JP2007525504A - 2.5よりも高いpHでオルメサルタンメドキソミルを調製するための方法 - Google Patents
2.5よりも高いpHでオルメサルタンメドキソミルを調製するための方法 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、2.5よりも高いpHでオルメサルタンメドキソミルを調製するための方法を提供する。
Description
本出願は、2004年12月30日付けで出願された米国特許仮出願第60/640,183号の利益を主張する。
本発明は、減少したレベルの不純物を有するオルメサルタンメドキソミルを調製するための方法に関する。
オルメサルタンメドキソミルの化学名は、4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−プロピル−1−[[2’−(1H−テトラゾール−5−イル)[1,1’−ビフェニル]−4−イル]メチル]−1H−イミダゾール−5−カルボン酸(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチルエステル(Merck Index 第13版)である。
オルメサルタンメドキソミルは、吸収の際に加水分解されるプロドラッグであり、それは選択的なAT1サブタイプのアンジオテンシンII受容体のアンタゴニストである。オルメサルタンメドキソミルは、Yanagisawa他の米国特許第5,616,599号により開示されている。それは、ヒトにおける高血圧の処置のための、5mg、20mg、及び40mgのフィルムコート錠のBENICAR(登録商標)として市販されている。
先行技術の合成方法は、置換イミダゾールと置換ビフェニルメチレン臭化物の間のカップリングに集中している。これらのオルメサルタンメドキソミル中間体の追加の合成方法は、特開平11−302260号、同11−292851号、同07−053489号、同06−298683号、米国特許第5621134号、EP第838458号、DE第19757995号、米国特許第6111114号、及び米国特許第6214999号に記載されている。
’599の特許の実施例61(b)は、トリチルオルメサルタンメドキソミル(MTT)及び酢酸水溶液の混合物から粗オルメサルタンメドキソミルを調製するための方法を開示する。176欄、24〜37行。’599の方法の脱保護段階は、2.5よりも低いpHを用いる。酸性条件への継続的な暴露は、生成物の分解を引き起こし得る。酸性条件及び水の存在により、エステル結合の加水分解による反応の間、不純物であるOLM酸も形成する。
オルメサルタンメドキソミルを調製するための方法を改善する必要がある。
発明の開示
一つの側面において、本発明は以下の段階:有機溶媒、好ましくはアセトニトリル、及び水の混合物にトリチルオルメサルタンメドキソミルを溶解して、約2.5以上のpHを有する第一の溶液を形成すること;及び第一の溶液を加熱してオルメサルタンメドキソミルを得ること、を含むオルメサルタンメドキソミルを調製するための方法を提供する。第一の溶液のpHは、好ましくは約3〜約5、より好ましくは約4〜約5である。この方法は、加熱段階の間に水を添加する段階も含むことができる。
一つの側面において、本発明は以下の段階:有機溶媒、好ましくはアセトニトリル、及び水の混合物にトリチルオルメサルタンメドキソミルを溶解して、約2.5以上のpHを有する第一の溶液を形成すること;及び第一の溶液を加熱してオルメサルタンメドキソミルを得ること、を含むオルメサルタンメドキソミルを調製するための方法を提供する。第一の溶液のpHは、好ましくは約3〜約5、より好ましくは約4〜約5である。この方法は、加熱段階の間に水を添加する段階も含むことができる。
発明の詳細な説明
本発明は、以下の段階:有機溶媒及び水の混合物にトリチルオルメサルタンメドキソミルを溶解して、2.5以上のpHを有する第一の溶液を形成すること;及び第一の溶液を加熱してオルメサルタンメドキソミルを得ること、を含むオルメサルタンメドキソミルを調製するための方法を提供する。従って、本発明の方法は以下の通りに示すことができる:
本発明は、以下の段階:有機溶媒及び水の混合物にトリチルオルメサルタンメドキソミルを溶解して、2.5以上のpHを有する第一の溶液を形成すること;及び第一の溶液を加熱してオルメサルタンメドキソミルを得ること、を含むオルメサルタンメドキソミルを調製するための方法を提供する。従って、本発明の方法は以下の通りに示すことができる:
好ましい実施態様においては、第一の溶液のpHは約3〜約5、より好ましくは約4〜約5である。
本発明によると、溶媒中に物質を溶解して溶液を形成することは、完全な溶解を含む(必要ではないが)。溶解段階は、溶媒中での物質の不完全な溶解も含み、それにより混合物又はスラリーが形成される。
