CN108017578A - 一种2-氯-n,n-二甲基烟酰胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种2‑氯‑N,N‑二甲基烟酰胺的制备方法，该方法先将二取代胺基丙烯醛和2‑氰基‑N,N‑二甲基乙酰胺在催化剂催化的条件下进行诺文葛耳(Knoevenagel)反应，得到的目标中间体再与氯化氢气体反应，得到2‑氯‑N,N‑二甲基烟酰胺。本发明中使用的催化剂能极大提高诺文葛耳反应收率，收率能达到97％以上，含量达97％以上。本发明原料易得，操作简单，提高了反应收率，同时避免了剧毒试剂三氯氧磷及氯化亚砜的使用，三废排放量少，对环境友好，节约生产成本，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及除草剂中间体化合物制备领域，具体涉及一种2-氯-N,N-二甲基烟酰胺的制备方法。
背景技术
烟嘧磺隆是由日本石原产业公司发现，1987-1988年与美国杜邦公司联合开发的磺酰胺类除草剂。烟嘧磺隆是高选择性内吸除草剂，其主要通过抑制乙酰乳酸酶来防治杂草，通过茎叶吸收，可防治一年生及多年生禾本科杂草及部分阔叶杂草。
烟嘧磺隆为玉米田除草剂，目前，国际市场每年对烟嘧磺隆的需求量为5000吨。2011-2015年我国玉米种植面积为2000万公顷左右，种植面积已超越谷类跃居第一。2013年全球烟嘧磺隆的年销售额为2.9亿美元左右，烟嘧磺隆已经成为最重要的玉米田苗后除草剂。
化合物2-氯-N,N-二甲基烟酰胺是生产烟嘧磺隆的关键中间体，其合成主要有以下方法：
方法一：经3-氰基吡啶经氧化和氯化工艺制备2-氯烟酸。如中国专利CN101117332A和日本专利JP59-144759中，以3-氰基吡啶为起始原料，用过氧化氢水溶液氧化得到烟酰胺的N-氧化物，再经氯化反应得到2-氯-3-氰基吡啶，该中间体经强碱水溶液水解反应得到2-氯烟酸，2-氯烟酸依次与二氯亚砜和二甲胺反应得到2-氯-N,N-二甲基烟酰胺，反应式如下：
但是，该条路线中，进行氯化反应时，氯化试剂三氯氧磷属于剧毒化学品，反应剧烈，存在较大的安全隐患，同时导致大量的含磷废水难以处理，环境污染严重。
方法二：中国专利CN101693687A公开了一种利用2-氯-3-三氯甲基吡啶与二甲胺水溶液通过水解反应得到2-氯-N,N-二甲基烟酰胺的制备方法，避免了氯化亚砜的使用，反应路线如下：
但是，其原料2-氯-3-三氯甲基吡啶不易得，原料成本高，且反应的pH控制要求较高，产生的废水量较大，不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种2-氯-N,N-二甲基烟酰胺的制备方法，原料易得，反应收率高，操作简单，避免剧毒试剂三氯氧磷及氯化亚砜的使用，三废排放量少，对环境友好，生产成本大幅降低，适合工业化生产。
为了达到上述目的，本发明提供的技术方案如下：
一种2-氯-N,N-二甲基烟酰胺的制备方法，包括如下步骤：
1)诺文葛耳(Knoevenagel)反应
向有机溶剂中加入化合物Ⅱ二取代胺基丙烯醛、化合物Ⅲ2-氰基-N,N-二甲基乙酰胺和催化剂，加热升温至回流分水，反应温度为80-150℃，反应时间为3-15小时，至无水分出，反应结束，脱除溶剂得中间体化合物Ⅳ；
反应式如下：
2)成环反应
将步骤1)获得的中间体化合物Ⅳ加入有机溶剂中，通入氯化氢气体至0.2～0.8MPa，反应温度为20～120℃，密闭保温反应5～10h，液相监测至反应完全后，泄压，处理反应液，得到化合物Ⅰ，即2-氯-N,N-二甲基烟酰胺；
反应式如下：
