JP6368353B2 - 置換された2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン類のリンパ腫治療への使用 - Google Patents
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Description
−単一薬剤としての、もしくは1以上の他の活性薬剤と組み合わせた非ホジキンリンパ腫(以下、と省略「NHL」)、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫(NHL)、特に濾胞性リンパ腫(以下、と省略「FL」)、慢性リンパ球性白血病(以下、と省略「CLL」)、辺縁帯リンパ腫(以下、と省略「MZL」)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(以下、と省略「DLBCL」)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、トランスフォーム型リンパ腫(以下、と省略「TL」)または末梢T細胞リンパ腫(以下、と省略「PTCL」)の治療もしくは予防のための医薬品製造における2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物、または単一の活性薬剤としてそれを含む医薬組成物、またはa)当該化合物もしくは当該化合物を含む医薬組成物とb)1以上のさらなる活性薬剤との組み合わせの使用;
−a)前記化合物およびb)1以上のさらなる活性薬剤の組み合わせ;
−癌治療のための単独活性薬剤として前記化合物を含む医薬組成物;
−a)前記化合物およびb)1以上のさらなる活性薬剤の組み合わせを含む医薬組成物;
−前記化合物に対する癌患者の感受性および/または抵抗性を予測し、感受性を高め、および/または抵抗性を克服する論理的根拠に基づく本明細書で定義の相乗的組み合わせを提供するための、PI3Kアイソフォームの発現、BTK、IKK、BCR活性化、NFκB経路のBCR下流活性化、c−Myc、EZH2などのバイオマーカーの使用;
および
−PI3Kアイソフォーム、BTK、IKKの発現、BCR活性化、NFκB経路のBCR下流活性化、c−Myc、EZH2のうちの1以上の構成要素のレベルを測定する方法
に関するものである。
a)2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体;および
b)1以上のさらなる活性薬剤、特に抗血管新生剤、抗過剰増殖、抗炎症、鎮痛、免疫調節、利尿、抗不整脈、抗過コレステロール血症、抗異脂肪血症、抗糖尿病または抗ウィルス剤から選択される活性薬剤、より詳細にはPI3Kδ選択的阻害薬GS−1101、BTK阻害薬イブルチニブ、IKK阻害薬BAY化合物Bおよびレファメチニブ(BAY86−9766(RDEA−119))からなる群から選択される1以上のさらなる活性薬剤
の組み合わせに関するものである。
a)2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体;および
b)1以上のさらなる活性薬剤、特に抗血管新生、抗過剰増殖、抗炎症、鎮痛、免疫調節、利尿、抗不整脈、抗過コレステロール血症、抗異脂肪血症、抗糖尿病または抗ウィルス剤から選択される活性薬剤、より詳細にはPI3Kδ選択的阻害薬GS−1101、BTK阻害薬イブルチニブ、IKK阻害薬BAY化合物Bおよびレファメチニブ(BAY86−9766(RDEA−119))からなる群から選択される1以上のさらなる活性薬剤
の組み合わせを含む医薬組成物に関するものである。
a)2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体;
またはそのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物、
および
b)1以上のさらなる活性薬剤、特に抗血管新生剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗過コレステロール血症剤、抗異脂肪血症剤、抗糖尿病剤または抗ウィルス剤から選択される活性薬剤、より詳細には1以上のさらなる活性薬剤からなる群から選択される:PI3Kδ選択的阻害薬GS−1101、BTK阻害薬イブルチニブ、IKK阻害薬BAY化合物Bおよびレファメチニブ(BAY86−9766(RDEA−119))
の組み合わせの使用に関するものである。
Xは、CR5R6またはNHを表し;
Y1は、CR3またはNを表し;
Y2−−−−−− Y3間の化学結合は、単結合または二重結合を表し、
ただし、Y2−−−−−− Y3が二重結合を表す場合、Y2およびY3は独立に、CR4またはNを表し、
Y2−−−−−− Y3が単結合を表す場合、Y2およびY3は独立に、CR3R4またはNR4を表し;
Z1、Z2、Z3およびZ4は独立に、CH、CR2またはNを表し;
R1は、
R11から選択される1から3個の置換基を有していても良いアリール、
R11から選択される1から3個の置換基を有していても良いC3−8シクロアルキル、
アリール、ヘテロアリール、C1−6アルコキシアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシもしくは1以上のハロゲンによって置換されていても良いC1−6アルキル、
カルボキシ、アリール、ヘテロアリール、C1−6アルコキシアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシもしくは1以上のハロゲンによって置換されていても良いC1−6アルコキシ、
または
R11から選択される1から3個の置換基を有していても良く、N、OおよびSからなる群から選択される1から3個のヘテロ原子を含む、飽和もしくは不飽和である3から15員の単環式もしくは二環式複素環
を表し、
R11は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N−(ヒドロキシC1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アシル)アミノ、N−(ホルミル)−N−(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アルカンスルホニル)アミノ、N−(カルボキシC1−6アルキル)−N−(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アルコキシカルボニル)アミノ、N−[N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノメチレン]アミノ、N−[N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ(C1−6アルキル)メチレン]アミノ、N−[N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノC2−6アルケニル]アミノ、アミノカルボニル、N−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、C3−8シクロアルキル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルカンスルホニル、スルファモイル、C1−6アルコキシカルボニル、
N−アリールアミノ(前記アリール部分は、R101から選択される1から3個の置換基を有していても良い。)、N−(アリールC1−6アルキル)アミノ(前記アリール部分は、R101から選択される1から3個の置換基を有していても良い。)、アリールC1−6アルコキシカルボニル(前記アリール部分は、R101から選択される1から3個の置換基を有していても良い。)、
モノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲン、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノもしくはN,N−ジ(C1−6アルキル)アミノによって置換されていても良いC1−6アルキル、
モノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲン、N−(C1−6アルキル)スルホンアミドもしくはN−(アリール)スルホンアミドによって置換されていても良いC1−6アルコキシ、
または
O、SおよびNからなる群から選択される1から3個のヘテロ原子を有し、R101から選択される1から3個の置換基を有していても良い5から7員飽和もしくは不飽和環
を表し、
R101は、
ハロゲン、カルボキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノカルボニル、N−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、ピリジル、
シアノまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンによって置換されていても良いC1−6アルキル、
および
C1−6アルコキシによって置換されていても良いシアノ、カルボキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、アミノカルボニル、N−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノカルボニルまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲン
を表し;
R2は、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(ヒドロキシC1−6アルキル)アミノ、N−(ヒドロキシC1−6アルキル)−N−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アシルオキシ、アミノC1−6アシルオキシ、C2−6アルケニル、アリール、
O、SおよびNからなる群から選択される1から3個のヘテロ原子を有し、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、オキソ、アミノ、アミノC1−6アルキル、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アシル)アミノ、N−(C1−6アルキル)カルボニルアミノ、フェニル、フェニルC1−6アルキル、カルボキシ、C1−6アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、N−(C1−6アルキル)アミノカルボニルまたはN,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、−C(O)−R20によって置換されていても良い5から7員の飽和もしくは不飽和複素環
を表し、
R20は、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アシル)アミノ、またはO、SおよびNからなる群から選択される1から3個のヘテロ原子を有し、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、オキソ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アシル)アミノ、フェニルまたはベンジルによって置換されていても良い5から7員の飽和もしくは不飽和複素環、
R21によって置換されていても良いC1−6アルキル、
または
R21によって置換されていても良いC1−6アルコキシ
を表し、
R21は、シアノ、モノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(ヒドロキシC1−6アルキル)アミノ、N−(ハロフェニルC1−6アルキル)アミノ、アミノC2−6アルキレニル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、−C(O)−R201、−NHC(O)−R201、C3−8シクロアルキル、イソインドリノ、フタルイミジル、2−オキソ−1,3−オキサゾリジニル、アリール、またはO、SおよびNからなる群から選択される1から4個のヘテロ原子を有し、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、オキソ、アミノ、アミノC1−6アルキル、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アシル)アミノまたはベンジルによって置換されていても良い5もしくは6員飽和もしくは不飽和複素環を表し、