第一の溶液中の水の量は、用いる有機溶媒に依存する。好ましくは、トリチルオルメサルタンメドキソミルは、有機溶媒及び約10%〜約50%の水、最も好ましくは約20%の水の混合物に溶解する。
第一の溶液の有機溶媒は、極性溶媒であり、プロトン性又は非プロトン性であることができる。第一の溶液の有機溶媒は、例えばアセトニトリル(ACN)、イソプロピルアルコール(IPA)、tert−ブチルアルコール(t−BuOH)、n−プロピルアルコール(n−プロパノール)、n−ブチルアルコール(n−BuOH)、2−ブチルアルコール(2−BuOH)、イソペンタノール、ジメチルアミン(DMA)、又はジメチルホルムアミド(DMF)であることができる。アセトニトリルが最も好ましい。好ましい実施態様においては、有機溶媒は、アセトニトリル、イソプロピルアルコール、又はtert−ブチルアルコールであり、加熱段階の間に付加的な量の水を添加し、反応を完了する。水を添加する場合、好ましい量は付加的な1倍量の水である。
第一の溶液を、約50℃〜第一の溶液の約還流温度まで加熱する。還流温度は、用いる有機溶媒に依存する。上記の典型的な有機溶媒を用いる場合、第一の溶液を約80℃〜約110℃の温度まで加熱する。
反応の進行、例えばトリチルオルメサルタンメドキソミルの量は、当業界で知られた任意の方法、例えばHPLC,GC、TLC、NMR、及び質量分析により測定することができる。
トリチルオルメサルタンメドキソミルの量がHPLCで約4%面積未満になるまで、好ましくはトリチルオルメサルタンメドキソミルの量がHPLCで約2%面積未満になるまで、好ましくは第一の溶液を撹拌する。この期間は、溶媒に依存する。上記の典型的な有機溶媒を用いる場合、反応時間は約2.5〜約24時間、好ましくは約2.5〜約7時間である。
本方法は、当業界で知られた任意の手段により、第一の溶液から生成物であるオルメサルタンメドキソミルを回収することを更に含むことができる。好ましくは、第一の溶液を蒸発させて残留物を得ること;残留物をC1-6アルキルエステルに溶解して第二の溶液を形成すること;任意で第二の溶液を加熱すること;第二の溶液を冷却してオルメサルタンメドキソミルを沈殿させること;及び濾過などの方法により第二の溶液からオルメサルタンメドキソミルを回収することによって、オルメサルタンメドキソミルを回収する。
C1-6アルキルエステルとしては、t−ブチルメチルエステル、酢酸メチル、酢酸t−ブチル、酢酸エチル、及び酢酸イソプロピルが挙げられる。好ましくは、C1-6アルキルエステルは酢酸エチルである。
例えば、第一の溶液からの沈殿物は、小さな容量の、例えば1倍量のC1-6アルキルエステルに溶解することができる。そのエステルは蒸発させることができ、得られた個体は、大きな容量の、例えば12倍量のそのエステルに溶解することができる。このC1-6アルキルエステル溶液は、加熱し、好ましくは加熱還流し;冷却し、好ましくは約0℃〜約25℃まで、最も好ましくは約0℃まで冷却し;且つ撹拌し、好ましくは約2〜約24時間、最も好ましくは約2時間撹拌することができる。次に、最終生成物であるオルメサルタンメドキソミルをC1-6アルキルエステル溶液から濾過する。オルメサルタンメドキソミルは、洗いそして乾燥させることもできる。例えば、オルメサルタンメドキソミルは、1倍量のC1-6アルキルエステルで洗い、45℃において減圧下で乾燥させることができる。
実施例1:酢酸を用いた比較例
pHが2.21〜2.23に達するまで、10倍量の酢酸中におけるMTTの溶液(75%)を60℃で1.5時間加熱し、MTTの量が2%未満になるまでその反応物を撹拌した。その混合物を蒸発乾固させた。酢酸エチル(EtOAc、1倍量)をその残留物に添加し、その後再び蒸発させた(2回)。得られた固体をEtOAc(12倍量)に溶解し、そして加熱還流した。その溶液を冷却(2℃)し、2時間撹拌した。生成物を濾過して、洗い(EtOAc、1倍量)、そして減圧下で乾燥させた(45℃)。
pHが2.21〜2.23に達するまで、10倍量の酢酸中におけるMTTの溶液(75%)を60℃で1.5時間加熱し、MTTの量が2%未満になるまでその反応物を撹拌した。その混合物を蒸発乾固させた。酢酸エチル(EtOAc、1倍量)をその残留物に添加し、その後再び蒸発させた(2回)。得られた固体をEtOAc(12倍量)に溶解し、そして加熱還流した。その溶液を冷却(2℃)し、2時間撹拌した。生成物を濾過して、洗い(EtOAc、1倍量)、そして減圧下で乾燥させた(45℃)。
実施例2:
