依他鉑、艾日布林、埃羅替尼、雌二醇、雌莫司汀、依託泊苷、依維莫司、依西美坦、法倔唑、非格司亭、氟達拉濱、氟尿嘧啶、氟他胺、福美坦、福莫司汀、氟維司群、硝酸鎵、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他濱、吉妥珠單抗、氧化型麩胱甘肽、戈舍瑞林、二鹽酸組胺、組胺瑞林、羥基脲、I-125粒子、伊班膦酸、替伊莫單抗、伊達比星、異環磷醯胺、伊馬替尼、咪喹莫特、英丙舒凡、干擾素α、干擾素β、干擾素γ、伊匹單抗、伊立替康、易莎平、蘭瑞肽、拉帕替尼、來那度胺、來格司亭、香菇多糖、來曲唑、亮丙瑞林、左旋咪唑、利舒脲、洛鉑、洛莫司汀、氯尼達明、馬索羅酚、甲羥孕酮、甲地孕酮、美法侖、美雄烷、巰嘌呤、甲胺蝶呤、甲氧沙林、胺基乙醯丙酸甲酯、甲基睪固酮、米伐木肽、米替福新、米鉑、二溴甘露醇、米托胍腙、二溴衛矛醇、絲裂黴素、米托坦、米托蒽醌、奈達鉑、奈拉濱、尼洛替尼、尼魯米特、尼妥珠單抗、尼莫司汀、硝胺丙吖啶、奧法木單抗、奧美拉唑、奧普瑞白介素、奧沙利鉑、p53基因療法、紫杉醇、帕利夫明、鈀-103粒子、帕米膦酸、帕尼單抗、帕唑帕尼、培門冬酶、PEG-依伯汀β (甲氧基PEG-依伯汀β)、聚乙二醇化非格司亭、聚乙二醇化干擾素α-2b、培美曲塞、噴他佐辛、噴司他丁、培洛黴素、培磷醯胺、必醫你舒、吡柔比星、普樂沙福、普卡黴素、聚胺葡糖、聚磷酸雌二醇、多糖-K、卟吩姆鈉、普拉曲沙、潑尼氮芥、丙卡巴肼、喹高利特、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷莫司汀、雷佐生、瑞戈非尼、利塞膦酸、利妥昔單抗、羅米地辛、羅米司亭、沙格司亭、西普盧塞-T、西左非蘭、索布佐生、甘胺雙唑鈉、索拉非尼、鏈佐星、舒尼替尼、他拉泊芬、他米巴羅汀、他莫昔芬、他索那敏、替西白介素、替加氟、替加氟+吉美嘧啶+奧替拉西、替莫泊芬、替莫唑胺、替西羅莫司、替尼泊苷、睪固酮、替曲膦、沙立度胺、噻替派、胸腺法新、硫鳥嘌呤、托珠單抗、托泊替康、托瑞米芬、托西莫單抗、曲貝替定、曲妥珠單抗、曲奧舒凡、維A酸、曲洛司坦、曲普瑞林、曲磷胺、色胺酸、烏苯美司、戊柔比星、凡德他尼、伐普肽、威羅菲尼、長春鹼、長春新鹼、長春地辛、長春氟甯、長春瑞濱、伏立諾他、伏氯唑、釔-90玻璃微球體、淨司他丁、淨司他丁斯酯、唑來膦酸、佐柔比星。 其他醫藥藥劑亦可為吉西他濱、紫杉醇、順鉑、卡鉑、丁酸鈉、5-FU、多柔比星、他莫昔芬、依託泊苷、曲妥珠單抗、吉非替尼、甘樂能、雷帕黴素、17-AAG、U0126、胰島素、胰島素衍生物、PPAR配體、磺醯脲藥物、α-葡糖苷酶抑制劑、雙胍、PTP-1B抑制劑、DPP-IV抑制劑、11-β-HSD抑制劑、GLP-1、GLP-1衍生物、GIP、GIP衍生物、PACAP、PACAP衍生物、胰泌素或胰泌素衍生物。 可添加至組合物中之可選抗過度增殖劑包括(但不限於)Merck Index 之第11版(1996)(其以引用方式併入本文中)中之癌症化學療法藥物方案中所列示之化合物，例如天冬醯胺酶、博來黴素、卡鉑、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、順鉑、左旋天冬醯胺酶、環磷醯胺、阿糖胞苷、達卡巴嗪、更生黴素、柔紅黴素、多柔比星(阿黴素(adriamycine))、表柔比星、依託泊苷、5-氟尿嘧啶、六甲蜜胺、羥基脲、異環磷醯胺、伊立替康、甲醯四氫葉酸、洛莫司汀、氮芥、6-巰嘌呤、美司鈉、甲胺蝶呤、絲裂黴素C、米托蒽醌、潑尼松龍、潑尼松、丙卡巴肼、雷洛昔芬、鏈佐星、他莫昔芬、硫鳥嘌呤、托泊替康、長春鹼、長春新鹼及長春地辛。 適宜與本發明組合物一起使用之其他抗過度增殖劑包括(但不限於)Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (第9版)，Molinoff等人編輯，McGraw-Hill出版，第1225-1287頁(1996)(其以引用方式併入本文中)中公認用於治療贅瘤性疾病之化合物，例如胺魯米特、L-天冬醯胺酶、硫唑嘌呤、5-氮雜胞苷、克拉屈濱、白消安、乙芪酚、2',2'-二氟去氧胞苷、多西他賽、赤式-羥基壬基腺嘌呤、炔雌醇、5-氟去氧尿苷、單磷酸5-氟去氧尿苷、磷酸氟達拉濱、氟甲睪固酮、氟他胺、己酸羥孕酮(hydroxyprogesterone caproate)、伊達比星、干擾素、乙酸甲羥孕酮、乙酸甲地孕酮、美法侖、米托坦、紫杉醇、噴司他丁、N-膦醯基乙醯基-L-天冬胺酸(PALA)、普卡黴素、司莫司汀、替尼泊苷、丙酸睪固酮、噻替派、三甲蜜胺、尿苷及長春瑞濱。 適宜與本發明組合物一起使用之其他抗過度增殖劑包括(但不限於)其他抗癌劑，例如埃博黴素(epothilone)及其衍生物、伊立替康、雷洛昔芬及托泊替康。 通常，細胞毒性及/或細胞生長抑制劑與本發明化合物或組合物組合使用將用以： (1) 與僅投與任一藥劑相比，在降低腫瘤生長方面獲得更佳功效或甚至消除腫瘤， (2) 使得投與較少量之所投與化學治療劑， (3) 提供與用單一藥劑化學療法及某些其他組合療法所觀察到的相比在患者中耐受性較好且有害藥理學併發症較少之化學治療性治療， (4) 為哺乳動物(特定言之人類)提供較寬範圍之不同癌症類型之治療， (5) 在所治療患者中提供較高之反應率， (6) 與標準化學療法治療相比，在所治療患者中提供較長之存活時間， (7) 提供較長之腫瘤進展時間，及/或 (8) 與其他癌症藥劑組合產生拮抗效應之已知情形相比，獲得至少與單獨使用該等藥劑同樣良好之功效及耐受性結果。 根據實施例，本發明係關於該2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物為2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺之組合。 根據實施例，本發明係關於該2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物為2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺二鹽酸鹽之組合。 根據實施例，本發明係關於該2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物為2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺且該其他活性劑為PI3Kδ選擇性抑制劑GS-1101之組合。 根據實施例，本發明係關於該2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物為2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺且該其他活性劑為BTK抑制劑依魯替尼之組合。 根據實施例，本發明係關於該2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物為2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺且該其他活性劑為瑞法美替尼(BAY 86-9766 (RDEA 119))。 根據實施例，本發明係關於該2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物為2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺二鹽酸鹽且該其他活性劑為PI3Kδ選擇性抑制劑GS-1101之組合。 根據實施例，本發明係關於該2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物為2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺二鹽酸鹽且該其他活性劑為BTK抑制劑依魯替尼之組合。 根據實施例，本發明係關於該2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物為2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺二鹽酸鹽且該其他活性劑為IKK抑制劑BAY化合物B之組合。 根據實施例，本發明係關於該2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物為2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺二鹽酸鹽且該其他活性劑為瑞法美替尼(BAY 86-9766 (RDEA 119))。本發明化合物之醫藥組合物 如上文所述，本發明係關於醫藥組合物： - 包含2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物、或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體作為唯一活性劑，其用於治療非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，具體而言一線、二線、復發性、難治性、無痛性或侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，特定言之濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、變化型淋巴瘤(TL)或周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)，及 - 包含含有以下各項之組合之醫藥組合物： a) 2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體；及 b)一或多種其他活性劑，特定言之選自以下之活性劑：抗血管生成、抗過度增殖、消炎、止痛、免疫調控、利尿、抗心律失常、抗高膽固醇血症、抗血脂異常、抗糖尿病或抗病毒劑，更具體而言一或多種選自由下列組成之群之其他活性劑： - PI3Kδ選擇性抑制劑GS-1101、BTK抑制劑依魯替尼、IKK抑制劑BAY化合物B及瑞法美替尼(BAY 86-9766 (RDEA-119))。 根據另一實施例，本發明係關於包含如本文所定義之2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物、特定言之2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺、或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體作為唯一藥劑之醫藥組合物，其用於治療非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，具體而言一線、二線、復發性、難治性、無痛性或侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，特定言之濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、變化型淋巴瘤(TL)或周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)。 根據另一實施例，本發明係關於包含2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺二鹽酸鹽作為唯一藥劑之醫藥組合物，其用於治療非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，具體而言一線、二線、復發性、難治性、無痛性或侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，特定言之濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、變化型淋巴瘤(TL)或周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)。 根據本發明之上述態樣中任一者之具體實施例或其多個實施例，該癌症係非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，具體而言一線、二線、復發性、難治性、無痛性或侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，特定言之濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、變化型淋巴瘤(TL)或周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)。 根據本發明之上述態樣中任一者之具體實施例或其多個實施例，該癌症係非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，具體而言一線、二線、復發性、難治性、無痛性或侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。 根據本發明之上述態樣中任一者之具體實施例或其多個實施例，該癌症係濾泡性淋巴瘤(FL)。 根據本發明之上述態樣中任一者之具體實施例或其多個實施例，該癌症係慢性淋巴球性白血病(CLL)。 根據本發明之上述態樣中任一者之具體實施例或其多個實施例，該癌症係邊緣區淋巴瘤(MZL)。 根據本發明之上述態樣中任一者之具體實施例或其多個實施例，該癌症係彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。 根據本發明之上述態樣中任一者之具體實施例或其多個實施例，該癌症係外套細胞淋巴瘤(MCL)。 根據本發明之上述態樣中任一者之具體實施例或其多個實施例，該癌症係變化型淋巴瘤(TL)。 根據本發明之上述態樣中任一者之具體實施例或其多個實施例，該癌症係周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)。 該等醫藥組合物含有一或多種化合物。該等組合物可用以藉由投與給有需要之患者而達成期望之藥理學效應。出於本發明之目的，患者係需要治療特定病況或疾病之哺乳動物，包括人類。因此，本發明包括包含醫藥上可接受之載劑及醫藥有效量之本發明化合物或其鹽之醫藥組合物。醫藥上可接受之載劑較佳係在與活性劑之有效活性一致之濃度下對患者相對無毒性且無害由此可歸於載劑之任何副效應不會損害活性劑之有益效應的載劑。化合物之醫藥有效量較佳係對所治療之特定病況產生效果或施加影響的量。本發明化合物可與熟悉此項技術者所熟知之醫藥上可接受之載劑一起使用任何有效之習用劑量單元形式來投與，包括立即、緩慢及定時釋放製劑、經口、非經腸、局部、經鼻、經眼部(ophthalmically)、經眼(optically)、經舌下、經直腸、經陰道及諸如此類。 對於經口投與，可將化合物調配成固體或液體製劑，例如膠囊、丸劑、錠劑、喉錠、菱形糖、熔化物、粉末、溶液、懸浮液或乳液，且可按照業內已知用於製造醫藥組合物之方法來製備。固體單元劑型可為膠囊，該膠囊可呈普通硬殼或軟殼明膠類型，其含有(例如)表面活性劑、潤滑劑及惰性填充劑，例如乳糖、蔗糖、磷酸鈣及玉米澱粉。 在另一實施例中，本發明化合物可與諸如乳糖、蔗糖及玉米澱粉等習用錠劑基質一起與以下物質組合而製成錠劑：結合劑，例如阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠；意欲輔助錠劑在投與後崩裂及溶解之崩解劑，例如馬鈴薯澱粉、海藻酸、玉米澱粉及瓜爾膠、黃蓍膠、阿拉伯膠；意欲改良錠劑製粒之流動且防止錠劑材料黏著至錠劑模具及沖頭之表面的潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸、或硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋅；染料；著色劑；及意欲增強錠劑之美學品質及使其更易被患者接受之矯味劑，例如薄荷、冬青油或櫻桃調味料。適宜用於經口液體劑型中之賦形劑包括磷酸二鈣及稀釋劑，例如水及醇，例如，乙醇、苯甲醇及聚乙二醇，添加或者不添加醫藥上可接受之表面活性劑、懸浮劑或乳化劑。各種其他材料可作為包衣存在或以其他方式存在改良劑量單元之物理形式。例如，錠劑、丸劑或膠囊可用蟲膠、糖或二者塗佈。 可分散粉末及顆粒適用於製備水性懸浮液。其提供活性劑與分散劑或潤濕劑、懸浮劑及一或多種防腐劑之混合物。適宜分散劑或潤濕劑以及懸浮劑由彼等上文已提及者例示。亦可存在諸如上文所述甜味劑、矯味劑以及著色劑等其他賦形劑。 本發明醫藥組合物亦可呈水包油乳液形式。油相可為植物油(例如，液體石蠟)或植物油之混合物。適宜乳化劑可為(1)天然存在之樹膠，例如，阿拉伯膠及黃蓍膠；(2)天然存在之磷脂，例如，大豆及卵磷脂；(3)衍生自脂肪酸與己糖醇酐之酯或部分酯，例如，山梨糖醇酐單油酸酯；(4)該等部分酯與環氧乙烷之縮合產物，例如，聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。乳液亦可含有甜味劑及矯味劑。 油性懸浮液可藉由將活性劑懸浮於植物油(例如，花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(例如，液體石蠟)中來調配。油性懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯；一或多種著色劑；一或多種矯味劑；及一或多種甜味劑，例如蔗糖或糖精。 糖漿及酏劑可使用甜味劑(例如，甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖)加以調配。該等調配物亦可含有緩和劑及防腐劑，例如對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯；以及矯味劑及著色劑。 本發明化合物亦可以化合物較佳存於生理學上可接受之稀釋劑與醫藥載劑中之可注射劑型非經腸投與，即，皮下、靜脈內、眼內、滑膜內、肌內或腹膜內，該醫藥載劑可為無菌液體或液體混合物，例如水、鹽水、水性右旋糖及相關糖溶液；醇，例如乙醇、異丙醇或鯨蠟醇；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇、甘油縮酮，例如2,2-二甲基-1,1-二氧雜環戊烷-4-甲醇；醚，例如聚(乙二醇) 400；油；脂肪酸；脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯；或乙醯化脂肪酸甘油酯，其中添加或不添加醫藥上可接受之表面活性劑，例如肥皂或清潔劑；懸浮劑，例如果膠、卡波姆(carbomer)、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素；或乳化劑及其他醫藥佐劑。 可用於本發明非經腸調配物中之例示性油係石油、動物、植物或合成來源之油，例如，花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄欖油、礦脂及礦物油。適宜脂肪酸包括油酸、硬脂酸、異硬脂酸及肉豆蔻酸。適宜脂肪酸酯係例如油酸乙酯及肉豆蔻酸異丙酯。