CN109053554B - 一种使用催化剂合成3-乙酰吡啶的方法 - Google Patents
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Abstract
为解决现有技术中传统的3‑乙酰吡啶合成方法存在的原料及流程复杂、危险且收率低的技术问题，本发明提供一种使用高效催化剂合成3‑乙酰吡啶的方法。具体步骤为，酯交换反应：以烟酸为原料，在酯交换反应高效催化剂催化下和乙酸乙酯发生酯交换反应，酯交换反应高效催化剂为二氧化钛和乙醇钠；缩合反应：酯交换反应完全后，补加新的乙酸乙酯、缩合反应高效催化剂进行缩合反应，缩合反应高效催化剂为乙醇钠或乙醇钠与二氧化钛的混合，得到中间体I；水解、精制：将所得中间体I加酸水解得到3‑乙酰吡啶粗品，经精制后得到3‑乙酰吡啶成品。本发明提供的合成方法具有合成路线短，收率高，成本低，产品纯度高，操作简单，适合大规模工业化生产等特点。
Description
技术领域
本发明公开了一种制备伊马替尼起始原料的方法，具体涉及一种使用高效催化剂合成3-乙酰吡啶的方法。
背景技术
甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)，化学名为4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨基]}-苯甲酰胺甲磺酸盐，其是瑞士诺华公司研制的一种小分子酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物，由于具有突破性的抗肿瘤作用机制，于2011年获得FDA特快审批，用于Ot一干扰素给药失败的胚细胞危象病期、慢性病期、加速病期的粒细胞白血病的治疗；在合成该甲磺酸伊马替尼的过程中主要的关键原料是3-乙酰吡啶，该原料主要依靠进口，本工艺研究开发主要解决原料的依赖性，本工艺操作简单，易于控制，原料易得，且得到的产物含量达到98％以上，产品满足后续工序的生产需求，大大提高了公司产品的竞争力。
目前，对于3-乙酰吡啶的合成传统的方法主要为：
1克莱森缩合法：该方法是最常用的方法，烟酸酯化后和乙酸乙酯缩合，然后酸性条件下脱羧得到3乙酰吡啶(HoubenWely,VI/2a卷，632-633页)，主要问题是整个过程绝对无水，干燥很严格，过程处理复杂，杂质高，收率偏低，只有37％。
2氧化法：Prebil,Rok在European Journal of Organic Chemistry上报道了氧化法得到3-乙酰吡啶，
该方法制备过程中需要氧气加压和使用硝酸铵，存在操作爆炸风险，不适合工业化。
3还原法：日本专利JP2002226461报道了用烟酸和醋酸直接一步反应合成3-乙酰吡啶，但需要使用La2O3稀土催化剂，反应条件非常严格，难实现。
发明内容
为解决现有技术中传统的3-乙酰吡啶合成方法存在的原料及流程复杂、危险且收率低的技术问题，本发明提供一种使用高效催化剂合成3-乙酰吡啶的方法。
本发明具体技术方案如下：
所述合成路线如下：
一种使用高效催化剂合成3-乙酰吡啶的方法，所述方法包括以下步骤：
1)酯交换反应：以烟酸为原料，在酯交换反应高效催化剂催化下和乙酸乙酯发生酯交换反应，所述酯交换反应高效催化剂为二氧化钛和乙醇钠；
2)缩合反应：步骤1)酯交换反应完全后，补加新的乙酸乙酯、缩合反应高效催化剂进行缩合反应，所述缩合反应高效催化剂为乙醇钠或乙醇钠与二氧化钛的混合，得到中间体I；
3)水解、精制：将步骤2)所得中间体I加酸水解得到3-乙酰吡啶粗品，经精制后得到3-乙酰吡啶成品。
更具体的，所述方法包括以下步骤：