有機溶媒及び水の中のMTTの溶液(20%)を、還流しながら4〜8時間加熱した。溶媒がアセトニトリル(ACN)、イソプロピルアルコール(IPA)又はt−ブタノール(t−BuOH)のいずれかである場合、1倍量の水を添加し、そしてMTTの量が2%未満にまるまで、その反応物を撹拌した。その混合物を蒸発乾固させた。酢酸エチル(EtOAc、1倍量)をその残留物に添加し、その後再び蒸発させた(2回)。得られた固体をEtOAc(12倍量)に溶解し、そして加熱還流した。その溶液を冷却(2℃)し、2時間撹拌した。生成物を濾過して、洗い(EtOAc、1倍量)、そして減圧下で乾燥させた(45℃)。
有機溶媒及び水の中のMTTの溶液(20%)を、還流しながら4〜8時間加熱した。溶媒がアセトニトリル(ACN)、イソプロピルアルコール(IPA)又はt−ブタノール(t−BuOH)のいずれかである場合、1倍量の水を添加し、そしてMTTの量が2%未満にまるまで、その反応物を撹拌した。その混合物を蒸発乾固させた。酢酸エチル(EtOAc、1倍量)をその残留物に添加し、その後再び蒸発させた(2回)。得られた固体をEtOAc(12倍量)に溶解し、そして加熱還流した。その溶液を冷却(2℃)し、2時間撹拌した。生成物を濾過して、洗い(EtOAc、1倍量)、そして減圧下で乾燥させた(45℃)。
特定の好ましい実施態様及び説明に役立つ実施例との関連で本発明を説明してきたが、当業者は記載及び示した本発明に対する変更について十分理解することができる。その変更は、本明細書中で開示した本発明の精神及び範囲から逸脱しない。本発明の理解を助けるために実施例を示しているが、それは決して本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、そして限定するものと解釈されるべきではない。この実施例は、従来の方法の詳細な説明を含まない。
Claims (19)
- a)有機溶媒及び水の混合物にトリチルオルメサルタンメドキソミルを溶解して、2.5以上のpHを有する第一の溶液を形成すること;
b)第一の溶液を加熱してオルメサルタンメドキソミルを得ること
を含んで成る、オルメサルタンメドキソミルを調製するための方法。 - 第一の溶液のpHが約3〜約5である、請求項1に記載の方法。
- 第一の溶液のpHが約4〜約5である、請求項2に記載の方法。
- 有機溶媒が、n−プロピルアルコール、n−ブチルアルコール、2−ブチルアルコール、イソペンタノール、ジメチルアミン、又はジメチルホルムアミドである、請求項1に記載の方法。
- 有機溶媒が、アセトニトリル、イソプロピルアルコール、又はtert−ブチルアルコールである、請求項1に記載の方法。
- 有機溶媒がアセトニトリルである、請求項5に記載の方法。
- 加熱段階b)の間に前記溶液に付加的な量の水を添加することを更に含んで成る、請求項5に記載の方法。
- 添加する付加的な量の水が約1倍量である、請求項7に記載の方法。
- 有機溶媒及び水の混合物が約10%〜約50%の水を含む、請求項1に記載の方法。
- 有機溶媒及び水の混合物が約20%の水を含む、請求項9に記載の方法。
- 第一の溶液を約50℃〜第一の溶液のほぼ還流温度まで加熱する、請求項1に記載の方法。
- 第一の溶液を約80℃〜約110℃の温度まで加熱する、請求項11に記載の方法。
- 段階b)が、トリチルオルメサルタンメドキソミルの量が約4%未満になるまで第一の溶液を撹拌することを更に含んで成る、請求項1に記載の方法。
- 段階b)が、トリチルオルメサルタンメドキソミルの量が約2%未満になるまで第一の溶液を撹拌することを更に含んで成る、請求項13に記載の方法。
- 第一の溶液の撹拌を、約2.5〜約24時間実施する、請求項13に記載の方法。
- 第一の溶液の撹拌を、約2.5〜約7時間実施する、請求項15に記載の方法。
- 第一の溶液を蒸発させて残留物を得ること;残留物をC1-6アルキルエステルに溶解して第二の溶液を形成すること;第二の溶液を冷却してオルメサルタンメドキソミルを沈殿させること;及び第二の溶液からオルメサルタンメドキソミルを回収することにより、オルメサルタンメドキソミルを回収することを更に含んで成る、請求項1に記載の方法。
- C1-6アルキルエステルが、t−ブチルメチルエステル、酢酸メチル、酢酸t−ブチル、酢酸エチル、又は酢酸イソプロピルである、請求項17に記載の方法。
- C1-6アルキルエステルが酢酸エチルである、請求項18に記載の方法。
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Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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Patent Citations (1)
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---|---|---|---|---|
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