CN109796397A - 一种3-乙酰基吡啶的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种3‑乙酰基吡啶的制备方法，属于有机合成领域，包括以下步骤：1）3‑吡啶甲酸加入催化剂和第一有机溶剂，搅拌后升温，滴加酰氯化试剂，升温至回流并继续反应，结束后减压蒸馏得3‑吡啶甲酰氯；2）将丙二酸二烃基酯、无机盐催化剂、碱性物质和第二有机溶剂加入反应瓶中充分搅拌，滴加3‑吡啶甲酰氯，升温反应，盐酸中和，分离出有机层，用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗，干燥，浓缩得3‑吡啶甲酰基丙二酸二叔丁酯；3）将3‑吡啶甲酰基丙二酸二叔丁酯加入水、有机酸及无机酸组成的混合溶液中回流反应，碱液调节至中性，第三有机溶剂提取，浓缩得3‑乙酰基吡啶。本发明原料简单，操作简单，条件温和，收率高，污染小。

Description

一种3-乙酰基吡啶的制备方法

技术领域

本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种3-乙酰基吡啶的制备方法。

背景技术

3-乙酰基吡啶(3-Acetylpyridine，CAS：350-03-8)，本身是一种食品用的香料，无色或黄色液体，沸点230℃，具有花生和坚果的香味，颇似爆玉米花的香味，有甜味。主要用于配制玉米花、花生、肉类和烟草等型香精。此外，3-乙酰基吡啶近年来也用于合成多种抗癌药如格列卫、尼洛替尼、利塞膦酸钠的原料。

目前，3-乙酰基吡啶的制备方法主要有以下几种：

高温缩合裂解法：该方法以烟酸酯为原料，在410℃下经固相催化剂催化与乙酸气相缩合裂解而得(Chunk R.J.,Wo,2002066433)。该法设备投资巨大，且乙酸在高温下对耐腐蚀材料的要求苛刻，难以进一步放大生产。

氧化法：该类方法以(1-羟基)乙基吡啶为原料，使用亚硝酸叔丁酯(Hu Y.et al.,Catalysis Communications,2016,82,82-87)或叔丁基过氧化氢(Gao L.et al.,CN105777619,CN105669548)为氧化剂。上述方法原料难得，且此类氧化剂的大量使用在工业上存在严重的安全隐患。

格氏法：该类方法以3-氰基吡啶或吡啶-3-甲酸为原料，经金属有机试剂如格氏试剂或烃基锂等亲核试剂进行亲核反应，产物经水解得到3-乙酰基吡啶(Bhuniya D.et al.,European Journal of Medicinal Chemistry,2015,102,582-593；Genna D.T.et al.,Organic Letters,2011,13,5358-5361)。该类方法反应条件苛刻，亲核试剂性质不稳定，要求绝对无水且隔绝空气，所使用的醚类溶剂如四氢呋喃、乙醚安全性差或难以套用。上述问题使得该方法工业化生产成本居高不下，无市场竞争力。

克莱森缩合法：该方法一般以商品化的3-吡啶甲酸为原料，经酯化后得到3-吡啶甲酸酯，后者与乙酸酯缩合得到中间体3-吡啶甲酰乙酸酯，该中间体经水解得到3-乙酰基吡啶(Xu Y.et al.,CN1431198；Kolloff H.G.,Journal of the American ChemistrySosiety,1941,63,490-492)。该方法尽管原材料廉价易得，然而在中间产物3-吡啶甲酰乙酸酯水解过程中，更多转化为3-吡啶甲酸，而目标产物3-乙酰基吡啶所占比列很低，这一水解趋势在碱性条件下更为明显，导致生产成本居高不下。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一种3-乙酰基吡啶的制备方法。

一种3-乙酰基吡啶的制备方法，包括如下步骤：

1)酰氯化反应：以3-吡啶甲酸为原料，加入第一有机溶剂与催化剂，搅拌升温至60-70℃，滴加酰氯化试剂，升温至回流反应3-4小时，待酰氯化反应完成，减压蒸馏出过量的酰氯化试剂及第一有机溶剂，得3-吡啶甲酰氯，直接用于下步反应，其反应式如下：

2)缩合反应：将无机盐催化剂、第二有机溶剂、碱性物质与丙二酸二烃基酯加入反应瓶中充分搅拌，滴加步骤1所得的3-吡啶甲酰氯，升温至60-70℃反应2-3小时，待缩合反应完成，盐酸中和至pH＝5-6，分离出有机层，依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗，干燥，减压浓缩得3-吡啶甲酰基丙二酸二叔丁酯，其反应式如下：

