CN109232315A - 用于合成吡啶类化合物的中间体及其合成方法 - Google Patents

用于合成吡啶类化合物的中间体及其合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种用于合成吡啶类化合物的中间体，为2‑氰基‑5‑二甲氨基‑2,4‑戊二烯二甲酰胺或其盐类化合物，2‑氰基‑5‑二甲氨基‑2,4‑戊二烯二甲酰胺的结构式为

Description

用于合成吡啶类化合物的中间体及其合成方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种用于合成吡啶类化合物的中间体及其合成方法。
背景技术
吡啶类化合物是目前杂环化合物中开发应用范围最广的品种之一。吡啶类化合物中含有吡啶结构。吡啶具有接近正六角形的结构，与苯相似，具有相同的电子结构。由于环中氮原子的吸电子作用，使2,4,6位上电子云密度低于3,5位，在酸性介质中，亲电取代反应发生在3,5位，亲核反应如胺化、烷基化、芳基化、酰化发生在2,4,6位。吡啶是一种弱的叔胺，在乙醇溶液中能与多种酸(如，苦味酸、高氯酸等)形成不溶于水的盐；由于吡啶呈碱性，能与盐酸生成吡啶盐酸盐(C5H5N·HCl)。在镍催化剂作用下，在200℃及15～30MPa下，加氢还原，可生成哌啶；也可电解还原为哌啶；它的还原性较苯容易。吡啶较苯难氧化，但用过氧化氢或过氧酸可将吡啶氧化生成N-氧化吡啶，这是一个重要的吡啶衍生物，因氮原子氧化后，不能形成带正电荷的吡啶离子，有利于芳基的亲电取代反应。吡啶的亲电取代如硝化、磺化、卤化都较困难，但卤化较前二者稍易，在200℃以上，可得3,5-二氯吡啶或3,4,5-三氯吡啶。吡啶能与多种金属离子形成结晶性的配位化合物。所以，吡啶类化合物有特殊的生物活性，可广泛应用于农药、医药、材料、染料等领域。因此，吡啶类化合物的合成成为药物合成领域研究的重点。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种用于合成吡啶类化合物的中间体及其合成方法。
本发明提供一种用于合成吡啶类化合物的中间体，为2-氰基-5-二甲氨基-2,4-戊二烯二甲酰胺或其盐类化合物，2-氰基-5-二甲氨基-2,4-戊二烯二甲酰胺的结构式为
基于上述，所述盐类化合物为盐酸盐、硫酸盐化合物、醋酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐或硝酸盐化合物。
本发明还提供一种上述用于合成吡啶类化合物的中间体的合成方法，包括以下步骤：
合成3-二甲氨基丙基-2-烯-1-亚氨基-N,N-二甲基氯化铵将N,N-二甲基-N-(氯亚甲基)氯化铵与乙氧基乙烯在-30℃～100℃的温度条件下合成3-二甲氨基丙基-2-烯-1-亚氨基-N,N-二甲基氯化铵；
合成目标产物将3-二甲氨基丙基-2-烯-1-亚氨基-N,N-二甲基氯化铵与N,N-二甲基氰基乙酰胺在-10℃～100℃的温度条件下合成2-氰基-5-二甲氨基-2,4-戊二烯二甲酰胺。
基于上述，所述合成目标产物的步骤还包括：在合成2-氰基-5-二甲氨基-2,4-戊二烯二甲酰胺之后，将2-氰基-5-二甲氨基-2,4-戊二烯二甲酰胺与酸发生酸碱中和反应，得到2-氰基-5-二甲氨基-2,4-戊二烯二甲酰胺的盐类化合物。
基于上述，参与所述酸碱中和反应的酸为盐酸、硫酸、醋酸、磷酸、三氟乙酸或硝酸。
