NO331457B1

NO331457B1 - Kondenserte azolpyrimidinderivater, anvendelse derav og medikament omfattende en slik forbindelse

Info

Publication number: NO331457B1
Application number: NO20052076A
Authority: NO
Inventors: Toshiki Murata; Kinji Fuchikami; Mitsuyuki Shimada; Klaus Urbahns; Hideki Tsujishita; Naoki Omori; Issei Kato; Mami Miura; Florian Gantner; Kevin Bacon
Original assignee: Bayer Schering Pharma Ag
Priority date: 2002-09-30
Filing date: 2005-04-27
Publication date: 2012-01-09
Also published as: TWI327570B; BRPI0314830B8; HK1084393A1; AR072458A2; MA27483A1; KR101059652B1; US8129386B2; RU2005113165A; UY28001A1; CN100384846C; ECSP11005768A; PT1549652E; TW200413379A; AR041426A1; ES2367141T3; HRP20050375A2; ES2312843T3; CA2499134C; KR20050067404A; PT2042504E

Abstract

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye kondenserte azolpyrimidinderivater, fremgangsmåte for fremstilling derav og farmasøytiske preparater inneholdende disse. De kondenserte azolpyrimidinderivatene ifølge Foreliggende oppfinnelse viser forbedret potens for fosfotidylinositol-3-kinase (PDK) inhibering, spesielt for P13K-(-inhibering, og kan anvendes for profylakse og behandling av sykdommer forbundet med PI3K og spesielt med PI3K-(-aktivitet. Nærmere bestemt er azolpyrimidinderivatene ifølge foreliggende oppfinnelse nyttige for behandling og profylakse av sykdommer som følger: inflammatoriske og immunoregulatoriske lidelser, så som astma, atopisk dermatitt, rhinitt, allergiske sykdommer, kronisk obstruktiv pulmonær sykdom (COPD), septisk sjokk, leddsykdommer, autoimmunsykdommer så som rheumatoid artritt og Graves sykdom, kreft, myokardiale kontraktilitetslidelser, hjertesvikt, tromboemboli, ischemi og aterosklerose. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er også nyttige for puhnonar hypertensjon, nyresvikt, hjertehypertrofi, så vel som neurodegenerative lidelser så som Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom, diabetes og fokal ischemi, siden sykdommen også relaterer til PI3K-aktivitet i et menneske eller et dyr.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye kondenserte azolpyrimidinderivater, anvendelse derav og medikamenter inneholdende forbindelsene. De kondenserte azolpyrimidinderivatene ifølge oppfinnelsen viser øket potens fosfotidylinositol-3-kinase (PI3K) inhibering, spesielt for PDK-y-inhibering, og kan anvendes for profylakse og behandling av sykdommer forbundet med PI3K og spesielt med PI3K-y-aktivitet.

Nærmere bestemt er de kondenserte azolpyrimidinderivatene ifølge foreliggende oppfinnelse nyttige for behandling og profylakse av sykdommer som følger: inflammatoriske og immunoregulatoriske lidelser, så som astma, atopisk dermatitt, rhinitt, allergiske sykdommer, kronisk obstruktiv pulmonær sykdom (COPD), septisk sjokk, leddsykdommer, autoimmunsykdommer så som reumatoid artritt og Graves sykdom, kreft, myokardiale kontraktilitetslidelser, hjertesvikt, tromboemboli, ischemi og aterosklerose.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er også nyttige for pulmonær hypertensjon, nyresvikt, hjertehypertrofi, så vel som neurodegenerative lidelser, så som Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom, diabetes og fokal ischemi, siden sykdommen også relaterer til PI3K-aktivitet i et menneske eller et dyr.

Signaltransduksjonsveier som stammer fra kjemotiltrekkende reseptorer anses som viktige mål for å kontrollere leukocyttmotilitet i inflammatoriske sykdommer. Leukocytt-transport kontrolleres ved kjemoattraktantfaktorer som aktiverer heterotrimere G-proteinkoblede reseptorer (GPCR'er) og derved utløser en kompleks mengde av ned-strøms intracellulære hendelser. Signaltransduksjon ved en av veiene, som resulterer i mobilisering av intracellulær fri Ca<2+>, cytoskjelettreorganisering og retningsbevegelse avhenger av lipid-avledede andre budbringere som fremstilles ved fosfoinositid-3-kinase (PI3K)-aktivitet [1,2].

PI3K fosforylerer D3-hydroksylstillingen av membranen fosfolipid-fosfatidylinositol-4,5-bisfosfat (PtdIns(4,5)P2) for å gi fosfatidylinositol-3,4,5-trisfosfat (PtdIns(3,4,5)P3). Basert på substrat spesifisitet og proteinstruktur omfatter PI3K-familien tre klasser [4-6]. Av spesiell interesse i leukocyttmigrering er klasse I PI3K'er, som alle er involvert i reseptor-induserte inflammatoriske cellulære responser og som videre er oppdelt i underkassene IA (pl 10a, p, 8) og IB (pl 10y).

Klasse IA-enzymer (pl 10a, p, 5) assosierer med en p85-adaptor-underenhet, som inneholder to SH2-domener, for å danne et heterodimert kompleks. Dette komplekset er i stand til å gjenkjenne fosfotyrosin YxxM-motiver, hvilket resulterer i assosiering med reseptor tyrosinkinaser og etterfølgende aktivering av enzymet ved reseptor tyrosinkinaser [1,2]. Klasse IA-undertyper anses å være assosiert med celleproliferasjon og karsinogenese. IA-undertypene binder til aktivert ras-onkogen, som finnes i mange cancere, for å uttrykke deres enzymaktivitet. Det er også funnet at både pl 10a og p spiller viktige roller i human cancervekst [3].

Klasse IB (pl 10y)-enzym, hvis ekspresjon i stor grad er begrenset til leukocytter, aktiveres ved G-protein Py-komplekset, og funksjonerer nedstrøms for syv trans-membran kjemoattraktantreseptorer [7-9]. PlOl-adaptorproteinet, som ikke bærer noen likhet med noe annet kjent protein, er vesentlig for G-protein Py- responsivitet av pllOy(PBKy), [10-12].

Senere undersøkelser i mus som mangler funksjonell PI3Ky(PI3Ky-/-mus), som er levedyktige, fertile og viste en normal livslengde i et konvensjonelt museanlegg, har avslørt at neutrofiler er ute av stand til å produsere PtdIns(3,4,5)P3, ved stimulering med GPCR-agonister, så som fMLP, C5a eller IL-8. Dette demonstrerer at PI3Ky er det eneste PK3K som er koblet til disse CPCR'er i disse cellene [13-16]. Videre var PtdIns(3,4,5)P3-avhengig aktivering av proteinkinase B (PKB) også fraværende i disse neutrofilene, mens PKB fremdeles kunne aktiveres ved GM-CSF eller IgG/C3b-belagt zymosan via enten pl 10a, p eller 5. Samtidig var G-protein-formidlerresponser, så som PLCP-aktivering intakt. PI3Ky-/-mus viste svekket tymocyttutvikling og økning i neutrofil-, monocytt- og eosinofilpopulasjoner [14]. Videre viste neutrofiler og makro-fager isolert fra PI3Ky-/-mus alvorlig defekter i migrering og respiratorisk utbrudd som respons på GPCR-agonister og kjemotaktiske midler [14,16]. Ekspresjon av PI3Ky ble også undersøkt i transgene mus som uttrykker grønt fluorescensprotein (GFP) under kontroll av den endogene PI3Ky-promoteren. GFP ble detektert i milt og benmargceller, og neutrofiler, hvilket antyder at ekspresjonen av PI3Ky er begrenset til hematopoietiske celler [15]. Kollektivt synes klassen IB fosfoinositid-3-kinase PI3Ky å være vesentlig for å kontrollere leukocytt-transport og følgelig bør utviklingen av isotype-selektive inhibitorer av PI3Ky være en attraktiv anti-inflammatorisk strategi.

Hypertrofiske responser kan initieres ved PI3K-signalveier. Nylig forskning ble publi-sert som identifiserer en funksjon for PTEN-PI3Ky-veien ved modulering av hjerte-muskelkontraktilitet. Mens PI3Ka medierer endringen i cellestørrelse under hjertehypertrofi opp til hjertesvikt, virker PI3Ky som en negativ regulator av hjertekontrak-tilitet.

PTEN er en dual-spesifisitetsproteinfosfatase som nylig ble implikert som en fosfo-inositidfosfatase i cellevekstsignalering. Tumorsuppressoren PTEN er vist å defosfo-rylere fosfatidylinositol-3,4,5-trifosfat (PIP3) som er viktig andre messenger generert spesifikt ved virkningene av PI3K. PTEN reduserer nivåene av PIP3 inne i cellene og antagonister PI3K-mediert cellulær signalering. Det er også rapportert at ekspresjon av dominant-negativ PTEN i rotte-kardiomyocytter i vevskultur resulterer i hypertrofi.

PI3Ky modulerer basislinje cAMP-nivåer og kontrollerer kontraktilitet i celler. Denne undersøkelsen indikerer også at endringer i basislinje cAMP-nivå bidrar til den forøkede kontraktiliteten i mutant mus [17].

Derfor viser disse forsøksresultatene at PI3Ky er involvert i myokardial kontraktilitet og derfor ville inhibitorene være mulige behandlinger for kongestiv hjertesvikt, ischemi, pulmonær hypertensjon, nyresvikt, hjertehypertrofi, aterosklerose, tromboemboli og diabetes.

En inhibitor av PI3K, som ventes å blokkere signaltransduksjon fra GPCR og aktive-ringen av forskjellige immunceller, skulle ha en bred anti-inflammatorisk profil med potensial for behandling av inflammatoriske og immunoregulatoriske sykdommer, [2] omfattende astma, atopisk dermatitt, rhinitt, allergiske sykdommer, kronisk obstruktiv pulmonærsykdom (COPD), septisk sjokk, leddsykdommer, autoimmunsykdommer, så som reumatoid artritt og Graves sykdom, diabetis, kreft, myokardiale kontraktilitetslidelser, tromboemboli [18] og aterosklerose.

Noen PI3-kinase-inhibitorer er identifisert: wortmannin, opprinnelig isolert som et sopptoksin fra Penicillium wortmanii [19], den nært beslektede, men mindre vel karak-teriserte demetoksyviridin og LY294002, et morfolinderivat av den bred-spektrede kinaseinhibitoren quercetin [20].

US 3.644.354 beskriver 5-substituerte-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]kinazoliner represen-tert ved den generelle formelen: hvori R og R° uavhengig er hydrogen, laverealkyl, laverealkenyl; R' og R" er uavhengig av hverandre hydrogen, halogen, laverealkyl, laverealkoksy eller

som hypotensive midler og koronardilatorer.

Imidlertid beskriver ingen av disse referansene kondenserte azolpyrimidiner så som, azol-kinazolin, azol-pyridopyrimidin, azol-pyrimidinopyrimidin, azol-pyrimidopyridazin, azol-pyrimidotriazin, azol-pteridin, azol-pyrimidotetrazin og andre derivater som har acylert amin eller -CR<5>R<6->C(0)- (R<5>er hydrogen og R<6>er hydrogen) bindeledd ved 5- eller 6-stillingen av det kondenserte azolpyrimidinet som også har PBK-inhibitoraktivitet.

Utviklingen av en forbindelse som er nyttig for behandling og profylakse av inflammatoriske lidelser, cancere og/eller myokardiale kontraktilitetslidelser forbundet med PBK-aktivitet er fremdeles ønsket.

Som et resultat av omfattende undersøkelser vedrørende kjemisk modifikasjon av de kondenserte azolpyrimidinderivatene har oppfinnerne av foreliggende søknad funnet at forbindelsene av ny kjemisk struktur relatert til foreliggende oppfinnelse har PBK-inhibitorisk aktivitet og har spesielt PBK-y-inhibitorisk aktivitet. Foreliggende oppfinnelse er oppnådd basert på disse funnene.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringe nye kondenserte azolpyrimidinderivater av formel (I), deres tautomere og stereoisomere former og salter derav.

hvori

X betyr CR<5>R<6>eller NH;

Y<1>betyr N;

Y<2>og Y<3>betyr CR<3>R<4>;

kjemisk binding mellom<y2>—Y<3>betyr en enkeltbinding;

Z<4>betyr CH;

Z<1>, Z<2>ogZ<3>betyr uavhengig av hverandre CH, CR<2>eller N;

R<1>betyr

Ci^alkyl, eventuelt substituert med mono-, di- eller trihalogen, fenyl, metoksy-fenyl, fenoksy eller tienyl,

Ci-6alkoksy, eventuelt substituert med fenyl, fenoksy tienyl eller mono-, di- eller

trihalogen,

eller

en av de følgende karbocykliske og heterocykliske ringene valgt fra gruppen bestående av cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, furyl, tienyl, tiazolyl, isotiazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, imidazolyl, isoimidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-tiadiazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, 1,2,5-tiadiazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, 1,2,3-oksadiazolyl, 1,2,4-oksadiazolyl, 1,2,5-oksadiazolyl, 1,3,4-oksadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,5-triazolyl, 1,3,4-triazolyl, fenyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 1-benzotiofenyl, benzotiazolyl, benzimidazolyl, 3H-imidazo[4,5-b]pyridinyl, benzotiazolyl, indolyl, indazolyl, imidazo[l,2-a]-pyridinyl, kinolinyl og 1,8-naftyridinyl,

hvori

nevnte karbocykliske og heterocykliske ringer er eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, nitro, cyano, karboksy, amino, N-(C].6alkyl)amino, N-(hydroksy-Ci-6alkyi)amino, N,N-di-(Ci-6alkyl)amino, N-(Ci-6acyl)amino, N-(Ci-6alkoksykarbonyl)amino, N-(formyl)-N-(Ci-6alkyl)amino, N,N-di(Ci-6alkyl)amino-(C2-6alkenyl)amino, N-(Ci-6alkan)-sulfonylamino, [N,N-di(Ci-6alkyl)amino-metylen]amino, Ci-6alkyltio, Ci^alkan-sulfonyl, sulfamoyl, Ci^alkoksy, C].6alkoksykarbonyl, pyrrolyl, imidazolyl,

pyrazolyl, pyrrolidinyl, pyridyl, fenyl-Ci-6alkoksykarbonyl,

tiazolyl eventuelt substituert med pyridyl, piperazinyl eventuelt substituert med Ci-6alkyl eller Ci-6alkoksy og Ci-6alkyl eventuelt substituert med mono-, di- eller trihalogen;

R<2>betyr halogen, hydroksy, nitro, cyano, amino, N-(Ci-6alkyl)amino, N,N-di-(Ci-6alkyl)amino, N-(hydroksy-Ci-6alkyl)-N-(Ci-6alkyl)amino, (C2-6)alkenyl, Ci-6alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, furyl, piperidino, morfolino, fenyl, pyrrolidinyl eventuelt substituert med N-(Ci-6acyl)amino eller N-(Ci-6alkyl)-karbonylamino, piperidino eventuelt substituert med hydroksy, piperazinyl eventuelt substituert med Ci^alkyl, fenyl-Ci^alkyl, Ci-6alkoksykarbonyl eller aminokarbonyl;

Ci-6alkyl, eventuelt substituert med amino, cyano, Ci^alkoksykarbonyl, morfolino

eller mono-, di- eller trihalogen,

eller

Ci^alkoksy eventuelt substituert med hydroksy, cyano, karboksy, Ci_6alkoksy,

Ci-6acyl, Ci-6alkoksykarbonyl, amino, N-(Ci-6alkyi)amino, N-(Ci-6alkyl)-aminokarbonyl, N,N-di(Ci-6alkyl)amino, N,N-di(Ci-6alkyl)aminokarbonyl, aminokarbonyl, amino-C i .6alkylkarbonyl, N-(halobenzyl)aminokarbony 1, hydroksy-Ci-6alkoksy, C3-6cykloalkyl, morfolino, morfolinokarbonyl,

pyrrolidinyl, pyrrolyl, piperidino, ftalimidyl,

eller

piperazinyl eventuelt substituert med benzyl;

R<3>betyr hydrogen;

R<4>betyr hydrogen;

R<5>betyr hydrogen; og

R<6>betyr hydrogen.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse viser PBK-inhibitorisk aktivitet og PDK-y-inhibitorisk aktivitet. De er derfor egnede for fremstilling av medikament eller medisinsk preparat som kan være nyttig for behandling og profylakse av PI3K og/eller PDK-y-relaterte sykdommer, f.eks. inflammatoriske og immunoregulatoriske lidelser, så som astma, atopisk dermatitt, rhinitt, allergiske sykdommer, kronisk obstruktiv pulmonær sykdom (COPD), septisk sjokk, leddsykdommer, autoimmune sykdommer så som reumatoid artritt og Graves sykdom, myokardiale kontraktilitetslidelser, hjertesvikt, tromboemboli, ischemi, hjertehypertrofi, aterosklerose og kreft så som hudkreft, blærekreft, brystkreft, livmorkreft, ovariekreft, prostatakreft, lungekreft, tarmkreft, bukspyttkjertelkreft, nyrekreft, magekreft, hjernetumor, leukemi, osv.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er også nyttige for behandling av pulmonær hypertensjon, nyresvikt, Huntingtons chorea og hjertehypertrofi, så vel som neurodegenerative lidelser, så som Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom, diabetes og fokal ischemi, siden sykdommene også relaterer til PI3K-aktivitet i et menneske eller dyr.

Oppfinnelsen kan følgelig anvendes ved en fremgangsmåte for behandling eller forebyggelse av en lidelse eller sykdom forbundet med PI3K-aktivitet, spesielt med PI3K-y-aktivitet, i et menneske eller dyr, som omfatter administrering til nevnte objekt av en terapeutisk effektiv mengde av et kondensert azolpyrimidinderivat vist i formelen (I), dens tautomere eller stereoisomere form, eller et fysiologisk akseptabelt salt derav.

Videre omfatter foreliggende oppfinnelse anvendelse av det kondenserte azolpyrimidinderivatet vist i formel (I), dens tautomere eller stereoisomere form, eller et fysiologisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament.

