ES2367141T3

ES2367141T3 - Derivados de azol-pirimidina condensados.

Info

Publication number: ES2367141T3
Application number: ES08075839T
Authority: ES
Inventors: Toshiki Murata; Megumi Yamauchi; Tetsuo Kikuchi; Takashi Yoshino; Naoki Omori; Mami Miura; Hideki Tsujishita; Makoto Shimazaki; Klaus Dr. Urbahns; Kinji Fuchikami; Satoko Matsukawa; Florian Gantner; Kevin Bacon
Original assignee: Bayer Pharma AG; Bayer Schering Pharma AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2002-09-30
Filing date: 2003-09-18
Publication date: 2011-10-28
Anticipated expiration: 2023-09-18
Also published as: CN1688582A; EP1549652A1; NZ539062A; JP4790266B2; MA27483A1; ATE511510T1; CA2499134C; PT1549652E; ECSP055768A; US20090270388A1; BRPI0314830B1; HRP20131159A2; MXPA05001808A; JP2006508063A; HRP20131159B1; UA82205C2; HRP20050375A2; PE20050089A1; MY140756A; SI1549652T1

Abstract

Un derivado de azolpirimidina condensado de la fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal del mismo: **Fórmula** donde: X representa NH; Y1 representa N; Y2 y Y3 representan CR3R4; el enlace químico entre Y2------Y3 representa un enlace simple; Z3 y Z4 representan CH; Z1 y Z2 representan independientemente CH o CR2; R1 representa: uno de los siguientes anillos heterocíclicos seleccionados entre el grupo constituido por: pirazolilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6; o con 1 o 2 sustituyentes alquilo C1-6 sustituidos con mono-, di- o tri-halógeno; o con 3 sustituyentes alquilo C1-6 opcionalmente sustituidos con mono-, di- o tri-halógeno; furilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri- halógeno, tienilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno (pero no por cloro), carboxi, amino, N-(alquil C1-4)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C16) amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)-amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6; o con 1 sustituyente alquilo C1-6 sustituido con mono-, di- o tri-halógeno; o con 2 o 3 sustituyentes alquilo C1-6 opcionalmente sustituidos con mono-, di- o tri-halógeno; tiazolilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6) -amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C26) amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno; o con 1 o 2 sustituyentes alquilo C1-6 sustituidos con mono-, di- o tri-halógeno; o con 3 sustituyentes alquilo C1-6 opcionalmente sustituidos con mono-, di- o trihalógeno; o con 3 sustituyentes piridilo; o con 3 sustituyentes N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino; isotiazolilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C16) amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C26) amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]-amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno, oxazolilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C16) amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)-amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno; isoxazolilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)- amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6; o con 1 o 2 sustituyentes alquilo C1-6 sustituidos con mono-, di- o tri-halógeno; o con 3 sustituyentes alquilo C1-6 opcionalmente sustituidos con mono-, di- o tri-halógeno; imidazolilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)- amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno; isoimidazolilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)-amino, N-(hidroxi alquil C16) amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno; 1,2,3-tiadiazolilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)- amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno; 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, o 1,3,4-tiadiazolilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C16) amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)amino, N-(alcano C1-6)-sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C16carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno; 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, o 1,3,4-oxadiazolilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carbox

Description

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Campo técnico

5 La presente invención se refiere a nuevos derivados de azolpirimidina condensados, a procedimientos para prepararlos y a preparaciones farmacéuticas que los contienen. Los derivados de azolpirimidina condensados de la presenteinvención presentan una potencia aumentada para la inhibición de fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K), especialmentepara la inhibición de PI3K- y se pueden usar para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades asociadas con PI3K y,particularmente, con la actividad de PI3K-.

10 Más específicamente, los derivados de azolpirimidina condensados de la presente invención son útiles para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades como las siguientes: trastornos inflamatorios e inmunorreguladores, tales como asma, dermatitis atópica, rinitis, enfermedades alérgicas, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), choque séptico, enfermedades articulares, patologías autoinmunes tales como artritis reumatoide y la enfermedad de Graves, cáncer, trastornos de la contractilidad miocárdica, insuficiencia cardiaca, tromboembolia, isquemia y

15 aterosclerosis.

Los compuestos de la presente invención también son útiles para la hipertensión pulmonar, la insuficiencia renal, lahipertrofia cardiaca, así como trastornos neurodegenerativos tales como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad deAlzheimer, diabetes e isquemia focal, ya que las enfermedades también se relacionan con la actividad de PI3K en unsujeto humano o animal.

20 TÉCNICA DE ANTECEDENTES

Las rutas de transducción de señales que se originan a partir de receptores quimioatrayentes se consideran dianas importantes en el control de la motilidad de leucocitos en enfermedades inflamatorias. El tráfico de leucocitos se controlamediante factores quimioatrayentes que activan a receptores heterotriméricos acoplados a la proteína G (GPCR) y por tanto provocan una compleja diversidad de acontecimientos intracelulares aguas abajo. La transducción de señales en

25 una de las rutas, que da como resultado la movilización de Ca2+ libre intracelular, la reorganización citoesquelética, y el movimiento direccional, depende de segundos mensajeros derivados de lípidos, producidos por actividad de fosfoinosítido 3-quinasa (PI3K) 1, 2.

La PI3K fosforila a la posición D3-hidroxilo del fosfolípido de membrana fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato (PtdIns(4,5)P2)para dar fosfatidilinositol-3,4,5-trisfosfato (PtdIns(3,4,5)P3). En base a la especificidad para el sustrato y a la estructura

30 de la proteína, la familia PI3K comprende tres clases 4-6]. De particular interés en la migración de leucocitos son las PI3K de clase l, que están todas implicadas en respuestas celulares inflamatorias inducidas por el receptor y que sedividen adicionalmente en las subclases lA (p110,,) e lB (p110).

Las enzimas de la clase IA (p110,,) se asocian con una subunidad adaptadora p85, que contiene dos dominios SH2, para formar un complejo heterodimérico. Este complejo es capaz de reconocer motivos YxxM de fosfotirosina, dando

35 como resultado la asociación con tirosina quinasas de receptores y la activación posterior de la enzima a través de tirosina quinasas de receptores 1, 2. Se considera que los subtipos de la clase IA están asociados con la proliferacióncelular y la carcinogénesis. Los subtipos lA se unen al oncogén ras activado, que se encuentra en muchos cánceres, para expresar su actividad enzimática. Se ha descubierto también que tanto la p110 como la  desempeñan un papel importante en el desarrollo de un cáncer humano 3.

40 Las enzimas de clase IB (p110), cuya expresión está en gran parte confinada a los leucocitos, es activada por el complejo  de la proteína G, y funciona aguas abajo de siete receptores transmembranales quimioatrayentes 7-9. La proteína adaptadora p101, que no se parece a ninguna otra proteína conocida, es esencial para la sensibilidad (capacidad de respuesta) a la  de la proteína G de la p110 (PI3K). 10 - 12.

Estudios recientes en ratones que carecen de PI3K funcional (ratones PI3K-/-), que eran viables, fértiles y que

45 presentaban una esperanza de vida normal en una instalación convencional de ratones, han revelado que los neutrófilos son incapaces de producir PtdIns(3,4,5)P3 cuando se estimulan con agonistas de GPCR tales como fMLP, C5a o IL-8. Esto demuestra que la Pl3K es la única PI3K que se acopla con estos GPCR en estas células 13-16. Además, la activación dependiente de PtdIns(3,4,5)P3 de la proteína quinasa B (PKB) también estaba ausente en esos neutrófilos, mientras que la PKB podía activarse todavía por el GM-CSF o por zimosán recubierto con IgG/C3b a través de

50 cualquiera de las p110,  o . Al mismo tiempo, las respuestas mediadas por la proteína G, tales como la activación de PLC, estaban intactas. Los ratones PI3K-/- mostraron un desarrollo alterado de timocitos y aumentos en las poblaciones de neutrófilos, monocitos y eosinófilos 14]. Además, los neutrófilos y macrófagos aislados de ratones PI3K-/- presentaban graves deficiencias en la migración y el estallido respiratorio en respuesta a agonistas de GPCR y agentes quimiotácticos 14,16. También se examinó la expresión de PI3K en ratones transgénicos que expresaban la

55 proteína verde fluorescente (GFP) bajo el control del promotor endógeno de PI3K. Se detectó la GFP en el bazo y las células de médula ósea, y neutrófilos, sugiriendo que la expresión de PI3K está restringida a células hematopoyéticas 15. En conjunto, la fosfoinosítido 3-quinasa de la clase IB PI3K parece ser crucial en el control del tráfico de leucocitos y, por consiguiente, el desarrollo de inhibidores de PI3K selectivos para un isotipo debería ser una estrategia antiinflamatoria atractiva.

Pueden iniciarse respuestas hipertróficas por rutas de señalización de PI3K. Actualmente se ha publicado una nuevainvestigación que identifica una función para la ruta de PI3K PTEN- en la modulación de la contractilidad del músculo cardiaco. Mientras que la PI3K media en la alteración en el tamaño celular que se observa durante la hipertrofia cardiaca hasta la insuficiencia cardiaca, la PI3K actúa como reguladora negativa de la contractilidad cardiaca.

5 La PTEN es una proteína fosfatasa de doble especificidad, que recientemente se ha implicado como una fosfoinosítido fosfatasa en la señalización del crecimiento celular. Se demuestra que la supresora de tumores PTEN desfosforila alfosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato (PIP3), que es un segundo mensajero importante, generado específicamente por las acciones de la PI3K. La PTEN reduce los niveles de PIP3 dentro de las células y antagoniza la señalización celular mediada por PI3K. También se informa que la expresión de PTEN dominante negativa en cardiomiocitos de rata en

10 cultivos de tejido da como resultado una hipertrofia.

La PI3K modula los niveles basales de AMPc y controla la contractilidad de las células. Este estudio también indica que las alteraciones en el nivel basal de AMPc contribuyen a la contractilidad aumentada en ratones mutantes 17.

Por tanto, este resultado de las investigaciones demuestra que la PI3K está implicada en la contractilidad miocárdica y,por tanto, los inhibidores serían tratamientos potenciales de insuficiencia cardiaca congestiva, isquemia, hipertensión

15 pulmonar, insuficiencia renal, hipertrofia cardiaca, aterosclerosis, tromboembolia y diabetes.

Un inhibidor de PI3K, que se espera que bloquee la transducción de señales procedentes de GPCR y la activación dediversas células inmunes, debería tener un amplio perfil antiinflamatorio con potencial para el tratamiento de trastornos inflamatorios o inmunorreguladores 2 incluyendo asma, dermatitis atópica, rinitis, enfermedades alérgicas, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), choque séptico, enfermedades articulares, patologías autoinmunes

20 tales como artritis reumatoide y la enfermedad de Graves, diabetes, cáncer, trastornos de la contractilidad miocárdica, tromboembolia 18 y aterosclerosis.

Se han identificado algunos inhibidores de la PI3-quinasa: la wortmanina, originalmente aislada como una toxina fúngica procedente de Penicillium wortmannii 19, la desmetoxiviridina estrechamente relacionada pero peor caracterizada, y elLY294002, un derivado de morfolina inhibidor de quinasas de amplio espectro quercetina 20.

25 El documento US 3644354 describe 2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolinas sustituidas en posición 5 representadas por la fórmula general:

imagen1

donde R y R0 son, independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior; R' y R" son, independientemente,hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o

imagen1

30

como agentes hipotensivos y dilatadores coronarios.

Sin embargo, ninguna de las referencias describe azolpirimidinas condensadas tales como, pero sin limitación, azolquinazolina, azol-piridopirimidina, azol-pirimidopirimidina, azol-pirimidopiridazina, azol-pirimidotriazina, azol-pteridina, azol-pirimidotetrazina y otros derivados que tienen una amina acilada o un enlazador -CR5R6-C(O)-(R5 es hidrógeno o

35 alquilo C1-6 y R6 es halógeno, hidrógeno o alquilo C1-6) en la posición 5 ó 6 de la azolpirimidina condensada, que también tiene una actividad inhibidora de PI3K.

También se ha deseado aún el desarrollo de un compuesto que sea útil para el tratamiento y la profilaxis de trastornos inflamatorios, cáncer y/o contractilidad miocárdica asociada con la actividad de PI3K.

Sumario de la invención

Como resultado de amplios estudios sobre la modificación química de los derivados de azolpirimidina condensados, los autores de la presente invención han descubierto que los compuestos de nueva estructura química, relacionados con la presente invención, tienen una actividad inhibidora de PI3K y particularmente tienen una actividad inhibidora de PI3K-. La presente invención se ha realizado basándose en estos descubrimientos.

Esta invención consiste en proporcionar nuevos derivados de azolpirimidina condensados de la fórmula (I), sus formastautoméricas y estereoisoméricas, y sales de los mismos.

imagen1

10 donde

X representa CR5R6 o NH;

Y1 representa CR3 o N;

el enlace químico entre Y2-----Y3 representa un enlace simple o un enlace doble;

con la condición de que cuando Y2-----Y3 representa un enlace doble,

15 Y2 e Y3 representan independientemente CR4 o N, y que

cuando Y2-----Y3 representa un enlace simple, Y2 e Y3 representan independientemente CR3R4 o NR4;

Z1, Z2, Z3 y Z4 representan independientemente CH, CR2 o N;

20 R1 representa arilo que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre R11, cicloalquilo C3-8 que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre R11. alquilo C1-6 opcionalmente sustituido conarilo, heteroarilo, alcoxiarilo C1-6, ariloxi, heteroariloxi o uno o más halógenos, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con

25 carboxi, arilo, heteroarilo, alcoxiarilo C1-6, ariloxi, heteroariloxi o uno o más halógenos, o un anillo heterocíclico mono o bi-cíclico de 3 a 15 miembros que está saturado o insaturado, y contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por N, O y S, y que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre R11

30 donde

R11

representahalógeno, nitro, hidroxi, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N-(alcano C1-6-sulfonil)amino, N-(carboxi-alquil C1-6)-N-(alquil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, N-[N,N

35 di(alquil C1-6)amino, (alquil C1-6)metilen]amino, N-[N,N-di(alquil C1-6)amino alquenil C2-6]amino, aminocarbonilo, N-(alquil C1-6)aminocarbonilo, N,N-di(alquil C1-6)aminocarbonilo, cicloalquilo C3-8, alquil C1-6-tio, alcano C1-6sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6-carbonilo, N-aril-amino, donde dicho resto arilo tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre R101, N(aril-alquil C1-6)amino donde dicho resto arilo tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre

40 R101, aril-alcoxi C1-6-carbonilo donde dicho resto arilo tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre R101, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido conmono-, di- o tri-halógeno, amino, N-(alquil C1-6)amino o N,N-di(alquil C1-6)amino,alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con

45 mono-, di- o tri-halógeno, N-(alquil C1-6)sulfonamida, o N-(aril)sulfonamida,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

o un anillo saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por O, S y N, y que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre R101 donde

R101

representa halógeno, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, aminocarbonilo, N-(alquil C1-6)aminocarbonilo, N,N-di(alquil C1-6)aminocarbonilo, piridilo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con ciano o mono- di- o tri-halógeno, o alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, aminocarbonilo, N-(alquil C1-6)aminocarbonilo, N,N-di(alquil C1-6)aminocarbonilo o mono-, di- o tri-halógeno;

R2

representa hidroxi, halógeno, nitro, ciano, amino, N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)-N-(alquil C1-6)amino, acil C1-6-oxi, amino-acil C1-6-oxi, alquenilo C2-6, arilo, un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5-7 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por O, S y N, y opcionalmente sustituido conhidroxi, alquilo C1-6,, alcoxi C1-6, oxo, amino, amino-alquilo C1-6, N-(alquil C1-6)amino,N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alquil C1-6)carbonil-amino, fenilo, fenil-alquilo C1-6, carboxi, alcoxi-C1-6-carbonilo, aminocarbonilo, N-(alquil C1-6)aminocarbonilo,

o N,N- di(alquil C1-6)amino, -C(O)-R20 donde

R20

representa alquilo C1-6,, alcoxi C1-6, amino, N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino,N-(acil C1-6)amino, o un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5-7 miembros, que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por O, S y N, y opcionalmente sustituido con alquilo C1-6,, alcoxi C1-6, oxo, amino, N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, obencilo,

alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con R21 o alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con R21 donde

R21

representa ciano, mono-, di o tri-halógeno, hidroxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N-(halofenil-alquil C1-6)amino, amino-alquilenilo C2-6, alcoxi C1-6, hidroxi-alcoxi C1-6, -C(O)- R201, -NHC(O)- R201, cicloalquilo C3-8, isoindolino, ftalimidinilo, 2-oxo-1,3-oxazolidinilo, arilo o un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5 o 6 miembros, que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por O, S y N, opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo C1-6,, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, hidroxi-alcoxi C1-6, oxo, amino, amino-alquilo C1-6, N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, o bencilo,

donde R201 representa hidroxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(halofenil-alquil C1-6)amino, alquilo C1-6, amino-alquilo C1-6, amino-alquilenilo C2-6, alcoxi C1-6, un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5 o 6 miembros, que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por O, S y N, opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo C16,, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, hidroxi-alcoxi C1-6, oxo, amino, N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino o bencilo,

R3

representa hidrógeno, halógeno, aminocarbonilo, o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con aril-alcoxi C1-6 o mono-, di- o tri-halógeno;

R4

representa hidrógeno o alquilo C1-6;

R5

representa hidrógeno o alquilo C1-6; y

R6

representa halógeno, hidrógeno o alquilo C1-6.

La presente invención, como se define en las reivindicaciones, se refiere a un derivado de azolpirimidinacondensado de la fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal del mismo donde: representa NH;

imagen1

Y1

representa N; Y2 y Y3 representan CR3R4; el enlace químico entre Y2------Y3 representa un enlace simple; Z3 y Z4 representan CH; Z1 y Z2 representan independientemente CH o CR2;

R1

representa: uno de los siguientes anillos heterocíclicos seleccionados entre el grupo constituido por:

pirazolilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6;

: o con 1 o 2 sustituyentes alquilo C1-6 sustituidos con mono-, di- o tri-halógeno;

: o con 3 sustituyentes alquilo C1-6 opcionalmente sustituidos con mono-, di- o tri-halógeno,

furilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri- halógeno, tienilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno (pero no por cloro), carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C16)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)-amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)amino,N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6;

: o con 1 sustituyente alquilo C1-6 sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;

: o con 2 o 3 sustituyentes alquilo C1-6 opcionalmente sustituidos con mono-, di- o tri-halógeno;

tiazolilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6) -amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C26)amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;

: o con 3 sustituyentes alquilo C1-6 opcionalmente sustituidos con mono-, di- o tri- halógeno;

: o con 3 sustituyentes piridilo;

: o con 3 sustituyentes N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino;

isotiazolilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C16)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(alquil C1-6)amino,N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C26)amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]-amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno,

oxazolilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino,N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C16)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino,

alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;

isoxazolilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)- amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6;

: o con 3 sustituyentes alquilo C1-6 opcionalmente sustituidos con mono-, di- o tri-halógeno;

imidazolilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)- amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;

isoimidazolilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;

1,2,3-tiadiazolilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)- amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;

1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, o 1,3,4-tiadiazolilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C16)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)amino, N-(alcano C1-6)-sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;

1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, o 1,3,4-oxadiazolilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)- amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;

1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, o 1,3,4-triazolilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)-amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)amino,

N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;

pirimidinilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)- amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;

piridazinilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)- amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;

R2

representa halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil

C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)-N-(alquil C1-6)amino, alquenilo (C2-6), alcoxi C1-6-carbonilo, aminocarbonilo, furilo, piperidino, morfolino, fenilo, pirrolidinilo opcionalmente sustituido con N-(acil C16)amino, o N-(alquil C1-6)-carbonil-amino, piperidino opcionalmente sustituido con hidroxi, piperaziniloopcionalmente sustituido con alquilo C1-6, fenil-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, o aminocarbonilo;

alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con amino, ciano, alcoxi C1-6-carbonilo, morfolino, o mono-, di- o tri-halógeno, o alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano, carboxi, alcoxi C1-6, acilo C1-6, alcoxi C1-6carbonilo, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(alquil C1-6)aminocarbonilo, N,N-di(alquil C1-6)amino, N,Ndi(alquil C1-6)aminocarbonilo, aminocarbonilo, amino-alquil C1-6-carbonilo, N(halobencil)aminocarbonilo, hidroxi alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, morfolino, morfolinocarbonilo, pirrolidinilo, pirrolilo, piperidino, ftalimidilo,

o piperazinilo opcionalmente sustituido con bencilo;

R3

representa hidrógeno;

R4

representa hidrógeno;

R5

representa hidrógeno; y

R6

representa hidrógeno.