基于上述，所述合成目标产物的步骤包括：3-二甲氨基丙基-2-烯-1-亚氨基-N，N-二甲基氯化铵与N，N-二甲基氰基乙酰胺按照1:1～3的摩尔比，在20℃～80℃温度条件下，反应1.5～3h，然后进行重结晶处理，得到2-氰基-5-二甲氨基-2,4-戊二烯二甲酰胺。其中，20℃～80℃为合成2-氰基-5-二甲氨基-2,4-戊二烯二甲酰胺的优选温度，具体可以为20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃，当然该合成温度不限于上述列举的温度，其它温度如-10℃、0℃、10℃、20℃、30℃、85℃、90℃、100℃等只要在-10℃～100℃内都在本发明保护范围之内。
在合成2-氰基-5-二甲氨基-2,4-戊二烯二甲酰胺的过程中，N,N-二甲基氰基乙酰胺分子中与氰基和羰基相连的碳原子在氰基与羰基的共同作用下，碳氢键发生极化，使该碳原子呈负电性，而3-二甲氨基丙基-2-烯-1-亚氨基-N，N-二甲基氯化铵中碳氮双键的碳原子呈正电性，两者发生亲核反应，合成目标产物2-氰基-5-二甲氨基-2,4-戊二烯二甲酰胺；所以，该合成目标产物的步骤的合成路线如下：
基于上述，所述合成3-二甲氨基丙基-2-烯-1-亚氨基-N,N-二甲基氯化铵的步骤包括：N,N-二甲基-N-(氯亚甲基)氯化铵与乙氧基乙烯按照1:1～3的摩尔比，在-10℃～100℃的温度条件下，反应1～2h合成3-二甲氨基丙基-2-烯-1-亚氨基-N,N-二甲基氯化铵，然后直接进行所述合成目标产物的步骤。其中，-10℃～100℃为合成3-二甲氨基丙基-2-烯-1-亚氨基-N,N-二甲基氯化铵的优选温度，具体可以为-10℃、0℃、10℃、20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃，当然该合成温度不限于上述列举的温度，其它温度如-30℃、-20℃等只要在-30℃～100℃内都在本发明保护范围之内。
在该合成3-二甲氨基丙基-2-烯-1-亚氨基-N,N-二甲基氯化铵的步骤中，N,N-二甲基-N-(氯亚甲基)氯化铵与乙氧基乙烯发生SN2的亲核取代反应，合成3-二甲氨基丙基-2-烯-1-亚氨基-N,N-二甲基氯化铵，所以，该步骤的合成路线如下：
基于上述，所述合成目标产物的步骤包括：3-二甲氨基丙基-2-烯-1-亚氨基-N，N-二甲基氯化铵与N，N-二甲基氰基乙酰胺按照1:1～3的摩尔比，在-10℃～100℃温度条件下，反应1.5～3h，然后进行重结晶处理，得到目标产物2-氰基-5-二甲氨基-2,4-戊二烯二甲酰胺。
基于上述，N,N-二甲基-N-(氯亚甲基)氯化铵的合成方法包括：三光气与N,N-二甲基甲酰胺溶解于反应溶剂中，按照1:1～3的摩尔比在-30℃～100℃温度条件下，反应0.5～2h合成N,N-二甲基-N-(氯亚甲基)氯化铵；然后直接进行所述合成3-二甲氨基丙基-2-烯-1-亚氨基-N,N-二甲基氯化铵的步骤。其中，该步骤中N,N-二甲基-N-(氯亚甲基)氯化铵的合成温度可以为-30℃、-20℃、-10℃、0℃、10℃、20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃，优选地，该合成温度为0℃～50℃。
在该合成N,N-二甲基-N-(氯亚甲基)氯化铵的步骤中，发生的反应属于维尔斯迈尔反应(vilsmeier)，三光气与N,N-二甲基甲酰胺反应生成V试剂，所以，该步骤的合成路线如下：
基于上述，所述反应溶剂为甲醇、石油醚或二氯甲烷、乙醇、乙酸乙酯或丙酮。