其中，化合物Ⅱ和化合物Ⅳ中的R1和R2相同或不同，分别选自H、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、未取代的或被1-5个R3取代的芳基、杂芳基、芳甲基或杂芳甲基；所述R3选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基或卤代C1-C8烷氧基。
进一步，步骤1)中所述催化剂包含酸催化剂和碱催化剂，所述的碱催化剂为有机胺催化剂。
进一步，所述催化剂的加入方式为，将酸催化剂和碱催化剂依次加入反应液；或者先将二者进行反应，生成离子液体催化剂，再将离子液体催化剂加入反应液中。
优选地，步骤1)中所述有机胺催化剂为甲胺水溶液、乙胺、丙胺、二甲胺、二甲胺水溶液、二乙胺、二正丙胺、三乙胺、吡啶或吗啉，所述酸催化剂为盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸或草酸。
优选地，所述步骤1)中的催化剂中，酸催化剂为乙酸，碱催化剂为二甲胺或二甲胺水溶液。
又进一步，化合物II、酸催化剂和碱催化剂的摩尔比为1：0.1-0.4：0.1-0.4，其中酸催化剂和碱催化剂的摩尔比为1：1。
进一步，步骤1)中化合物Ⅱ和化合物Ⅲ的摩尔比为1：1-1.1；步骤2)中化合物Ⅳ与氯化氢气体的摩尔比为1：3-8。
优选地，化合物Ⅱ和化合物Ⅳ中，所述R1和R2相同或不同，分别选自H、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、未取代的或被1-5个R3取代的芳基、杂芳基、芳甲基或杂芳甲基；所述R3选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤代C1-C4烷氧基。
更优选地，化合物Ⅱ和化合物Ⅳ中，所述R1和R2相同或不同，分别选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基或苯基。
进一步，步骤1)和2)中所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、丁酮、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亚砜。
本发明的诺文葛耳和成环反应可以一锅法进行，进行单单元连续操作，具体为：在诺文葛耳反应结束后，直接向反应体系中通氯化氢气体稳定至0.2～0.8MPa，于20～120℃下密闭保温反应5～10h，反应结束后，经后处理，得到2-氯-N,N-二甲基烟酰胺。
本发明中，从反应机理角度出发，使用的酸碱催化剂可有效避免副产的生成，使绝大部分反应物转化为目标产物。其中，酸催化剂和碱催化剂按照所述比例加入后，在反应中能起到配合作用，既可依次加入反应液，也可将二者反应生成的离子液体催化剂加入反应液中，不仅可以起到减少副产生成的作用，而且能够提高反应收率。
本发明原料易得，操作简单，不仅极大的降低烟嘧磺隆的生产成本，同时达到节能减排和减少三废量的目的，适合工业化生产。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
1.本发明避免了三氯氧磷和氯化亚砜等易制毒化学品的使用，降低尾气排放的污染，有效地降低含磷废水量的产生。
2.本发明诺文葛耳(Knoevenagel)反应中，采用的催化剂催化效率高，成本更低，反应副产很少，其收率在97％以上，产物含量在97％以上；而现有技术中类似反应收率只有84.5％，且含量仅在85％左右。
3.成环反应中，氯化氢压力较小，生产更安全，反应时间短，收率能达到95％以上。