I en utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse det kondenserte azolpyrimidinderivatet av formel (I), dets tautomere eller stereoisomere form eller et salt derav,

hvori

X betyr CR<5>R<6>eller NH;

Y<1>betyr N;

Y<2>og Y3 betyr CR3R4;

kjemisk binding mellom<y2>—Y<3>betyr en enkeltbinding;

Z<4>betyr CH;

Z<1>, Z2 og Z<3>betyr uavhengig av hverandre N, CH eller CR<2>;

R<1>betyr cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl, 2-furyl, 3-furyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, piperazinyl, 1,2,3-tiadiazolyl, 1,3-benzotiazolyl, kinolyl, 3H-imidazo[4,5-b]pyridinyl, lH-pyrrol-2-yl eventuelt substituert med Ci^alkyl, lH-pyrrol-3-yl eventuelt substituert med Ci^alkyl,

pyrazolyl eventuelt substituert med 1 eller 2 Ci^alkyl,

isoksazolyl eventuelt substituert med 1 eller 2 Ci-6alkyl,

2- tienyl eventuelt substituert med klor, nitro, cyano eller Ci^alkyl,

3- tienyl eventuelt substituert med klor, nitro, cyano eller Ci^alkyl,

piperidinyl eventuelt substituert med Ci-6alkoksykarbonyl eller benzyloksy-karbonyl, fenyl eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, hydroksy, nitro, cyano, karboksy, Ci^alkyl, Ci-6alkoksy, Ci-6alkoksykarbonyl, amino, N-(Ci-6alkyl)amino, N-(Ci-6acyl)amino, N-(Ci-6-alkoksykarbonyl)amino, N,N-di(Ci-6alkyl)amino, N-(formyl)-N-Ci-6alkylamino, Ci^alkyltio, Ci^alkansulfonyl, sulfamoyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl og piperazinyl eventuelt substituert med Ci^alkyl,

pyridyl eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av klor, hydroksy, karboksy, C^alkoksy, Ci^alkyltio, amino, N-(Ci_6alkyl)amino, N-(hydroksy-Ci-6alkyi)amino, N,N-di(Ci-C6)amino, N-(Ci-6acyl)amino, N-(Ci-6-alkan)sulfonylamino, N-[N,N-di(Ci-6alkyl)amino-metylen]amino og Ci-6alkyl eventuelt substituert med trihalogen,

pyrazinyl eventuelt substituert med Ci^alkyl, 1,3-tiazolyl eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci^alkyl, pyridyl og N-(Ci-6-alkoksy karbonyl) amino,

indolyl eventuelt substituert med Ci_6alkyl,

benzimidazolyl eventuelt substituert med Ci-6alkyl eller tri-halogen-Ci^alkyl,

1,2,3-benzotriazolyl eventuelt substituert med Ci^alkyl,

1,8-naftyridinyl eventuelt substituert med Ci^alkyl eventuelt substituert med trihalogen,

Ci-6alkyl eventuelt substituert med trihalogen, fenyl, fenoksy eller tienyl,

eller

Ci-6alkoksy eventuelt substituert med fenyl, fenoksy eller tienyl;

R<2>betyr fluor, klor, brom, hydroksy, nitro, vinyl, cyano, amino, aminoacetoksy,

N-(Ci-6alkyi)amino, N,N-di(Ci-6alkyl)amino, N-(hydroksy-Ci-6alkyl)-N-(Ci-6alkyi)-amino, 2-furyl, piperidino, morfolino, fenyl, pyrrolidinyl, eventuelt substituert med acetamido, piperidino eventuelt substituert med hydroksy, piperazinyl eventuelt substituert med metyl, benzyl, Ci-6-alkoksykarbonyl eller aminokarbonyl,

Ci-6-alkyl eventuelt substituert med cyano, trifluor, karboksy, metoksykarbonyl, aminokarbonyl, tert-butoksykarbonyl, tetrahydropyranyl eller morfolino,

Ci-6-alkoksy eventuelt substituert med hydroksy, cyano, metoksy, metoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, karboksy, aminoacetyl, dimetylamino, aminokarbonyl, metylaminokarbonyl, dimetylaminokarbonyl, isopropylaminokarbonyl, fluorbenzylaminokarbonyl, cyklopropyl, pyrrolidinyl, piperidino, tetrahydropyranyl, morfolino, morfolinokarbonyl, 2-okso-l,3-oksazolidin-4-yl, ftalimid-N-yl eller hydroksy-Ci_6alkylenoksy,

R<3>betyr hydrogen;

R<4>betyr hydrogen;

R<5>betyr hydrogen; og

R<6>betyr hydrogen.

I en annen utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse det kondenserte azolpyrimidinderivatet av formel (I), dets tautomere eller stereoisomere form, eller et salt derav,

hvori:

X betyr CR<5>R<6>eller NH;

Y<1>betyr N;

Y<2>og Y<3>betyr CR<3>R<4>;

kjemisk binding mellom<y2>—Y<3>betyr en enkeltbinding;

Z<3>og Z<4>betyr CH;

Z<1>og Z<2>betyr uavhengig av hverandre CH eller CR<2>;

R<1>betyr cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl, 2-furyl, 3-furyl, imidazolyl, 1H-pyrrol-2-yl, lH-pyrrol-3-yl, pyrimidinyl, pyridazinyl, piperazinyl, 1,2,3-tiadiazolyl, 1,3-benzotiazolyl, kinolyl, 3H-imidazo[4,5-b]pyridinyl,

pyrrolyl eventuelt substituert med Ci^alkyl, pyrazolyl eventuelt substituert med 1 eller 2 Ci^alkyl, isoksazolyl eventuelt substituert med 1 eller 2 Ci^alkyl,

2- tienyl eventuelt substituert med klor, nitro, cyano eller Ci^alkyl,

3- tienyl eventuelt substituert med klor, nitro, cyano eller Ci^alkyl,

piperidinyl eventuelt substituert med Ci-6alkoksy karbonyl eller benzyloksy-karbonyl,

fenyl eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, hydroksy, nitro, cyano, karboksy, Ci^alkyl, Ci-6alkoksy, Ci-6alkoksykarbonyl, amino, N-(Ci-6alkyl)amino, N-(Ci-6acyl)amino, N-(Ci-6alkoksykarbonyl)-amino, N,N-di(Ci-6alkyl)amino, N-(formyl)-N-Ci_6alkylamino, Ci_6alkyltio, Ci_6-alkansulfonyl, sulfamoyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl og piperazinyl eventuelt substituert med Ci^alkyl,

pyridyl eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av klor, hydroksy, karboksy, Ci-6alkoksy, Ci-6alkyltio, amino, N-(Ci-6alkyl)amino, N-(hydroksy-Ci-6alkyi)amino, N,N-di(Ci-C6alkyl)amino, N-(Ci-6acyl)amino, N-(C].6alkan)sulfonylamino, N-[N,N-di(Ci^alkyl)amino-metylen]amino og Ci^alkyl eventuelt substituert med trihalogen,

pyrazinyl eventuelt substituert med Ci^alkyl, 1,3-tiazolyl eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci-6alkyl, pyridyl og N-(Ci-6-alkoksykarbonyl)amino, indolyl eventuelt substituert med Ci^alkyl, benzimidazolyl eventuelt substituert med Ci^alkyl eller tri-halogen-Ci-6alkyl,

1,2,3-benzotriazolyl eventuelt substituert med Ci-6alkyl, 1,8-naftyridinyl eventuelt substituert med Ci^alkyl eventuelt substituert med trihalogen,

Ci-6alkyl eventuelt substituert med trihalogen, fenyl, fenoksy eller tienyl,

eller

Ci-6alkoksy eventuelt substituert med fenyl, fenoksy eller tienyl;

N-(Ci-6alkyi)amino, N,N-di(Ci-6alkyl)amino, N-(hydroksy-Ci-6alkyl)-N-(Ci-6alkyi)-amino, 2-furyl, piperidino, morfolino, fenyl,

pyrrolidinyl, eventuelt substituert med acetamido,

piperidino eventuelt substituert med hydroksy,

piperazinyl eventuelt substituert med metyl, benzyl, Ci-6-alkoksykarbonyl eller aminokarbonyl,

eller

Ci-6-alkoksy eventuelt substituert med hydroksy, cyano, metoksy, metoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, karboksy, aminoacetyl, dimetylamino, aminokarbonyl, metylaminokarbonyl, dimetylaminokarbonyl, isopropylaminokarbonyl, fluorbenzylaminokarbonyl, cyklopropyl, pyrrolidinyl, piperidino, tetrahydropyranyl, morfolino, morfolinokarbonyl, 2-okso-l,3-oksazolidin-4-yl, ftalimid-N-yl eller hydroksy-Ci-6alkylenoksy,

R<3>betyr hydrogen;

R<4>betyr hydrogen;

R<5>betyr hydrogen; og

R<6>betyr hydrogen.

I en annen utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse det kondenserte azolpyrimidinderivat av formel (I), dets tautomere eller stereoisomere form eller et salt derav,

hvor

X betyr CR<5>R<6>eller NH;

Y<1>betyr N;

Y<2>og Y<3>betyr CR3R4;

kjemisk binding mellom y2—Y3 betyr en enkeltbinding;

Z<1>og Z<4>betyr CH;

Z<2>og Z<3>betyr uavhengig av hverandre CH eller CR<2>;

pyrrolyl eventuelt substituert med C^alkyl,

pyrazolyl eventuelt substituert med 1 eller 2 Ci^alkyl,

isoksazolyl eventuelt substituert med 1 eller 2 Ci^alkyl,

2- tienyl eventuelt substituert med klor, nitro, cyano eller Ci^alkyl,

3- tienyl eventuelt substituert med klor, nitro, cyano eller Ci^alkyl,

fenyl eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, hydroksy, nitro, cyano, karboksy, Ci^alkyl, Ci-6alkoksy, Ci-6alkoksykarbonyl, amino, N-(Ci-6alkyl)amino, N-(Ci-6acyl)amino, N-(Ci-6alkoksykarbonyl)-amino, N,N-di(Ci-6alkyl)amino, N-(formyl)-N-Ci-6alkylamino, Ci^alkyltio, Ci-6-alkansulfonyl, sulfamoyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl og piperazinyl eventuelt substituert med Ci^alkyl,

pyridyl eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av klor, hydroksy, karboksy, Ci-6alkoksy, Ci-6alkyltio, amino, N-(Ci-6alkyl)amino, N-(hydroksy-Ci-6alkyi)amino, N,N-di(Ci-C6alkyl)amino, N-(Ci-6acyl)amino, N-(Ci-6alkan)sulfonylamino, N-[N,N-di(Ci .6alkyi)amino-metylen]amino, Ci .6-alkoksyfenyl-Ci-6alkoksy og Ci.6alkyl eventuelt substituert med trihalogen,

pyrazinyl eventuelt substituert med Ci^alkyl,

1,3-tiazolyl eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci^alkyl, pyridyl og N-(Ci-6alkoksykarbonyl)amino, indolyl eventuelt substituert med Ci^alkyl, benzimidazolyl eventuelt substituert med Ci-6alkyl eller tri-halogen-C i -6alky 1,

1,2,3-benzotriazolyl eventuelt substituert med Ci^alkyl, 1,8-naftyridinyl eventuelt substituert med Ci^alkyl eventuelt substituert med trihalogen,

Ci^alkyl eventuelt substituert med trihalogen, fenyl, fenoksy eller tienyl,

eller

Ci-6alkoksy eventuelt substituert med fenyl, fenoksy eller tienyl;

R betyr fluor, klor, brom, hydroksy, nitro, vinyl, cyano, amino, aminoacetoksy,

pyrrolidinyl, eventuelt substituert med acetamido, piperidino eventuelt substituert med hydroksy, piperazinyl eventuelt substituert med metyl, benzyl, Ci^-alkoksykarbonyl eller aminokarbonyl,

Ci-6-alkyl eventuelt substituert med cyano, trifluor, karboksy, metoksykarbonyl,

aminokarbonyl, tert-butoksykarbonyl, tetrahydropyranyl eller morfolino,

eller

R<3>betyr hydrogen;

R<4>betyr hydrogen;

R<5>betyr hydrogen; og

R<6>betyr hydrogen.

Ifølge en annen utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse det kondenserte azolpyrimidinderivatet av formel (I), dets tautomere eller stereoisomere form eller et salt derav,

Hvori

X betyr CR<5>R<6>eller NH;

Y<1>betyr N;

Y<2>og Y<3>betyr CR<3>R<4>;

kjemisk binding mellom<y2>—Y<3>betyr en enkeltbinding;

Z<3>og Z<4>betyr CH;

Z<1>og Z<2>betyr uavhengig av hverandre CH eller CR<2>.

R<1>betyr 3H-imidazo[4,5-b]pyridinyl, benzimidazolylpyridyl eventuelt substituert med hydroksy, amino, acetamid, metoksybenzyloksy eller metylsulfonylamino,

eller

1,3-tiazolyl eventuelt substituert med 1 eller 2 metyl;

R<2>betyr fluor, klor, brom, morfolino, piperazinyl, metylpiperazinyl, metyl, trifluor-metyl eller Ci-6alkoksy eventuelt substituert med hydroksy, cyano, karboksy, dimetylaminokarbonyl, tetrahydropyranyl, morfolino, morfolinokarbonyl, tetrazolyl eller ftalimid-N-yl;

R<3>betyr hydrogen;

R<4>betyr hydrogen;

R<5>betyr hydrogen; og

R<6>betyr hydrogen.

De foretrukne forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er som følger: N-(7,8-dimetoksy-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]kinazolin-5-yl)-nikotinamid; 2-(7,8-dimetoksy-2,3-dihydroimidazo[ 1,2-c]kinazolin-5-yl)-1 -pyridin-3-yl-etylenol; N-(7,8-dimetoksy-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]kinazolin-5-yl)-lH-benzimidazol-5-karboksamid;

6-(acetamido)-N-(7,8-dimetoksy-2,3-dmydroimidazo[l,2-c]kinazolin-5-yl)-nikotinamid;

N-{5-[2-(7,8-dimetoksy-23-dihydroimidazo[l,2-c]kinazolin-5-yl)-l-hydroksyvinyl]-pyridin-2-yl} acetamid;

2( {5-[2-hydroksy-2-pyirdin-3-ylvinyl]-7-metoksy-2,3-diriydroimidazo[ 1,2-c]kinazolin-8-yl} oksy)-N,N-dimetylacetamid;

2-[7-metoksy-8-(tetrahydro-2H-pyran-2-ylmetoksy)-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]-kinazolin-5-yl]-1 -pyridin-3-yletylenol;

2-[8-(2-hydroksyetoksy)-7-metoksy-2,3-dihydroimidazo[ 1,2-c]kinazolin-5-yl]-1 -

pyridin-3-yletylenol;

({5-[2-hydroksy-2-pyirdin-3-ylvinyl]-7-metoksy-23-dihydroirnidazo[l,2-c]kinazolin-8-y 1} oksy )eddiksyre;

4- ({5-[2-h<y>droksy-2-p<y>ridin-3-<y>lvin<y>l]-7-metoksy-2,3-dih<y>droimidazo[l,2-c]kmazolin-8-yl}butansyre;

({5-[2-hydroksy-2-pyirdin-3-ylvinyl]-7-metoksy-23-dihydroirnidazo[l,2-c]kinazolin-8-yl} oksy)acetonitril;

2-[7-metoksy-8-(2H-tetrazol-5-ylmetoksy)- 2,3-dihydroimidazo[l,2-c]kinazolin-5-yl]-1 -pyridin-3-yletylenol;

2-[7-metoksy-8-(4-morfolin-4-yl-4-oksobutoksy)- 2,3-dihydroimidazo[l,2-c]kinazolin-5-yl]-1 -pyridin-3-yletylenol;

5- [ 1 -hydroksy-2-(8-morfolin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[ 1,2-c]kinazolin-5-yl)vinyl]-pyridin-3-ol;

N-(2,3-dihydroimidazo[l,2-c]kinazolin-5-yl)-5-hydroksynikotinamid; 6- (acetamido)-N-(7,9-dimetoksy-8-rnetyl-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]kinazolin-5-yl)-nikotinamid;

N-(8,9-dimetoksy-23-dihydroimidazo[l,2-c]kinazolin-5-yl)-5-hydroksynikotinarnid;

5 -hydroksy-N-(7 -metoksy-2,3 -dihydroimidazo [ 1,2-c]kinazolin-5 -y l)nikotinamid; N-(7,8-dimetoksy-2,3-dihydroirnidazo[l,2-c]kinazolin-5-yl)-5-[(4-rnetoksybenzyl)- oksy]nikotinamid; N-(7,8-dimetoksy-23-dih<y>droimidazo[l,2-c]kinazolin-5-yl)-5-h<y>droks<y>nikotinarnid; 5 -hydroksy-N- [8 -(trifluormety 1)- 2,3 -dihydroimidazo [1,2 -c]kinazolin-5 -yl]nikotinamid; N-{8-[3-( 1,3-diokso-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)propoksy]- 2,3-dihydroimidazo- [ 1,2-c]kinazolin-5 -yl} nikotinamid; N-(7-brom-8-metoksy-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]kinazolin-5-yl)nikotinamid; 6-amino-N-(8-metoksy-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]kinazolin-5-yl)nikotinamid; l-(lH-benzimidazol-5-yl)-2-(8,9-dimetoksy-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]kinazolin-5-yl)- etylenol; 2-(8,9-dimetoksy-2,3-dihydroimidazo[l ,2-c]kinazolin-5-yl)-1 -(2,4-dimetoksy-1,3- tiazol-5 -yl)etylenol; N-(9-metoksy-23-dihydroimidazo[l,2-c]kinazolin-5-yl)-lH-benzimidazol-5-karboks amid; N-(8-brom-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]kinazolin-5-yl)nikotinamid; N-(8-brom-23-dihydroimidazo[l,2-c]kinazolin-5-yl)-lH-benzimidazol-5-karboksamid; N-(8-metoksy-23-dihydroimidazo[l,2-c]kinazolin-5-yl)-lH-benzimidazol-5-karboks amid; N-(8-metyl-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]kinazolin-5-yl)-lH-benzimi<iazol-5-karboksamid; N-[8-(trifluormetyl)-2,3-dihydroimidazo[ 1,2-c]kinazolin-5-yl]-1 H-benzimidazol-5 - karboksamid; N-(7-fluor-23-dihydroimidazo[l,2-c]kinazolin-5-yl)-lH-benzimidazol-5-karboksamid; N-(7-metoksy-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]kinazolin-5-yl)-nikotinarnid; N-(8-klor-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]kinazolin-5yl)-lH-benzimidazol-5-karboksamid; 6-(acetamido)-N-(8-morfolin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]kinazolin-5-yl)nikotin amid; 1 -(1 H-benzimidazol-5 -yl)-2-(8-morfolin-4-yl-2,3-dihydroimidazo [ 1,2-c]kinazolin-5-yl)-etylenol;

N- {5-[ 1 -hydroksy-2-(8-morfolin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[ 1,2-c]kinazolin-5-yl)vinyl]-pyridin-2-yl} acetamid;

6-metyl-N-(8-morfolin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]kinazolin-5-yl)nikotinamid; 1- (1 H-benzimidazol-5-yl)-2-[8-(4-metylpiperazin-l-yl)- 2,3-dihydroimidazo[l,2-c]-kinazolin-5-yl]etylenol;

N-(2,3-dihydroimidazo[l,2-c]kinazolin-5-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-karboksamid; N-(7,8-dimetoksy-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]kmazolm-5-yl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-karboksamid;

N-[7-(trifluormetyl-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]kinazolin-5-yl]-lH-benzimidazol-5-karboksamid;

N-(7,9-dimetoksy-2,3 -dihy droimidazo[ 1,2 -c]kinazolin-5-y 1)-1 H-benzimidazol-5 -

karboksamid;

N- {5-[2-(7,9-dimetoksy-8-metyl-2,3-dihydroimidazo[ 1,2-c]kinazolin-5-yl)-1 -hydroksy-vinyl]pyridin-2-yl} acetamid;

N- {5-[2-(7-brom-9-metyl-2,3-dihydroimidazo[ 1,2-c]kinazolin-5-yl)-1 -hydroksyvinyl]-pyridin-2-yl} acetamid; og

2- (8,9-dimetoksy-2,3-dihydroimidazo[ 1,2-c]kinazolin-5-yl)-1 -pyridin-3-yletylenol;

og deres tautomere eller stereoisomere form, farmasøytisk akseptable salter derav.

Videre omfatter foreliggende oppfinnelse et medikament som omfatter en av forbindelsene beskrevet ovenfor og eventuelt farmasøytisk akseptable hjelpestoffer.

Alkyl per se og "alk" og "alkyl" i alkan, alkoksy, alkanoyl, alkylamino, alkylaminokarbonyl, alkylaminosulfonyl, alkylsulfonylamino, alkoksykarbonyl, alkoksykarbonylamino og alkanoylamino betyr en lineær eller forgrenet alkylrest inneholdende generelt 1 til 6, fortrinnsvis 1 til 4 og spesielt foretrukket 1 til 3 karbonatomer, og er eksempelvis og fortrinnsvis metyl, etyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, sek-butyl, pentyl, n-heksyl og lignende.

Alkylen betyr en toverdig, lineær eller forgrenet, mettet hydrokarbonrest som består utelukkende av karbon og hydrogenatomer, og som generelt inneholder 1 til 6 karbonatomer, fortrinnsvis 1 til 4 og spesielt foretrukket 1 til 3 karbonatomer, og er enkeltvis og fortrinnsvis metylen, etylen, 2-metyl-propylen, butylen, 2-etylbutylen og lignende.