適宜肥皂包括脂肪酸鹼金屬鹽、銨鹽及三乙醇胺鹽，且適宜清潔劑包括陽離子型清潔劑，例如二甲基二烷基銨鹵化物、烷基吡啶鎓鹵化物及烷基胺乙酸鹽；陰離子型清潔劑，例如，烷基、芳基及烯烴磺酸鹽、烷基、烯烴、醚及單甘油硫酸鹽及磺基琥珀酸鹽；非離子型清潔劑，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇醯胺及聚(氧乙烯-氧丙烯)或環氧乙烷或環氧丙烷共聚物；及兩性清潔劑，例如烷基-β-胺基丙酸鹽及2-烷基咪唑啉四級銨鹽；以及混合物。 本發明非經腸組合物在溶液中通常將含有約0.5重量%至約25重量%之活性劑。亦可有利地使用防腐劑及緩衝劑。為最小化或消除對注射部位之刺激，該等組合物可含有非離子型表面活性劑，其親水親油平衡值(HLB)較佳為約12至約17。該調配物中表面活性劑的量較佳在約5重量%至約15重量%範圍內。表面活性劑可為具有以上HLB之單一組份或可為兩種或更多種具有期望HLB之組份之混合物。 用於非經腸調配物中之說明性表面活性劑係聚乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯類(例如，山梨糖醇酐單油酸酯)及環氧乙烷與藉由使環氧丙烷與丙二醇縮合而形成之疏水性基質之高分子量加合物。 該等醫藥組合物可呈無菌可注射水性懸浮液形式。該等懸浮液可根據已知方法使用適宜的分散劑或潤濕劑及懸浮劑進行調配，例如，羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠；分散劑或潤濕劑，其可為諸如卵磷脂等天然存在之磷脂、環氧烷與脂肪酸之縮合產物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、環氧乙烷與長鏈脂肪族醇之縮合產物(例如，十七伸乙氧基鯨蠟醇)、環氧乙烷與衍生自脂肪酸與己糖醇之部分酯的縮合產物(例如，聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)或環氧乙烷與衍生自脂肪酸與己糖醇酐之部分酯的縮合產物(例如，聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯)。 無菌可注射製劑亦可為存於無毒性非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液。可採用之稀釋劑及溶劑係例如水、林格氏溶液(Ringer’s solution)、等滲氯化鈉溶液及等滲葡萄糖溶液。另外，通常使用無菌非揮發性油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可使用任何溫和非揮發性油，包括合成甘油單酯或甘油二酯。另外，在可注射製劑中可使用諸如油酸等脂肪酸。 本發明組合物亦可呈栓劑形式投與以經直腸投與藥物。該等組合物可藉由將藥物與適宜無刺激賦形劑混合來製備，該賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因而在直腸中融化以釋放藥物。該等材料係例如可可脂及聚乙二醇。 本發明方法中所採用之另一調配物採用經皮遞送器件(「貼片」)。該等經皮貼片可用於以控制量提供本發明化合物之連續或不連續輸注。用於遞送醫藥藥劑之經皮貼片之構造及用途已為熟悉此項技術者所熟知(參見例如1991年6月11日頒佈之美國專利第5,023,252號，其以引用方式併入本文中)。該等貼片可經構造用於持續、脈衝或按需遞送醫藥試劑。 用於非經腸投與之控制釋放調配物包括熟悉此項技術者所習知之脂質體、聚合微球體及聚合凝膠調配物。 期望或需要經由機械遞送器件將醫藥組合物引入至患者中。用於遞送醫藥藥劑之機械遞送器件之構造及用途已為熟悉此項技術者所熟知。用於例如將藥物直接投與至腦中之直接技術通常涉及將藥物遞送導管放置至患者腦室系統中以繞過血腦障壁。一種用於將藥劑轉運至身體之特定解剖學區域之該可植入遞送系統闡述於1991年4月30日頒佈之美國專利第5,011,472號中。 本發明組合物亦可視需要或期望含有通常稱為載劑或稀釋劑之其他習用醫藥上可接受之複合成份。可使用用於製備呈適當劑型之該等組合物之習用程序。該等成份及程序包括闡述於以下參考文獻中者，每一參考文獻均以引用方式併入本文中：Powell, M.F.等人，「Compendium of Excipients for Parenteral Formulations」，PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311；Strickley, R.G，「Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1」，PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349；及Nema, S.等人，「Excipients and Their Use in Injectable Products」，PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171。 可視需要用於調配供其期望投與途徑用之組合物之常用醫藥成份包括：酸化劑 (實例包括(但不限於)乙酸、檸檬酸、富馬酸、鹽酸、硝酸)；鹼化劑 (實例包括(但不限於)氨溶液、碳酸銨、二乙醇胺、單乙醇胺、氫氧化鉀、硼酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺(triethanolamine或trolamine))；吸附劑 (實例包括(但不限於)粉末狀纖維素及活性炭)；氣溶膠推進劑 (實例包括(但不限於)二氧化碳、CCl2 F2 、F2 ClC-CClF2 及CClF3 )空氣置換劑 (實例包括(但不限於)氮氣及氬氣)；抗真菌防腐劑 (實例包括(但不限於)苯甲酸、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸鈉)；抗微生物防腐劑 (實例包括(但不限於)苯紮氯銨(benzalkonium chloride)、苄索氯銨(benzethonium chloride)、苯甲醇、西吡氯銨(cetylpyridinium chloride)、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞及硫柳汞(thimerosal))；抗氧化劑 (實例包括(但不限於)抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁羥茴醚、丁羥甲苯、次磷酸、單硫代甘油、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、甲醛合次硫酸鈉、偏亞硫酸氫鈉)；結合材料 (實例包括(但不限於)嵌段聚合物、天然及合成橡膠、聚丙烯酸酯、聚胺基甲酸酯、聚矽氧、聚矽氧烷及苯乙烯-丁二烯共聚物)；緩衝劑 (實例包括(但不限於)偏磷酸鉀、磷酸二鉀、乙酸鈉、無水檸檬酸鈉及檸檬酸鈉二水合物)載劑 (實例包括(但不限於)阿拉伯膠糖漿、芳香族糖漿、芳香族酏劑、櫻桃糖漿、可可糖漿、橙皮糖漿、糖漿、玉米油、礦物油、花生油、芝麻油、抑菌性氯化鈉注射液及抑菌性注射用水)螯合劑 (實例包括(但不限於)依地酸二鈉及依地酸)著色劑 (實例包括(但不限於) FD&C紅色3號、FD&C紅色20號、FD&C黃色6號、FD&C藍色2號、D&C綠色5號、D&C橙色5號、D&C紅色8號、焦糖及三氧化二鐵紅色)；澄清劑 (實例包括(但不限於)膨潤土)；乳化劑 (實例包括(但不限於)阿拉伯膠、聚西托醇、鯨蠟醇、甘油單硬脂酸酯、卵磷脂、山梨糖醇酐單油酸酯、聚氧乙烯50單硬脂酸酯)；囊封劑 (實例包括(但不限於)明膠及乙酸鄰苯二甲酸纖維素)矯味劑 (實例包括(但不限於)茴香油、肉桂油、可可、薄荷腦、橙皮油、薄荷油及香草醛)；保濕劑 (實例包括(但不限於)甘油、丙二醇及山梨糖醇)；研磨劑 (實例包括(但不限於)礦物油及丙三醇)；油 (實例包括(但不限於)花生油(arachis oil)、礦物油、橄欖油、花生油(peanut oil)、芝麻油及植物油)；軟膏基質 (實例包括(但不限於)羊毛脂、親水軟膏、聚乙二醇軟膏、礦脂、親水礦脂、白色軟膏、黃色軟膏及玫瑰水軟膏)；滲透促進劑 ( 經皮遞送 ) (實例包括(但不限於)單羥基或多羥基醇、一元醇或多元醇、飽和或不飽和脂肪醇、飽和或不飽和脂肪酯、飽和或不飽和二羧酸、精油、磷脂醯基衍生物、腦磷脂、萜類、醯胺類、醚類、酮類及脲類)增塑劑 (實例包括(但不限於)鄰苯二甲酸二乙酯及甘油)；溶劑 (實例包括(但不限於)乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、異丙醇、礦物油、油酸、花生油、純淨水、注射用水、無菌注射用水及無菌沖洗用水)；硬化劑 (實例包括(但不限於)鯨蠟醇、鯨蠟酯、蠟、微晶蠟、石蠟、硬脂醇、白蠟及黃蠟)；栓劑基質 (實例包括(但不限於)可可脂及聚乙二醇(混合物))；表面活性劑 (實例包括(但不限於)苯紮氯銨、壬苯醇醚(nonoxynol) 10、辛苯醇醚(oxtoxynol) 9、聚山梨酯80、月桂基硫酸鈉及山梨糖醇酐單棕櫚酸酯)；懸浮劑 (實例包括(但不限於)瓊脂、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、高嶺土、甲基纖維素、黃蓍膠及矽酸鎂鋁)；甜味劑 (實例包括(但不限於)阿斯巴甜(aspartame)、右旋糖、甘油、甘露糖醇、丙二醇、糖精鈉、山梨糖醇及蔗糖)；錠劑抗黏著劑 (實例包括(但不限於)硬脂酸鎂及滑石粉)；錠劑結合劑 (實例包括(但不限於)阿拉伯膠、海藻酸、羧甲基纖維素鈉、可壓縮糖、乙基纖維素、明膠、液體葡萄糖、甲基纖維素、非交聯聚乙烯吡咯啶酮及預凝膠化澱粉)；錠劑及膠囊稀釋劑 (實例包括(但不限於)磷酸氫鈣、高嶺土、乳糖、甘露糖醇、微晶纖維素、粉末狀纖維素、沈澱碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈉、山梨糖醇及澱粉)；錠劑塗佈劑 (實例包括(但不限於)液體葡萄糖、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素及蟲膠)；錠劑直接壓縮賦形劑 (實例包括(但不限於)磷酸氫鈣)；錠劑崩解劑 (實例包括(但不限於)海藻酸、羧甲基纖維素鈣、微晶纖維素、潑拉克林鉀(polacrillin potassium)、交聯聚乙烯吡咯啶酮、海藻酸鈉、澱粉羥乙酸鈉及澱粉)；錠劑助流劑 (實例包括(但不限於)膠狀二氧化矽、玉米澱粉及滑石粉)；錠劑潤滑劑 (實例包括(但不限於)硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、硬脂酸及硬脂酸鋅)；錠劑 / 膠囊遮光劑 (實例包括(但不限於)二氧化鈦)；錠劑拋光劑 (實例包括(但不限於)巴西棕櫚蠟及白蠟)；增稠劑 (實例包括(但不限於)蜂蠟、鯨蠟醇及石蠟)；張度劑 (實例包括(但不限於)右旋糖及氯化鈉)；黏度增加劑 (實例包括(但不限於)海藻酸、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、海藻酸鈉及黃蓍膠)；及潤濕劑 (實例包括(但不限於)十七伸乙氧基鯨蠟醇、卵磷脂、山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯及聚氧乙烯硬脂酸酯)。 本發明醫藥組合物可例示如下：無菌 IV 溶液 ：本發明期望化合物之5 mg/mL溶液可使用無菌可注射水來製備，且視需要調節pH。將溶液用無菌5%右旋糖稀釋至1-2 mg/mL以供投與，且經約60分鐘作為IV輸注液來投與。供 IV 投與之凍乾粉末 ：無菌製劑可用以下物質來製備：(i) 100-1000 mg之凍乾粉末形式之本發明期望化合物，(ii) 32-327 mg/mL檸檬酸鈉，及(iii) 300-3000 mg右旋糖酐40。將調配物用無菌可注射鹽水或右旋糖5%重構至10 mg/mL至20 mg/mL之濃度，將其用鹽水或右旋糖5%進一步稀釋至0.2 mg/mL至0.4 mg/mL，且經15-60分鐘經由IV濃注或藉由IV輸注來投與。肌內懸浮液 ：可製備以下溶液或懸浮液以供肌內注射： 50 mg/mL之本發明之期望水不溶性化合物 5 mg/mL羧甲基纖維素鈉 4 mg/mL吐溫(TWEEN) 80 9 mg/mL氯化鈉 9 mg/mL苯甲醇硬殼膠囊 ： 藉由用100 mg粉末狀活性劑、150 mg乳糖、50 mg纖維素及6 mg硬脂酸鎂填充標準兩片式硬明膠膠囊之每一片來製備大量單位膠囊。軟明膠膠囊 ： 製備活性劑存於可消化油(例如大豆油、棉籽油或橄欖油)中之混合物，並藉助正排量式幫浦將其注射至熔融明膠中，從而形成含有100 mg活性劑之軟明膠膠囊。洗滌並乾燥膠囊。可將活性劑溶解於聚乙二醇、甘油與山梨糖醇之混合物中以製備水可混溶藥物混合物。錠劑 ： 藉由習用程序來製備大量錠劑，使其劑量單元為100 mg活性劑、0.2 mg膠狀二氧化矽、5 mg硬脂酸鎂、275 mg微晶纖維素、11 mg澱粉及98.8 mg乳糖。可施加適宜水性及非水性塗層以提高適口性、使外形美觀並且穩定或延遲吸收。立即釋放錠劑 / 膠囊 ：該等係藉由習用新穎方法製備之固體口服劑型。口服該等單元時不用水即立即溶解並遞送藥物。將活性劑混合於含有諸如糖、明膠、果膠及甜味劑等成份之液體中。藉由冷凍乾燥及固態提取技術將該等液體固化成固體錠劑或囊片。可將藥物化合物與黏彈性及熱彈性糖及聚合物或泡騰劑組份壓製在一起，從而產生意欲用於立即釋放(無需水)之多孔基質。治療非霍奇金氏淋巴瘤 (NHL) 、具體而言一線、二線、復發性、難治性、無痛性或侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤 (NHL) 、特定言之濾泡性淋巴瘤 (FL) 、慢性淋巴球性白血病 (CLL) 、邊緣區淋巴瘤 (MZL) 、彌漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL) 、外套細胞淋巴瘤 (MCL) 、變化型淋巴瘤 (TL) 或周邊 T 細胞淋巴瘤 (PTCL) 之方法 本發明亦係關於治療或預防哺乳動物中以下疾病之方法：非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，具體而言一線、二線、復發性、難治性、無痛性或侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，特定言之濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、變化型淋巴瘤(TL)或周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)，該方法包含投與如本文所定義之2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或包含其作為唯一活性劑之醫藥組合物或投與如本文所定義之a) 該化合物或含有該化合物之醫藥組合物及b) 一或多種其他活性劑之組合。 根據本發明之上述態樣中任一者之具體實施例或其多個實施例，該癌症係非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，具體而言一線、二線、復發性、難治性、無痛性或侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，特定言之濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、變化型淋巴瘤(TL)或周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)。 如上文所定義之治療或預防癌症之方法的實施例係如上文所述化合物/組合之用途的實施例中所述，該癌症係例如非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，具體而言一線、二線、復發性、難治性、無痛性或侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，特定言之濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、變化型淋巴瘤(TL)或周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)。 本發明係關於使用本發明化合物及其組合治療哺乳動物以下疾病之方法：非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，具體而言一線、二線、復發性、難治性、無痛性或侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，特定言之濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、變化型淋巴瘤(TL)或周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)。可利用化合物以抑制、阻斷、減小、降低等細胞增殖及/或細胞分裂、及/或產生細胞凋亡，以治療或預防非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，具體而言一線、二線、復發性、難治性、無痛性或侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，特定言之濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、變化型淋巴瘤(TL)或周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)。此方法包含向有需要之哺乳動物(包括人類)投與一定量之本發明化合物或組合或其醫藥上可接受之鹽、同分異構體、多晶形物、代謝物、水合物、溶劑合物或酯等，其有效用於治療或預防非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，具體而言一線、二線、復發性、難治性、無痛性或侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，特定言之濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、變化型淋巴瘤(TL)或周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)。 該病症已在人類中經充分表徵，而且亦以類似病因存在於其他哺乳動物中，且其可藉由投與本發明醫藥組合物來治療。 本文件通篇所陳述之術語「治療(treating或treatment)」係以習用方式使用，例如，出於對抗、緩和、減弱、減輕、改良疾病或病症(例如，癌)之病況之目的管控或照護個體。劑量及投與 基於已知用於評價可用於治療或預防以下疾病之化合物之標準實驗室技術：非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，具體而言一線、二線、復發性、難治性、無痛性或侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，特定言之濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、變化型淋巴瘤(TL)或周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)，藉由標準毒性測試且藉由用於測定哺乳動物中上文所鑒定病況之治療之標準藥理學分析且藉由將該等結果與用於治療該等病況之已知藥劑之結果進行比較，可容易地確定本發明化合物用於治療該適應症之有效劑量。擬在病況治療中投與之活性劑的量可根據以下考慮因素而在寬範圍內變化，例如所使用之具體化合物及劑量單元、投與模式、治療階段、所治療患者之年齡及性別以及所治療病況之性質及嚴重程度。 擬投與之活性劑的總量通常將介於每天約0.001 mg/kg至約200 mg/kg體重之範圍內，且較佳為每天約0.01 mg/kg至約20 mg/kg體重。臨床上可用之投藥時間表將介於每天投藥一次至三次至每四周投藥一次之範圍內。另外，患者在某一時間段內不服用藥物之「休藥期」對於藥理學效應與耐受性間之總體平衡可能有益。劑量單元可含有約0.5 mg至約1,500 mg活性劑，且可每天投與一或多次或少於每天一次。對於藉由注射(包括靜脈內、肌內、皮下及非經腸注射)及使用輸注技術投與而言，平均日劑量將較佳為0.01 mg/kg至200 mg/kg總體重。平均直腸日劑量方案將較佳為0.01 mg/kg至200 mg/kg總體重。平均陰道日劑量方案將較佳為0.01 mg/kg至200 mg/kg總體重。平均局部日劑量方案將較佳為0.1 mg至200 mg且每天投與一至四次。經皮濃度將較佳為保持0.01 mg/kg至200 mg/kg之日劑量所需要者。平均吸入日劑量方案將較佳為0.01 mg/kg至100 mg/kg總體重。 當然，對於每一患者而言，特定起始及持續劑量方案將隨主治診斷醫師所確定之病況之性質及嚴重性、所使用特定化合物之活性、患者之年齡及總體狀況、投與時間、投與途徑、藥物排泄速率、藥物組合及諸如此類而變化。本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽或酯或組合物之期望治療模式及投藥次數可由熟悉此項技術者使用習用治療測試來確定。生物標記 ： 用於患者分層之生物標記係(例如) PI3K同功型、BTK與IKK之表現、BCR活化、NFκB途徑之BCR下游活化、c-Myc、EZH2，其用於預測癌症患者對該化合物之敏感性及/或抗性，由此提供如本文所定義之理論依據之協同組合一克服該抗性。所用化合物 在整個此正文通篇中，包括以下實例： 1. 「式I化合物」係指具有以下結構之2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺：