R201は、ヒドロキシ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(ハロフェニルC1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキル、アミノC1−6アルキル、アミノC2−6アルキレニル、C1−6アルコキシ、O、SおよびNからなる群から選択される1から4個のヘテロ原子を有し、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、オキソ、アミノ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−ジ(C1−6アルキル)アミノ、N−(C1−6アシル)アミノまたはベンジルによって置換されていても良い5もしくは6員飽和もしくは不飽和複素環を表し;
R3は、水素、ハロゲン、アミノカルボニルまたはアリールC1−6アルコキシもしくはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロゲンによって置換されていても良いC1−6アルキルを表し;
R4は、水素またはC1−6アルキルを表し;
R5は、水素またはC1−6アルキルを表し;
R6は、ハロゲン、水素またはC1−6アルキルを表す。]
またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体
または
a)そのような2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体;および
b)1以上のさらなる活性薬剤、特に抗血管新生剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗過コレステロール血症剤、抗異脂肪血症剤、抗糖尿病剤または抗ウィルス剤から選択される活性薬剤、より詳細にはPI3Kδ選択的阻害薬GS−1101、BTK阻害薬イブルチニブ、IKK阻害薬BAY化合物Bおよびレファメチニブ(BAY86−9766(RDEA−119))からなる群から選択される1以上のさらなる活性薬剤
の組み合わせ;
またはそのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物の使用に関する。
単独活性薬剤としての、下記のリスト:
N−(7,8−ジメトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
2−(7、8−ジメトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−1−ピリジン−3−イルエチレノール;
N−(7、8−ジメトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド;
6−(アセトアミド)−N−(7,8−ジメトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
N−{5−[2−(7,8−ジメトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−1−ヒドロキシビニル]ピリジン−2−イル}アセトアミド;
2−({5−[2−ヒドロキシ−2−ピリジン−3−イルビニル]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−8−イル}オキシ)−N,N−ジメチルアセトアミド;
2−[7−メトキシ−8−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメトキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−1−ピリジン−3−イルエチレノール;
2−[8−(2−ヒドロキシエトキシ)−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−1−ピリジン−3−イルエチレノール;
({5−[2−ヒドロキシ−2−ピリジン−3−イルビニル]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−8−イル}オキシ)酢酸;
4−({5−[2−ヒドロキシ−2−ピリジン−3−イルビニル]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−8−イル}オキシ)ブタン酸;
({5−[2−ヒドロキシ−2−ピリジン−3−イルビニル]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−8−イル}オキシ)アセトニトリル;
2−[7−メトキシ−8−(2H−テトラゾール−5−イルメトキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−1−ピリジン−3−イルエチレノール;
2−[7−メトキシ−8−(4−モルホリン−4−イル−4−オキソブトキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−1−ピリジン−3−イルエチレノール;
5−[1−ヒドロキシ−2−(8−モルホリン−4−イル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ビニル]ピリジン−3−オール;
N−(2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−5−ヒドロキシニコチンアミド;
6−(アセトアミド)−N−(7,9−ジメトキシ−8−メチル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
N−(8,9−ジメトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−5−ヒドロキシニコチンアミド;
5−ヒドロキシ−N−(7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
N−(7,8−ジメトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−5−[(4−メトキシベンジル)オキシ]ニコチンアミド;
N−(7,8−ジメトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−5−ヒドロキシニコチンアミド;
5−ヒドロキシ−N−[8−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−{8−[3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)プロポキシ]−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−(7−ブロモ−8−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
6−アミノ−N−(8−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2−(8,9−ジメトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)エチレノール;
2−(8,9−ジメトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−1−(2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イル)エチレノール;
N−(9−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド;
N−(8−ブロモ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
N−(8−ブロモ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド;
N−(8−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド;
N−(8−メチル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド;
N−[8−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド;
N−(7−フルオロ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド;
N−(7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
N−(8−クロロ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド;
6−(アセトアミド)−N−(8−モルホリン−4−イル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2−(8−モルホリン−4−イル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)エチレノール;
N−{5−[1−ヒドロキシ−2−(8−モルホリン−4−イル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ビニル]ピリジン−2−イル}アセトアミド;
6−メチル−N−(8−モルホリン−4−イル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
1−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−2−[8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]エチレノール;
N−(2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−(7,8−ジメトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボキサミド;
N−[7−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド;
N−(7,9−ジメトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド;
N−{5−[2−(7,9−ジメトキシ−8−メチル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−1−ヒドロキシビニル]ピリジン−2−イル}アセトアミド;
N−{5−[2−(7−ブロモ−9−メチル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−1−ヒドロキシビニル]ピリジン−2−イル}アセトアミド;および
2−(8,9−ジメトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−1−ピリジン−3−イルエチレノール
から選択される化合物、
またはそれらの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体、
または
a)そのような2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体;および
b)1以上のさらなる活性薬剤、特に抗血管新生剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗過コレステロール血症剤、抗異脂肪血症剤、抗糖尿病剤または抗ウィルス剤から選択される活性薬剤、より詳細にはPI3Kδ選択的阻害薬GS−1101、BTK阻害薬イブルチニブ、IKK阻害薬BAY化合物Bおよびレファメチニブ(BAY86−9766(RDEA−119))からなる群から選択される1以上のさらなる活性薬剤
の組み合わせ;
またはそのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物
またはそのような組み合わせを含む医薬組成物
の使用に関するものである。
[式中
R1は、−(CH2)n−(CHR4)−(CH2)m−N(R5)(R5′)を表し;
R2は、1、2もしくは3個のR6基で置換されていても良いヘテロアリールを表し;