Alkoksy er eksempelvis og fortrinnsvis metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, tert-butoksy, n-pentoksy, n-heksoksy og lignende.

Alkylamino betyr en alkylaminorest som inneholder en eller to (uavhengig valgte) alkylsubstituenter, eksempelvis og fortrinnsvis metylamino, etylamino, n-propylamino, isopropylamino, tert-butylamino, n-pentylamino, n-heksylamino, N,N-dimetylamino, N,N-dietylamino, N-etyl-N-metylamino, N-metyl-N-n-propylamino, N-isopropyl-N-n-propylamino, N-t-butyl-N-metylamino, N-etyl-N-n-pentylamino, N-n-heksyl-N-metylamino og lignende.

Alkylaminokarbonyl betyr en rest inneholdende en eller to (uavhengig valgte) alkylsubstituenter, og er eksempelvis og fortrinnsvis metylaminokarbonyl, etylamino-karbonyl, n-propylaminokarbonyl, isopropylaminokarbonyl, tert-butylaminokarbonyl, n-pentylaminokarbonyl, n-heksylaminokarbonyl, N,N-dimetylaminokarbonyl, N,N-dietylaminokarbonyl, N-etyl-N-metylaminokarbonyl, N-metyl-N-n-propylaminokarbonyl, N-isopropyl-N-n-propylaminokarbonyl, N-t-butyl-N-metylaminokarbonyl, N-etyl-N-n-pentylaminokarbonyl, N-n-heksyl-N-metylaminokarbonyl og lignende.

Alkylaminosulfonyl betyr en alkylaminosulfonylrest inneholdende en eller to (uavhengig valgte) alkylsubstituenter, som eksempelvis og fortrinnsvis er metylaminosulfonyl, etylaminosulfonyl, n-propylaminosulfonyl, isopropylaminosulfonyl, tert-butyl-aminosulfonyl, n-pentylaminosulfonyl, n-heksylaminosulfonyl, N,N-dimetylamino- sulfonyl, N,N-dietylaminosulfonyl, N-etyl-N-metylaminosulfonyl, N-metyl-N-n-propylaminosulfonyl, N-isopropyl-N-n-propylaminosulfonyl, N-t-butyl-N-metylaminosulfonyl, N-etyl-N-n-pentylaminosulfonyl, N-n-heksyl-N-metylaminosulfonyl, og lignende.

Alkylsulfonyl er eksempelvis og fortrinnsvis metylsulfonyl, etylsulfonyl, n-propyl-sulfonyl, isopropylsulfonyl, tert-butylsulfonyl, n-pentylsulfonyl, n-heksylsulfonyl og lignende.

Alkoksykarbonyl er eksempelvis og fortrinnsvis metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, n-propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, n-pentoksykarbonyl, n-heksoksykarbonyl og lignende.

Alkoksykarbonylamino er eksempelvis og fortrinnsvis metoksykarbonylamino, etoksy-karbonylamino, n-propoksykarbonylamino, isopropoksykarbonylamino, tert-butoksy-karbonylamino, n-pentoksykarbonylamino, n-heksoksykarbonylamino og lignende.

Alkanoylamino er eksempelvis og fortrinnsvis acetamido, etylkarbonylamino og lignende.

Cykloalkyl per se og i cykloalkylamino og i cykloalkylkarbonyl betyr en cykloalkyl-gruppe som generelt inneholder 3 til 8, fortrinnsvis 5 til 7 karbonatomer, eksempelvis og fortrinnsvis cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl og lignende.

Aryl per se og "aryl" i arylamino, arylkarbonyl, alkoksyaryl, betyr en mono- til tri-cyklisk, aromatisk, karbocyklisk rest som generelt inneholder 6 til 14 karbonatomer, eksempelvis og fortrinnsvis fenyl, naftyl, fenantrenyl og lignende.

Arylamino betyr en arylaminorest inneholdende en eller to (uavhengige valgte) aryl-substituenter, eksempelvis og fortrinnsvis fenylamino, difenylamino, naftylamino og lignende.

Heteroaryl per se og "heteroaryl" i heteroarylamino og heteroarylkarbonyl betyr en aromatisk mono- eller bicyklisk rest som generelt inneholder 5 til 15, fortrinnsvis 5 eller 6 ringatomer og opptil 5 og fortrinnsvis opptil 4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av S, O og N, eksempelvis og fortrinnsvis tienyl, furyl, pyrrolyl, tiazolyl, oksazolyl, imidazolyl, tiazolyl, pyrazinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, tiofenyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, benzofuranyl, benzotiofenyl, kinolinyl, isokinolinyl, 1,3-benzodioksol, benzofuranyl, benzofuran-2,5-diyl, benzofuran-3,5-diyl og lignende.

Heterocyklisk per se og heterocyklisk ring per se betyr en mono- eller polycyklisk, fortrinnsvis mono- eller bicyklisk, ikke-aromatisk heterocyklisk rest som generelt inneholder 4 til 10, fortrinnsvis 5 til 8 ringatomer og opptil 3 og fortrinnsvis opptil 2 heteroatomer og/eller heterogrupper valgt fra gruppen bestående av N, O, S, SO og SO2. Heterocyklylrestene kan være mettede eller delvis umettede. Preferanse gis til 5- til 8-leddede, monocykliske, mettede heterocyklylrester inneholdende opptil to heteroatomer valgt fra gruppen bestående av O, N og S, så som eksempelvis og fortrinnsvis tetrahydrofuran-2-yl, pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3-yl, pyrrolinyl, piperidinyl, morfolino, perhydroazepinyl.

Heterocyklylkarbonyl representerer eksempelvis og fortrinnsvis tetrahydrofuran-2-karbonyl, pyrrolidin-2-karbonyl, pyrrolidin-3-karbonyl, pyrrolidinkarbonyl, piperidin-karbonyl, morfolinkarbonyl, perhydroazepinkarbonyl.

Halogen og Halo betyr fluor, klor, brom og/eller jod.

Videre tilveiebringer foreliggende oppfinnelse et medikament som omfatter en av forbindelsene beskrevet ovenfor og eventuelt farmasøytisk akseptable hjelpestoffer.

Forbindelsen av formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse, kan, men behøver ikke nødvendigvis å være, fremstilt ved reaksjonene beskrevet nedenfor. I noen utførelses-former blir en eller flere av substituentene, så som aminogruppe, karboksylgruppe og hydroksylgruppe av forbindelsene anvendt som utgangsmaterialer eller mellomprodukter, fordelaktig beskyttet ved hjelp av en beskyttende gruppe kjent for fagmannen. Eksempler på beskyttende grupper er beskrevet i "Protective Goups in Organic Synthesis (3. utgave)" av Greene og Wuts.

Forbindelsen av formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved fremgangsmåte [A] og [B] nedenfor.

Forbindelsen av formel (I-a):

(hvori R<1>, R<5>, R<6>, Y1,Y2, Y<3>, Z<1>, Z<2>, Z<3>og Z<4>er som definert ovenfor) kan fremstilles ved følgende fremgangsmåte A.

Fremgangsmåte [A]

Forbindelsen av formel (I-a) kan f.eks. fremstilles ved omsetningen av forbindelsen av formel (II) (hvor Y,Y,Y,Z,Z,Z ogZ er som definert ovenfor) med en forbindelse av formel (III) (hvor R<1>, R<5>og R<6>er som definert ovenfor, og L betyr Ci-6alkyl).

Reaksjonen kan utføres uten oppløsningsmiddel, eller i et oppløsningsmiddel som f.eks. omfatter etere, så som dietyleter, isopropyleter, dioksan og tetrahydrofuran (THF) og 1,2-dimetoksyetan; aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen og xylen; amider så som N,N-dimetylformamid (DMF), N,N-dimetylacetamid og N-metylpyrrolidon; sulfoksider så som dimetylsulfoksid (DMSO); alkoholer så som metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol og tert-butanol; vann og andre. Eventuelt kan to eller flere oppløsningsmidlene valgt fra listen ovenfor blandes og anvendes.

Reaksjonstemperaturen kan eventuelt innstilles avhengig av forbindelsene som skal omsettes. Reaksjonstemperaturen er vanligvis ca. 10°C til 200°C, fortrinnsvis ca. 50°C til 160°C. Reaksjonen kan gjennomføres i vanligvis 10 minutter til 48 timer, og fortrinnsvis 30 minutter til 24 timer.

Fremstilling av mellomprodukter

Forbindelsen av formel (IF) (hvor Y<1>, Z<1>, Z<2>, Z<3>og Z<4>er de samme som definert ovenfor,Y2 og Y<3>betyr uavhengig CR<3>R<4>eller NR<4>og er forbundet ved hjelp av en enkeltbinding) og forbindelsen av formel (II") (hvor Y<1>, Z\Z<2>,Z<3>ogZ<4>er de samme som definert ovenfor, Y og Y betyr uavhengig CH eller N og er forbundet ved hjelp av en dobbeltbinding) kan fremstilles ved følgende fremgangsmåte [A-i], men behøver ikke nødvendigvis å være det.

Fremgangsmåte [A-i]

I trinn 1 kan forbindelsen av formel (II') (hvorY1,Z<1>,Z2, Z<3>og Z<4>er som definert ovenfor,Y2 og Y<3>betyr uavhengig av hverandre CR<3>R<4>eller NR<4>og er forbundet ved hjelp av en enkeltbinding) fremstilles f.eks. ved omsetningen av forbindelsen av formel (VI) (hvor Z\ Z<2>, Z<3>og Z<4>er som definert ovenfor) med et diaminoalkanderivat, så som etylendiamin.

Reaksjonen kan fortrinnsvis utføres ved å anvende dehydratiserende midler, så som SOCl2, POCI3, P205, P2S5, CS2og andre.

Reaksjonen kan utføres uten oppløsningsmiddel, eller i et oppløsningsmiddel omfattende f.eks. etere så som dietyleter, isopropyleter, dioksan og tetrahydrofuran (THF) og 1,2-dimetoksyetan; aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen og xylen og andre. Eventuelt kan to eller flere av oppløsningsmidlene valgt fra de ovenfor angitte blandes og anvendes.

Reaksjonstemperaturen er vanligvis ca. 10°C til 200°C og fortrinnsvis ca. 50°C til 200°C. Reaksjonen gjennomføres vanligvis i 10 minutter til 48 timer, fortrinnsvis 30 minutter til 24 timer.

I trinn 2 kan forbindelsene av formel (II") (hvor Y<1>, Z<1>, Z2,Z3ogZ<4>er som definert ovenfor, Y<2>og Y<3>betyr uavhengig CH eller N og er forbundet ved hjelp av en dobbelt binding) fremstilles f.eks. fra forbindelsen av formel (IF) (hvorY1,Z<1>, Z<2>, Z3ogZ<4>er som definert ovenfor,Y2 og Y<3>betyr uavhengig av hverandre CR<3>R<4>eller NR<4>og er forbundet ved hjelp av en enkeltbinding) ved oksidasjonsreaksjonen ved anvendelse av et middel så som MnC>2, KMnC«4 og andre, eller ved dehydrogeneringsreaksjon ved anvendelse av palladium-på-karbon.

Reaksjonen kan utføres i et oppløsningsmiddel omfattende, f.eks., etere så som dietyleter, isopropyleter, dioksan og tetrahydrofuran (THF) og 1,2-dimetoksyetan; aromatiske hydrokarboner, så som benzen, toluen og xylen; dimetylformamid (DMF), dimetylacet-amid (DMAC), l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (DMPU), 1,3-di-metyl-2-imidazolidinon (DMI), N-metylpyrrolidinon (NMP) og andre. Eventuelt kan to eller flere av oppløsningsmidlene valgt fra listen ovenfor blandes og anvendes.

Reaksjonstemperaturen er vanligvis ca. 0°C til 200°C og fortrinnsvis ca. 50°C til 200°C. Reaksjonen gjennomføres vanligvis i 30 minutter til 48 timer, og fortrinnsvis 2 timer til 24 timer.

Forbindelsen av formel (VI) er kommersielt tilgjengelig eller kan syntetiseres ved konvensjonell fremgangsmåte.

Forbindelsen av formel (III) kan fremstilles f.eks. ved følgende fremgangsmåte [A-ii].

Fremgangsmåte [A-ii]

Forbindelsen av formel (III) (hvor L, R<1>, R<5>og R<6>er som definert ovenfor) kan fremstilles ved omsetningen av forbindelsen av formel (VII) (hvor R<1>, R<5>og R6 er som definert ovenfor) med forbindelsen av formel (VIII) (hvor L er som definert ovenfor) i nærvær av en base, så som kaliumhydrid, kaliumheksametyldisilazid og andre.

Reaksjonen kan utføres i et oppløsningsmiddel omfattende f.eks., etere så som dietyleter, isopropyleter, dioksan og tetrahydrofuran (THF) og 1,2-dimetoksyetan; aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen og xylen, dimetylformamid (DMF), dimetylacet-amid (DMAC), l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (DMPU), 1,3-di-metyl-2-imidazolidinon (DMI), N-metylpyrrolidinon (NMP) og andre. Eventuelt kan to eller flere av opp løsningsmidlene valgt fra de ovenfor angitte blandes og anvendes.

Reaksjonstemperaturen er vanligvis ca. -100°C til 100°C. Reaksjonen gjennomføres vanligvis i 30 minutter til 48 timer, og fortrinnsvis 2 timer til 12 timer.

Alternativt kan forbindelsen av formel (III) fremstilles f.eks. ved den følgende fremgangsmåte [A-iii].

Fremgangsmåte [A-iii]

Forbindelsen med formel (III) (hvor L, R<1>, R<5>og R<6>er som definert ovenfor) kan fremstilles ved omsetningen av forbindelsen med formel (IX) (hvor R<1>er som definert ovenfor og L' er en avspaltbar gruppe, så som halogenatom, f.eks. klor eller bromatom eller imidazol) med forbindelsen med formel (X) (hvor L, R<5>og R<6>er som definert ovenfor) eller dens salt, f.eks. kaliumsalt.

Reaksjonen kan utføres i nærvær av Lewis-syre omfattende magnesiumsalter, så som magnesiumbromid, magnesiumklorid, magnesiumjodid, magnesiumacetat og andre eller en base så som n-butyllitium, sek-butyllitium og andre. Reaksjonen kan utføres i et opp-løsningsmiddel omfattende f.eks., etere så som dietyleter, isopropyleter, dioksan og tetrahydrofuran (THF) og 1,2-dimetoksyetan; aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen og xylen og andre. Eventuelt kan to eller flere av oppløsningsmidlene valgt fra de som er angitt ovenfor blandes og anvendes.

Fremstilling av forbindelsen av formel (I-b):

1 1 *1 "5 1 0 "1 A_

(hvor R\ Y<J>, Y\ Y<3>, Z\ Z\ Z<3>og V er de samme som definert ovenfor) kan fremstilles ved følgende fremgangsmåte B.

Fremgangsmåte [B]

Forbindelsen av formel (I-b) kan f.eks. fremstilles ved omsetning av forbindelsen av formel (IV) (hvor Y , Y , Y , Z , Z , Z ogZ er som definert ovenfor) med en forbindelse av formel (V) (hvor R<1>er som definert ovenfor og L" er en avspaltbar gruppe, så som hydroksy; halogenatom f.eks. klor-, brom- eller jodatom; imidazol eller hvor R<1>er som definert ovenfor). I det tilfellet at L" er hydroksy, kan reaksjonen fordelaktig utføres ved å anvende et koblingsmiddel, så som benzotriazol-l-yl-oksy-tris-pyrrolidino-fosfonium-heksafluorfosfat (PyBOP), 1,1 '-karbonyldi(l ,3-imidazol) (CDI), l,l'-karbonyldi(l,2,4-triazol) (CDT) og andre. I det tilfellet av L" er halogenatom, imidazol eller

kan reaksjonen fordelaktig

gjennomføres i nærvær av en base, innbefattende f.eks. pyridin, trietylamin og N,N-diisopropyletylamin, dimetylanilin, dietylanilin og andre.

Omsetningen kan utføres uten oppløsningsmiddel, eller i et oppløsningsmiddel omfattende f.eks. etere, så som dietyleter, isopropyleter, dioksan og tetrahydrofuran (THF) og 1,2-dimetoksyetan; aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen og xylen; nitriler så som acetonitril; amider så som N,N-dimetylformamid (DMF), N,N-dimetylacetamid (DMAC) og N-metylpyrrolidinon (NMP); urea så som l,3-dimetyl-2-imidazolidinon (DMI); sulfoksider så som dimetylsulfoksid (DMSO); og andre. Eventuelt kan to eller flere av oppløsningsmidlene angitt ovenfor blandes og anvendes.

Reaksjonstemperaturen er vanligvis ca. 40°C til 200°C og fortrinnsvis ca. 20°C til 180°C. Reaksjonen gjennomføres i vanligvis 30 minutter til 48 timer og fortrinnsvis 2 timer til 12 timer.

Fremstilling av mellomprodukter

Forbindelsen med formel (IV) kan fremstilles ved følgende fremgangsmåte [B-i]:

Fremgangsmåte [B-i]

Forbindelsen av formel (IV) (hvor Y<J>, Y\Y<3>, Z\ Z\ Z<3>og V er de samme som definert ovenfor) kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen av formel (II) (hvor Y<1>, Y , Y , Z , Z , Z og Z er de samme som definert ovenfor), med cyanogenhalogenider, så som cyanogenbromid.

Reaksjonen kan utføres i et oppløsningsmiddel omfattende f.eks. etere som dietyleter, isopropyleter, dioksan og tetrahydrofuran (THF) og 1,2-dimetoksyetan; aromatiske hydrokarboner, så som benzen, toluen og xylen; amider så som N,N-dimetylformamid (DMF), N,N-dimetylacetamid og N-metylpyrrolidon; alkoholer så som metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol og tert-butanol og andre. Eventuelt kan to eller flere av opp-løsningsmidlene valgt fra de som er angitt ovenfor blandes og anvendes.

Reaksjonstemperaturen er vanligvis ca. -10°C til 200°C. Reaksjonen gjennomføres i vanligvis 30 minutter til 48 timer, og fortrinnsvis 1 time til 24 timer.

Forbindelsen med formel (II) (hvor Y<J>, Y\Y3, Z\ Z\Z3og V er de samme som definert ovenfor) kan oppnås ved fremgangsmåten beskrevet i fremgangsmåte [A-i]. Forbindelsene av formler (VII), (VIII), (IX) og (X) er kommersielt tilgjengelige eller kan syntetiseres ved konvensjonell fremgangsmåte.

Når forbindelsen vist ved formel (I) eller et salt derav har et asymmetrisk karbon i strukturen, er de optisk aktive forbindelsene og racemiske blandingene innbefattet innen omfanget av oppfinnelsen.

Typiske salter av forbindelsen vist i formel (I) omfatter salter fremstilt ved reaksjon med forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse med en mineralsyre eller organisk syre, eller en organisk eller uorganisk base. Slike salter er kjent som henholdsvis syre-addisjons- og baseaddisjonssalter.

Syrer for å danne syreaddisjonssalter omfatter uorganiske syrer, så som svovelsyre, fosforsyre, saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre og lignende, og organiske syrer så som p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre, oksalsyre, p-bromfenylsulfonsyre, karbonsyre, ravsyre, sitronsyre, benzosyre, eddiksyre og lignende.

Baseaddisjonssalter omfatter de som er avledet fra uorganiske baser, så som ammoniumhydroksid, alkalimetallhydroksid, jordalkalimetallhydroksider, karbonater, bikarbonater og lignende, og organiske baser, så som etanolamin, trietylamin, tri(hydroksymetyl)aminometan og lignende. Eksempler på uorganiske baser omfatter natriumhydroksid, kaliumhydroksid, kaliumkarbonat, natriumkarbonat, natriumbikarbonat, kaliumbikarbonat, kalsiumhydroksid, kalsiumkarbonat og lignende.

Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse eller salter derav kan, avhengig av substituentene, modifiseres for å danne laverealkylestere eller andre kjente estere; og/eller hydrater eller andre solvater. Disse esterene, hydratene og solvatene er innbefattet innen omfanget av foreliggende oppfinnelse.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres i orale former, så som normale og enterisk belagte tabletter, kapsler, piller, pulvere, korn, eliksirer, tinkturer, oppløsninger, suspensjoner, siruper, faste og flytende aerosoler og emulsjoner. De kan også administreres i parenterale former, så som intravenøst, intraperitonealt, subkutant, intramuskulært og på lignende former, som er velkjente for fagmannen innen den farmasøytiske teknikken. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres i intranasalform via topisk anvendelse av egnede intranasale bærere, eller via transdermale fremgangsmåter, ved transdermale avleveringssystemer som er velkjente for fagmannen.

Doseringsregimene ved anvendelse av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse velges av den gjennomsnittlige fagmannen, på bakgrunn av en rekke faktorer omfattende alder, vekt, kjønn og medisinsk tilstand for mottageren, graden av lidelsen som skal behandles, administrasjonsmåten, nivået av metabolisk eller ekskretorisk funksjon hos mottageren, doseringsformen som anvendes, den spesielle forbindelsen og saltet derav som anvendes.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse formuleres fortrinnsvis før administrering sammen med en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser. Eksipienser er inerte stoffer så som bærere, fortynningsmidler, smaksstoffer, søtningsmidler, smøremidler, oppløseliggjørende midler, suspenderende midler, bindemidler, tablettsprengmidler og innkapslende materiale.

Nok en annen utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er farmasøytisk formulering omfattende en forbindelse ifølge oppfinnelsen og et eller flere farmasøytisk akseptable hjelpestoffer som er kompatible med de andre bestanddelene av formuleringen og som ikke er skadelige for mottageren. Farmasøytiske formuleringer ifølge oppfinnelsen fremstilles ved å kombinere en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen ifølge oppfinnelsen med et eller flere farmasøytisk akseptable hjelpestoffer. Ved fremstilling av preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan den aktive bestanddelen blandes med et fortynningsmiddel eller innesluttes i en bærer, som kan være i form av en kapsel, pose, papir eller annen beholder. Bæreren kan tjene som et fortynningsmiddel, som kan være fast, halvfast eller flytende materiale som virker som en bærer, eller kan være i form av tabletter, piller, pulvere, pastiller, eliksirer, suspensjoner, emulsjoner, oppløs-ninger, siruper, aerosoler, salver inneholdende f.eks. opptil 10 vekt-% av den aktive forbindelsen, hårde og myke gelatinkapsler, suppositorier, sterile injiserbare oppløs-ninger og sterilt forpakket pulvere.

For oral administrering kan den aktive bestanddelen kombineres med en oral, og ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabel bærer, så som laktose, stivelse, sukrose, glukose, natriumkarbonat, mannitol, sorbitol, kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat, kalsiumsulfat, metylcellulose og lignende; eventuelt sammen med sprengmidler, så som mais, stivelse, metylcellulose, agarbentonitt, xantangummi, alginsyre og lignende; og eventuelt bindemidler f.eks. gelatin, naturlige sukkere, p-laktose, maissøtningsmidler, naturlige og syntetisk gummier, akasia, tragakant, natriumalginat, karboksymetylcellulose, polyetylenglykol, vokser og lignende; og, eventuelt, smøremidler, f.eks. magnesiumstearat, natriumstearat, stearinsyre, natriumoleat, natriumbenzoat, natriumacetat, natriumklorid, talk og lignende.

I pulverformer kan bæreren være et finfordelt faststoff som er i blanding med den fin-fordelte aktive bestanddelen. Den aktive bestanddelen kan være blandet med en bærer som har bindende egenskaper i egnede andeler og kompakteres til form og størrelse ønsket for å fremstille tablettene. Pulvere og tablettene inneholder fortrinnsvis fra ca. 1 til ca. 99 vekt-% av den aktive bestanddelen som er den nye forbindelsen ifølge oppfinnelsen. Egnede faste bærere er magnesiumkarboksymetylcellulose, lavtsmeltende vokser og kakaosmør.

Sterile, flytende preparater omfatter suspensjoner, emulsjoner, siruper og eliksirer. Den aktive bestanddelen kan oppløses eller suspenderes i en farmasøytisk akseptabel bærer, så som sterilt vann, sterilt, organiske oppløsningsmiddel, eller en blanding av både sterilt vann og et sterilt, organisk oppløsningsmiddel.

Den aktive bestanddelen kan også oppløses i et egnet organisk oppløsningsmiddel, f.eks. vandig propylenglykol. Andre preparater kan fremstilles ved å dispergere den fin-fordelte, aktive bestanddelen i vandig stivelse eller natriumkarboksymetylcellulose-oppløsning eller i en egnet olje.

Formuleringen kan være i enhetsdoseform, som er en fysikalsk atskilt enhet inneholdende en enhetsdose, egnet for administrering til menneske eller annet pattedyr. En enhetsdosering kan være en kapsel eller tabletter, eller et antall kapsler eller tabletter. En "enhetsdose" er en på forhånd bestemt mengde av den aktive forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse, beregnet til å frembringe den ønskede terapeutiske effekten, i forbindelse med et eller flere hjelpestoffer. Mengden av aktiv bestanddel i en enhetsdose kan varieres og justeres fra ca. 0,1 til ca. 1000 mg eller mer, avhengig av den aktuelle behandlingen.

Typiske orale doseringer ifølge foreliggende oppfinnelse, anvendt for de angitte effektene, vil variere fra ca. 0,01 mg/kg/dag til ca. 100 mg/kg/dag, fortrinnsvis fra 0,1 mg/kg/kg til 30 mg/kg/dag, og mest foretrukket fra ca. 0,5 mg/kg/dag til ca. 10 mg/kg/dag. I tilfelle med parenteral administrering, har det generelt vist seg fordelaktig å administrere mengder på ca. 0,001 til 100 mg/kg/dag, fortrinnsvis fra 0,01 mg/kg/dag til 1 mg/kg/dag. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres i en enkelt dose, eller den samlede daglige dosen kan administreres i oppdelte doser, to, tre eller flere ganger pr. dag. Når avlevering er via transdermale former, er administre-ringen naturligvis kontinuerlig.

Eksempler

Foreliggende oppfinnelse vil bli beskrevet i detalj nedenfor i form av eksempler.

I eksemplene nedenfor vedrører alle kvantitative data, dersom ikke annet er angitt, vekt-prosenter.

'H-NMR-spektra ble registrert ved anvendelse av enten Bruker DRX-300 (300 MHz for<]>H) spektrometer eller Brucker 500 UltraShieled™ (500 MHz for 1H). Kjemiske skift rapporteres i deler pr. million (ppm) med tetrametylsilan (TMS) som en indre standard ved 0 ppm. Koblingskonstant (J) er gitt i hertz og forkortelsene s, d, t, q, m og br refe-rerer til henholdsvis singlett, dublett, triplett, kvartett, multiplett og bred. Masse-bestemmelsene ble utført ved MAT95 (Finnigan MAT).

Væskekromatografi - Massespektroskopi (LC-MS)-data ble registrert på en Micromass Platform LC med Shimadzu Phenomenex ODS-kolonne (4,6 mm <j) X 30 mm) med spyling i en blanding av acetonitril-vann (9:1 til 1:9) ved 1 ml/min. av strømningsraten. Massespektra ble oppnådd ved anvendelse av elektrospray (ES)-ionisasjonsteknikker (Micromass Platform LC). TLC ble utført på en forbelagt silikagelplate (Merck silica gel 60 F-254). Silikagel (WAKO-gel C-200 (76665-150 um)) ble anvendt for alle kolonnekromatograflseparasjoner. Alle kjemikalier var av reagensrenhet og ble innkjøpt fra Sigma-Aldrich, Wako pure chemical industries, Ltd., Tokyo kasei kogyo Co., Ltd., Nacalai tesque, Inc., Watanabe Chemical Ind. Ltd., Maybridge plc, Lancaster Synthesis Ltd., Merck KgaA, Kanto Chemical Co., Ltd.

Effekten av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble undersøkt ved de følgende analysene.

[Bestemmelse av ICso-verdier for forbindelser i kinase-analyse av PI3Ky]

Kjemikalier og analysematerialer

Fosfatidylinostitol (Ptdlns) og fosfatidylserin (PtdSer) ble innkjøpt fra DOOSAN SERDAY RESEARCH LABORATORIES (Toronto, Canada). Rekombinant humant

PBKy (full-lengde humant PI3K pl 10y fusjonert med en His6-tag ved C-terminalen uttrykt i S. frugiperda 9 insektsceller) ble oppnådd fra ALEXIS BIOCHEMICALS (#201-055-C010; San Diego, CA). [y<33>P]ATP og umerket ATP ble innkjøpt fra henholdsvis Amersham Pharmacia Biotech (Buckinghamshire, UK) og Roche Diagnostics (Mannheim, Tyskland). Scintillasjons-cocktailer og MicroScint PS™ ble innkjøpt fra Packard (Meriden, CT). Maxisorp™-plater ble innkjøpt fra Nalge Nunc International K.K. (Tokyo, Japan). Alle andre kjemikalier som ikke er ytterligere spesifisert var fra Wako Pure Chemicals (Osaka, Japan).

Fastfase- lipid- kinase- analyse

For å bedømme inhiberingen av PI3Ky ved forbindelser, ble Maxisorp™-plater belagt med 50 ul/brønn av en oppløsning inneholdende 50 ug/ml Ptdlns og 50 ug/ml PtdSer oppløst i kloroform:etanol (3:7). Platene ble deretter lufttørket ved inkubering i minst 2 timer i en damphette. Reaksjonen ble startet ved å blande 25fil/brønn av analysebuffer 2x (100 mM MOPSO/NaOH, 0,2M NaCl, pH 7,0, 8 mM MgCl2, 2 mg/ml BSA (fettsyrefri)) og 50 ng/brønn PI3Ky i den væske-forbelagte platen og 10 ganger forsøks-forbindelser ble tilsatt i 2% DMSO. Reaksjonen ble startet ved tilsetning av 20 ul/brønn av ATP-blanding (endelig 10 uM ATP; 0,05 uCi/brønn [y<33>P]ATP). Etter inkubering ved RT i 2 timer, ble reaksjonen terminert ved tilsetning av 50 ul/brønn av stoppoppløs-ning (50 mM EDTA, pH 8,0). Platen ble deretter vasket to ganger med Tris-bufret salt-vannsoppløsning (TBS, pH 7,4). MicroScint PS™ (Packard) scintillasjonsblanding ble tilsatt ved 100 ul/brønn, og radioaktivitet ble telt ved anvendelse av en TopCount™

(Packard) scintillasjonsteller.

Inhiberingsprosenten ved hver konsentrasjon av forbindelse ble beregnet, og IC5o-verdier ble bestemt fra inhiberingskurven.

[Isozym-selektivitetstest i PI3K]

{Bestemmelse av ICso-verdier for forbindelser i kinase-analyse av PI3KP)

Rekombinant baculovirus av PI3KP pl10p og GST-p85a ble oppnådd fra dr. Katada (University of Tokyo). Rekombinant PI3K-heterokompleks av pil Op og GST-p85a ble sam-uttrykket i innsektsceller i henhold til fabrikantens instruksjoner (Pharmingen, San Diego, CA) og renset med glutation-affinitetskolonne. Kinase-analyse av PI3KP ble fremstilt på tilsvarende måte som beskrevet i delen "Bestemmelse av ICso-verdier av forbindelser i kinase-analyse av PI3Ky".

[Selektivitetstest med andre kinaser]

Kinaseselektivitet av forbindelsene ble bedømt ved anvendelse av få kinase-analyser så som kinase-analyse av Syk.

{Syk-tyrosin-kinase-inhibitorisk analyse for selektivitet}

(1) Fremstilling av Syk-protein

Et cDNA-fragment som koder humant Syk åpenleseramme ble klonet fra totalt RNA av human Burkitfs lymfom B-cellelinjer, Raji (American Type Culture Collection) og ved anvendelse av RT-PCR-metoden. cDNA-fragmentet ble innskutt i pAcG2T (Pharmingen, San Diego, CA) for å konstruere en baculovirus-overføringsvektor. Deretter ble vektoren, sammen med det lineariserte baculovirus (BaculoGold™, Pharmingen) anvendt for å transfektere Sf21 -celler (Invitrogen, San Diego, CA).

Generert rekombinant baculovirus ble klonet og amplifisert i Sf21 -celler. Sf21 -celler ble infisert med denne forsterkede høy-titervirus for å produsere et kimert protein av Syk-kinase fusjonert ved glutation-S-transferase (GST).

Det resulterende GST-Syk ble renset ved anvendelse av glutationkolonne (Amersham Pharmacia Biotech AB, Uppsala, Sverige) i henhold til fabrikantens instruksjon. Ren-heten av proteinet ble bekreftet å være mer enn 90% ved SDS-PAGE.

(2) Syntese av et peptid

Deretter ble et peptidfragment på 30 rester innbefattende to tyrosinrester, KISDFGLSKALRADENYYKAQTHGKWPVKW, ble syntetisert ved hjelp av en peptid-synteseinnretning. N-terminalen av fragmentet ble deretter biotinylert for å opp-nå biotinylert aktiveringssløyfepeptid (AL).

(3) Målingen av Syk-tyrosin-kinase-aktivitet

Alle reagenser ble fortynnet med Syk-kinase-analysebuffer (50 mM Tris-HCl (pH 8,0), 10 mM MgCl2, 0,1 mM Na3V04, 0,1% BSA, 1 mM DTT). Først ble en blanding (35 ul) omfattende 3,2 ug av GST-Syk og 0,5 ug av AL plassert i hver brønn i 96-brønnsplater. Deretter ble 5 ul av en testforbindelse i nærvær av 2,5% dimetylsulfoksyd (DMSO) tilsatt til hver brønn. Til denne blandingen ble det tilsatt 300 uM ATP (10 ul) for å initiere kinasereaksjonen. Den endelige reaksjonsblandingen (50 ul) består av 0,65 nM GST-Syk, 3 uM AL, 30 uM ATP, en testforbindelse, 0,25% DMSO og en Syk-kinase-analysebuffer.

Blandingen ble inkubert i 1 time ved romtemperatur (RT) og reaksjonen ble terminert ved tilsetning av 120 (il av termineringsbuffer (50 mM Tris-HCl (pH 8,0), 10 mM EDTA, 500 mM NaCl, 0,1% BSA). Blandingen ble overført til streptavidin-belagte plater og inkubert i 30 minutter ved romtemperatur for å kombinere biotin-AL til platene. Etter vasking av platene med Tris-bufret saltvannsoppløsning (TBS) (50 mM Tris-HCl (pH 8,0), 138 mM NaCl, 2,7 mM KC1) inneholdende 0,05% Tween-20 3 ganger, 100 ul av antistoffoppløsning bestående av 50 mM Tris-HCl (pH 8,0), 138 mM NaCl, 2,7 mM KC1, 1% BSA, 60 ng/ml anti-fosfotyrosin-monoklonat antistoff, 4G10 (Upstate Biotechnology), som var merket med europium ved hjelp av Amersham Pharmacia's kit på forhånd, ble tilsatt og inkubert ved romtemperatur i 60 minutter. Etter vasking ble 100 ul av forsterkningsoppløsning (Amersham Pharmacia Biotech) tilsatt og deretter ble tid-oppløst fluorescens målt med multi-merket teller ARVO (Wallac Oy, Finland) ved 340 nm for eksitasjon og 615 nm for emisjon ved 400 msek. for-sinkelse og 400 msek. vindu.

[Bestemmelse av ICso-verdier for forbindelser i superoksidgenerering fra humane perifere mononukleærceller]

Blod (100 ml/donor) ble tatt fra friske menneskelige forsøkspersoner ved venepunktur med 50 ml sprøyter inneholdende 50 enheter heparin. Røde blodceller ble fjernet ved inkubering med 1% (vekt/volum) dekstran og 0,45% (vekt/volum) glukose i 30 minutter ved romtemperatur. Etter sentrifugering ved 350 xg i 10 minutter, ble cellepelletten resuspendert i 10 ml PBS. Cellesuspensjonen ble forsiktig laganbragt på 20 ml 60% og 20 ml 80% Percoll (Amersham Pharmacia Biotech, Sverige) gradient i PBS i 50 ml rør (#2335-050, Iwaki, Japan). Etter sentrifugering ved 400 xg i 30 minutter ved romtemperatur ble perifere polymorfonukleære leukocytter (PMN'er) oppnådd fra grenseflaten mellom 60% og 80% Percoll-fasene. Etter vasking to ganger i PBS, ble PMN'er suspendert ved en densitet på IO<7>celler/ml i Hank's balanserte saltoppløsning (HBSS; Nissui, Japan) supplert med 10 mM Na-Hepes (pH 7,6), 0,1% BSA og holdt på is inntil videre anvendelse.

For å teste inhibering av formyl-metionyl-leucyl-fenylalanin (fMLP)-indusert superoksidgenerering ved forbindelser, ble PMN'er (2 x IO<5>celler/brønn) podet i HBSS, 10 mM Na-Hepes (pH 7,6), 0,1% BSA i 96-brønns-klarbunnet sort plate (kat. nr. 3904, Costar) og forbehandlet med luminol (1 mg/brønn; Sigma) og forsøksforbindelser i 10 minutter ved 37°C. fMLP-peptid (kat. nr. 4066; Peptide Institute Inc., Japan) ble preparert i 10 uM i den samme bufferen og fremstilt i en polypropylenplate (kat. nr. 3365, Coster). Kjemiluminescens (CL) ble målt ved FDSS-6000 (Hamamatsu Photonics) over 15 minutter etter stimulering med 1 uM fMLP. Prosent inhibering ved hver konsentrasjon av forbindelse ble beregnet basert på den første toppen av CL ved ca. 1 minutt etter tilsetning av stimulus og ICso-verdier ble bestemt fra inhiberingskurven.

For opsonisert zymosan (OZ) og forbol-12-myristat-13-acetat (PMA)-stimulering ble Zymosan A (Sigma) suspendert i HBSS ved en konsentrasjon på 1 mg/ml og inkubert med humant samlet serum ved et sluttkonsentrasjonsområde på 9 til 80% ved 37°C i 30 minutter for å opsonisere zymosanet, etterfulgt av sentrifugering ved 500 xg i 10 minutter ved 4°C. Deretter ble sedimentene vasket to ganger i HBSS og endelig resuspendert i HBSS til en konsentrasjon mellom 1 og 10 mg/ml. Opsonisert zymosan (OZ) ble anvendt ved 5 mg/ml for stimulering. Forbol-12-myristat-13-acetat (PMA) ble innledningsvis oppløst ved en konsentrasjon på 0,1 mg/ml i DMSO som en forråds-oppløsning og lagret frosset ved -20°C. PMA-oppløsning ble fremstilt fra forrådsoppløs-ningen ved ytterligere fortynning i HBSS, 10 mM Na-Hepes (pH 7,6), 0,1% BSA i 96-brønns hvitplate (Packard) og forbehandlet med luminol (1 ug/brønn; Sigma) og forsøksforbindelser i 10 minutter ved 37°C. CL ble målt ved hjelp av Aryo-teller (Wallac) ved 30 minutter etter stimuleringen med OZ eller PMA. Prosent inhibering ved hver konsentrasjon av forbindelse ble beregnet og ICso-verdier ble bestemt fra inhiberingskurven.