Figure 02_image017
， (I) 或其溶劑合物、水合物或立體異構體。 2. 「化合物A」係指具有以下結構之2-胺基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲醯胺二鹽酸鹽：
Figure 02_image017
. 2HCl， (A) 或其溶劑合物、水合物或立體異構體。 化合物A之合成闡述於歐洲專利申請案第EP 11 161 111.7號及以WO 2012/136553公開之PCT申請案第PCT/EP2012/055600號中，該二者之整體內容均以引用的方式併入本文中。 化合物A之合成： 在室溫下，邊攪拌邊向式I化合物(400 g)存於水(1.1 L)中之懸浮液中添加32%鹽酸水溶液，直至pH達到3-4。再添加90 mL水(90 mL)及32%鹽酸，直至pH達到1.8至2.0。向混合物中添加乙醇(160 mL)，隨後添加晶種。攪拌30分鐘後，在5 h內向混合物中添加1740 g額外乙醇(2.2 L)，且隨後將所得混合物攪拌1 h。過濾懸浮液，並將殘留物首先用130 g水與215 g乙醇之混合物洗滌，接著用80 g水與255 g乙醇之混合物洗滌且隨後用320 g純乙醇洗滌。將濾餅在40℃下於真空中乾燥，獲得457 g產物(理論值的99%)。化合物 A 之表徵 ： 化合物A之化學結構已使用所述結構分析方法予以證實。IR 及拉曼光譜 裝置及量測條件
Figure 107134848-A0304-0001
 特徵性譜帶之指配 表：光譜之特徵活性振動指配，其中ν ≡伸縮振動；δ ≡彎曲振動；o.o.p. ≡平面外。
Figure 107134848-A0304-0002
 ν ≡伸縮振動；δ ≡彎曲振動；o.o.p. ≡平面外 IR光譜在圖7中給出。 拉曼光譜在圖8中給出。UV/VIS 光譜 裝置及量測條件
Figure 107134848-A0304-0003
 UV/vis光譜在圖9中給出。NMR 譜 1 H-NMR 譜 設備及實驗參數：
Figure 107134848-A0304-0004
 用於指配NMR信號之結構式
Figure 02_image019
化學位移、信號多重性、相對核數量：
Figure 107134848-A0304-0005
 a) 編號係針對用於指配NMR信號之結構式。 b) S =單峰 bS =寬單峰 D =雙重峰 T =三重峰 M =多重峰 化合物A之1 H-NMR譜在圖10中給出。 13 C-NMR 譜 設備及實驗參數
Figure 107134848-A0304-0006
 化學位移、信號多重性、相對核數量：
Figure 107134848-A0304-0007
 a) 編號係針對用於指配NMR信號之結構式。 b) S =單峰(C) D =雙重峰(CH) T =三重峰(CH2 ) Q =四重峰(CH3 ) 化合物A之13 C-NMR譜在圖11及12中給出。質譜 儀器參數
Figure 107134848-A0304-0008
 譜解釋
Figure 107134848-A0304-0009
 化合物A之質譜在圖13中給出。相對峰強度係參照該譜。元素分析 藉由Bayer Industry Services, Leverkusen, Germany實施元素分析。結果
Figure 107134848-A0304-0010
 元素分析與含有7%水之化合物A一致。製備化合物 「 A 」 之其他方法 向366 g式(I)化合物存於1015 g水中之懸浮液中添加183 g鹽酸水溶液(32%)，同時保持溫度在20℃ (+-2℃)，直至pH達到3至4。將所得混合物在室溫下攪拌超過10 min，過濾並用額外82 g水洗滌濾餅。使用鹽酸水溶液(32%)將濾液調節至pH 1.8至2.0。將混合物在室溫下攪拌10 min，添加146 g乙醇(100%)並再攪拌10 min。添加1 g晶種，隨後在5 h內添加1592 g乙醇。藉由過濾移除所得物質，用水-乙醇混合物洗滌並在真空中乾燥，得到410 g (97%)化合物A，根據HPLC純度＞99%。 2. 「PI3Kδ-選擇性抑制劑GS-1101」係指PI3Kδ-選擇性抑制劑CAL-101 (GS-1101)，其係自ChemieTec購買且具有以下所示之結構：
Figure 02_image021
3. 「BTK抑制劑依魯替尼」係指BTK抑制劑依魯替尼(PCI32765)，其係自enamine購買且具有以下所示結構：
Figure 02_image023
4. 「IKK抑制劑BAY化合物B」係以WO 2003/076447公開之PCT申請案之實例2下之游離鹼(-)-S-對映異構體且具有以下結構：
Figure 02_image025
實例 本發明係以下列實例予以證實，該等實例並不意欲以任何方式對本發明加以限制：DLBCL 細胞系之突變及蛋白質表現分析 表 1. DLBCL細胞系之遺傳特性
Figure 107134848-A0304-0011
 ABC，經活化B細胞樣；GCB，胚B細胞樣；mut，突變體實例 1 ： 圖 1 顯示 B 細胞上之受體下游之信號傳代途徑。 ( 參見參考文獻 5A) • 化合物A證實在濾泡性NHL中6/6 PR，其中在劑量0.8 mg/kg下之循環2結束時觀察到部分反應，唯其中在0.6 mg/kg下之循環4結束時達到PR之一例除外。 • 與此相比，PI3Kδ-選擇性抑制劑GS-1101 (在DLBCL患者中9/9 PD)在DLBCL患者中觀察到1/3 SD，其中39%腫瘤減小。實例 2 ： 圖 2 顯示化合物 A 在 NHL 患者中之活性。 泛PI3K抑制劑化合物A在NHL中之初始臨床功效(參見參考文獻6A) PD，疾病進展；PR，部分反應；SD，疾病穩定；WT，PIK3CA之野生型。 • 化合物A證實在濾泡性NHL中6/6 PR，其中在劑量0.8 mg/kg下之循環2結束時觀察到部分反應，唯其中在0.6 mg/kg下之循環4結束時達到PR之一例除外。 • 與此相比，PI3Kδ-選擇性抑制劑GS-1101 (在DLBCL患者中9/9 PD)在DLBCL患者中觀察到1/3 SD，其中39%腫瘤減小。實例 3 ： 圖 3 顯示 PI3K 同功型、 BTK 及 IKK 在 DLBCL 細胞系中之差異表現 方法 ： 自共用數據庫獲得突變狀態。蛋白質表現係藉由西方墨點(western blot)利用對抗PI3K p110α (#4249, Cell Signaling)；PI3K p110β (#3011, Cell Signaling)、PI3K p110γ (#5405, Cell Signaling)、PI3K p110δ (#ab1678, Abcam)、BTK (#3533, Cell Signaling)、IKKβ (#2370, Cell Signaling)之抗體來分析。結論 • PI3Kα、PI3Kβ及PI3Kγ同功型之表現在所有8個所測試DLBCL細胞系中類似，而PI3Kδ之表現有所不同 • IKKβ係在所有DLBCL細胞系中表現，而BTK係選擇性表現實例 4 PI3K 、 BTK 及 IKK 抑制劑在 DLBCL 細胞系中之抗增殖活性 圖4顯示泛PI3K抑制劑化合物A、PI3Kδ-選擇性抑制劑GS-1101、BTK抑制劑依魯替尼及IKK抑制劑BAY化合物B在DLBCL細胞系中之差異抗增殖性質 *＞1.0E-05 (M)方法 ： 抗增殖效應係藉由72-h CellTiter-Glo® 分析(Promega, Cat.#G7573)來評價。簡言之，將細胞以250-2000個細胞/384孔板之孔(基於細胞系)平鋪於20 µL生長培養基中。對於所分析之每一細胞系，將細胞鋪於單獨板中以測定t = 0小時及t = 72小時時間點時之發光。於37℃下過夜培育之後，藉由以下測定t = 0樣品之發光值：每孔添加20 µL Cell Titer-Glo溶液，將板轉移至定軌振盪器於室溫下10分鐘，且然後在Wallac Victor2 1420 Multilabel HTS計數器上使用luminometry窗口(最大光檢測係在428 nM下量測)讀取板。將t = 72小時時間點之劑量板用於生長培養基中稀釋至最終體積30 µL之化合物處理。然後在37℃下將細胞培育72小時。藉由以下測定t = 72小時樣品之發光值：添加30 µL Promega CellTiter-Glo溶液，將細胞置於振盪器上於室溫下10分鐘，且然後使用Victor光度計讀取發光。對於數據處理，經處理及未經處理試樣二者均係自t = 72小時時間點之測定值減去t = 0值。藥物處理及對照間之發光差異百分比用於測定生長抑制百分比。結論： 總體而言，PI3K、BTK及IKK抑制劑在細胞系子集中之潛在活性與靶標之高度表現相關 • 泛PI3K抑制劑化合物A在具有經活化BCR信號傳導之細胞(TMD-8及HBL-1)中尤其有活性。其在具有活化NFκB途徑之DLBCL細胞(HBL-1及OCI-Ly3)中亦有效，但需要較高濃度以達到完全腫瘤生長抑制(藉由IC90 評價)，此表明可能需要組合治療以誘導腫瘤停滯及腫瘤消退 • PI3Kδ-選擇性抑制劑GS-1101僅在無下游突變之BCR突變細胞系中有活性。BCR下游之任何突變均導致相對於IC50 值而言活性降低至＜1/100 • BTK抑制劑依魯替尼在BCR突變細胞系中甚至在活化NFκB途徑之存在下亦有活性(IC50 ＜30 nM)。無BCR活化突變細胞系之顯示顯著增加之IC50 值(＞1 µM)或完全無活性 • IKKβ抑制劑BAY化合物B在ABC-DLBCL中比在GCB-DLBCL細胞系中更具活性實例 5 ：化合物 A 及依魯替尼在 TMD-8 異種移植模型中在 CB17 scid 小鼠中之活體內功效 方法： 將未經處理之雌性5-6週齡CB17.Scid小鼠用10 × 106 TMD-8腫瘤細胞(懸浮於50%基質膠(Matrigel)及50%培養基中)皮下接種於側腹中。當腫瘤達到30-35 mm2 之腫瘤面積時，將動物隨機化至治療組。如圖5圖例中所述實施處理。每週記錄三次腫瘤面積及動物體重。結論： PI3K抑制劑化合物A在TMD-8模型中當利用14 mg/kg每2天治療時達成良好腫瘤生長抑制，在研究結束時基於相對腫瘤面積(rel TA )達成75%之TGI (腫瘤生長抑制)。BTK抑制劑依魯替尼在TMD-8腫瘤中當利用20 mg/kg每天一次治療時亦顯示良好腫瘤生長抑制，達到70%之TGI(rel TA) 。所有治療均耐受良好。 總之，PI3K抑制劑化合物A與BTK抑制劑依魯替尼相比在人類ABC-DLBCL模型TMD-8顯示強效抗腫瘤活性。 參見圖5。化合物A及依魯替尼對腫瘤生長之活體內效應。化合物A係iv以10 mg/kg及14 mg/kg每2天投與一次(Q2D)且依魯替尼係po以12 mg/kg及20 mg/kg投藥。藉由使用卡尺量測每週3次測定腫瘤體積來監測腫瘤生長。QD，每天一次；SD，平均值之標準偏差；TGI，相對對照之相對腫瘤生長抑制(%，第29天研究結束時之腫瘤體積)實例 6 ： PI3K 抑制劑與 BTK 、 IKK 及 MEK 抑制劑在 DLBCL 細胞中之組合效應 方法 ： 組合研究： 使用組合指數等效線圖分析評估組合效應。功效參數係在72小時細胞增殖分析中之中值效應。簡言之，將細胞用25 μl培養基鋪於384孔板中。24小時後，使用5 μl含有化合物A (D1)或組合配對物D2 (依魯替尼，BAY化合物B，或瑞法美替尼(BAY 86-9766 (RDEA-119)))或不同比率之化合物A加D2之組合(0.8xD1+0.2xD2、0.6xD1+0.4xD2、0.4xD1+0.6xD2、0.2xD1+0.8xD2、0.1xD1+0.9xD2)之實驗培養基來實施系列三倍稀釋以產生7劑量曲線。實驗重複實施三次。使用Analyze5電腦程式計算映射EC50 /IC50 及EC90 /IC90 。計算D1及D2於E(I)C50 / E(I)C90 下之對應組份劑量並用於繪製等效線圖。如Chou (參見參考文獻7A)所述分析多藥物效應並使用下式計算組合指數：組合指數 = [D1x]/ D1’ + [D2x]/ D2’ [D1x]及[D2x]分別係指組合中藥物1及藥物2在EC50 /IC50 或EC90 /IC90 下之濃度。D1’及D2’分別係指D1及D2作為單獨藥劑之EC50 /IC50 或EC90 /IC90 值。在此分析中，小於1.0之值指示協同相互作用，大於1.0之值指示拮抗相互作用，且約1.0之值指示加成性相互作用。西方墨點： 藉由西方墨點在治療後24小時評價細胞內途徑之調節，其中所指示化合物作為單一藥劑或組合。此研究中所用之抗體係AKT (#4685, Cell Signaling)、p-AKT (#4060, Cell Signaling)、ERK (#4695, Cell Signaling)、p-ERK (#4376, Cell Signaling)、BTK (#3533, Cell Signaling)、p-BTK (#5082, Cell Signaling)、IκBα (#4812, Cell Signaling)、p-IκBα (#AF4809, R&D)、p-IKKα/β(#2078, Cell Signaling)、IKKβ (#2370, Cell Signaling)。結論 ： 泛PI3K抑制劑化合物A與BTK抑制劑依魯替尼之組合： ○ 在響應BTK抑制之腫瘤細胞系中觀察到協同抗腫瘤效應 ○ 在BTK抑制劑抗性腫瘤細胞系中觀察到拮抗效應 ○ 在具有經活化NFκB途徑(MyD88或CARD11突變)之細胞系中對腫瘤生長抑制完全無協同效應，甚至在BCR活化之存在下 • 泛PI3K抑制劑化合物A與IKK抑制劑BAY化合物B之組合： ○ 在ABC-DLBCL細胞中觀察到協同抗腫瘤效應 ○ 在GCB-DLBCL細胞中，組合具有中等協同及拮抗效應二者 • 藉由PI3Kδ、BTK及IKK之回饋活化： ○ 在HBL-1及OCI-Ly3細胞二者中p-ERK係藉由BTK抑制劑依魯替尼活化 ○ 在HBL-1及OCI-Ly3細胞二者中p-IKKα/β係藉由IKK抑制劑BAY化合物B活化 ○ 在HBL-1細胞中p-ERK係藉由PI3Kδ抑制劑GS-1101活化 • 在MyD88-及CARD11-突變OCI-Ly3 DLBCL細胞系中證實與MEK抑制劑瑞法美替尼(BAY 86-9766 (RDEA-119))之極強協同組合圖 6 顯示 PI3K抑制劑化合物A與BTK抑制劑依魯替尼或IKK抑制劑BAY化合物B在DLBCL細胞系中之組合效應 圖6A顯示使用72-h CellTiter-Glo® 分析研究之抗增殖效應。結果如前述進行分析(參見參考文獻7A)。每一組合研究係利用2種化合物之5個不同濃度比率來實施且IC50 值係使用一系列7劑量稀釋來測定。藉由使用西方墨點利用所指示之抗磷酸化蛋白及抗總靶標蛋白在OCI-Ly3 (圖6B)及HBL-1 (圖6C)細胞中分析信號傳導途徑之調節進一步調查BTK相對IKK抑制劑之差異組合效應。圖6D顯示在MyD88-及CARD11-突變OCI-Ly3 DLBCL細胞中與MEK抑制劑瑞法美替尼(BAY 86-9766 (RDEA-119))之強協同組合，CI，組合指數；NA，在2種化合物之10 µM濃度下未能達成。實例 7 ：單一藥劑式 I 化合物在患有一線、二線、復發性、難治性、無痛性或侵襲性淋巴瘤之患者中之 II 期研究 I期劑量增加研究(Patnaik等人，ASH 2012)建立式I化合物之最大耐受劑量(0.8 mg/kg)且報告在濾泡性淋巴瘤中之有希望活性(6/6 PR)。在本發明研究中，進一步研究式I化合物在患有無痛性或侵襲性淋巴瘤亞型且標準療法後進展之患者中之活性及安全性。 在此II期研究中，患有既往2線以上治療復發性或難治性之組織學經證實無痛性或侵襲性淋巴瘤之患者係合格的。患者以0.8 mg/kg之劑量作為1小時輸注在28天循環之第1天、第8天及第15天接受式I化合物。患者持續治療直至疾病進展或不可接受之毒性為止。根據淋巴瘤之反應準則(Cheson等人，JCO 17:1244,1999)或慢性淋巴球性白血病之診斷及治療指南(CLL；Hallek等人，Blood 111:5446-56, 2008)每兩個循環評價反應。結果 ：在2013年5月31日，招募總共61名淋巴瘤患者(27名無痛性及34名侵襲性)且56名開始研究治療。關於性別(52%女性)、中值年齡(68歲，範圍22-90)及種族(76%白種人(Caucasian))將患者類似地分配於無痛性及侵襲性群體中並大量地進行預處理(先前療法之中值數：3；先前利妥昔單抗：84%；先前ASCT: 20%)。其他特性包括85%中具有晚期III-IV且17%中具有B症狀。代表以下實體：濾泡性(FL；n=13)；CLL (n= 11)；邊緣區(MZL；n=3；未重新分期)；彌漫性大B細胞(DLBCL；n=17)；外套細胞(MCL；n=7)；變化型(n=5)；及周邊T細胞(PTCL；n=4)。在分析時，患者接受介於1與5個循環之間之治療。在組織學亞型中看到客觀反應(表1)。在此期中分析時，總反應率(RR)及完全RR在FL中分別為44%及22%，在MCL中分別為83%及17%，且在PTCL中分別為50%及0%。Table 1. Best response by 淋巴瘤亞型 in staged 患者