R3は、アルキルまたはシクロアルキルを表し;
R4は、水素、ヒドロキシまたはアルコキシを表し;
R5およびR5′は同一であっても異なっていても良く、独立に水素、アルキル、シクロアルキルアルキルまたはアルコキシアルキルを表し、またはR5およびR5′がそれらが結合している窒素原子と一体となって酸素、窒素もしくは硫黄から選択される少なくとも1個の別のヘテロ原子を含んでいても良い3から7員の窒素含有複素環を形成していても良く、それは1以上のR6′基で置換されていても良く、またはR4およびR5がそれらが結合している原子と一体となって、1以上の窒素、酸素もしくは硫黄原子を含んでいても良い5から6員の窒素含有複素環を形成しても良く、それは1以上のR6′基で置換されていても良く;
R6の各存在は同一であっても異なっていても良く、独立にハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル(alklyl)、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環アルキル、アルキル−OR7、アルキル−SR7、アルキル−N(R7)(R7′)、アルキル−COR7,−CN、−COOR7、−CON(R7)(R7′)、−OR7、−SR7、−N(R7)(R7′)または−NR7COR7であり、それのそれぞれは1以上のR8基で置換されていても良く;
R6′の各存在は同一であっても異なっていても良く、独立にアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアルキル−OR7であり;
R7およびR7′の各存在は同一であっても異なっていても良く、独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル(alklyl)、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、複素環アルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;
R8の各存在は独立に、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、複素環アルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;
nは1から4の整数であり、mは0から4の整数であり、ただし、R4およびR5がそれらが結合している原子と一体となって、5から6員の窒素含有環を形成している場合、n+m≦4である。]
またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体、
または
a)そのような2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体;および
b)1以上のさらなる活性薬剤、特に抗血管新生剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗過コレステロール血症剤、抗異脂肪血症剤、抗糖尿病剤または抗ウィルス剤から選択される活性薬剤、より詳細にはPI3Kδ選択的阻害薬GS−1101、BTK阻害薬イブルチニブ、IKK阻害薬BAY化合物Bおよびレファメチニブ(BAY86−9766(RDEA−119))からなる群から選択される1以上のさらなる活性薬剤
の組み合わせ;
または、そのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物、
または、そのような組み合わせを含む医薬組成物
の使用を包含する。
またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体、
または
a)そのような2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体;および
b)1以上のさらなる活性薬剤、特に抗血管新生剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗過コレステロール血症剤、抗異脂肪血症剤、抗糖尿病剤または抗ウィルス剤から選択される活性薬剤、より詳細には、
−PI3Kδ選択的阻害薬GS−1101、BTK阻害薬イブルチニブ、IKK阻害薬BAY化合物Bおよびレファメチニブ(BAY86−9766(RDEA−119))
からなる群から選択される1以上のさらなる活性薬剤
の組み合わせ、
または、そのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物、
または、そのような組み合わせを含む医薬組成物
の使用を包含する。
またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体
または、
a)そのような2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体;および
b)1以上のさらなる活性薬剤、特に抗血管新生剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗過コレステロール血症剤、抗異脂肪血症剤、抗糖尿病剤または抗ウィルス剤から選択される活性薬剤、より詳細には:
−PI3Kδ選択的阻害薬GS−1101、BTK阻害薬イブルチニブ、IKK阻害薬BAY化合物Bおよびレファメチニブ(BAY86−9766(RDEA−119))からなる群から選択される1以上のさらなる活性薬剤
の組み合わせ、
またはそのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物
またはそのような組み合わせを含む医薬組成物
の使用を包含する。
または、それの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体、
または
a)そのような2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体;および
b)1以上のさらなる活性薬剤、特に抗血管新生剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗過コレステロール血症剤、抗異脂肪血症剤、抗糖尿病剤または抗ウィルス剤から選択される活性薬剤、より詳細には
−PI3Kδ選択的阻害薬GS−1101、BTK阻害薬イブルチニブ、IKK阻害薬BAY化合物Bおよびレファメチニブ(BAY86−9766(RDEA−119))
からなる群から選択される1以上のさらなる活性薬剤
の組み合わせ、
または、そのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物、
または、そのような組み合わせを含む医薬組成物
の使用を包含する。
または、それの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体、
または
a)そのような2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体;および
b)1以上のさらなる活性薬剤、特に抗血管新生剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗過コレステロール血症剤、抗異脂肪血症剤、抗糖尿病剤または抗ウィルス剤から選択される活性薬剤、より詳細には
−PI3Kδ選択的阻害薬GS−1101、BTK阻害薬イブルチニブ、IKK阻害薬BAY化合物Bおよびレファメチニブ(BAY86−9766(RDEA−119))からなる群から選択される1以上のさらなる活性薬剤
の組み合わせ、
または、そのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物、
または、そのような組み合わせを含む医薬組成物
の使用を包含する。
または、それの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体、
または、
a)そのような2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体;および
b)1以上のさらなる活性薬剤、特に抗血管新生剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗過コレステロール血症剤、抗異脂肪血症剤、抗糖尿病剤または抗ウィルス剤から選択される活性薬剤、より詳細には
−PI3Kδ選択的阻害薬GS−1101、BTK阻害薬イブルチニブ、IKK阻害薬BAY化合物Bおよびレファメチニブ(BAY86−9766(RDEA−119))からなる群から選択される1以上のさらなる活性薬剤
の組み合わせ、
または、そのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物、
または、そのような組み合わせを含む医薬組成物
の使用を包含する。
または、それの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体、
または、
a)そのような2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体;および
b)1以上のさらなる活性薬剤、特に抗血管新生剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗過コレステロール血症剤、抗異脂肪血症剤、抗糖尿病剤または抗ウィルス剤から選択される活性薬剤、より詳細には
−PI3Kδ選択的阻害薬GS−1101、BTK阻害薬イブルチニブ、IKK阻害薬BAY化合物Bおよびレファメチニブ(BAY86−9766(RDEA−119))からなる群から選択される1以上のさらなる活性薬剤
の組み合わせ、
または、そのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物、
または、そのような組み合わせを含む医薬組成物
の使用を包含する。
または、それの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体、
または
a)そのような2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体;および
b)1以上のさらなる活性薬剤、特に抗血管新生剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗過コレステロール血症剤、抗異脂肪血症剤、抗糖尿病剤または抗ウィルス剤から選択される活性薬剤、より詳細には、
−PI3Kδ選択的阻害薬GS−1101、BTK阻害薬イブルチニブ、IKK阻害薬BAY化合物Bおよびレファメチニブ(BAY86−9766(RDEA−119)からなる群から選択される1以上のさらなる活性薬剤:
の組み合わせ、
または、そのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物、
または、そのような組み合わせを含む医薬組成物
の使用を包含する。
または、それの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体、
または
a)そのような2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体;および
b)1以上のさらなる活性薬剤、特に抗血管新生剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗過コレステロール血症剤、抗異脂肪血症剤、抗糖尿病剤または抗ウィルス剤から選択される活性薬剤、より詳細には
−PI3Kδ選択的阻害薬GS−1101、BTK阻害薬イブルチニブ、IKK阻害薬BAY化合物Bおよびレファメチニブ(BAY86−9766(RDEA−119))からなる群から選択される1以上のさらなる活性薬剤
の組み合わせ、
または、そのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物
または、そのような組み合わせを含む医薬組成物
の使用を包含する。
または、それの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体、
または
a)そのような2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体;および
b)1以上のさらなる活性薬剤、特に抗血管新生剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗過コレステロール血症剤、抗異脂肪血症剤、抗糖尿病剤または抗ウィルス剤から選択される活性薬剤、より詳細には