本发明提供的所述用于合成吡啶类化合物的中间体的化学名称为2-氰基-5-二甲氨基-2,4-戊二烯二甲酰胺，由于其分子结构中含有氰基和碳正活性中心，易于发生关环反应，所以2-氰基-5-二甲氨基-2,4-戊二烯二甲酰胺主要用于合成烟酸、烟酰胺衍生物等重要的化工中间体。在合成2-氰基-5-二甲氨基-2,4-戊二烯二甲酰胺的过程中，反应合成N,N-二甲基-N-(氯亚甲基)氯化铵和3-二甲氨基丙基-2-烯-1-亚氨基-N,N-二甲基氯化铵，两者在合成后均不需要进行纯化处理，就可直接用作下一步反应的反应物，产物收率较高；而且目标产物通过重结晶处理就可以得到纯化；同时控制各个步骤反应物的比例以及反应条件，可以使得目标产品的收率达到96％；因此，本发明提供的所述用于合成吡啶类化合物的中间体的合成方法简单，易于操作，收率高，便于大规模工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施方式，对本发明的技术方案做进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供一种用于合成吡啶类化合物的中间体，化学名称为2-氰基-5-二甲氨基-2,4-戊二烯二甲酰胺，结构式为该化合物的合成路线如下所示：
具体地，该化合物的合成方法包括以下步骤：将2.96g三光气与0.73g N,N-二甲基甲酰胺溶剂于二氯甲烷中，在20℃温度条件下反应1.5h，采用TLC监测反应，反应结束后，合成的N,N-二甲基-N-(氯亚甲基)氯化铵不需要进行纯化处理，直接进行与0.72g乙氧基乙烯在70℃温度条件下反应1.5h，采用TLC监测反应，反应结束后，合成的3-二甲氨基丙基-2-烯-1-亚氨基-N,N-二甲基氯化铵不需要进行纯化处理，直接与1.12g N，N-二甲基氰基乙酰胺在80℃温度条件下反应2h，采用TLC监测反应结束后，采用体积分数为60％～100％的乙醇进行重结晶处理，得到目标产物2-氰基-5-二甲氨基-2,4-戊二烯二甲酰胺1.85g，收率96％。该目标产物为黄色固体，1H NMR(400MHz,DCCl3),δ7.76(d,j＝12Hz,1H),δ7.01(d,j＝16Hz,1H),δ5.54(t,j＝12Hz,1H),δ3.10-2.95(m,12H)；因此，可以确定目标产物的结构式如上所示。
实施例2
本实施例提供一种用于合成吡啶类化合物的中间体，其为2-氰基-5-二甲氨基-2,4-戊二烯二甲酰胺盐酸盐，具体地，该2-氰基-5-二甲氨基-2,4-戊二烯二甲酰胺盐酸盐的合成方法包括以下步骤：2.96g三光气与0.97g N,N-二甲基甲酰胺溶解于甲醇中，在-20℃温度条件下反应2h，采用TLC监测反应，反应结束后，合成的N,N-二甲基-N-(氯亚甲基)氯化铵不需要进行纯化处理，直接进行与0.89g乙氧基乙烯在-10℃温度条件下反应2h，采用TLC监测反应，反应结束后，合成的3-二甲氨基丙基-2-烯-1-亚氨基-N,N-二甲基氯化铵不需要进行纯化处理，直接与1.47g N，N-二甲基氰基乙酰胺在0℃温度条件下反应3h，采用TLC监测反应结束后，采用体积分数为60％～100％的乙醇进行重结晶处理，得到黄色固体2-氰基-5-二甲氨基-2,4-戊二烯二甲酰胺1.65g，收率86％。1H NMR(400MHz,DCCl3),δ7.76(d,j＝12Hz,1H),δ7.01(d,j＝16Hz,1H),δ5.54(t,j＝12Hz,1H),δ3.10-2.95(m,12H)；因此，该黄色固体为2-氰基-5-二甲氨基-2,4-戊二烯二甲酰胺。将该1.65g的2-氰基-5-二甲氨基-2,4-戊二烯二甲酰胺与浓度为20％的盐酸反应，制得2-氰基-5-二甲氨基-2,4-戊二烯二甲酰胺盐酸盐。
实施例3
本实施例提供一种用于合成吡啶类化合物的中间体，其为2-氰基-5-二甲氨基-2,4-戊二烯二甲酰胺硫酸盐，具体地，该2-氰基-5-二甲氨基-2,4-戊二烯二甲酰胺硫酸盐的合成方法包括以下步骤：2.96g三光气与1.56g N,N-二甲基甲酰胺溶解在乙酸乙酯中，在90℃温度条件下反应0.5h，采用TLC监测反应，反应结束后，合成的N,N-二甲基-N-(氯亚甲基)氯化铵不需要进行纯化处理，直接与1.64g乙氧基乙烯在95℃温度条件下反应1h，采用TLC监测反应，反应结束后，合成的3-二甲氨基丙基-2-烯-1-亚氨基-N,N-二甲基氯化铵不需要进行纯化处理，直接与2.03g N，N-二甲基氰基乙酰胺在100℃温度条件下反应1.5h，采用TLC监测反应结束后，采用体积分数为60％～100％的乙醇进行重结晶处理，得到黄色固体2-氰基-5-二甲氨基-2,4-戊二烯二甲酰胺1.15g，收率60％。1H NMR(400MHz,DCCl3),δ7.76(d,j＝12Hz,1H),δ7.01(d,j＝16Hz,1H),δ5.54(t,j＝12Hz,1H),δ3.10-2.95(m,12H)；因此，该黄色固体为2-氰基-5-二甲氨基-2,4-戊二烯二甲酰胺。将该1.15g的2-氰基-5-二甲氨基-2,4-戊二烯二甲酰胺与浓度为40％的硫酸反应，制得2-氰基-5-二甲氨基-2,4-戊二烯二甲酰胺硫酸盐。
实施例4
本实施例提供一种用于合成吡啶类化合物的中间体，其为2-氰基-5-二甲氨基-2,4-戊二烯二甲酰胺硝酸盐，具体地，该2-氰基-5-二甲氨基-2,4-戊二烯二甲酰胺硝酸盐的合成方法包括以下步骤：将2.96g三光气与1.96g N,N-二甲基甲酰胺溶解于二氯甲烷中，在20℃温度条件下反应1.5h，采用TLC监测反应，反应结束后，合成的N,N-二甲基-N-(氯亚甲基)氯化铵不需要进行纯化处理，直接与1.43g乙氧基乙烯在60℃温度条件下反应1.5h，采用TLC监测反应，反应结束后，合成的3-二甲氨基丙基-2-烯-1-亚氨基-N,N-二甲基氯化铵不需要进行纯化处理，直接与1.82g N，N-二甲基氰基乙酰胺在50℃温度条件下反应2h，采用TLC监测反应结束后，采用体积分数为60％～100％的乙醇进行重结晶处理，得到黄色固体2-氰基-5-二甲氨基-2,4-戊二烯二甲酰胺1.79g，收率93％。1H NMR(400MHz,DCCl3),δ7.76(d,j＝12Hz,1H),δ7.01(d,j＝16Hz,1H),δ5.54(t,j＝12Hz,1H),δ3.10-2.95(m,12H)；因此，可以确定该黄色固体为2-氰基-5-二甲氨基-2,4-戊二烯二甲酰胺。将该1.79g的2-氰基-5-二甲氨基-2,4-戊二烯二甲酰胺与浓度为10％的硝酸反应，制得2-氰基-5-二甲氨基-2,4-戊二烯二甲酰胺硝酸盐。
实施例5
本实施例提供一种用于合成吡啶类化合物的中间体，其为2-氰基-5-二甲氨基-2,4-戊二烯二甲酰胺醋酸盐，具体地，该2-氰基-5-二甲氨基-2,4-戊二烯二甲酰胺醋酸盐的合成方法包括以下步骤：将2.96g三光气与1.24g N,N-二甲基甲酰胺溶解于二氯甲烷中，在30℃温度条件下反应1.5h，采用TLC监测反应，反应结束后，合成的N,N-二甲基-N-(氯亚甲基)氯化铵不需要进行纯化处理，直接与1.19g乙氧基乙烯在70℃温度条件下反应1.5h，采用TLC监测反应，反应结束后，合成的3-二甲氨基丙基-2-烯-1-亚氨基-N,N-二甲基氯化铵不需要进行纯化处理，直接与1.35g N，N-二甲基氰基乙酰胺在50℃温度条件下反应2h，采用TLC监测反应结束后，采用体积分数为60％～100％的乙醇进行重结晶处理，得到黄色固体2-氰基-5-二甲氨基-2,4-戊二烯二甲酰胺1.82g，收率94％。1H NMR(400MHz,DCCl3),δ7.76(d,j＝12Hz,1H),δ7.01(d,j＝16Hz,1H),δ5.54(t,j＝12Hz,1H),δ3.10-2.95(m,12H)；因此，可以确定该黄色固体为2-氰基-5-二甲氨基-2,4-戊二烯二甲酰胺。将该1.82g的2-氰基-5-二甲氨基-2,4-戊二烯二甲酰胺与浓度为10％的醋酸反应，制得2-氰基-5-二甲氨基-2,4-戊二烯二甲酰胺醋酸盐。
实施例6
本实施例提供一种用于合成吡啶类化合物的中间体，其为2-氰基-5-二甲氨基-2,4-戊二烯二甲酰胺三氟乙酸盐，具体地，该2-氰基-5-二甲氨基-2,4-戊二烯二甲酰胺三氟乙酸盐的合成方法包括以下步骤：将2.96g三光气与1.43g N,N-二甲基甲酰胺溶解于二氯甲烷中，在30℃温度条件下反应1.5h，采用TLC监测反应，反应结束后，合成的N,N-二甲基-N-(氯亚甲基)氯化铵不需要进行纯化处理，直接与1.52g乙氧基乙烯在40℃温度条件下反应1.5h，采用TLC监测反应，反应结束后，合成的3-二甲氨基丙基-2-烯-1-亚氨基-N,N-二甲基氯化铵不需要进行纯化处理，直接与1.78g N，N-二甲基氰基乙酰胺在60℃温度条件下反应2h，采用TLC监测反应结束后，采用体积分数为60％～100％的乙醇进行重结晶处理，得到黄色固体2-氰基-5-二甲氨基-2,4-戊二烯二甲酰胺1.84g，收率95％。1H NMR(400MHz,DCCl3),δ7.76(d,j＝12Hz,1H),δ7.01(d,j＝16Hz,1H),δ5.54(t,j＝12Hz,1H),δ3.10-2.95(m,12H)；因此，可以确定该黄色固体为2-氰基-5-二甲氨基-2,4-戊二烯二甲酰胺。将该1.84g的2-氰基-5-二甲氨基-2,4-戊二烯二甲酰胺与浓度为10％的三氟乙酸反应，制得2-氰基-5-二甲氨基-2,4-戊二烯二甲酰胺三氟乙酸盐。
实施例7
本实施例提供一种用于合成吡啶类化合物的中间体，其为2-氰基-5-二甲氨基-2,4-戊二烯二甲酰胺磷酸盐，具体地，该2-氰基-5-二甲氨基-2,4-戊二烯二甲酰胺磷酸盐的合成方法包括以下步骤：将2.96g三光气与0.73g N,N-二甲基甲酰胺溶解于二氯甲烷中，在30℃温度条件下反应1.5h，采用TLC监测反应，反应结束后，合成的N,N-二甲基-N-(氯亚甲基)氯化铵不需要进行纯化处理，直接与0.72g乙氧基乙烯在0℃温度条件下反应1.5h，采用TLC监测反应，反应结束后，合成的3-二甲氨基丙基-2-烯-1-亚氨基-N,N-二甲基氯化铵不需要进行纯化处理，直接与1.12g N，N-二甲基氰基乙酰胺在20℃温度条件下反应2h，采用TLC监测反应结束后，采用体积分数为60％～100％的乙醇进行重结晶处理，得到黄色固体2-氰基-5-二甲氨基-2,4-戊二烯二甲酰胺1.42g，收率74％。1H NMR(400MHz,DCCl3),δ7.76(d,j＝12Hz,1H),δ7.01(d,j＝16Hz,1H),δ5.54(t,j＝12Hz,1H),δ3.10-2.95(m,12H)；因此，可以确定该黄色固体为2-氰基-5-二甲氨基-2,4-戊二烯二甲酰胺。将该1.42g的2-氰基-5-二甲氨基-2,4-戊二烯二甲酰胺与浓度为10％的磷酸反应，制得2-氰基-5-二甲氨基-2,4-戊二烯二甲酰胺磷酸盐。
