CN105111163A - 一种4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法 - Google Patents

一种4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105111163A
CN105111163A CN201510540121.XA CN201510540121A CN105111163A CN 105111163 A CN105111163 A CN 105111163A CN 201510540121 A CN201510540121 A CN 201510540121A CN 105111163 A CN105111163 A CN 105111163A
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
compound
aminophenyl
synthetic method
morpholone mai
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201510540121.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN105111163B (zh
Inventor
宋明熙
徐斌
张飞飞
杨建明
陈恬
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang Charioteer Pharmaceutical CO Ltd
Original Assignee
Zhejiang Charioteer Pharmaceutical CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang Charioteer Pharmaceutical CO Ltd filed Critical Zhejiang Charioteer Pharmaceutical CO Ltd
Priority to CN201510540121.XA priority Critical patent/CN105111163B/zh
Publication of CN105111163A publication Critical patent/CN105111163A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105111163B publication Critical patent/CN105111163B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

一种式(6)所示的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法，包括以下步骤：反应B：化合物2经氢化还原得到化合物3；反应C：氮气保护下化合物3与叔丁氧羰基氯在碱性物质存在下反应得到化合物4；反应D：化合物4与氯乙酰氯在无机碱存在下反应得到化合物5；反应E：化合物5脱去BOC保护基得到化合物6。本发明中利伐沙班中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法具有原料廉价易得、反应条件较为温和、产率较高、适于工业化的优点。