−PI3Kδ選択的阻害薬GS−1101、BTK阻害薬イブルチニブ、IKK阻害薬BAY化合物Bおよびレファメチニブ(BAY86−9766(RDEA−119))からなる群から選択される1以上のさらなる活性薬剤
の組み合わせ、
または、そのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物、
または、そのような組み合わせを含む医薬組成物
の使用を包含する。
または、それの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体、
または、
a)そのような2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体;および
b)1以上のさらなる活性薬剤、特に抗血管新生剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗過コレステロール血症剤、抗異脂肪血症剤、抗糖尿病剤または抗ウィルス剤から選択される活性薬剤、より詳細には
−PI3Kδ選択的阻害薬GS−1101、BTK阻害薬イブルチニブ、IKK阻害薬BAY化合物Bおよびレファメチニブ(BAY86−9766(RDEA−119))からなる群から選択される1以上のさらなる活性薬剤
の組み合わせ、
または、そのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物、
または、そのような組み合わせを含む医薬組成物
の使用を包含する。
または、それの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体、
または
a)そのような2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体;および
b)1以上のさらなる活性薬剤、特に抗血管新生剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗過コレステロール血症剤、抗異脂肪血症剤、抗糖尿病剤または抗ウィルス剤から選択される活性薬剤、より詳細には
−PI3Kδ選択的阻害薬GS−1101、BTK阻害薬イブルチニブ、IKK阻害薬BAY化合物Bおよびレファメチニブ(BAY86−9766(RDEA−119))からなる群から選択される1以上のさらなる活性薬剤
の組み合わせ、
または、そのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物、
または、そのような組み合わせを含む医薬組成物
の使用を包含する。
または、それの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体、
または、
a)そのような2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体;および
b)1以上のさらなる活性薬剤、特に抗血管新生剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗過コレステロール血症剤、抗異脂肪血症剤、抗糖尿病剤または抗ウィルス剤から選択される活性薬剤、より詳細には
−PI3Kδ選択的阻害薬GS−1101、BTK阻害薬イブルチニブ、IKK阻害薬BAY化合物Bおよびレファメチニブ(BAY86−9766(RDEA−119))からなる群から選択される1以上のさらなる活性薬剤
の組み合わせ、
または、そのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物、
または、そのような組み合わせを含む医薬組成物
の使用を包含する。
または、それの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体、
または、
a)そのような2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体;および
b)1以上のさらなる活性薬剤、特に抗血管新生剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗過コレステロール血症剤、抗異脂肪血症剤、抗糖尿病剤または抗ウィルス剤から選択される活性薬剤、より詳細には
−PI3Kδ選択的阻害薬GS−1101、BTK阻害薬イブルチニブ、IKK阻害薬BAY化合物Bおよびレファメチニブ(BAY86−9766(RDEA−119))からなる群から選択される1以上のさらなる活性薬剤
の組み合わせ、
または、そのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物、
または、そのような組み合わせを含む医薬組成物
の使用を包含する。
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−(8−{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
N−(8−{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;
2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;
2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]イソニコチンアミド;
2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−4−メチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;
2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−4−プロピルピリミジン−5−カルボキサミド;
N−{8−[2−(4−エチルモルホリン−2−イル)エトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−{8−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−(8−{3−[2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
N−(8−{3−[2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
N−{8−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド1−オキサイド;
2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−6−(2−ピロリジン−1−イルエチル)ニコチンアミド;
6−(シクロペンチルアミノ)−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−[8−(2−ヒドロキシ−3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−{7−メトキシ−8−[3−(3−メチルモルホリン−4−イル)プロポキシ]−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−(8−{3−[2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
N−(8−{2−[4−(シクロブチルメチル)モルホリン−2−イル]エトキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
N−(7−メトキシ−8−{2−[4−(2−メトキシエチル)モルホリン−2−イル]エトキシ}−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
N−{8−[(4−エチルモルホリン−2−イル)メトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−(7−メトキシ−8−{[4−(2−メトキシエチル)モルホリン−2−イル]メトキシ}−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
N−{7−メトキシ−8−[(4−メチルモルホリン−2−イル)メトキシ]−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−4−カルボキサミド;
2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−4−カルボキサミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド;
rel−N−(8−{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド;
rel−N−(8−{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)−6−メチルニコチンアミド;
rel−6−アセトアミド−N−(8−{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド;
6−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2−メチルニコチンアミド;
2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−4−メチルピリミジン−5−カルボキサミド;
6−アミノ−5−ブロモ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミド;
N−[7−メトキシ−8−(モルホリン−2−イルメトキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
2−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−N−{8−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ピリミジン−5−カルボキサミド;
2−アミノ−N−{8−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;
rel−2−アミノ−N−(8−{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド;
rel−6−アミノ−N−(8−{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2−[(3−メトキシプロピル)アミノ]ピリミジン−5−カルボキサミド;
2−アミノ−N−{8−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]ピリミジン−5−カルボキサミド;
2−[(2−メトキシエチル)アミノ]−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド;
2−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド;
6−アミノ−N−{8−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2−ピロリジン−1−イルピリミジン−5−カルボキサミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2−モルホリン−4−イルピリミジン−5−カルボキサミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−6−ピペラジン−1−イルニコチンアミド塩酸塩;
6−[(3S)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド塩酸塩水和物;
6−[(3R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド塩酸塩;
6−[(4−フルオロベンジル)アミノ]−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
6−[(2−フリルメチル)アミノ]−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