Figure 107134848-A0304-0012
 CR – 完全反應；CRu – CR未證實；PR-部分反應；SD – 疾病穩定；PD-疾病進展 49%患者中報告3級不良事件(AE)，且15%患者中出現4級AE (所有均為嗜中性球減少症)。在≥5%之患者中出現之3/4級AE包括高血壓(31%)、嗜中性球減少症(16%)、高糖血症(13%)、腹瀉(5%)及疲勞(5%)。在47%中出現任一等級之高糖血症。四名患者需要胰島素療法，但未觀察到4級高糖血症。46%患者中出現任一等級之高血壓。八名患者需要抗高血壓治療，但未觀察到4級高血壓。25%病例中出現任一等級之腹瀉。未觀察到結腸炎病例。有兩例間質性肺炎，且兩個病例在皮質類固醇投與之後均得到解決。由於在10名患者(16%)中出現AE且4名患者需要劑量減小，因此將研究藥物收回。出現四例死亡；1例係由於疾病進展，1例係由於急性呼吸功能不全，1例係由於隱球菌性腦膜炎且1例係由於開始補救性化學療法方案之後之敗血症。結論： 新穎PI3K抑制劑式I化合物作為單一藥劑具有臨床活性且似乎在一線、二線、復發性、難治性淋巴瘤中具有可接受之毒性性質。由於已在FL、MCL及PTCL中觀察到有希望活性，因此初步功效結果係令人鼓舞的。安全性質與先前研究一致。總結 • 所有4種PI3K同功型均在一組8個DLBCL細胞系中表現 • 泛PI3K抑制劑化合物A、PI3Kδ-選擇性抑制劑GS-1101、BTK抑制劑依魯替尼及IKK抑制劑BAY化合物B展示抗增殖活性之差異性質 ○ 與PI3Kδ-選擇性抑制劑GS-1101、BTK抑制劑依魯替尼及IKK抑制劑BAY化合物B相比，利用泛PI3K抑制劑化合物A觀察到更寬及更高之抗腫瘤活性 • 在CD79突變TMD-8 DLBCL異種移植模型中，以iv Q2D (T1/2 在小鼠中為約1 h) 以14 mg/kg投與之化合物A展示與依魯替尼相當之顯著抗腫瘤活性 • 化合物A與IKK抑制劑、BTK抑制劑及MEK抑制劑BAY 86-9766之組合觀察到細胞特異性協同效應 • 考慮用於單一療法及組合療法之潛在生物標記： ○ 靶標表現 ○ BCR活化 ○ NFκB途徑之BCR下游活化 ○ c-Myc、EZH2 • 其他研究可揭示化合物A之更有效組合配對物 該等發現提供理論以研發個性化療法用於治療非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，具體而言一線、二線、復發性、難治性、無痛性或侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，特定言之濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、變化型淋巴瘤(TL)或周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)。 因此，如上文所提及，本發明係關於涉及PI3K同功型、BTK與IKK之表現、BCR活化、NFκB途徑之BCR下游活化、c-Myc、EZH2之改變之生物標記的用途，其用於預測患有以下疾病之患者對如本文所定義之2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物之敏感性及/或抗性：非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，具體而言一線、二線、復發性、難治性、無痛性或侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，特定言之濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、變化型淋巴瘤(TL)或周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)，由此提供如本文所定義之理論依據之協同組合以增加克服抗性。 根據實施例，本發明係關於涉及PI3K同功型、BTK與IKK之表現、BCR活化、NFκB途徑之BCR下游活化、c-Myc、EZH2之改變之生物標記的用途，其用於預測患有以下疾病之患者對如本文所定義之2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物之敏感性及/或抗性：非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，具體而言一線、二線、復發性、難治性、無痛性或侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，特定言之濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、變化型淋巴瘤(TL)或周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)，由此提供如本文所定義之理論依據之協同組合以克服抗性(患者分層)。 根據實施例，本發明係關於測定PI3K同功型、BTK與IKK之表現、BCR活化、NFκB途徑之BCR下游活化、c-Myc、EZH2中之一或多者之組份含量的方法。 此外，如上文所述，本發明因此係關於以下各項之組合： a)如上文所定義之2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體；或含有該化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體之醫藥組合物； 及 b)一或多種其他活性劑，特定言之選自以下之活性劑：抗血管生成、抗過度增殖、消炎、止痛、免疫調控、利尿、抗心律失常、抗高膽固醇血症、抗血脂異常、抗糖尿病或抗病毒劑，更具體而言一或多種選自由下列組成之群之其他活性劑： - PI3Kδ選擇性抑制劑GS-1101、BTK抑制劑依魯替尼、IKK抑制劑BAY化合物B及瑞法美替尼(BAY 86-9766 (RDEA-119)), 其皆如上文所定義。 根據本發明之上述態樣中任一者之具體實施例或其多個實施例，該癌症係非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，具體而言一線、二線、復發性、難治性、無痛性或侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，特定言之濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、變化型淋巴瘤(TL)或周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)。 根據本發明之上述態樣中任一者之具體實施例或其多個實施例，該癌症係非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，具體而言一線、二線、復發性、難治性、無痛性或侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。 根據本發明之上述態樣中任一者之具體實施例或其多個實施例，該癌症係濾泡性淋巴瘤(FL)。 根據本發明之上述態樣中任一者之具體實施例或其多個實施例，該癌症係慢性淋巴球性白血病(CLL)。 根據本發明之上述態樣中任一者之具體實施例或其多個實施例，該癌症係邊緣區淋巴瘤(MZL)。 根據本發明之上述態樣中任一者之具體實施例或其多個實施例，該癌症係彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。 根據本發明之上述態樣中任一者之具體實施例或其多個實施例，該癌症係外套細胞淋巴瘤(MCL)。 根據本發明之上述態樣中任一者之具體實施例或其多個實施例，該癌症係變化型淋巴瘤(TL)。 根據本發明之上述態樣中任一者之具體實施例或其多個實施例，該癌症係周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)。參考文獻 ： 1. Abbosh, P. H.；Nephew, K. P. Multiple signaling pathways converge on b-catenin in thyroid cancer. Thyroid 2005, 15, 551-561。 2. Ali, I. U.；Schriml, L. M.；Dean, M. Mutational spectra of PTEN/MMAC1 gene: a tumor suppressor with lipid phosphatase activity. J. Natl. Cancer Inst. 1999, 91, 1922-1932。 3. Bachman, K. E.；Argani, P.；Samuels, Y.；Silliman, N.；Ptak, J.；Szabo, S.；Konishi, H.；Karakas, B.；Blair, B. G.；Lin, C.；Peters, B. A.；Velculescu, V. E.；Park, B. H. The PIK3CA gene is mutated with high frequency in human breast cancers. Cancer Biol. Therap. 2004, 3, 772-775。 4. Bader, A. G.；Kang, S.；Vogt, P. K. Cancer-specific mutations in PIK3CA are oncogenic in vivo. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2006, 103, 1475-1479。 5. Barthwal, M. K.；Sathyanarayana, P.；Kundu, C. N.；Rana, B.；Pradeep, A.；Sharma, C.；Woodgett, J. R.；Rana, A. Negative Regulation of Mixed Lineage Kinase 3 by Protein Kinase B/AKT Leads to Cell Survival. J. Biol. Chem. 2003, 278, 3897-3902。 6. Bénistant, C.；Chapuis, H.；Roche, S. A specific function for phosphatidylinositol 3-kinase a (p85a-p110a) in cell survival and for phosphatidylinositol 3-kinase b (p85a-p110b) in de novo DNA synthesis of human colon carcinoma cells. Oncogene 2000, 19, 5083-5090。 7. Broderick, D. K.；Di, C.；Parrett, T. J.；Samuels, Y. R.；Cummins, J. M.；McLendon, R. E.；Fults, D. W.；Velculescu, V. E.；Bigner, D. D.；Yan, H. Mutations of PIK3CA in anaplastic oligodendrogliomas, high-grade astrocytomas, and medulloblastomas. Cancer Res. 2004, 64, 5048-5050。 8. Brown, R. A.；Shepherd, P. R. Growth factor regulation of the novel class II phosphoinositide 3-kinases. Biochem. Soc. Trans. 2001, 29, 535-537。 9. Brunet, A.；Bonni, A.；Zigmond, M. J.；Lin, M. Z.；Juo, P.；Hu, L. S.；Anderson, M. J.；Arden, K. C.；Blenis, J.；Greenberg, M. E. Akt promotes cell survival by phosphorylating and inhibiting a Forkhead transcription factor. Cell 1999, 96, 857-868。 10. Byun, D.-S.；Cho, K.；Ryu, B.-K.；Lee, M.-G.；Park, J.-I.；Chae, K.-S.；Kim, H.-J.；Chi, S.-G. Frequent monoallelic deletion of PTEN and its reciprocal association with PIK3CA amplification in gastric carcinoma. Int. J. Cancer 2003, 104, 318-327。 11. Campbell, I. G.；Russell, S. E.；Choong, D. Y. H.；Montgomery, K. G.；Ciavarella, M. L.；Hooi, C. S. F.；Cristiano, B. E.；Pearson, R. B.；Phillips, W. A. Mutation of the PIK3CA gene in ovarian and breast cancer. Cancer Res. 2004, 64, 7678-7681。 12. Cardone, M. H.；Roy, N.；Stennicke, H. R.；Salvesen, G. S.；Franke, T. F.；Stanbridge, E.；Frisch, S.；Reed, J. C. Regulation of cell death protease caspase-9 by phosphorylation. Science 1998, 282, 1318-1321。 13. Chen, Y. L.；Law, P.-Y.；Loh, H. H. Inhibition of PI3K/Akt signaling: An emerging paradigm for targeted cancer therapy. Curr. Med. Chem. Anticancer Agents 2005, 5, 575-589。 14. Ciechomska, I.；Pyrzynska, B.；Kazmierczak, P.；Kaminska, B. Inhibition of Akt kinase signaling and activation of Forkhead are indispensable for up-regulation of FasL expression in apoptosis of glioma cells. Oncogene 2003, 22, 7617-7627。 15. Cross, D. A. E.；Alessi, D. R.；Cohen, P.；Andjelkovich, M.；Hemmings, B. A. Inhibition of glycogen synthase kinase-3 by insulin mediated by protein kinase B. Nature 1995, 378, 785-9。 16. Cully, M.；You, H.；Levine, A. J.；Mak, T. W. Beyond PTEN mutations: the PI3K pathway as an integrator of multiple inputs during tumorigenesis. Nat. Rev. Cancer 2006, 6, 184-192。 17. Czauderna, F.；Fechtner, M.；Aygun, H.；Arnold, W.；Klippel, A.；Giese, K.；Kaufmann, J. Functional studies of the PI(3)-kinase signaling pathway employing synthetic and expressed siRNA. Nucleic Acids Res. 2003, 31, 670-682。 18. del Peso, L.；González-Garcia, M.；Page, C.；Herrera, R.；Nunez, G. Interleukin-3-induced phosphorylation of BAD through the protein kinase Akt. Science 1997, 278, 687-689。 19. Diehl, J. A.；Cheng, M.；Roussel, M. F.；Sherr, C. J. Glycogen synthase kinase-3b regulates cyclin D1 proteolysis and subcellular localization. Genes Dev. 1998, 12, 3499-3511。 20. Dijkers, P. F.；Medema, R. H.；Lammers, J.-W. J.；Koenderman, L.；Coffer, P. J. Expression of the pro-apoptotic Bcl-2 family member Bim is regulated by the Forkhead transcription factor FKHR-L1. Curr. Biol. 2000, 10, 1201-1204。 21. Domin, J.；Waterfield, M. D. Using structure to define the function of phosphoinositide 3-kinase family members. FEBS Lett. 1997, 410, 91-95。 22. Downes, C. P.；Gray, A.；Lucocq, J. M. Probing phosphoinositide functions in signaling and membrane trafficking. Trends Cell Biol. 2005, 15, 259-268。 23. Figueroa, C.；Tarras, S.；Taylor, J.；Vojtek, A. B. Akt2 negatively regulates assembly of the POSH-MLK-JNK signaling complex. J. Biol. Chem. 2003, 278, 47922-47927。 24. Fleming, I. N.；Gray, A.；Downes, C. P. Regulation of the Rac1-specific exchange factor tiam1 involves both phosphoinositide 3-kinase-dependent and -independent components. Biochem. J. 2000, 351, 173-182。 