CN103012388A - 一种利伐沙班及其中间体的制备方法,以及中间体化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种如式5所示的利伐沙班的中间体化合物的制备方法,其包含下列步骤:溶剂中,将化合物4进行脱苄基反应,制得化合物5,即可。本发明还公开了利伐沙班的制备方法,以及中间体化合物。本发明的制备方法中,手性原料易得且价格便宜,工艺简单,后处理简单,中间产物和终产物均易于纯化,总收率较高,纯度也较高,易于实现工业化生产。
Description
技术领域
本发明具体的涉及一种利伐沙班及其中间体的制备方法,以及中间体化合物。
背景技术
利伐沙班,英文名称为Rivaroxaban,化学名称为5-氯-N-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-恶唑基]甲基]-2-噻吩甲酰胺,其结构式如下所示。
利伐沙班(Rivaroxaban)是全球第一个口服的直接Xa因子抑制剂,由拜耳/强生公司研制开发。2008年10月,在加拿大和欧盟获得批准上市,商品名为Xarelto。2009年3月,美国FDA顾问委员会同意了利伐沙班临床数据具有良好效益-风险比。目前,利伐沙班已经在加拿大、欧盟、南美、中国、澳大利亚等多个国家和地区获得注册批准,2009年下半年已在中国举行了上市会,商品名为拜瑞妥。
利伐沙班作为新的口服抗凝药物,是一个具有高度选择性和竞争性直接抑制呈游离状态的Xa因子的药物,而且还可抑制结合状态的Xa因子以及凝血酶原活性,对血小板聚集没有直接作用。其具有生物利用度高,治疗疾病谱广,量效关系稳定,口服方便,出血风险低的特点。其治疗窗宽且无需常规凝血功能监测的优势成为急切的临床需求,对于临床医生来说,也意味着可以简化术后的抗凝治疗。
荷兰国际银行金融市场的Craig Maxwell预测:2015年全球销售额将达68亿美元。。
目前,利伐沙班几条主要的合成路线如下:
1.US2003153610
该路线的前两步收率均非常低,三废多,手性原料需要采用mitsunobu反应进行合成,而mitsunobu反应原料成本高后处理繁琐,给此路线的工艺应用带来很大困难。
2.WO2004060887
该路线尽管不适用保护基,但是手性原料合成非常困难,需要进行多步反应制得,因此造成该路线的成本缺乏竞争优势。
3.US7816355
该路线采用的4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮和手性环氧氯丙烷的开环步骤有异构体产生,分离困难,需要采用柱层析进行分离,因此给该路线工业应用带来很大局限性。
4.US2011034465
该路线步骤较长,操作繁琐,并且也存在副产物分离困难的缺陷。
对比上述四条合成路线,在原料或者工艺方面都存在很大的不足,给利伐沙班的工业化生产带来一定的困难。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的利伐沙班及其中间体的 制备方法中操作条件苛刻、不利于工业化生产、对设备要求较高、有一定的安全隐患、收率较低、副产物分离困难、成本较高、手性原料不易得和工艺繁琐等缺陷,而提供了一种利伐沙班及其中间体的制备方法及其中间体。本发明的制备方法手性原料易得且价格便宜,工艺简单,后处理简单,中间产物和终产物均易于纯化,总收率较高,纯度也较高,易于实现工业化生产。
本发明涉及一种如式5所示的利伐沙班的中间体化合物的制备方法,其包含下列步骤:溶剂中,将化合物4进行脱苄基反应,制得化合物5,即可;
其中,所述的脱苄基反应的方法和条件均可为本领域脱去氨基的苄基保护基反应的常规方法和条件,本发明特别优选下述方法和条件:有机惰性溶剂中,在催化剂和氢源的作用下,将化合物4进行脱苄基反应,制得化合物5。
其中,所述的催化剂较佳的为钯碳(Pd-C)、铂碳(Pt-C)、三溴化硼和三氟化硼中的一种或多种,进一步优选钯碳(Pd-C)。所述的钯碳中钯的质量分数较佳的为0.1%~30%,更佳的为1%~10%。所述的铂碳中铂的质量分数较佳的为0.1%~20%,更佳的为1%~10%。所述的催化剂的用量较佳的为化合物4的摩尔量的0.005~0.5倍,更佳的为0.01~0.2倍。所述的氢源较佳的为氢气、水合肼、甲酸铵、甲酸和三乙胺甲酸共沸物中的一种或多种,最佳的为氢气。氢源的用量较佳的为化合物4的摩尔量的1倍以上,用量越多越好。所述的有机惰性溶剂较佳的为低级醇、酮溶剂、酯溶剂、芳香烃、醚和卤代烷烃中的一种或多种,更佳的为酯溶剂;所述的低级醇较佳的为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和丁醇中的一种或多种;所述的酯溶剂较佳的为乙酸乙酯和/或乙酸正丁酯;所述的酮溶剂较佳的为丙酮;所述的芳香烃溶剂较佳的为甲苯;所述的醚溶剂较佳的为二氧六环;所述的卤代烷烃溶剂较佳的 为二氯甲烷。所述的水和/或有机惰性溶剂与化合物4的体积质量比较佳的为1~200mL/g。所述的脱苄基反应的温度较佳的为0~100℃,优选10~60℃。当氢源为氢气时,所述的反应的压力较佳的为1~50atm,优选1~5atm。脱苄基反应的时间较佳的以检测反应完全为止,优选以TLC检测反应物消耗完为止,一般为1~96小时。
本发明中,所述的化合物4可由下列任一方法制得:
方法一:溶剂中,将化合物2和化合物3进行关环反应,即可;
方法二:溶剂中,将化合物8和羰基化试剂进行关环反应,即可;
方法一中,所述的关环反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件,本发明特别优选下述方法和条件:有机惰性溶剂中,在碱的作用下,化合物2与化合物3进行关环反应,即制得化合物4。