6−[(2−メトキシエチル)アミノ]−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−6−(1H−ピロール−1−イル)ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−6−モルホリン−4−イルニコチンアミド;
N−{7−メトキシ−8−[3−(メチルアミノ)プロポキシ]−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
6−[(2,2−ジメチルプロパノイル)アミノ]−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
6−[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
6−(イソブチリルアミノ)−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−{7−メトキシ−8−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2−{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−6−{[(メチルアミノ)カルボニル]アミノ}ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2−(メチルアミノ)−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−[7−メトキシ−8−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−{8−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}−2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;
N−{8−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}−6−メチルニコチンアミド;
6−{[(イソプロピルアミノ)カルボニル]アミノ}−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−6−ピロリジン−1−イルニコチンアミド;
6−(ジメチルアミノ)−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
6−{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
6−フルオロ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド;
2−(エチルアミノ)−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピラジン−2−カルボキサミド;
N−[8−(2−アミノエトキシ)−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
6−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]イソニコチンアミド;
N−{8−[3−(ジエチルアミノ)プロポキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−{8−[2−(ジイソプロピルアミノ)エトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−{8−[2−(ジエチルアミノ)エトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−{8−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−{8−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2−(メチルアミノ)ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−[8−(3−アミノプロポキシ)−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミドトリフルオロアセテート;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]チオフェン−2−カルボキサミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;
2−メトキシ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−3−フラミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]チオフェン−3−カルボキサミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド;
6−メトキシ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
5−メトキシ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−6−メチルニコチンアミド;
6−(アセチルアミノ)−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド
を有する化合物、
または、それの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体,
または、
a)そのような2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体;および
b)1以上のさらなる活性薬剤、特に抗血管新生剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗過コレステロール血症剤、抗異脂肪血症剤、抗糖尿病剤または抗ウィルス剤から選択される活性薬剤、より詳細には
−PI3Kδ選択的阻害薬GS−1101、BTK阻害薬イブルチニブ、IKK阻害薬BAY化合物Bおよびレファメチニブ(BAY86−9766(RDEA−119))からなる群から選択される1以上のさらなる活性薬剤
の組み合わせ、
または、そのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物、
または、そのような組み合わせを含む医薬組成物
の使用を包含する。
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−6−メチルニコチンアミド;
5−メトキシ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]−2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;
N−{8−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
N−{8−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ニコチンアミド;
6−{[(イソプロピルアミノ)カルボニル]アミノ}−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
N−{8−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}−2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド;
N−[7−メトキシ−8−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ニコチンアミド;
rel−6−アミノ−N−(8−{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ニコチンアミド;
rel−2−アミノ−N−(8−{3−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]プロポキシ}−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル)ピリミジン−5−カルボキサミド;
2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−{8−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−7−メトキシ−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル}ピリミジン−5−カルボキサミド;
N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド
を有する化合物、
または、それの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体、
または、
a)そのような2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体;および
b)1以上のさらなる活性薬剤、特に抗血管新生剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗過コレステロール血症剤、抗異脂肪血症剤、抗糖尿病剤または抗ウィルス剤から選択される活性薬剤、より詳細には
−PI3Kδ選択的阻害薬GS−1101、BTK阻害薬イブルチニブ、IKK阻害薬BAY化合物Bおよびレファメチニブ(BAY86−9766(RDEA−119))からなる群から選択される1以上のさらなる活性薬剤
の組み合わせ、
または、そのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物、
または、そのような組み合わせを含む医薬組成物
の使用を包含する。
2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミドを有する化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体、
または、そのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物
の使用を包含する。
2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミドジヒドロクロライド
または、そのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物
の使用を包含する。
a)2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミドまたはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体;および
b)1以上のさらなる活性薬剤、特に抗血管新生剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗過コレステロール血症剤、抗異脂肪血症剤、抗糖尿病剤または抗ウィルス剤から選択される活性薬剤、より詳細には
−PI3Kδ選択的阻害薬GS−1101、BTK阻害薬イブルチニブ、IKK阻害薬BAY化合物Bおよびレファメチニブ(BAY86−9766(RDEA−119))からなる群から選択される1以上のさらなる活性薬剤
の組み合わせ、
または、そのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物
または、そのような組み合わせを含む医薬組成物
の使用を包含する。
a)2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミドまたはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体;および
b)PI3Kδ選択的阻害薬GS−1101であるさらなる活性薬剤
の組み合わせ、
または、そのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物、
または、そのような組み合わせを含む医薬組成物
の使用を包含する。
a)2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミドまたはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体;および
