CN101163698A - 制备5-(4-[4-(5-氰基-3-吲哚基)-丁基]-1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备5－(4－[4－(5－氰基－3－吲哚基)－丁基]－1－哌嗪基)－苯并呋喃－2－甲酰胺和/或其生理上可接受的盐的方法，其特征在于，利用Pd复合物通过过渡金属催化的偶合使式(I)的化合物(其中L＝Cl、Br、I、SO2F、SO2CF3或SO2C2F5)与3－(4－哌嗪－1－基－丁基)－吲哚－5－甲腈反应，和/或，通过用酸处理而将形成的5－(4－[4－(5－氰基－3－吲哚基)－丁基]－1－哌嗪基)－苯并呋喃－2－甲酰胺转化成其酸加成盐。还涉及第二种方法，其特征在于，通过还原氨化使碱或HX盐(其中X＝Cl或Br)形式的式(II)化合物与3－(4－氧代丁基)－1H－吲哚－5－甲腈反应，和/或，通过用酸处理而将形成的5－(4－[4－(5－氰基－3－吲哚基)－丁基]－1－哌嗪基)－苯并呋喃－2－甲酰胺转化成其酸加成盐。

Description

制备5-(4-[4-(5-氰基-3-吲哚基)-丁基]-1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺的方法
本发明涉及一种通过前体3-(4-哌嗪-1-基丁基)吲哚-5-甲腈与卤化的苯并呋喃-2-甲酰胺衍生物的化学选择性、金属催化的偶合而制备5-(4-[4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基]-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺及其生理上可接受的盐的方法。
本发明还涉及一种通过采用5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酰胺进行的3-(4-氧代丁基)-1H-吲哚-5-甲腈的还原氨化而制备5-(4-[4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基]-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺及其生理上可接受的盐的方法。
迄今为止的技术手段是基于活化的5-氰基-3-丁基-吲哚与5-哌嗪基苯并呋喃衍生物的偶合，例如从如下来源得知的方法：J.Med.Chem.(2004)，47(19)，4684-4692，Heinrich，T.；Boettcher，H.；Gericke，R.；Bartoszyk，G.D.；Anzali，S.；Seyfried，C.A.；Greiner，H.E.；van Amsterdam，C.and J.Med.Chem.2004，47，4677-4683，Heinrich，T，Bttcher，H.Bartoszyk，G.D.Greiner，H.E.Seyfried，C.A.，van Amsterdam，C.以及其中引用的文献。
出乎意料的是，作为药物合成的一部分的研究(这些研究例如描述于EP0648767)现在已经证实，可以以与现有技术相比至少可比较或更高的总产率获得5-(4-[4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基]-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺，其中这里可以提到的至关重要的优点是包含更少的合成步骤的简单反应以及由此简单的产物分离。
于是，这意味着更低的溶剂和能量消耗。
因此，本发明涉及一种制备5-(4-[4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基]-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺和/或其生理上可接受的盐类之一的方法，其中，利用Pd复合物通过过渡金属催化的偶合使式I的化合物
Figure S2006800138161D00021
其中
L表示Cl、Br、I、SO2F、SO2CF3、SO2C2F5，与3-(4-哌嗪-1-基丁基)吲哚-5-甲腈反应，和/或特征在于，通过用酸处理而将形成的5-(4-[4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基]-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺转化成其酸加成盐类之一。(方法变体a))
使用的基团L优选地是溴。
因此，上述的方法变体a)是基于，在过渡金属催化剂的存在下、哌嗪与5-卤代吲哚衍生物(优选5-溴-吲哚衍生物)的金属催化的偶合，而且方法变体a)产生上述终产物。与从现有技术得知的可能包含多达10个步骤的方法相比，该方法变体短得多，因此费用也低得多。
所用的过渡金属催化剂优选是Pd(0)复合物，例如三(二亚苄基丙酮)二钯或者与磷配体例如P(t-Bu)3组合的类似复合物。然而，Pd2+衍生物例如PdCl2或Pd(OAc)2也可以用作钯源。
例如从WO01/40219(Merck Patent GmbH)得知制备5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺的方法，该方法中使用过渡金属催化剂。对于金属催化的偶合来说，使用非质子传递溶剂，例如甲苯、二甲苯、THF或其它醚类。
合适的碱是碱金属醇盐，优选叔丁醇钠，或者是碱金属碳酸盐。
根据采用的反应条件，反应时间在数分钟和7天之间，反应温度在0℃和150℃之间，优选在20℃和120℃之间。
本发明还涉及一种制备5-(4-[4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基]-1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺和/或其生理上可接受的盐类之一的方法，其中通过还原氨化使碱或HX盐(其中X＝Cl、Br、硫酸根或有机抗衡离子，例如甲璜酸阴离子(CH3SO3 -))形式的式II化合物
Figure S2006800138161D00031
与3-(4-氧代丁基)-1H-吲哚-5-甲腈反应，和/或其中，通过用酸处理而将这里形成的5-(4-[4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基]-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺转化成其酸加成盐类之一(方法变体b))。