其中,所述的化合物2的用量较佳的为化合物3的摩尔量的1~10倍,进一步优选1~3倍。所述的碱较佳的选自正丁基锂、叔丁基锂、氢氧化锂和叔丁醇锂中的一种或多种,进一步优选叔丁醇锂和/或正丁基锂。所述的碱的用量较佳的为化合物2的摩尔量的1~10倍,进一步优选2~6倍。所述的有机惰性溶剂较佳的选自低级醇、酮、芳香烃、醚、卤代烷烃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜和乙腈中的一种或多种。其中所述的低级醇较佳的选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和丁醇中的一种或多种,所述的酮较佳的为丙酮,所述的芳香烃较佳的选自甲苯和/或二甲苯,所述的醚较佳的选自四氢呋喃、乙二醇二甲醚和异丙醚中的一种或多种,所述的卤代烷 烃较佳的选自二氯甲烷、氯仿和1,2-二氯乙烷中的一种或多种。所述的有机惰性溶剂与化合物2的体积质量比较佳的为1~200mL/g,优选2~10mL/g。所述的反应的温度较佳为-78℃~100℃,优选-78℃~50℃;反应的时间较佳的以检测反应完全为止,如由TLC检测反应物消耗完为止。
其中,所述的化合物3可参照申请号为WO2011012321的专利方便的合成制得。
方法二中,所述的关环反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件,本发明特别优选下述方法和条件:有机惰性溶剂中,在有机碱和羰基化试剂的作用下,将化合物8进行关环反应,即制得化合物4。
其中,所述的羰基化试剂的用量较佳的为化合物8的摩尔量的1~10倍,进一步优选1~3倍。所述的羰基化试剂较佳的选自三光气、羰基二咪唑(CDI)、光气和双光气的一种或多种,优选三光气和/或羰基二咪唑。所述的有机碱较佳的为三乙胺。有机碱的用量较佳的为化合物8的摩尔量的0.3~5倍,进一步优选1~2倍。所述的有机惰性溶剂较佳的选自卤代烷烃、醚、酮、芳香烃、N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种。其中,所述的酮较佳的为丙酮,所述的芳香烃较佳的选自甲苯和/或二甲苯,所述的醚较佳的选自四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚和异丙醚中的一种或多种,所述的卤代烷烃较佳的选自二氯甲烷、氯仿和1,2-二氯乙烷中的一种或多种。所述的有机惰性溶剂与化合物8的体积质量比较佳的为1~200mL/g,优选2~10mL/g。所述的反应的温度较佳为-78℃~100℃,优选-78℃~50℃。所述的关环反应的时间较佳的以检测反应完全为止,如由TLC检测反应物消耗完为止。
本发明中,所述的化合物8可由下列方法制得:在溶剂中,将化合物6和化合物7进行亲核开环反应,即可;
其中,所述的亲核开环反应的方法和条件均可为本领域此类亲核开环反应的常规方法和条件,本发明特别优选下述方法和条件:在有机惰性溶剂中,将化合物6和化合物7进行亲核开环反应,即制得化合物8。
其中,所述的化合物6的用量较佳的为化合物7的摩尔量的1~10倍,进一步优选1~3倍。所述的有机惰性溶剂较佳的选自低级醇、酮、酯、芳香烃、醚、卤代烷烃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜和乙腈中的一种或多种,进一步优选低级醇。所述的低级醇较佳的选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和丁醇中的一种或多种。所述的有机惰性溶剂的用量较佳的为二苄基胺的1~200mL/g,优选2~10mL/g。所述的亲核开环反应的温度较佳的为0℃~120℃,优选20℃~80℃。所述的亲核开环反应的时间较佳的以检测反应完全为止,如由TLC检测反应物消耗完为止。
其中,所述的化合物7可参照申请号为WO2011012321的专利方便的合成制得。
本发明中,所述的化合物6可由下列方法制得:在溶剂中,碱性条件下,将化合物2进行关环反应,即可;
其中,所述的关环反应的方法和条件均可为本领域此类关环反应的常规方法和条件,本发明特别优选下述方法和条件:在有机惰性溶剂中,碱性条件下,将化合物2进行关环反应,即制得化合物6。
其中,所述的碱性条件中所用的碱选自碳酸钾、醇钠(如甲醇钠)、正丁基锂、叔丁基锂、氢氧化锂和叔丁醇锂中的一种或多种,进一步优选碳酸 钾和/或甲醇钠。所述的碱性条件中所用的碱的用量较佳的为化合物2的摩尔量的1~10倍,进一步优选1~3倍。所述的有机惰性溶剂较佳的选自低级醇、酮、酯、芳香烃、醚、卤代烷烃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜和乙腈中的一种或多种。其中所述的低级醇较佳的选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和丁醇中的一种或多种,所述的酮较佳的为丙酮,所述的酯较佳的为乙酸乙酯;所述的芳香烃较佳的选自甲苯和/或二甲苯,所述的醚较佳的选自四氢呋喃、乙二醇二甲醚和异丙醚中的一种或多种,所述的卤代烷烃较佳的选自二氯甲烷、氯仿和1,2-二氯乙烷中的一种或多种。所述的有机惰性溶剂与化合物2的体积质量比较佳的为1~200mL/g,优选2~10mL/g。所述的关环反应的温度较佳的为0℃~120℃,进一步优选20℃~80℃。所述的关环反应的时间较佳的以检测反应完全为止,如由TLC检测反应物消耗完为止。
本发明中,所述的化合物2可由下列方法制得:在溶剂中或无溶剂条件下,将(S)-环氧氯丙烷与二苄基胺进行亲核开环反应,即可;
其中,所述的亲核开环反应的方法和条件均可为本领域此类亲核开环反应的常规方法和条件,本发明特别优选下述方法和条件:在有机惰性溶剂中或无溶剂条件下,在路易斯酸的作用下,将(S)-环氧氯丙烷和二苄基胺进行亲核开环反应,即制得化合物2。
其中,所述的路易斯酸的作用是加快反应并提高反应收率,其较佳的选自氯化锂、溴化锂、氯化钙、氢氧化锂、氯化锌、氯化锡和氯化铁中的一种或多种,优选氯化锂、溴化锂和氯化钙中的一种或多种,更优选溴化锂和/或氯化钙。所述的路易斯酸的用量较佳的为二苄基胺的摩尔量的0.01~3倍,进一步优选0.1~1倍。所述的(S)-环氧氯丙烷的用量较佳的为二苄基胺的摩尔量的1倍以上,越多越好,也可直接选用(S)-环氧氯丙烷作为反应介质,而 省去溶剂。所述的有机惰性溶剂较佳的选自低级醇、酮、酯、芳香烃、醚、卤代烷烃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜和乙腈中的一种或多种;其中所述的低级醇较佳的选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和丁醇中的一种或多种,所述的酮较佳的为丙酮,所述的酯较佳的选自乙酸乙酯和/或乙酸异丙酯,所述的芳香烃较佳的选自甲苯和/或二甲苯,所述的醚较佳的选自四氢呋喃、乙二醇二甲醚和异丙醚中的一种或多种,所述的卤代烷烃较佳的选自二氯甲烷、氯仿和1,2-二氯乙烷中的一种或多种。所述的有机惰性溶剂的用量与二苄胺的体积质量比较佳的为1~200mL/g,优选2~10mL/g。所述的亲核开环反应的温度较佳的为0℃~120℃,进一步优选20℃~80℃。所述的亲核开环反应的时间较佳的以检测反应完全为止,如由TLC检测反应物消耗完为止。