Los compuestos de la presente invención muestran actividad inhibidora de PI3K y actividad inhibidora de PI3K-. Por lo tanto, son adecuados para la producción de un medicamento o una composición médica, que pueden ser útiles para eltratamiento y profilaxis de enfermedades relacionadas con PI3K y/o PI3K-, por ejemplo, trastornos inflamatorios en inmunorreguladores, tales como asma, dermatitis atópica, rinitis, enfermedades alérgicas, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), choque séptico, enfermedades articulares, patologías autoinmunes tales como artritis reumatoide, y la enfermedad de Graves, trastornos de contractilidad miocárdica, insuficiencia cardiaca, tromboembolismo, isquemia, hipertrofia cardiaca, aterosclerosis y un cáncer tal como cáncer de piel, cáncer de vejiga,cáncer de mama, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de páncreas, cáncer renal, cáncer gástrico, tumor cerebral, leucemia, etc.

Los compuestos de la presente invención también son útiles para el tratamiento de hipertensión pulmonar, insuficienciarenal, corea de Huntington e hipertrofia cardiaca, así como trastornos neurodegenerativos tales como la enfermedad deParkinson, la enfermedad de Alzheimer, diabetes e isquemia focal, ya que las enfermedades también están relacionadas con la actividad de PI3K en un sujeto humano o animal.

Esta invención también consiste en proporcionar un procedimiento para tratar o prevenir un trastorno o una enfermedad asociado/a con la actividad de PI3K, especialmente con la actividad de PI3K-, en un sujeto humano o animal, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de los derivados de azolpirimidinacondensados mostrados en la fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal fisiológicamente aceptablede los mismos.

Además, esta invención consiste en proporcionar un uso de los derivados de azolpirimidina condensados mostrados enla fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal fisiológicamente aceptable de los mismos, en la preparación de un medicamento.

De acuerdo con una realización, como se define en las reivindicaciones, la presente invención se refiere a un derivado de azolpirimidina condensado de la fórmula (I), a su forma tautomérica o estereoisomérica, o a una sal del mismo donde

X representa NH;

Y1

R1

representa:

: o con 3 sustituyentes piridilo;

: o con 3 sustituyentes N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino;

imidazolilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino,

N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)- amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;

1,2,3-tiadiazolilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]-amino, alquil C16-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;

R2

representa fluoro, cloro, bromo, hidroxi, nitro, vinilo, ciano, amino, aminoacetoxi, N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)-N-(alquil C1-6)amino, 2-furilo, piperidino, morfolino, fenilo,

pirrolidinilo opcionalmente sustituido con acetamido, piperidino opcionalmente sustituido con hidroxi, piperazinilo opcionalmente sustituido con metilo, bencilo, alcoxi C1-6-carbonilo, o aminocarbonilo,

alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con ciano, tri-fluoro, carboxi, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, terc.-butoxicarbonilo, tetrahidropiranilo, o morfolino, o alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano, metoxi, metoxicarbonilo, terc.-butoxi-carbonilo, carboxi, aminoacetilo, dimetil-amino, aminocarbonilo, metil-aminocarbonilo, dimetil-aminocarbonilo, isopropil-aminocarbonilo, fluorobencil-aminocarbonilo, ciclopropilo, pirrolidinilo, piperidino, tetrahidropiranilo, morfolino, morfolinocarbonilo, tetrazolilo, 2-oxo-1,3-oxazolidin-4ilo, ftalimid-N-ilo, o hidroxi C1-6 alquilenoxi;

R3

representa hidrógeno;

R4

representa hidrógeno;

R5

representa hidrógeno; y

R6

representa hidrógeno.

De acuerdo con una realización, como se define en las reivindicaciones, la presente invención se refiere a un derivado de azolpirimidina condensado de la fórmula (I), a su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal del mismo, donde:

X representa NH;

Y1

representa N; Y2 y Y3 representan CR3R4;

el enlace químico entre Y2------Y3 representa un enlace simple; Z3 y Z4 representan CH; Z1 y Z2 representan independientemente CH o CR2;

R1

representa:

tiazolilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6) -amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;

: o con 3 sustituyentes piridilo;

: o con 3 sustituyentes N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino;

R2

representa fluoro, cloro, bromo, morfolino, piperazinilo, metil-piperazinilo, metilo, tri-fluoro metilo, C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano, carboxi, dimetil-aminocarbonilo, tetrahidropiranilo, morfolino, morfolinocarbonilo, tetrazolilo, o ftalimid-N-ilo;

R3

representa hidrógeno;

R4

representa hidrógeno;

R5

representa hidrógeno; y

R6

representa hidrógeno.

X representa NH;

Y1

representa N; Y2 y Y3 representan CR3R4; el enlace químico entre Y2------Y3 representa un enlace simple; Z3 y Z4 representan CH; Z1 y Z2 representan independientemente CR2;

R1

representa:

: o con 3 sustituyentes piridilo;

: o con 3 sustituyentes N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino;

R2

R3

representa hidrógeno;

R4

representa hidrógeno;

R5

representa hidrógeno; y

R6

representa hidrógeno.

En una realización, la presente invención proporciona el derivado de azolpirimidina condensado de la fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal del mismo: donde

representa CR5R6 o NH;

Y1 representa CR3 o N;

el enlace químico entre Y2------Y3 representa un enlace simple o un enlace doble; con la condición de que cuando Y2------Y3 representa un enlace doble, Y2 y Y3 representan independientemente CR4 o N, y que cuando Y2------Y3 representa un enlace simple, Y2 y Y3 representan independientemente CR3R4 o NR4;

Z1, Z2, Z3 y Z4 representan independientemente CH, CR2 o N;

R1 representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri- halógeno, fenilo, metoxifenilo, fenoxi, o tienilo, C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri- halógeno, fenilo, metoxifenilo, fenoxi, o tienilo, o uno de los siguientes anillos carbocíclicos y heterocíclicos seleccionados entre el grupo constituido por ciclopropilo, ciclohexilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolilo, pirazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, isoimidazolilo, pirazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,3oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,5-triazol, 1,3,4triazol, fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 1-benzotiofenilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, 3Himidazo[4,5-b]piridinilo, benzotriazolilo, indolilo, indazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, quinolinilo, y 1,8-naftiridinilo, donde dichos anillos carbocíclicos y heterocíclicos están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N(N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino (alquilen C1-6)-metilen]amino, N-[N,N-di(alquil C1-6)amino alquenil C2-6]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo,

tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;

R2 representa hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,Ndi(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)-N-(alquil C1-6)amino, alquenilo C2-6, alcoxi C1-6-carbonilo, aminocarbonilo, acil C1-6-oxi, amino-acil C1-6-oxi, furilo, morfolino, fenilo, piperidino, arilo,

pirrolidinilo opcionalmente sustituido con acil C1-6-amino,

piperidino opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo C1-6, carboxi, aminocarbonilo, N-(alquil C1-6)aminocarbonilo, o N,N-di(alquil C1-6)aminocarbonilo,

piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6,

alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con ciano, mono-, di- o tri- halógeno, hidroxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, cicloalquilo C3-6, tetrazolilo, tetrahidropiranilo, morfolino, ftalimidilo, 2-oxo-1,3-oxazolidinilo, fenilo, -C(O)- R201, pirrolidinilo opcionalmente sustituido con acil C1-6-amino, piperidino opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo C16,carboxi, aminocarbonilo, N-(alquil C1-6)aminocarbonilo, o N,N-di(alquil C1-6)aminocarbonilo,

o piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6

donde

R201 representa hidroxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(halobencil)amino, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, tetrazolilo, tetrahidropiranilo, morfolino, pirrolidinilo opcionalmente sustituido con acil C1-6-amino, piperidino opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo C1-6, carboxi, aminocarbonilo, N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo, o N,N-di(alquil C1-6)aminocarbonilo, o piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con ciano, mono-, di- o tri- halógeno, hidroxi, alcoxi C1-6, hidroxi alcoxi C1-6, amino, N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, pirrolilo, tetrazolilo, tetrahidropiranilo, morfolino, ftalimidilo, 2-oxo-1,3oxazolidinilo, fenilo, -C(O)-R201, pirrolidinilo opcionalmente sustituido con acil C1-6-amino, piperidino opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo C1-6, carboxi, aminocarbonilo, N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo, o N,N-di(alquil C1-6)aminocarbonilo, o piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, donde

R201

representa hidroxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N(halobencil)amino, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, amino-alquilenilo C2-6, tetrazolilo, tetrahidropiranilo, morfolino,

pirrolidinilo opcionalmente sustituido con acil-C1-6-amino,

piperidino opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo C1-6, carboxi, aminocarbonilo, N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo, o N,N-di(alquil C1-6)aminocarbonilo,

o piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6;

R3 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con aminocarbonilo, arilC1-6 alcoxi, o mono-, di-

o tri-halógeno;

R4 representa hidrógeno o alquilo C1-6;

R5 representa hidrógeno o alquilo C1-6; y

R6 representa hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6.

En otra realización, la presente invención proporciona el derivado de azolpirimidina condensado de la fórmula (I), suforma tautomérica o estereoisomérica, o una sal del mismo: donde

representa CR5R6 o NH;

Y1

representa N;

Y2 y Y3 representan CR3R4;

el enlace químico entre Y2------Y3 representa un enlace simple;

Z4

representa CH;

Z1, Z2 y Z3 representan independientemente N, CH o CR2;

R1 representa ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2-furilo, 3-furilo; imidazolilo, pirimidinilo, piridazinilo, piperazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,3-benzotiazolilo, quinolilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridinilo, 1H-pirrol-2-ilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, 1H-pirrol-3-ilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, pirazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 alquilo C1-6, isoxazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 alquilo C1-6, 2-tienilo opcionalmente sustituido con cloro, nitro, ciano o alquilo C1-6, 3-tienilo opcionalmente sustituido con cloro, nitro, ciano o alquilo C1-6, piperidinilo opcionalmente sustituido con alcoxi C1-6-carbonilo, o benciloxi-carbonilo, fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por fluoro, cloro, hidroxi, nitro, ciano, carboxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, amino, N-(alquil C1-6)amino, N(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(formil)-N-alquil C1-6-amino, alquil C16-tio, alcano C1-6-sulfonilo sulfamoílo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo y piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6,

piridilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por cloro, hidroxi, carboxi, alcoxi C1-6, alquil C1-6-tio, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcano C1-6)sulfonil-amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con tri-halógeno,

pirazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6,

1,3-tiazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo C1-6, piridilo y N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, indolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, bencimidazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o tri-halo-alquilo C1-6, 1,2,3-benzotriazolilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, 1,8-naftiridinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con tri-halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con tri-halógeno, fenilo, fenoxi o tienilo, o alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con fenilo, fenoxi o tienilo;

R2 representa fluoro, cloro, bromo, hidroxi, nitro, vinilo, ciano, amino, aminoacetoxi, N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi-alquil C1-6)-N-(alquil C1-6)amino, 2-furilo, piperidino, morfolino, fenilo,

pirrolidinilo opcionalmente sustituido con acetamido, piperidino opcionalmente sustituido con hidroxi, piperazinilo opcionalmente sustituido con metilo, bencilo, alcoxi C1-6-carbonilo o aminocarbonilo, alquil C1-6 opcionalmente sustituido con ciano, tri-fluoro, carboxi, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, terc.-butoxicarbonilo, tetrahidropiranilo, o morfolino, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano, metoxi, met- oxicarbonilo, terc.-butoxicarbonilo, carboxi, aminoacetilo, dimetil-amino, aminocarbonilo, metil-aminocarbonilo, dimetil-aminocarbonilo, isopropil-aminocarbonilo, fluorobencil-aminocarbonilo, ciclopropilo, pirrolidinilo, piperidino, tetrahidropiranilo, morfolino, morfolinocarbonilo, tetrazolilo, 2-oxo-1,3-oxazolidin-4ilo, ftalimid-N-ilo, o hidroxi alquilen C1-6 oxi;

R3 representa hidrógeno;

R4 representa hidrógeno; R5 representa hidrógeno; y R6 representa hidrógeno.

X representa CR5R6 o NH; Y1 representa N; Y2 e Y3 representan CR3R4; el enlace químico entre Y2------Y3 representa un enlace simple; Z3 y Z4 representan CH; Z1 y Z2 representan independientemente CH o CR2; R1 representa 3H-imidazo[4,5-b]piridinilo, bencimidazolilo piridilo opcionalmente sustituido con hidroxi, amino,

acetamido, metoxibenciloxi o metil-sulfonil-amino, o 1,3-tiazolilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 metilo; R2 representa fluoro, cloro, bromo, morfolino, piperazinilo, metil-piperazinilo, metilo, tri-fluoro metilo, o

alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano, carboxi, dimetil-aminocarbonilo, tetrahidropiranilo, morfolino, morfolinocarbonilo, tetrazolilo o ftalimid-N-ilo; R3 representa hidrógeno; R4 representa hidrógeno; R5 representa hidrógeno; y R6 representa hidrógeno.

En otra realización, la presente invención proporciona el derivado de azolpirimidina condensado de la fórmula (I), suforma tautomérica o estereoisomérica, o una sal del mismo; donde

X representa CR5R6 o NH; Y1 representa N; Y2 e Y3 representan CR3R4; el enlace químico entre Y2------Y3 representa un enlace simple; Z3 y Z4 representan CH; Z1 y Z2 representan independientemente CH o CR2; En otra realización, la presente invención proporciona el derivado de azolpirimidina condensado de la fórmula (I), su

forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal del mismo: donde X representa CR5R6 o NH; Y1 representa N; Y2 e Y3 representan CR3R4; el enlace químico entre Y2------Y3 representa un enlace simple; Z1 y Z4 representan CH;

Z2 y Z3 representan independientemente CH o CR2; En otra realización, la presente invención proporciona el derivado de azolpirimidina condensado de la fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal del mismo; donde

X representa CR5R6 o NH;

Y1 representa N;

5 Y2 e Y3 representan CR3R4;

el enlace químico entre Y2------Y3 representa un enlace simple;

Z1, Z3 y Z4 representan CH;

Z2 representa CR2;

Los compuestos preferibles de la presente invención son los siguientes:

15 N-(7,8-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida; 2-(7,8-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1-piridin-3-il-etilenol; N-(7,8-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1H-bencimidazol-5-carboxamida; 6-(acetamido)-N-(7,8-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida; N-{5-[2-(7,8-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1-hidroxi-vinil]piridin-2-il}acetamida; 2-({5-[2-hidroxi-2-piridin-3-ilvinil]-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-8-il}oxi)-N,N-dimetilacetamida; 2-[7-metoxi-8-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetoxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-1-piridin-3-iletilenol; 2-[8-(2-hidroxietoxi)-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-1-piridin-3-iletilenol;ácido ({5-[2-hidroxi-2-piridin-3-ilvinil]-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-8-il}oxi)acético;ácido 4-({5-[2-hidroxi-2-piridin-3-ilvinil]-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-8-il}oxi)butanoico;

25 ({5-[2-hidroxi-2-piridin-3-ilvinil]-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-8-il}oxi)acetonitrilo; 2-[7-metoxi-8-(2H-tetrazol-5-ilmetoxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-1-piridin-3-iletilenol;2-[7-metoxi-8-(4-morfolin-4-il-4-oxobutoxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-1-piridin-3-iletilenol; 5-[1-hidroxi-2-(8-morfolin-4-il-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)vinil]piridin-3-ol; N-(2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazoIin-5-il)-5-hidroxinicotinamida; 6-(acetamido)-N-(7,9-dimetoxi-8-metil-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida; N-(8,9-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-5-hidroxinicotinamida; 5-hidroxi-N-(7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida; N-(7,8-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-5-[(4-metoxibencil)oxi]nicotinamida; N-(7,8-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-5-hidroxinicotinamida;

35 5-hidroxi-N-[8-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]nicotinamida; N-{8-[3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)propoxi]-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il}-nicotinamida; N-(7-bromo-8-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida; 6-amino-N-(8-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida; 1-(1H-bencimidazol-5-il)-2-(8,9-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)etilenol; 2-(8,9-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1-(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)etilenol; N-(9-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1H-bencimidazol-5-carboxamida; N-(8-bromo-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida; N-(8-bromo-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1H-bencimidazol-5-carboxamida; N-(8-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1H-bencimidazol-5-carboxamida;

45 N-(8-metil-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1H-bencimidazol-5-carboxamida; N-[8-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1H-bencimidazol-5-carboxamida; N-(7-fluoro-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1H-bencimidazol-5-carboxamida; N-(7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida; N-(8-cloro-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1H-bencimidazol-5-carboxamida; 6-(acetamido)-N-(8-morfolin-4-il-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida; 1-(1H-bencimidazol-5-il)-2-(8-morfolin-4-il-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)etilenoI; N-{5-[1-hidroxi-2-(8-morfolin-4-il-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)vinil]piridin-2-il}acetamida; 6-metil-N-(8-morfolin-4-il-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida; 1-(1H-bencimidazol-5-il)-2-[8-(4-metilpiperazin-1-il)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]etilenol;

55 N-(2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida; N-(7,8-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carboxamida; N-[7-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-1H-bencimidazol-5-carboxamida; N-(7,9-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1H-bencimidazol-5-carboxamida; N-{5-[2-(7,9-dimetoxi-8-metil-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1-hidroxivinil]piridin-2-il}acetamida; N-{5-[2-(7-bromo-9-metil-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1-hidroxivinil]piridin-2-il}acetamida; y 2-(8,9-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1-piridin-3-iletilenol; y su forma tautomérica o estereoisomérica, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Además, la presente invención proporciona un medicamento, que incluye uno de los compuestos descritos 65 anteriormente y opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables.

Un alquilo per se y "alc" y "alquilo" en alcano, alcoxi, alcanoílo, alquil-amino, alquil-aminocarbonilo, alquil-aminosulfonilo,alquilsulfonil-amino, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonil-amino y alcanoílamino representan un radical alquilo lineal oramificado que tiene generalmente de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 y en particular preferiblemente de 1 a 3 átomos decarbono, representando ilustrativa y preferiblemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo, sec-butilo, pentilo, n-hexilo y similares.

Un alquileno representa el radical de hidrocarburo saturado divalente, lineal o ramificado, que consta únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, que tiene generalmente de 1 a 6 carbonos, preferiblemente de 1 a 4 y en particularpreferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono, representando ilustrativa y preferiblemente metileno, etileno, 2-metilpropileno, butileno, 2-etil-butileno y similares.

Un alcoxi representa ilustrativa y preferiblemente metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, terc-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi y similares.

Un alquilamino representa un radical alquil-amino que tiene uno o dos sustituyentes alquilo (seleccionados

5 independientemente), representando ilustrativa y preferiblemente metil-amino, etil-amino, n-propil-amino, isopropilamino, terc-butil-amino, n-pentil-amino, n-hexil-amino, N,N-dimetil-amino, N,N-dietil-amino, N-etil-N-metil-amino, N-metilN-n-propil-amino, N-isopropil-N-n-propil-amino, N-t-butil-N-metil-amino, N-etil-N-n-pentil-amino, N-n-hexil-N-metil-amino y similares.

Un alquilaminocarbonilo representa un radical que tiene uno o dos sustituyentes alquilo (seleccionadosindependientemente), representando ilustrativa y preferiblemente metil-aminocarbonilo, etil-aminocarbonilo, n-propilaminocarbonilo, isopropil-aminocarbonilo, terc-butil-aminocarbonilo, n-pentil-aminocarbonilo, n-hexil-aminocarbonilo, N,N-dimetil-aminocarbonilo, N,N-dietil-aminocarbonilo, N-etil-N-metil-aminocarbonilo, N-metil-N-n-propil-aminocarbonilo, N-isopropil-N-n-propil-aminocarbonilo, N-t-butil-N-metil-aminocarbonilo, N-etil-N-n-pentil-aminocarbonilo, N-n-hexil-Nmetil-aminocarbonilo y similares.

15 Un alquilaminosulfonilo representa un radical alquil-aminosulfonilo que tiene uno o dos sustituyentes alquilo (seleccionados independientemente), representando ilustrativa y preferiblemente metil-aminosulfonilo, etilaminosulfonilo, n-propil-aminosulfonilo, isopropil-aminosulfonilo, terc-butil-aminosulfonilo, n-pentil-aminosulfonilo, n-hexilaminosulfonilo, N,N-dimetil-aminosulfonilo, N,N-dietil-aminosulfonilo, N-etil-N-metil-amino-sulfonilo, N-metil-N-n-propilaminosulfonilo, N-isopropil-N-n-propil-aminosulfonilo, N-t-butil-N-metil-aminosulfonilo, N-etil-N-n-pentil-aminosulfonilo, Nn-hexil-N-metil-aminosulfonilo y similares.