[Bestemmelse av IC5o-verdier av forbindelser i elastase-rfigivelse fra humane, perifere mononukleærceller]

For å teste inhibering av elastase frigitt av forbindelser, ble PMN'er (5 x 10<5>celler/brønn) podet i HBSS supplert med 10 mM Na-Hepes (pH 7,6), 0,1% BSA i 96-brønns plate. Celler ble forbehandlet med cytochalasin B (0,1 ug/brønn; Nakarai, Japan) og forsøksforbindelser i 90 ul/brønn i 10 minutter ved 37°C. Celler ble stimulert med 1 mM fMLP i 15 minutter ved 37°C. Supernatanter (40 ul/brønn) ble samlet i 384 brønns sort plate (Packard) for å måle elastase-aktivitet. Fluorescens-basert elastasereaksjon ble startet ved tilsetning av 10 ul 0,5 mM Suc-Ala-Ala-AlaMCA (kat. nr. 3133v, Peptide Institute Inc., Japan) i 384 brønns platen ved romtemperatur. Fluorescensemisjonen ble målt ved 460 nm (Å,ex, 360 nm) ved å anvende en Wallac-Arvo-teller (PerkinElmer, Boston, MA) fluorescensplateleder i 120 minutter. IC5o-verdier for forbindelser ble bestemt ved den innledende hastigheten for reaksjonen.

[Bestemmelse av ICso-verdier for forbindelser i kjemotaksis-analyse ved anvendelse av humane PMN'er]

Ny fremstilte PMN'er (1,1 x IO<7>celler/ml) ble inkubert med forbindelser i en poly-propylen 96-brønns plate (kat. nr. 3365, Coster) i 10 minutter i HBSS supplert med 10 mM Na-Hepes (pH 7,6), 0,1% BSA. Celler (100 ul) ble inkubert med forsøksforbin-delser eller bærer i 30 minutter og ble overført i en Multiwell-innskudd (kat. nr. 351183; Falcon) 24 brønnsplate. FMLP (10 nM, 0,5 ml) ble tilsatt i det nedre kammeret av platen og kjemotaksis ble målt i C02-inkubator ved 37°C i 1 time. Migrerte celler ble telt ved anvendelse av FACScan (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ). Prosent inhibering ved hver konsentrasjon av forbindelse ble beregnet, og IC5o-verdiene ble bestemt fra inhiberingskurven.

[Bestemmelse av ICso-verdier for forbindelser i kjemotaksis-analyse ved anvendelse av transfektanter]

(1) Celle

Humane CCR3-transformerte L1.2-celler ble anvendt. Human CCR3-uttrykkende LI.2 stabil transformant ble etablert ved elektroporering, ved referanse til fremgangsmåtene beskrevet i J. Exp. Med., 183:2437-2448, 1996. De humane CCR3-transformerte LI.2-cellene ble opprettholdt i RPMI-1640 supplert med 10% FCS, 100 enheter/ml penicillin G og 100 ug/ml streptomycin og 0,4 mg/ml Geneticin. En dag før kjemotaksis-analysen ble cellene forbehandlet med 5 mM natriumbutyrat inneholdende kulturmedium (5 x 10<5>celler/ml) i 20-24 timer for øke ekspresjonen av CCR3.

(2) Kjemotaksis-analyse

Butyrat-forbehandlede celler ble suspendert i kjemotaksis-buffer (Hank's oppløsning, kat. nr. 05906 Nissui, 20 mM HEPES, pH 7,6, 0,1% humant serum albumin, kat. nr. A-1887, Sigma) ved en celledensitet på 1,1 x IO<7>celler/ml. En blanding av 90 ul celle-suspensjon og 10 ul av forbindelsesoppløsning fortynnet med kjemotaksis-buffer (10 gangers konsentrasjon av sluttkonsentrasjonen) ble forinkubert i 10 minutter ved 37°C. Blandingen av celler og forbindelser ble tilsatt i det øvre kammeret av 24-brønns kjemotaksis-kammeret (Transwell™, kat. nr. 3421, Costar, porestørrelse 5 um). 0,5 ml av 10 nM humant, rekombinant eotaksin (kat. nr. 23209, Genzyme Techne) oppløsning, fortynnet med kjemotaksis-buffer, ble tilsatt i det nedre kammeret av kjemotaksis-platen. Deretter ble kjemotaksis utført i CCvinkubator ved 37°C i 4 timer. Etter 4 timers inkubering ble migrerte celler telt ved anvendelse av FACScan (Becton Dickinson). Prosent inhibering ved hver konsentrasjon av forbindelse ble beregnet, og ICso-verdier ble bestemt fra inhiberingskurven.

[Muse-fMLP-indusert pleurisi-modeli]

7 uker gamle BALB/c-hunnmus ble delt i 3 grupper, en ikke-behandlingsgruppe, en bærergruppe og en behandlingsgruppe. Mus i behandlingsgruppen ble først injisert intravenøst med forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse med varierte doser. Mus i bærergruppen ble injisert med bærer inneholdende 10% Cremophor EL (Nacalai Tesque) i saltvannsoppløsning. 3 minutter etter behandlingen ble en oppløsning inneholdende 1 mg/mus av fMLP i 3,3% DMSO i PBS administrert intrapleuralt i bærergruppen og en behandlet gruppe mus. 4 timer etter fMLP-injeksjon ble mus avlivet og pleuralfluid samlet ved vasking av pleuralkaviteten to ganger med 2 ml PBS. Totale celler pr. ml av pleuralfluid ble telt ved anvendelse av et hema-cytometer. Cellediffe-rensiering av pleuralfluid ble bestemt ved å telle minimum 200 celler fra et Giemsa's-farget cytospin slidepreparat. Statistisk analyse ble utført ved hjelp av en Student's t-test for parede data eller variansanalyse med Dunnetfs Post-test, ved anvendelse av GraphPadPRISM for Windows, versjon 2.01.

Av praktiske årsaker grupperes forbindelsene i noen klasser av aktivitet som følger:

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse viser også sterk aktivitet i in vivo-analyser.

(dek.) i de følgende tabellene representerer dekomponering.

Eksempel 1- 1;

(Z)-2-(8,9-dimetoksy-2,3-dihydroimidazo[ 1,2-c]kinazolin-5-yl)-1 -(3-pyridinyl)etenol

(1) Metyl-3-okso-3-(3-pyridinyl)propanoat

En 0,5M oppløsning av kaliurnheksametyldisilazid i toluen (22 ml, 11 mmol) ble blandet med tetrahydrofuran (5 ml), og blandingen ble avkjølt til -78°C. Til den kalde

(-78°C) blandingen ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 3-acetylpyridin (1,0 g, 8,26 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml). Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 3 timer. Blandingen ble avkjølt til -78°C, og deretter ble dimetylkarbonat (1,2 ml, 14,3 mmol) tilsatt dråpevis. Den resulterende blandingen ble tillatt å oppvarmes til romtemperatur og omrørt over natten. Reaksjonsoppløsningen ble stoppet ved tilsetning av vandig IN HCl-oppløsning, og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De kombinerte, organiske lagene ble vasket med vann og saltvannsoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (heksan/etylacetat, 1/1) for å gi metyl-3-okso-3-(3-pyridinyl)-propanoat (1,0 g, 68% utbytte) som en olje.

(2) 2-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-4,5-dimetoksyanilin

2-amino-4,5-dimetoksybenzonitril (5,0 g, 28 mmol) ble tilsatt til etylendiamin (7,9 g, 131 mmol) ved romtemperatur. Den resulterende oppløsningen ble oppvarmet til 40°C, og en katalytisk mengde av disforpentasulfid (50 mg) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til 80-90°C, og omrøring ble fortsatt over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann, og den resulterende utfellingen ble samlet ved filtrering for å gi 2-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-4,5-dimetoksyanilin (5,1 g, 82%) som et faststoff. (3) (Z)-2-(8,9-dimetoksy-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]kinazolin-5-yl)-l-(3-pyridinyl)-etenol

En blanding av 2-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-4,5-dimetoksyanilin (0,15 g, 0,68

mmol) og metyl-3-okso-3-(3-pyridinyi)propanoat (0,20 g, 1,12 mmol) ble omrørt ved 155°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (diklormetan/metanol, 25/1) for å gi (Z)-2-(8,9-dimetoksy-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]-kinazolin-5-yl)-l-(3-pyridinyl)etenol (66,9 mg, 28%) som et gult faststoff.

Smeltepunkt: 275°C

Massespektrometri: 351

In vitro PI3K-p-inhibitoraktivitet: C

In vitro PDK-y-inhibitoraktivitet: A

'H-NMR (500. MHz, DMSO-d6): d 3.79 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.98-4.08 (4H, m), 5.63 (1H, s), 7.13 (1H, s), 7.24 (1H, s), 7.50 (1H, dd, J = 4.7, 7.8 Hz), 8.27 (1H, dt, J

= 1.6,7.8 Hz), 8.67 (1H, dd, J = 1.6,4.7 Hz), 9.13 (1H, d, J = 1.6 Hz), 13.9 (1H, bs).

Eksempel 1- 2;

(Z)-2-(8,9-dimetoksy-2,3-dihydroimidazo[ 1,2-c]kinazolin-5-yl)-1-(3-pyridinyl)-etenolhydroklorid

Til en oppløsning av (Z)-2-(8,9-dimetoksy-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]kinazolin-5-yl)-l-(3-pyridinyl)-etenol (16,8 mg, 0,05 mmol) i dioksan (15 ml) ved romtemperatur ble det tilsatt vandig 6N HCl-oppløsning (0,05 ml). Etter omrøring i 30 minutter ble blandingen tørket under redusert trykk for å gi (Z)-2-(8,9-dimetoksy-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]-kinazolin-5-yl)-l-(3-pyridinyl)-etenolhydroklorid (18,5 mg, kvantitativt) som et gult faststoff.

Smeltepunkt: >300°C

Massespektrometri: 351

In vitro PI3K-p-inhibitoraktivitet: C

In vitro PDK-y-inhibitoraktivitet: A

'H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8 3.88 (3H, s), 4.00 (3H, s), 4.22 (2H, t, J = 9.1

Hz), 4.55 (2H, t, J = 9.1 Hz), 6.21 (1H, s), 7.60 (1H, s), 7.66 (1H, dd, J = 4.7, 8.2

Hz), 7.90 (1H, s), 8.47 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.79 (1H,. d, J = 4.7 Hz), 9.28 (1H, s),

14.9 (1H, bs).

Eksempel 1- 3: 2- [7-metoksy-8-(metoksymetoksy)-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]kinazolin-5-yl]-l-pyridin-3- yletylenol

(1) 4-formyl-2-metoksy-3-nitrofenylacetat

Ved fremgangsmåten beskrevet i US patent 4287341 eller J. Chem. Soc. 376 (1948) ga vanillinacetat (5,00 g) forbindelsen i overskriften (4,54 g) som gult faststoff. Utbytte 73,6%.

H-NMR (500MHz, DMSO-d6) 8: 2.40(s 3H), 3.87(s 3H), 7.75(d 1H J=8.4Hz), 7.94(d 1H J=8.4Hz), 9.90(s 1H)

(2) 4-hydroksy-3-metoksy-2-nitrobenzaldehyd

En blanding av 4-formyl-2-metoksy-3-nitrofenylacetat 4,54 (19,0 mmol) og kaliumkarbonat 5,24 g (37,9 mmol) i metanol, 40 ml, ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann, surgjort ved hjelp av IN HCl-oppløsning og ekstrahert i AcOEt. Det organiske laget ble vasket med saltvannsoppløsning, tørket over MgSCv, filtrert og oppløsningsmidlet ble inndampet. Resten ble vasket med n-heksan for å gi forbindelsen i overskriften, 3,60 g, som et hvitt faststoff. Utbytte 96,3%.

(3) 4-hydroksy-3-metoksy-2-nitrobenzonitril

Til en blanding av 4-hydroksy-3-metoksy-2-nitrobenzaldehyd, 14,5 g (73,5 mmol) i 28% ammoniakkoppløsning, 150 ml, og tetrahydrofuran, 15 ml, ble det tilsatt jod, 22,4 g (88,2 mmol) og det ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum. Resten ble surgjort med 2N HCl-oppløsning og ekstrahert i dietyleter. Det organiske laget ble vasket med saltvannsoppløsning, tørket over MgSC«4, filtrert og oppløsningsmidlet ble avdampet. Resten ble vasket med diisopropyleter for å gi forbindelsen i overskriften, 12,1 g, som brunt faststoff. Utbytte 84,5%.

(4) 3-metoksy-4-(metoksymetoksy)-2-nitrobenzonitril

En blanding av 4-hydroksy-3-metoksy-2-nitrobenzonitril, 1,00 g, klormetylmetyleter 0,47 ml (6,18 mmol) og kaliumkarbonat 3,56 g (25,8 mmol) i N,N-dimetylformamid 10 ml ble omrørt ved 50°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og ekstrahert i dietyleter. Det organiske laget ble vasket med saltvannsoppløsning, tørket over MgS04, filtrert og oppløsningsmidlet ble avdampet. Silikagelkromatografi (n-heksan/AcOEt = 4/1) ga forbindelsen i overskriften 1,03 g, som et fargeløst faststoff. Utbytte 83,5%.

(5) 2-amino-3-metoksy-4-(metoksymetoksy)benzonitril

Til 5% palladium-på-aktivert-karbon 6,00 g under argonatmosfære ble det tilsatt en oppløsning av 3-metoksy-4-(metoksymetoksy)-2-nitrobenzonitril 6,00 g (25,2 mmol) i etanol 50 ml og omrørt under hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert i vakuum. Silikagelkromatografi (n-heksan/AcOEt = 4/1) ga forbindelsen i overskriften 2,83 g som et hvitt faststoff. Utbytte 53,9%. (6) [6-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-2-metoksy-3-(metoksymetoksy)fenyl]amin

En oppløsning av 2-amino-3-metoksy-4-(metoksymetoksy)benzonitril 475 mg (2,28 mmol) og fosforpentasulfid 25,4 mg (0,11 mmol) i etylendiamin 2,75 g ble omrørt ved 120°C over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og helt i vann. Utfellingen ble samlet og vasket med vann for å gi forbindelsen i overskriften 293 mg som et hvitt faststoff. Utbytte 51,1%.

(7) Etyl-3-okso-3-(pyridin-3-yl)propanoat

Til en suspensjon av nikotinsyre 5,00 g (40,6 mmol) i tetrahydrofuran 50 ml ble det tilsatt karbonyldiimidazol 9,76 g (60,9 mmol) ved 5°C og det ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. I en separat kolbe ble en suspensjon av MgCb 4,64 g (48,7 mmol) og etylmalonatkaliumsalt 10,37 g (60,92 mmol) i tetrahydrofuran 50 ml, omrørt ved 50°C i 4 timer. Til denne suspensjonen ble det tilsatt den tidligere nevnte imidazolidoppløs-ningen ved romtemperatur og omrørt i 12 timer. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av vann og ekstrahert i etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltvannsoppløs-ning, tørket over MgS04, filtrert og oppløsningsmidlet ble avdampet. Silikagelkromatografi (n-heksanAcOEt = 2/1) ga forbindelsen i overskriften 3,89 g som blekt, gul olje. Utbytte 49,5%.

(8) 2-[7-metoksy-8-(metoksymetoksy)-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]kinazolin-5-yl]-l-pyridin-3-yletylenol

En oppløsning av [6-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-2-metoksy-3-(metoksymetoksy)-fenyl]amin 1,31 g (5,20 mmol) og etyl-3-okso-3-(pyridin-3-yl)propanoat 1,00 g (5,20 mmol) i toluen 30 ml ble oppvarmet til tilbakeløp over natten. Utfellingen ble samlet og vasket med dietyleter for å gi forbindelsen i overskriften 1,52 g som et gult faststoff. Utbytte 76,9%.

Smeltepunkt: 215-216°C.

Massespektroskopi: 381

In vitro PI3K-P-inhibitoraktivitet:

In vitro PDK-y-inhibitoraktivitet: B

I H-NMR (500MHz, CDC13) 8: 3.54(s 3H), 3.95(t 2H J=9.5Hz), 4.08(s 3H), 4.22(t 2H J=9.5Hz), 5.30(s 2H), 5.38(s 1H), 6.98(d 1H J=8.8Hz), 7.37(dd 1H J=8.0Hz, 4.9Hz), 7.64(d 1H J=8.8Hz), 8.21(dt 1H J=8.0Hz, 1.7Hz), 8.67(dd 1H J=4.9Hz, 1.7Hz), 9.09(d 1H J=1.7Hz), 13.75(s 1H)

Eksempel 1- 4:

5-(2-hydroksy-2-pyridin-3-ylvinyl)-7-metoksy-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]kinazolin-8-ol-hydroklorid

En suspensjon av 2-[7-metoksy-8-(metoksymetoksy)-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]-kinazolin-5-yl]-l-pyridin-3-yletylenol (eksempel 1-3) 1,52 g (4,00 mmol) i 4N HC1 i 1,4-dioksan 30 ml og vann 0,3 ml ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med dietyleter. Utfellingen ble samlet og vasket med dietyleter for å gi forbindelsen i overskriften 1,23 g som et gult faststoff. Utbytte 82,4%

Smeltepunkt: 245°C

Massespektrometri: 337

In vitro PI3K-p-inhibitoraktivitet: C

In vitro PDK-y-inhibitoraktivitet: A

H-NMR (500MHz, DMSO-d6) 8: 3.97(s 3H), 4.22(dd 2H J=12.3Hz, 9.0Hz), 4.43(dd 2H J=12.3Hz, J=9.0Hz), 6.17(s 1H), 7.10(d 1H J=9.0Hz), 7.71(dd 1H J=7.7Hz, 4.7Hz), 7.98(d 1H J=9.0Hz), 8.57(br d 1H J=7.7Hz), 8.82 (dd 1H J=4.7Hz, 1.4Hz), 9.34(d 1H J=1.4Hz), 11.79(s 1H), 14.60(s 1H)

Eksempel 1- 5: Metyl-4-{[5-(2-hydroksy-2-pyridin-3-ylvinyl)-7-metoksy-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]-kinazolin-8-yl]oksy}butanoat

En blanding av 5-(2-hydroksy-2-pyridin-3-ylvinyl)-7-metoksy-2,3-dihydroimidazo-[l,2-c]kinazolin-8-ol-hydroklorid (eksempel 1-4) 50,4 mg (0,14 mmol), metylklor- butyrat 22,2 mg (0,16 mmol) og kaliumkarbonat 186,9 mg, (1,35 mmol) i N,N-dimetylformamid 1 ml, ble omrørt ved 120°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og ekstrahert i diklormetan. Det organiske laget ble vasket med saltvannsoppløsning, tørket over MgSCv, filtrert og oppløsningsmidlet ble avdampet. Resten ble vasket med dietyleter for å gi forbindelsen i overskriften 35,0 som gult faststoff. Utbytte 59,3%.

Smeltepunkt: 199-200°C

Massespektrometri: 437

In vitro PI3K-p-inhibitoraktivitet: C

In vitro PI3K-y-inhibitoraktivitet: A

H-NMR (500MHz, CDC13) 5: 2.20(kvint 2H J=7.1Hz), 2.58(t 2H J=7.09Hz), 3.71(s 3H), 3.94(t 2H J=9.5Hz), 4.06(s 3H), 4.15(t 2H J=7.1Hz), 4.21(t 2H J=9.5Hz), 5.38(s 1H), 6.76(d 1H J=8.8Hz), 7.37(dd 1H J=8.2Hz, 5.2Hz), 7.65(d 1H J=8.8Hz), 8.21(dt J=8.2Hz, 2.1Hz), 8.67(d 1H J=5.2Hz), 9.09(s 1H), 13.70(s 1H)

Eksempel 1- 6:

Eksempel 3-4; 4- {[5-(2-yhydroksy-2-pyridin-3-ylvinyl)-7-metoksy-2,3-dihydroimidazo[ 1,2 -c]kinazolin- 8-y 1] oksy} butansyre

En oppløsning av metyl-4-{[5-(2-hydroksy-2-pyridin-3-ylvinyl)-7-metoksy-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]kinazolin-8-yl]oksy}butanoat (eksempel 1-5) 20,0 mg (0,05 mmol) i IN LiOH-oppløsning 0,1 ml og etanol 1,0 ml ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med IN HCl-oppløsning og konsentrert i vakuum. Resten ble triturert i vann. Utfellingen ble samlet for å gi forbindelsen i overskriften 10,0 mg som et hvitt faststoff. Utbytte 51,7%.