本发明进一步涉及一种利伐沙班(化合物1)的制备方法,其包含下列步骤:
(1)按照上述的制备方法制得化合物5;
(2)溶剂中,将步骤(1)制得的化合物5进行酰化反应,即制得化合物1。
步骤(1)中,制备化合物5的方法和条件均同前所述。
步骤(2)中,当从化合物5制备化合物1时,所述的氨基的酰化反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件,如可以通过化合物5与5-氯-2-噻吩乙酰卤(如5-氯-2-噻吩乙酰氯)进行反应来制备化合物1,本发明可以参照专利US2003153610的方法和条件制得化合物1。
本发明的制备方法中,各步反应在完成之后,只需要简单的后处理如干燥、过滤、浓缩、结晶等操作就可以得到较高收率的纯产物。
本发明中,利伐沙班(化合物1)的制备方法,其合成路线较佳的如下 所示:
本发明还涉及制备利伐沙班的中间体化合物4、6或8;
在不违背本领域常识的基础上,上述各优选条件可任意组合,即得本发明各较佳实例。
本发明中,所述的“低级醇”是指碳链长度为C1~C4的醇。
本发明中,Boc为叔丁氧羰基,Bn为苄基,Cbz为苄氧羰基,CDI为羰基二咪唑。
除特殊说明外,本发明涉及的原料和试剂均市售可得。
本发明的积极进步效果在于:
本发明的制备方法中,手性原料易得且价格便宜,工艺简单,成本较低,后处理简单,中间产物和终产物均易于纯化,总收率较高,纯度也较高,不仅适合实验室少量制备,也适合工业化大规模生产。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明,但本发明并不受其限制。
下述各实施例中,所述的常温为20℃~40℃,常压为0.8atm~1.2atm。下述实施例中如未特别说明,均为常压反应。
实施例1(S)-4-(4-(5-((二苄基氨基)甲基)-2-氧代恶唑烷-3-基)苯基)吗啉基-3-酮(化合物4)的制备
叔丁氧羰基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺(100.0g,0.34mol)加入500mL DMF中,冷却至0~10℃,滴加叔丁醇锂/THF(410.0g,1.03mol),控制料温度低于20℃,半小时滴完。加入(S)-1-氯-3-(二卞基氨基)-丙-2-醇(129.0g,0.45mol)控制料液温度低于45℃,升温至40~50℃,维持反应40小时至反应完全。冷却至室温,加入250mL氯化铵水溶液、100mL甲醇,料液冷却至-20℃搅拌3小时,过滤,冰甲醇洗涤,干燥得白色固体123.1g,收率76.9%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:2.86(m,2H,CHCH 2N),3.51(m,2H,NCH 2C),3.71(t,2H,OCH 2CH2),3.78(t,2H,NCH 2Ar),4.06(t,2H,NCH 2Ar),4.37(s,2H,OCH 2CO),4.58(m,1H,OCHCH2),7.11(m,1H,ArH),7.21(m,1H,ArH),7.32-7.45(m,11H,ArH).
HPLC:98.36%。
实施例2(S)-4-(4-(5-((二苄基氨基)甲基)-2-氧代恶唑烷-3-基)苯基)吗啉基-3-酮(化合物4)的制备
叔丁氧羰基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺(0.29g,1mmol)加入5mL DMF(N,N-二甲基甲酰胺)中,氮气抽排,料液降温至-10~0℃,滴加2.5mL叔丁醇锂(2.5mmol)四氢呋喃溶液,自然升至室温(25℃)搅拌2小时。加入(S)-1-氯-3-(二卞基氨基)-丙-2-醇(0.32g,1.1mmol),维持室温反应20小时,至反应完全。加入饱和氯化铵水溶液、乙酸乙酯,分层。有机层水洗,无水硫酸镁干燥,过滤,蒸干得白色固体0.32g,收率67.94%。
HPLC:95.60%。核磁数据与实施例1中相同。
实施例3(S)-4-(4-(5-((二苄基氨基)甲基)-2-氧代恶唑烷-3-基)苯基)吗啉基-3-酮(化合物4)的制备
叔丁氧羰基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺(0.29g,1mmol)、叔丁醇锂(0.19g,2.4mmol)加入10mL四氢呋喃中,氮气抽排,室温搅拌2小时。加入(S)-1-氯-3-(二卞基氨基)-丙-2-醇(0.32g,1.1mmol),料液升温至60℃反应8小时,至反应完全。加入饱和氯化铵水溶液、乙酸乙酯,分层。有机层水洗,无水硫酸镁干燥,过滤,蒸干得类白色固体0.34g,收率72.18%。
HPLC:96.35%。核磁数据与实施例1中相同。
实施例4(S)-4-(4-(5-((二苄基氨基)甲基)-2-氧代恶唑烷-3-基)苯基)吗啉基-3-酮(化合物4)的制备
叔丁氧羰基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺(0.29g,1mmol)加入8mL四氢呋喃中,氮气流保护,降温至-30℃,滴加2.5M丁基锂四氢呋喃溶液(1mL, 2.5mmol),-30℃~-20℃维持反应2小时。加入(S)-1-氯-3-(二卞基氨基)-丙-2-醇(0.32g,1.1mmol),料液缓慢升温至60℃,维持反应2小时,至反应完全。降温,加入饱和氯化铵水溶液、乙酸乙酯,分层。有机层水洗,无水硫酸镁干燥,过滤,蒸干得白色固体0.31g,收率65.81%。
HPLC:96.21%。核磁数据与实施例1中相同。
实施例5(S)-4-(4-(5-((二苄基氨基)甲基)-2-氧代恶唑烷-3-基)苯基)吗啉基-3-酮(化合物4)的制备