25. Funaki, M.；Katagiri, H.；Inukai, K.；Kikuchi, M.；Asano, T. Structure and function of phosphatidylinositol-3,4 kinase. Cell. Signal. 2000, 12, 135-142。 26. Gallia, G. L.；Rand, V.；Siu, I. M.；Eberhart, C. G.；James, C. D.；Marie, S. K. N.；Oba-Shinjo, S. M.；Carlotti, C. G.；Caballero, O. L.；Simpson, A. J. G.；Brock, M. V.；Massion, P. P.；Carson, B. S., Sr.；Riggins, G. J. PIK3CA gene mutations in pediatric and adult glioblastoma multiforme. Mol. Cancer Res. 2006, 4, 709-714。 27. Gershtein, E. S.；Shatskaya, V. A.；Ermilova, V. D.；Kushlinsky, N. E.；Krasil'nikov, M. A. Phosphatidylinositol 3-kinase expression in human breast cancer. Clin. Chim. Acta 1999, 287, 59-67。 28. Gottschalk, A. R.；Doan, A.；Nakamura, J. L.；Stokoe, D.；Haas-Kogan, D. A. Inhibition of phosphatidylinositol-3-kinase causes increased sensitivity to radiation through a PKB-dependent mechanism. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2005, 63, 1221-1227。 29. Gupta, A. K.；Cerniglia, G. J.；Mick, R.；Ahmed, M. S.；Bakanauskas, V. J.；Muschel, R. J.；McKenna, W. G. Radiation sensitization of human cancer cells in vivo by inhibiting the activity of PI3K using LY294002. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2003, 56, 846-853。 30. Haas-Kogan, D.；Shalev, N.；Wong, M.；Mills, G.；Yount, G.；Stokoe, D. Protein kinase B (PKB/Akt) activity is elevated in glioblastoma cells due to mutation of the tumor suppressor PTEN/MMAC. Curr. Biol. 1998, 8, 1195-1198。 31. Hartmann, C.；Bartels, G.；Gehlhaar, C.；Holtkamp, N.；von Deimling, A. PIK3CA mutations in glioblastoma multiforme. Acta Neuropathol. 2005, 109, 639-642。 32. Hennessy, B. T.；Smith, D. L.；Ram, P. T.；Lu, Y.；Mills, G. B. Exploiting the PI3K/AKT Pathway for Cancer Drug Discovery. Nat. Rev. Drug Disc. 2005, 4, 988-1004。 33. Hodgkinson, C. P.；Sale, E. M.；Sale, G. J. Characterization of PDK2 activity against Protein Kinase B gamma. Biochemistry 2002, 41, 10351-10359。 34. Hresko, R. C.；Murata, H.；Mueckler, M. Phosphoinositide-dependent Kinase-2 is a distinct protein kinase enriched in a novel cytoskeletal fraction associated with adipocyte plasma membranes. J. Biol. Chem. 2003, 278, 21615-21622。 35. Huang, C.；Ma, W.-Y.；Dong, Z. Requirement for phosphatidylinositol 3-kinase in epidermal growth factor-induced AP-1 transactivation and transformation in JB6 P+ cells. Mol. Cell. Biol. 1996, 16, 6427-6435。 36. Hupp, T. R.；Lane, D. P.；Ball, K. L. Strategies for manipulating the p53 pathway in the treatment of human cancer. Biochem. J. 2000, 352, 1-17。 37. Ihle, N. T.；Williams, R.；Chow, S.；Chew, W.；Berggren, M. I.；Paine-Murrieta, G.；Minion, D. J.；Halter, R. J.；Wipf, P.；Abraham, R.；Kirkpatrick, L.；Powis, G. Molecular pharmacology and antitumor activity of PX-866, a novel inhibitor of phosphoinositide-3-kinase signaling. Mol. Cancer Therap. 2004, 3, 763-772。 38. Ikenoue, T.；Kanai, F.；Hikiba, Y.；Obata, T.；Tanaka, Y.；Imamura, J.；Ohta, M.；Jazag, A.；Guleng, B.；Tateishi, K.；Asaoka, Y.；Matsumura, M.；Kawabe, T.；Omata, M. Functional analysis of PIK3CA gene mutations in human colorectal cancer. Cancer Res. 2005, 65, 4562-4567。 39. Ishii, N.；Maier, D.；Merlo, A.；Tada, M.；Sawamura, Y.；Diserens, A.-C.；Van Meir, E. G. Frequent co-alterations of TP53, p16/CDKN2A, p14ARF, PTEN tumor suppressor genes in human glioma cell lines. Brain Pathol. 1999, 9, 469-479。 40. Itoh, T.；Takenawa, T. Phosphoinositide-binding domains. Functional units for temporal and spatial regulation of intracellular signaling. Cell. Signal. 2002, 14, 733-743。 41. Janssen, J. W. G.；Schleithoff, L.；Bartram, C. R.；Schulz, A. S. An oncogenic fusion product of the phosphatidylinositol 3-kinase p85b subunit and HUMORF8, a putative deubiquitinating enzyme. Oncogene 1998, 16, 1767-1772。 42. Jimenez, C.；Jones, D. R.；Rodriguez-Viciana, P.；Gonzalez-Garcia, A.；Leonardo, E.；Wennstrom, S.；Von Kobbe, C.；Toran, J. L.；R.-Borlado, L.；Calvo, V.；Copin, S. G.；Albar, J. P.；Gaspar, M. L.；Diez, E.；Marcos, M. A. R.；Downward, J.；Martinez-A, C.；Merida, I.；Carrera, A. C. Identification and characterization of a new oncogene derived from the regulatory subunit of phosphoinositide 3-kinase. EMBO J. 1998, 17, 743-753。 43. Jucker, M.；Sudel, K.；Horn, S.；Sickel, M.；Wegner, W.；Fiedler, W.；Feldman, R. A. Expression of a mutated form of the p85a regulatory subunit of phosphatidylinositol 3-kinase in a Hodgkin's lymphoma-derived cell line (CO). Leukemia 2002, 16, 894-901。 44. Kang, S.；Bader, A. G.；Vogt, P. K. Phosphatidylinositol 3-kinase mutations identified in human cancer are oncogenic. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2005, 102, 802-807。 45. Kang, S.；Denley, A.；Vanhaesebroeck, B.；Vogt, P. K. Oncogenic transformation induced by the p110b, -g, and -d isoforms of class I phosphoinositide 3-kinase. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2006, 103, 1289-1294。 46. Katso, R.；Okkenhaug, K.；Ahmadi, K.；White, S.；Timms, J.；Waterfield, M. D. Cellular function of phosphoinositide 3-kinases: implications for development, immunity, homeostasis, and cancer. Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 2001, 17, 615-675。 47. Kim, A. H.；Khursigara, G.；Sun, X.；Franke, T. F.；Chao, M. V. Akt phosphorylates and negatively regulates apoptosis signal-regulating kinase 1. Mol. Cell. Biol. 2001, 21, 893-901。 48. Kim, D.；Dan, H. C.；Park, S.；Yang, L.；Liu, Q.；Kaneko, S.；Ning, J.；He, L.；Yang, H.；Sun, M.；Nicosia, S. V.；Cheng, J. Q. AKT/PKB signaling mechanisms in cancer and chemoresistance. Front. Biosci. 2005, 10, 975-987。 49. Klippel, A.；Kavanaugh, W. M.；Pot, D.；Williams, L. T. A specific product of phosphatidylinositol 3-kinase directly activates the protein kinase Akt through its pleckstrin homology domain. Mol. Cell. Biol. 1997, 17, 338-44。 50. Kodaki, T.；Woscholski, R.；Hallberg, B.；Rodriguez-Viciana, P.；Downward, J.；Parker, P. J. The activation of phosphatidylinositol 3-kinase by Ras. Curr. Biol. 1994, 4, 798-806。 51. Kops, G. J. P. L.；De Ruiter, N. D.；De Vries-Smits, A. M. M.；Powell, D. R.；Bos, J. L.；Burgering, B. M. T. Direct control of the Forkhead transcription factor AFX by protein kinase B. Nature 1999, 398, 630-634。 52. Lee, J. T., Jr.；Steelman, L. S.；McCubrey, J. A. Phosphatidylinositol 3'-Kinase Activation Leads to Multidrug Resistance Protein-1 Expression and Subsequent Chemoresistance in Advanced Prostate Cancer Cells. Cancer Res. 2004, 64, 8397-8404。 53. Lee, J. W.；Soung, Y. H.；Kim, S. Y.；Lee, H. W.；Park, W. S.；Nam, S. W.；Kim, S. H.；Lee, J. Y.；Yoo, N. J.；Lee, S. H. PIK3CA gene is frequently mutated in breast carcinomas and hepatocellular carcinomas. Oncogene 2005, 24, 1477-1480。 54. Lemmon, M. A. Phosphoinositide recognition domains. Traffic 2003, 4, 201-213。 55. Levine, D. A.；Bogomolniy, F.；Yee, C. J.；Lash, A.；Barakat, R. R.；Borgen, P. I.；Boyd, J. Frequent Mutation of the PIK3CA Gene in Ovarian and Breast Cancers. Clin. Cancer Res. 2005, 11, 2875-2878。 56. Li, J.；Yen, C.；Liaw, D.；Podsypanina, K.；Bose, S.；Wang, S. I.；Puc, J.；Miliaresis, C.；Rodgers, L.；McCombie, R.；Bigner, S. H.；Giovanella, B. C.；Ittmann, M.；Tycko, B.；Hibshoosh, H.；Wigler, M. H.；Parsons, R. PTEN, a putative protein tyrosine phosphatase gene mutated in human brain, breast, and prostate cancer. Science 1997, 275, 1943-1947。 57. Li, V. S. W.；Wong, C. W.；Chan, T. L.；Chan, A. S. W.；Zhao, W.；Chu, K.-M.；So, S.；Chen, X.；Yuen, S. T.；Leung, S. Y. Mutations of PIK3CA in gastric adenocarcinoma. BMC Cancer 2005, 5, 29。 58. Liao, Y.；Hung, M.-C. Regulation of the activity of p38 mitogen-activated protein kinase by Akt in cancer and adenoviral protein E1A-mediated sensitization to apoptosis. Mol. Cell. Biol. 2003, 23, 6836-6848。 59. Lopez-Ilasaca, M.；Li, W.；Uren, A.；Yu, J.-c.；Kazlauskas, A.；Gutkind, J. S.；Heidaran, M. A. Requirement of phosphatidylinositol-3 kinase for activation of JNK/SAPKs by PDGF. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997, 232, 273-277。 60. Ma, Y.-Y.；Wei, S.-J.；Lin, Y.-C.；Lung, J.-C.；Chang, T.-C.；Whang-Peng, J.；Liu, J. M.；Yang, D.-M.；Yang, W. K.；Shen, C.-Y. PIK3CA as an oncogene in cervical cancer. Oncogene 2000, 19, 2739-2744。 61. Mayo, L. D.；Dixon, J. E.；Durden, D. L.；Tonks, N. K.；Donner, D. B. PTEN protects p53 from Mdm2 and sensitizes cancer cells to chemotherapy. J. Biol. Chem. 2002, 277, 5484-5489。 62. Momand, J.；Wu, H.-H.；Dasgupta, G. MDM2 - master regulator of the p53 tumor suppressor protein. Gene 2000, 242, 15-29。 63. Motti, M. L.；De Marco, C.