1.以烟酸为原料，加入乙酸乙酯后搅拌降温至0℃-5℃，加入酯交换反应高效催化剂，酯交换反应高效催化剂中二氧化钛和乙醇钠的加入方法可以是：先加入乙醇钠，搅拌均匀后再加入二氧化钛；或先加二氧化钛再加乙醇钠；或二氧化钛和乙醇钠同时加入；或二氧化钛和乙醇钠先混合后加入。搅拌加热至50℃-55℃保温进行酯交换反应，生成烟酸乙酯。
2.酯交换反应结束后降温至0℃-5℃，补加乙酸乙酯、乙醇钠或乙醇钠与二氧化钛的混合，加热至75～80℃回流保温，进行缩合反应，得到中间体I：3-氧代-3-(3-吡啶基)丙酸乙酯。
3.缩合反应结束后降温至0℃-5℃，酸性条件下加热回流保温进行水解反应，水解反应结束后冷却至室温，得到3-乙酰吡啶粗品；3-乙酰吡啶粗品精制后得到3-乙酰吡啶成品。
本发明所述高效催化剂为二氧化钛、乙醇钠，具体的，所述高效催化剂为酯交换反应采用的酯交换反应高效催化剂二氧化钛和乙醇钠，缩合反应采用的缩合反应高效催化剂乙醇钠或乙醇钠和二氧化钛的混合。
酯交换反应中加入高效催化剂二氧化钛和乙醇钠的作用除了提高酯交换反应的反应速度和反应程度，使酯交换产物不需精制即可直接用于下一步缩合反应以外，还构建了二氧化钛-乙醇钠体系，对下步的缩合反应也有明显催化作用；缩合反应中采用的高效催化剂乙醇钠，它的作用除了催化缩合反应以外，还维持了二氧化钛和乙醇钠的体系，相对于加入其他单一的缩合反应中常规的催化剂例如氢化钠、甲醇钠等，本发明的乙醇钠对缩合反应的催化明显加强，且前后加入的试剂及催化剂统一，简化操作过程。
进一步的，所述步骤1)中乙酸乙酯与烟酸摩尔比为10:1～15:1。
进一步的，所述步骤1)酯交换反应高效催化剂中乙醇钠与烟酸摩尔比为1.1:1～1.5:1；酯交换反应高效催化剂中二氧化钛与烟酸的摩尔比不低于1：100。该用量能够保证酯交换反应的催化活性，保证反应速度和反应程度。
进一步的，所述步骤2)中酯交换反应完全为取中控样HPLC检测烟酸乙酯＞99.5％，所述酯交换产物不需精制直接用于缩合反应。
进一步的，所述步骤2)中乙酸乙酯与烟酸摩尔比为5:1～7.5:1。
进一步的，所述步骤2)中缩合反应高效催化剂为乙醇钠时，乙醇钠与烟酸摩尔比为1.4:1～2.0:1。该用量能够保证缩合反应的催化活性，保证反应速度和反应程度。
进一步的，所述步骤2)中缩合反应高效催化剂为乙醇钠与二氧化钛的混合时，乙醇钠与烟酸摩尔比为1.2:1～2.0:1，所述二氧化钛与烟酸摩尔比不低于1：200。该用量能够保证缩合反应的催化活性，保证反应速度和反应程度。
进一步的，所述缩合反应和水解反应之间不包括水洗处理和干燥处理。
进一步的，所述步骤3)中水解所述的酸为盐酸或氢溴酸；水解所述酸与烟酸的摩尔比不低于5:1。
进一步的，所述精制包括水洗、干燥、蒸馏，所述水洗步骤为滴加碳酸钠溶液调PH＝9，用二氯甲烷或氯仿萃取，所述蒸馏为真空蒸馏收集100～110℃馏分(-0.095MPa)。
与现有技术相比，本发明有益效果在于：
1.在酯交换和缩合反应过程中，采用二氧化钛和乙醇钠混合催化，提高了酯交换和缩合的反应速度，未加催化剂时，酯交换反应24h,产物中控检测HPLC40％左右，缩合24h,产物中控检测HPLC60％左右，加催化剂后，酯交换反应3h,产物中控检测HPLC＞99％，缩合5h,产物中控检测HPLC＞97％，反应很彻底，不需要精制就可以直接用于下一步。
2.收率高，本工艺由于反应的前两个过程所用原辅料都是乙酸乙酯和乙醇钠，不需要中间水洗处理和干燥处理，简化了过程控制，一锅法合成3-乙酰吡啶，总体收率大幅提高，摩尔收率≥88％，纯度：＞98％。
3.本工艺所用原料价格低廉，易采购，从而降低了最终产品的成本。