叔丁氧羰基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺(0.29g,1mmol)加入5mL DMSO(二甲亚砜)中,氮气抽排,料液降温至-10~0℃,滴加2.5mL叔丁醇锂(2.5mmol)四氢呋喃溶液,自然升至室温(25℃)搅拌2小时。加入(S)-1-氯-3-(二卞基氨基)-丙-2-醇(0.32g,1.1mmol),维持室温反应20小时,至反应完全。加入饱和氯化铵水溶液、乙酸乙酯,分层。有机层水洗,无水硫酸镁干燥,过滤,蒸干得白色固体0.35g,收率74.31%。
HPLC:97.61%。核磁数据与实施例1中相同。
实施例6(S)-4-(4-(5-((二苄基氨基)甲基)-2-氧代恶唑烷-3-基)苯基)吗啉基-3-酮(化合物4)的制备
叔丁氧羰基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺(0.29g,1mmol)加入5mL中,氮气抽排,料二氯甲烷液降温至-10~0℃,滴加2.5mL叔丁醇锂(2.5mmol)四氢呋喃溶液,自然升至室温(25℃)搅拌2小时。加入(S)-1-氯-3-(二卞基氨基)-丙-2-醇(0.32g,1.1mmol),维持室温反应20小时,至反应完全。加入饱和氯化铵水溶液、乙酸乙酯,分层。有机层水洗,无水硫酸镁干燥,过滤,蒸干得白色固体0.28g,收率59.45%。
HPLC:94.39%。核磁数据与实施例1中相同。
实施例7(S)-4-(4-(5-(氨基甲基)-2-氧代恶唑烷-3-基)苯基)吗啉-3-酮(化合物5)的制备
(S)-4-(4-(5-((二苄基氨基)甲基)-2-氧代恶唑烷-3-基)苯基)吗啉基-3-酮 (94.2g,0.20mol)加入500mL甲醇中,加入10%Pd/C 9.4g,5Mpa氢气、40~50℃条件下反应20小时。降至室温,过滤,料液直接用于下一步反应,收率100.0%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.63-1.75(br,2H,CH2NH 2),2.76-2.90(m,2H,CHCH 2NH2),3.71(dd,2H,NCH 2CH),3.87(t,2H,OCH 2CH2),3.97(t,2H,NCH 2Ar),4.19(s,2H,OCH 2CO),4.57-4.67(m,1H,OCHCH2),7.40(d,2H,ArH),7.59(d,2H,ArH)
HPLC:98.12%。
实施例8(S)-4-(4-(5-(氨基甲基)-2-氧代恶唑烷-3-基)苯基)吗啉-3-酮(化合物5)的制备
(S)-4-(4-(5-(氨基甲基)-2-氧代恶唑烷-3-基)苯基)吗啉-3-酮(0.94g,2mmol)、10%(质量百分比)Pd/C 0.10g加入20mL丙酮中,氮气抽排,5Mpa氢气反应。25℃反应5小时,至反应完全。过滤,蒸除溶剂得白色固体0.55g,收率94.50%。
HPLC:99.21%。核磁数据与实施例7中相同。
实施例9(S)-4-(4-(5-(氨基甲基)-2-氧代恶唑烷-3-基)苯基)吗啉-3-酮(化合物5)的制备
(S)-4-(4-(5-(氨基甲基)-2-氧代恶唑烷-3-基)苯基)吗啉-3-酮(0.94g,2mmol)、10%(质量百分比)Pt/C 0.10g加入20mL乙酸乙酯中,氮气抽排,通入氢气,升温至50℃反应20小时,至反应完全。过滤,蒸除溶剂得白色固体0.53g,收率91.06%。
HPLC:99.04%。核磁数据与实施例7中相同。
实施例10(S)-4-(4-(5-(氨基甲基)-2-氧代恶唑烷-3-基)苯基)吗啉-3-酮(化合物5)的制备
(S)-4-(4-(5-(氨基甲基)-2-氧代恶唑烷-3-基)苯基)吗啉-3-酮(0.94g,2mmol)、10%(质量百分比)Pd/C 0.10g、甲酸铵(1.3g,20mmol)加入 20mL丙酮中,氮气抽排,加热回流反应10小时,至反应完全。过滤,加水分层,有机层用饱和食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤,蒸除溶剂得白色固体0.52g,收率89.34%。
HPLC:98.19%。核磁数据与实施例7中相同。
实施例11(S)-4-(4-(5-(氨基甲基)-2-氧代恶唑烷-3-基)苯基)吗啉-3-酮(化合物5)的制备
(S)-4-(4-(5-(氨基甲基)-2-氧代恶唑烷-3-基)苯基)吗啉-3-酮(0.94g,2mmol)、10%(质量百分比)Pd/C 0.1g、水合肼(1.2g,20mmol)加入20mL乙酸乙酯中,氮气抽排,加热回流反应10小时,至反应完全。过滤,加水分层,有机层用饱和食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤,蒸除溶剂得白色固体0.51g,收率87.63%。
HPLC:98.91%。核磁数据与实施例7中相同。
实施例125-氯-N-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-恶唑基]甲基]-2-噻吩甲酰胺(化合物1)的制备
(S)-4-(4-(5-(氨基甲基)-2-氧代恶唑烷-3-基)苯基)吗啉基-3-酮溶液(0.20mol)加入三乙胺(22.2g,0.22mol),冷却到5℃,滴加5-氯-2-酰氯噻吩(36.2g,0.20mol),控制料液温度低于5℃,1小时内滴完。维持温度0~5℃反应2小时至反应完全。蒸除溶剂300mL,料液中固体析出,冷却至0~5℃搅拌3小时,过滤,水洗、冰甲醇洗涤,干燥得白色固体78.3g,收率90.0%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:3.59-3.62(m,2H,CHCH 2NH),3.69-3.73(m,2H,NCH 2CH),3.85(dd,1H,CHCH 2NH2),3.95-3.99(m,2H,OCH 2CH2),4.16-4.22(m,1H,CHCH 2NH2),4.36(s,2H,OCH 2CO),4.83-4.92(m,1H,OCHCH2),7.19(d,1H,CHCHCCl),7.40(d,2H,ArH),7.56(d,2H,ArH),7.69(d,1H,SCCHCH),8.97(t,1H,CH2NHCO)与US2003153610报道值一致。