4.本发明的诺文葛耳(Knoevenagel)反应和成环反应可两步反应，也可以合为一步，进行单单元连续操作，诺文葛耳(Knoevenagel)反应的反应液无需处理，直接进行成环反应，收率高，反应步骤少，减少操作，降低设备和人工成本。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
1)2-氰基-5-二甲胺基-N,N-二甲基-2,4-戊二烯酰胺的合成
向500ml的带有机械搅拌、温度计、分水器和冷凝管的四口烧瓶中加入3-二甲胺基丙烯醛19.8g(0.2mol)、2-氰基-N,N-二甲基乙酰胺(22.4g，0.2mol)和甲苯(180ml)，室温下机械搅拌，依次加入乙酸(2.4g，0.04mol)、40％二甲胺水溶液(4.5g，0.04mol)，搅拌升温至120℃回流分水，液相跟踪检测至完全反应，反应11h。反应完毕后，脱溶，得棕色固体2-氰基-5-二甲胺基-N,N-二甲基-2,4-戊二烯酰胺38.44g，含量97.5％，收率97.1％。
2)2-氯-N,N-二甲基烟酰胺的合成
于350ml耐压瓶中加入2-氰基-5-二甲胺基-N,N-二甲基-2,4-戊二烯酰胺(38.4g，0.194mol)和二氯乙烷(150ml)，于5℃下搅拌溶解，通入干燥的氯化氢气体至压力稳定在0.35MPa，升温至45℃搅拌反应，液相色谱跟踪检测至反应完全，反应7h。泄压，鼓入空气赶走多余的氯化氢气体，用30％NaOH溶液中和至pH＝7，静置分层，水层用二氯乙烷(2×30ml)萃取，合并有机相，减压脱溶残余物用乙醚重结晶，得淡黄色固体2-氯-N,N-二甲基烟酰胺35.46g，含量96.8％，收率95.9％。
实施例2
1)2-氰基-5-二正丙胺基-N,N-二甲基-2,4-戊二烯酰胺的合成
向500ml的带有机械搅拌、温度计、分水器和冷凝管的四口烧瓶中加入3-二正丙胺基丙烯醛31.0g(0.2mol)、2-氰基-N,N-二甲基乙酰胺(22.4g，0.2mol)和甲苯(180ml)，室温下机械搅拌，依次加入乙酸(2.4g，0.04mol)、40％二甲胺水溶液(4.5g，0.04mol)，搅拌升温至120℃回流分水，液相跟踪检测至完全反应，反应14h。反应完毕后，脱溶，得棕色固体2-氰基-5-二正丙胺基-N,N-二甲基-2,4-戊二烯酰胺49.75g，含量97.8％，收率97.7％。
2)2-氯-N,N-二甲基烟酰胺的合成
于350ml耐压瓶中加入2-氰基-5-二正丙胺基-N,N-二甲基-2,4-戊二烯酰胺(49.7g，0.195mol)和二氯乙烷(150ml)，于10℃下搅拌溶解，通入干燥的氯化氢气体至压力稳定在0.3MPa，升温至45℃搅拌反应，液相色谱跟踪检测至反应完全，反应6h。泄压，鼓入空气赶走多余的氯化氢气体，用30％NaOH溶液中和至pH＝7，静置分层，水层用二氯乙烷(2×30ml)萃取，合并有机相，减压脱溶残余物用乙醚重结晶，得淡黄色固体2-氯-N,N-二甲基烟酰胺35.5g，含量97.5％，收率96.3％。
实施例3
1)2-氰基-5-二正丙胺基-N,N-二甲基-2,4-戊二烯酰胺的合成
向500ml的带有机械搅拌、温度计、分水器和冷凝管的四口烧瓶中加入3-二正丙胺基丙烯醛31.0g(0.2mol)、2-氰基-N,N-二甲基乙酰胺(22.4g，0.2mol)和甲苯(180ml)，室温下机械搅拌，依次加入乙酸(3.6g，0.06mol)、40％二甲胺水溶液(6.75g，0.06mol)，搅拌升温至120℃回流分水，液相跟踪检测至完全反应，反应6h。反应完毕后，脱溶，得棕色固体2-氰基-5-二正丙胺基-N,N-二甲基-2,4-戊二烯酰胺49.85g，含量97.5％，收率97.6％。
