CN104311545B - 一种利伐沙班关键中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种利伐沙班关键中间体的制备方法，特别涉及一种4‑[4‑[(5S)‑5‑(氨基甲基)‑2‑氧代‑3‑恶唑烷基]苯基]‑3‑吗啉酮盐酸盐(化合物4)的制备方法，所述方法包括二苄氨与R‑环氧氯丙烷反应得到N,N‑二苄基环氧丙烷(化合物1)，化合物1与4‑(4‑氨基苯基)吗啡啉‑3‑酮反应得到化合物2，化合物2与N,N羰基二咪唑反应得到化合物3，化合物3经钯碳催化得到4‑[4‑[(5S)‑5‑(氨基甲基)‑2‑氧代‑3‑恶唑烷基]苯基]‑3‑吗啉酮盐酸盐。

Description

一种利伐沙班关键中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物化合物的制备方法，特别涉及一种4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-恶唑烷基]苯基]-3-吗啉酮盐酸盐(化合物4)的制备方法，
背景技术：
利伐沙班(rivaroxaban)是一种高效的FXa抑制剂，由拜耳公司和强生公司共同研发，并于2008年在加拿大首先上市，用于髋或膝关节置换术后静脉血栓栓塞症(venousthromboembolism,VTE)的预防，有极好的体内活性和生物利用度。同时，利伐沙班正在进行其他适应症的临床试验，以确定其用于房颤(atria l fibrillation,AF)和急性冠脉综合征(acutecoronary syndrome,ASC)的潜在益处。
中国专利CN1900074B最先报道了利伐沙班的合成方法，其合成方法如下：
该方法以4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮和N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺为起始原料，经缩合反应、关环反应，脱保护反应得到化合物4，化合物4与5-氯噻吩甲酸缩合得到利伐沙班。
而Organic Process Research&Development 2003,7,533-546报道了另外一种合成方法，其合成路线如下：
该方法是以4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮为起始原料，经4步反应得到化合物4，化合物4与5-氯噻吩甲酸缩合得到利伐沙班。
以上两种方法均通过合成得到了化合物4，说明化合物4为利伐沙班制备过程中的一个关键中间体。
中国专利CN1900074B中制备化合物4过程中，产生邻苯二甲酰亚胺的副产生，而且难于除去。而Organic Process Research&Development 2003,7,533-546虽然避免了邻苯二甲酰亚胺的产生，但反应步骤较长，且使用了三氟乙酸，腐蚀性较强。因此，两种方法均存在一定的不足之处。
J.Med.Chem.1996,39,673-679报道了使用叠氮钠合成得到化合物4的方法，但叠氮钠属于易爆化学品，无法应用于实际生产中。
发明内容：
本发明通过制备方法的改进，解决了现有技术中的问题，
为此，本发明提供一种利伐沙班关键中间体4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-恶唑烷基]苯基]-3-吗啉酮盐酸盐(化合物4)的制备方法。
本发明的制备方法包括以下步骤：
步骤1，二苄氨与R-环氧氯丙烷反应得到N,N-二苄基环氧丙烷(化合物1)，
步骤2，化合物1与4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮反应得到化合物2，
步骤3，化合物2与N,N羰基二咪唑反应得到化合物3，
步骤4，化合物3经钯碳催化得到4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-恶唑烷基]苯基]-3-吗啉酮盐酸盐，即为化合物4。
其合成路线如下：
其中，
步骤1所述的二苄氨与R-环氧氯丙烷的投料摩尔比例为1：1～1：1.1，反应溶剂为四氢呋喃，反应温度为60℃-80℃，反应时间为12-24小时。
步骤2所述的化合物1与4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的投料摩尔比例为1：1～1：1.2，反应溶剂为乙醇或异丙醇，反应温度为70℃-90℃，反应时间为24-36小时。
步骤3所述化合物2和N,N-羰基二咪唑的投料摩尔比为1：1.2～1：1.5，反应溶剂为二氯甲烷，反应温度为40℃-60℃，反应时间为24-36小时。
步骤4所述化合物3和钯碳的投料摩尔比为1：0.1～1：0.2，使用的还原剂为氢气或甲酸铵，反应溶剂为甲醇，反应时间为4-6小时。
具体的实验操作如下：
将二苄胺、R-环氧氯丙烷溶解在四氢呋喃中，加热回流12-24小时，降至室温，反应液水洗后用无水硫酸镁干燥后，浓缩得到淡黄色油状物，即为化合物1。
将上一步所得化合物1、4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮溶解在异丙醇或乙醇中，加热回流24小时，减压蒸出溶剂，得到白色固体，即为化合物2。
将化合物2、N,N-羰基二咪唑、三乙胺溶解在二氯甲烷中，加热回流24小时，减压蒸出溶剂，得到白色固体，即为化合物3。
将化合物3、10％钯碳、甲酸铵加入至甲醇中，升温到40℃，反应4-6小时，过滤掉钯碳，滴加浓盐酸后，降温至20℃-25℃之间，搅拌4小时后，过滤得到白色固体即为化合物4：4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-恶唑烷基]苯基]-3-吗啉酮盐酸盐。
综上所述，本发明涉及的一种新型抗凝血药物关键中间体4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-恶唑烷基]苯基]-3-吗啉酮盐酸盐的合成方法的优点在于：
1.使用二苄氨代替邻苯二甲酰亚胺制备N,N-二苄基环氧丙烷，进一步制备得到利伐沙班，避免了邻苯二甲酰亚胺的产生。
2.步骤少、反应条件温和。
3.每步反应无需纯化。
以下通过对比数据，进一步说明本发明的有益效果
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明。
实施例1：
将20g二苄胺、10.1g R-环氧氯丙烷溶解在100ml四氢呋喃中，加热回流12-24小时，降至室温，反应液水洗后用无水硫酸镁干燥后，浓缩得到23g淡黄色油状物，即为化合物1，收率为91％
实施例2：
参照实例1的方法，反应溶剂为二氯甲烷，最终到22.4g化合物1，收率为88.5％。
实施例3：将20g化合物1、18g 4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮溶解在80ml乙醇中，加热回流24小时，减压蒸干溶剂，得到31g白色固体，即为化合物2，收率为87％。
实施例4：
参照实例3的方法，反应溶剂为异丙醇，最终得到30.6g化合物2，收率为86％。
实施例5：
将30g化合物2、15.3g N,N-羰基二咪唑、30.8g三乙胺溶解于120ml二氯甲烷中，升温回流24小时，降至室温，反应液经水洗、无水硫酸镁干燥后，过滤浓缩得到28.3g白色固体，即为化合物3，收率为89％。
实施例6：
将25g化合物3、2.5g10％的钯碳、6.3g甲酸铵溶解在100ml甲醇中，升温至40℃，反应6小时，降至室温后，过滤掉钯碳，加入10ml浓盐酸后，搅拌4小时过滤，得到14.8g白色固体，即为化合物4，收率为85.5％。
实施例7：
参照实例6的方法，用氢气代替甲酸胺作为还原剂，常压还原6小时，得到15.6g化合物4，收率为90.2％。