HPLC:99.23%。
实施例135-氯-N-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-恶唑基] 甲基]-2-噻吩甲酰胺(化合物1)的制备
(S)-4-(4-(5-(氨基甲基)-2-氧代恶唑烷-3-基)苯基)吗啉基-3-酮(2.91g,10mmol)加入10mL二氯甲烷,加入三乙胺2mL,料液降温至0℃以下,滴加5-氯-2-酰氯噻吩(1.81g,10mol)的二氯甲烷(5mL)溶液,1小时滴完,维持温度0~5℃反应2小时至反应完全。加水10mL,搅拌分层,有机层用5mL饱和食盐水洗涤。有机层蒸出溶剂约10mL,料液降温至0℃,搅拌固体析出,过滤干燥得白色固体4.22g,收率95.21%
HPLC:99.67%。核磁数据与实施例12中相同。
实施例14(S)-N,N-二苄基-1-环氧丙胺(化合物6)的制备
(S)-1-氯-3-(二卞基氨基)-丙-2-醇(289.5g,1.0mol)加入1000mL甲醇中,加入碳酸钾(207g,1.5mol),室温搅拌20小时,过滤,蒸除溶剂得浅黄色油状物253.0g,收率100%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:2.32(d,2H,CHCH 2O),2.42-2.46(m,1H,CH2CHO),2.53(d,2H,CH 2CHO),3.86(s,4H,OCH 2Ar),7.16-7.42(m,10H,ArH)
HPLC:98.13%。
实施例15(S)-N,N-二苄基-1-环氧丙胺(化合物6)的制备
(S)-1-氯-3-(二卞基氨基)-丙-2-醇(1.45g,5mmol)加入10mL乙醇中,加入乙醇钠(1.02g,15mmol),室温搅拌20小时,过滤,蒸除溶剂得浅黄色油状物1.26g,收率100%。
HPLC:96.42%。核磁数据与实施例14中相同。
实施例16(S)-N,N-二苄基-1-环氧丙胺(化合物6)的制备
(S)-1-氯-3-(二卞基氨基)-丙-2-醇(1.45g,5mmol)加入10mL乙酸乙酯中,加入乙醇钠(1.02g,15mmol),室温搅拌20小时,过滤,蒸除溶剂得浅黄色油状物1.16g,收率92.06%。
HPLC:94.35%。核磁数据与实施例14中相同。
实施例17(R)-4-(4-(3-(二苯基氨基)-2-羟基丙胺基)吗啉-3-酮(化合物8)的制备
4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(192g,1.00mol)加入900mL乙醇中、100mL水溶液中,加入(S)-N,N-二苄基-1-环氧丙胺(253g,1.00mol),加热至回流反应20小时。冷却至室温,过滤得白色固体,母液中加入(S)-N,N-二苄基-1-环氧丙胺(126g,0.50mol),加热至回流反应20小时,冷却至室温,过滤,产物合并,干燥得产物388.5g,收率87.3%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:2.83-2.92(m,2H,HOCHCH 2),2.49-2.53(m,2H,NCH 2CHOH),3.67-3.76(dd,4H,NCH 2Ar),3.75-3.82(t,2H,CH2CH 2N),3.86-3.92(t,2H,OHCHCH2),4.05-4.08(t,2H,OCH 2CH2),4.37(s,2H,OCH 2CH2N),4.56-4.60(m,1H,OHCHCH2),7.11(m,1H,ArH),7.21(m,1H,ArH),7.32-7.45(m,11H,ArH).
HPLC:98.81%。
实施例18(R)-4-(4-(3-(二苯基氨基)-2-羟基丙胺基)吗啉-3-酮(化合物8)的制备
4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(0.96g,5mmol)加入10mL乙醇中,加入(S)-N,N-二苄基-1-环氧丙胺(2.53g,10mmol),加热至回流反应40小时。冷却至室温,过滤得白色固体,干燥得产物1.49g,收率67.3%。
HPLC:95.83%。核磁数据与实施例17中相同。
实施例19(S)-4-(4-(5-(氨基甲基)-2-氧代恶唑烷-3-基)苯基)吗啉-3-酮(化合物4)的制备
(R)-4-(4-(3-(二苯基氨基)-2-羟基丙胺基)吗啉-3-酮(223g,0.50mol)加入1000mL二氯甲烷中,加入三乙胺(72.7g,0.72mol),冷却到5℃,滴加三光气(74.2g,0.25mol)的二氯甲烷(200mL)溶液,控制料液温度低于5℃,1小时内滴完。维持温度0~5℃反应2小时。升至室温,反应20小时。料液加至1000mL冰水中,搅拌,分层,水层用300mL二氯甲烷萃取,合并二氯 甲烷层,分别用水、碳酸氢钠溶液、食盐水洗涤。蒸除900mL溶剂,料液冷却,过滤得白色固体238g,收率90.1%。
HPLC:97.12%。核磁数据与实施例1中相同。
实施例20(S)-4-(4-(5-(氨基甲基)-2-氧代恶唑烷-3-基)苯基)吗啉-3-酮(化合物4)的制备
(R)-4-(4-(3-(二苯基氨基)-2-羟基丙胺基)吗啉-3-酮(2.23g,5mmol)加入10mL二氯甲烷中,加入三乙胺(0.71g,7mmol),冷却到5℃,滴加羰基二咪唑(1.13g,7mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液,控制料液温度低于5℃,1小时内滴完。维持温度0~5℃反应2小时。升至室温,反应20小时。料液加至10mL冰水中,搅拌,分层,水层用3mL二氯甲烷萃取,合并二氯甲烷层,分别用水、碳酸氢钠溶液、食盐水洗涤。蒸除9mL溶剂,料液冷却,过滤得白色固体2.21g,收率93.84%。
HPLC:99.02%。核磁数据与实施例1中相同。
实施例21(S)-4-(4-(5-(氨基甲基)-2-氧代恶唑烷-3-基)苯基)吗啉-3-酮(化合物4)的制备