Un alquilsulfonilo representa ilustrativa y preferiblemente metil-sulfonilo, etil-sulfonilo, n-propil-sulfonilo, isopropilsulfonilo, terc-butil-sulfonilo, n-pentil-sulfonilo, n-hexil-sulfonilo y similares.

Un alcoxicarbonilo representa ilustrativa y preferiblemente metoxi-carbonilo, etoxi-carbonilo, n-propoxi-carbonilo, isopropoxi-carbonilo, terc-butoxi-carbonilo, n-pentoxi-carbonilo, n-hexoxi-carbonilo y similares.

25 Un alcoxicarbonilamino representa ilustrativa y preferiblemente metoxi-carbonil-amino, etoxi-carbonil-amino, n-propoxicarbonil-amino, isopropoxi-carbonil-amino, terc-butoxi-carbonil-amino, n-pentoxi-carbonil-amino, n-hexoxi-carbonilamino y similares.

Un alcanoílamino representa ilustrativa y preferiblemente acetamido, etil-carbonil-amino y similares.

Un cicloalquilo per se y en cicloalquil-amino y en cicloalquil-carbonilo representa un grupo cicloalquilo que tiene generalmente de 3 a 8 y preferiblemente de 5 a 7 átomos de carbono, representando ilustrativa y preferiblemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares.

Un arilo per se y "arilo" en aril-amino, aril-carbonilo, alcoxi-arilo, representa un radical carbocíclico aromático de mono- a tricíclico que tiene generalmente de 6 a 14 átomos de carbono, representando ilustrativa y preferiblemente fenilo, naftilo, fenantrenilo y similares.

35 Un arilamino representa un radical aril-amino que tiene uno o dos sustituyentes arilo (seleccionados independientemente), representando ilustrativa y preferiblemente fenil-amino, difenil-amino, naftil-amino y similares.

Un heteroarilo per se y "heteroarilo" en heteroaril-amino y heteroaril-carbonilo representa un radical aromático mono- obicíclico que tiene generalmente de 5 a 15 y preferiblemente 5 ó 6 átomos en el anillo y hasta 5 y preferiblemente hasta4 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por S, O y N, representando ilustrativa y preferiblemente tienilo,furilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, pirazinilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiofenilo, indolilo,isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,3 benzodioxol, benzofuranilo, benzofuran-2,5-diilo, benzofuran-3,5-diilo y similares.

Un radical heterociclilo per se y un anillo heterocíclico per se representan un radical heterocíclico no aromático mono-o policíclico, preferiblemente mono- o bicíclico, que tiene generalmente de 4 a 10 y preferiblemente de 5 a 8 átomos en el

45 anillo y hasta 3 y preferiblemente hasta 2 heteroátomos y/o heterogrupos seleccionados entre el grupo constituido por N, O, S, SO y SO2. Los radicales heterociclilo pueden estar saturados o parcialmente insaturados. Se da preferencia aradicales heterociclilo monocíclicos, saturados, de 5 a 8 miembros, que tienen hasta dos heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por O, N y S, tales como ilustrativa y preferiblemente tetrahidrofuran-2-ilo, pirrolidin-2-ilo,pirrolidin-3-ilo, pirrolinilo, piperidinilo, morfolino y perhidroazepinilo.

Un heterociclilcarbonilo representa ilustrativa y preferiblemente tetrahidrofuran-2-carbonilo, pirrolidina-2-carbonilo, pirrolidina-3-carbonilo, pirrolinacarbonilo, piperidinacarbonilo, morfolinacarbonilo, perhidroazepinacarbonilo.

Los halógeno y halo representan fluoro, cloro, bromo y/o yodo.

Además, la presente invención proporciona un medicamento que incluye uno de los compuestos descritos anteriormente y opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables.

REALIZACIÓN DE LA INVENCIÓN

El compuesto de la fórmula (I) de la presente invención puede prepararse, pero sin limitación, por las reacciones que sedescriben a continuación. En algunas realizaciones, uno o más de los sustituyentes, tales como un grupo amino, ungrupo carboxilo y un grupo hidroxilo de los compuestos usados como materiales de partida o intermedios se protegen ventajosamente por un grupo protector conocido por los especialistas en la técnica. Unos ejemplos de los grupos protectores se describen en "Protective Groups in Organic Synthesis (3ª Edición)" por Greene y Wuts.

El compuesto de la fórmula (I) de la presente invención puede prepararse, pero sin limitación, por los Procedimientos [A] y [B] que se muestran a continuación.

El compuesto de la fórmula (I-a):

imagen1

(en la que R1, R5, R6, Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3 y Z4 son como se han definido anteriormente) puede prepararse, pero sin limitación, por el siguiente Procedimiento A.

Procedimiento [A]

imagen1

15 El compuesto de fórmula (I-a) puede prepararse, por ejemplo, por la reacción del compuesto de fórmula (II) (en la que Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3 y Z4 son como se han definido anteriormente) con un compuesto de fórmula (III) (en la que R1, R5 yR6 son como se han definido anteriormente, y L representa alquilo C1-6).

La reacción puede realizarse sin ningún disolvente, o en un disolvente que incluye, por ejemplo, éteres tales como éterdietílico, éter diisopropílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como

20 benceno, tolueno y xileno; amidas tales como N,N-dimetil-formamida (DMF), N,N-dimetil-acetamida y N-metilpirrolidona; sulfóxidos tales como dimetil-sulfóxido (DMSO); alcoholes tales como metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol y terc-butanol; agua, y otros. Opcionalmente, pueden mezclarse y usarse dos o más de los disolventes seleccionados entre los indicados anteriormente.

La temperatura de la reacción puede establecerse opcionalmente dependiendo de los compuestos que van a

25 reaccionar. La temperatura de la reacción es habitualmente, pero sin limitación, de aproximadamente 10ºC a 200ºC y preferiblemente de aproximadamente 50ºC a 160ºC. La reacción puede realizarse, normalmente, durante 10 minutos a 48 horas y preferiblemente durante 30 minutos a 24 horas.

Preparación de los compuestos intermedios

El compuesto de fórmula (II') (en la que Y1, Z1, Z2, Z3 y Z4 son como se han definido anteriormente, Y2 e Y3 representan

30 independientemente CR3R4 o NR4 y se conectan mediante un enlace simple) y el compuesto de fórmula (II") (en la que Y1, Z1, Z2, Z3 y Z4 son como se han definido anteriormente, Y2 e Y3 representan independientemente CH o N y se conectan mediante un doble enlace) puede prepararse, pero sin limitación, por el siguiente Procedimiento [A-i].

Procedimiento [A-i]

imagen1

En la etapa 1, el compuesto de fórmula (II') (en la que Y1, Z1, Z2, Z3 y Z4 son como se han definido anteriormente, Y2 e Y3 representan independientemente CR3R4 o NR4 y se conectan mediante un enlace simple) puede prepararse, por 5 ejemplo, por la reacción del compuesto de fórmula (VI) (en la que Z1, Z2, Z3 y Z4 son como se han definido anteriormente) con derivados de diaminoalcano tales como etilendiamina.

La reacción puede realizarse ventajosamente usando agentes deshidratantes apropiados tales como SOCl2, POCl3, P2O5, P2S5, CS2 y otros.

La reacción puede realizarse sin ningún disolvente, o en un disolvente que incluye, por ejemplo, éteres tales como éter

10 dietílico, éter diisopropílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno y otros. Opcionalmente, pueden mezclarse y usarse dos o más de los disolventes seleccionados entre los indicados anteriormente.

La temperatura de la reacción es habitualmente, pero sin limitación, de aproximadamente 10ºC a 200ºC ypreferiblemente de aproximadamente 50ºC a 200ºC. La reacción puede realizarse normalmente, durante 10 minutos a

15 48 horas y preferiblemente durante 30 minutos a 24 horas.

En la etapa 2, el compuesto de fórmula (II") (en la que Y1, Z1, Z2, Z3 y Z4 son como se han definido anteriormente, Y2 e Y3 representan independientemente CH o N y se conectan mediante un doble enlace) puede prepararse, por ejemplo, a partir del compuesto de fórmula (II') (en la que Y1, Z1, Z2, Z3 y Z4 son como se han definido anteriormente, Y2 e Y3 representan independientemente CR3R4 o NR4 y se conectan mediante un enlace simple) por la reacción de oxidación 20 usando un agente tal como MnO2, KMnO4 y otros, o por la reacción de deshidrogenación usando paladio sobre carbono.

La reacción puede realizarse en un disolvente que incluye, por ejemplo, éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno,tolueno y xileno; dimetil-formamida (DMF), dimetil-acetamida (DMAC), 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU), 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI), N-metil-pirrolidinona (NMP) y otros. Opcionalmente, pueden mezclarse y

25 usarse dos o más de los disolventes seleccionados entre los indicados anteriormente.

La temperatura de la reacción es habitualmente, pero sin limitación, de aproximadamente 0ºC a 200ºC y preferiblementede aproximadamente 50ºC a 200ºC. La reacción puede realizarse normalmente durante 30 minutos a 48 horas y preferiblemente durante 2 horas a 24 horas.

El compuesto de fórmula (VI) está disponible en el mercado o puede sintetizarse por procedimientos convencionales.

30 El compuesto de fórmula (III) puede prepararse, por ejemplo, por el siguiente Procedimiento [A-ii].

Procedimiento [A-ii]

imagen1

El compuesto de fórmula (III) (en la que L, R1, R5 y R6 son como se han definido anteriormente) puede prepararse por la reacción del compuesto de fórmula (VII) (en la que R1, R5 y R6 son como se han definido anteriormente) con el

35 compuesto de fórmula (VIII) (en la que L es como se ha definido anteriormente) en presencia de una base tal como hidruro potásico, hexametildisilaziduro potásico y otros.

La reacción puede realizarse en un disolvente que incluye, por ejemplo, éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno, dimetil-formamida (DMF), dimetil-acetamida (DMAC), 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU), 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI), N-metil-pirrolidinona (NMP), y otros. Opcionalmente, pueden mezclarse y usarse dos o más de los disolventes seleccionados entre los indicados anteriormente.

La temperatura de la reacción es habitualmente, pero sin limitación, de aproximadamente -100ºC a 100ºC. La reacciónpuede realizarse normalmente durante 30 minutos a 48 horas y preferiblemente durante 2 horas a 12 horas.

Como alternativa, el compuesto de fórmula (III) puede prepararse, por ejemplo, por el siguiente Procedimiento [A-iii].

Procedimiento [A-iii]

imagen1

El compuesto de fórmula (III) (en la que L, R1, R5 y R6 son como se han definido anteriormente) puede prepararse por la

10 reacción del compuesto de fórmula (IX) (en la que R1 es como se ha definido anteriormente y L' es un grupo saliente tal como un átomo de halógeno, por ejemplo, un átomo de cloro o bromo, o imidazol) con el compuesto de fórmula (X) (enla que L, R5 y R6 son como se han definido anteriormente) o sus sales, por ejemplo, una sal potásica.

La reacción puede realizarse en presencia de un ácido de Lewis que incluye sales de magnesio, tales como bromuro de magnesio, cloruro de magnesio, yoduro de magnesio, acetato de magnesio y otras, o una base tal como n-butil-litio, sec

15 butil-litio, y otras. La reacción puede realizarse en un disolvente que incluye, por ejemplo, éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales comobenceno, tolueno y xileno, y otros. Opcionalmente, pueden mezclarse y usarse dos o más de los disolventes seleccionados entre los indicados anteriormente.

La preparación del compuesto de fórmula (I-b):

20 El compuesto

imagen1

(donde R1, Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3 y Z4 son como se han definido anteriormente), puede prepararse pero sin limitación, por el siguiente Procedimiento B.

Procedimiento [B] El compuesto de fórmula (I-b) puede prepararse, por ejemplo, por la reacción del compuesto de fórmula (IV) (en la queY1, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3 y Z4 son como se han definido anteriormente) con un compuesto de fórmula (V) (en la que R1 es como se ha definido anteriormente y L" es un grupo saliente, tal como hidroxi; un átomo de halógeno, por ejemplo, un imagen1

imagen2

átomo de cloro, bromo o yodo; imidazol o

donde R1 es como se ha definido anteriormente). En el caso en que L" es hidroxi, la reacción puede realizarse ventajosamente usando un agente de acoplamiento tal como hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio (PyBOP), 1,1'-carbonildi(1,3-imiazol) (CDI), 1,1'carbonil-di(1,2,4-triazol) (CDT) y otros.

imagen1

En el caso en que L" es un átomo de halógeno, imidazol o , la reacción puede realizarse ventajosamente en presencia de una base, incluyendo, por ejemplo, piridina, trietil-amina y N,N-diisopropil-etil-amina, dimetil-anilina, dietil

10 anilina, y otros.

La reacción puede realizarse sin ningún disolvente, o en un disolvente que incluye, por ejemplo, éteres tales como éterdietílico, éter diisopropílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales comobenceno, tolueno y xileno; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como N,N-dimetil-formamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMAC) y N-metil-pirrolidona (NMP); ureas tales como 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI); sulfóxidos tales

15 como dimetil-sulfóxido (DMSO); y otros. Opcionalmente, pueden mezclarse y usarse dos o más de los disolventes seleccionados entre los indicados anteriormente.

La temperatura de la reacción es habitualmente, pero sin limitación, de aproximadamente 40ºC a 200ºC ypreferiblemente de aproximadamente 20ºC a 180ºC. La reacción puede realizarse normalmente durante 30 minutos a 48 horas y preferiblemente durante 2 horas a 12 horas.

20 Preparación de compuestos intermedios

El compuesto de fórmula (IV) puede prepararse, pero sin limitación, por el siguiente Procedimiento [B-i]:

Procedimiento [B-i]

imagen1

El compuesto de fórmula (IV) (en la que Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3 y Z4 son como se han definido anteriormente) puede 25 prepararse por la reacción del compuesto de fórmula (II) (en la que Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3 y Z4 son como se han definido anteriormente) con haluros de cianógeno tales como bromuro de cianógeno.

La reacción puede realizarse en un disolvente que incluye, por ejemplo, éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, dioxano y tetrahidrofurano (THF) y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno,tolueno y xileno; amidas tales como N,N-dimetil-formamida (DMF), N,N-dimetil-acetamida y N-metil-pirrolidona;

30 alcoholes tales como metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol y terc-butanol; y otros. Opcionalmente, pueden mezclarse y usarse dos o más de los disolventes seleccionados entre los indicados anteriormente.

La temperatura de la reacción es normalmente, pero sin limitación, de aproximadamente -10ºC a 200ºC. La reacción puede realizarse normalmente, durante 30 minutos a 48 horas y preferiblemente durante 1 hora a 24 horas.

El compuesto de fórmula (II) (en la que Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3 y Z4 son como se han definido anteriormente) puede 35 obtenerse de la misma manera que se ha descrito en el Procedimiento [A-i].

Los compuestos de fórmulas (VII), (VIII), (IX) y (X) están disponibles en el mercado o pueden sintetizarse porprocedimientos convencionales.

Cuando el compuesto mostrado por la fórmula (I) o una sal del mismo tiene un carbono o varios carbonos asimétrico(s) en la estructura, sus compuestos ópticamente activos y mezclas racémicas también se incluyen en el alcance de lapresente invención.

Las sales típicas del compuesto mostrado por la fórmula (I) incluyen sales preparadas por la reacción del compuesto dela presente invención con un ácido inorgánico u orgánico, o con una base orgánica o inorgánica. Dichas sales seconocen como sales de adición de ácidos y sales de adición de bases, respectivamente.

Los ácidos para formar sales de adición de ácidos incluyen ácidos inorgánicos tales como, sin limitación, ácido sulfúrico,ácido fosfórico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico y similares, y ácidos orgánicos, tales como, sin limitación, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético y similares.

Las sales de adición de bases incluyen las obtenidas a partir de bases inorgánicas, tales como, sin limitación, hidróxidode amonio, hidróxidos de metales alcalinos, hidróxidos de metales alcalinotérreos, carbonatos, bicarbonatos y similares, y bases orgánicas, tales como, sin limitación, etanolamina, trietil-amina, tri(hidroximetil)aminometano, y similares. Losejemplos de bases inorgánicas incluyen hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato potásico, carbonato sódico, bicarbonato sódico, bicarbonato potásico, hidróxido cálcico, carbonato cálcico y similares.

El compuesto de la presente invención o una sal del mismo, dependiendo de sus sustituyentes, puede modificarse paraformar ésteres alquílicos inferiores u otros ésteres conocidos; y/o hidratos u otros solvatos. Esos ésteres, hidratos y solvatos se incluyen en el alcance de la presente invención.

El compuesto de la presente invención puede administrarse en formas orales tales como, sin limitación, comprimidosrecubiertos normales y entéricos, cápsulas, píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, soluciones, suspensiones, jarabes, aerosoles sólidos y líquidos, y emulsiones. También puede administrarse en formas parenterales tales como, sin limitación, la intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular y formas similares, bien conocidas por los especialistas en las técnicas farmacéuticas. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en formaintranasal mediante uso por vía tópica de vehículos intranasales adecuados, o por vías transdérmicas, usando sistemas de dosificación transdérmica bien conocidos por los especialistas en la técnica.

El régimen de dosificación con el uso de los compuestos de la presente invención se selecciona por un especialista en la técnica en vista de una diversidad de factores, incluyendo, sin limitación, la edad, el peso, el sexo y la condiciónmédica del receptor, la gravedad de la afección a tratar, la vía de administración, el nivel de función metabólica y excretora del receptor, la forma de dosificación empleada, el compuesto particular y la sal del mismo que se emplee.

Los compuestos de la presente invención se formulan preferiblemente antes de la administración junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes son sustancias inertes tales como, sin limitación, vehículos, diluyentes, agentes aromatizantes, edulcorantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, aglutinantes, agentes disgregantes de comprimidos y un material de encapsulación.

Otra realización más de la presente invención es una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que son compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no son nocivos para el receptor de la misma. Las formulaciones farmacéuticas de la invención sepreparan combinando una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la invención junto con uno o másexcipientes farmacéuticamente aceptables. En la preparación de las composiciones de la presente invención, el ingrediente activo puede mezclarse con un diluyente, o encerrarse dentro de un vehículo, que puede estar en forma de una cápsula, un sobrecito, un papel u otro envase. El vehículo puede servir como diluyente, que puede ser un materialsólido, semisólido o líquido que actúa como vehículo, o puede estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas rómbicas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles, pomadas, que contienen, por ejemplo, hasta un 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina duras y blandas, supositorios, soluciones inyectablesestériles y polvos envasados estériles.

Para la administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con un vehículo oral, y no tóxico, farmacéuticamenteaceptable, tal como, sin limitación, lactosa, un almidón, sacarosa, glucosa, carbonato sódico, manitol, sorbitol, carbonato cálcico, fosfato cálcico, sulfato cálcico, una metil celulosa y similares; opcionalmente junto con agentes disgregantes, tales como, sin limitación, maíz, un almidón, una metil celulosa, agar, bentonita, goma de xantano, ácido algínico y similares; y opcionalmente, agentes aglutinantes, por ejemplo, sin limitación, gelatina, azúcares naturales, beta-lactosa,edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas, goma arábiga, tragacanto, alginato sódico, una carboximetilcelulosa, un poli(etilenglicol), ceras y similares; y, opcionalmente, agentes lubricantes, por ejemplo, sin limitación, estearato de magnesio, estearato sódico, ácido esteárico, oleato sódico, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico, talco y similares.

En las formas de polvos, el vehículo puede ser un sólido finamente dividido que está en mezcla con el ingrediente activofinamente dividido. El ingrediente activo puede mezclarse con un vehículo que tiene propiedades aglutinantes en proporciones adecuadas y compactarse en la forma y el tamaño que se desean para producir comprimidos. Los polvos y comprimidos contienen preferiblemente de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 99 por ciento en peso delingrediente activo que es la nueva composición de la presente invención. Los vehículos sólidos adecuados son unacarboxi-metil celulosa de magnesio, ceras de bajo punto de fusión y manteca de cacao.

Las formulaciones líquidas estériles incluyen suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El ingrediente activo puededisolverse o suspenderse en un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como agua estéril, un disolvente orgánicoestéril o una mezcla de agua estéril y de un disolvente orgánico estéril.