；Califano, D.；Fusco, A.；Viglietto, G. Akt-dependent T198 phosphorylation of cyclin-dependent kinase inhibitor p27kip1 in breast cancer. Cell Cycle 2004, 3, 1074-1080。 64. Myers, M. P.；Pass, I.；Batty, I. H.；Van Der Kaay, J.；Stolarov, J. P.；Hemmings, B. A.；Wigler, M. H.；Downes, C. P.；Tonks, N. K. The lipid phosphatase activity of PTEN is critical for its tumor suppressor function. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1998, 95, 13513-13518。 65. Nagata, Y.；Lan, K.-H.；Zhou, X.；Tan, M.；Esteva, F. J.；Sahin, A. A.；Klos, K. S.；Li, P.；Monia, B. P.；Nguyen, N. T.；Hortobagyi, G. N.；Hung, M.-C.；Yu, D. PTEN activation contributes to tumor inhibition by trastuzumab, and loss of PTEN predicts trastuzumab resistance in patients. Cancer Cell 2004, 6, 117-127。 66. Naito, A. T.；Akazawa, H.；Takano, H.；Minamino, T.；Nagai, T.；Aburatani, H.；Komuro, I. Phosphatidylinositol 3-Kinase-Akt Pathway Plays a Critical Role in Early Cardiomyogenesis by Regulating Canonical Wnt Signaling. Circ. Res. 2005, 97, 144-151。 67. Oda, K.；Stokoe, D.；Taketani, Y.；McCormick, F. High Frequency of Coexistent Mutations of PIK3CA and PTEN Genes in Endometrial Carcinoma. Cancer Res. 2005, 65, 10669-10673。 68. Ogawara, Y.；Kishishita, S.；Obata, T.；Isazawa, Y.；Suzuki, T.；Tanaka, K.；Masuyama, N.；Gotoh, Y. Akt enhances Mdm2-mediated ubiquitination and degradation of p53. J. Biol. Chem. 2002, 277, 21843-21850。 69. Olson, J. M.；Hallahan, A. R. p38 MAP kinase: a convergence point in cancer therapy. Trends Mol. Med. 2004, 10, 125-129。 70. Osaki, M.；Oshimura, M.；Ito, H. PI3K-Akt pathway: Its functions and alterations in human cancer. Apoptosis 2004, 9, 667-676。 71. Pastorino, J. G.；Tafani, M.；Farber, J. L. Tumor necrosis factor induces phosphorylation and translocation of BAD through a phosphatidylinositide-3-OH kinase-dependent pathway. J. Biol. Chem. 1999, 274, 19411-19416。 72. Pendaries, C.；Tronchere, H.；Plantavid, M.；Payrastre, B. Phosphoinositide signaling disorders in human diseases. FEBS Lett. 2003, 546, 25-31。 73. Phillips, W. A.；St. Clair, F.；Munday, A. D.；Thomas, R. J. S.；Mitchell, C. A. Increased levels of phosphatidylinositol 3-kinase activity in colorectal tumors. Cancer 1998, 83, 41-47。 74. Philp, A. J.；Campbell, I. G.；Leet, C.；Vincan, E.；Rockman, S. P.；Whitehead, R. H.；Thomas, R. J. S.；Phillips, W. A. The phosphatidylinositol 3'-kinase p85a gene is an oncogene in human ovarian and colon tumors. Cancer Res. 2001, 61, 7426-7429。 75. Powis, G.；Bonjouklian, R.；Berggren, M. M.；Gallegos, A.；Abraham, R.；Ashendel, C.；Zalkow, L.；Matter, W. F.；Dodge, J. Wortmannin, a potent and selective inhibitor of phosphatidylinositol-3-kinase. Cancer Res. 1994, 54, 2419-23。 76. Pu, P.；Kang, C.；Zhang, Z.；Liu, X.；Jiang, H. Downregulation of PIK3CB by siRNA suppresses malignant glioma cell growth in vitro and in vivo. Technol. Cancer Res. Treat. 2006, 5, 271-280。 77. Rahimi, N.；Tremblay, E.；Elliott, B. Phosphatidylinositol 3-kinase activity is required for hepatocyte growth factor-induced mitogenic signals in epithelial cells. J. Biol. Chem. 1996, 271, 24850-24855。 78. Roche, S.；Downward, J.；Raynal, P.；Courtneidge, S. A. A function for phosphatidylinositol 3-kinase b (p85a-p110b) in fibroblasts during mitogenesis: requirement for insulin- and lysophosphatidic acid-mediated signal transduction. Mol. Cell. Biol. 1998, 18, 7119-7129。 79. Roche, S.；Koegl, M.；Courtneidge, S. A. The phosphatidylinositol 3-kinase a is required for DNA synthesis induced by some, but not all, growth factors. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1994, 91, 9185-9。 80. Romashkova, J. A.；Makarov, S. S. Nf-kB is a target of Akt in anti-apoptotic PDGF signaling. Nature 1999, 401, 86-90。 81. Saal, L. H.；Holm, K.；Maurer, M.；Memeo, L.；Su, T.；Wang, X.；Yu, J. S.；Malmstroem, P.-O.；Mansukhani, M.；Enoksson, J.；Hibshoosh, H.；Borg, A.；Parsons, R. PIK3CA mutations correlate with hormone receptors, node metastasis, and ERBB2, and are mutually exclusive with PTEN loss in human breast carcinoma. Cancer Res. 2005, 65, 2554-2559。 82. Samuels, Y.；Diaz, L. A., Jr.；Schmidt-Kittler, O.；Cummins, J. M.；DeLong, L.；Cheong, I.；Rago, C.；Huso, D. L.；Lengauer, C.；Kinzler, K. W.；Vogelstein, B.；Velculescu, V. E. Mutant PIK3CA promotes cell growth and invasion of human cancer cells. Cancer Cell 2005, 7, 561-573。 83. Samuels, Y.；Ericson, K. Oncogenic PI3K and its role in cancer. Curr. Opin. Oncol. 2006, 18, 77-82。 84. Samuels, Y.；Wang, Z.；Bardelli, A.；Silliman, N.；Ptak, J.；Szabo, S.；Yan, H.；Gazdar, A.；Powell, S. M.；Riggins, G. J.；Willson, J. K. V.；Markowitz, S.；Kinzler, K. W.；Vogelstein, B.；Velculescu, V. E. Brevia: High frequency of mutations of the PIK3Ca gene in human cancers. Science 2004, 304, 554。 85. Scheid, M. P.；Marignani, P. A.；Woodgett, J. R. Multiple phosphoinositide 3-kinase-dependent steps in activation of protein kinase B. Mol. Cell. Biol. 2002, 22, 6247-6260。 86. Schultz, R. M.；Merriman, R. L.；Andis, S. L.；Bonjouklian, R.；Grindey, G. B.；Rutherford, P. G.；Gallegos, A.；Massey, K.；Powis, G. In vitro and in vivo antitumor activity of the phosphatidylinositol-3-kinase inhibitor, wortmannin. Anticancer Res. 1995, 15, 1135-9。 87. Segrelles, C.；Moral, M.；Lara, M. F.；Ruiz, S.；Santos, M.；Leis, H.；Garcia-Escudero, R.；Martinez-Cruz, A. B.；Martinez-Palacio, J.；Hernandez, P.；Ballestin, C.；Paramio, J. M. Molecular determinants of Akt-induced keratinocyte transformation. Oncogene 2006, 25, 1174-1185。 88. Sekimoto, T.；Fukumoto, M.；Yoneda, Y. 14-3-3 suppresses the nuclear localization of threonine 157-phosphorylated p27Kip1. EMBO J. 2004, 23, 1934-1942。 89. Semba, S.；Itoh, N.；Ito, M.；Youssef, E. M.；Harada, M.；Moriya, T.；Kimura, W.；Yamakawa, M. Down-regulation of PIK3CG catalytic subunit of phosphatidylinositol 3-OH kinase by CpG hypermethylation in human colorectal carcinoma. Clin. Cancer Res. 2002, 8, 3824-3831。 90. Shayesteh, L.；Lu, Y.；Kuo, W.-L.；Baldocchi, R.；Godfrey, T.；Collins, C.；Pinkel, D.；Powell, B.；Mills, G. B.；Gray, J. W. PIK3CA is implicated as an oncogene in ovarian cancer. Nat. Genet. 1999, 21, 99-102。 91. Shekar, S. C.；Wu, H.；Fu, Z.；Yip, S.-C.；Nagajyothi；Cahill, S. M.；Girvin, M. E.；Backer, J. M. Mechanism of Constitutive Phosphoinositide 3-Kinase Activation by Oncogenic Mutants of the p85 Regulatory Subunit. J. Biol. Chem. 2005, 280, 27850-27855。 92. Stahl, J. M.；Cheung, M.；Sharma, A.；Trivedi, N. R.；Shanmugam, S.；Robertson, G. P. Loss of PTEN Promotes Tumor Development in Malignant Melanoma. Cancer Res. 2003, 63, 2881-2890。 93. Stambolic, V.；Suzuki, A.；De La Pompa, J. L.；Brothers, G. M.；Mirtsos, C.；Sasaki, T.；Ruland, J.；Penninger, J. M.；Siderovski, D. P.；Mak, T. W. Negative regulation of PKB/Akt-Dependent cell survival by the tumor suppressor PTEN. Cell 1998, 95, 29-39。 94. Stauffer, F.；Holzer, P.；Garcia-Echeverria, C. Blocking the PI3K/PKB pathway in tumor cells. Curr. Med. Chem. Anticancer Agents 2005, 5, 449-462。 95. Steck, P. A.；Pershouse, M. A.；Jasser, S. A.；Yung, W. K. A.；Lin, H.；Ligon, A. H.；Langford, L. A.；Baumgard, M. L.；Hattier, T.；Davis, T.；Frye, C.；Hu, R.；Swedlund, B.；Teng, D. H. F.；Tavtigian, S. V. Identification of a candidate tumor suppressor gene, MMAC1, at chromosome 10q23.3 that is mutated in multiple advanced cancers. Nat. Genet. 1997, 15, 356-362。 96. Stein, R. C.；Waterfield, M. D. PI3-kinase inhibition: a target for drug development? Mol. Med. Today 2000, 6, 347-358。 97. Stephens, L.；Williams, R.；Hawkins, P. Phosphoinositide 3-kinases as drug targets in cancer. Curr. Opin. Pharmacol. 2005, 5, 357-365。 98. Su, J. D.；Mayo, L. D.；Donner, D. B.；Durden, D. L. PTEN and Phosphatidylinositol 3'-Kinase Inhibitors Up-Regulate p53 and Block Tumor-induced Angiogenesis: Evidence for an Effect on the Tumor and Endothelial Compartment. Cancer Res. 2003, 63, 3585-3592。 99. Tanaka, M.；Grossman, H. B. In vivo gene therapy of human bladder cancer with PTEN suppresses tumor growth, downregulates phosphorylated Akt, and increases sensitivity to doxorubicin. Gene Ther. 2003, 10, 1636-1642。 100. Tang, E. D.；Nunez, G.；Barr, F. G.；Guan, K.-L. Negative regulation of the forkhead transcription factor FKHR by Akt. J. Biol. Chem. 1999, 274, 16741-16746。 101. Taylor, V.；Wong, M.；Brandts, C.；Reilly, L.；Dean, N. M.；Cowsert, L. M.；Moodie, S.；Stokoe, D. 5' Phospholipid phosphatase SHIP-2 causes protein kinase B inactivation and cell cycle arrest in glioblastoma cells. Mol. Cell. Biol. 2000, 20, 6860-6871。 