2)2-氯-N,N-二甲基烟酰胺的合成
于350ml耐压瓶中加入2-氰基-5-二正丙胺基-N,N-二甲基-2,4-戊二烯酰胺(49.8g，0.195mol)和二氯乙烷(150ml)，于10℃下搅拌溶解，通入干燥的氯化氢气体至压力稳定在0.3MPa，升温至45℃搅拌反应，液相色谱跟踪检测至反应完全，反应6h。泄压，鼓入空气赶走多余的氯化氢气体，用30％NaOH溶液中和至pH＝7，静置分层，水层用二氯乙烷(2×30ml)萃取，合并有机相，减压脱溶残余物用乙醚重结晶，得淡黄色固体2-氯-N,N-二甲基烟酰胺35.6g，含量96.8％，收率95.9％。
实施例4
1)2-氰基-5-(N-苯基-N-甲基)胺基-N,N-二甲基-2,4-戊二烯酰胺的合成
向500ml的带有机械搅拌、温度计、分水器和冷凝管的四口烧瓶中加入3-(N-苯基-N-甲基)胺基丙烯醛32.2g(0.2mol)、2-氰基-N,N-二甲基乙酰胺(22.4g，0.2mol)和甲苯(180ml)，室温下机械搅拌，依次加入乙酸(3.6g，0.06mol)、40％二甲胺水溶液(6.75g，0.06mol)，搅拌升温至120℃回流分水，液相跟踪检测至完全反应，反应9h。反应完毕后，脱溶，得棕色固体2-氰基-5-(N-苯基-N-甲基)胺基-N,N-二甲基-2,4-戊二烯酰胺50.8g，含量97.4％，收率97.0％。
2)2-氯-N,N-二甲基烟酰胺的合成
于350ml耐压瓶中加入2-氰基-5-(N-苯基-N-甲基)胺基-N,N-二甲基-2,4-戊二烯酰胺(50.8g，0.194mol)和二氯乙烷(160ml)，于5℃下搅拌溶解，通入干燥的氯化氢气体至压力稳定在0.3MPa，升温至45℃搅拌反应，液相色谱跟踪检测至反应完全，反应6h。泄压，鼓入空气赶走多余的氯化氢气体，用30％NaOH溶液中和至pH＝7，静置分层，水层用二氯乙烷(2×30ml)萃取，合并有机相，减压脱溶残余物用乙醚重结晶，得淡黄色固体2-氯-N,N-二甲基烟酰胺36.1g，含量95.3％，收率96.1％。
实施例5
1)2-氰基-5-二甲胺基-N,N-二甲基-2,4-戊二烯酰胺的合成
向500ml的带有机械搅拌、温度计、分水器和冷凝管的四口烧瓶中加入3-二甲胺基丙烯醛19.8g(0.2mol)、2-氰基-N,N-二甲基乙酰胺(22.4g，0.2mol)和二甲苯(180ml)，室温下机械搅拌，依次加入乙酸(2.4g，0.04mol)、40％二甲胺水溶液(4.5g，0.04mol)，搅拌升温至145℃回流分水，液相跟踪检测至完全反应，反应7h。反应完毕后，脱溶，得棕色固体2-氰基-5-二甲胺基-N,N-二甲基-2,4-戊二烯酰胺38.8g，含量97.1％，收率97.7％。
2)2-氯-N,N-二甲基烟酰胺的合成
于350ml耐压瓶中加入2-氰基-5-二甲胺基-N,N-二甲基-2,4-戊二烯酰胺(38.8g，0.1942mol)和二氯乙烷(150ml)，于5℃下搅拌溶解，通入干燥的氯化氢气体至压力稳定在0.35MPa，升温至45℃搅拌反应，液相色谱跟踪检测至反应完全，反应7h。泄压，鼓入空气赶走多余的氯化氢气体，用30％NaOH溶液中和至pH＝7，静置分层，水层用二氯乙烷(2×30ml)萃取，合并有机相，减压脱溶残余物用乙醚重结晶，得淡黄色固体2-氯-N,N-二甲基烟酰胺35.2g，含量97.1％，收率95.5％。
实施例6
1)2-氰基-5-二正丙胺基-N,N-二甲基-2,4-戊二烯酰胺的合成