Description

一种4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法
(一)技术领域
本发明属于化学制药领域，具体涉及一种抗凝血药利伐沙班中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法。
(二)背景技术
利伐沙班(Rivaroxaban)，化学名为：5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩甲酰胺，是全球第一个可以直接口服的Xa因子抑制剂，用于防治静脉血栓的药物，尤其适用于治疗心肌梗塞，心绞痛等。
目前报道的利伐沙班合成路线有很多，大多数都以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮为原料，因此它是制备利伐沙班的中间体。制备4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的文献报道也有很多，如下所述：
路线一：WO01/47919描述了4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(Ⅴ)的制备方法，首先在强碱条件下吗啉-3-酮去质子化，然后与对氟硝基苯反应生成4-(4-硝基氨基苯基)-3-吗啉酮，用Pd/C催化加氢得到4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(Ⅴ)：
该方法收率较低，第一步收率为17.6％，第二步收率为37.6％，显然不适合规模化生产。
路线二：文献“Chlorothio-phenecarboxamidesasP1surrogatesofinhibitorsofbloodcoagulationfactorXa”(Bioorg.Med.Chem.Lett,2004,14(23):5817-5822)中描述了以下4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(Ⅴ)制备方法：
三步反应总收率69％，但是起始原料2-(2-氯乙氧基)乙酰氯不易得且价格昂贵，限制了工业化生产。
路线三：专利US,20060160821介绍了由对碘苯胺为起始原料制备4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(Ⅴ)的方法：
该方法只需要一步取代反应即可得到化合物(Ⅴ)，但是对碘苯胺价格较贵，且反应需要在高温条件下进行，不适合量化生产。
路线四：专利US7598378介绍了由4-苯基-3-吗啉酮(Ⅲ)进行消化和加氢后制备4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(Ⅴ)的方法：
该方法涉及的硝化反应收率中等，原料虽然易得，但是硝化步骤中用到了大量浓硝酸和浓硫酸，危险性高，对设备腐蚀性较强，并且产生了大量废水和废气，不适合工业化生产。
综上，为克服上述现有技术中起始原料价格昂贵、产率低、所用试剂毒害大、安全系数低、分离纯化困难、不易工业化等缺点，有必要研发一种新的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(Ⅴ)的制备方法。
(三)发明内容
本发明的目的是提供一种原料廉价易得、反应条件较为温和、产率较高、适于工业化的利伐沙班中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法。
为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
一种式(6)所示的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法，包括以下步骤：
反应B：化合物2经氢化还原得到化合物3；
反应C：氮气保护下化合物3与叔丁氧羰基氯在碱性物质存在下反应得到化合物4；
反应D：化合物4与氯乙酰氯在无机碱存在下反应得到化合物5；
反应E：化合物5脱去BOC保护基得到化合物6；
反应路线如下：
其中：
BOC表示：R表示Cl。
进一步，反应B优选在醇类溶剂中经钯碳催化进行氢化还原。
更进一步，醇类溶剂优选甲醇或乙醇。
更进一步，氢化还原温度为室温，氢气压力优选1～5bar。
进一步，反应C在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、甲苯中一种或数种混合。
进一步，反应C中，所述碱性物质可为有机碱或无机碱，优选下列一种或任意几种的组合：三乙胺、吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠。
进一步，反应C中，投料摩尔比为化合物3∶叔丁氧羰基氯∶碱性物质＝1∶1.1～2∶1.5～3。
进一步，反应C在-10～50℃下进行，反应时间为2～5小时。
进一步，反应D在溶剂中进行，所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳中一种或数种混合。
进一步，反应D中，无机碱优选氢氧化钠或氢氧化钾。
进一步，投料摩尔比为化合物4∶氯乙酰氯∶无机碱＝1∶1～2∶1.2～2.5。
进一步，反应D在10～60℃下进行，反应时间优选2～5小时。
进一步，反应E在酯类或醇类溶剂中在酸存在下进行。
更进一步，所述酯类溶剂优选乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸丙酯，所述醇类溶剂优选甲醇、乙醇或异丙醇。
更进一步，所述酸为盐酸。
更进一步，反应E在回流温度下进行，反应时间优选为1～5小时。
本发明中，所述化合物2可通过反应A制备得到：对卤硝基苯和乙醇胺在碱性化合物作用下反应生成化合物2；反应式如下：
其中，X表示F、Cl、Br、I的卤素。
进一步，反应A在有机溶剂中进行，所述有机溶剂优选为甲苯、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯啉酮(NMP)、或乙醇胺。
进一步，反应A中，所述碱性化合物优选下列一种或任意几种的组合：K2CO3，Na2CO3，KOH，NaOH，三乙胺，吡啶。
进一步，反应A中，投料摩尔比对卤硝基苯：乙醇胺：碱性化合物＝1:1.5～3:3～5。
进一步，反应A在80～150℃下进行，反应时间在18～30小时。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明中利伐沙班中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法具有原料廉价易得、反应条件较为温和、产率较高、适于工业化的优点。
(四)具体实施方式
下面以具体实施例对本发明的技术方案做进一步说明，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1：化合物2的制备
在25mL烧瓶中加入2.02g(0.010mol)对硝基溴苯，920uL(0.015mol)乙醇胺，10mLDMF中，再加入6.90g(0.05mol)无水碳酸钾，120℃加热反应24小时。过滤除去碳酸钾固体，加入水30ml析晶，过滤、烘干得到1.55g化合物2，产率85％。
实施例2：化合物2的制备
在25mL烧瓶中加入2.02g(0.010mol)对硝基溴苯，920uL(0.015mol)乙醇胺，10mLDMF中，再加入3.04g(0.03mol)三乙胺，120℃加热反应24小时，加入水30ml析晶，过滤、烘干得到1.51g化合物2，产率82％。
实施例3：化合物3的制备
在50ml烧瓶中加入1.53g化合物2，甲醇20ml，0.15g5％的Pd/C于室温、2bra氢气压力下加氢，TLC跟踪反应终点，过滤将甲醇蒸干，得1.27g化合物3，产率为98％。
实施例4：化合物3的制备
在50ml烧瓶中加入1.53g化合物2，乙醇20ml，0.15g5％的Pd/C于室温、2bra氢气压力下加氢，TLC跟踪反应终点，过滤将乙醇蒸干，得1.25g化合物3，产率为96％。
实施例5：化合物4的制备
在50ml烧瓶中，氮气保护下，将1.25g化合物3溶于20mLTHF中。并向体系中加入2.30mL三乙胺于0℃下搅拌。在氮气保护下，保温缓慢滴加1.34g叔丁氧羰基氯，0℃下反应4～5小时。将溶剂蒸干得化合物4，油状物直接用于下一步反应。
实施例6：化合物4的制备
在50ml烧瓶中，氮气保护下，将1.25g化合物3溶于20mL二氯甲烷中。并向体系中加入2.30mL三乙胺于0℃下搅拌。在氮气保护下，保温缓慢滴加1.34g叔丁氧羰基氯，0℃下反应4～5小时。将溶剂蒸干得化合物4，油状物直接用于下一步反应。
实施例7：化合物5的制备
在100ml烧瓶中，加入上一步的化合物4，乙醇2ml，水20ml，升温至T＝35～40℃控温，同时滴加1.3g氯乙酰氯和40％的氢氧化钠，整个过程保持pH＝11～13，滴加完毕，保温反应3h，降温至0～5℃保温1h，过滤，得到1.9g化合物5，两步产率为80.1％。
实施例8：化合物5的制备
在100ml烧瓶中，加入上一步的化合物4，THF20ml，升温至T＝35～40℃，控温同时滴加1.3g氯乙酰氯和40％的氢氧化钠，整个过程保持pH＝11～13，滴加完毕，保温反应3h，降温至0～5℃保温1h，过滤，得到1.7g化合物5，两步产率为71.7％。
实施例9：化合物6的制备
在100ml烧瓶中加入1.8g化合物5，乙醇25ml，36％盐酸1.25g，升温至回流反应3h，冷却至室温，用氢氧化钠溶液调pH＝7～7.5，降温至T＝5℃，保温1h，过滤，烘干得到1.08g化合物6，产量92％。产物表征：
ESI.MS(m/z)：193[M+H]+，215[M+Na]+；1HNMR(CD3OD，500MHz)3.68(t，2H，NCH2)，3.99(t，2H，NCH2)，4.25(S，2H，OCH2)，6.73(d,J＝2。5Hz，2H，Ar-H)，7.02(d，J＝2.0Hz，2H，Ar-H)。
实施例10：化合物6的制备
在100ml烧瓶中加入1.8g化合物5，乙酸乙酯25ml，36％盐酸1.25g，升温至回流反应3h，冷却至室温，用氢氧化钠溶液调pH＝7～7.5，降温至T＝5℃，保温1h，过滤，烘干得到1.08g化合物6，产量92％。