El ingrediente activo también puede disolverse en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo, propilenglicol acuoso. Pueden prepararse otras composiciones dispersando el ingrediente activo finamente dividido en un almidón acuoso o una solución de una carboximetil celulosa sódica o en un aceite adecuado.

La formulación puede estar en una forma de dosificación unitaria, que es una unidad físicamente discreta que contiene

5 una dosis unitaria, adecuada para la administración a seres humanos u otros mamíferos. Una forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula o comprimidos, o un cierto número de cápsulas o comprimidos. Una "dosis unitaria" es una cantidad predeterminada del compuesto activo de la presente invención, calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con uno o más excipientes. La cantidad de ingrediente activo en una dosis unitaria puede variarse o ajustarse de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1.000 miligramos o más de acuerdo con el tratamiento particular implicado.

Las dosificaciones orales típicas de la presente invención, cuando se usan para los efectos indicados, variarán deaproximadamente 0,01 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día, preferiblemente de 0,1 mg/kg/día a 30 mg/kg/día,y aún más preferiblemente de aproximadamente 0,5 mg/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg/día. En el caso de laadministración parenteral, en general se ha probado que es ventajoso administrar cantidades de aproximadamente

15 0,001 a 100 mg/kg/día, preferiblemente de 0,01 mg/kg/día a 1 mg/kg/día. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una sola dosis diaria, o la dosis diaria total puede administrarse en dosis divididas, dos, tres o más veces al día. Cuando el suministro se realiza mediante formas transdérmicas, por supuesto, la administración escontinua.

Ejemplos

La presente invención se describirá con detalle a continuación en forma de ejemplos, pero éstos no deben interpretarse como definiciones de las metas y límites de la presente invención.

En los ejemplos que se muestran a continuación, todos los datos cuantitativos, si no se indica de otra forma, se refierena porcentajes en peso.

Los espectros de RMN de 1H se registraron usando un espectrómetro Bruker DRX-300 (300 MHz para 1H) o Brucker

25 500 UltraShieled™ (500 MHz para 1H). Los desplazamientos químicos se indican en partes por millón (ppm) con tetrametilsilano (TMS) como patrón interno a cero ppm. Las constantes de acoplamiento (J) se dan en hercios y lasabreviaturas s, d, t, c, m y a se refieren a singlete, doblete, triplete, cuadruplete, multiplete y ancho, respectivamente. Las determinaciones de masas se realizaron por MAT95 (Finnigan MAT).

Los datos de Cromatografía Líquida - Espectroscopía de Masas (LC-MS) se registraron en un aparato Micromass Platform LC con una columna Shimadzu Phenomenex ODS (4,6 mm de  x 30 mm) con lavado abundante con una mezcla de acetonitrilo y agua (de 9:1 a 1:9) a un caudal de 1 ml/min. Los espectros de masas se obtuvieron usandotécnicas de ionización por electronebulización (ES) -(Micromass Platform LC). La TLC (cromatografía de capa fina) se realizó en una placa de gel de sílice pre-recubierta (gel de sílice Merck 60 F-254). Se usó gel de sílice (WAKO-gel C-200 (75-150 m)) para todas las separaciones por cromatografía en columna. Todos los compuestos químicos eran de

35 calidad de reactivos y se adquirieron de Sigma-Aldrich, Wako pure chemical industries, Ltd., Tokyo kasei kogyo Co., Ltd., Nacalai tesque, Inc., Watanabe Chemical Ind. Ltd., Maybridge pic Lancaster Synthesis Ltd., Merck KgaA, Kanto Chemical Co., Ltd.

Los efectos de los compuestos de la presente invención se examinaron mediante los siguientes ensayos.

[Determinación de los valores de CI50 de compuestos en un ensayo con quinasa de PI3K]

Químicos y materiales de ensayo

El fosfatidilinositol (PtdIns) y la fosfatidilserina (PtdSer) se adquirieron de DOOSAN SERDARY RESEARCH LABOATORIES (Toronto, Canadá). La PI3K humana recombinante (PI3K p110 humana de longitud completa fusionada con un marcador His6 en el extremo C-terminal, expresada en células de insecto S. frugiperda 9) se obtuvo de ALEXIS BIOCHEMICALS (nº201-055-C010; San Diego, CA). El [33P]ATP y el ATP sin marcar se adquirieron de

45 AMERSHAM PHARMACIA BIOTECH (Buckinghamshire, Reino Unido) y de ROCHE DIAGNOSTICS (Mannheim, Alemania), respectivamente. Los cócteles de escintilación y MicroScint PSTM se adquirieron de PACKARD (Meriden, CT). Las placas MaxisorpTM se adquirieron de NALGE NUNC INTERNATIONAL K.K. (Tokio, Japón). Todos los demáscompuestos químicos no especificados adicionalmente eran de WAKO PURE CHEMICALS (Osaka, Japón).

Ensayo de quinasa de lípidos en fase sólida

Para evaluar la inhibición de PI3K por compuestos, las placas Maxisorp se recubrieron con 50 l/pocillo de una solución que contenía 50 g/ml de PtdIns y 50 g/ml de PtdSer disueltos en una mezcla de cloroformo y etanol (3:7). Posteriormente, las placas se secaron al aire por incubación durante al menos 2 horas en una campana de humos. Lareacción se ajustó mezclando 25 l/pocillo del tampón de ensayo 2x (MOPSO/NaOH 100 mM, NaCl 0,2 M, pH 7,0, 8 mM de MgCl2, 2 mg/ml BSA (sin ácidos grasos)) y 50 ng/pocillo PI3K en la placa previamente recubierta con lípidos y 55 se añadieron compuestos de ensayo 10x en DMSO al 2%. La reacción se inició por adición de 20 l/pocillo de una mezcla de ATP (ATP 10 M final; 0,05 Ci/pocillo de [33P]ATP). Después de la incubación a la temperatura ambientedurante 2 horas, la reacción se terminó por adición de 50 l/pocillo de una solución de terminación (EDTA 50 mM, pH8,0). Luego, la placa se lavó dos veces con solución salina tamponada con Tris (TBS, pH 7,4). Se añadió la mezcla de

escintilación MicroScint PSTM (PACKARD) a razón de 100 l/pocillo, y se realizó un recuento de la radiactividad mediante el uso de un contador de escintilación TopCountTM (PACKARD).

Se calculó el porcentaje de inhibición a cada concentración de compuesto y se determinaron los valores de CI50 a partirde la curva de inhibición.

[Ensayo de selectividad para isozima en PI3K]

{Determinación de los valores de CI50 de compuestos en un ensayo de quinasa de PI3K}

Los baculovirus recombinantes de PI3K p110 y GST-p85 se obtuvieron del Dr. Katada (Universidad de Tokio). El heterocomplejo de PI3K recombinante de p110 y GST-p85 se co-expresó en células de insecto, de acuerdo con lasinstrucciones del fabricante (Pharmingen, San Diego, CA), y se purificó con una columna de afinidad con glutatión. Se preparó un ensayo de quinasa de PI3K de una forma similar a la que se ha descrito en la parte de [Determinación de valores de CI50 de compuestos en un ensayo de quinasa de PI3K].

[Ensayo de selectividad con otras quinasas]

La selectividad con quinasas de los compuestos se evaluó mediante el uso de unos pocos ensayos de quinasas, tales como el ensayo de quinasa de Syk.

{Ensayo de inhibición de tirosina quinasa Syk en cuanto a selectividad}

(1) Preparación de la proteína Syk

Un fragmento de ADNc que codifica la fase de lectura abierta de Syk humana se clonó a partir del ARN total de líneasde células B de linfoma de Burkitt humanas, Raji (Colección Americana de Cultivos Tipo), con el uso del procedimientode RT-PCR. El fragmento de ADNc se insertó en un pAcG2T (Pharmingen, San Diego, CA) para construir un vector detransferencia de baculovirus. Después, el vector, junto con el baculovirus linealizado (BaculoGoldTM, Pharmingen), seusó para transfectar células Sf21 (Invitrogen San Diego, CA).

Los baculovirus recombinantes generados se clonaron y amplificaron en células Sf21. Las células Sf21 se infectaroncon este virus amplificado de título elevado para producir una proteína quimérica de quinasa Syk fusionada con glutatión-S-transferasa (GST).

La GST-Syk resultante se purificó con el uso de una columna de glutatión (Amersham Pharmacia Biotech AB, Uppsala, Suecia), de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se confirmó por SDS-PAGE que la pureza de la proteína era superior al 90%.

(2): Síntesis de un péptido

A continuación, se sintetizó un fragmento peptídico de 30 restos que incluía dos restos de tirosina, KISDFGLSKALRADENYYKAQTHGKWPVKW mediante un sintetizador de péptidos. Después, se biotiniló el N-terminal del fragmento para obtener el péptido de bucle de activación (AL) biotinilado.

(3): La medición de la actividad de tirosina quinasa de Syk

Todos los reactivos se diluyeron con el tampón de ensayo de quinasa Syk (Tris-HCl 50 mM (pH 8,0), MgCl2 10 mM, Na3VO4 0,1 mM, BSA al 0,1%, DTT 1 mM). En primer lugar, se colocó una mezcla (35 l) que incluía 3,2 g de GST-Syk y 0,5 g de AL en cada pocillo en placas de 96 pocillos. Después, se añadieron a cada pocillo 5 l de un compuesto de ensayo en presencia de dimetil-sulfóxido al 2,5% (DMSO). A esta mezcla se le añadió ATP 300 M (10 l) para iniciar la reacción de quinasa. La mezcla de reacción final (50 l) está constituida por GST-Syk 0,65 nM, AL 3 M, ATP 30 M, un compuesto de ensayo, DMSO al 0,25% y un tampón de ensayo de quinasa Syk.

La mezcla se incubó durante 1 hora a la temperatura ambiente (TA) y la reacción se terminó mediante la adición de 120 l de un tampón de terminación (Tris-HCl 50 mM (pH 8,0), EDTA 10 mM, NaCl 500 mM, BSA al 0,1%). La mezcla setransfirió a placas recubiertas con estreptavidina y se incubó durante 30 minutos a la temperatura ambiente paracombinar la biotina-AL con las placas. Después de lavar las placas con una solución salina tamponada con Tris (TBS) (Tris-HCl 50 mM (pH 8,0), NaCl 138 mM, KCl 2,7 mM) que contenía Tween-20 al 0,05% por 3 veces, se añadieron 100l de una solución de anticuerpo constituida por Tris-HCl 50 mM (pH 8,0), NaCl 138 mM, KCl 2,7 mM, BSA al 1%, 60ng/ml de un anticuerpo monoclonal anti-fosfotirosina, 4G10 (Upstate Biotechnology), que se había marcado con anterioridad con europio mediante el kit (estuche) de Amersham Pharmacia, y se incubó a la temperatura ambiente durante 60 minutos. Después del lavado, se añadieron 100 l de una solución intensificadora (Amersham PharmaciaBiotech) y luego se midió la fluorescencia resuelta en el tiempo mediante un contador multi-marcador ARVO (Vallac Oy,Finlandia) a 340 nm para excitación y 615 nm para emisión con 400 ms de retraso y 400 ms de ventana.

[Determinación de los valores de CI50 de compuestos en la generación de un superóxido a partir de células mononucleares periféricas humanas]

Se extrajo sangre (100 ml/donante) de voluntarios humanos sanos por punción venosa con jeringas de 50 ml que contenían 50 unidades de heparina. Se retiraron los glóbulos rojos por incubación con dextrano al 1% (p/v = peso/volumen) y glucosa al 0,45% (p/v) durante 30 minutos a la la temperatura ambiente. Después de la centrifugacióna 350 xg durante 10 minutos, el sedimento celular se resuspendió en 10 ml de PBS. La suspensión celular se extendió en capas suavemente en un gradiente de 20 ml de Percoll al 60% y de 20 ml de Percoll al 80% (Amersham PharmaciaBiotech, Suecia) en PBS en un tubo de 50 ml (nº2335-050, Iwaki, Japón). Después de la centrifugación a 400 xg durante 30 minutos a la temperatura ambiente, se obtuvieron leucocitos polimorfonucleares periféricos (PMN) a partir de lainterferencia entre las fases de Percoll al 60% y al 80%. Después de lavar dos veces en PBS, los PMN se suspendieron a una densidad de 107 células/ml en una solución salina equilibrada de Hank (HBSS; Nissui, Japón) suplementada conNa-Hepes 10 mM (pH 7,6), BSA al 0,1% y se mantuvo en hielo hasta un uso posterior.

Para ensayar la inhibición por compuestos de la generación de superóxido inducida por formil-metionil-leucil-fenilalanina (fMLP), se sembraron PMN (2x105 células/pocillo) en HBSS, Na-Hepes 10 mM (pH 7,6), BSA al 0,1% en placas negras de fondo transparente de 96 pocillos (Nº de Cat. 3904, Costar) y se trataron previamente con luminol (1 g/pocillo; Sigma) y con los compuestos de ensayo durante 10 minutos a 37ºC. Se preparó el péptido fMLP (Nº de Cat. 4066;Peptide Institute Inc., Japón) en 10 M en el mismo tampón y se preparó en una placa de polipropileno (Nº de Cat. 3365, Coster). Se midió la quimioluminiscencia (CL) mediante un FDSS-6000 (Hamamatsu Photonics) a lo largo de 15minutos después de la estimulación con fMLP 1 M. El porcentaje de inhibición en cada concentración de compuesto se calculó en base al primer máximo de CL a aproximadamente 1 minuto después de la adición de un estímulo y se determinaron los valores de CI50 a partir de la curva de inhibición.

Para la estimulación con zimosán opsonizado (OZ) y con forbol 12-miristato 13-acetato (PMA), se suspendió Zimosán A (Sigma) en HBSS a una concentración de 1 mg/ml y se incubó con un suero agrupado humano a un intervalo de concentración final del 9 al 80% a 37ºC durante 30 minutos para opsonizar el zimosán, seguido por una centrifugación a500 xg durante 10 minutos a 4ºC. Después, los sedimentos se lavaron dos veces en HBSS y, por último, se resuspendieron en HBSS en una concentración de entre 1 y 10 mg/ml. Se usó zimosán opsonizado (OZ) a razón de 5 mg/ml para la estimulación. El forbol-12-miristato-13-acetato (PMA) se disolvió inicialmente en una concentración de 0,1 mg/ml en DMSO como una solución madre y se almacenó en estado congelado a -20ºC. Se preparó una solución dePMA a partir de la solución madre por dilución adicional en HBSS hasta la concentración de 100 ng/ml. Se sembraron PMN (2 x 105 células/pocillo) en HBSS, Na-Hepes 10 mM (pH 7,6), BSA al 0,1% en una placa blanca de 96 pocillos (Packard) y se trataron previamente con luminol (1 g/pocillo; Sigma) y con compuestos de ensayo durante 10 minutosa 37ºC. Se midió la CL mediante un contador Arvo (Wallac) a 30 minutos después de la estimulación con OZ o PMA. El porcentaje de inhibición a cada concentración de compuestos se calculó y se determinaron los valores de CI50 a partir de la curva de inhibición.

[Determinación de los valores de CI50 de compuestos en la liberación de elastasa a partir de células mononuclearesperiféricas humanas]

Para ensayar la inhibición de la liberación de elastasa por compuestos, se sembraron PMN (5 x 105 células/pocillo) enHBSS suplementado con Na-Hepes 10 mM (pH 7,6), BSA al 0,1% en una placa de 96 pocillos. Las células se trataronpreviamente con citochalasina B (0,1 g/pocillo; Nakarai, Japón) y compuestos de ensayo en 90 l/pocillo durante 10 minutos a 37ºC. Las células se estimularon con fMLP 1 M durante 15 minutos a 37ºC. Se recogieron los materiales sobrenadantes (40 l/pocillo) en una placa negra de 384 pocillos (Packard) para medir la actividad de elastasa. Unareacción de elastasa basada en fluorescencia se inició mediante la adición de 10 l de Suc-Ala-Ala-Ala-MCA 0,5 mM (Nº de Cat. 3133v; Peptide Institute Inc, Japón) en la placa de 384 pocillos a la temperatura ambiente. La emisión defluorescencia se midió a 460 nm (ex, 360 nm) mediante el uso de un lector de placas de fluorescencia Wallac-Arvocounter (PerkinElmer, Boston, MA) durante 120 minutos. Se determinaron los valores de CI50 de los compuestos a la velocidad inicial de la reacción.

[Determinación de los valores de CI50 de compuestos en un ensayo de quimiotaxis con el uso de PMN humanos]

Unos PMN recién preparados (1,1 x 107 células/ml) se incubaron con compuestos en una placa de 96 pocillos depolipropileno (Nº de Cat. 3365, Coster) durante 10 minutos en HBSS suplementado con Na-Hepes 10 mM (pH 7,6), BSA al 0,1%. Las células (100 l) se incubaron con compuestos de ensayo o con un vehículo durante 30 minutos y setransfirieron a una placa de 24 pocillos Multiwell insert (Nº de Cat. 351183; Falcon). Se añadió FMLP (10 nM, 0,5 ml) en la cámara inferior de la placa y se midió la quimiotaxis en un incubador con CO2 a 37ºC durante 1 hora. Se contaron las células migradas usando un FACScan (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ). Se calculó el porcentaje de inhibición encada concentración de compuesto y se determinaron los valores de CI50 a partir de la curva de inhibición.

[Determinación de los valores de CI50 de compuestos en un ensayo de quimiotaxis con el uso de transfectantes]

(1): Células

Se usaron células L1.2 transformadas con CCR3 humano. Unos transformantes estables de L1.2 que expresaban CCR3 humano se establecieron por electroporación, haciendo referencia a los procedimientos descritos en J. Exp. Med. 183: 2437-2448, 1996. Las células L1.2 transformadas con CCR3 humano se mantuvieron en RPMI-1640 suplementado conFCS al 10%, 100 unidades/ml de penicilina G y 100 g/ml de estreptomicina y 0,4 mg/ml de Geneticina. Un día antes delensayo de quimiotaxis, las células se trataron previamente con un medio de cultivo que contenía butirato sódico 5 mM (5 x 105 células/ml) durante 20-24 horas para aumentar la expresión de CCR3.

(2): Ensayo de quimiotaxis

Unas células tratadas previamente con butirato se suspendieron en un tampón de quimiotaxis (solución de Hank Nº Cat.

5

10

15

20

25

30

35

40

05906 Nissui, HEPES 20 mM pH 7,6, albúmina de suero humano al 0,1% nº Cat. 1887 Sigma) a una densidad celularde 1,1 x 107 células/ml. Se preincubó una mezcla de 90 l de la suspensión celular y de 10 l de una solución de los compuestos, diluida con un tampón de quimiotaxis (concentración de 10 veces la concentración final) durante 10minutos a 37ºC. La mezcla de células y compuestos se añadió en la cámara superior de la cámara de quimiotaxis de 24pocillos (TranswellTM, Nº de Cat. 3421, Costar, tamaño de poros; 5 m). Se añadieron 0,5 ml de solución de eotaxina humana recombinante 10 nM (Nº Cat. 23209, Genzyme Techne) diluida con el tampón de quimiotaxis en la cámarainferior de la placa de quimiotaxis. Después, se realizó la quimiotaxis en un incubador con CO2 a 37ºC durante 4 horas. Después de 4 horas de incubación, se contaron las células migradas usando un FACScan (Becton Dickinson). Se calculó el porcentaje de inhibición para cada concentración de compuesto y se determinaron los valores de CI50 a partir de la curva de inhibición.

[Modelo de pleuritis inducida por fMLP en ratón]

Unos ratones hembras BALB/c de siete semanas de edad se dividieron en 3 grupos, un grupo sin tratamiento, un grupocon vehículo y un grupo de tratamiento. Primero, los ratones en el grupo tratado se inyectaron por vía intravenosa con compuestos de la presente invención a dosis variables. Los ratones en el grupo de vehículo se inyectaron con unvehículo que contenía Cremophor EL al 10% (Nacalai Tesque) en solución salina. Tres minutos después del tratamiento, una solución que contenía 1 mg/ratón de fMLP en DMSO al 3,3% en PBS se administró por vía intrapleural en ratones del grupo con vehículo y del grupo tratado. Cuatro horas después de la inyección de fMLP, los ratones sesacrificaron y se recogió el líquido pleural por lavado de la cavidad pleural dos veces con 2 ml de PBS. Se contaron las células totales por mililitro de líquido pleural usando un hemocitómetro. Se determinó la diferenciación celular del líquido pleural por recuento de un mínimo de 200 células de una preparación de portaobjetos Cytospin teñida con Giemsa. Se realizó el análisis estadístico por medio de un ensayo t de Student para datos emparejados o el análisis de la varianza con el ensayo de Dunnett Post, usando GraphPadPRISM para Windows, versión 2.01.