102. Toker, A. Phosphoinositides and signal transduction. Cell. Mol. Life Sci. 2002, 59, 761-779。 103. Traer, C. J.；Foster, F. M.；Abraham, S. M.；Fry, M. J. Are class II phosphoinositide 3-kinases potential targets for anticancer therapies? Bull. Cancer (Paris). 2006, 93, E53-8。 104. Vanhaesebroeck, B.；Leevers, S. J.；Ahmadi, K.；Timms, J.；Katso, R.；Driscoll, P. C.；Woscholski, R.；Parker, P. J.；Waterfield, M. D. Synthesis and function of 3-phosphorylated inositol lipids. Annu. Rev. Biochem. 2001, 70, 535-602。 105. Vanhaesebroeck, B.；Waterfield, M. D. Signaling by Distinct Classes of Phosphoinositide 3-Kinases. Exp. Cell Res. 1999, 253, 239-254。 106. Vivanco, I.；Sawyers, C. L. The phosphatidylinositol 3-Kinase-AKT pathway in human cancer. Nat. Rev. Cancer 2002, 2, 489-501。 107. Wang, Y.；Helland, A.；Holm, R.；Kristensen Gunnar, B.；Borresen-Dale, A.-L. PIK3CA mutations in advanced ovarian carcinomas. Hum. Mutat. 2005, 25, 322。 108. West, K. A.；Castillo, S. S.；Dennis, P. A. Activation of the PI3K/Akt pathway and chemotherapeutic resistance. Drug Resist. Update. 2002, 5, 234-48。 109. Whyte, D. B.；Holbeck, S. L. Correlation of PIK3Ca mutations with gene expression and drug sensitivity in NCI-60 cell lines. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2006, 340, 469-475。 110. Wilker, E.；Lu, J.；Rho, O.；Carbajal, S.；Beltran, L.；DiGiovanni, J. Role of PI3K/Akt signaling in insulin-like growth factor-1 (IGF-1) skin tumor promotion. Mol. Carcinog. 2005, 44, 137-145。 111. Workman, P. Inhibiting the phosphoinositide 3-kinase pathway for cancer treatment. Biochem. Soc. Trans. 2004, 32, 393-396。 112. Wu, G.；Xing, M.；Mambo, E.；Huang, X.；Liu, J.；Guo, Z.；Chatterjee, A.；Goldenberg, D.；Gollin, S. M.；Sukumar, S.；Trink, B.；Sidransky, D. Somatic mutation and gain of copy number of PIK3CA in human breast cancer. Breast Cancer Res. 2005, 7, R609-R616。 113. Wymann, M. P.；Sozzani, S.；Altruda, F.；Mantovani, A.；Hirsch, E. Lipids on the move: phosphoinositide 3-kinases in leukocyte function. Immunol. Today 2000, 21, 260-264。 114. Yap, D. B.；Hsieh, J. K.；Lu, X. Mdm2 inhibits the apoptotic function of p53 mainly by targeting it for degradation. J. Biol. Chem. 2000, 275, 37296-302。 115. Yuan, Z.-q.；Feldman, R. I.；Sussman, G. E.；Coppola, D.；Nicosia, S. V.；Cheng, J. Q. AKT2 Inhibition of Cisplatin-induced JNK/p38 and Bax Activation by Phosphorylation of ASK1: Implication of AKT2 in Chemoresistance. J. Biol. Chem. 2003, 278, 23432-23440。 116. Zhao, H.；Dupont, J.；Yakar, S.；Karas, M.；LeRoith, D. PTEN inhibits cell proliferation and induces apoptosis by downregulating cell surface IGF-IR expression in prostate cancer cells. Oncogene 2004, 23, 786-794。 117. Zhao, J. J.；Cheng, H.；Jia, S.；Wang, L.；Gjoerup, O. V.；Mikami, A.；Roberts, T. M. The p110a isoform of PI3K is essential for proper growth factor signaling and oncogenic transformation. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2006, 103, 16296-300。 118. Zhou, B. P.；Liao, Y.；Xia, W.；Spohn, B.；Lee, M.-H.；Hung, M.-C. Cytoplasmic localization of p21Cip1/WAF1 by Akt-induced phosphorylation in HER-2/neu-overexpressing cells. Nat. Cell Biol. 2001, 3, 245-252。參考文獻 1A. Kenkre VP, Kahl BS.Curr Hematol Malig Rep 2012; 7: 216-220 2A. Iyengar S等人，Blood 2013; [Epub ahead of print] 3A. Liu N等人，Poster 4476 presented at the 101st Annual Meeting of the American Association for Cancer Research, Washington DC, USA, April 17-21, 2010 4A. Ziegelbauer K等人，Br J Pharmacol 2005; 145: 178-192 5A. Puri KD, Gold MR.Front Immunol 2012; 3: 256 6A. Patnaik A等人，Poster 3704 presented at the 54th ASH Annual meeting and exposition, Atlanta, Georgia, USA, December 8-11, 2012 7A. Chou TC.Pharmacol Rev 2006; 58: 621-681
圖1顯示靶向PI3K用於治療NHL。 圖2顯示化合物A在NHL患者中之活性。 圖3顯示PI3K同功型、BTK及IKK在DLBCL細胞系中之差異表現。 圖4顯示泛PI3K抑制劑化合物A、PI3Kδ-選擇性抑制劑GS-1101、BTK抑制劑依魯替尼及IKK抑制劑BAY化合物B在DLBCL細胞系中之差異抗增殖性質 *＞1.0E-05 (M)。 圖5顯示化合物A及依魯替尼在CB17 scid小鼠中在TMD-8異種移植模型中之活體內功效。 圖6顯示PI3K抑制劑化合物A與BTK抑制劑依魯替尼或IKK抑制劑BAY化合物B在DLBCL細胞系中之組合效應。 圖7顯示IR光譜。 圖8顯示拉曼光譜。 圖9顯示UV/vis光譜。 圖10顯示化合物A之1 H-NMR譜。 圖11顯示化合物A之13 C-NMR譜。 圖12顯示化合物A之13 C-NMR譜。 圖13顯示化合物A之質譜。
Figure 107134848-A0101-11-0004-1

Claims (1)

  1. 一種具有以下通式之2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物，或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體作為唯一活性劑之用途，
    Figure 107134848-A0305-02-0145-2
     其中：R1 代表-(CH2)n-(CHR4)-(CH2)m-N(R5)(R5’)；R2 代表視情況經1、2或3個R6基團取代之雜芳基；R3 代表烷基或環烷基；R4 代表氫、羥基或烷氧基；R5及R5’可相同或不同且獨立地為氫、烷基、環烷基烷基或烷氧基烷基，或R5及R5’可連同其所結合之氮原子一起形成3至7員含氮雜環，該雜環視情況含有至少一個選自氧、氮或硫之額外雜原子且可視情況經一或多個R6’基團取代，或R4及R5可連同其所結合之原子一起形成5至6員含氮雜環，該雜環視情況含有一或多個氮、氧或硫原子且可視情況經一或多個R6’基團取代；R6在每次出現時可相同或不同且獨立地為鹵素、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷 基、雜環、雜環基烷基、烷基-OR7、烷基-SR7、烷基-N(R7)(R7’)、烷基-COR7、-CN、-COOR7、-CON(R7)(R7’)、-OR7、-SR7、-N(R7)(R7’)或-NR7COR7，其每一者可視情況經一或多個R8基團取代；R6’在每次出現時可相同或不同且獨立地為烷基、環烷基烷基或烷基-OR7；R7及R7’在每次出現時可相同或不同且獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜環、雜環基烷基或雜芳基烷基；R8在每次出現時獨立地為硝基、羥基、氰基、甲醯基、乙醯基、鹵素、胺基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜環、雜環基烷基或雜芳基烷基；n係1至4之整數且m係0至4之整數，前提條件係當R4及R5連同其所結合之該等原子一起形成3至7員含氮環時，n+m
    Figure 107134848-A0305-02-0146-3
    4；或含有該化合物或其生理學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構體之醫藥組合物的用途，其用於製造用於治療或預防以下疾病之藥劑：非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，具體而言一線、二線、復發性、難治性、無痛性或侵襲性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，特定言之濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、外套細胞淋巴瘤(MCL)、變化型淋巴瘤(TL)或周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)。
TW107134848A 2013-04-08 2014-04-08 經取代之2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉之用途 TWI689307B (zh)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13162710.1 2013-04-08
EP13162710 2013-04-08
??13162710.1 2013-04-08
EP13184240 2013-09-13
EP13184240.3 2013-09-13
??13184240.3 2013-09-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201924690A TW201924690A (zh) 2019-07-01
TWI689307B true TWI689307B (zh) 2020-04-01

Family

ID=50439383

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW103112877A TWI675663B (zh) 2013-04-08 2014-04-08 經取代之２,３－二氫咪唑并［１,２－ｃ］喹唑啉之用途
TW107134848A TWI689307B (zh) 2013-04-08 2014-04-08 經取代之2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉之用途

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW103112877A TWI675663B (zh) 2013-04-08 2014-04-08 經取代之２,３－二氫咪唑并［１,２－ｃ］喹唑啉之用途

Country Status (28)

Country Link
US (2) US9999623B2 (zh)
EP (1) EP2983669B1 (zh)
JP (1) JP6368353B2 (zh)
KR (1) KR102304108B1 (zh)
CN (1) CN105263497B (zh)
AP (1) AP2015008750A0 (zh)
AU (1) AU2014253348B2 (zh)
BR (1) BR112015025304B1 (zh)
CA (1) CA2908776C (zh)
CL (1) CL2015002978A1 (zh)
CR (1) CR20150523A (zh)
CU (1) CU24400B1 (zh)
DO (1) DOP2015000256A (zh)
EA (2) EA037577B1 (zh)
ES (1) ES2708350T3 (zh)
HK (1) HK1220121A1 (zh)
IL (1) IL241543B (zh)
JO (1) JOP20140141B1 (zh)
MX (1) MX2015014171A (zh)
MY (1) MY192626A (zh)
NI (1) NI201500148A (zh)
PE (1) PE20151780A1 (zh)
PH (1) PH12015502317A1 (zh)
SG (2) SG11201507265XA (zh)
TN (1) TN2015000452A1 (zh)
TW (2) TWI675663B (zh)
UA (2) UA122822C2 (zh)
WO (1) WO2014166820A1 (zh)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2168583A1 (en) 2008-09-24 2010-03-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Use of substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolines for the treatment of myeloma
EP2508525A1 (en) * 2011-04-05 2012-10-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline salts
WO2015082378A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of pi3k-inhibitors
WO2015082376A2 (en) * 2013-12-03 2015-06-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Use of pi3k-inhibitors
CN105017256A (zh) 2014-04-29 2015-11-04 浙江导明医药科技有限公司 多氟化合物作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
EP3018127A1 (en) 2014-11-07 2016-05-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Synthesis of copanlisib and its dihydrochloride salt
WO2016087488A1 (en) * 2014-12-03 2016-06-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Administration regime for aminoalcohol substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline derivatives
WO2016087490A1 (en) * 2014-12-03 2016-06-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of pi3k-inhibitors
JP6867295B2 (ja) 2015-03-09 2021-04-28 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 置換２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリンを含んでいる組合せ
US9717745B2 (en) 2015-03-19 2017-08-01 Zhejiang DTRM Biopharma Co. Ltd. Pharmaceutical compositions and their use for treatment of cancer and autoimmune diseases