(R)-4-(4-(3-(二苯基氨基)-2-羟基丙胺基)吗啉-3-酮(2.23g,5mmol)加入10mL甲基叔丁基醚,加入三乙胺(0.71g,7mmol),冷却到5℃,滴加羰基二咪唑(1.13g,7mmol)的甲基叔丁基醚(3mL)溶液,控制料液温度低于5℃,1小时内滴完。维持温度0~5℃反应2小时。升至室温,反应20小时。料液加至10mL冰水中,搅拌,分层,水层用3mL甲基叔丁基醚萃取,合并甲基叔丁基醚层,分别用水、碳酸氢钠溶液、食盐水洗涤。蒸除9mL溶剂,料液冷却,过滤得白色固体2.11g,收率89.60%。
HPLC:98.12%。核磁数据与实施例1中相同。
实施例22叔丁基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺(化合物3)的制备
4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(19.2g,0.10mol)加入100mL二氯甲烷,加入三乙胺20mL,降温至0℃。滴加二碳酸二叔丁酯(21.8g,0.10mol),半 小时滴完,0℃维持反应1小时,室温反应2小时。加入水50mL,搅拌分层,有机层用30mL饱和食盐水洗涤一次。蒸除约60mL溶剂,降至0℃搅拌析出固体,过滤得白色固体27.9g收率95.5%
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:1.53(s,9H,O(CH3)3),3.74(t,2H,CH2CH2O),4.03(t,2H,NCH2CH2),4.35(s,2H,OCH2CO),6.63(s,1H,ArNHCO),7.25(d,2H,ArH),7.43(d,2H,ArH)
HPLC:99.51%。
实施例23(S)-1-氯-3-(二卞基氨基)-丙-2-醇(化合物2)的制备
二苄胺(39.40g,0.20mol)加入100mL二氯甲烷中,搅拌30min。加入(S)-环氧氯丙烷(21.27g,0.23mol),室温(25℃)反应20小时,至反应完全。过滤,蒸除溶剂得无色油状物55.10g,收率95.16%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:2.63(m,2H,CH 2 N),3.25(s,1H,CHOH),3.47(q,2H,CH 2 Cl),3.53(d,2H,ArCH 2 N),3.79(d,2H,ArCH 2 N),3.90(m,1H, CHOH),7.27-7.36(m,10H,ArH).
HPLC:98.42%。
实施例24(S)-1-氯-3-(二卞基氨基)-丙-2-醇的制备(化合物2)
二苄胺(39.40g,0.20mol)、氯化钙(1.00g,9mmol)加入100mL二氯甲烷中,搅拌30min。加入(S)-环氧氯丙烷(21.27g,0.23mol),30℃反应5小时,至反应完全。过滤,蒸除溶剂得无色油状物56.20g,收率97.06%。
HPLC:97.28%。核磁数据与实施例23中相同。
实施例25(S)-1-氯-3-(二卞基氨基)-丙-2-醇的制备(化合物2)
二苄胺(39.40g,0.20mol)、氯化锡(78.3g,0.30mol)加入100ml丙酮中,25℃搅拌30分钟,加入(S)-环氧氯丙烷(18.50g,0.2mol),60℃反应8小时,至反应完全。过滤,蒸除溶剂得无色油状物51.03g,收率88.13%。
HPLC:99.72%。核磁数据与实施例23中相同。
实施例26(S)-1-氯-3-(二卞基氨基)-丙-2-醇的制备(化合物2)
二苄胺(39.40g,0.20mol)、氯化锂(12.60g,0.30mol)加入100ml甲苯中,25℃搅拌30分钟,加入(S)-环氧氯丙烷(18.50g,0.2mol),60℃反应8小时,至反应完全。过滤,蒸除溶剂得无色油状物52.54g,收率90.74%。
HPLC:99.35%。核磁数据与实施例23中相同。
实施例27(S)-4-(4-(5-((二苄基氨基)甲基)-2-氧代恶唑烷-3-基)苯基)吗啉基-3-酮(化合物4)的制备
叔丁氧基羰基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺(0.34mol)加入500mL甲苯中,冷却至0~10℃,滴加叔丁基锂/THF(3.4mol),控制料温度低于20℃,半小时滴完。加入(S)-1-氯-3-(二卞基氨基)-丙-2-醇(3.4mol)控制料液温度至-78℃,升温至40~50℃,维持反应40小时至反应完全。冷却至室温,加入250mL氯化铵水溶液、100mL甲醇,料液冷却至-20℃搅拌3小时,过滤,冰甲醇洗涤,干燥得白色固体,收率76%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:2.86(m,2H,CHCH 2N),3.51(m,2H,NCH 2C),3.71(t,2H,OCH 2CH2),3.78(t,2H,NCH 2Ar),4.06(t,2H,NCH 2Ar),4.37(s,2H,OCH 2CO),4.58(m,1H,OCHCH2),7.11(m,1H,ArH),7.21(m,1H,ArH),7.32-7.45(m,11H,ArH).
HPLC:98.36%。
实施例28(S)-4-(4-(5-((二苄基氨基)甲基)-2-氧代恶唑烷-3-基)苯基)吗啉基-3-酮(化合物4)的制备
叔丁氧基羰基-4-(3-氧代吗啉基)苯胺(0.34mol)加入500mL二氯甲烷中,冷却至0~10℃,滴加氢氧化锂/THF(2.04mol),控制料温度低于20℃,半小时滴完。加入(S)-1-氯-3-(二卞基氨基)-丙-2-醇(1.36mol)控制料液温度至-78℃,升温至40℃,维持反应40小时至反应完全。冷却至室温,加入250mL氯化铵水溶液、100mL甲醇,料液冷却至-20℃搅拌3小时,过滤,冰甲醇洗涤,干燥得白色固体,收率78%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:2.86(m,2H,CHCH 2N),3.51(m,2H, NCH 2C),3.71(t,2H,OCH 2CH2),3.78(t,2H,NCH 2Ar),4.06(t,2H,NCH 2Ar),4.37(s,2H,OCH 2CO),4.58(m,1H,OCHCH2),7.11(m,1H,ArH),7.21(m,1H,ArH),7.32-7.45(m,11H,ArH).