综上，该方法具有合成路线短，收率高，成本低，产品纯度高，操作简单，适合大规模工业化生产等特点。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作出进一步地详细阐述，所述实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
实施例1
酯交换反应：取12.3g烟酸，加入88g乙酸乙酯搅拌降温至0℃，加入乙醇钠7.5g,搅拌均匀后加入0.08gTiO2,加热到50℃保温3h；
缩合反应：取中控样HPLC检测烟酸乙酯99.55％，反应结束，降温至0℃，然后再次补加乙酸乙酯44g,加入乙醇钠9.52g,加热到回流80℃保温5h；
水解、精制：降温到0℃，加入水50ml,滴加浓盐酸60g,然后加热到回流保温5h,冷却到室温，滴加碳酸钠溶液调PH＝9，用二氯甲烷萃取，干燥二氯甲烷层，真空蒸馏收集100-110℃馏分(-0.095MPa)。
得到3-乙酰吡啶10.7g,含量98.4％，摩尔收率88％。
实施例2
酯交换反应：取12.3g烟酸，加入110g乙酸乙酯搅拌降温至3℃，加入乙醇钠8.85g,搅拌均匀后加入0.12gTiO2,加热到53℃保温3h；
缩合反应：取中控样HPLC检测烟酸乙酯99.70％，反应结束，降温至3℃，然后再次补加乙酸乙酯55g,加入乙醇钠11.56g,加热到回流78℃保温5h；
水解、精制：降温到5℃，加入水50ml,滴加氢溴酸85g,然后加热到回流保温5h,冷却到室温，滴加碳酸钠溶液调PH＝9，用二氯甲烷萃取，干燥二氯甲烷层，真空蒸馏收集100-110℃馏分(-0.095MPa)
得到3-乙酰吡啶11g,含量98.7％，摩尔收率90％。
实施例3
酯交换反应：取12.3g烟酸，加入132g乙酸乙酯搅拌降温至5℃，加入乙醇钠10.2g,搅拌均匀后加入0.16gTiO2,加热到55℃保温3h；
缩合反应：取中控样HPLC检测烟酸乙酯99.85％，反应结束，降温至5℃，然后再次补加乙酸乙酯66g,加入乙醇钠13.6g,加热到回流75℃保温5h；
水解、精制：降温到5℃，加入水50ml,滴加浓盐酸100g,然后加热到回流保温5h,冷却到室温，滴加碳酸钠溶液调PH＝9，用氯仿萃取，干燥氯仿层，真空蒸馏收集100-110℃馏分(-0.095MPa)
得到3-乙酰吡啶11.3g,含量98.5％，摩尔收率93％。
实施例4
酯交换反应：取12.3g烟酸，加入132g乙酸乙酯搅拌降温至0℃，加入乙醇钠10.2g,搅拌均匀后加入0.1gTiO2,加热到55℃保温3h；
缩合反应：取中控样HPLC检测烟酸乙酯99.85％，反应结束，降温至0℃，然后再次补加乙酸乙酯66g,加入0.04gTiO2和乙醇钠8.16g,加热到回流76℃保温5h；
水解、精制：降温到0℃，加入水50ml,滴加浓盐酸100g,然后加热到回流保温5h,冷却到室温，滴加碳酸钠溶液调PH＝9，用氯仿萃取，干燥氯仿层，真空蒸馏收集100-110℃馏分(-0.095MPa)
得到3-乙酰吡啶11.5g,含量99.0％，摩尔收率95％。
对比例5
酯交换反应：取12.3g烟酸，加入88g乙酸乙酯搅拌降温至0℃，加入NaH 3g,搅拌均匀后加热到50℃保温12h，
缩合反应：取中控样HPLC检测烟酸乙酯71.2％，反应结束，降温至0℃，然后再次补加乙酸乙酯44g,加入NaH 5g,加热到回流80℃保温12h；
水解、精制：降温到0℃，加入水50ml,滴加浓盐酸100g,然后加热到回流保温5h,冷却到室温，滴加碳酸钠溶液调PH＝9，用二氯甲烷萃取，干燥二氯甲烷层，真空蒸馏收集100-110℃馏分(-0.095MPa)。
得到3-乙酰吡啶5.5g,含量93.5％，摩尔收率45.5％【无二氧化钛催化】。
对比例6