Claims (10)

1.一种式(6)所示的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法，包括以下步骤：
反应B：化合物2经氢化还原得到化合物3；
反应C：氮气保护下化合物3与叔丁氧羰基氯在碱性物质存在下反应得到化合物4；
反应D：化合物4与氯乙酰氯在无机碱存在下反应得到化合物5；
反应E：化合物5脱去BOC保护基得到化合物6；
反应路线如下：
其中：
BOC表示：R表示Cl。
2.如权利要求1所述的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法，其特征在于：反应B是在醇类溶剂中经钯碳催化进行氢化还原。
3.如权利要求2所述的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法，其特征在于：氢化还原温度为室温，氢气压力为1～5bar。
4.如权利要求1所述的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法，其特征在于：反应C在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、甲苯中一种或数种混合；所述碱性物质选自下列一种或任意几种的组合：三乙胺、吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠。
5.如权利要求4所述的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法，其特征在于：反应C在-10～50℃下进行，反应时间为2～5小时。
6.如权利要求1所述的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法，其特征在于：反应D在溶剂中进行，所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳中一种或数种混合；无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
7.如权利要求6所述的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法，其特征在于：反应D在10～60℃下进行，反应时间为2～5小时。
8.如权利要求1所述的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法，其特征在于：反应E在酯类或醇类溶剂中在酸存在下进行。
9.如权利要求8所述的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法，其特征在于：所述酯类溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸丙酯，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、或异丙醇；所述酸为盐酸。
10.如权利要求8或9所述的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法，其特征在于：反应E在回流温度下进行，反应时间为1～5小时。
CN201510540121.XA 2015-08-28 2015-08-28 一种4‑(4‑氨基苯基)‑3‑吗啉酮的合成方法 Active CN105111163B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510540121.XA CN105111163B (zh) 2015-08-28 2015-08-28 一种4‑(4‑氨基苯基)‑3‑吗啉酮的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510540121.XA CN105111163B (zh) 2015-08-28 2015-08-28 一种4‑(4‑氨基苯基)‑3‑吗啉酮的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105111163A true CN105111163A (zh) 2015-12-02
CN105111163B CN105111163B (zh) 2017-10-20