醛类的还原氨化(方法变体b))是一种普遍的胺合成(参见Baxter，E.W.；Reitz，A.B.Organic Reactions 2002，59.1)。在本发明的方法中，首先从3-(4-羟基丁基)-1H-吲哚-5-甲腈获得醛3-(4-氧代丁基)-1H-吲哚-5-甲腈。在下一个步骤中，在添加还原剂的条件下使所述醛与式II的化合物偶合，在该步骤中形成了碱形式的5-(4-[4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基]-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺并且可以采用常规的实验室方法进行分离，或者，在用酸例如盐酸处理之后将所述碱转化成溶液形式或固体形式的一盐酸盐(维拉佐酮)。所以，可能用采用3-(4-氧代丁基)-1H-吲哚-5-甲腈的还原氨化来代替如下文献中所述的使用3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈的烷基化步骤：J.Med.Chem.(2004)，47(19)，4684-4692，Heinrich，T.；Boettcher，H.；Gericke，R.；Bartoszyk，G.D.；Anzali，S.；Seyfried，C.A.；Greiner，H.E.；van Amsterdam，C.以及其中引用的文献。
合适的溶剂是醇类，优选甲醇，但也可以是醚、烃或可以在相同程度上溶解原料的其它溶剂。根据采用的反应条件，反应时间在数分钟和7天之间，反应温度在0℃和150℃之间，优选在0℃和30℃之间。
在如下实施例中，“常规的实验室处理”是指这样过程：添加水(如果需要)，调节pH(如果需要)至在2和10之间的数值，根据终产物的结构，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，分离两相，在硫酸钠上干燥有机相，蒸发，通过在硅胶上的层析和/或通过结晶而将产物纯化。
可以使用酸将5-(4-[4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基]-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺这种碱转化为相关的酸加成盐，例如通过等量的碱与酸在惰性溶剂(例如乙醇)中的反应继之以蒸发。用于该反应的合适的酸特别是能产生生理上可接受的盐的那些酸。于是，可能使用无机酸，例如硫酸、硝酸、氢卤酸例如HCl或HBr、磷酸例如正磷酸、氨基磺酸，以及有机酸，特别是脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环一元的或多元的羧酸、磺酸或硫酸。
金属催化的氨化(方法变体a))
实施例1：
在保护气体、20℃和搅拌下，将80mg的三(二亚苄基丙酮)-二钯和65mg的三叔丁基膦引入70ml的二甘醇二甲醚。随后将1.5g的5-溴苯并呋喃-2-甲酰胺和2.5g的3-(4-哌嗪-1-基-丁基)吲哚-5-甲腈引入。随后添加2.3g的叔丁醇钠后，形成了黄-灰色的悬浮体。在120℃下将反应混合物加热48小时，然后将反应混合物冷却至RT(约23℃)，用常规的实验室方法处理，并且分离目标化合物，任选地呈维拉佐酮的碱的形式或者在用含水盐酸处理溶解的碱后呈一盐酸盐的形式(＝维拉佐酮/5-{4-[4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基]-1-哌嗪基}苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐)。
通过与参比物质的层析对比，确认了目标化合物。
还原氨化(方法变体b))
实施例2：
前体3-(4-氧代丁基)-1H-吲哚-5-甲腈
将18g的3-(4-羟基丁基)-1H-吲哚-5-甲腈和34ml的三乙胺溶解在300ml的二氯甲烷中，在冰/甲醇浴中冷却至大约0℃。随后，在2至5℃下按量提供39g三氧化硫/吡啶复合物和140ml二甲亚砜的溶液。在2至3℃下又搅拌大约20分钟，然后在2小时期间将反应溶液温热至22-23℃(室温)。通过又添加200ml的二氯甲烷来稀释反应混合物，然后用水、10％柠檬酸溶液和10％氯化钠溶液提取。在真空中将有机相浓缩至油状残留物，然后使用二氯甲烷和MTB醚的混合物在硅胶上进行层析。
对比H-NMR和MS确认了同-性。
制备5-{4-[4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基]-1-哌嗪基}苯并呋喃-2- 甲酰胺盐酸盐
在20℃、搅拌下，将1.7g的5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺和1.1g的氰基硼氢化钠溶解于200ml甲醇中。在该温度下，在15分钟期间内添加2.4g 3-(4-氧代丁基)-1H-吲哚-5-甲腈和50ml甲醇的溶液。在20℃下，将反应混合物搅拌大约18小时，然后冷却至10℃达6小时。分离出沉淀的固体产物，用甲醇和水洗涤，在真空中干燥。在20℃、搅拌下将剩余的固体溶解于四氢呋喃，过滤。将含水1N HCl加到滤液中。在20℃下进一步搅拌反应混合物，然后滤出沉淀的固体产物。用THF和水洗涤过滤器残留物，在真空中加热干燥。
根据与参比物质的层析对比，所得固体是目标化合物维拉佐酮(5-{4-[4-(5-氰基-3-吲哚基)-丁基]-1-哌嗪基}苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐)。

Claims (4)

1.制备5-(4-[4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基]-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺和/或其生理上可接受的盐类之一的方法，其特征在于，利用Pd复合物通过过渡金属催化的偶合使式I的化合物
Figure S2006800138161C00011
其中
L表示Cl、Br、I、SO2F、SO2CF3、SO2C2F5，与3-(4-哌嗪-1-基丁基)吲哚-5-甲腈反应，和/或特征在于，通过用酸处理而将形成的5-(4-[4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基]-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺转化成其酸加成盐类之一。
2.权利要求1的方法，其特征在于，所述式I化合物中的L表示Br。
3.权利要求1和/或2的方法，其特征在于，所用的过渡金属催化剂体系是三(二亚苄基丙酮)-二钯或类似的Pd(0)复合物。
4.制备5-(4-[4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基]-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺和/或其生理上可接受的盐类之一的方法，其特征在于，通过还原氨化使碱或HX盐(其中X＝Cl、Br)形式的式II化合物
Figure S2006800138161C00021
与3-(4-氧代丁基)-1H-吲哚-5-甲腈反应，和/或特征在于，通过用酸处理而将形成的5-(4-[4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基]-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺转化成其酸加成盐类之一。
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