HPLC:98.36%。
实施例29(S)-4-(4-(5-(氨基甲基)-2-氧代恶唑烷-3-基)苯基)吗啉-3-酮(化合物5)的制备
(S)-4-(4-(5-((二苄基氨基)甲基)-2-氧代恶唑烷-3-基)苯基)吗啉基-3-酮(94.2g,0.20mol)加入500mL丙醇中,加入10%Pd/C 9.4g,5atm氢气、40~50℃条件下反应20小时。降至室温,过滤,料液直接用于下一步反应,收率100.0%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.63-1.75(br,2H,CH2NH 2),2.76-2.90(m,2H,CHCH 2NH2),3.71(dd,2H,NCH 2CH),3.87(t,2H,OCH 2CH2),3.97(t,2H,NCH 2Ar),4.19(s,2H,OCH 2CO),4.57-4.67(m,1H,OCHCH2),7.40(d,2H,ArH),7.59(d,2H,ArH)
HPLC:98.12%。
实施例30(S)-4-(4-(5-(氨基甲基)-2-氧代恶唑烷-3-基)苯基)吗啉-3-酮(化合物4)的制备
(R)-4-(4-(3-(二苯基氨基)-2-羟基丙胺基)吗啉-3-酮(2.23g,5mmol)加入10mL二氯甲烷中,加入三乙胺(0.71g,7mmol),冷却到5℃,滴加光气(50mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液,控制料液温度低于5℃,1小时内滴完。维持温度0~5℃反应2小时。升至室温,反应20小时。料液加至10mL冰水中,搅拌,分层,水层用3mL二氯甲烷萃取,合并二氯甲烷层,分别用水、碳酸氢钠溶液、食盐水洗涤。蒸除9mL溶剂,料液冷却,过滤得白色固体,收率93%。
HPLC:99.02%。核磁数据与实施例1中相同。
实施例31(S)-N,N-二苄基-1-环氧丙胺(化合物6)的制备
(S)-1-氯-3-(二卞基氨基)-丙-2-醇(1.45g,5mmol)加入10mL N,N-二甲基甲酰胺中,加入正丁基锂(50mmol),120℃搅拌20小时,过滤,蒸除溶剂得浅黄色油状物,收率92%。
HPLC:94.35%。核磁数据与实施例14中相同。
实施例32(R)-4-(4-(3-(二苯基氨基)-2-羟基丙胺基)吗啉-3-酮(化合物8)的制备
4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(192g,1.00mol)加入900mL丙酮中、100mL水溶液中,加入(S)-N,N-二苄基-1-环氧丙胺(10.00mol),0℃反应20小时。冷却至室温,过滤得白色固体,母液中加入(S)-N,N-二苄基-1-环氧丙胺(126g,0.50mol),0℃反应20小时,冷却至室温,过滤,产物合并,干燥得产物,收率87%。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:2.83-2.92(m,2H,HOCHCH 2),2.49-2.53(m,2H,NCH 2CHOH),3.67-3.76(dd,4H,NCH 2Ar),3.75-3.82(t,2H,CH2CH 2N),3.86-3.92(t,2H,OHCHCH2),4.05-4.08(t,2H,OCH 2CH2),4.37(s,2H,OCH 2CH2N),4.56-4.60(m,1H,OHCHCH2),7.11(m,1H,ArH),7.21(m,1H,ArH),7.32-7.45(m,11H,ArH).
HPLC:98.81%。
实施例33(S)-1-氯-3-(二卞基氨基)-丙-2-醇的制备(化合物2)
二苄胺(39.40g,0.20mol)、氢氧化锂(0.6mol)加入100ml乙二醇二甲醚中,25℃搅拌30分钟,加入(S)-环氧氯丙烷(18.50g,0.2mol),0℃反应10小时,至反应完全。过滤,蒸除溶剂得无色油状物,收率88%。
HPLC:99.72%。核磁数据与实施例23中相同。
实施例34(S)-1-氯-3-(二卞基氨基)-丙-2-醇的制备(化合物2)
二苄胺(39.40g,0.20mol)、氯化锌(0.6mol)加入100ml乙酸乙酯中,25℃搅拌30分钟,加入(S)-环氧氯丙烷(18.50g,0.2mol),80℃反应7小时,至反应完全。过滤,蒸除溶剂得无色油状物,收率87%。
用LC:99.72%。核磁数据与实施例23中相同。
Claims (17)
2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述的脱苄基反应包含下列步骤:有机惰性溶剂中,在催化剂和氢源的作用下,将化合物4进行脱苄基反应,制得化合物5;其中,所述的催化剂为钯碳、铂碳、三溴化硼和三氟化硼中的一种或多种;所述的钯碳中钯的质量分数为0.1%~30%;所述的铂碳中铂的质量分数为0.1%~20%;所述的催化剂的用量为化合物4的摩尔量的0.005~0.5倍;所述的氢源为氢气、水合肼、甲酸铵、甲酸和三乙胺甲酸共沸物中的一种或多种;所述的氢源的用量为化合物4的摩尔量的1倍以上;所述的有机惰性溶剂为低级醇、酮溶剂、酯溶剂、芳香烃、醚和卤代烷烃中的一种或多种;所述的脱苄基反应的温度为0~100℃;当氢源为氢气时,所述的反应的压力为1~50atm;脱苄基反应的时间以检测反应完全为止。
3.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于:所述的催化剂的用量为化合物4的摩尔量的0.01~0.2倍;所述的钯碳中钯的质量分数为1%~10%;所述的铂碳中铂的质量分数为1%~10%;所述的酯溶剂为乙酸乙酯和/或乙酸正丁酯;所述的酮溶剂为丙酮;所述的芳香烃溶剂为甲苯;所述的醚溶剂为二氧六环;所述的卤代烷烃溶剂为二氯甲烷;所述的脱苄基反应的温度为10~60℃;氢源为氢气时,所述的反应的压力为1~5atm。