Smeltepunkt: 257-258°C

Massespektrometri: 423

In vitro PI3K-p-inhibitoraktivitet: B

In vitro PDK-y-inhibitoraktivitet: A

H-NMR (500MHz, DMSO-ds) 5: 2.02(quint 2H J=6.2Hz), 2.45(t 2H J=6.2Hz), 3.94(s 3H), 3.98(br 12H J=8.5Hz), 4.06(br 12H J=8.5Hz), 4.14(t 2H J=6.2Hz), 5.67(s 1H), 6.97(d 1H J=8.7Hz), 7.49(dd 1H J=82Hz, 4.4Hz), 7.57(d 1H J=8.7Hz), 8.29(d 1H J=8.2Hz), 8.67(d 1H J=4.4Hz), 9.14(s 1H), 12.15(s 1H), 13.76(s 1H)

Eksempel 1- 7: 4-{[5-(2-hydroksy-2-pyridin-3-ylvinyl)-7-metoksy-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]kmazolin-8-yl]oksy} butansyrehydroklorid

En blanding av 4-{[5-(2-hydroksy-2-pyridin-3-ylvinyl)-7-metoksy-2,3-dihydroimidazo-[l,2-c]kinazolin-8-yl]oksy}butansyre (eksempel 1-6) 4,0 mg (9,5 mikromoi) i 4N HC1 i 1,4-dioksan 2,0 ml ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med dietyleter. Utfellingen ble samlet for å gi forbindelsen i overskriften 4,00 mg som et gult faststoff. Utbytte 92,0%.

Smeltepunkt: 249-251°C

Massespektrometri: 423

In vitro PI3K-p-inhibitoraktivitet: B

In vitro PDK-y-inhibitoraktivitet: A

H-NMR (500MHz, DMSO-de) 8: 2.06(quint 2H J=7.3Hz), 2.46(t 2H J=7.3Hz),

4.01(s 3H), 4.24(t 2H J=9.0Hz), 4.29(t 2H J=7.3Hz), 4.45(t 2H J=9.0Hz), 6.18(s 1H), 7.36(d 1H J=9.1Hz), 7.70(dd 1H J=7.9Hz, 5.0Hz), 8.14(d 1H J=9.1Hz), 8.56(br d 1H J=7.9Hz), 8.82(br d 1H J=5.0Hz), 9.34(s 1H), 12.34(s 1H), 14.57(s 1H)

Eksempel 1- 8: 2-[7-metoksy-8-(4-morfolm-4-yl-4-okso 5-yl]-1 -pyridin-3-yletylenol

Til en oppløsning av 4-{[5-(2-hydroksy-2-pyridin-3-ylvinyl)-7-metoksy-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]kinazolin-8-yl]oksy}butansyre (eksempel 1-6) 20,0 mg (0,044 mmol), morfolin 19,0 mg (0,22 mmol) og N,N-diisopropyletylamin 0,038 ml (0,22 mmol) i N,N-dimetylformamid 2,0 ml ble det tilsatt PyBOP ((1H-1,2,3-benzotriazol-1-yloksy)(tripyrrolidin-l-yl)fosfoniumlieksafluorfosfat) 34,0 mg (0,065 mmol) og omrørt ved 80°C over natten. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt i vann. Utfellingen ble samlet og vasket med vann for å gi forbindelsen i overskriften 13,0 mg som et hvitt faststoff. Utbytte 60,7%.

H-NMR (500MHz, DMSO-d6) 8:2.03(kvint 2H J=6.6Hz), 3.46(m 4H), 3.56(m 4H), 3.96(s 3H), 3.99(br d 2H J=8.2Hz), 4.05(br d 2H J=82Hz), 4.15(t 2H J=€.6Hz), 5.66(s 1H), 6.98(d J=8.8Hz), 7.50(dd 1H J=7.7Hz, 4.7Hz), 7.57(d 1H J=8.8Hz), 8.29(br d 1H J=7.7Hz), 8.67(br d 1H J=4.7Hz), 9.14(s 1H), 13.76(s 1H)

Ved en tilsvarende fremgangsmåte i henhold til eksempel 1-1 til 1-8 ovenfor, ble forbindelsene i eksempel 1-9 til 1-210 syntetisert.

Eksempel 2- 1: N-(2,3 -dihydroimidazo [ 1,2 -c]kinazolin-5 -y l)nikotinamid

(1) 2-(4,5 -dihydro-1 H-imidazol-2-yl)anilin

2-aminobenzonitril (9,00 g, 76,2 mmol) ble tilsatt ved 0°C til etylendiamin (25,5 ml, 381 mmol) i små porsjoner under omrøring. Etter at fosfospentaoksid (200 mg, 0,900 mmol) var tilsatt ble blandingen omrørt ved 100°C over natten. Etter avkjøling til 0°C ble reaksjonen fortynnet med vann. Den resulterende, hvite utfellingen ble samlet ved filtrering, vasket med vann og dietyleter, og tørket under redusert trykk for å gi 2-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)anilin (10,0 g, 81% utbytte). (2) 2,3-dihydroimidazo [1,2-c]kinazolin-5-ylaminhydrobromid

Til en suspensjon av 2-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)anilin (5,00 g, 31,0 mmol) i 85% metanol (60 ml) ved 0°C ble det tilsatt cyanogenbromid (3,61 g, 34,1 mmol) i porsjoner. Denne blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Etter at blandingen var konsentrert under redusert trykk, ble den resulterende utfellingen samlet ved filtrering. Det grønne faststoffet ble vasket trinnvis med vann, metanol og dietyleter og tørket under redusert trykk for å gi 2,3-dihydroimidazo[l,2-c]kinazolin-5-ylaminhydrobromid (4,94 g, 60% utbytte).

(3) N-(2,3-dihydroimidazo [1,2-c]kinazolin-5-yl)nikotinamid

Til en suspensjon av 2,3-dihydroimidazo[l,2-c]kinazolin-5-ylaminhydrobromid (500 mg, 1,87 mmol) og nikotinsyre (346 mg, 2,81 mmol) i N,N-dimetylformamid (25 ml) ved romtemperatur ble det tilsatt benzotriazol-l-yl-oksy-tris-pyrrolidino-fosfonium-heksafiuorfosfat (1,46 g, 2,81 mmol) etterfulgt av N,N-diisopropyletylamin (1,30 ml, 7,49 mmol). Blandingen ble oppvarmet ved 80°C i 4 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen stoppet med mettet, vandig NaHCCvoppløsning. Den resulterende utfellingen ble samlet ved filtrering, vasket med vann og dietyleter og tørket under redusert trykk for å gi N-(2,3-dihydroimidazo[l,2-c]kinazolin-5-yl)nikotinamid (450 mg, 83% utbytte).

Smeltepunkt: 238-239°C (dekomponering)

Massespektrometri: 292

In vitro PDK-p-inhibitoraktivitet: B

In vitro PDK-y-inhibitoraktivitet: A

'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 4.00 - 4.11 (2H, m), 4.11 - 4.21 (2H, m), 7.29 (1H, ddd, J = 3.0, 5.3, 7.9 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 4.9, 7.9 Hz), 7.57 - 7.66 (2H, m), 7.89 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.42 - 8.48 (1H, m), 8.73 (1H, dd, J = 1.9, 4.9 Hz), 9.32 (lH,d,J=UHz), 12.36 (lH,s).

Eksempel 2- 2:

N-(2,3-dihydroimidazo[ 1,2-c]kinazolin-5-yl)nikotinamidhydroklorid

Til en suspensjon av N-(2,3-dihydroimidazo[l,2-c]kinazolin-5-yl)nikotrinamid (150 mg, 0,515 mmol) i tetrahydrofuran (4 ml) ved 0°C ble det tilsatt en 4N oppløsning av saltsyre i 1,4-dioksan (2 ml, 8 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, og konsentrert under redusert trykk. Den resulterende resten ble triturert med dietyleter. Den resulterende utfellingen ble samlet ved filtrering, vasket med etyleter og tørket under redusert trykk for å gi N-(2,3-dihydroimidazo[l,2-c]kinazolin-5-yl)nikotin-amidhydroklorid (192 mg, kvantitativt).

Smeltepunkt: 289°C (dekomponering)

Massespektrometri: 292

In vitro PDK-p-inhibitoraktivitet: B

In vitro PDK-y-inhibitoraktivitet: A

'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 4.18 - 4.30 (2H, m), 4.54 - 4.65 (2H, m), 7.56 -

7.65 (1H, m), 7.88 (1H, dd, J = 4.9, 7.9 Hz), 7.97 - 8.10 (2H, m), 8.64 (1H, d, J = 7.9

Hz), 8.80 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.95 (1H, dd, J = 1.5, 5.3 Hz), 9.43 (1H, d, J = 1.1 Hz), 12.7-13.3 (lH,br).

Eksempel 2- 3: 6-(acetamido)-N-[8-(morfolin-4-yl^ amid

(1) 4-(morfolin-4-yl)-2-nitrobenzonitril

En blanding av 2,4-dinitrobenzonitril 4,20 g (21,75 mmol) og morfolin 5,7 ml (66,0 mmol) i N,N-dimetylformamid 20 ml ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann. Utfellingen ble samlet og vasket med vann for å gi forbindelsen i overskriften (4,20 g) som oransje faststoff. Utbyttet 74,5%.

(2) 2-amino-4-(morfolin-4-yl)benzonitril

Til en avkjølt blanding av tinn(II)kloriddihydrat 12,8 g (56,7 mmol) i kons. HC1 (40 ml) med isbad ble det tilsatt 4-(morfolin-4-yl)-2-nitrobenzonitril 4,20 g (16,09 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i fortynnet NaOH-oppløsning og ekstrahert i etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann og saltvannsoppløsning, tørket over MgS04og oppløsningsmidlet ble inndampet. Rå-produktet ble vasket med dietyleter for å gi forbindelsen i overskriften (3,13 g) som beige-hvitt faststoff. Utbytte 95,0%.

(3) [2-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-5-(morfolin-4-yl)fenyl]amin

Til en oppløsning av 2-amino-4-(morfolin-4-yl)benzonitril 3,65 g (18,0 mmol) i etylendiamin 20 ml ble det tilsatt fosfospentasulfid (4,00 mg, 0,018 mmol) og omrørt ved 140°C i 16 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble oppløsningsmidlet avdampet. Resten ble vasket med vann og dietyleter for å gi forbindelsen i overskriften 3,70 g som et beige-hvitt faststoff. Utbytte 83,5%.

(4) 8-(morfolin-4-yl)-2,3-dihydroimidazo[ 1,2-c]kinazolin-5-aminhydrobromid

Til en suspensjon av [2-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-5-(morfolin-4-yl)fenyl]amin 3,60 g (14,6 mmol) i 2-propanol 20 ml ble det porsjonsvis tilsatt cyanogenbromid 2,32 g (21,9 mmol) ved 0°C og omrørt ved 100°C i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble utfellingen samlet og vasket med dietyleter for å gi forbindelsen i overskriften 1,20 g som gult faststoff. Utbytte 77,5%.

(5) 6-(acetamido)nikotinsyre

En blanding av 6-amino-nikotinsyre 5,00 g (36,5 mmol) og eddiksyreanhydrid 3,80 ml (40,2 mmol) i pyridin 30 ml ble omrørt ved 140°C i 24 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt etylacetat og surgjort med fortynnet HCl-oppløsning til pH 2. Det organiske laget ble vasket med vann og saltvannsoppløsning, tørket over MgS04, filtrert og oppløsningsmidlet ble avdampet. Resten ble vasket med diisopropyleter for å gi forbindelsen i overskriften 1,70 g som beige-hvitt faststoff. Utbytte 26%.

(6) 6-(acetamido)-N-[8-(morfolin-4-yl)-2,3-dihydroimidazo[ 1,2-c]kinazolin-5-yl]-nikotinamid

Til en blanding av 8-(morfolin-4-yl)-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]kinazolin-5-aminhydro-bromid 105,7 mg (0,30 mmol), 6-(acetamido)nikotinsyre (81,1 mg (0,45 mmol) og N,N-diisopropyletylamin 0,26 ml (1,50 mmol) i N,N-dimetylformamid 2 ml ble det tilsatt PyBOP(( 1H-1,2,3 -benzotriazol-1 -yloksy)(tripyrrolidin-1 -y l)fosfonium-heksafiuor-fosfat) 234,2 mg (0,45 mmol) og omrørt ved 90°C i 16 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble mettet NaHCC«3-oppløsning tilsatt. Utfellingen ble samlet og vasket med vann, metanol og dietyleter for å gi forbindelsen i overskriften 41,1 mg som gult faststoff. Utbytte 31,6%.

Smeltepunkt: 228°C

Massespektrometri: 434

In vitro PDK-p-inhibitoraktivitet: C

In vitro PDK-y-inhibitoraktivitet: A

H-NMR (500MHz, DMSO-de) 8: 3.22-3.30 (m 4H), 3.74 (s 3H), 3.86 (m 2H), 3.97

(m 2H), 6.77 (br s 1H), 7.60 (m 1H), 8.07 (m 1H), 8.32 (m 1H), 8.95 (br s 1H), 10.60

(slH)

Eksempel 2- 4:

6-(acetamido)-N-[8-(morfolin-4-yl)-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]kinazolin-5-yl]nikotin-amidhydroklorid

Til en blanding av 6-(acetamido)-N-[8-(morfolin-4-yl)-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]-kinazolin-5-yl]nikotinamid (eksempel 2-3) 20,0 mg (0,046 mmol) i 1,4-dioksan 1,5 ml ble det tilsatt 4N HC1 i 1,4-dioksan 0,5 ml og omrørt ved romtemperatur i 40 minutter. Utfellingen ble samlet og vasket med dietyleter for å gi forbindelsen i overskriften 17,0 mg som gult faststoff. Utbytte 78%.

Smeltepunkt: 237°C

Massespektrometri: 434

In vitro PDK-p-inhibitoraktivitet: B

In vitro PDK-y-inhibitoraktivitet: A

H-NMR (500MHz, DMSO-d6) 8: 3.41-3.76 (m 7H), 3.86 (m 2H), 4.10 (m 2H), 7.20

(m 1H), 7.39 (m 1H), 8.19 (m 1H), 8.45 (m 1H), 9.09 (br s 1H), 10.86 (s 1H)

Eksempel 2- 5:

N-(8-hydroksy-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]kinazolin-5-yl)nikotinamid

En suspensjon av N-(8-metoksy-2,3-dihy<iroimidazo[l,2-c]kinazolin-5-yl)nikotinamid (eksempel 2-22) 3,50 g (10,9 mmol) og natriumsulfid 4,25 g (54,5 mmol) i l-metyl-2-pyrrolidinon 10 ml ble oppvarmet til 160°C i 4 timer. (LC-MS indikerte fullstendig forbruk av utgangsmaterialet). Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og flyktige biprodukter ble avdampet. Blandingen ble fordelt mellom kloroform og 0,5N NaOH-oppløsning. Det vandige laget ble nøytralisert, og den dannede utfellingen ble samlet for å gi forbindelsen i overskriften 2,34 g som beige-hvitt faststoff. Utbytte 69,9%.

Smeltepunkt: 289°C

Massespektrometri: 308

In vitro PDK-p-inhibitoraktivitet: C

In vitro PDK-y-inhibitoraktivitet: B

H-NMR (500MHz, DMSO-de) 5: 4.01(m 2H), 4.15(m 2H), 6.75(dd 1H J=8Hz, 2Hz), 6.91(s 1H), 7.52(dd 1H J=8Hz, 5Hz), 7.75(d 1H J=8Hz), 8.44(d 1H J=8Hz), 8.73(dd 1H J=5Hz, 2Hz), 9.3 l(s 1H), 10.61(br s 1H), 12.24(brs 1H)

Eksempel 2- 6:

N-{8-[2-(l-pyrrolyl)etoksy]-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]kinazolin-5-yl}nikotinam

Suspensjonen av N-(8-hydroksy-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]kinazolin-5-yl)nikotinamid (eksempel 2-1) 70,0 mg (0,23 mmol), N-(2-brometyl)pyrrol 47,6 mg (0,27 mmol) og kaliumkarbonat 126 mg (0,91 mmol) i N,N-dimetylformamid 5 ml ble oppvarmet i et forseglet rør til 120°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og fordelt mellom diklormetan og vann. Det organiske laget ble vasket med 0,1N NaOH-oppløsning og saltvannsoppløsning, tørket over Na2SC«4 og oppløsningsmidlet ble inndampet for å gi forbindelsen i overskriften 49,0 mg som beige-hvitt faststoff. Utbytte 54%.

Smeltepunkt: 209°C

Massespektrometri: 401

In vitro PDK-p-inhibitoraktivitet: B

In vitro PDK-y-inhibitoraktivitet: B

H-NMR (500MHz, DMSO-de) 5: 4.00(m 2H), 4.12(m 2H), 4.30(s 4H), 6.00(m 2H), 6.84(m 2H), 6.85(dd 1H J=6Hz, 2Hz), 7.27(d 1H J=2Hz), 7.52(dd 1H J=6Hz), 7.76(d 1H J=8Hz), 8.44(dd 1H J=8Hz, 2Hz), 8.72(dd 1H J=5Hz, 2Hz), 9.31(s 1H), 12.32(s 1H)

Ved en tilsvarende fremgangsmåte i henhold til eksempel 2-1 til 2-6 ovenfor ble forbindelsene i eksempel 2-7 til 2-368 syntetisert.

Eksempel 3- 1: (Z)-2-imidazo[l,2-c]kinazolin-5-yl-l-(2-tienyl)etenol

(1) 2-(lH-imidazol-2-yl)anilin

En blanding av 2-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)anilinhydrobromid (50,0 mg, 0,207 mmol) og mangandioksid (170 mg, 1,96 mmol) i N,N'-dimetylpropylenurea (2,0 ml) ble oppvarmet til 150°C (badtemperatur). Etter 1 time ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, helt i en oppløsning av hydroksylaminhydroklorid (0,5 g) i vann (50 ml), og den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det separerte, organiske laget ble vasket med saltvannsoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert, konsentrert under redusert trykk. Den rå resten ble triturert med isopropyleter, og utfellingen ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset ved preparativ tynnsjiktskromatografri (silikagel, etylacetat som elueringsmiddel) for å gi 2-(lH-imidazol-2-yl)anilin (20 mg, 61% utbytte).

(2) Ety 1-3 -okso-3 -(2-tienyl)propanoat

Til en suspensjon av 2-tiofenkarboksylsyre (6,48 g, 50,57 mmol) i tetrahydrofuran (100 ml) ved 5°C ble det porsjonsvis tilsatt l,l'-karbonyldiimidazol (8,61 g, 53,09 mmol). Blandingen ble tillatt oppvarming til romtemperatur, og omrøringen ble fortsatt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble tilsatt i en suspensjonsblanding av magnesiumklorid (4,86 g, 51,07 mmol) og kalium-3-etoksy-3-oksopropanoat (12,91 g, 75,85 mmol) i tetrahydrofuran (50 ml). Etter omrøring ved 50°C i 2 timer og ved romtemperatur over natten, ble reaksjonsblandingen helt i vann, og deretter ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltvannsoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat/heksan, 15/85) for å gi etyl-3-okso-3-(2-tienyl)propanoat (7,83 g, 78% utbytte) som en gul olje.