Por razones prácticas, los compuestos se agrupan en algunas clases de actividad, como sigue:

CI50 in vitro = A (= o <) 0,1 M < B (= o <) 0,5 M < C (= o <) 2 M < D

Los compuestos de la presente invención también muestran una fuerte actividad en ensayos in vivo.

(desc.) en las tablas siguientes representa descomposición.

Ejemplo 1-1:

(Z)-2-(8,9-Dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1-(3-piridinil)etenol

(1) 3-Oxo-3-(3-piridinil)propanoato de metilo

imagen1

Una solución 0,5 M de hexametildisilaziduro potásico en tolueno (22 ml, 11 mmol) se mezcló con tetrahidrofurano (5 ml) y la mezcla se enfrió a -78ºC. A la mezcla fría (-78ºC) se le añadió gota a gota una solución de 3-acetilpiridina (1,0 g, 8,26 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml). La mezcla se calentó a la temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla se enfrió a -78ºC y después se añadió gota a gota carbonato de dimetilo (1,2 ml, 14,3 mmol). La soluciónresultante se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La solución de reacción se inactivómediante la adición de una solución acuosa 1 N de HCl y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicascombinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron apresión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo, 1/1), dando 3-oxo-3-(3-piridinil)propanoato de metilo (1,0 g, rendimiento del 68%) en forma de un aceite.

(2) 2-(4,5-Dihidro-1H-imidazol-2-il)-4,5-dimetoxianilina: Se añadió 2-amino-4,5-dimetoxibenzonitrilo (5,0 g, 28 mmol) a etilendiamina (7,9 g, 131 mmol) a la temperatura ambiente. La solución resultante se calentó a 40ºC y se añadió una cantidad catalítica de pentasulfuro de difósforo (50mg). La mezcla se calentó a 80-90ºC y la agitación se continuó durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó conagua y el precipitado resultante se recogió por filtración, dando 2-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-4,5-dimetoxianilina (5,1 g, 82%) en forma de un sólido.

imagen1

(3) (Z)-2-(8,9-Dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1-(3-piridinil)etenol

imagen1

Una mezcla de 2-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-4,5-dimetoxianilina (0,15 g, 0,68 mmol) y 3-oxo-3(3-piridinil)propanoatode metilo (0,20 g, 1,12 mmol) se agitó a 155ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en10 columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol, 25/1), dando (Z)-2-(8,9-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2c]quinazolin-5-il)-1-(3-piridinil)etenol (66,9 mg, 28%) en forma de un sólido de color amarillo.

Punto de fusión: 275ºC Espectrometría de masas: 351 Actividad inhibidora de PI3K- in vitro: C

15 Actividad inhibidora de PI3K- in vitro: A

RMN de 1H (500, MHz, DMSO - d6):  3,79 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,98 - 4,08 (4H, m), 5,63 (1H, s), 7,13 (1H, s), 7,24 (1H, s), 7,50 (1H, dd, J = 4,7, 7,8 Hz), 8,27 (1H, dt, J = 1,6, 7,8 Hz), 8,67 (1H, dd, J = 1,6, 4,7 Hz), 9,13 (1H, d, J = 1,6 Hz), 13,9 (1H, s a).

20 Ejemplo 1-2:

Hidrocloruro de (Z)-2-(8,9-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1-(3-piridinil)-etenol

imagen1

A una solución de (Z)-2-(8,9-dimetoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1-(3-piridinil)etenol (16,8 mg, 0,05 mmol)

25 en dioxano (15 ml) a la temperatura ambiente se le añadió una solución acuosa 6 N de HCl (0,05 ml). Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla se secó a presión reducida, dando el hidrocloruro de (Z)-2-(8,9-dimetoxi-2,3dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-1-(3-piridinil)etenol (18,5 mg, rendimiento cuantitativo) en forma de un sólido de color amarillo.

Punto de fusión: >300ºC

30 Espectrometría de masas: 351 Actividad inhibidora de PI3K- in vitro: C Actividad inhibidora de PI3K- in vitro: A

RMN de 1H (500 MHz, DMSO - d6):  3,88 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,22 (2H, t, J = 9,1 Hz), 4,55 (2H, t, J = 9,1 Hz), 6,21

35 (1H, s), 7,60 (1H, s), 7,66 (1H, dd, J = 4,7, 8,2 Hz), 7,90 (1H, s), 8,47 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,79 (1H, d, J = 4,7 Hz), 9,28 (1H, s), 14,9 (1H, s a).

Ejemplo 1-3:

2-[7-Metoxi-8-(metoximetil)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-1-piridin-3-iletilenol

(1) Acetato de 4-formil-2-metoxi-3-nitrofenilo

imagen1

Por el procedimiento descrito en la Patente de los Estados Unidos 4287341 o el documento J. Chem. Soc. 376 (1948), 5,00 g de acetato de vainillina produjeron 4,54 g del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento: 73,6%. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) : 2,40 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 7,75 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 9,90 (s, 1H)

(2) 4-Hidroxi-3-metoxi-2-nitrobenzaldehído

imagen1

10 Una mezcla de 4,54 g (19,0 mmol) de acetato de 4-formil-2-metoxi-3-nitrofenilo y 5,24 g (37,9 mmol) de carbonato potásico en 40 ml de metanol se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, se acidificó con una solución 1 N de HCl y se extrajo en EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se lavó con n-hexano, dando 3,60 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento del 96,3%.

15 (3) 4-Hidroxi-3-metoxi-2-nitrobenzonitrilo

imagen1

A una mezcla de 14,5 g (73,5 mmol) de 4-hidroxi-3-metoxi-2-nitrobenzaldehído en 150 ml de una solución de amoniacoal 28% y 15 ml de tetrahidrofurano se le añadieron 22,4 g (88,2 mmol) de yodo y se agitó a la temperatura ambientedurante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se acidificó con una solución 2 N de HCl y

20 se extrajo en éter dietílico. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se lavó con éter diisopropílico, dando 12,1 g del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo. Rendimiento del 84,5%

(4) 3-Metoxi-4-(metoximetoxi)-2-nitrobenzonitrilo

imagen1

25 Una mezcla de 1,00 g de 4-hidroxi-3-metoxi-2-nitrobenzonitrilo, 0,47 ml (6,18 mmol) de clorometil metil éter y 3,56 g (25,8 mmol) de carbonato potásico en 10 ml de N,N-dimetil-formamida se agitó a 50ºC durante 2 horas. La mezcla dereacción se vertió en agua y se extrajo en éter dietílico. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice (n-hexano/EtOAc = 4/1) proporcionó 1,03 g del compuesto del título en forma de un sólido incoloro. Rendimiento del 83,5%.

(5) 2-Amino-3-metoxi-4-(metoximetoxi)benzonitrilo

imagen1

A 6,00 g de paladio al 5% sobre carbono activado en una atmósfera de argón se les añadieron 6,00 g (25,2 mmol) deuna solución de 3-metoxi-4-(metoximetoxi)-2-nitrobenzonitrilo en 50 ml de etanol, y se agitó en una atmósfera de hidrógeno a la temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (n-hexano/EtOAc - 4/1) proporcionó 2,83 g del compuesto del título en forma de unsólido de color blanco. Rendimiento del 53,9%.

(6) [6-(4,5-Dihidro-1H-imidazol-2-il)-2-metoxi-3-(metoximetoxi)fenil]amina

imagen1

10 Una solución de 475 mg (2,28 mmol) de 2-amino-3-metoxi-4-(metoximetoxi)benzonitrilo y 25,4 mg (0,11 mmol) de pentasulfuro de fósforo en 2,75 g de etilendiamina se agitó a 120ºC durante una noche. La mezcla de reacción se enfrióa la temperatura ambiente y se vertió en agua. El precipitado se recogió y se lavó con agua, dando 293 mg delcompuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento del 51,1%.

(7) 3-Oxo-3-(piridin-3-il)propanoato de etilo

imagen3

A una suspensión de 5,00 g (40,6 mmol) de ácido nicotínico en 50 ml de tetrahidrofurano se le añadieron 9,76 g (60,9 mmol) de carbonil-diimidazol a 5ºC y se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. En un matraz separado, unasuspensión de 4,64 g de MgCl2 (48,7 mmol) y 10,37 g (60,92 mmol) de la sal potásica de malonato de etilo en 50 ml detetrahidrofurano se agitó a 50ºC durante 4 horas. A esta suspensión se le añadió la solución de imidazolida mencionada

20 anteriormente a la temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. La reacción se inactyivó mediante la adición de agua y se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice (n-hexano/EtOAc - 2/1) proporcionó 3,89 g del compuestodel título en forma de un aceite de color amarillo pálido. Rendimiento del 49,5%.

(8) 2-[7-Metoxi-8-(metoximetoxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]-1-piridin-3-iletilenol Una solución de 1,31 g (5,20 mmol) de [6-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-2-metoxi-3-(metoximetoxi)fenil]-amina y 1,00 g (5,20 mmol) de 3-oxo-3-(piridin-3-il)propanoato de etilo en 30 ml de tolueno se calentó a reflujo durante una noche. El precipitado se recogió y se lavó con éter dietílico, dando 1,52 g del compuesto del título en forma de un sólido de coloramarillo. Rendimiento del 76,9%.

imagen4

5 Punto de fusión: 215-216ºC Espectrometría de masas: 381 Actividad inhibidora de PI3K- in vitro: Actividad inhibidora de PI3K- in vitro: B

RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) : 3,54 (s, 3H), 3,95 (t, 2H, J = 9,5 Hz), 4,08 (s, 3H), 4,22 (t, 2H, J = 9,5 Hz), 5,30 (s, 2H),

10 5,38 (s, 1H), 6,98 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,37 (dd, 1H, J = 8,0 Hz, 4,9 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,21 (dt, 1H, J = 8,0 Hz, 1,7 Hz), 8,67 (dd, 1H, J = 4,9 Hz, 1,7 Hz), 9,09 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 13,75 (s, 1H)

Ejemplo 1-4:

Hidrocloruro de 5-(2-hidroxi-2-piridin-3-ilvinil)-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-8-ol

imagen1

15 Una suspensión de 1,52 g (4,00 mmol) de 2-[7-metoxi-8-(metoximetoxi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]-quinazolin-5-il]-1piridin-3-iletilenol (Ejemplo 1-3) en HCl 4 N en 30 ml de 1,4-dioxano y 0,3 ml de agua se agitó a la temperatura ambientedurante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico. El precipitado se recogió y se lavó con éterdietílico, dando 1,23 g del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento del 82,4%

Punto de fusión: 245ºC

20 Espectrometría de masas: 337 Actividad inhibidora de PI3K- in vitro: C Actividad inhibidora de PI3K- in vitro: A

RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) : 3,97 (s, 3H), 4,22 (dd, 2H, J = 12,3 Hz, 9,0 Hz), 4,43 (dd, 2H, J = 12,3 Hz, J = 9,0 Hz), 6,17 (s, 1H), 7,10 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,71 (dd, 1H, J = 7,7 Hz, 4,7 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,57 (d a, 1H, J =

25 7,7 Hz), 8,82 (dd, 1H, J = 4,7 Hz, 1,4 Hz), 9,34 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 11,79 (s, 1H), 14,60 (s, 1H)

Ejemplo 1-5:

4-{[5-(2-Hidroxi-2-piridin-3-ilvinil)-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-8-il]oxi}butanoato de metilo

imagen1

30 Una mezcla de 50,4 mg (0,14 mmol) de hidrocloruro de 5-(2-hidroxi-2-piridin-3-ilvinil)-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2c]quinazolin-8-ol (Ejemplo 1-4), 22,2 mg (0,16 mmol) de clorobutirato de metilo y 186,9 mg (1,35 mmol) de carbonato potásico en 1 ml de N,N-dimetil-formamida se agitó a 120ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo en diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente seevaporó. El residuo se lavó con éter dietílico, dando 35,0 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color

10

15

20

25

30

35

amarillo. Rendimiento del 59,3%.

Punto de fusión: 199-200ºC Espectrometría de masas: 437 Actividad inhibidora de PI3K- in vitro: C Actividad inhibidora de PI3K- in vitro: A

RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) : 2,20 (quint., 2H, J = 7,1 Hz), 2,58 (t, 2H, J = 7,09 Hz), 3,71 (s, 3H), 3,94 (t, 2H, J = 9,5 Hz), 4,06 (s, 3H), 4,15 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 4,21 (t, 2H, J = 9,5 Hz), 5,38 (s, 1H), 6,76 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,37 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 5,2 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,21 (dt, J = 8,2 Hz, 2,1 Hz), 8,67 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 9,09 (s, 1H), 13,70 (s, 1H)

Ejemplo 1-6:

Ejemplo 3-4; Ácido 4-{[5-(2-hidroxi-2-piridin-3-ilvinil)-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-8-il]oxi}butanoico

imagen1

Una solución de 20,0 mg (0,05 mmol) de 4-{[5-(2-hidroxi-2-piridin-3-ilvinil)-7-metoxi-2,3-dihidro-imidazo[1,2-c]quinazolin8-il]oxi}butanoato de metilo (Ejemplo 1-5) en 0,1 ml de una solución 1 N de LiOH y 1,0 ml de etanol se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se neutralizó con una solución 1 N de HCl y seconcentró al vacío. El residuo se trituró en agua. El precipitado se recogió, dando 10,0 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento del 51,7%.

Punto de fusión: 257-258ºC Espectrometría de masas: 423 Actividad inhibidora de PI3K- in vitro: B Actividad inhibidora de PI3K- in vitro: A

RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) : 2,02 (quint, 2H, J = 6,2 Hz), 2,45 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,94 (s, 3H), 3,98 (a, 12H, J = 8,5 Hz), 4,06 (a, 12H, J = 8,5 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 5,67 (s, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,49 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 4,4 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,29 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,67 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 9,14 (s, 1H), 12,15 (s, 1H), 13,76 (s, 1H)

Ejemplo 1-7:

Hidrocloruro del ácido 4-{[5-(2-hidroxi-2-piridin-3-ilvinil)-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-8-il]oxi}-butanoico

imagen1

Una mezcla de 4,0 mg (9,5 micromoles) de ácido 4-{[5-(2-hidroxi-2-piridin-3-ilvinil)-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2c]quinazolin-8-il]oxi}butanoico (Ejemplo 1-6) en HCl 4 N en 2,0 ml de 1,4-dioxano se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico. El precipitado se recogió, dando 4,00 mg delcompuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento del 92,0%.

Punto de fusión: 249-251ºC Espectrometría de masas: 423 Actividad inhibidora de PI3K- in vitro: B Actividad inhibidora de PI3K- in vitro: A RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) : 2,06 (quint., 2H, J = 7,3 Hz), 2,46 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 4,01 (s, 3H), 4,24 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 4,29 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 4,45 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 6,18 (s, 1H), 7,36 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,70 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 5,0 Hz), 8,14 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 8,56 (d a, 1H, J = 7,9 Hz), 8,82 (d a, 1H, J = 5,0 Hz), 9,34 (s, 1H), 12,34 (s, 1H), 14,57 (s, 1H)

Ejemplo 1-8:

imagen5

A una solución de 20,0 mg (0,044 mmol) de ácido 4-{[5-(2-hidroxi-2-piridin-3-ilvinil)-7-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2

10 c]quinazolin-8-il]oxi}butanoico (Ejemplo 1-6), 19,0 mg (0,22 mmol) de morfolina y 0,038 ml (0,22 mmol) de N,Ndiisopropil-etil-amina en 2,0 ml de N,N-dimetil-formamida se le añadieron 34,0 mg (0,065 mmol) de PyBOP (hexafluorofosfato de (1H-1,2,3-benzotriazol-1-iloxi)(tripirrolidin-1-il)fosfonio) y se agitó a 80ºC durante una noche. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua. El precipitado se recogió y selavó con agua, dando 13,0 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento del 60,7%.

15 Punto de fusión: 234-235ºC Espectrometría de masas: 492 Actividad inhibidora de PI3K- in vitro: B Actividad inhibidora de PI3K- in vitro: A

RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) : 2,03 (quint., 2H, J = 6,6 Hz), 3,46 (m, 4H), 3,56 (m, 4H), 3,96 (s, 3H), 3,99 (d a, 2H,

20 J = 8,2 Hz), 4,05 (d a, 2H, J = 8,2 Hz), 4,15 (t 2H, J = 6,6 Hz), 5,66 (s, 1H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz), 7,50 (dd, 1H, J = 7,7 Hz, 4,7 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,29 (d a, 1H, J = 7,7 Hz), 8,67 (d a, 1H, J = 4,7 Hz), 9,14 (s, 1H), 13,76 (s, 1H)

En un procedimiento similar de acuerdo con los Ejemplos 1-1 hasta 1-8 anteriores, se sintetizaron los compuestos de los Ejemplos 1-9 hasta 1-210.