Family

ID=54659318

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510540121.XA Active CN105111163B (zh) 2015-08-28 2015-08-28 一种4‑(4‑氨基苯基)‑3‑吗啉酮的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105111163B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109651286A (zh) * 2017-10-12 2019-04-19 新发药业有限公司 一种高选择性的4-（4-氨基苯基）吗啡啉-3-酮的合成方法
WO2020019529A1 (zh) * 2018-07-23 2020-01-30 新发药业有限公司 一种4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103012388A (zh) * 2011-09-20 2013-04-03 联化科技(上海)有限公司 一种利伐沙班及其中间体的制备方法,以及中间体化合物
CN103709116A (zh) * 2013-12-10 2014-04-09 四川大学 一种4-(4-烷氧羰氨基)苯基-3-吗啉酮的制备方法
WO2014175563A1 (en) * 2013-04-25 2014-10-30 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Novel method of preparing 4-(4-aminophenyl)-3-morpholinone
CN104829551A (zh) * 2015-05-12 2015-08-12 浙江天顺生物科技有限公司 一种利伐沙班中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103012388A (zh) * 2011-09-20 2013-04-03 联化科技(上海)有限公司 一种利伐沙班及其中间体的制备方法,以及中间体化合物
WO2014175563A1 (en) * 2013-04-25 2014-10-30 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Novel method of preparing 4-(4-aminophenyl)-3-morpholinone
CN103709116A (zh) * 2013-12-10 2014-04-09 四川大学 一种4-(4-烷氧羰氨基)苯基-3-吗啉酮的制备方法
CN104829551A (zh) * 2015-05-12 2015-08-12 浙江天顺生物科技有限公司 一种利伐沙班中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
何洪光，等: "4-（4-氨基苯基）-3-吗啉酮的制备", 《中国医药工业杂志》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109651286A (zh) * 2017-10-12 2019-04-19 新发药业有限公司 一种高选择性的4-（4-氨基苯基）吗啡啉-3-酮的合成方法
WO2020019529A1 (zh) * 2018-07-23 2020-01-30 新发药业有限公司 一种4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的制备方法
CN110746370A (zh) * 2018-07-23 2020-02-04 新发药业有限公司 一种4-（4-氨基苯基）吗啡啉-3-酮的制备方法
CN110746370B (zh) * 2018-07-23 2021-05-18 新发药业有限公司 一种4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN105111163B (zh) 2017-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101934096B1 (ko) 이델라리십의 제조방법
CN102812020B (zh) 用于制备四唑甲磺酸盐的方法及其使用的新化合物
KR102230628B1 (ko) 보르티옥세틴 제조 방법
CN106187882A (zh) 制备化合物的方法及其合成中间体
KR20090083455A (ko) 이마티닙 및 그들의 중간체 및 그 제조방법
CN103880830B (zh) 一种阿齐沙坦的合成方法
JP2014193851A (ja) 多官能（メタ）アクリルアミド化合物の製造方法
CN105111163A (zh) 一种4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成方法
CN108017593B (zh) 一种简便高效的1-氧-4,5-二氮杂环庚烷合成方法
EP2248810A1 (en) Method for producing phenoxypyridine derivative
CN105272966A (zh) Alk抑制剂克唑替尼及其类似物或盐的制备方法
CN101654416B (zh) N-[3-硝基-4-甲基-苯基]-4-醛基-苯甲酰胺及其制备方法以及其衍生物的制备方法
KR101744046B1 (ko) 실로도신 합성에 유용한 중간체의 제조방법
CN107001250B (zh) 一种制备奥当卡替中间体的方法
CN111233866A (zh) 托法替尼或其盐的制备方法
KR20150066777A (ko) 광학활성 인돌린 유도체 및 이의 제조방법
JP6909096B2 (ja) 触媒、アミド結合の形成方法、及びアミド化合物の製造方法
CN105152903A (zh) 一种脂肪族二元羧酸的制备方法
CN104262338A (zh) 一种阿哌沙班及其中间体的合成方法
CN103965095A (zh) 1-r1-3-r2-4-氟哌啶及其衍生物的制备方法
CN110590641B (zh) 一种3-羟基异吲哚-1-酮系列化合物的绿色制备方法
JP2006232733A (ja) ニコチアナミンの製造方法
CN104710345B (zh) 用于制备4‑（2‑（4‑甲基苯基硫基））苯基哌啶的化合物、其制备方法及应用
JP5391372B2 (ja) 芳香族アミン化合物の製造方法
KR101421032B1 (ko) (2-메틸-1-(3-메틸벤질)-1Ｈ-벤조[d]이미다졸-5일)(피페리딘-5-일)메탄온의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant