CN105111163B - 一种4‑(4‑氨基苯基)‑3‑吗啉酮的合成方法 - Google Patents

一种4‑(4‑氨基苯基)‑3‑吗啉酮的合成方法 Download PDF

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Abstract

一种式(6)所示的4‑(4‑氨基苯基)‑3‑吗啉酮的合成方法，包括以下步骤：反应B：化合物2经氢化还原得到化合物3；反应C：氮气保护下化合物3与叔丁氧羰基氯在碱性物质存在下反应得到化合物4；反应D：化合物4与氯乙酰氯在无机碱存在下反应得到化合物5；反应E：化合物5脱去BOC保护基得到化合物6。本发明中利伐沙班中间体4‑(4‑氨基苯基)‑3‑吗啉酮的合成方法具有原料廉价易得、反应条件较为温和、产率较高、适于工业化的优点。

Description

一种4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法
(一)技术领域
本发明属于化学制药领域，具体涉及一种抗凝血药利伐沙班中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法。
(二)背景技术
利伐沙班(Rivaroxaban)，化学名为：5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩甲酰胺，是全球第一个可以直接口服的Xa因子抑制剂，用于防治静脉血栓的药物，尤其适用于治疗心肌梗塞，心绞痛等。
目前报道的利伐沙班合成路线有很多，大多数都以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮为原料，因此它是制备利伐沙班的中间体。制备4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的文献报道也有很多，如下所述：
路线一：WO 01/47919描述了4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(Ⅴ)的制备方法，首先在强碱条件下吗啉-3-酮去质子化，然后与对氟硝基苯反应生成4-(4-硝基氨基苯基)-3-吗啉酮，用Pd/C催化加氢得到4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(Ⅴ)：
该方法收率较低，第一步收率为17.6％，第二步收率为37.6％，显然不适合规模化生产。
路线二：文献“Chlorothio-phenecarboxamides as P1surrogates ofinhibitors of blood coagulation factor Xa”(Bioorg.Med.Chem.Lett,2004,14(23):5817-5822)中描述了以下4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(Ⅴ)制备方法：
三步反应总收率69％，但是起始原料2-(2-氯乙氧基)乙酰氯不易得且价格昂贵，限制了工业化生产。
路线三：专利US,20060160821介绍了由对碘苯胺为起始原料制备4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(Ⅴ)的方法：
该方法只需要一步取代反应即可得到化合物(Ⅴ)，但是对碘苯胺价格较贵，且反应需要在高温条件下进行，不适合量化生产。
路线四：专利US7598378介绍了由4-苯基-3-吗啉酮(Ⅲ)进行消化和加氢后制备4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(Ⅴ)的方法：
该方法涉及的硝化反应收率中等，原料虽然易得，但是硝化步骤中用到了大量浓硝酸和浓硫酸，危险性高，对设备腐蚀性较强，并且产生了大量废水和废气，不适合工业化生产。
综上，为克服上述现有技术中起始原料价格昂贵、产率低、所用试剂毒害大、安全系数低、分离纯化困难、不易工业化等缺点，有必要研发一种新的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(Ⅴ)的制备方法。
(三)发明内容
本发明的目的是提供一种原料廉价易得、反应条件较为温和、产率较高、适于工业化的利伐沙班中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法。
为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
一种式(6)所示的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法，包括以下步骤：
反应B：化合物2经氢化还原得到化合物3；
反应C：氮气保护下化合物3与叔丁氧羰基氯在碱性物质存在下反应得到化合物4；
反应D：化合物4与氯乙酰氯在无机碱存在下反应得到化合物5；
反应E：化合物5脱去BOC保护基得到化合物6；
反应路线如下：
其中：
BOC表示：
进一步，反应B优选在醇类溶剂中经钯碳催化进行氢化还原。
更进一步，醇类溶剂优选甲醇或乙醇。
更进一步，氢化还原温度为室温，氢气压力优选1～5bar。
进一步，反应C在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、甲苯中一种或数种混合。
进一步，反应C中，所述碱性物质可为有机碱或无机碱，优选下列一种或任意几种的组合：三乙胺、吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠。
进一步，反应C中，投料摩尔比为化合物3∶叔丁氧羰基氯∶碱性物质＝1∶1.1～2∶1.5～3。
进一步，反应C在-10～50℃下进行，反应时间为2～5小时。
进一步，反应D在溶剂中进行，所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳中一种或数种混合。
进一步，反应D中，无机碱优选氢氧化钠或氢氧化钾。
进一步，投料摩尔比为化合物4∶氯乙酰氯∶无机碱＝1∶1～2∶1.2～2.5。
进一步，反应D在10～60℃下进行，反应时间优选2～5小时。
进一步，反应E在酯类或醇类溶剂中在酸存在下进行。
更进一步，所述酯类溶剂优选乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸丙酯，所述醇类溶剂优选甲醇、乙醇或异丙醇。
更进一步，所述酸为盐酸。
更进一步，反应E在回流温度下进行，反应时间优选为1～5小时。
本发明中，所述化合物2可通过反应A制备得到：对卤硝基苯和乙醇胺在碱性化合物作用下反应生成化合物2；反应式如下：
其中，X表示F、Cl、Br、I的卤素。
进一步，反应A在有机溶剂中进行，所述有机溶剂优选为甲苯、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯啉酮(NMP)、或乙醇胺。
进一步，反应A中，所述碱性化合物优选下列一种或任意几种的组合：K2CO3，Na2CO3，KOH，NaOH，三乙胺，吡啶。
进一步，反应A中，投料摩尔比对卤硝基苯：乙醇胺：碱性化合物＝1:1.5～3:3～5。
进一步，反应A在80～150℃下进行，反应时间在18～30小时。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明中利伐沙班中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法具有原料廉价易得、反应条件较为温和、产率较高、适于工业化的优点。
(四)具体实施方式
下面以具体实施例对本发明的技术方案做进一步说明，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1：化合物2的制备
在25mL烧瓶中加入2.02g(0.010mol)对硝基溴苯，920uL(0.015mol)乙醇胺，10mLDMF中，再加入6.90g(0.05mol)无水碳酸钾，120℃加热反应24小时。过滤除去碳酸钾固体，加入水30ml析晶，过滤、烘干得到1.55g化合物2，产率85％。
实施例2：化合物2的制备
在25mL烧瓶中加入2.02g(0.010mol)对硝基溴苯，920uL(0.015mol)乙醇胺，10mLDMF中，再加入3.04g(0.03mol)三乙胺，120℃加热反应24小时，加入水30ml析晶，过滤、烘干得到1.51g化合物2，产率82％。
实施例3：化合物3的制备
在50ml烧瓶中加入1.53g化合物2，甲醇20ml，0.15g 5％的Pd/C于室温、2bra氢气压力下加氢，TLC跟踪反应终点，过滤将甲醇蒸干，得1.27g化合物3，产率为98％。
实施例4：化合物3的制备
在50ml烧瓶中加入1.53g化合物2，乙醇20ml，0.15g 5％的Pd/C于室温、2bra氢气压力下加氢，TLC跟踪反应终点，过滤将乙醇蒸干，得1.25g化合物3，产率为96％。
实施例5：化合物4的制备
在50ml烧瓶中，氮气保护下，将1.25g化合物3溶于20mL THF中。并向体系中加入2.30mL三乙胺于0℃下搅拌。在氮气保护下，保温缓慢滴加1.34g叔丁氧羰基氯，0℃下反应4～5小时。将溶剂蒸干得化合物4，油状物直接用于下一步反应。
实施例6：化合物4的制备
在50ml烧瓶中，氮气保护下，将1.25g化合物3溶于20mL二氯甲烷中。并向体系中加入2.30mL三乙胺于0℃下搅拌。在氮气保护下，保温缓慢滴加1.34g叔丁氧羰基氯，0℃下反应4～5小时。将溶剂蒸干得化合物4，油状物直接用于下一步反应。
实施例7：化合物5的制备
在100ml烧瓶中，加入上一步的化合物4，乙醇2ml，水20ml，升温至T＝35～40℃控温，同时滴加1.3g氯乙酰氯和40％的氢氧化钠，整个过程保持pH＝11～13，滴加完毕，保温反应3h，降温至0～5℃保温1h，过滤，得到1.9g化合物5，两步产率为80.1％。
实施例8：化合物5的制备
在100ml烧瓶中，加入上一步的化合物4，THF 20ml，升温至T＝35～40℃，控温同时滴加1.3g氯乙酰氯和40％的氢氧化钠，整个过程保持pH＝11～13，滴加完毕，保温反应3h，降温至0～5℃保温1h，过滤，得到1.7g化合物5，两步产率为71.7％。
实施例9：化合物6的制备
在100ml烧瓶中加入1.8g化合物5，乙醇25ml，36％盐酸1.25g，升温至回流反应3h，冷却至室温，用氢氧化钠溶液调pH＝7～7.5，降温至T＝5℃，保温1h，过滤，烘干得到1.08g化合物6，产量92％。产物表征：
ESI.MS(m/z)：193[M+H]+，215[M+Na]+；1H NMR(CD3OD，500MHz)3.68(t，2H，NCH2)，3.99(t，2H，NCH2)，4.25(S，2H，OCH2)，6.73(d,J＝2。5Hz，2H，Ar-H)，7.02(d，J＝2.0Hz，2H，Ar-H)。
实施例10：化合物6的制备
在100ml烧瓶中加入1.8g化合物5，乙酸乙酯25ml，36％盐酸1.25g，升温至回流反应3h，冷却至室温，用氢氧化钠溶液调pH＝7～7.5，降温至T＝5℃，保温1h，过滤，烘干得到1.08g化合物6，产量92％。