向500ml的带有机械搅拌、温度计、分水器和冷凝管的四口烧瓶中加入3-二正丙胺基丙烯醛31.0g(0.2mol)、2-氰基-N,N-二甲基乙酰胺(22.4g，0.2mol)和甲苯(180ml)，室温下机械搅拌，依次加入甲酸(2.76g，0.06mol)、40％二甲胺水溶液(6.75g，0.06mol)，搅拌升温至120℃回流分水，液相跟踪检测至完全反应，反应7h。反应完毕后，脱溶，得棕色固体2-氰基-5-二正丙胺基-N,N-二甲基-2,4-戊二烯酰胺49.3g，含量98.1％，收率97.2％。
2)2-氯-N,N-二甲基烟酰胺的合成
于350ml耐压瓶中加入2-氰基-5-二正丙胺基-N,N-二甲基-2,4-戊二烯酰胺(49.3g，0.1944mol)和二氯乙烷(150ml)，于10℃下搅拌溶解，通入干燥的氯化氢气体至压力稳定在0.4MPa，升温至45℃搅拌反应，液相色谱跟踪检测至反应完全，反应6h。泄压，鼓入空气赶走多余的氯化氢气体，用30％NaOH溶液中和至pH＝7，静置分层，水层用二氯乙烷(2×30ml)萃取，合并有机相，减压脱溶残余物用乙醚重结晶，得淡黄色固体2-氯-N,N-二甲基烟酰胺35.2g，含量97.4％，收率95.7％。
实施例7
1)2-氰基-5-二正丙胺基-N,N-二甲基-2,4-戊二烯酰胺的合成
向500ml的带有机械搅拌、温度计、分水器和冷凝管的四口烧瓶中加入3-二正丙胺基丙烯醛31.0g(0.2mol)、2-氰基-N,N-二甲基乙酰胺(22.4g，0.2mol)和甲苯(180ml)，室温下机械搅拌，依次加入乙酸(3.6g，0.06mol)、二甲胺(2.7g，0.06mol)，搅拌升温至120℃回流分水，液相跟踪检测至完全反应，反应6h。反应完毕后，脱溶，得棕色固体2-氰基-5-二正丙胺基-N,N-二甲基-2,4-戊二烯酰胺49.95g，含量97.5％，收率97.8％。
2)2-氯-N,N-二甲基烟酰胺的合成
于350ml耐压瓶中加入2-氰基-5-二正丙胺基-N,N-二甲基-2,4-戊二烯酰胺(49.95g，0.1956mol)和二氯乙烷(150ml)，于5℃下搅拌溶解，通入干燥的氯化氢气体至压力稳定在0.3MPa，升温至45℃搅拌反应，液相色谱跟踪检测至反应完全，反应7h。泄压，鼓入空气赶走多余的氯化氢气体，用30％NaOH溶液中和至pH＝7，静置分层，水层用二氯乙烷(2×30ml)萃取，合并有机相，减压脱溶残余物用乙醚重结晶，得淡黄色固体2-氯-N,N-二甲基烟酰胺35.57g，含量97.9％，收率96.5％。
实施例8一锅法合成2-氯-N,N-二甲基烟酰胺
取3-二正丙胺基丙烯醛(155g，1mol)、2-氰基-N,N-二甲基乙酰胺(112g，1mol)和甲苯(900ml)于反应器中，于5℃下机械搅拌，依次加入乙酸(18g，0.3mol)和40％二甲胺水溶液(33.8g，0.3mol)，搅拌升温至120℃回流分水，液相跟踪检测至完全反应，反应6h。反应完毕后，将反应液降至10℃，通入干燥的氯化氢气体至压力稳定在0.3MPa，升温至50℃反应5h后，液相色谱跟踪监测反应完全。调pH至7-8，分液，减压脱除甲苯，浓缩物重结晶得2-氯-N,N-二甲基烟酰胺180.3g，含量97.3％，总收率95.1％。
Claims (10)
1.一种2-氯-N,N-二甲基烟酰胺的制备方法，包括如下步骤：
1)诺文葛耳反应
向有机溶剂中加入化合物Ⅱ二取代胺基丙烯醛、化合物Ⅲ2-氰基-N,N-二甲基乙酰胺和催化剂，加热升温至回流分水，反应温度为80-150℃，反应时间为3-15小时，至无水分出，反应结束后，脱除溶剂得中间体化合物Ⅳ；
反应式如下：
2)成环反应
将步骤1)获得的中间体化合物Ⅳ加入有机溶剂中，通入氯化氢气体至0.2～0.8MPa，反应温度为20～120℃，密闭保温反应5～10h，液相监测至反应完全后，泄压，处理反应液，得到化合物Ⅰ，即2-氯-N,N-二甲基烟酰胺；