3)水解反应：将步骤2所得的3-吡啶甲酰基丙二酸二叔丁酯加入水、有机酸及无机酸组成的混合溶液中回流反应2-3小时，待反应完成，用碱液调节至中性，然后用第三有机溶剂提取，减压浓缩得3-乙酰基吡啶，其反应式如下：

进一步的，步骤1)中，所述的第一有机溶剂选自甲苯、苯、二甲苯中的一种或几种，第一有机溶剂用量是3-吡啶甲酸重量的5-10倍。

进一步的，步骤1)中，所述的催化剂选自N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺、N,N-二甲基苯胺中的一种或几种，催化剂用量是3-吡啶甲酸重量的1-5％。

进一步的，步骤1)中，所述的酰氯化试剂选自氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷、三光气中的一种或几种，3-吡啶甲酸与酰氯化剂的摩尔比为1：1～1.5。

进一步的，步骤2)中，所述的无机盐催化剂选自氯化钙、溴化钙、碘化钙中的一种或几种，无机盐催化剂用量为3-吡啶甲酰氯重量的20-40％。

进一步的，步骤2)中，所述的第二有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酮、丁酮中的一种或几种；第二有机溶剂用量为3-吡啶甲酰氯重量的5-10倍。

进一步的，步骤2)中，所述的碱性物质选自三乙胺、二异丙基乙基胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲基甲酰胺、吡啶中的一种或几种；碱性物质用量为3-吡啶甲酰氯摩尔量的1-1.5倍。

进一步的，步骤2)中，所述的丙二酸二烃基酯选自丙二酸二叔丁酯、丙二酸二叔戊酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二甲酯、丙二酸二丙酯中的一种或几种；3-吡啶甲酰氯与丙二酸二烃基酯的摩尔比为1：1～1.2。

进一步的，步骤3)中，所述的有机酸选自乙酸、甲酸、丙酸、甲磺酸中的一种或几种；所述无机酸选自硫酸、盐酸、磷酸中的一种或几种；所述有机酸、无机酸、水的体积比为1：0.02～0.05：2～2.5。

进一步的，步骤3)中，所述的第三有机溶剂选自甲苯、苯、二甲苯、氯仿、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酮、丁酮中的一种或几种；第三有机溶剂的用量为3-吡啶甲酰基丙二酸二叔丁酯重量的5-10倍。

本发明的有益效果是：避免使用昂贵的原料及危险的氧化剂、反应条件温和、三废少、收率高(收率58-85％)、成本低。

具体实施方式

下面结合实施例对发明的技术方案作进一步说明。本发明的反应路线如下：

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种3-乙酰基吡啶的制备方法，包括如下步骤：

1)酰氯化反应：以3-吡啶甲酸为原料，加入第一有机溶剂与催化剂，搅拌升温至60-70℃，滴加酰氯化试剂，升温至回流继续反应3-4小时，待酰氯化反应完成，减压蒸出过量的酰氯化试剂及第一有机溶剂，得3-吡啶甲酰氯，直接用于下步反应；

2)缩合反应：反应瓶中分别加入丙二酸二烃基酯、无机盐催化剂、第二有机溶剂及碱性物质并充分搅拌均匀，滴加上步3-吡啶甲酰氯，升温至60-70℃反应2-3小时，待缩合反应完成，用盐酸中和至pH＝5-6，分离出有机相，依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗，干燥，减压浓缩得3-吡啶甲酰基丙二酸二叔丁酯；

3)水解反应：将3-吡啶甲酰基丙二酸二叔丁酯加入有机酸、无机酸和水组成的混合溶液中，升温至回流，反应2-3小时，待反应完成，用碱液调节至中性，然后用第三有机溶剂提取，减压蒸馏浓缩得3-乙酰基吡啶。

步骤1)中，第一有机溶剂选自苯、甲苯、二甲苯中的一种或几种，第一有机溶剂用量是3-吡啶甲酸重量的5-10倍。

步骤1)中，所述催化剂选自N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺、N,N-二甲基苯胺中的一种或几种，催化剂用量是3-吡啶甲酸重量的1-5％。

步骤1)中，所述酰氯化试剂选自氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷、三光气中的一种或几种，3-吡啶甲酸与酰氯化试剂的摩尔比为1：1～1.5。

步骤2)中加入无机盐催化剂有利于促进反应的进行。

步骤2)中，所述无机盐催化剂选自氯化钙、溴化钙、碘化钙中的一种或几种，无机盐催化剂用量为3-吡啶甲酰氯重量的20-40％。

步骤2)中，所述第二有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酮、丁酮中的一种或几种；第二有机溶剂用量为3-吡啶甲酰氯重量的5-10倍。