Tabla 1

Ej. Nº: Estructura Peso Molecular EM (M+1) p.f. in vitro

1-9: 372,81 337 245 (desc.) A

Ej. Nº: Estructura Peso Molecular EM (M+1) p.f. in vitro

1-10: 350,38 351 269-270 A

1-11: 386,84 351 249-250 A

1-12: 407,43 408 270 (desc.) A

1-13: 364,41 365 267-268 A

1-14: 378,43 379 252-253 A

Ej. Nº: Estructura Peso Molecular EM (M+1) p.f. in vitro

1-15: 390,45 391 254 (desc.) B

1-16: 380,41 381 264-265 A

1-17: 416,87 381 215 (desc.) A

1-18: 450,50 451 184-186 B

1-19: 407,48 408 183-184 B

Ej. Nº: Estructura Peso Molecular EM (M+1) p.f. in vitro

1-20: 447,54 448 162-163 B

1-21: 433,51 434 204-205 A

1-22: 430,85 385 240(desc.) A

1-23: 393,41 394 297-298 A

1-24: 429,87 394 235(desc.) A

Ej. Nº: Estructura Peso Molecular EM (M+1) p.f. in vitro

1-25: 443,89 408 240(desc.) A

1-26: 471,95 436 245(desc.) A

1-27: 421,46 422 241-242 A

1-28: 457,92 422 205(desc.) A

1-29: 463,50 464 234-235 A

1-30: 499,96 464 240-241 A

Ej. Nº: Estructura Peso Molecular EM (M+1) p.f. in vitro

1-31: 537,98 502 230-231 B

1-32: 391,43 392 >285 A

1-33: 427,89 392 273 A

1-34: 373,42 374 >285 A

1-35: 409,88 374 270 A

Ej. Nº: Estructura Peso Molecular EM (M+1) p.f. in vitro

1-36: 449,51 450 197 A

1-37: 485,97 450 215 A

1-38: imagen1 543,03 507 260 A

1-39: 433,51 434 217 B

1-40: 469,98 434 256(desc.) B

Ej. Nº: Estructura Peso Molecular EM (M+1) p.f. in vitro

1-41: 527,03 491 271 A

1-42: 350,38 351 218 A

1-43: 386,84 351 290(desc.) A

1-44: 476,76 442, 440 >290 B

1-45: 419,71 385, 383 >290 B

Ej. Nº: Estructura Peso Molecular EM (M+1) p.f. in vitro

1-46: 476,76 442, 440 >285 A

1-47: 422,29 424, 422 >285 B

1-48: 458,75 424, 422 >285 B

1-49: imagen1 364,41 365 200-204 A

Ej. Nº: Estructura Peso Molecular EM (M+1) p.f. in vitro

1-50: 400,87 365 260(desc.) B

1-51: 443,89 408 275-280 B

1-52: imagen1 379,42 380 321-325 B

1-53: 393,45 394 195-198 B

Ej. Nº: Estructura Peso Molecular EM (M+1) p.f. in vitro

1-54: 409,45 410 207 B

1-55: 384,83 385 283 B

1-56: 389,42 390 212-215 A

1-57: imagen1 425,88 390 240(desc.) A

Ej. Nº: Estructura Peso Molecular EM (M+1) p.f. in vitro

1-58: 355,42 356 250 B

1-59: 391,88 356 266-268 B

1-60: 384,46 385 292 A

1-61: 420,92 385 268-271 A

Ej. Nº: Estructura Peso Molecular EM (M+1) p.f. in vitro

1-62: 364,41 365 278 A

1-63: 400,87 365 285 A

1-64: imagen1 421,46 422 >285 A

1-65: 457,92 422 >285 A

1-66: 403,44 404 280 B

Ej. Nº: Estructura Peso Molecular EM (M+1) p.f. in vitro

1-67: 439,91 404 >285 B

1-68: 320,35 321 275 A

1-69: imagen1 356,81 321 285 A

1-70: imagen1 308,32 309 218 A

Ej. Nº: Estructura Peso Molecular EM (M+1) p.f. in vitro

1-71: 344,78 309 303 B

1-72: imagen1 324,77 325 210(desc.) B

1-73: imagen1 369,22 371, 369 120(desc.) B

1-74: 405,68 371, 369 246 B

Ej. Nº: Estructura Peso Molecular EM (M+1) p.f. in vitro

1-75: 304,35 305 248 B

1-76: 340,82 305 >290 B

1-77: 361,41 362 >285 A

1-78: imagen1 397,87 362 >285 A

Ej. Nº: Estructura Peso Molecular EM (M+1) p.f. in vitro

1-79: 379,85 344 >285 A

1-80: imagen1 358,33 359 275 B

1-81: imagen1 394,79 359 >290 B

1-82: 389,46 390 198202(desc.) B

Ej. Nº: Estructura Peso Molecular EM (M+1) p.f. in vitro

1-83: 342,79 307 >250 B

1-84: 419,49 420 195-196 B

1-85: imagen1 455,95 420 261-262 B

1-86: 377,45 378 186-187 B

1-87: 391,48 392 235(desc.) B

Ej. Nº: Estructura Peso Molecular EM (M+1) p.f. in vitro

1-88: 360,42 361 203(desc.) B

1-89: imagen1 396,88 361 >300 B

1-90: 420,47 421 222-223 A

1-91: 350,38 351 211-212 B

1-92: 364,41 365 203-205 A

Ej. Nº: Estructura Peso Molecular EM (M+1) p.f. in vitro

1-93: 348,36 349 225-226 B

1-94: 375,43 376 282 B

1-95: imagen1 411,89 376 >300 B

1-96: 432,49 433 269(desc.) A

1-97: 468,95 433 246 A

Ej. Nº: Estructura Peso Molecular EM (M+1) p.f. in vitro

1-98: 391,43 392 337(desc.) A

1-99: 427,89 392 312(desc.) A

1-100: 414,47 415 232 A

1-101: 450,93 415 286(desc.) A

Ej. Nº: Estructura Peso Molecular EM (M+1) p.f. in vitro

1-102: 482,97 447 238(desc.) B

1-103: imagen1 501,04 466 257 B

1-104: 424,94 389 288 B

1-105: 445,53 446 292(desc.) B

1-106: 481,99 446 280(desc.) B

1-107: 427,51 428 207 A

Ej. Nº: Estructura Peso Molecular EM (M+1) p.f. in vitro

1-108: 463,97 428 >300 B

1-109: 416,49 416 A

1-110: 438,92 403 231(desc.) B

1-111: 389,46 390 204 B

1-112: 425,92 390 242 B

Ej. Nº: Estructura Peso Molecular EM (M+1) p.f. in vitro

1-113: 446,51 447 245 B

1-114: 482,97 447 260 B

1-115: imagen1 428,50 429 219 B

1-116: 324,77 325 226 B

1-117: 361,23 326 280(desc.) B

Ej. Nº: Estructura Peso Molecular EM (M+1) p.f. in vitro

1-118: 405,68 371, 369 233 B

1-119: imagen1 304,35 305 224 B

1-120: 340,82 305 >330 B

1-121: 358,33 359 264 C

Ej. Nº: Estructura Peso Molecular EM (M+1) p.f. in vitro

1-122: 394,79 359 321 B

1-123: 402,89 367 >300 B

1-124: 306,33 307 302-303 B

1-125: 342,79 307 >300 A

Ej. Nº: Estructura Peso Molecular EM (M+1) p.f. in vitro

1-126: 320,35 321 199 B

1-127: imagen1 356,81 321 >300 B

1-128: 399,84 364 >300 A

1-129: 405,68 371, 369 >330 B

1-130: 361,23 326 >330 B

Ej. Nº: Estructura Peso Molecular EM (M+1) p.f. in vitro

1-131: 304,35 305 212 B

1-132: 340,82 305 >290 B

1-133: 346,39 347 >300 B

1-134: 290,33 291 202 B

Ej. Nº: Estructura Peso Molecular EM (M+1) p.f. in vitro

1-135: 326,79 291 260(Desc.) B

1-136: 304,35 305 217-219 B

1-137: 340,82 305 >300 B

1-138: 383,84 348 327 A

Ej. Nº: Estructura Peso Molecular EM (M+1) p.f. in vitro

1-139: 319,37 320 232-237 A

1-140: imagen1 347,42 348 197 B

1-141: imagen1 291,31 292 233-235 B

1-142: 327,78 292 217-222 B

Ej. Nº: Estructura Peso Molecular EM (M+1) p.f. in vitro

1-143: 279,30 280 192 B

1-144: 315,76 280 >300 B

1-145: 279,30 280 155-156 B

1-146: imagen1 295,37 296 193 A

Ej. Nº: Estructura Peso Molecular EM (M+1) p.f. in vitro

1-147: 331,83 296 >300 A

1-148: 295,37 296 182-183 B

1-149: 331,83 296 >300 A

1-150: 278,32 279 247 B

Ej. Nº: Estructura Peso Molecular EM (M+1) p.f. in vitro

1-151: 278,32 279 247-249 A

1-152: 280,29 281 148 B

1-153: 316,75 281 245(desc.) B

1-154: 296,35 297 208-210 A

Ej. Nº: Estructura Peso Molecular EM (M+1) p.f. in vitro

1-155: 332,81 297 >300 B

1-156: 324,41 325 222 A

1-157: imagen1 365,83 330 >300 B

1-158: 330,60 330 190(desc.) B

Ej. Nº: Estructura Peso Molecular EM (M+1) p.f. in vitro

1-159: 330,35 331 >300 A

1-160: imagen1 366,81 331 247(desc.) B

1-161: 362,39 363 >300 B

1-162: 399,84 400 >300 B

1-163: 419,49 420 200 B

Ej. Nº: Estructura Peso Molecular EM (M+1) p.f. in vitro

1-164: 291,31 292 230 B

1-165: 291,31 292 250 B

1-166: 289,34 290 130-139 C

1-167: imagen1 334,34 335 276 D

Ej. Nº: Estructura Peso Molecular EM (M+1) p.f. in vitro

1-168: 334,34 335 240-248 D

1-169: 319,37 320 212-214 D

1-170: 305,34 306 252-256 D

1-171: 323,78 324 224-227 D

Ej. Nº: Estructura Peso Molecular EM (M+1) p.f. in vitro

1-172: 314,35 315 260-264 D

1-173: imagen1 290,33 291 195 C

1-174: imagen1 326,79 291 235-240 C

1-175: 290,33 291 204-205 B

Ej. Nº: Estructura Peso Molecular EM (M+1) p.f. in vitro

1-176: 326,79 291 235(Desc.) B

1-177: 320,38 321 256 C

1-178: 340,36 341 255-258 D

1-179: 425,51 426 >300 D

Ej. Nº: Estructura Peso Molecular EM (M+1) p.f. in vitro

1-180: 345,43 346 220-225 D

1-181: 381,89 346 >300 D

1-182: 255,32 256 113 D

1-183: imagen1 269,35 270 134-138 C

Ej. Nº: Estructura Peso Molecular EM (M+1) p.f. in vitro

1-184: 281,24 282 240 C

1-185: 349,39 350 249-252 C

1-186: 383,84 384 257-259 D

1-187: imagen1 374,40 375 307-308 D

Ej. Nº: Estructura Peso Molecular EM (M+1) p.f. in vitro

1-188: 358,33 359 264 C

1-189: 324,77 325 260 C

1-190: 323,78 324 186-188 C

1-191: imagen1 334,34 335 259-262 D

Ej. Nº: Estructura Peso Molecular EM (M+1) p.f. in vitro

1-192: 335,32 336 306 C

1-193: 317,39 318 156-160 D

1-194: imagen1 434,50 435 233-234 A

1-195: imagen1 375,39 376 284-285 A

1-196: imagen1 418,42 419 229-231 A

Ej. Nº: Estructura Peso Molecular EM (M+1) p.f. in vitro

1-197: 454,88 419 217-218 A

1-198: 528,01 492 215-216 A

1-199: 436,47 437 178-179 A

1-200: imagen1 430,85 395 286(desc.) B

1-201: imagen1 398,85 363 273(desc.) A

Ej. Nº: Estructura Peso Molecular EM (M+1) p.f. in vitro

1-202: 413,87 378 285(desc.) B

1-203: 405,46 406 228 B

1-204: 447,50 448 262 C

1-205: 445,53 446 246 B

1-206: 427,89 392 267 A

Ej. Nº: Estructura Peso Molecular EM (M+1) p.f. in vitro

1-207: 425,92 390 259(desc.) B

1-208: 446,51 447 253(desc.) B

1-209: 482,97 447 >260 B

1-210: imagen1 464,96 429 >300 A

Ejemplo 2-1:

N-(2,3-Dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida

(1) 2-(4,5-Dihidro-1H-imidazol-2-il)anilina

imagen1

El 2-aminobenzonitrilo (9,00 g, 76,2 mmol) se añadió a 0ºC en pequeñas porciones a etilendiamina (25,5 ml, 381 mmol) con agitación. Después de añadir pentasulfuro de fósforo (200 mg, 0,900 mmol), la mezcla se agitó a 100ºC durante una noche. Después de enfriar a 0ºC, la mezcla de reacción se diluyó con agua. El precipitado de color blanco resultante serecogió por filtración, se lavó con agua y éter dietílico y se secó a presión reducida, dando 2-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2il)anilina (10,0 g, rendimiento del 81%).

(2) Hidrobromuro de 2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il-amina

imagen1

A una suspensión de 2-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)anilina (5,00 g, 31,0 mmol) en metanol al 85% (60 ml) a 0ºC se le

10 añadió en porciones bromuro de cianógeno (3,61 g, 34,1 mmol). Esta mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. Después de concentrar la mezcla a presión reducida, el precipitado resultante se recogió porfiltración. Este sólido de color verde pálido se lavó sucesivamente con agua, metanol y éter dietílico y se secó a presión reducida, dando hidrobromuro de 2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il-amina (4,94 g, rendimiento del 60%).

(3) N-(2,3-Dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida

imagen3

A una suspensión de hidrobromuro de 2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il-amina (500 mg, 1,87 mmol) y ácido nicotínico (346 mg, 2,81 mmol) en N,N-dimetil-formamida (25 ml) a la temperatura ambiente se le añadió hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio (1,46 g, 2,81 mmol) seguido por N,N-diisopropil-etilamina (1,30 ml, 7,49 mmol). La mezcla se calentó a 80ºC durante 4 horas. Después de enfriar a la temperatura

20 ambiente, la mezcla se inactivó con una solución acuosa saturada de NaHCO3. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y éter dietílico y se secó a presión reducida, dando N-(2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5il)nicotinamida (450 mg, rendimiento del 83%).

Punto de fusión: 238-239ºC (descomposición) Espectrometría de masas: 292

25 Actividad inhibidora de PI3K- in vitro: B Actividad inhibidora de PI3K- in vitro: A

RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6):  4,00 - 4,11 (2H, m), 4,11 - 4,21 (2H, m), 7,29 (1H, ddd, J = 3,0, 5,3, 7,9 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 4,9, 7,9 Hz), 7,57 - 7,66 (2H, m), 7,89 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,42 - 8,48 (1H, m), 8,73 (1H, dd, J = 1,9, 4,9 Hz),

30 9,32 (1H, d, J = 1,1 Hz), 12,36 (1H, s).

Ejemplo 2-2:

Hidrocloruro de N-(2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida

imagen1

5 A una suspensión de N-(2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida (150 mg, 0,515 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) a 0ºC se le añadió una solución 4 N de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (2 ml, 8 mmol). La mezcla se agitó a latemperatura ambiente durante 1 h y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se trituró con éter dietílico. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó a presión reducida, dando el hidrocloruro de N-(2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida (192 mg, rendimiento cuantitativo).

10 Punto de fusión: 289ºC (descomposición) Espectrometría de masas: 292 Actividad inhibidora de PI3K- in vitro: B Actividad inhibidora de PI3K- in vitro: A

RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6):  4,18 - 4,30 (2H, m), 4,54 - 4,65 (2H, m), 7,56 - 7,65 (1H, m), 7,88 (1H, dd, J = 4,9, 15 7,9 Hz), 7,97 - 8,10 (2H, m), 8,64 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,80 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,95 (1H, dd, J = 1,5, 5,3 Hz), 9,43 (1H, d, J = 1,1 Hz), 12,7 - 13,3 (1H, a).

Ejemplo 2-3:

6-(Acetamido)-N-[8-(morfolin-4-il)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]nicotinamida

20 (1) 4-(Morfolin-4-il)-2-nitrobenzonitrilo

imagen1

Una mezcla de 4,20 g (21,75 mmol) de 2,4-dinitrobenzonitrilo y de 5,7 ml (66,0 mmol) de morfolina en 20 ml de N,Ndimetil-formamida se agitó a la temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua. El precipitado se recogió y se lavó con agua, dando 4,20 g del compuesto del título en forma de un sólido de color

25 anaranjado. Rendimiento del 74,5%.

(2) 2-Amino-4-(morfolin-4-il)benzonitrilo

imagen1

A una mezcla enfriada de 12,8 g (56,7 mmol) de cloruro de estaño (II) dihidrato en 40 ml de HCl concentrado con un baño de hielo se le añadieron 4,20 g (16,09 mmol) de 4-(morfolin-4-il)-2-nitrobenzonitrilo y se agitó a la temperatura30 ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución diluida de NaOH y se extrajo en acetato de

etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 y el disolvente se evaporó. El producto enbruto se lavó con éter dietílico, dando 3,13 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. Rendimiento del 95,0%.

(3) [2-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-5-(morfolin-4-il)fenil]amina

imagen6

A una solución de 3,65 g (18,0 mmol) de 2-amino-4-(morfolin-4-il)benzonitrilo en 20 ml de etilendiamina se le añadieron 4,00 mg (0,018 mmol) de pentasulfuro de fósforo y se agitó a 140ºC durante 16 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente, el disolvente se evaporó. El residuo se lavó con agua y éter dietílico, dando 3,70 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. Rendimiento del 83,5%.

10 (4) Hidrobromuro de 8-(morfolin-4-il)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-amina

imagen1

A una suspensión de 3,60 g (14,6 mmol) de [2-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-5-(morfolin-4-il)fenil]amina en 20 ml de 2propanol se le añadieron en porciones 2,32 g (21,9 mmol) de bromuro de cianógeno a 0ºC y se agitó a 100ºC durante 2horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente, el precipitado se recogió y se lavó con éter dietílico, dando 1,20 g

15 del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento del 77,5%.

(5) Ácido 6-(acetamido)nicotínico

imagen1

Una mezcla de 5,00 g (36,5 mmol) de ácido 6-aminonicotínico y 3,80 ml (40,2 mmol) de anhídrido acético en 30 ml de piridina se agitó a 140ºC durante 24 horas. A la mezcla de reacción se le añadió acetato de etilo y se acidificó con una

20 solución diluida de HCl a pH 2. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se lavó con éter diisopropílico, dando 1,70 g del compuesto del título en forma de unsólido de color blanquecino. Rendimiento del 26%.

(6) 6-(Acetamido)-N-[8-morfolin-4-il)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]nicotinamida

imagen1

A una mezcla de 105,7 mg (0,30 mmol) de hidrobromuro de 8-(morfolin-4-il)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]-quinazolin-5amina, 81,1 mg (0,45 mmol) de ácido 6-(acetamido)nicotínico y 0,26 ml (1,50 mmol) de N,N-diisopropil-etil-amina en 2

5 ml de N,N-dimetil-formamida se le añadieron 234,2 mg (0,45 mmol) de PyBOP (hexafluorofosfato de (1H-1,2,3benzotriazol-1-iloxi)(tripirrolidin-1-il)-fosfonio) y se agitó a 90ºC durante 16 horas. Después de enfriar a la temperaturaambiente, se añadió una solución saturada de NaHCO3. El precipitado se recogió y se lavó con agua, metanol y éterdietílico, dando 41,1 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento del 31,6%.

Punto de fusión: 228ºC

10 Espectrometría de masas: 434 Actividad inhibidora de PI3K- in vitro: C Actividad inhibidora de PI3K- in vitro: A

RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) : 3,22-3,30 (m, 4H), 3,74 (s, 3H), 3,86 (m, 2H), 3,97 (m, 2H), 6,77 (s a, 1H), 7,60 (m, 15 1H), 8,07 (m, IH), 8,32 (m, 1H), 8,95 (s a, 1H), 10,60 (s, 1H)

Ejemplo 2-4:

Hidrocloruro de 6-(acetamido)-N-[8-(morfolin-4-il)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il]nicotinamida

imagen1

A una mezcla de 20,0 mg (0,046 mmol) de 6-(acetamido)-N-[8-(morfolin-4-il)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]-quinazolin-5

20 il]nicotinamida (Ejemplo 2-3) en 1,5 ml de 1,4-dioxano se le añadió HCl 4 N en 0,5 ml de 1,4-dioxano y se agitó a la temperatura ambiente durante 40 minutos. El precipitado se recogió y se lavó con éter dietílico, dando 17,0 mg delcompuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento del 78%.

Punto de fusión: 237ºC Espectrometría de masas: 434

RMN de 1H (500 MHz} DMSO-d6) : 3,41-3,76 (m, 7H), 3,86 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 8,19 (m, 1H), 8,45 (m, 1H), 9,09 (s a, 1H), 10,86 (s, 1H)

Ejemplo 2-5:

N-(8-Hidroxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida

imagen1

5 Una suspensión de 3,50 g (10,9 mmol) de N-(8-metoxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)-nicotinamida (Ejemplo 222) y de 4,25 g (54,5 mmol) de sulfuro sódico en 10 ml de 1-metil-2-pirrolidinona se calentó a 160ºC durante 4 horas (Elanálisis por LC-MS indicó el consumo completo del material de partida). La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y los subproductos volátiles se evaporaron. La mezcla se repartió entre cloroformo y una solución 0,5 N de NaOH. La fase acuosa se neutralizó y el precipitado formado se recogió, dando 2,34 g del compuesto del título en forma de un sólido de

10 color blanquecino. Rendimiento del 69,9%.

Punto de fusión: 289ºC Espectrometría de masas: 308 Actividad inhibidora de PI3K- in vitro: C Actividad inhibidora de PI3K- in vitro: B

15 RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) : 4,01 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 6,75 (dd, 1H, J = 8 Hz, 2 Hz), 6,91 (s, 1H), 7,52 (dd, 1H, J = 8 Hz, 5 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,44 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,73 (dd, 1H, J = 5 Hz, 2 Hz), 9,31 (s, 1H), 10,61 (s a, 1H), 12,24 (s a, 1H)

Ejemplo 2-6:

20 N-{8-[2-(1-Pirrolil)etoxi]-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il}nicotinamida

imagen1

La suspensión de 70,0 mg (0,23 mmol) de N-(8-hidroxi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-il)nicotinamida (Ejemplo 21), 47,6 mg (0,27 mmol) de N-(2-bromoetil)pirrol y 126 mg (0,91 mmol) de carbonato potásico en 5 ml de N,N-dimetilformamida se calentó en un tubo cerrado herméticamente a 120ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró

25 y se repartió entre diclorometano y agua. La fase orgánica se lavó con una solución 0,1 N de NaOH y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y el disolvente se evaporó, dando 49,0 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. Rendimiento del 54%.

Punto de fusión: 209ºC Espectrometría de masas: 401

30 Actividad inhibidora de PI3K- in vitro: B Actividad inhibidora de PI3K- in vitro: B

RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) : 4,00 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 4,30 (s, 4H), 6,00 (m, 2H), 6,84 (m, 2H), 6,85 (dd, 1H, J = 6 Hz, 2 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,52 (dd, 1H, J = 6 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,44 (dd, 1H, J = 8 Hz, 2 Hz), 8,72 (dd, 1H, J = 5 Hz, 2 Hz), 9,31 (s, 1H), 12,32 (s, 1H).

35 En un procedimiento similar de acuerdo con los Ejemplos 2-1 hstaa 2-6 anteriores, se sintetizaron los compuestos de los Ejemplos 2-7 hasta 2-368.