(3) (Z)-2-imidazo[ 1,2-c]kinazolin-5-yl-1 -(2-tineyl)etenol

En blanding av 2-(lH-imidazol-2-yl)anilin (60,0 mg, 0,38 mmol), etyl-3-okso-3-(2-tienyl)propanoat (74,7 mg, 0,38 mmol) og p-toluensulfonsyremonohydrat (36,1 mg, 0,19 mmol) i toluen (30 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt i vandig, mettet NaHCC«3-oppløsning, og den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltvannsoppløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (etylacetat/heksan, 2/3 - 1/1) for å gi (Z)-2-imidazo[l,2-c]kinazolin-5-yl-(2-tienyl)etenol (37,0 mg 33% utbytte) som et gult pulver.

Smeltepunkt: 128°C

Massespektrometri: 294

In vitro PDK-P-inhibitoraktivitet:

In vitro PDK-y-inhibitoraktivitet: D

'H-NMR (300 MHz, CDC13): d 6.11 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J = 3.8, 4.9 Hz), 7.34 -

7.41 (2H, m), 7.53 - 7.60 (3H, m), 7.64 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 1.1, 3.8

Hz), 8.34 (1H, dd, J = 0.9,7.8 Hz), 14.70 (1H, bs).

Eksempel 3- 2:

(Z)-2-imidazol[ 1,2-c]kinazolin-5 -yl-1 -(2-tienyl)etenolhydroklorid

Til en oppløsning av (Z)-2-imidazo[l,2-c]kinazolin-5-yl-l-(2-tienyl)etenol (0,06 g, 0,07 mmol) i kloroform (1,0 ml) ble det tilsatt en 4N oppløsning av HC1 i 1,4-dioksan (0,5 ml). Blandingen ble fortynnet med etyleter, og den resulterende utfellingen ble samlet ved filtrering, vasket med etyleter og tørket under redusert trykk for å gi (Z)-2-imidazol-[l,2-c]kinazolin-5-yl-l-(2-tienyl)etenolhydroklorid (0,07, kvantitativt) som et gult faststoff.

Smeltepunkt: 263°C (dekomponering)

Massespektrometri: 294

In vitro PDK-p-inhibitoraktivitet:

In vitro PDK-y-inhibitoraktivitet: D

'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 6.79 (1H, s), 7.28 (1H, dd, J = 3.8,4.9 Hz), 7.45 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.66 - 7.77 (2H, m), 7.82 (1H, d, 1.7), 7.91 (1H, dd, J = 1.1, 5.0 Hz), 8,17 (1H, dd, J = 1.1,3.8 Hz), 8.30 (1H, dd, J = 1.0,8.0 Hz), 8.62 (1H, d, J = 1.7 Hz), 14.36 (1H, br).

Eksempel 4- 1:

N-imidazo[l,2-c]kinazolin-5-ylnikontinamid

(1) Imidazo[l,2-c]kinazolin-5-amin

Til en oppløsning av 2-(lH-imidazol-2-yi)anilin (0,06 g, 0,38 mmol) i metanol (3 ml) ble det tilsatt cyanogenbromid (0,05 g, 0,45 mmol). Den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble helt i vann, og den resulterende utfellingen ble samlet ved filtrering, vasket med aceton og tørket under redusert trykk for å gi imidazo[l,2-c]kinazolin-5-aminhydrobromid (0,06 g, 61% utbytte) som et hvitt faststoff.

(2) N-imidazo[l ,2-c]kinazolin-5-ylnikotinamid

Til en blanding av imidazo[l,2-c]kinazolin-5-aminhydrobromid (93 mg, 0,35 mmol) og nikotinsyre (124 mg, 1,01 mmol) og DMF (2,5 ml) ved romtemperatur ble det tilsatt benzotriazol-l-yl-oksy-tris-pyrrolidino-fosfoniumheksafluorfosfat (525 mg, 1,01 mmol) etterfulgt av N,N-diisopropyletylamin (0,264 ml, 1,51 mmol), og blandingen ble omrørt ved 80°C i 6 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt i vandig, mettet NaHCCvoppløsning. Den resulterende utfellingen ble samlet ved filtrering, vasket med aceton og tørket under redusert trykk for å gi N-imidazo[l,2-c]-kinazolin-5-ylnikotinamid (40 mg, 39% utbytte) som et hvitt faststoff.

Smeltepunkt: 223-224°C (dekomponering)

Massespektrometri: 290

In vitro PDK-P-inhibitoraktivitet:

In vitro PDK-y-inhibitoraktivitet: C

'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 7.53 - 7.62 (3 H , m), 7.70 (1H, t, J = 7.34 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.10 Hz), 8.30 (1H, d, J = 7.91 Hz), 8.44 (1H, s), 8.63 (1H, d, J = 7.72 Hz), 8.81 (1H, dd, J = 1.5,4.7 Hz), 9.49 (1H, s), 13.49 (1H, br).

Eksempel 4- 2:

N-imidazol[ 1,2-c]kinazolin-5-ylnikotinamidhydroklorid

Til en oppløsning av N-imidazo[l,2-c]kinazolin-5-ylnikotinamid (40 mg, 0,14 mmol) i metanol (20 ml) ble det tilsatt en 4N-oppløsning av HC1 i 1,4-dioksan (0,5 ml). Blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Det resulterende, faste stoffet ble samlet ved filtrering, vasket med tetrahydrofuran og tørket under redusert trykk for å gi N-imidazo[l,2-c]kinazolin-5-ylnikotinamidhydroklorid (40 mg, 89% utbytte) som et hvitt faststoff.

Smeltepunkt: 228°C (dekomponering)

Massespektrometri: 290

In vitro PDK-P-inhibitoraktivitet:

In vitro PDK-y-inhibitoraktivitet: C

'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 7.60 (2H, br), 7.65 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 7.3, 8.1 Hz), 7.92 (1H, s), 8.02 (1H, dd, J = 5.5,7.9 Hz), 8.54 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.73 (1H, s), 9.02 (1H, dd, J = 1.3, 5.3 Hz), 9.07 (1H, d, J = 7.53 Hz), 9.67 (1H, s).

Referanser

[1] Wymann MP, Sozzani S, Altruda F, Mantovani A, Hirsch E: Lipids on the move: phosphoinositide 3-kinases in leukocyte function. Immunol. Today 2000; 6:260-264.

[2] Stein RC, Waterfield MD: PI3-kinase inbibition: a target for drug development? Mol. Med. Today. 2000; 6:347-357.

[3] Sean A. Weaver, Stephen G. Ward: Phosphoinositide 3-kinases in the gut: a link between inflammation and cancer? Trends in Molecular Medicine

■2001;7:455-462.

[4] Vanhaesebroeck B, Leevers SJ, Panayotou G., Waterfield MD: Phosphoinositide 3-kinases: a conserved family of signal transducers. Trends Biochem. Sei. 1997; 22:267-272.

[5] Framan DA, Meyers RE, Cantley LC: Phosphoinositide kinases. Annu. Rev.

Biochem. 1998; 67:481-507.

[6] Wymann MP, Pirola L: Structure and function of phosphoinositide 3-kinases. Biochim. Biophys. Acta 1998; 1436:127-150.

[7] Sotsios Y, Ward SG: Phosphoinositide 3-kinase: a key biochemical signal for cell migration in response to chemokines. Immunol. Rev. 2000; 177: 217-235.

[8] Toker A, Cantley LC: Signalling through the lipid products of phosphoinositide-3-OH kinase. Nature 1997; 387: 673-676.

[9] Stephens LR, Jackson TR, Hawkins PT: Agonist-stimulated synthesis of phosphatidylinositol(3,4,5)-trisphosphate: a new intracellular signalling system? Biochim. Biophys. Acta. 1993; 1179:27-75.

[10] Stephens LR, Eguinoa A, Erdjumentbromage H, Lui M, Cooke F, Coadwell J, Smrcka AS, Thelen M, Cadwallader K, Tempst P, Hawkins PT: The G beta gamma sensitivity of a PI3K is dependent upon a tightly associated adaptor,

[11] Stoyanov B, Volinia S, Hanck T, Rubio I, Loubtchenkov M, Malek D, Stoyanova S, Van-Haesébroeck B, Dhand R, Nurnberg B, Gierschik P, Seedorf K, Hsuan JJ, Waterfield MD, Wetzker R: Cloning and .characterization of a G protein-activated human phosphoinositide-3 kdnase. Science 1995; 269:690-693.

[12] Krugmann S, Hawkins PT, Pryer N, Braselmann S: Characterizing the interactions between the two subunits of the plOl/pllOgamma phosphoinositide 3-kmase and their role in the activation of mis enzyme by G beta gamma subunits. J. Biol. Chem. 1999; 274:17152-17158.

[13] Sasaki T, Suzuki A, Sasaki J, Penninger JM: Phosphoinositide 3-kinases in immunity: lessons from knockout mice. J. Biochem. 2002; 131:495-501.

[14] Sasaki T, Irie-Sasald J, Jones RG, Oliveira-dos-Santos AJ, Stanford . WL, Bolon B, Wakeham A, Itie A, Bouchard D, Kozieradzki I, Joza N, Mak TW, Ohashi PS, Suzuki A, Penninger JM: Function of PI3Ky in thymocyte development, T cell activation, and neutrophil migration. Science 2000; 287: 1040-1046.

[15] Li Z, Jiang H, Xie W, Zhang Z, Smrcka AV, Wu D: Roles of PLC-beta2 and - beta3 and PI3Ky in chemoattractant-mediated signal transduction. Science 2000; 287:1046-1049.

[16] Hirsch E, Katanaev VL, Garlanda C, Azzolino O, Pirola L, Silengo L, Sozzani S, Mantovani A, Altruda F, Wymann MP: Central role for G protein-coupled phosphoinositide 3-kinase y in infl am mation. Science 2000; 287: 1049-1053.

[17] Michael A. Crackower, Gravin Y. Oudit, Ivona Kozieradzki, Renu Sarao et al: Regulation of myocardial contractility and cell size by distinct PI3K-PTEN signaling pathways. Cell. 2002; 110: 737-749.

[18] Emilio Hirsch, Ornella Bosco et al: Resistance to thromboembolism in PBKy-deficient mice.The FASEB Journal. 2001; 15:2019-2021.

[19] Ui M, Okada T, Hazeki K, Hazeki O: Wortmannin as a unique probe for an intracellular signalling protein, phosphoinositide 3-kinase. Trends Biochem. Sei. 1995; 20: 303-307.

[20] Vlahos CJ, Matter WF, Hui KY, Brown RF: A specific inhibitor of phosphatidylinositol 3-kinase, 2-(4-moipholmo)-8-phenyl-4H-l-benzopyran-4-one (LY294002). J. Biol. Chem. 1994; 269: 5241-5248.

Claims

1. Kondensert azolpyrimidinderivat,karakterisert vedformel (I), dets tautomere eller stereoisomere former, eller et salt derav:

X betyr CR<5>R<6>eller NH; Y<1>betyr N; Y<2>og Y<3>betyr CR<3>R<4>; kjemisk binding mellom<y2>—Y<3>betyr en enkeltbinding; Z<4>betyr CH; Z<1>, Z<2>og Z<3>betyr uavhengig av hverandre CH, CR<2>eller N; R<1>betyr Ci-6alkyl, eventuelt substituert med mono-, di- eller trihalogen, fenyl, metoksy- fenyl, fenoksy eller tienyl, Ci.6alkoksy, eventuelt substituert med fenyl, fenoksy tienyl eller mono-, di- eller trihalogen, eller en av de følgende karbocykliske og heterocykliske ringene valgt fra gruppen bestående av cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, furyl, tienyl, tiazolyl, isotiazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, imidazolyl, isoimidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-tiadiazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, 1,2,5-tiadiazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, 1,2,3-oksadiazolyl, 1,2,4-oksadiazolyl, 1,2,5-oksadiazolyl, 1,3,4-oksadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,5-triazolyl, 1,3,4-triazolyl, fenyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 1-benzotiofenyl, benzotiazolyl, benzimidazolyl, 3H-imidazo[4,5-b]pyridinyl, benzotiazolyl, indolyl, indazolyl, imidazo[l,2-a]-pyridinyl, kinolinyl og 1,8-naftyridinyl, hvori nevnte karbocykliske og heterocykliske ringer er eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, halogen, nitro, cyano, karboksy, amino, N-(C].6alkyl)amino, N-(hydroksy-Ci-6alkyl)amino, N,N-di-(Ci-6alkyl)amino, N-(Ci-6acyl)amino, N-(Ci-6alkoksykarbonyl)amino, N-(formyl)-N-(Ci-6alkyl)amino, N,N-di(Ci-6alkyl)amino-(C2-6alkenyl)amino, N-(Ci-6alkan)-sulfonylamino, [N,N-di(Ci-6alkyl)amino-metylen]amino, Ci-6alkyltio, Ci^alkan-sulfonyl, sulfamoyl, Ci-6alkoksy, Ci-6alkoksykarbonyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolidinyl, pyridyl, fenyl-Ci-6alkoksykarbonyl, tiazolyl eventuelt substituert med pyridyl, piperazinyl eventuelt substituert med Ci-6alkyl eller Ci-6alkoksy og Ci-6alkyl eventuelt substituert med mono-, di- eller trihalogen; l<2>betyr halogen, hydroksy, nitro, cyano, amino, N-(Ci-6alkyl)amino, N,N-di- (Ci-6alkyl)amino, N-(hydroksy-Ci-6alkyl)-N-(Ci-6alkyl)amino, (C2-6)alkenyl, Ci-6alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, furyl, piperidino, morfolino, fenyl, pyrrolidinyl eventuelt substituert med N-(Ci-6acyl)amino eller N-(Ci-6alkyl)-karbonylamino, piperidino eventuelt substituert med hydroksy, piperazinyl eventuelt substituert med Ci^alkyl, fenyl-Ci^alkyl, Ci-6alkoksy karbonyl eller aminokarbonyl; Ci-6alkyl, eventuelt substituert med amino, cyano, Ci^alkoksykarbonyl, morfolino eller mono-, di- eller trihalogen, eller Ci^alkoksy eventuelt substituert med hydroksy, cyano, karboksy, Ci_6alkoksy, Ci-6acyl, Ci-6alkoksykarbonyl, amino, N-(Ci-6alkyl)amino, N-(Ci-6alkyl)-aminokarbonyl, N,N-di(Ci-6alkyl)amino, N,N-di(Ci-6alkyl)aminokarbonyl, aminokarbonyl, amino-C i -6alkylkarbonyl, N-(halobenzyl)aminokarbony 1, hydroksy-Ci-6alkoksy, C3-6cykloalkyl, morfolino, morfolinokarbonyl, pyrrolidinyl, pyrrolyl, piperidino, ftalimidyl, eller piperazinyl eventuelt substituert med benzyl; R<3>betyr hydrogen; R<4>betyr hydrogen; R<5>betyr hydrogen; og R<6>betyr hydrogen.

2. Kondensert azolpyrimidinderivat av formel (I), dets tautomere eller stereoisomere form, eller et salt derav ifølge krav 1,karakterisert vedat X betyr CR<5>R<6>eller NH; Y<1>betyr N; Y<2>og Y3 betyr CR<3>R<4>; kjemisk binding mellom<y2>—Y<3>betyr en enkeltbinding; Z<4>betyr CH; Z<1>, Z2 og Z<3>betyr uavhengig av hverandre N, CH eller CR<2>; R<1>betyr cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl, 2-furyl, 3-furyl, imidazolyl, pyrimi dinyl, pyridazinyl, piperazinyl, 1,2,3-tiadiazolyl, 1,3-benzotiazolyl, kinolyl, 3H-imidazo[4,5-b]pyridinyl, lH-pyrrol-2-yl eventuelt substituert med Ci-6alkyl, lH-pyrrol-3-yl eventuelt substituert med Ci^alkyl, pyrazolyl eventuelt substituert med 1 eller 2 Ci-6alkyl, isoksazolyl eventuelt substituert med 1 eller 2 Ci-6alkyl, 2- tienyl eventuelt substituert med klor, nitro, cyano eller Ci-6alkyl, 3- tienyl eventuelt substituert med klor, nitro, cyano eller Ci^alkyl, piperidinyl eventuelt substituert med Ci-6alkoksykarbonyl eller benzyloksy-karbonyl, fenyl eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, hydroksy, nitro, cyano, karboksy, Ci-6alkyl, Ci-6alkoksy, Ci^alkoksykarbonyl, amino, N-(Ci-6alkyl)amino, N-(Ci_6acyl)amino, N-(Ci_6- alkoksykarbonyl)amino, N,N-di(Ci-6alkyl)amino, N-(formyl)-N-Ci-6alkylamino, Ci-6alkyltio, Ci-6alkansulfonyl, sulfamoyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl og piperazinyl eventuelt substituert med Ci^alkyl, pyridyl eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av klor, hydroksy, karboksy, Q^alkoksy, Ci-6alkyltio, amino, N-(Ci-6alkyl)amino, N-(hydroksy-Ci-6alkyi)amino, N,N-di(Ci-C6)amino, N-(Ci-6acyl)amino, N-(Ci-6-alkan)sulfonylamino, N-[N,N-di(C].6alkyl)amino-metylen]amino og Ci^alkyl eventuelt substituert med trihalogen, pyrazinyl eventuelt substituert med Ci^alkyl, 1,3-tiazolyl eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci^alkyl, pyridyl og N-(Ci-6-alkoksy karbonyl) amino, indolyl eventuelt substituert med Ci^alkyl, benzimidazolyl eventuelt substituert med Ci^alkyl eller tri-halogen-Ci^alkyl, 1,2,3-benzotriazolyl eventuelt substituert med Ci^alkyl, 1,8-naftyridinyl eventuelt substituert med Ci^alkyl eventuelt substituert med trihalogen, Ci^alkyl eventuelt substituert med trihalogen, fenyl, fenoksy eller tienyl, eller Ci-6alkoksy eventuelt substituert med fenyl, fenoksy eller tienyl; R<2>betyr fluor, klor, brom, hydroksy, nitro, vinyl, cyano, amino, aminoacetoksy, N-(Ci-6alkyi)amino, N,N-di(Ci-6alkyl)amino, N-(hydroksy-Ci-6alkyl)-N-(Ci-6alkyl)-amino, 2-furyl, piperidino, morfolino, fenyl, pyrrolidinyl, eventuelt substituert med acetamido, piperidino eventuelt substituert med hydroksy, piperazinyl eventuelt substituert med metyl, benzyl, Ci-6-alkoksykarbonyl eller aminokarbonyl, Ci-6-alkyl eventuelt substituert med cyano, trifluor, karboksy, metoksykarbonyl, aminokarbonyl, tert-butoksykarbonyl, tetrahydropyranyl eller morfolino, Ci-6-alkoksy eventuelt substituert med hydroksy, cyano, metoksy, metoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, karboksy, aminoacetyl, dimetylamino, aminokarbonyl, metylaminokarbonyl, dimetylaminokarbonyl, isopropylaminokarbonyl, fluorbenzylaminokarbonyl, cyklopropyl, pyrrolidinyl, piperidino, tetrahydropyranyl, morfolino, morfolinokarbonyl, 2-okso-l,3-oksazolidin-4-yl, ftalimid-N-yl eller hydroksy-Ci-6alkylenoksy, R<3>betyr hydrogen; R<4>betyr hydrogen; R<5>betyr hydrogen; og R<6>betyr hydrogen.