步骤2)中，所述碱性物质选自三乙胺、二异丙基乙基胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲基甲酰胺、吡啶中的一种或几种；3-吡啶甲酰氯与碱性物质用量摩尔比为1：1～1.5。

步骤2)中，所述丙二酸二烃基酯选自丙二酸二叔丁酯、丙二酸二叔戊酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二甲酯、丙二酸二丙酯中的一种或几种；3-吡啶甲酰氯与丙二酸二烃基酯的摩尔比为1：1～1.2。

步骤3)中加入有机酸有利于反应物之间充分混溶，加快反应速率。加入无机酸调控水解pH环境，催化水解反应的顺利进行。

步骤3)中，所述有机酸选自乙酸、甲酸、丙酸、甲磺酸中的一种或几种；所述无机酸选自硫酸、盐酸、磷酸中的一种或几种。

步骤3)中，有机酸、无机酸、水的体积比为1：0.02～0.05：2～2.5。

步骤3)中，所述第三有机溶剂选自甲苯、苯、二甲苯、氯仿、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酮、丁酮中的一种或几种。第三有机溶剂的用量为3-吡啶甲酰基丙二酸二叔丁酯的5-10倍。

步骤3)中调控pH值至中性的碱液选自NaOH溶液、KOH溶液。

实施例1

将12.3g(0.1mol)3-吡啶甲酸、0.5mLN,N-二甲基甲酰胺、80mL甲苯加入装有干燥管和尾气吸收装置的反应瓶中，搅拌升温至60℃，滴加11.9g(0.1mol)氯化亚砜，滴毕，升温至回流继续反应约3h，冷却至室温，减压蒸馏出过量的氯化亚砜和甲苯，得淡黄色油状物(3-吡啶甲酰氯)，直接用于下步反应；

将21.6g(0.1mol)丙二酸二叔丁酯、3g无水氯化钙、65mL乙酸甲酯、15mL N,N-二甲基甲酰胺加入反应瓶中，充分搅拌后，滴入上步淡黄色油状物(3-吡啶甲酰氯)，升温至60℃反应约2h，冷却，盐酸调至pH＝5-6，分出有机相，依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色油状物(3-吡啶甲酰基丙二酸二叔丁酯)；

将上步黄色油状物(3-吡啶甲酰基丙二酸二叔丁酯)、100mL水、40mL乙酸、1mL硫酸加入反应瓶，升温至回流约3h后反应结束，冷却至室温，氢氧化钠溶液调至中性，乙酸乙酯提取，有机层用饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得黄色油状液体(3-乙酰基吡啶，式Ⅳ)9.9g，收率81.2％。

实施例2

将12.3g(0.1mol)3-吡啶甲酸、0.5ml N,N-二甲基甲酰胺、70mL邻二甲苯加入装有干燥管和尾气吸收装置的反应瓶中，搅拌升温至60℃，滴加13.7g(0.1mol)三氯化磷，滴毕，升温至回流反应约3h，尾气吸收装置无明显气泡放出，冷却至室温，减压蒸馏出过量的三氯化磷和邻二甲苯，得淡黄色油状物(3-吡啶甲酰氯)，直接用于下步反应；

将21.6g(0.1mol)丙二酸二叔丁酯、4.5g无水氯化钙、65mL乙酸乙酯、15mL三乙胺加入反应瓶中，充分搅拌后，滴入上步淡黄色油状物(3-吡啶甲酰氯)，升温至60℃反应约2h，反应结束，冷却，盐酸调pH＝5-6，分出有机相，依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色油状物(3-吡啶甲酰基丙二酸二叔丁酯)；

将上步黄色油状物(3-吡啶甲酰基丙二酸二叔丁酯)、80mL水、40.0mL甲酸、1.0mL盐酸加入反应瓶，升温至回流约3h，TLC检测反应结束，冷却至室温，氢氧化钠溶液调至中性，乙酸乙酯提取，有机层用饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得黄色油状液体(3-乙酰基吡啶)9.5g，收率78.5％。

实施例3

将12.3g(0.1mol)3-吡啶甲酸、0.5mL三乙胺、80mL苯加入装有干燥管和尾气吸收装置的反应瓶中，搅拌升温至60℃，滴加20.8g(0.1mol)五氯化磷，滴毕，升温至回流反应约3h，尾气吸收装置无明显气泡放出，冷却至室温，减压蒸馏出过量的五氯化磷和苯，得淡黄色油状物(3-吡啶甲酰氯)，直接用于下步反应；