Tabla 2

Ej.Nº: Estructura PM MASA p.f./ ºC PI3Kgammain vitro

2-7: 376,42 377 243 B

2-8: imagen1 412,88 377 283 A

2-9: 468,95 433 249 B

2-10: imagen1 415,46 416 250 (desc.) B

2-11: imagen1 451,92 416 294 (desc.) A

2-12: 390,45 391 199 (desc) B

2-13: 390,45 391 209 A

2-14: imagen1 426,91 391 267 (desc.) A

2-15: 432,49 433 227 B

2-16: 410,50 411 233 (desc.) B

2-17: 446,96 411 255 (desc.) A

2-18: 407,48 408 232 B

2-19: 410,91 376 >300 B

2-20: 321,34 322 281 (desc.) B

2-21: 357,80 322 292 (desc.) B

2-22: 414,85 379 198-205 (desc.) B

2-23: 336,36 337 279-282 A

2-24: 372,82 337 273 (desc.) A

2-25: 360,38 361 186 A

2-26: 396,84 361 233 A

2-27: 305,34 306 207 A

2-28: 341,80 306 315 A

2-29: 344,38 345 190 A

2-30: 380,84 345 295 B

2-31: 310,38 311 182 B

2-32: 346,84 311 276 B

2-33: 359,31 360 229 B

2-34: 395,77 360 275 A

2-35: 411,77 375 237 (desc.) A

2-36: 398,35 399 >300 B

2-37: 434,81 399 288 A

2-38: 362,22 327 308 B

2-39: 364,80 366 288 A

2-40: 401,26 366 270 A

2-41: imagen1 367,26 332 328 B

2-42: 406,67 372, 370 243 A

2-43: 420,70 386, 384 252 (desc.) B

2-44: 409,25 411, 409 262 B

2-45: 445,71 411, 409 278 A

2-46: 351,37 352 259-260 A

2-47: 387,83 352 257-257 A

2-48: imagen1 408,42 409 306-307 A

2-49: 390,40 391 289 (desc.) A

2-50: 426,87 391 278 (desc.) A

2-51: 391,39 392 233 (desc.) A

2-52: 427,85 392 210 (desc.) A

2-53: 387,83 352 246 B

2-54: 367,37 367 287 (desc.) A

2-55: 403,83 367 260 (desc.) A

2-56: 402,84 367 256 B

2-57: imagen1 408,42 409 224 B

2-58: 444,88 409 279 B

2-59: 401,86 366 257 (desc.) B

2-60: 390,40 391 246 A

2-61: 426,87 391 276 A

2-62: 356,41 357 248 B

2-63: 376,81 340 270 (desc.) B

2-64: 368,40 368 236-237 B

2-65: 400,24 402, 400 264 A

2-66: 436,70 402, 400 298 A

2-67: 436,70 402, 400 289 (desc.) B

2-68: imagen1 351,37 352 228 (desc.) A

2-69: 387,83 352 275 (desc.) B

2-70: 408,42 408 286 (desc.) B

2-71: 444,88 408 270 (desc.) B

2-72: 390,40 391 210 (desc.) A

2-73: 426,87 391 289 (desc.) A

2-74: 420,70 386, 384 220 A

2-75: imagen1 423,28 425, 423 >290 B

2-76: imagen1 401,86 366 235 (desc.) B

2-77: 379,42 379 210 (desc.) A

2-78: imagen1 415,88 379 230 (desc.) A

2-79: 422,45 422 >310 B

2-80: 458,91 422 305 (desc.) A

2-81: 404,43 405 202 B

2-82: 440,89 405 280 (desc.) B

2-83: 384,80 349 >300 B

2-84: 325,76 326 210 B

2-85: 362,22 327 309 B

2-86: 401,26 366 305 (desc.) B

2-87: 370,21 372 228 B

2-88: 406,67 372, 370 316 B

2-89: 445,71 411, 409 288 B

2-90: 305,34 306 210 A

2-91: 341,80 306 >290 B

2-92: 380,84 345 >290 A

2-93: 357,80 322 >300 B

2-94: 396,84 361 288 A

2-95: 317,35 318 196-198 B

2-96: 353,81 318 275-277 B

2-97: 393,84 358 298-299 B

2-98: imagen1 362,22 327 249 B

2-99: 309,31 310 243 B

2-100: 345,77 310 288 A

2-101: imagen1 348,34 349 >300 A

2-102: 384,80 349 >300 A

2-103: 362,22 326 >280 B

2-104: imagen1 382,81 383 >280 B

2-105: 419,27 383 >280 A

2-106: 401,26 365 >280 B

2-107: 305,34 306 244 B

2-108: 341,80 306 >290 B

2-109: 344,38 345 >290 A

2-110: 380,84 345 >290 A

2-111: 395,77 360 263 A

2-112: imagen1 398,35 399 286 A

2-113: 434,81 399 270 A

2-114: 321,34 322 110 A

2-115: 357,80 322 237 (desc.) A

2-116: imagen1 335,37 335 204-205 B

2-117: imagen1 371,83 335 251 (desc.) A

2-118: 355,79 355 185 (desc.) A

2-119: 392,25 355 266 (desc.) A

2-120: imagen1 371,83 335 220 (desc.) A

2-121: 389,34 389 144-145 B

2-122: 373,80 338 285 (desc.) A

2-123: 372,82 337 296 A

2-124: 360,38 361 287 A

2-125: 396,84 361 238 A

2-126: 386,42 386 183-184 A

2-127: 422,88 386 225 (desc.) A

2-128: imagen1 440,39 440 214 (desc.) A

2-129: imagen1 476,85 440 226 (desc.) A

2-130: 405,34 292 237-239 A

2-131: 305,34 306 193-194 B

2-132: 341,80 306 277 (desc.) B

2-133: 306,33 306 215 (desc.) B

2-134: 325,76 326 198-199 A

2-135: 362,22 326 340 (desc.) B

2-136: 305,34 305 194-195 B

2-137: imagen1 341,80 305 291 (desc.) B

2-138: 307,31 307 273 (desc.) A

2-139: 343,78 307 296-297 A

2-140: 321,34 321 219 (desc.) B

2-141: 357,80 321 272 (desc.) B

2-142: 335,32 336 358-359 B

2-143: 384,42 385 265-269 A

2-144: imagen1 306,33 307 263-266 A

2-145: 420,35 307 229 (desc.) B

2-146: 361,41 362 219 (desc.) B

2-147: 305,34 306 195-196 A

2-148: 341,80 306 310 (desc.) A

2-149: 306,33 307 >300 A

2-150: 342,79 307 290 (desc.) A

2-151: 348,37 349 320 (desc.) A

2-152: 384,83 349 312 (desc.) A

2-153: 320,36 320 196-197 B

2-154: 356,82 320 300 (desc.) B

2-155: 362,22 326 324 (desc.) B

2-156: 376,25 340 287 (desc.) B

2-157: 320,36 321 146-148 B

2-158: imagen1 356,82 321 289 (desc.) B

2-159: 320,36 320 246-247 B

2-160: 356,82 320 311 (desc.) B

2-161: 370,84 334 298 (desc.) B

2-162: 419,37 306 191 (desc.) B

2-163: 419,37 306 232 (desc.) B

2-164: 461,40 348 247 (desc.) A

2-165: 328,76 292 291 (desc.) B

2-166: 444,38 331 221 (desc.) A

2-167: 380,84 345 333 (desc.) B

2-168: 329,36 330 160 (desc.) B

2-169: imagen1 365,83 330 295 (desc.) B

2-170: imagen1 344,38 345 277-279 B

2-171: 380,84 345 328 (desc.) B

2-172: 331,34 332 >300 A

2-173: 367,80 332 287 (desc.) A

2-174: 356,39 356 296 (desc.) B

2-175: imagen1 392,85 356 270 (desc.) B

2-176: 446,82 410 248-249 B

2-177: imagen1 342,36 342 275 (desc.) B

2-178: 296,35 297 187-188 B

2-179: imagen1 332,81 297 310 (desc.) A

2-180: 330,80 330 198-199 B

2-181: imagen1 367,26 330 298 (desc.) B

2-182: 346,84 310 >250 B

2-183: 296,35 297 167 (desc.) B

2-184: 332,81 297 297 (desc.) B

2-185: 280,29 280 217-218 B

2-186: 331,76 295 285 (desc.) B

2-187: 345,79 309 280-281 B

2-188: 333,80 298 306 (desc.) B

2-189: 325,39 326 243 (desc.) B

2-190: 361,86 326 289-290 A

2-191: 322,37 322 207-208 B

2-192: 358,83 322 271-272 B

2-193: imagen1 280,29 281 265 (desc.) B

2-194: 316,75 281 309-310 B

2-195: 343,78 308 270-274 (desc.) B

2-196: 436,90 401 239 B

2-197: 351,37 352 210-215 (desc.) B

2-198: 387,83 352 249 (desc.) B

2-199: 365,39 366 127 A

2-200: 401,86 366 243 (desc.) B

2-201: 395,42 396 181 B

2-202: imagen1 431,88 396 229 (desc.) B

2-203: imagen1 401,81 366 231 (desc.) B

2-204: 406,40 407 265-269 (desc.) B

2-205: 456,94 421 243-247 (desc.) B

2-206: 364,37 365 296 B

2-207: 434,46 435 232-236 (desc.) B

2-208: imagen1 470,92 435 227 B

2-209: 530,98 495 247 A

2-210: 307,31 308 >300 B

2-211: 343,78 308 >300 A

2-212: 346,35 347 296 (desc.) B

2-213: imagen1 346,35 347 209 B

2-214: imagen1 290,33 291 201-203 (desc.) C

2-215: 404,35 291 238-242 B

2-216: 304,35 305 201-203 D

2-217: 418,38 305 239-241 B

2-218: imagen1 304,35 305 185-186 D

2-219: imagen1 318,38 319 246-248 D

2-220: 348,41 349 216-218 D

2-221: 384,87 349 288 (desc.) D

2-222: 363,38 364 277 (desc.) D

2-223: 399,84 364 313 (desc.) D

2-224: 308,32 309 202-204 C

2-225: imagen1 308,32 309 210-212 D

2-226: imagen1 438,80 325 221-224 D

2-227: 324,77 325 196-197 D

2-228: 438,80 325 233-235 C

2-229: 324,77 325 226-228 D

2-230: imagen1 438,80 325 243-245 D

2-231: 359,22 358 268-269 D

2-232: 320,35 321 185-187 D

2-233: 320,35 321 202-204 D

2-234: imagen1 434,38 321 209-211 C

2-235: 320,35 321 300 (desc.) D

2-236: 362,44 363 >410 D

2-237: imagen1 386,84 351 259 (desc.) D

2-238: 386,84 351 274 (desc.) B

2-239: imagen1 350,38 351 330 (desc.) D

2-240: 416,87 381 291 (desc.) D

2-241: imagen1 364,41 365 248 (desc.) D

2-242: 400,87 365 321 (desc.) D

2-243: 336,42 337 169-170 D

2-244: 372,88 337 292 (desc.) D

2-245: imagen1 368,42 369 278 (desc.) D

2-246: 404,88 369 320 (desc.) D

2-247: 369,40 370 278 (desc.) C

2-248: 405,87 370 308 (desc.) C

2-249: 403,85 403 240 (desc.) D

2-250: 440,31 403 300 (desc.) D

2-251: imagen1 449,35 336 198-200 D

2-252: imagen1 335,32 334 265-267 D

2-253: 449,35 336 238-239 D

2-254: 335,32 334 279-281 D

2-255: 449,35 336 265 (desc.) D

2-256: 429,36 316 248-250 D

2-257: imagen1 419,37 306 175 (desc.) D

2-258: 333,40 334 188-190 D

2-259: 369,86 334 266 (desc.) D

2-260: 447,42 334 240 (desc.) D

2-261: 388,48 389 218-222 D

2-262: 461,40 348 253 (desc.) D

2-263: 347,38 348 208-210 D

2-264: 383,84 348 304 (desc.) D

2-265: 405,46 406 280 (desc.) D

2-266: 355,40 356 218-220 D

2-267: 391,86 356 309 (desc.) D

2-268: 356,39 357 267 (desc.) D

2-269: 392,85 357 324 (desc.) D

2-270: imagen1 356,39 357 209-211 D

2-271: imagen1 392,85 357 319 (desc.) D

2-272: 348,36 349 224-226 D

2-273: 348,36 349 253-255 D

2-274: 434,46 435 289 (desc.) D

2-275: 470,92 435 282 D

2-276: 291,31 292 204-205 C

2-277: 405,34 292 206 (desc.) C

2-278: 291,31 292 224-225 C

2-279: 405,34 292 2310 (desc.) C

2-280: imagen1 359,31 360 219-220 D

2-281: 395,77 360 >250 C

2-282: imagen1 334,38 335 249 (desc.) D

2-283: imagen1 370,84 335 311 (desc.) C

2-284: imagen1 343,78 308 346 (desc.) D

2-285: 321,34 322 198-199 C

2-286: imagen1 351,37 352 244-245 D

2-287: 387,83 352 210 (desc.) C

2-288: 337,41 338 233-234 D

2-289: 373,87 338 298-299 C

2-290: 339,79 340 213-214 B

2-291: 325,76 326 246-247 B

2-292: 292,30 293 267-268 C

2-293: 406,33 293 234 (desc.) C

2-294: 306,33 307 257 (desc.) C

2-295: 420,35 307 231 (desc.) C

2-296: 293,33 294 128-129 C

2-297: 329,79 294 264 (desc.) C

2-298: 280,29 281 350 (desc.) C

2-299: imagen1 316,75 281 311 (desc.) C

2-300: 394,31 281 230-232 B

2-301: 330,80 331 198 (desc.) D

2-302: 310,38 311 192-193 C

2-303: 341,35 342 286-287 D

2-304: 377,81 342 300 (desc.) D

2-305: 341,35 342 269-270 D

2-306: 377,81 342 296 (desc.) D

2-307: 298,33 299 219 (desc.) C

2-308: imagen1 380,84 345 344 (desc.) B

2-309: 440,43 441 250-253 D

2-310: 445,36 332 252 (desc.) B

2-311: 373,42 374 202-203 D

2-312: imagen1 347,40 348 303-305 D

2-313: 383,86 348 314 (desc.) C

2-314: 343,39 344 259-260 D

2-315: 343,39 344 288-289 D

2-316: 341,38 342 263-264 D

2-317: imagen1 377,84 342 319 (desc.) B

2-318: 377,84 342 316 (desc.) D

2-319: imagen1 374,43 375 260-261 D

2-320: 410,89 375 310 (desc.) D

2-321: 374,43 375 281 (desc.) D

2-322: 410,89 375 335 (desc.) D

2-323: 334,38 335 167-168 D

2-324: 310,38 311 122-123 D

2-325: 320,35 321 149-150 D

2-326: 228,26 229 189 D

2-327: imagen1 242,28 243 amorfo D

2-328: 256,31 257 121-122 D

2-329: imagen1 270,34 271 154 (desc.) D

2-330: 256,31 257 104-105 D

2-331: 270,34 271 135-136 D

2-332: 331,59 331 194 (desc.) C

2-333: 332,23 333 210-211 D

2-334: 254,29 255 164-165 D

2-335: 296,38 297 170-172 D

2-336: 397,48 398 amorfo D

2-337: 431,50 432 119-120 D

2-338: 397,48 398 147-148 D

2-339: 297,36 298 179-180 D

2-340: 397,48 398 amorfo D

2-341: 431,50 432 111-112 D

2-342: 350,38 351 amorfo C

2-343: 288,31 289 240-241 D

2-344: 302,34 303 224-225 D

2-345: imagen1 334,38 335 269 C

2-346: imagen1 339,42 340 272 D

2-347: 376,42 377 244 D

2-348: 381,46 382 124 D

2-349: 364,35 365 226 B

2-350: 400,81 365 292 C

2-351: 375,25 376 232 D

2-352: 411,71 376 275 C

2-353: 325,76 326 254 B

2-354: 330,80 331 228 C

2-355: imagen1 330,80 331 174 C

2-356: imagen1 367,26 331 276 B

2-357: 325,76 326 243 C

2-358: imagen1 330,80 331 233 D

2-359: 367,26 331 227 C

2-360: imagen1 309,31 310 242 C

2-361: imagen1 314,34 214 315 C

2-362: 450,34 336 224 C

2-363: 341,80 306 204 (desc.) D

2-364: 383,88 348 230-240 D

2-365: 370,80 335 274 (desc.) D

2-366: 341,80 306 270 (desc.) D

2-367: 428,88 398 273-274 A

2-368: 403,83 368 240 (desc.) A

Ejemplo 3-1:

(Z)-2-Imidazo[1,2-c]quinazolin-5-il-1-(2-tienil)etenol

(1) 2-(1H-imidazol-2-il)anilina

imagen1

5 Una mezcla de hidrobromuro de 2-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)anilina (50,0 mg, 0,207 mmol) y de dióxido de manganeso (170 mg, 1,96 mmol) en N,N'-dimetilpropilenurea (2,0 ml) se calentó a 150ºC (temperatura del baño). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se vertió en una solución de hidroclorurode hidroxil-amina (0,5 g) en agua (50 ml), y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica

10 separada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se trituró con éter diisopropílico y el precipitado se retiró por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía preparativa de capa fina (gel de sílice, acetato de etilo como eluyente), dando 2-(1H-imidazol-2-il)anilina (20 mg, rendimiento del 61%).

(2) 3-Oxo-3-(2-tienil)propanoato de etilo

imagen3

A una suspensión de ácido 2-tiofenocarboxílico (6,48 g, 50,57 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) a 5ºC se le añadió enporciones 1,1'-carbonildiimidazol (8,61 g, 53,09 mmol). La mezcla se dejó calentar a la temperatura ambiente y laagitación se continuó durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió a una mezcla en suspensión de cloruro demagnesio (4,86 g, 51,07 mmol) y de 3-etoxi-3-oxopropanoato potásico (12,91 g, 75,85 mmol) en tetrahidrofurano (50

20 ml). Después de haberse agitado a 50ºC durante 2 horas y a la temperatura ambiente durante una noche, la mezcla de reacción se vertió en agua y luego se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobresulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columnasobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano, 15/85), dando 3-oxo-3-(2-tienil)propanoato de etilo (7,83 g, rendimiento del78%) en forma de un aceite de color amarillo.

25 (3) (Z)-2-imidazo[1,2-c]quinazolin-5-il-1-(2-tienil)etenol

imagen1

Una mezcla de 2-(1H-imidazol-2-il)anilina (60,0 mg, 0,38 mmol), 3-oxo-3-(2-tienil)propanoato de etilo (74,7 mg, 0,38 mmol) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (36,1 mg, 0,19 mmol) en tolueno (30 ml) se calentó a reflujo durante 2horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO3, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columnasobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano, 2/3 - 1/1), dando (Z)-2-imidazo[1,2-c]quinazolin-5-il-1-(2-tienil)etenol (37,0 mg, rendimiento del 33%) en forma de un polvo de color amarillo.

5 Punto de fusión: 128ºC Espectrometría de masas: 294 Actividad inhibidora de PI3K- in vitro: Actividad inhibidora de PI3K- in vitro: D

RMN de 1H (300 MHz, CDCl3):  6,11 (1H, s), 7,16 (1H, dd, J = 3,8, 4,9 Hz), 7,34 - 7,41 (2H, m), 7,53 - 7,60 (3H, m), 10 7,64 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 1,1, 3,8 Hz), 8,34 (1H, dd, J = 0,9,7,8 Hz), 14,70 (1H, s a).

Ejemplo 3-2

Hidrocloruro de (Z)-2-imidazo[1,2-c]quinazolin-5-il-1-(2-tienil)etenol

imagen1

15 A una solución de (Z)-2-imidazo[1,2-c]quinazolin-5-il-1-(2-tienil)etenol (0,06 g, 0,07 mmol) en cloroformo (1,0 ml) se le añadió una solución 4 N de HCl en 1,4-dioxano (0,5 ml). La mezcla se diluyó con éter dietílico y el precipitado resultantese recogió por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó a presión reducida, dando hidrocloruro de (Z)-2-imidazo[1,2c]quinazolin-5-il-1-(2-tienil)etenol (0,07 g, rendimiento cuantitativo) en forma de un sólido de color amarillo.

Punto de fusión: 263ºC (descomposición)

20 Espectrometría de masas: 294 Actividad inhibidora de PI3K- in vitro: Actividad inhibidora de PI3K- in vitro: D

RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6):  6,79 (1H, s), 7,28 (1H, dd, J = 3,8, 4,9 Hz), 7,45 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,66 - 7,77 (2H, m), 7,82 (1H, d, 1,7), 7,91 (1H, dd, J = 1,1, 5,0 Hz), 8,17 (1H, dd, J = 1,1, 3,8 Hz), 8,30 (1H, dd, J = 1,0, 8,0 Hz), 8,62

25 (1H, d, J = 1,7 Hz), 14,36 (1H, a).