反应式如下：
其中，化合物Ⅱ和化合物Ⅳ中的R1和R2相同或不同，分别选自H、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、未取代的或被1-5个R3取代的芳基、杂芳基、芳甲基或杂芳甲基；所述R3选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基或卤代C1-C8烷氧基。
2.根据权利要求1所述2-氯-N,N-二甲基烟酰胺的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述催化剂包含酸催化剂和碱催化剂，所述的碱催化剂为有机胺催化剂。
3.根据权利要求2所述2-氯-N,N-二甲基烟酰胺的制备方法，其特征在于，催化剂的加入方式为，将酸催化剂和碱催化剂依次加入反应液；或者先将酸催化剂和碱催化剂进行反应，生成离子液体催化剂，再将离子液体催化剂加入反应液中。
4.根据权利要求2或3所述2-氯-N,N-二甲基烟酰胺的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述有机胺催化剂为甲胺水溶液、乙胺、丙胺、二甲胺、二甲胺水溶液、二乙胺、二正丙胺、三乙胺、吡啶或吗啉；所述酸催化剂为盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸或草酸。
5.根据权利要求2或3所述2-氯-N,N-二甲基烟酰胺的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述催化剂中，酸催化剂为乙酸，碱催化剂为二甲胺或二甲胺水溶液。
6.根据权利要求2-5任一项所述2-氯-N,N-二甲基烟酰胺的制备方法，其特征在于，所述化合物II、酸催化剂和碱催化剂的摩尔比为1：0.1-0.4：0.1-0.4，其中酸催化剂和碱催化剂的摩尔比为1：1。
7.根据权利要求1所述2-氯-N,N-二甲基烟酰胺的制备方法，其特征在于，步骤1)中化合物Ⅱ和化合物Ⅲ的摩尔比为1：1-1.1；步骤2)中化合物Ⅳ与氯化氢的摩尔比为1：3-8。
8.根据权利要求1所述2-氯-N,N-二甲基烟酰胺的制备方法，其特征在于，化合物Ⅱ和化合物Ⅳ中，所述R1和R2相同或不同，分别选自H、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、未取代的或被1-5个R3取代的芳基、杂芳基、芳甲基或杂芳甲基；所述R3选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤代C1-C4烷氧基。
9.根据权利要求1所述2-氯-N,N-二甲基烟酰胺的制备方法，其特征在于，步骤1)、2)中所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、丁酮、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亚砜。
10.如权利要求1-9任一项所述的2-氯-N,N-二甲基烟酰胺的制备方法，其特征在于，所述的诺文葛耳和成环反应以一锅法进行，进行单单元连续操作，具体为：在诺文葛耳反应结束后，直接向反应体系中通氯化氢气体稳定至0.2～0.8MPa，于20～120℃下密闭保温反应5～10h，反应结束后，经后处理，得到2-氯-N,N-二甲基烟酰胺。
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