b)BTK阻害薬イブルチニブであるさらなる活性薬剤
の組み合わせ、
または、そのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物、
または、そのような組み合わせを含む医薬組成物
の使用を包含する。
a)2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミドまたはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体;および
b)IKK阻害薬BAY化合物Bであるさらなる活性薬剤
の組み合わせ、
または、そのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物、
または、そのような組み合わせを含む医薬組成物
の使用を包含する。
a)2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミドまたはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体;および
b)レファメチニブ(BAY86−9766(RDEA−119))であるさらなる活性薬剤
の組み合わせ、
または、そのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物、
または、そのような組み合わせを含む医薬組成物
の使用を包含する。
a)2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミドジヒドロクロライド;および
b)PI3Kδ選択的阻害薬GS−1101であるさらなる活性薬剤
の組み合わせ、
または、そのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物、
または、そのような組み合わせを含む医薬組成物
の使用を包含する。
a)2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミドジヒドロクロライド;および
b)BTK阻害薬イブルチニブであるさらなる活性薬剤
の組み合わせ、
または、そのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物、
または、そのような組み合わせを含む医薬組成物
の使用を包含する。
a)2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミドジヒドロクロライド;および
b)IKK阻害薬BAY化合物Bであるさらなる活性薬剤
の組み合わせ、
または、そのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物、
または、そのような組み合わせを含む医薬組成物
の使用を包含する。
a)2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミドジヒドロクロライド;および
b)レファメチニブ(BAY86−9766(RDEA−119))であるさらなる活性薬剤
の組み合わせ、
または、そのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物、
または、そのような組み合わせを含む医薬組成物
の使用を包含する。
「アルキル」という用語は、炭素原子および水素原子のみからなり、炭素原子および水素原子のみからなり、不飽和を含まず、1から8個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りの部分に結合している直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖基を指し、例を挙げるとメチル、エチル、n−プロピル1−メチルエチル(イソプロピル)、n−ブチル、n−ペンチルおよび1,1−ジメチルエチル(t−ブチル)などがある。
上記で言及した通り、本発明は、
a)上記で定義の2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体;またはそのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物
および
b)1以上のさらなる活性薬剤、特に抗血管新生剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗過コレステロール血症剤、抗異脂肪血症剤、抗糖尿病剤または抗ウィルス剤から選択される活性薬剤、より詳細には
−PI3Kδ選択的阻害薬GS−1101、BTK阻害薬イブルチニブ、IKK阻害薬BAY化合物Bおよびレファメチニブ(BAY86−9766(RDEA−119))からなる群から選択される1以上のさらなる活性薬剤
の組み合わせに関するものである。
a)2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミドまたはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体;またはそのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物
および
b)1以上のさらなる活性薬剤、特に抗血管新生剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗過コレステロール血症剤、抗異脂肪血症剤、抗糖尿病剤または抗ウィルス剤から選択される活性薬剤、より詳細には:
−PI3Kδ選択的阻害薬GS−1101、BTK阻害薬イブルチニブ、IKK阻害薬BAY化合物Bおよびレファメチニブ(BAY86−9766(RDEA−119))からなる群から選択される1以上のさらなる活性薬剤
の組み合わせを包含する。
a)2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミドまたはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体;またはそのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物
および
b)PI3K選択的阻害薬GS−1101、BTK阻害薬イブルチニブ、IKK阻害薬BAY化合物Bおよびレファメチニブ(BAY86−9766(RDEA−119))からなる群から選択される1以上のさらなる活性薬剤
の組み合わせを包含する。
a)2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミドまたはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体;またはそのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物
および
b)PI3Kδ選択的阻害薬GS−1101であるさらなる活性薬剤
の組み合わせを包含する。
a)2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミドまたはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体;またはそのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物
および
b)BTK阻害薬イブルチニブであるさらなる活性薬剤
の組み合わせを包含する。
a)2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミドまたはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体;またはそのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物
および
b)IKK阻害薬BAY化合物Bであるさらなる活性薬剤
の組み合わせを包含する。
a)2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミドまたはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体;またはそのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物
および
b)レファメチニブ(BAY86−9766(RDEA−119))であるさらなる活性薬剤
の組み合わせを包含する。
a)2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミドまたはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体;またはそのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物
および
b)PI3Kδ選択的阻害薬GS−1101であるさらなる活性薬剤
の組み合わせの使用を包含する。
a)2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミドまたはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体;またはそのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物
および
b)BTK阻害薬イブルチニブであるさらなる活性薬剤
の組み合わせの使用を包含する。
a)2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミドまたはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体;またはそのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物
および
b)IKK阻害薬BAY化合物Bであるさらなる活性薬剤
の組み合わせの使用を包含する。
a)2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミドまたはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体;またはそのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物
および
b)レファメチニブ(BAY86−9766(RDEA−119))であるさらなる活性薬剤
の組み合わせの使用を包含する。
(2)より少ない量の化学療法剤の投与を可能にする;
(3)単独薬剤での化学療法およびある種の他の併用療法で認められるよりも有害な薬理的合併症が少ないことで、患者がより良好な耐容性を示す化学療法処置を提供する;
(4)哺乳動物、特にヒトにおいてより広いスペクトルの癌の種類の治療を提供する;
(5)治療される処置患者の中で高い応答率を提供する;
(6)標準的な化学療法処置と比較して、治療される患者の生存期間が長い;
(7)腫瘍進行の期間を延長する、および/または
(8)他の癌処置剤の組み合わせが拮抗効果を生じる既知の例と比較して、これらの薬剤を単独で使用したときと少なくとも同程度良好な効果および耐容性結果を生じる。
上記で言及したように、本発明は、
−非ホジキンリンパ腫(NHL)、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫(NHL)、特に濾胞性リンパ腫(FL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、辺縁帯リンパ腫(MZL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、トランスフォーム型リンパ腫(TL)または末梢T細胞リンパ腫(PTCL)の治療のための、単独活性薬剤としての、2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物、ならびに
−a)2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体;および
b)1以上のさらなる活性薬剤、特に抗血管新生剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗過コレステロール血症剤、抗異脂肪血症剤、抗糖尿病剤または抗ウィルス剤から選択される活性薬剤、より詳細には