Ejemplo 4-1;

N-Imidazo[ 1,2-c]quinazolin-5-ilnicotinamida

(1) Imidazo[1,2-c]quinazolin-5-amina

imagen7

A una solución de 2-(1H-imidazol-2-il)anilina (0,06 g. 0,38 mmol) en metanol (3 ml) se le añadió bromuro de cianógeno (0,05 g, 0,45 mmol). La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacciónse vertió en agua y el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con acetona y se secó a presión reducida,dando hidrobromuro de imidazo[1,2-c]quinazolin-5-amina (0,06 g, rendimiento del 61%) en forma de un sólido de color

35 blanco.

(2) N-Imidazo[1,2-c]quinazolin-5-ilnicotinamida

imagen1

A una mezcla de hidrobromuro de imidazo[1,2-c]quinazolin-5-amina (93 mg, 0,35 mmol), ácido nicotínico (124 mg, 1,01mmol) y DMF (2,5 ml) a la temperatura ambiente se le añadió hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino

5 fosfonio (525 mg, 1,01 mmol) seguido por N,N-diisopropil-etil-amina (0,264 ml, 1,51 mmol) y la mezcla se agitó a 80ºC durante 6 horas. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO3. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con acetona y se secó a presión reducida, dando N-imidazo[1,2-c]quinazolin-5-ilnicotinamida (40 mg, rendimiento del 39%) en forma de un sólido de color blanco.

10 Punto de fusión: 223-224ºC (descomposición) Espectrometría de masas: 290 Actividad inhibidora de PI3K- in vitro: Actividad inhibidora de PI3K- in vitro: C

RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6):  7,53 - 7,62 (3 H , m), 7,70 (1H, t, J = 7,34 Hz), 8,00 (1H, d, J = 8,10 Hz), 8,30 (1H, d, 15 J = 7,91 Hz), 8,44 (1H, s), 8,63 (1H, d, J = 7,72 Hz), 8,81 (1H, dd, J = 1,5, 4,7 Hz), 9,49 (1H, s), 13,49 (1H, a).

Ejemplo 4-2

Hidrocloruro de N-imidazo[1,2-c]quinazolin-5-ilnicotinamida

imagen1

20 A una solución de N-imidazo[1,2-c]quinazolin-5-ilnicotinamida (40 mg, 0,14 mmol) en metanol (20 ml) se le añadió una solución 4 N de HCl en 1,4-dioxano (0,5 ml). La mezcla se concentró a presión reducida. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con tetrahidrofurano y se secó a presión reducida, dando hidrocloruro de N-imidazo[1,2c]quinazolin-5-ilnicotinamida (40 mg, rendimiento del 89%) en forma de un sólido de color blanco.

Punto de fusión: 228ºC (descomposición)

25 Espectrometría de masas: 290 Actividad inhibidora de PI3K- in vitro: Actividad inhibidora de PI3K- in vitro: C

RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6):  7,60 (2H, a), 7,65 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,82 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 7,92 (1H, s),

30 8,02 (1H, dd, J = 5,5, 7,9 Hz), 8,54 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,73 (1H, s), 9,02 (1H, dd, J = 1,3, 5,3 Hz), 9,07 (1H, d, J = 7,53 Hz), 9,67 (1H, s).

Bibliografía

1 Wymann MP, Sozzani S, Altruda F, Mantovani A, Hirsch E: Lipids on the move: phosphoinositide 3-kinases inleukocyte function. Inmunol. Today 2000; 6: 260-264.

2 Stein RC, Waterfield MD: PI3-kinase inhibition: a target for drug development? Mol. Med. Today. 2000; 6: 347

357.

3 Sean A. Weaver, Stephen G. Ward: Phosphoinositide 3-kinases in the gut: a link between inflammation andcancer? Trends in Molecular Medicine 2001; 7: 455-462.

4 Vanhaesebroeck B, Leevers SJ, Panayotou G., Waterfield MD: Phosphoinositide 3-kinases: a conserved familyof signal transducers. Trends Biochem. Sci. 1997; 22: 267-272.

5 Fruman DA, Meyers RE, Cantley LC: Phosphoinositide kinases. Annu. Rev. Biochem. 1998; 67: 481-507.

6 Wymann MP, Pirola L: Structure and function of phosphoinositide 3-kinases. Biochim. Biophys. Acta 1998; 1436: 127-150.

7 Sotsios Y, Ward SG: Phosphoinositide 3-kinase: a key biochemical signal for cell migration in response a chemokines. Immunol. Rev. 2000; 177: 217-235.

8 Toker A, Cantley LC: Signalling through the lipid products of phosphoinositide-3-OH kinase. Nature 1997; 387:673-676.

9 Stephens LR, Jackson TR, Hawkins PT: Agonist-stimulated synthesis of phosphatidylinositol(3,4,5)trisphosphate: a new intracellular signalling system? Biochim. Biophys. Acta. 1993; 1179: 27-75.

10 Stephens LR, Eguinoa A, Erdjumentbromage H, Lui M, Cooke F, Coadwell J, Smrcka AS, Thelen M, Cadwallader K, Tempst P, Hawkins PT: The G beta gamma sensitivity of a Pl3K is dependent upon a tightly associatedadapto, p101. Cell 1997; 89: 105-114.

11 Stoyanov B, Volinia S, Hanck T, Rubio l, Loubtchenkov M, Malek D, Stoyanova S, Van-Haesebroeck B, Dhand R, Nurnberg B, Gierschik P, Seedof K, Hsuan JJ, Waterfield MD, Wetzker R: Cloning and characterization of a G proteinactivated human phosphoinositide-3 kinase. Science 1995; 269: 690-693.

12 Krugmann S, Hawkins PT, Pryer N, Braselmann S: Characterizing the interactions between the two subunits of the p101/p110gamma phosphoinositide 3-kinase and their role in the activation of tis enzyme by G beta gammasubunits. J. Biol. Chem. 1999; 274: 17152-17158.

13 Sasaki T, Suzuki A, Sasaki J, Penninger JM: Phosphoinositide 3-kinases in immmunity: lessons from knockout mice. J. Biochem. 2002; 131: 495-501.

14 Sasaki T, Irie-Sasaki J, Jones RG, Oliveira-dos-Santos AJ, Standford WL, Bolon B, Wakehan A, Itie A, Bouchard D, Kozieradzki I, Joza N, Mak TW, Ohashi PS, Suzuki A, Penninger JM: Function of PI3K in thymocyte development, T cell activation, and neutrophil migration. Science 2000; 287: 1040-1046.

15 Li Z, Jiang H, Xie W, Zhang Z, Smrcka AV, Wu D: Roles of PLC-beta2 and –beta3 and PI3K in chemoattractant-mediated signal transduction. Science 2000; 287: 1046-1049.

16 Hirsch E, Katanaev VL, Garlanda C, Azzolino O, Pirola L, Silengo L, Sozzani S, Mantovani A, Altruda F,Wymann MP: Central role for G protein-coupled phosphoinositide 3-kinase  in inflammation. Science 2000; 287: 10491053.

17 Michael A. Crackower, Gravin Y. Oudit, Ivona Kozieradzki, Renu Sarao y col: Regulation of myocardial contractility and cell size by distinct PI3K-PTEN signaling pathways. Cell. 2002; 110: 737-749.

18 Emilio Hirsch, Onella Bosco y col: Resistance a thromboembolism in PI3K-deficient mice. The FASEB Journal. 2001; 15: 2019-2021.

19 Ui M, Okada T, Hazeki K, Hazeki O: Wortmannin as a unique probe for an intracellular signalling protein, phosphoinositide 3-kinase. Trends Biochem. Sci. 1995; 20: 303-307.

20 Vlahos CJ, Matter WF, Hui KY, Brown RF: A specific inhibitor of phosphatidylinositol 3-kinase, 2-(4-morpholino)8-fenyl-4H-1-benzopiran-4-one (LY294002). J. Biol. Chem. 1994; 269: 5241-5248.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un derivado de azolpirimidina condensado de la fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal del mismo:

imagen1

5 donde:

X representa NH;

Y1

representa N;

Y2 y Y3 representan CR3R4;

10 el enlace químico entre Y2------Y3 representa un enlace simple;

Z3 y Z4 representan CH;

Z1 y Z2 representan independientemente CH o CR2;

R1

representa: 15 uno de los siguientes anillos heterocíclicos seleccionados entre el grupo constituido por:

pirazolilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi,

20 halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo,

25 tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6;

o con 1 o 2 sustituyentes alquilo C1-6 sustituidos con mono-, di- o tri-halógeno;

o con 3 sustituyentes alquilo C1-6 opcionalmente sustituidos con mono-, di- o tri-halógeno;

30 furilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)amino, N-(alcano C1-6)sulfonil

35 amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri- halógeno, tienilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno

40 (pero no por cloro), carboxi, amino, N-(alquil C1-4)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C16)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)-amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)aminometilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo,

45 pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6;

o con 1 sustituyente alquilo C1-6 sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;

o con 2 o 3 sustituyentes alquilo C1-6 opcionalmente sustituidos con mono-, di- o tri-halógeno;

tiazolilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6) -amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C26)amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;

o con 1 o 2 sustituyentes alquilo C1-6 sustituidos con mono-, di- o tri-halógeno;

o con 3 sustituyentes alquilo C1-6 opcionalmente sustituidos con mono-, di- o tri- halógeno;

o con 3 sustituyentes piridilo;

o con 3 sustituyentes N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino;

isotiazolilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C16)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C26)amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]-amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno,

oxazolilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C16)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)-amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;

isoxazolilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)- amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6;

o con 1 o 2 sustituyentes alquilo C1-6 sustituidos con mono-, di- o tri-halógeno;

o con 3 sustituyentes alquilo C1-6 opcionalmente sustituidos con mono-, di- o tri-halógeno;

imidazolilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)- amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;

isoimidazolilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)-amino, N-(hidroxi alquil C16)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;

1,2,3-tiadiazolilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)- amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;

1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, o 1,3,4-tiadiazolilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C16)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)amino, N-(alcano C1-6)-sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C16carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;

1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, o 1,3,4-oxadiazolilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)- amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;

1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, o 1,3,4-triazolilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)-amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;

pirimidinilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)- amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;

piridazinilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)- amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;

R2

representa halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi(alquil C1-6)-N-(alquil C1-6)amino, alquenilo (C2-6), alcoxi C1-6-carbonilo, aminocarbonilo, furilo, piperidino, morfolino, fenilo, pirrolidinilo opcionalmente sustituido con N-(acil C16)amino, o N-(alquil C1-6)-carbonil-amino, piperidino opcionalmente sustituido con hidroxi, piperaziniloopcionalmente sustituido con alquilo C1-6, fenil-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, o aminocarbonilo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con amino, ciano, alcoxi C1-6-carbonilo, morfolino, o mono-, di- o tri-halógeno, o alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano, carboxi, alcoxi C1-6, acilo C1-6, alcoxi C1-6carbonilo, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(alquil C1-6)aminocarbonilo, N,N-di(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)aminocarbonilo, aminocarbonilo, aminoalquil C1-6-carbonilo, N-(halobencil)aminocarbonilo, hidroxi alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, morfolino, morfolinocarbonilo, pirrolidinilo, pirrolilo, piperidino, ftalimidilo,

o piperazinilo opcionalmente sustituido con bencilo;

R3

representa hidrógeno;

R4

representa hidrógeno;

R5

representa hidrógeno; y

R6

representa hidrógeno.
2. El derivado de azolpirimidina condensado de la fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal delmismo de acuerdo con la reivindicación 1, donde

5 X representa NH;

Y1

representa N;

Y2 y Y3 representan CR3R4;

el enlace químico entre Y2------Y3 representa un enlace simple;

10 Z3 y Z4 representan CH;

Z1 y Z2 representan independientemente CH o CR2;

R1

representa:

pirazolilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi,

15 halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo,

20 tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6;

o con 1 o 2 sustituyentes alquilo C1-6 sustituidos con mono-, di- o tri-halógeno;

o con 3 sustituyentes alquilo C1-6 opcionalmente sustituidos con mono-, di- o tri-halógeno;

25 furilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)amino, N-(alcano C1-6)sulfonil

30 amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri- halógeno, tienilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno

35 (pero no por cloro), carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C16)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)-amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)amino,N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo,

40 piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6;

o con 1 sustituyente alquilo C1-6 sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;

o con 2 o 3 sustituyentes alquilo C1-6 opcionalmente sustituidos con mono-, di- o tri-halógeno;

45 tiazolilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6) -amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C26)amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino,

50 N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o

55 tri-halógeno;

o con 1 o 2 sustituyentes alquilo C1-6 sustituidos con mono-, di- o tri-halógeno;

o con 3 sustituyentes alquilo C1-6 opcionalmente sustituidos con mono-, di- o tri- halógeno;

o con 3 sustituyentes piridilo; 60 o con 3 sustituyentes N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino;

isoxazolilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino,

65 N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)- amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo,

5

tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6; o con 1 o 2 sustituyentes alquilo C1-6 sustituidos con mono-, di- o tri-halógeno; o con 3 sustituyentes alquilo C1-6 opcionalmente sustituidos con mono-, di- o tri-halógeno;

15

imidazolilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino,N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)- amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;

25

1,2,3-tiadiazolilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino,N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino(alquenil C2-6)amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]-amino, alquil C16-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;

35

1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, o 1,3,4-tiadiazolilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino,N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C16)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)amino, N-(alcano C1-6)-sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;

45

pirimidinilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino,N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)- amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;

55

R2 piridazinilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi,halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino,N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)- amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno; representa fluoro, cloro, bromo, hidroxi, nitro, vinilo, ciano, amino, aminoacetoxi, N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)-N-(alquil C1-6)amino, 2-furilo, piperidino, morfolino, fenilo,

pirrolidinilo opcionalmente sustituido con acetamido, piperidino opcionalmente sustituido con hidroxi, piperazinilo opcionalmente sustituido con metilo, bencilo, alcoxi C1-6-carbonilo, o aminocarbonilo,

65

alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con ciano, tri-fluoro, carboxi, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, terc.-butoxicarbonilo, tetrahidropiranilo, o morfolino, o

alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano, metoxi, metoxicarbonilo, terc.-butoxi-carbonilo, carboxi, aminoacetilo, dimetil-amino, aminocarbonilo, metil-aminocarbonilo, dimetil-aminocarbonilo, isopropil-aminocarbonilo, fluorobencil-aminocarbonilo, ciclopropilo, pirrolidinilo, piperidino, tetrahidropiranilo, morfolino, morfolinocarbonilo, tetrazolilo, 2-oxo-1,3-oxazolidin-4ilo, ftalimid-N-ilo, o hidroxi C1-6 alquilenoxi;

R3

representa hidrógeno;

R4

representa hidrógeno;

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

R5

representa hidrógeno; y

R6

representa hidrógeno.
3. El derivado de azolpirimidina condensado de la fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, donde:

X representa NH;

Y1

representa N;

Y2 y Y3 representan CR3R4;

el enlace químico entre Y2------Y3 representa un enlace simple;

Z3 y Z4 representan CH;

Z1 y Z2 representan independientemente CH o CR2;

R1

representa:

tiazolilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6) -amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C26)amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;

o con 1 o 2 sustituyentes alquilo C1-6 sustituidos con mono-, di- o tri-halógeno;

o con 3 sustituyentes alquilo C1-6 opcionalmente sustituidos con mono-, di- o tri- halógeno;

o con 3 sustituyentes piridilo;

o con 3 sustituyentes N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino;

isoxazolilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)- amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6;

o con 1 o 2 sustituyentes alquilo C1-6 sustituidos con mono-, di- o tri-halógeno;

o con 3 sustituyentes alquilo C1-6 opcionalmente sustituidos con mono-, di- o tri-halógeno;

imidazolilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)- amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;

pirimidinilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)- amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;

piridazinilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)- amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;

R2

representa fluoro, cloro, bromo, morfolino, piperazinilo, metil-piperazinilo, metilo, tri-fluoro metilo, C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano, carboxi, dimetil-aminocarbonilo, tetrahidropiranilo, morfolino, morfolinocarbonilo, tetrazolilo, o ftalimid-N-ilo;

R3

representa hidrógeno;

R4

representa hidrógeno;

R5

representa hidrógeno; y

R6

representa hidrógeno.
4. El derivado de azolpirimidina condensado de la fórmula (I), su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, donde:

X representa NH;

Y1

representa N;

Y2 y Y3 representan CR3R4;

el enlace químico entre Y2------Y3 representa un enlace simple;

Z3 y Z4 representan CH;

Z1 y Z2 representan CR2;

R1

representa:

tiazolilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6) -amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;

o con 1 o 2 sustituyentes alquilo C1-6 sustituidos con mono-, di- o tri-halógeno;

o con 3 sustituyentes alquilo C1-6 opcionalmente sustituidos con mono-, di- o tri- halógeno;

o con 3 sustituyentes piridilo;

o con 3 sustituyentes N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino;

isoxazolilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)- amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6;

o con 1 o 2 sustituyentes alquilo C1-6 sustituidos con mono-, di- o tri-halógeno;

o con 3 sustituyentes alquilo C1-6 opcionalmente sustituidos con mono-, di- o tri-halógeno;

pirimidinilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino, N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)- amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;

piridazinilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidroxi, halógeno, nitro, ciano, carboxi, amino, N-(alquil C1-6)amino,

178

N-(hidroxi alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino, N-(acil C1-6)amino, N-(alcoxi C1-6-carbonil)amino, N-(formil)-N-(alquil C1-6)amino, N,N-di(alquil C1-6)amino (alquenil C2-6)- amino, N-(alcano C1-6)sulfonil amino, N[N,N-di(alquil C1-6)amino metilen]amino, alquil C1-6-tio, alcano C1-6-sulfonilo, sulfamoílo, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, pirrolilo, imidazolilo,

5 pirazolilo, pirrolidinilo, piridilo, fenil alcoxi C1-6-carbonilo, tiazolilo opcionalmente sustituido con piridilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6 o alcoxi C1-6 y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con mono-, di- o tri-halógeno;

R2

representa fluoro, cloro, bromo, morfolino, piperazinilo, metil-piperazinilo, metilo, tri-fluoro metilo, C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano, carboxi, dimetil-aminocarbonilo, tetrahidropiranilo, morfolino, morfolinocarbonilo, tetrazolilo, o ftalimid-N-ilo;

R3

representa hidrógeno;

R4

15 representa hidrógeno;

R5

representa hidrógeno; y

R6

representa hidrógeno.
5. Un medicamento que comprende el derivado de azolpirimidina condensado, su forma tautomérica o estereoisomérica,

o una sal fisiológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 como un ingrediente activo.
6. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 5, que comprende adicionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
7. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 5, donde el derivado de azolpirimidina condensado, su forma 25 tautomérica o estereoisomérica, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo es un inhibidor de PI3K.
8.

El medicamento de acuerdo con la reivindicación 5, donde el derivado de azolpirimidina condensado, su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo es un inhibidor de PI3K-.
9.

El medicamento de acuerdo con la reivindicación 5 para la profilaxis y/o el tratamiento de un trastorno inflamatorio o inmunorregulador.
10.

El medicamento de acuerdo con la reivindicación 9 para la profilaxis y/o el tratamiento de asma, rinitis, enfermedades alérgicas, patologías autoinmunes, artritis reumatoide, enfermedad de Grave y aterosclerosis.
11.

El medicamento de acuerdo con la reivindicación 5 para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos neurodegenerativos, la enfermedad de Alzheimer o isquemia focal.
12.

El medicamento de acuerdo con la reivindicación 5 para la profilaxis y/o el tratamiento de diabetes, cáncer,

35 trastornos de la contractilidad miocárdica, insuficiencia cardiaca, isquemia, hipertensión pulmonar, insuficiencia renal o hipertrofia cardiaca.
13.

Uso del derivado de azolpirimidina condensado, su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal fisiológicamenteaceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de un trastorno o una enfermedad inflamatorio/a.
14.

Uso del derivado de azolpirimidina condensado, su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal fisiológicamenteaceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de asma, rinitis, enfermedades alérgicas o patologías autoinmunes.
15.

Uso del derivado de azolpirimidina condensado, su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal fisiológicamenteaceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la

45 prevención de diabetes, cáncer, trastornos de contractilidad miocárdica, insuficiencia cardiaca, isquemia, hipertensión pulmonar, insuficiencia renal e hipertrofia cardiaca.
16.

Uso del derivado de azolpirimidina condensado, su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal fisiológicamenteaceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de un trastorno o una enfermedad asociado/a con la actividad de PI3K.
17.

Uso del derivado de azolpirimidina condensado, su forma tautomérica o estereoisomérica, o una sal fisiológicamenteaceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de un trastorno o una enfermedad asociado/a con la actividad de PI3K-.