酯交换反应：取12.3g烟酸，加入88g乙酸乙酯搅拌降温至0℃,搅拌均匀后加热到50℃保温24h，
缩合反应：取中控样HPLC检测烟酸乙酯40.5％，反应结束，降温至0℃，然后再次补加乙酸乙酯44g,加热到回流80℃保温24h；
水解、精制：降温到0℃，加入水50ml,滴加浓盐酸100g,然后加热到回流保温5h,冷却到室温，滴加碳酸钠溶液调PH＝9，用二氯甲烷萃取，干燥二氯甲烷层，真空蒸馏收集100-110℃馏分(-0.095MPa)。
得到3-乙酰吡啶3.0g,含量80.5％，摩尔收率24.8％。
本发明的合成方法在酯交换和缩合反应过程中，采用二氧化钛和乙醇钠混合催化，提高了酯交换和缩合的反应速度，且反应彻底，不需要精制就可以直接用于下一步；且由于反应的前两个过程所用原辅料都是乙酸乙酯和乙醇钠，不需要中间水洗处理和干燥处理，简化了过程控制，一锅法合成3-乙酰吡啶，合成路线短，成本低，收率大幅提高，摩尔收率≥88％，产品纯度高，纯度＞98％，且操作简单，适合大规模工业化生产。
Claims (10)
1.一种使用催化剂合成3-乙酰吡啶的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
1)酯交换反应：以烟酸为原料，在酯交换反应催化剂催化下和乙酸乙酯发生酯交换反应，所述酯交换反应催化剂为二氧化钛和乙醇钠；
2)缩合反应：步骤1)酯交换反应完全后，补加新的乙酸乙酯、缩合反应催化剂进行缩合反应，所述缩合反应催化剂为乙醇钠或乙醇钠与二氧化钛的混合，得到中间体I；
3)水解、精制：将步骤2)所得中间体I加酸水解得到3-乙酰吡啶粗品，经精制后得到3-乙酰吡啶成品
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中乙酸乙酯与烟酸摩尔比为10:1～15:1。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1)酯交换反应催化剂中乙醇钠与烟酸摩尔比为1.1:1～1.5:1；酯交换反应催化剂中二氧化钛与烟酸的摩尔比不低于1：100。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2)中所述的酯交换反应完全为取中控样HPLC检测烟酸乙酯＞99.5％，所述酯交换产物不需精制直接用于缩合反应。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2)中乙酸乙酯与烟酸摩尔比为5:1～7.5:1。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2)中缩合反应催化剂为乙醇钠时，乙醇钠与烟酸摩尔比为1.4:1～2.0:1。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2)中缩合反应催化剂为乙醇钠与二氧化钛的混合时，乙醇钠与烟酸摩尔比为1.2:1～2.0:1，所述二氧化钛与烟酸摩尔比不低于1：200。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述缩合反应和水解反应之间不包括水洗处理和干燥处理。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤3)中水解所述的酸为盐酸或氢溴酸；水解所述酸与烟酸的摩尔比不低于5:1。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述精制包括水洗、干燥、蒸馏。
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