最后应当说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其限制；尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细的说明，所属领域的普通技术人员应当理解：依然可以对本发明的具体实施方式进行修改或者对部分技术特征进行等同替换；而不脱离本发明技术方案的精神，其均应涵盖在本发明请求保护的技术方案范围当中。

Claims (9)

1.一种用于合成吡啶类化合物的中间体，其特征在于，为2-氰基-5-二甲氨基-2,4-戊二烯二甲酰胺或其盐类化合物，2-氰基-5-二甲氨基-2,4-戊二烯二甲酰胺的结构式为
2.根据权利要求1所述的用于合成吡啶类化合物的中间体，其特征在于，所述盐类化合物为盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐或硝酸盐化合物。
3.一种用于合成吡啶类化合物的中间体的合成方法，包括以下步骤：
合成3-二甲氨基丙基-2-烯-1-亚氨基-N,N-二甲基氯化铵将N,N-二甲基-N-(氯亚甲基)氯化铵与乙氧基乙烯在-30℃～100℃的温度条件下合成3-二甲氨基丙基-2-烯-1-亚氨基-N,N-二甲基氯化铵；
合成目标产物将3-二甲氨基丙基-2-烯-1-亚氨基-N,N-二甲基氯化铵与N,N-二甲基氰基乙酰胺在-10℃～100℃的温度条件下合成2-氰基-5-二甲氨基-2,4-戊二烯二甲酰胺。
4.根据权利要求3所述的用于合成吡啶类化合物的中间体的合成方法，其特征在于，所述合成目标产物的步骤还包括：在合成2-氰基-5-二甲氨基-2,4-戊二烯二甲酰胺之后，将2-氰基-5-二甲氨基-2,4-戊二烯二甲酰胺与酸发生酸碱中和反应，得到2-氰基-5-二甲氨基-2,4-戊二烯二甲酰胺的盐类化合物。
5.根据权利要求4所述的用于合成吡啶类化合物的中间体的合成方法，其特征在于，参与所述酸碱中和反应的酸为盐酸、硫酸、醋酸、磷酸、三氟乙酸或硝酸。
6.根据权利要求3或4或5所述的用于合成吡啶类化合物的中间体的合成方法，其特征在于，所述合成目标产物的步骤包括：3-二甲氨基丙基-2-烯-1-亚氨基-N，N-二甲基氯化铵与N，N-二甲基氰基乙酰胺按照1:1～3的摩尔比，在20℃～80℃温度条件下，反应1.5～3h，然后进行重结晶处理，得到2-氰基-5-二甲氨基-2,4-戊二烯二甲酰胺。
7.根据权利要求6所述的用于合成吡啶类化合物的中间体的合成方法，其特征在于，所述合成3-二甲氨基丙基-2-烯-1-亚氨基-N,N-二甲基氯化铵的步骤包括：N,N-二甲基-N-(氯亚甲基)氯化铵与乙氧基乙烯按照1:1～3的摩尔比，在-10℃～100℃的温度条件下，反应1～2h合成3-二甲氨基丙基-2-烯-1-亚氨基-N,N-二甲基氯化铵，然后直接进行所述合成目标产物的步骤。
8.根据权利要求3或7所述的用于合成吡啶类化合物的中间体的合成方法，其特征在于，N,N-二甲基-N-(氯亚甲基)氯化铵的合成方法包括：三光气与N,N-二甲基甲酰胺按照1:1～3的摩尔比溶解在反应溶剂中，在-30℃～100℃温度条件下，反应0.5～2h合成N,N-二甲基-N-(氯亚甲基)氯化铵；然后直接进行所述合成3-二甲氨基丙基-2-烯-1-亚氨基-N,N-二甲基氯化铵的步骤。
9.根据权利要求8所述的用于合成吡啶类化合物的中间体的合成方法，其特征在于，所述反应溶剂为甲醇、石油醚或二氯甲烷、乙醇、乙酸乙酯或丙酮。
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