Claims (2)

1.一种利伐沙班关键中间体4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-恶唑烷基]苯基]-3-吗啉酮盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：步骤1：二苄氨与(R)-环氧氯丙烷反应得到化合物1，
步骤2：化合物1与4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮反应得到化合物2
步骤3：，化合物2与N,N羰基二咪唑反应得到化合物3
步骤4：化合物3经钯碳催化得到4-[4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-3-恶唑烷基]苯基]-3-吗啉酮盐酸盐
其中，步骤1的制备方法是，将二苄胺、(R)-环氧氯丙烷溶解在四氢呋喃中，加热回流12小时，降至室温，反应液水洗后用无水硫酸镁干燥后，浓缩得到淡黄色油状物，即为化合物1，其中，二苄氨与(R)-环氧氯丙烷的投料摩尔比例为1：1～1：1.1，
步骤2的制备方法是，将化合物1，4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮溶解在乙醇中，加热回流24小时，减压蒸干溶剂，得到白色固体，即为化合物2，其中，化合物1与4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的投料摩尔比例为1：1～1：1.2，
步骤3的制备方法是，将化合物2、N,N-羰基二咪唑、三乙胺溶解于二氯甲烷中，升温回流24小时，降至室温，反应液经水洗、无水硫酸镁干燥后，过滤浓缩得到白色固体，即为化合物3，其中，化合物2和N,N-羰基二咪唑的投料摩尔比为1：1.2～1：1.5，
步骤4的制备方法是，将化合物3、10％的钯碳、甲酸铵溶解在甲醇中，升温至40℃，反应6小时，降至室温后，过滤掉钯碳，加入过量浓盐酸后，搅拌4小时过滤，得到白色固体，即为化合物4，其中，化合物3和钯碳的投料摩尔比为1：0.1～1：0.2。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤如下：
将20g二苄胺、10.1g(R)-环氧氯丙烷溶解在100ml四氢呋喃中，加热回流12-24小时，降至室温，反应液水洗后用无水硫酸镁干燥后，浓缩得到23g淡黄色油状物，即为化合物1，收率为91％；
将20g化合物1、18g 4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮溶解在80ml乙醇中，加热回流24小时，减压蒸干溶剂，得到31g白色固体，即为化合物2，收率为87％；
将30g化合物2、15.3g N,N-羰基二咪唑、30.8g三乙胺溶解于120ml二氯甲烷中，升温回流24小时，降至室温，反应液经水洗、无水硫酸镁干燥后，过滤浓缩得到28.3g白色固体，即为化合物3，收率为89％；
将25g化合物3、2.5g10％的钯碳、6.3g甲酸铵溶解在100ml甲醇中，升温至40℃，反应6小时，降至室温后，过滤掉钯碳，加入10ml浓盐酸后，搅拌4小时过滤，得到14.8g白色固体，即为化合物4，收率为85.5％。
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