KR102688052B1 (ko) 2015-07-02 2024-07-25 아세르타 파마. 비.브이. (S)-4-(8-아미노-3-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아마이드의 고체 형태 및 제제
JP2019512003A (ja) * 2016-02-01 2019-05-09 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト コパンリシブバイオマーカー
MA43957A (fr) * 2016-02-01 2018-12-12 Bayer Pharma AG Biomarqueurs de copanlisib
EP3426657B1 (en) 2016-03-08 2022-07-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2 amino n [7 methoxy 2, 3-dihydroimidazo-[1, 2-c]quinazolin-5-yl]pyrimidine 5 carboxamides
EP3219329A1 (en) * 2016-03-17 2017-09-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations of copanlisib
CN109790166A (zh) * 2016-06-20 2019-05-21 诺华股份有限公司 咪唑并吡啶化合物用于治疗癌症
EP3472161B1 (en) * 2016-06-20 2020-03-25 Novartis AG Triazolopyridine compounds and uses thereof
JP2019532922A (ja) * 2016-09-23 2019-11-14 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト Ｐｉ３ｋ−阻害剤の組み合わせ
MY201580A (en) * 2017-05-18 2024-03-02 Jiangsu Hengrui Medicine Co Use of ezh2 inhibitor combined with btk inhibitor in preparing drug for treating tumor
CA3068324A1 (en) 2017-06-28 2019-01-03 Bayer Consumer Care Ag Combination of a pi3k-inhibitor with an androgen receptor antagonist
KR20200052901A (ko) * 2017-09-13 2020-05-15 광동 오포 모바일 텔레커뮤니케이션즈 코포레이션 리미티드 데이터 처리 방법, 단말기 디바이스 및 네트워크 디바이스
TW201922256A (zh) 2017-10-27 2019-06-16 中國大陸商浙江導明醫藥科技有限公司 治療淋巴樣惡性疾病之方法
CA3157789A1 (en) * 2019-10-15 2021-04-22 Bayer Aktiengesellschaft 2-methyl-aza-quinazolines
JP7440360B2 (ja) 2020-06-30 2024-02-28 東日本旅客鉄道株式会社 山形鋼材の研磨装置
CN115120596A (zh) * 2021-03-26 2022-09-30 上海璎黎药业有限公司 一种喹唑啉化合物及药物组合物的应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008070150A1 (en) * 2006-12-05 2008-06-12 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1400959A (en) 1919-04-26 1921-12-20 Ste Chim Usines Rhone Process and apparatus for carrying out chemical reactions by catalysis
US1364099A (en) 1919-09-10 1921-01-04 Flannery Bolt Co Staybolt structure for boilers
US1400975A (en) 1920-10-11 1921-12-20 Page Henry Benjiman Dirigible headlight for motor-vehicles
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US5011472A (en) 1988-09-06 1991-04-30 Brown University Research Foundation Implantable delivery system for biological factors
JP2003277383A (ja) 2002-03-14 2003-10-02 Bayer Ag 光学活性ピリジン誘導体およびそれを含む医薬
SI1549652T1 (sl) 2002-09-30 2009-04-30 Bayer Healthcare Ag Kondenzirani azolpirimidinski derivati
JP5620275B2 (ja) 2008-01-14 2014-11-05 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 超増殖性疾患及び脈管形成に関連する疾病を処理するために有用なスルホン置換された２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン誘導体類
EP2168583A1 (en) 2008-09-24 2010-03-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Use of substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolines for the treatment of myeloma
MA34158B1 (fr) 2010-04-16 2013-04-03 Bayer Ip Gmbh Combinaisons contenant une 2,3-dihydroimidazo{1,2-c]quinazoline substituée
EP2571323B1 (en) 2010-05-14 2019-08-14 LG Electronics Inc. Method for allocating resources in a wireless communication system and a device for the same
UA113280C2 (xx) * 2010-11-11 2017-01-10 АМІНОСПИРТЗАМІЩЕНІ ПОХІДНІ 2,3-ДИГІДРОІМІДАЗО$1,2-c]ХІНАЗОЛІНУ, ПРИДАТНІ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ГІПЕРПРОЛІФЕРАТИВНИХ ПОРУШЕНЬ І ЗАХВОРЮВАНЬ, ПОВ'ЯЗАНИХ З АНГІОГЕНЕЗОМ
JP5790016B2 (ja) 2011-02-18 2015-10-07 コベルコ建機株式会社 ハイブリッド建設機械
AU2012223639B2 (en) * 2011-02-28 2015-03-19 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted quinoline compounds and methods of use
US20140213630A1 (en) * 2011-03-08 2014-07-31 Thomas Diacovo Methods and pharmaceutical compositions for treating lymphoid malignancy
EP2508525A1 (en) 2011-04-05 2012-10-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline salts
JO3733B1 (ar) 2011-04-05 2021-01-31 Bayer Ip Gmbh استخدام 3,2-دايهيدروايميدازو[1, 2 -c]كوينازولينات مستبدلة
ES2624981T3 (es) 2011-07-01 2017-07-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Descubrimiento de una mutación somática en el gen MYD88 en linfoma linfoplasmocitario
US20150141470A1 (en) 2012-05-08 2015-05-21 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy
US8993891B2 (en) 2012-06-28 2015-03-31 Thomas & Betts International, Inc. Lift and pivot grommet
EP3077002B1 (en) 2013-12-03 2020-04-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of pi3k-inhibitors
EP3018127A1 (en) 2014-11-07 2016-05-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Synthesis of copanlisib and its dihydrochloride salt
EP3018131A1 (en) 2014-11-07 2016-05-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Synthesis of copanlisib and its dihydrochloride salt
JP6867295B2 (ja) 2015-03-09 2021-04-28 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 置換２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリンを含んでいる組合せ
MX2017011607A (es) 2015-03-09 2018-04-10 Bayer Pharma AG Uso de 2,3-dihidroimidazol[1,2-c]quinazolinas sustituidas.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008070150A1 (en) * 2006-12-05 2008-06-12 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
M M P Schulza et al."Phenotype-based high-content chemical library screening identifies statins as inhibitors of in vivo lymphangiogenesis",PNAS, Published online September 4, 2012, E2665–E2674. *
MMP Schulza,et al."Phenotype-based high-content chemical library screening identifies statins as inhibitors of in vivo lymphangiogenesis",PNAS, Published online September 4, 2012, E2665–E2674.
R H Advani et al."Bruton Tyrosine Kinase Inhibitor Ibrutinib (PCI-32765) Has Significant Activity in Patients With Relapsed/Refractory B-Cell Malignancies",J Clin Oncol 31:88-94.JANUARY 1, 2013. *
RH. Advani,et al."Bruton Tyrosine Kinase Inhibitor Ibrutinib (PCI-32765) Has Significant Activity in Patients With Relapsed/Refractory B-Cell Malignancies",J Clin Oncol 31:88-94.JANUARY 1, 2013.
S E M Herman et al."Phosphatidylinositol 3-kinase-δ inhibitor CAL-101 shows promising preclinical activity in chronic lymphocytic leukemia by antagonizing intrinsic and extrinsic cellular survival signals",Blood.2010;116(12):2078-2088 *
SEM. Herman,et al."Phosphatidylinositol 3-kinase-δ inhibitor CAL-101 shows promising preclinical activity in chronic lymphocytic leukemia by antagonizing intrinsic and extrinsic cellular survival signals",Blood.2010;116(12):2078-2088

Also Published As

Publication number Publication date
UA122822C2 (uk) 2021-01-06
HK1220121A1 (zh) 2017-04-28
JP6368353B2 (ja) 2018-08-01
CA2908776C (en) 2021-08-10
CR20150523A (es) 2016-01-29
EA201591932A1 (ru) 2016-04-29
CU20150140A7 (es) 2016-10-28
WO2014166820A1 (en) 2014-10-16
US10226469B2 (en) 2019-03-12
DOP2015000256A (es) 2015-12-31
CU24400B1 (es) 2019-04-04
CN105263497A (zh) 2016-01-20
JP2016515601A (ja) 2016-05-30
AP2015008750A0 (en) 2015-09-30
NZ712033A (en) 2021-03-26
EA037577B1 (ru) 2021-04-16
CN105263497B (zh) 2019-04-30
EA031493B9 (ru) 2019-12-18
KR20150138858A (ko) 2015-12-10
CL2015002978A1 (es) 2016-04-15
TWI675663B (zh) 2019-11-01
MX2015014171A (es) 2015-12-16
EP2983669B1 (en) 2018-10-24
AU2014253348A1 (en) 2015-10-08
SG11201507265XA (en) 2015-10-29
US20160058770A1 (en) 2016-03-03
EP2983669A1 (en) 2016-02-17
PH12015502317A1 (en) 2016-02-10
EA201792650A1 (ru) 2018-04-30
UA119537C2 (uk) 2019-07-10
US20180193349A1 (en) 2018-07-12
BR112015025304B1 (pt) 2022-09-27
ES2708350T3 (es) 2019-04-09
NI201500148A (es) 2015-11-30
TW201924690A (zh) 2019-07-01
SG10201710539QA (en) 2018-01-30
KR102304108B1 (ko) 2021-09-23
JOP20140141B1 (ar) 2021-08-17
TN2015000452A1 (en) 2017-04-06
IL241543B (en) 2019-08-29
EA031493B1 (ru) 2019-01-31
TW201517909A (zh) 2015-05-16
CA2908776A1 (en) 2014-10-16
US9999623B2 (en) 2018-06-19
PE20151780A1 (es) 2015-12-20
MY192626A (en) 2022-08-29
AU2014253348B2 (en) 2019-05-23
BR112015025304A2 (pt) 2017-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI689307B (zh) 經取代之2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉之用途
AU2017203474B2 (en) Use of substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolines
US20180042929A1 (en) Use of substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolines
EP2168582A1 (en) Combinations of substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolines
NZ615502B2 (en) Use of substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolines
NZ712033B2 (en) Use of substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolines for treating lymphomas