将21.6g(0.1mol)丙二酸二叔丁酯、5g无水氯化钙、62mL丙酸甲酯、13mL N,N-二甲基苯胺加入反应瓶中，充分搅拌后，滴入上步淡黄色油状物(3-吡啶甲酰氯)，升温至60℃反应约2h，反应结束，冷却，盐酸调pH＝5-6，分出有机相，依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色油状物(3-吡啶甲酰基丙二酸二叔丁酯)；

将上步黄色油状物(3-吡啶甲酰基丙二酸二叔丁酯)、80mL水、40mL丙酸、1.0mL硫酸，升温至回流约3h，反应结束，冷却至室温，氢氧化钠溶液调至中性，乙酸乙酯提取，有机层用饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得黄色油状液体(3-乙酰基吡啶)8.5g，收率70.2％。

Claims (10)

1.一种3-乙酰基吡啶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)酰氯化反应：以3-吡啶甲酸为原料，加入第一有机溶剂与催化剂，搅拌升温至60-70℃，滴加酰氯化试剂，升温至回流反应3-4小时，待酰氯化反应完成，减压蒸馏出过量的酰氯化试剂及第一有机溶剂，得3-吡啶甲酰氯，直接用于下步反应，其反应式如下：

2)缩合反应：将无机盐催化剂、第二有机溶剂、碱性物质与丙二酸二烃基酯加入反应瓶中充分搅拌，滴加步骤1)所得的3-吡啶甲酰氯，升温至60-70℃反应2-3小时，待缩合反应完成，盐酸中和至pH＝5-6，分离出有机层，依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗，干燥，减压浓缩得3-吡啶甲酰基丙二酸二叔丁酯，其反应式如下：

3)水解反应：将步骤2)所得的3-吡啶甲酰基丙二酸二叔丁酯加入水、有机酸及无机酸组成的混合溶液中回流反应2-3小时，待反应完成，用碱液调节至中性，然后用第三有机溶剂提取，减压浓缩得3-乙酰基吡啶，其反应式如下：

2.根据权利要求1所述的一种3-乙酰基吡啶的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述的第一有机溶剂选自甲苯、苯、二甲苯中的一种或几种，第一有机溶剂用量是3-吡啶甲酸重量的5-10倍。

3.根据权利要求1所述的一种3-乙酰基吡啶的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述的催化剂选自N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺、N,N-二甲基苯胺中的一种或几种，催化剂用量是3-吡啶甲酸重量的1-5％。

4.根据权利要求1所述的一种3-乙酰基吡啶的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述的酰氯化试剂选自氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷、三光气中的一种或几种，3-吡啶甲酸与酰氯化剂的摩尔比为1：1～1.5。

5.根据权利要求1所述的一种3-乙酰基吡啶的制备方法，其特征在于：步骤2)中，所述的无机盐催化剂选自氯化钙、溴化钙、碘化钙中的一种或几种，无机盐催化剂用量为3-吡啶甲酰氯重量的20-40％。

6.根据权利要求1所述的一种3-乙酰基吡啶的制备方法，其特征在于：步骤2)中，所述的第二有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酮、丁酮中的一种或几种；第二有机溶剂用量为3-吡啶甲酰氯重量的5-10倍。

7.根据权利要求1所述的一种3-乙酰基吡啶的制备方法，其特征在于：步骤2)中，所述的碱性物质选自三乙胺、二异丙基乙基胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲基甲酰胺、吡啶中的一种或几种；碱性物质用量为3-吡啶甲酰氯摩尔量的1-1.5倍。

8.根据权利要求1所述的一种3-乙酰基吡啶的制备方法，其特征在于：步骤2)中，所述的丙二酸二烃基酯选自丙二酸二叔丁酯、丙二酸二叔戊酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二甲酯、丙二酸二丙酯中的一种或几种；3-吡啶甲酰氯与丙二酸二烃基酯的摩尔比为1：1～1.2。

9.根据权利要求1所述的一种3-乙酰基吡啶的制备方法，其特征在于：步骤3)中，所述的有机酸选自乙酸、甲酸、丙酸、甲磺酸中的一种或几种；所述无机酸选自硫酸、盐酸、磷酸中的一种或几种；所述有机酸、无机酸、水的体积比为1：0.02～0.05：2～2.5。

10.根据权利要求1所述的一种3-乙酰基吡啶的制备方法，其特征在于：步骤3)中，所述的第三有机溶剂选自甲苯、苯、二甲苯、氯仿、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酮、丁酮中的一种或几种；第三有机溶剂的用量为3-吡啶甲酰基丙二酸二叔丁酯重量的5-10倍。