5.如权利要求4所述的制备方法,其特征在于:方法一中,所述的关环反应包含下列步骤:有机惰性溶剂中,在碱的作用下,化合物2与化合物3进行关环反应,即制得化合物4;其中,所述的化合物2的用量为化合物3的摩尔量的1~10倍;所述的碱选自正丁基锂、叔丁基锂、氢氧化锂和叔丁醇锂中的一种或多种;所述的碱的用量为化合物2的摩尔量的1~10倍;所述的有机惰性溶剂选自低级醇、酮、芳香烃、醚、卤代烷烃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜和乙腈中的一种或多种;所述的反应的温度为-78℃~100℃;所述的反应的时间以检测反应完全为止;
和/或,方法二中,所述的关环反应包含下列步骤:有机惰性溶剂中,在有机碱和羰基化试剂的作用下,将化合物8进行关环反应,即制得化合物4;其中,所述的有机碱的用量为化合物8的摩尔量的0.3~5倍;所述的羰基化试剂的用量为化合物8的摩尔量的1~10倍;所述的羰基化试剂选自三光气、羰基二咪唑、光气和双光气的一种或多种;所述的有机惰性溶剂选自卤代烷烃、醚、酮、芳香烃、N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种;所述的反应的温度为-78℃~100℃;所述的关环反应的时间以检测反应完全为止。
6.如权利要求5所述的制备方法,其特征在于:
方法一中,所述的化合物2的用量为化合物3的摩尔量的1~3倍;所述的碱的用量为化合物2的摩尔量的2~6倍;所述的反应的温度为-78℃~50℃;所述的低级醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和丁醇中的一种或多种,所述的酮为丙酮,所述的芳香烃选自甲苯和/或二甲苯,所述的醚选自四氢呋喃、乙二醇二甲醚和异丙醚中的一种或多种,所述的卤代烷烃选自二氯甲烷、氯仿和1,2-二氯乙烷中的一种或多种;
和/或,方法二中,所述的有机碱为三乙胺;所述的有机碱的用量为化合物8的摩尔量的1~2倍;所述的酮为丙酮,所述的芳香烃选自甲苯和/或二甲苯,所述的醚选自四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚和异丙醚中的一种或多种,所述的卤代烷烃选自二氯甲烷、氯仿和1,2-二氯乙烷中的一种或多种;所述的羰基化试剂的用量为化合物8的摩尔量的1~3倍;所述的反应的温度为-78℃~50℃。
8.如权利要求7所述的制备方法,其特征在于:所述的亲核开环反应包含下列步骤:在有机惰性溶剂中,将化合物6和化合物7进行亲核开环反应,即制得化合物8;其中,所述的化合物6的用量为化合物7的摩尔量的1~10倍;所述的有机惰性溶剂选自低级醇、酮、酯、芳香烃、醚、卤代烷烃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜和乙腈中的一种或多种;所述的亲核开环反应的温度为0℃~120℃;所述的亲核开环反应的时间以检测反应完全为止。
9.如权利要求8所述的制备方法,其特征在于:所述的化合物6的用量为化合物7的摩尔量的1~3倍;所述的低级醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和丁醇中的一种或多种;所述的亲核开环反应的温度为20℃~80℃。
10.如权利要求7所述的制备方法,其特征在于:所述的化合物6由下列方法制得:在溶剂中,碱性条件下,将化合物2进行关环反应,即可;
11.如权利要求10所述的制备方法,其特征在于:所述的关环反应包含下列步骤:在有机惰性溶剂中,碱性条件下,将化合物2进行关环反应,即制得化合物6;其中,所述的碱性条件中所用的碱选自碳酸钾、醇钠、正丁基锂、叔丁基锂、氢氧化锂和叔丁醇锂中的一种或多种;所述的碱性条件中所用的碱的用量为化合物2的摩尔量的1~10倍;所述的有机惰性溶剂选自低级醇、酮、酯、芳香烃、醚、卤代烷烃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜和乙腈中的一种或多种;所述的关环反应的温度为0℃~120℃;所述的关环反应的时间以检测反应完全为止。
12.如权利要求11所述的制备方法,其特征在于:所述的碱性条件中所用的碱的用量为化合物2的摩尔量的1~3倍;所述的低级醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和丁醇中的一种或多种,所述的酮为丙酮,所述的酯为乙酸乙酯;所述的芳香烃选自甲苯和/或二甲苯,所述的醚选自四氢呋喃、乙二醇二甲醚和异丙醚中的一种或多种,所述的卤代烷烃选自二氯甲烷、氯仿和1,2-二氯乙烷中的一种或多种;所述的关环反应的温度为20℃~80℃。
14.如权利要求13所述的制备方法,其特征在于:所述的亲核开环反应包含下列步骤:在有机惰性溶剂中或无溶剂条件下,在路易斯酸的作用下,将(S)-环氧氯丙烷和二苄基胺进行亲核开环反应,即制得化合物2;其中,所述的路易斯酸选自氯化锂、溴化锂、氯化钙、氢氧化锂、氯化锌、氯化锡和氯化铁中的一种或多种;所述的路易斯酸的用量为二苄基胺的摩尔量的0.01~3倍;所述的(S)-环氧氯丙烷的用量为二苄基胺的摩尔量的1倍以上,或者直接选用(S)-环氧氯丙烷作为反应介质,而省去溶剂;所述的有机惰性溶剂选自低级醇、酮、酯、芳香烃、醚、卤代烷烃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜和乙腈中的一种或多种;所述的亲核开环反应的温度为0℃~120℃;所述的亲核开环反应的时间以检测反应完全为止。
15.如权利要求14所述的制备方法,其特征在于:所述的路易斯酸的用量为二苄基胺的摩尔量的0.1~1倍;所述的低级醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和丁醇中的一种或多种,所述的酮为丙酮,所述的酯选自乙酸乙酯和/或乙酸异丙酯,所述的芳香烃选自甲苯和/或二甲苯,所述的醚选自四氢呋喃、乙二醇二甲醚和异丙醚中的一种或多种,所述的卤代烷烃选自二氯甲烷、氯仿和1,2-二氯乙烷中的一种或多种;所述的亲核开环反应的温度为20℃~80℃。
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