−PI3Kδ選択的阻害薬GS−1101、BTK阻害薬イブルチニブ、IKK阻害薬BAY化合物Bおよびレファメチニブ(BAY86−9766(RDEA−119))からなる群から選択される1以上のさらなる活性薬剤
の組み合わせを含む医薬組成物を含む医薬組成物
に関するものである。
アルカリ化剤(例としては、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
吸着剤(例としては粉末セルロースおよび活性炭などがあるが、これらに限定されるものではない。);
エアロゾル噴霧剤(例としては、二酸化炭素、CCl2F2、F2ClC−CClF2およびCClF3などがあるが、これらに限定されるものではない。);
空気置換剤(例としては、窒素およびアルゴンなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
抗真菌保存料(例としては、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
抗微生物保存料(例としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
抗酸化剤(例としては、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
結合物質(例としては、ブロックポリマー、天然および合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコン、ポリシロキサンおよびスチレン−ブタジエンコポリマーなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
緩衝剤(例としては、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム無水物およびクエン酸ナトリウム二水和物などがあるが、これらに限定されるものではない。);
輸送剤(例としては、アカシアシロップ、芳香シロップ、芳香エリキシル、サクランボシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、鉱油、落花生油、ごま油、静菌性塩化ナトリウム注射液および静菌性注射用水などがあるが、これらに限定されるものではない。);
キレート剤(例としては、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸などがあるが、これらに限定されるものではない。);
着色料(例としては、FD&C Red No. 3、FD&C Red No. 20、FD&C Yellow No. 6、FD&C Blue No. 2、D&C Green No. 5、D&C Orange No. 5、D&C Red No. 8、カラメルおよび酸化第二鉄赤色などがあるが、これらに限定されるものではない。);
清澄剤(例としてはベントナイトなどがあるが、これに限定されるものではない。);
乳化剤(例としては、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン50モノステアレートなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
封入剤(例としてはゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロースなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
香味剤(例としては、アニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油およびバニリンなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
保湿剤(humectant)(例としては、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
研和剤(例としては、鉱油およびグリセリンなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
油(例としては、落花生油、鉱油、オリーブ油、落花生油、ごま油および植物油などがあるが、これらに限定されるものではない。);
軟膏基剤(例としては、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水性ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏およびバラ香水軟膏などがあるが、これらに限定されるものではない。);
浸透促進剤(経皮送達)(例としては、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、一価または多価アルコール、飽和または不飽和脂肪アルコール、飽和または不飽和脂肪エステル、飽和または不飽和二カルボン酸、必須油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよびウレアなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
可塑剤(例としては、フタル酸ジエチルおよびグリセロールなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
溶媒(例としては、エタノール、コーン油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、落花生油、精製水、注射用水、滅菌注射用水および滅菌灌注用水などがあるが、これらに限定されるものではない。);
硬化剤(例としては、セチルアルコール、セチルエステルロウ、微結晶性ロウ、パラフィン、ステアリルアルコール、白色ロウおよび黄色ロウなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
坐薬基剤(例としては、カカオバターおよびポリエチレングリコール(混合物)などがあるが、これらに限定されるものではない。);
界面活性剤(例としては、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール10、オクトキシノール(oxtoxynol)9、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウムおよびモノパルミチン酸ソルビタンなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
懸濁剤(例としては、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロース ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびビーガム(veegum)などがあるが、これらに限定されるものではない。);
甘味剤(例としては、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびショ糖などがあるが、これらに限定されるものではない。);
錠剤抗付着剤(例としては、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
錠剤結合剤(例としては、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮性糖、エチルセルロース、ゼラチン、液体ブドウ糖、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドンおよびアルファ化デンプンなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
錠剤およびカプセル剤希釈剤(例としては、リン酸水素カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈殿炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
錠剤コーティング剤(例としては、液体ブドウ糖、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびセラックなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
錠剤直接圧縮添加物(例としては、リン酸水素カルシウムなどがあるが、これに限定されるものではない。);
錠剤崩壊剤(例としては、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプンなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
錠剤滑剤(例としては、コロイド状シリカ、トウモロコシデンプンおよびタルクなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
錠剤滑沢剤(例としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛などがあるが、これらに限定されるものではない。);
錠剤/カプセル剤不透明化剤(例としては、二酸化チタンなどがあるが、これに限定されるものではない。);
錠剤艶出し剤(例としては、カルナウバロウおよび白色ロウなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
増粘剤(例としては、蜜ロウ、セチルアルコールおよびパラフィンなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
等張化剤(例としてはデキストロースおよび塩化ナトリウムなどがあるが、これらに限定されるものではない。);
粘度上昇剤(例としては、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカントなどがあるが、これらに限定されるものではない。);および
湿潤剤(例としては、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールおよびステアリン酸ポリオキシエチレンなどがあるが、これらに限定されるものではない。)。
5mg/mLのカルボキシメチルセルロースナトリウム
4mg/mLのTWEEN80
9mg/mLの塩化ナトリウム
9mg/mLのベンジルアルコール
硬殻カプセル剤:多数の単位カプセルを、標準的な二ピース硬ゼラチンカプセルに充填することによって製造し、各々粉末活性薬剤100mg、乳糖150mg、セルロース50mgおよびステアリン酸マグネシウム6mgを含む。
本発明はまた、単独活性薬剤としての本明細書で定義の2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物またはそれを含む医薬組成物を投与すること、またはa)前記化合物もしくは前記化合物を含む医薬組成物とb)本明細書で定義の1以上のさらなる活性薬剤の組み合わせを投与することを含む、哺乳動物における非ホジキンリンパ腫(NHL)、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫(NHL)、特に濾胞性リンパ腫(FL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、辺縁帯リンパ腫(MZL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、トランスフォーム型リンパ腫(TL)または末梢T細胞リンパ腫(PTCL)の治療または予防方法に関するものでもある。
非ホジキンリンパ腫(NHL)、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫(NHL)、特に濾胞性リンパ腫(FL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、辺縁帯リンパ腫(MZL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、トランスフォーム型リンパ腫(TL)または末梢T細胞リンパ腫(PTCL)の治療もしくは予防に有用な化合物を評価することが知られる標準的実験技術に基づき、標準的毒性試験によっておよび哺乳動物における上記で確認した状態の治療の決定のための標準的薬理アッセイによって、およびこれらの結果とこれらの状態を治療するのに使用される既知の医薬の結果の比較によって、本発明の化合物の有効用量を適応症の治療のために容易に決定できる。前記状態の治療で投与すべき活性薬剤の量は、用いられる特定の化合物および用量単位、投与形態、治療期間、治療される患者の年齢および性別および治療される状態の性質および程度などを考慮して、広範囲で変動し得る。
