JP5113039B2 - 5−(4−[4−(5−シアノ−3−インドリル)ブチル]−1−ピペラジニル)ベンゾフラン−2−カルボキサミドの製造方法 - Google Patents
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Description
その結果、これは低溶剤および低エネルギー消費を意味する。
Lは、Cl、Br、I、SO2F、SO2CF3、SO2C2F5を示す、
で表される化合物を、Pd錯体によって遷移金属触媒カップリングにより3−(4−ピペラジン−1−イルブチル)インドール−5−カルボニトリルと反応させ、
および/または形成された5−(4−[4−(5−シアノ−3−インドリル)ブチル]−1−ピペラジニル)ベンゾフラン−2−カルボキサミドを、酸処理によりその酸付加塩の1つに変換する。(方法の改良型a))
使用する基Lは、好ましくは臭素である。
使用する反応条件に依存して、反応時間は数分〜7日であり、反応温度は0〜150℃、好ましくは20〜120℃である。
還元的アミノ化により3−(4−オキソブチル)−1H−インドール−5−カルボニトリルと反応させ、
および/または5−(4−[4−(5−シアノ−3−インドリル)ブチル]−1−ピペラジニル)ベンゾフラン−2−カルボキサミドを、酸処理によりその酸付加塩の1つに変換する(方法の改良型b))。
J. Med. Chem. (2004), 47(19), 4684-4692, Heinrich, T.; Boettcher, H.; Gericke, R.; Bartoszyk, G. D.; Anzali, S.; Seyfried, C. A.; Greiner, H. E.; van Amsterdam, C.およびそれらに引用されている文献に記載されているように、(3−(4−オキソブチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル)を使った還元的アミノ化による試薬3−(4−クロロブチル)インドール−5−カルボニトリルとのアルキル化段階の置換が可能である。
例1:
保護ガス下で、80mgのトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムおよび65mgのトリス−tert−ブチルホスフィンを、70mlのジエチレングリコールジメチルエーテルに20℃で攪拌しながら導入する。1.5gの5−ブロモベンゾフラン−2−カルボキサミドおよび2.5gの3−(4−ピペラジン−1−イルブチル)インドール−5−カルボニトリルを、その後に導入する。次の2.3gのナトリウムtert−ブトキシドの添加の際、黄灰色の懸濁液を形成する。反応混合物を120℃で48時間加熱し、そして反応混合物を室温(約23℃)に冷却し、従来の実験方法を使って作業し、目標化合物を、任意に含水塩酸を含む溶解塩基の処理後、vilazodoneの塩基としてまたは一塩酸塩(=vilazodone/塩酸5−{4−[4−(5−シアノ−3−インドリル)ブチル]−1−ピペラジニル}ベンゾフラン−2−カルボキサミド)として単離する。
例2:
前駆体3−(4−オキソブチル)−1H−インドール−5−カルボニトリル
18gの3−(4−ヒドロキシブチル)−1H−インドール−5−カルボニトリルおよび34mlのトリエチルアミンを、300mlのジクロロメタン中に溶解させ、氷/メタノール浴中で約0℃に冷却する。39gの三酸化硫黄/ピリジン錯体および140mlのジメチルスルホキシドの溶液を、その後に2〜5℃で測定する。混合物を、2〜3℃でおよそ20分間さらに攪拌し、そして反応溶液を、22〜23℃(室温)で2時間にわたり加温する。反応混合物を、さらなる200mlのジクロロメタンの添加により希釈し、そして水、10%のクエン酸溶液および10%の塩化ナトリウム溶液で抽出した。有機相を真空下で油性残渣に濃縮し、そしてシリカゲル上にジクロロメタンおよびMTBエーテルの混合物を使ってクロマトグラフィー処理する。
比較H NMRおよびMSにより、同一性を確認する。
20℃で、1.7gの5−(1−ピペラジニル)ベンゾフラン−2−カルボキサミドおよび1.1gのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを、200mlのメタノール中に攪拌しながら溶解する。2.4gの3−(4−オキソブチル)−1H−インドール−5−カルボニトリルおよび50mlのメタノールの溶液を、15分間にわたりこの温度で添加する。反応混合物を、20℃でおよそ18時間攪拌し、そして10℃に6時間冷却する。沈殿した固体の生成物を分離し、メタノールおよび水で洗浄し、真空下で乾燥させる。固体の残留物を、テトラヒドロフランに20℃で攪拌しながら溶解させ、ろ過する。含水1N HClを、ろ液に添加する。反応混合物を、さらに20℃で攪拌し、そして沈殿した固体の生成物をろ過する。ろ過残渣を、THFおよび水で洗浄し、および真空下で熱乾燥させる。
Claims (3)
- 5−(4−[4−(5−シアノ−3−インドリル)ブチル]−1−ピペラジニル)ベンゾフラン−2−カルボキサミドおよび/またはその生理学的に許容しうる塩の1つの製造方法であり、式I
Lは、Cl、Br、I、SO2F、SO2CF3、SO2C2F5を示す、
で表される化合物を、Pd錯体によって遷移金属触媒カップリングにより3−(4−ピペラジン−1−イルブチル)インドール−5−カルボニトリルと反応させること、
および/または形成された5−(4−[4−(5−シアノ−3−インドリル)ブチル]−1−ピペラジニル)ベンゾフラン−2−カルボキサミドを、酸処理によりその酸付加塩の1つに変換することを特徴とする、前記方法。 - 式Iで表される化合物のLがBrを示すことを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 使用される遷移金属触媒系が、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウムまたは類似Pd(0)錯体であることを特徴とする、請求項1または2に記載の方法。
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