3. Kondensert azolpyrimidinderivat av formel (I), dets tautomere eller stereoisomere form eller et salt derav ifølge krav 1,karakterisert vedat X betyr CR<5>R<6>eller NH; Y<1>betyr N; Y<2>og Y<3>betyr CR<3>R<4>; kjemisk binding mellom<y2>—Y<3>betyr en enkeltbinding; Z<3>og Z<4>betyr CH; Z<1>og Z<2>betyr uavhengig av hverandre CH eller CR<2>; R<1>betyr cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl, 2-furyl, 3-furyl, imidazolyl, 1H- pyrrol-2-yl, lH-pyrrol-3-yl, pyrimidinyl, pyridazinyl, piperazinyl, 1,2,3-tiadiazolyl, 1,3-benzotiazolyl, kinolyl, 3H-imidazo[4,5-b]pyridinyl, pyrrolyl eventuelt substituert med Ci^alkyl, pyrazolyl eventuelt substituert med 1 eller 2 Ci^alkyl, isoksazolyl eventuelt substituert med 1 eller 2 Ci_6alkyl, 2- tienyl eventuelt substituert med klor, nitro, cyano eller Ci^alkyl, 3- tienyl eventuelt substituert med klor, nitro, cyano eller Ci^alkyl, piperidinyl eventuelt substituert med Ci-6alkoksykarbonyl eller benzyloksy-karbonyl, fenyl eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, hydroksy, nitro, cyano, karboksy, Ci^alkyl, Ci-6alkoksy, Ci-6alkoksykarbonyl, amino, N-(C].6alkyl)amino, N-(C].6acyl)amino, N-(C].6alkoksykarbonyl)-amino, N,N-di(Ci-6alkyl)amino, N-(formyl)-N-Ci-6alkylamino, Ci-6alkyltio, Ci-6-alkansulfonyl, sulfamoyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl og piperazinyl eventuelt substituert med Ci^alkyl, pyridyl eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av klor, hydroksy, karboksy, Ci-6alkoksy, Ci-6alkyltio, amino, N-(Ci-6alkyl)amino, N-(hydroksy-Ci-6alkyi)amino, N,N-di(Ci-C6alkyl)amino, N-(Ci-6acyl)amino, N-(Ci-6alkan)sulfonylamino, N-[N,N-di(Ci^alkyl)amino-metylen]amino og Ci.6alkyl eventuelt substituert med trihalogen, pyrazinyl eventuelt substituert med Ci^alkyl, 1,3-tiazolyl eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci^alkyl, pyridyl og N-(Ci-6-alkoksykarbonyl)amino, indolyl eventuelt substituert med Ci^alkyl, benzimidazolyl eventuelt substituert med Ci^alkyl eller tri-halogen-Ci^alkyl, 1,2,3-benzotriazolyl eventuelt substituert med Ci^alkyl, 1,8-naftyridinyl eventuelt substituert med Ci^alkyl eventuelt substituert med trihalogen, Ci^alkyl eventuelt substituert med trihalogen, fenyl, fenoksy eller tienyl, eller Ci-6alkoksy eventuelt substituert med fenyl, fenoksy eller tienyl; R<2>betyr fluor, klor, brom, hydroksy, nitro, vinyl, cyano, amino, aminoacetoksy, N-(Ci-6alkyi)amino, N,N-di(Ci-6alkyl)amino, N-(hydroksy-Ci-6alkyl)-N-(Ci-6alkyl)-amino, 2-furyl, piperidino, morfolino, fenyl, pyrrolidinyl, eventuelt substituert med acetamido, piperidino eventuelt substituert med hydroksy, piperazinyl eventuelt substituert med metyl, benzyl, Ci-6-alkoksykarbonyl eller aminokarbonyl, Ci-6-alkyl eventuelt substituert med cyano, trifluor, karboksy, metoksykarbonyl, aminokarbonyl, tert-butoksykarbonyl, tetrahydropyranyl eller morfolino, eller Ci-6-alkoksy eventuelt substituert med hydroksy, cyano, metoksy, metoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, karboksy, aminoacetyl, dimetylamino, aminokarbonyl, metylaminokarbonyl, dimetylaminokarbonyl, isopropylaminokarbonyl, fluorbenzylaminokarbonyl, cyklopropyl, pyrrolidinyl, piperidino, tetrahydropyranyl, morfolino, morfolinokarbonyl, 2-okso-l,3-oksazolidin-4-yl, ftalimid-N-yl eller hydroksy-Ci-6alkylenoksy, R<3>betyr hydrogen; R<4>betyr hydrogen; R<5>betyr hydrogen; og R<6>betyr hydrogen.

4. Kondensert azolpyrimidinderivat av formel (I), dets tautomere eller stereoisomere form, eller et salt derav ifølge krav 1,karakterisert vedat X betyr CR<5>R<6>eller NH; Y<1>betyr N; Y<2>og Y<3>betyr CR<3>R<4>; kjemisk binding mellom<y2>—Y<3>betyr en enkeltbinding; Z<1>og Z<4>betyr CH; Z<2>og Z<3>betyr uavhengig av hverandre CH eller CR<2>; R<1>betyr cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl, 2-furyl, 3-furyl, imidazolyl, 1H- pyrrol-2-yl, lH-pyrrol-3-yl, pyrimidinyl, pyridazinyl, piperazinyl, 1,2,3-tiadiazolyl, 1,3-benzotiazolyl, kinolyl, 3H-imidazo[4,5-b]pyridinyl, pyrrolyl eventuelt substituert med Ci^alkyl, pyrazolyl eventuelt substituert med 1 eller 2 Ci^alkyl, isoksazolyl eventuelt substituert med 1 eller 2 Ci^alkyl, 2- tienyl eventuelt substituert med klor, nitro, cyano eller Ci^alkyl, 3- tienyl eventuelt substituert med klor, nitro, cyano eller Ci^alkyl, piperidinyl eventuelt substituert med Ci-6alkoksykarbonyl eller benzyloksy-karbonyl, fenyl eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av fluor, klor, hydroksy, nitro, cyano, karboksy, Ci^alkyl, Ci-6alkoksy, Ci-6alkoksykarbonyl, amino, N-(Ci_6alkyl)amino, N-(Ci_6acyl)amino, N-(Ci_6alkoksykarbonyl)-amino, N,N-di(Ci-6alkyl)amino, N-(formyl)-N-Ci-6alkylamino, Ci^alkyltio, Ci-6-alkansulfonyl, sulfamoyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl og piperazinyl eventuelt substituert med d^alkyl, pyridyl eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av klor, hydroksy, karboksy, Ci-6alkoksy, Ci^alkyltio, amino, N-(Ci-6alkyl)amino, N-(hydroksy-Ci-6alkyl)amino, N,N-di(Ci-C6alkyl)amino, N-(Ci-6acyl)amino, N-(Ci-6alkan)sulfonylamino, N-[N,N-di(Ci_6alkyl)amino-metylen]amino, Ci_6-alkoksyfenyl-Ci-6alkoksy og Ci^alkyl eventuelt substituert med trihalogen, pyrazinyl eventuelt substituert med Ci^alkyl, 1,3-tiazolyl eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående av Ci^alkyl, pyridyl og N-(Ci-6alkoksykarbonyl)amino, indolyl eventuelt substituert med Ci^alkyl, benzimidazolyl eventuelt substituert med Ci-6alkyl eller tri-halogen-C i -6alky 1, 1,2,3-benzotriazolyl eventuelt substituert med Ci^alkyl, 1,8-naftyridinyl eventuelt substituert med Ci^alkyl eventuelt substituert med trihalogen, Ci-6alkyl eventuelt substituert med trihalogen, fenyl, fenoksy eller tienyl, eller Ci-6alkoksy eventuelt substituert med fenyl, fenoksy eller tienyl; R<2>betyr fluor, klor, brom, hydroksy, nitro, vinyl, cyano, amino, aminoacetoksy, N-(Ci-6alkyi)amino, N,N-di(Ci-6alkyl)amino, N-(hydroksy-Ci-6alkyl)-N-(Ci-6alkyi)-amino, 2-furyl, piperidino, morfolino, fenyl, pyrrolidinyl, eventuelt substituert med acetamido, piperidino eventuelt substituert med hydroksy, piperazinyl eventuelt substituert med metyl, benzyl, Ci^-alkoksykarbonyl eller aminokarbonyl, Ci-6-alkyl eventuelt substituert med cyano, trifluor, karboksy, metoksykarbonyl, aminokarbonyl, tert-butoksykarbonyl, tetrahydropyranyl eller morfolino, eller Ci-6-alkoksy eventuelt substituert med hydroksy, cyano, metoksy, metoksy karbonyl, tert-butoksykarbonyl, karboksy, aminoacetyl, dimetylamino, aminokarbonyl, metylaminokarbonyl, dimetylaminokarbonyl, isopropylaminokarbonyl, fluorbenzylaminokarbonyl, cyklopropyl, pyrrolidinyl, piperidino, tetrahydropyranyl, morfolino, morfolinokarbonyl, 2-okso-l,3-oksazolidin-4-yl, ftalimid-N-yl eller hydroksy-Ci-6alkylenoksy, R<3>betyr hydrogen; R<4>betyr hydrogen; R<5>betyr hydrogen; og R<6>betyr hydrogen.

5. Kondensert azolpyrimidinderivat av formel (I), dets tautomere eller stereoisomere form, eller et salt derav ifølge krav 1,karakterisert vedat X betyr CR<5>R<6>eller NH; Y<1>betyr N; Y<2>og Y<3>betyr CR<3>R<4>; kjemisk binding mellom<y2>—Y<3>betyr en enkeltbinding; Z<3>og Z<4>betyr CH; Z<1>og Z<2>betyr uavhengig av hverandre CH eller CR<2>. R<1>betyr 3H-imidazo[4,5-b]pyridinyl, benzimidazolylpyridyl eventuelt substituert med hydroksy, amino, acetamid, metoksybenzyloksy eller metylsulfonylamino, eller 1,3-tiazolyl eventuelt substituert med 1 eller 2 metyl; R betyr fluor, klor, brom, morfolino, piperazinyl, metylpiperazinyl, metyl, trifluor- metyl eller Ci_6alkoksy eventuelt substituert med hydroksy, cyano, karboksy, dimetylaminokarbonyl, tetrahydropyranyl, morfolino, morfolinokarbonyl, tetrazolyl eller ftalimid-N-yl; R<3>betyr hydrogen; R<4>betyr hydrogen; R<5>betyr hydrogen; og R<6>betyr hydrogen.

6. Kondensert azolpyrimidinderivat av formel (I), dets tautomere eller stereoisomere form, eller et salt derav ifølge krav 1,karakterisert vedat X betyr CR<5>R<6>eller NH; Y<1>betyr N; Y<2>og Y<3>betyr CR3R4; kjemisk binding mellom<y2>—Y<3>betyr en enkeltbinding; Z<!>,Z<3>ogZ<4>betyr CH; Z<2>betyr CR<2>. R<1>betyr 3H-imidazo[4,5-b]pyridinyl, benzimidazolylpyridyl eventuelt substituert med hydroksy, amino, acetamid, metoksybenzyloksy eller metylsulfonylamino, eller 1,3-tiazolyl eventuelt substituert med 1 eller 2 metyl; R<2>betyr fluor, klor, brom, morfolino, piperazinyl, metylpiperazinyl, metyl, trifluor- metyl, Ci-6alkoksy eventuelt substituert med hydroksy, cyano, karboksy, dimetylaminokarbonyl, tetrahydropyranyl, morfolino, morfolinokarbonyl, tetrazolyl eller ftalimid-N-yl; R<3>betyr hydrogen; R<4>betyr hydrogen; R<5>betyr hydrogen; og R<6>betyr hydrogen.

7. Kondensert azolpyrimidinderivat av formel (I), dets tautomere eller stereoisomere form, eller et salt derav ifølge krav 1,karakterisert vedat derivatet er valgt fra gruppen bestående av de følgende forbindelsene: N-(7,8-dimetoksy-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]kinazolin-5-yl)-nikotinamid; 2-(7,8-dimetoksy-2,3-dihydroimidazo[ 1,2-c]kinazolin-5-yl)-1 -pyridin-3-yl-etylenol; N-(7,8-dimetoksy-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]kinazolin-5-yl)-lH-benzimidazol-5-karboksamid; 6-(acetamido)-N-(7,8-dimetoksy-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]kinazolin-5-yl)-nikotinamid; N-{5-[2-(7,8-dimetoksy-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]kinazolin-5-yl)-l-hydroksyvinyl]-pyridin-2-yl} acetamid;

2( {5-[2-hydroksy-2-pyridin-3-ylvinyl]-7-metoksy-2,3-dihydroimidazo[ 1,2-c]kinazolin-8-yl} oksy)-N,N-dimetylacetamid; 2-[7-metoksy-8-(tetrahydro-2H-pyran-2-ylmetoksy)-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]-kinazolin-5 -yl]-1 -pyridin-3 -y lety lenol; 2-[8-(2-hydroksyetoksy)-7-metoksy-2,3-dihydroimidazo[ 1,2-c]kinazolin-5-yl]-1 - pyridin-3-yletylenol; ({5-[2-hydroksy-2-pyridin-3-ylvinyl]-7-metoksy-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]kinazolin-8-yl} oksy)eddiksyre; 4-({5-[2-hydroksy-2-pyridin-3-ylvinyl]-7-metoksy-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]kinazolin-8-yl}butansyre; ({5-[2-hydroksy-2-pyridin-3-ylvinyl]-7-metoksy-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]kinazolin-8-yl} oksy)acetonitril; 2-[7-metoksy-8-(2H-tetrazol-5-ylmetoksy)-2,3-dih<y>droimidazo[l,2-c]kmazolin-5-yl]-1 -pyridin-3-yletylenol; 2-[7-metoksy-8-(4-morfolin-4-yl-4-oksobutoksy)- 2,3-dihydroimidazo[l,2-c]kinazolin-5-yl]-1 -pyridin-3-yletylenol;

5- [l-hydroksy-2-(8-morfolin-4-yl-2,3-dihy&^ pyridin-3-ol; N-(23-dihydroirnidazo[l,2-c]kinazolin-5-yl)-5-hydroksynikotinarriid;

6- (acetamido)-N-(7,9-dimetoksy-8-met<y>l-2,3-dmydroimidazo[l,2-c]kinazolin-5-yl)-nikotinamid; N-(8,9-dimetoksy-23-dihydroimidazo[l,2-c]kinazolin-5-yl)-5-hydroksynikotinamid;

5 -hydroksy-N-(7 -metoksy-2,3 -dihydroimidazo [ 1,2-c]kinazolin-5 -y l)nikotinamid; N-(7,8-dimetoksy-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]kinazolin-5-yl)-5-[(4-metoksybenzyl)-oksy]nikotinamid; N-(7,8-dimetoksy-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]kinazolin-5-yl)-5-hydroksynikotinamid;

5 -hydroksy-N- [8 -(trifiuormety 1)- 2,3 -dihydroimidazo [1,2 -c]kinazolin-5 -y l]nikotinamid; N-{8-[3-(l,3-diokso-l,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)propoksy]- 2,3-dihydroimidazo-[ 1,2-c]kinazolin-5 -yl} nikotinamid; N-(7-brom-8-metoksy-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]kinazolin-5-yl)nikotinamid; 6-amino-N-(8-metoksy-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]kinazolin-5-yl)nikotinamid; l-(lH-benzimidazol-5-yl)-2-(8,9-dimetoksy-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]kinazolin-5-yl)-etylenol; 2-(8,9-dimetoksy-2,3-dihydroimidazo[l ,2-c]kinazolin-5-yl)-1 -(2,4-dimetoksy-1,3-tiazol-5-yl)etylenol; N-(9-metoksy-23-dihydroimidazo[l,2-c]kinazolin-5-yl)-lH-benzimidazol-5-karboksamid; N-(8-brom-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]kinazolin-5-yl)nikotinarnid; N-(8-brom-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]kmazo N-(8-metoksy-23-dihydroimidazo[l,2-c]kinazolin-5-yl)-lH-benzimidazol-5-karboksamid; N-(8-me1yl-23-dihydroimidazo[l,2-c]kinazolin-5-yl)-lH-benzimidazol-5-karboksamid; N-[8-(trifluormetyl)-2,3-dihydroimidazo[ 1,2-c]kinazolin-5-yl]-1 H-benzimidazol-5-karboksamid; N-(7-fluor-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]kinazolin-5-yl)-lH-benzimidazol-5-karboksamid; N-(7-metoksy-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]kinazolin-5-yl)-nikotinamid; N-(8-klor-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]kinazolin-5yl)-lH-benzimidazol-5-karboksamid; 6-(acetamido)-N-(8-morfolin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]kinazolin-5-yl)nikotinamid; l-(lH-benzimidazol-5-yl)-2-(8-morfolin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]kinazolin-5-yl)-etylenol; N- {5-[ 1 -hydroksy-2-(8-morfolin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[ 1,2-c]kinazolin-5-yl)vinyl]-pyridin-2-yl} acetamid; 6-metyl-N-(8-morfolin-4-yl-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]kinazolin-5-yl)nikotinamid;

1 -(1 H-benzimidazol-5-yl)-2-[8-(4-metylpiperazin-1 -yl)- 2,3-dihydroimidazo[ 1,2-c]-kinazolin-5-yl]etylenol; N-(23-dihydroimidazo[l ,2-c]km N-(7,8-dimetoksy-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]kinaz^ 6-karboksamid; N-[7-(trifluormetyl-23-dihydroimidazo[l,2-c]kinazolin-5-yl]-lH-benzimidazol-karboksamid; N-(7,9-dimetoksy-23-dihydroimidazo[l,2-c]kinazolin-5-yl)-lH-benzimidazol-5-karboksamid; N-{5-[2-(7,9-dimetoksy-8-metyl-2,3-dihydroi^^ vinyl]pyirdin-2-y 1} acetamid; N-{5-[2-(7-brom-9-me1yl-23-dihydroimidazo[l,2-c]kinazolin-5-yl)-l-hydroksyvinyl]-pyridin-2-yl} acetamid; og 2-(8,9-dimetoksy-2,3-dihydroimidazo[ 1,2-c]kinazolin-5-yl)-1 -pyridin-3-yletylenol.

8. Medikament,karakterisert vedat det omfatter det kondenserte azolpyrimidinderivatet, dets tautomere eller stereoisomere form, eller et fysiologisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1 som en aktiv bestanddel.

9. Medikament ifølge krav 8,karakterisert vedat det videre omfatter et eller flere farmasøytisk akseptable hjelpestoffer.

10. Kondensert azolpyrimidinderivat, dets tautomere eller stereoisomere form ifølge krav 1, for profylakse og/eller behandling av inflammatoriske eller immunoregulatoriske lidelser.

11. Kondensert azolpyrimidinderivat, dets tautomere eller stereoisomere form ifølge krav 1, for profylakse og/eller behandling av astma, rhinitt, allergiske sykdommer, autoimmune sykdommer, reumatoid artritt, Graves sykdom og aterosklerose.

12. Kondensert azolpyrimidinderivat, dets tautomere eller stereoisomere form ifølge krav 1, for profylakse og/eller behandling av neurodegenerative lidelser, Alzheimers sykdom eller fokal ischemi.

13. Kondensert azolpyrimidinderivat, dets tautomere eller stereoisomere form ifølge krav 1, for profylakse og/eller behandling av diabetes, kreft, myokardiale kontraktilitetslidelser, hjertesvikt, ischemi, pulmonar hypertensjon, nyresvikt eller hjertehypertrofi.

14. Anvendelse av det kondenserte azolpyrimidinderivatet, dets tautomere eller stereoisomere form, eller et fysiologisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1, for fremstilling av et medikament for behandling og/eller forebyggelse av en inflammatorisk lidelse eller sykdom.

15. Anvendelse av det kondenserte azolpyrimidinderivatet, dets tautomere eller stereoisomere form, eller et fysiologisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1, for fremstilling av et medikament for behandling og/eller forebyggelse av astma, rhinitt, allergiske sykdommer eller autoimmune sykdommer.

16. Anvendelse av det kondenserte azolpyrimidinderivatet, dets tautomere eller stereoisomere form, eller et fysiologisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1, for fremstilling av et medikament for behandling og/eller forebyggelse av diabetes, kreft, myokardiale kontraktilitetslidelser, hjertesvikt, ischemi, pulmonar hypertensjon, nyresvikt og hjertehypertrofi.