患者層別化に用いられるバイオマーカーは、例えば、前記化合物に対する癌患者の感受性および/または抵抗性を予測することで、抵抗性を克服するための本明細書で定義の論理的根拠に基づく相乗的組み合わせを提供するためのPI3Kアイソフォーム、BTKおよびIKKの発現、BCR活性化、NFκB経路のBCR下流活性化、c−Myc、EZH2である。
下記の実施例におけるものを含め、本文書の全体を通じて、
1.「式Iの化合物」は、下記構造の2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド:
式Iの化合物400gの水(1.1リットル)中懸濁液に室温で、撹拌しながら、pH3から4に達するまで32%塩酸水溶液を加える。追加の水90mLおよび32%塩酸を、pH1.8から2.0が得られるまで加える。エタノール(160mL)を混合物に加え、次にシードの結晶を加える。30分間撹拌後、追加のエタノール1740g(2.2リットル)を、混合物に5時間かけて加え、次に、得られた混合物を1時間撹拌する。懸濁液を濾過し、残留物を最初に水130gおよびエタノール215gの混合物で洗浄し、次に水80gおよびエタノール255gの混合物で、次に純粋エタノール320gで洗浄する。フィルターケーキを、減圧下に40℃で乾燥させて、生成物457g(理論値の99%)を得る。
記載の構造分析法を用いて、化合物Aの化学構造を確認した。
元素分析は、Bayer Industry Services(Leverkusen、Germany)が行った。
式(I)の化合物366gの水(1015g)中懸濁液に、温度を20℃(±2°)に維持しながら、pH3から4に到達するまで、塩酸水溶液(32%)183gを加えた。得られた混合物を室温でさらに10分間撹拌した。濾過し、フィルターケーキを追加の水82gで洗浄した。塩酸水溶液(32%)を用いて、濾液をpH1.8から2.0に調節した。混合物を10分間撹拌した。室温で、エタノール(100%)146gを加え、さらに10分間撹拌した。シード結晶1gを加え、次に5時間以内でエタノール1592gを加えた。得られた物質を濾過によって取り出し、水−エタノール混合物で洗浄し、真空乾燥して、HPLCによる純度>99%の化合物A 410g(97%)を得た。
PIK3CAについて、PD、疾患の進行;PR、部分応答;SD、安定疾患;WT、野生型。
・PI3Kα、PI3KβおよびPI3Kγアイソフォームの発現は、調べた8種類のDLBCL細胞株全てで同様であったが、PI3Kδの発現には変動があった。
図4には、DLBCL細胞株におけるpan−PI3K阻害薬化合物A、PI3Kδ選択的阻害薬GS−1101、BTK阻害薬イブルチニブおよびIKK阻害薬BAY化合物Bの異なる抗増殖プロファイルを示している。*>1.0E−05(M)。
全体的に、細胞株の下位集合におけるPI3K、BTKおよびIKK阻害薬の強力な活性は、標的の高い発現と相関していた。
方法:未処理雌5から6週齢CB17 scidマウスに、10×106TMD−8腫瘍細胞(50%マトリゲルおよび50%培地に懸濁)を横腹に皮下で接種する。腫瘍が腫瘍面積30から35mm2に達したら、動物を処理群に無作為に割り付ける。図5説明文に記載のように処理を行う。腫瘍面積および動物身体を、週3回記録する。
方法:
組み合わせ試験:組み合わせ指数アイソボログラム分析を用いて、組み合わせ効果を評価した。効力パラメータは、72時間細胞増殖アッセイにおける効果中央値とした。すなわち、細胞を、培地25μLを入れた384ウェルプレートに蒔いた。24時間後、化合物A(D1)もしくは組み合わせ相手D2(イブルチニブ、BAY化合物Bもしくはレファメチニブ(BAY86−9766(RDEA−119)))または異なる比率での化合物A+D2の組み合わせ(0.8×D1+0.2×D2、0.6×D1+0.4×D2、0.4×D1+0.6×D2、0.2×D1+0.8×D2、0.1×D1+0.9×D2)のいずれかを含む実験培地5μLを用いて、連続3倍希釈液を作り、7用量曲線を得た。実験は三連で行った。Analyze5コンピュータプログラムを用いて、マッピングEC50/IC50およびEC90/IC90を計算した。E(I)C50/E(I)C90でのD1およびD2の相当する成分用量を計算し、アイソボログラムのプロットに用いた。Chou(参考文献7Aを参照)によって記載の方法に従って多剤効果を分析し、下記式を用いて組み合わせ指数を計算した。
pan−PI3K阻害薬化合物AのBTK阻害薬イブルチニブとの組み合わせ:
−BTK阻害に応答する腫瘍細胞株で相乗的抗腫瘍効果が認められた。
−ABC−DLBCL細胞で相乗的抗腫瘍効果が認められた。
−HBL−1およびOCI−Ly3細胞の両方で、BTK阻害薬イブルチニブによるp−ERKの活性化があった。
I相用量増加試験(Patnaik et al, ASH2012)で、式Iの化合物の最大耐容用量が確定し(0.8mg/kg)、濾胞性リンパ腫における有望な活性(6/6PR)が報告されている。本試験において、本発明者らはさらに、標準治療後に進行した緩慢性または侵攻型リンパ腫サブタイプ患者での式Iの化合物の活性および安全性を調べた。
・4種類全てのPI3Kアイソフォームが、8種類のDLBCL細胞株のパネルで発現される。
−標的発現
−BCR活性化
−NFκB経路のBCR下流活性化
−c−Myc、EZH2
・さらなる研究により、化合物Aのより効果的な組み合わせ相手が明らかになる可能性がある。
a)上記で定義の2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体;またはそのような化合物またはそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物;
および
b)1以上のさらなる活性薬剤、特に抗血管新生剤、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗過コレステロール血症剤、抗異脂肪血症剤、抗糖尿病剤または抗ウィルス剤から選択される活性薬剤、より詳細には
−PI3Kδ選択的阻害薬GS−1101、BTK阻害薬イブルチニブ、IKK阻害薬BAY化合物Bおよびレファメチニブ(BAY86−9766(RDEA−119))からなる群から選択される1以上のさらなる活性薬剤
の組み合わせに関するものである。
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Claims (11)
- 非ホジキンリンパ腫(NHL)、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫(NHL)、特に濾胞性リンパ腫(FL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、辺縁帯リンパ腫(MZL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、トランスフォーム型リンパ腫(TL)または末梢T細胞リンパ腫(PTCL)の治療もしくは予防のための医薬製造のための、単独活性薬剤としての2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物もしくは該化合物の生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体の使用、または該化合物もしくは該化合物の生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物の使用であって、前記2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物が、2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミドである、前記使用。
- 前記塩が、2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド・2塩酸塩である請求項1に記載の使用。
- 非ホジキンリンパ腫(NHL)、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫(NHL)、特に濾胞性リンパ腫(FL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、辺縁帯リンパ腫(MZL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、トランスフォーム型リンパ腫(TL)または末梢T細胞リンパ腫(PTCL)の治療もしくは予防のための組み合わせ剤であって、
a)2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物または該化合物の生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体;または該化合物または該化合物の生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物、
および
b)PI3Kδ選択的阻害薬GS−1101、BTK阻害薬イブルチニブ、下記式
- 2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミドを含む、請求項3に記載の組み合わせ剤。
- 2−アミノ−N−[7−メトキシ−8−(3−モルホリン−4−イルプロポキシ)−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン−5−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド・2塩酸塩を含む、請求項3に記載の組み合わせ剤。
- 前記さらなる活性薬剤がPI3Kδ選択的阻害薬GS−1101である請求項4または5に記載の組み合わせ剤。
- 前記さらなる活性薬剤がBTK阻害薬イブルチニブである請求項4または5に記載の組み合わせ剤。
- 前記さらなる活性薬剤がレファメチニブ(BAY86−9766(RDEA−119))である請求項4または5に記載の組み合わせ剤。
- 非ホジキンリンパ腫(NHL)、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫(NHL)、特に濾胞性リンパ腫(FL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、辺縁帯リンパ腫(MZL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、トランスフォーム型リンパ腫(TL)または末梢T細胞リンパ腫(PTCL)の治療もしくは予防のための医薬組成物であって、
a)2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物または該化合物の生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体;および
b)PI3Kδ選択的阻害薬GS−1101、BTK阻害薬イブルチニブ、下記式
- 非ホジキンリンパ腫(NHL)、特にファーストライン、セカンドライン、再発、不応性、緩慢性または侵攻型非ホジキンリンパ腫(NHL)、特に濾胞性リンパ腫(FL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、辺縁帯リンパ腫(MZL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、トランスフォーム型リンパ腫(TL)または末梢T細胞リンパ腫(PTCL)の治療もしくは予防のための医薬製造のための、組み合わせまたは該組み合わせを含む医薬組成物の使用であって、
該組み合わせが、
a)2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−c]キナゾリン化合物または該化合物の生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体;
またはそのような化合物または該化合物の生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を含む医薬組成物
および
b)PI3Kδ選択的阻害薬GS−1101、BTK阻害薬イブルチニブ、下記式
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