Claims (9)

1.一种式6所示的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法，包括以下步骤：
反应B：化合物2经氢化还原得到化合物3；
反应C：氮气保护下化合物3与叔丁氧羰基氯在碱性物质存在下反应得到化合物4；
反应D：化合物4与氯乙酰氯在溶剂中在无机碱存在下反应，整个过程保持pH＝11～13，得到化合物5；所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳中一种或数种混合；无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾；
反应E：化合物5脱去BOC保护基得到化合物6；
反应路线如下：
其中：
BOC表示：
2.如权利要求1所述的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法，其特征在于：反应B是在醇类溶剂中经钯碳催化进行氢化还原。
3.如权利要求2所述的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法，其特征在于：氢化还原温度为室温，氢气压力为1～5bar。
4.如权利要求1所述的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法，其特征在于：反应C在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、甲苯中一种或数种混合；所述碱性物质选自下列一种或任意几种的组合：三乙胺、吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠。
5.如权利要求4所述的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法，其特征在于：反应C在-10～50℃下进行，反应时间为2～5小时。
6.如权利要求1所述的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法，其特征在于：反应D在10～60℃下进行，反应时间为2～5小时。
7.如权利要求1所述的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法，其特征在于：反应E在酯类或醇类溶剂中在酸存在下进行。
8.如权利要求7所述的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法，其特征在于：所述酯类溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸丙酯，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、或异丙醇；所述酸为盐酸。
9.如权利要求7或8所述的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法，其特征在于：反应E在回流温度下进行，反应时间为1～5小时。
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