CN102206208A

CN102206208A - 含低水平杂质的奥美沙坦酯的制备方法

Info

Publication number: CN102206208A
Application number: CN2010106047342A
Authority: CN
Inventors: 邹强; 郑少军; 戈耘; 侯建; 王国平
Original assignee: Shanghai Modern Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shanghai Shyndec Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2010-12-24
Filing date: 2010-12-24
Publication date: 2011-10-05

Abstract

本发明涉及奥美沙坦酯的制备方法技术领域。本发明以4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯和4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯甲基溴为原料，经过烷化、水解、酯化反应，最后去除保护基得到高纯度的奥美沙坦酯。本发明方法制得的奥美沙坦酯单一杂质的量均小于0.1％，解决了现有技术中奥美沙坦酯杂质数量多、含量较高，需要柱层析纯化而不利于工业化生产的问题。另外，本发明的制备方法条件温和，且避免了高毒溶剂的使用，符合工业生产中的环保要求。

Description

含低水平杂质的奥美沙坦酯的制备方法

技术领域

本发明涉及奥美沙坦酯的制备方法技术领域。

背景技术

奥美沙坦酯(olmensartan medoxomil)是一种新型的血管紧张素II受体(AT1)拮抗剂，其化学名称为4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯。其化学结构为：

日本公开特许JP(31)27098，欧洲专利EP0503785，CN101238119A，CN1976926A，CN101094849A，Journal of Medical Chemietry，1996，Vol.39，323-338上都已报道了奥美沙坦酯的制备方法。这些方法都集中在咪唑中间体与取代联苯基亚甲基溴化物进行烷化反应，烷化产物在碱性条件下水解、酯化，再在酸性条件下去掉三苯甲基保护基而得到奥美沙坦酯。

通过以上方法制备的奥美沙坦酯杂质数量较多，且含量较高，需要柱层析纯化，从而不利于工业化生产；另外，反应中使用的溶剂乙腈，不仅价格贵，而且毒性大，对操作人员和环境保护都提出了较高的要求。

发明内容

本发明的目的正是为了解决现有技术的上述缺点，提供一种新的奥美沙坦酯制备方法，该方法反应条件温和，避免了高毒溶剂的使用，同时制备的产物单个杂质含量均低于0.1％，从而避免了柱层析，适合工业化生产。

为达上述目的，本发明采取的技术方案如下：

奥美沙坦酯的制备方法，包括以下步骤：

a、式(II)化合物和式(III)化合物在碱存在条件下，于有机溶剂中烷化反应得式(IV)化合物；

b、式(IV)化合物水解后与式(V)化合物进行酯化反应，得到式(VI)化合物；

c、将(VI)化合物去掉三苯甲基保护基得到奥美沙坦酯(I)。

上述的步骤a，烷化反应得式(IV)化合物后在有机溶剂中结晶可得到高纯度的式(IV)化合物，结晶使用的溶剂优选C_3-6的酮，例如丙酮、甲乙酮、二乙酮或甲基叔丁基酮等，其中最优选丙酮。

烷化反应所述的碱是指氧化钙、氧化镁、氧化铝、氢氧化钙、氢氧化镁等金属氧化物或金属氢氧化物，其中优选氧化钙。所述的有机溶剂为极性非质子溶剂，例如N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺等，其中优选N，N-二甲基乙酰胺。反应温度没有特别限制，在0℃～100℃均可，优选40℃～80℃。

上述的步骤b，式(IV)化合物是在碱性条件下水解，水解后的盐与式(V)4-氯甲基-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯进行酯化反应，生成式(VI)化合物，式(VI)化合物在有机溶剂中结晶，得到高纯度的式(VI)化合物。所述结晶溶剂选自C_3-6的酮，例如丙酮、甲乙酮、二乙酮和甲基叔丁基酮等，优选丙酮。具体操作步骤可选下面的条件：式(IV)化合物溶解于N，N-二甲基乙酰胺中，加入氢氧化钠，在10℃～40℃之间，反应混合物搅拌1～10小时，较佳地3～5小时，水解反应完全后，将反应液冷却到0℃～5℃，将4-氯甲基-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯和碳酸钾一起加入到反应化合物中，然后加热反应混合物至40℃～80℃，较佳地55℃-65℃，保温搅拌反应3～10小时，较佳地5小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，倒入冰水中，析出式(VI)化合物粗品。式(VI)化合物粗品在有机溶剂中结晶，就可以得到高纯度的式(VI)化合物。

通过该法可以得到高纯度的式(VI)化合物，HPLC测得含量达到99％以上，单一杂质小于0.1％。

步骤c中式(VI)化合物可在与水混溶的有机溶剂水溶液或水中与酸接触，去掉三苯甲基保护基，得到奥美沙坦酯(I)：

反应温度在20℃～50℃之间，反应时间以式(VI)化合物反应完全为准，大约3～5小时。反应结束后，向反应液中加水，过滤，除去反应中生成的三苯基甲醇沉淀，向滤液中加入与水不互溶的有机溶剂，用一种无机碱中和使pH达到6，较佳地，pH在3～5之间，最佳地，pH是5，分离有机相，水相用有机溶剂再次萃取。干燥、过滤后，将有机相浓缩至干，加入结晶溶剂，使产物结晶出来，过滤即得最终产物奥美沙坦酯。作为萃取溶剂的水不互溶有机溶剂，可以选择卤代烃、酯，在优选实施例中，萃取溶剂是二氯甲烷。作为最终产品的结晶溶剂，可以选择醇或酯，在优选实施例中结晶溶剂是乙醇。

本发明有益效果：根据本发明的方法制得的奥美沙坦酯含有非常低水平的杂质，单一杂质的量均小于0.1％，解决了现有技术中奥美沙坦酯杂质数量多、含量较高，需要柱层析纯化而不利于工业化生产的问题。另外，本发明的制备方法条件温和，且避免了高毒溶剂的使用符合工业生产中的环保要求。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。

实施例1：

1-[[[2′-(三苯甲基)-2H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]-2-丙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯(IV)的制备和纯化

7.0g氧化钙，15.0g4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(II)和38.30g4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯甲基溴(III)，悬浮在90ml N，N-二甲基乙酰胺中，加热反应混合物至60℃～65℃，保温搅拌反应，直到反应结束(3～5小时)。将反应液热过滤，待滤液冷却至20℃后倒入400ml的冰水中，析出大量固体，过滤，烘干，即得(IV)粗品49.60g。

将(IV)粗品加入到300ml的丙酮中，加热至回流，溶清后，热过滤，滤液逐渐冷却至20℃，在此温度下保温3小时，然后继续冷却至0℃～5℃，保温2小时，过滤，即得高纯度的化合物(IV)，烘干后称重36.5g，得率81.6％。

HPLC：96.5％

实施例2：

11.2g氧化铝，17.6g4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(II)和45.0g4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯甲基溴(III)，悬浮在100ml N，N-二甲基乙酰胺中，加热反应混合物至60℃～65℃，保温搅拌反应，直到反应结束(3～5小时)。将反应液热过滤，待滤液冷却至20℃后倒入450ml的冰水中，析出大量固体，过滤，烘干，即得(IV)粗品52.60g。

将(IV)粗品加入到300ml的丙酮中，加热至回流，溶清后，热过滤，滤液逐渐冷却至20℃，在此温度下保温3小时，然后继续冷却至0℃～5℃，保温2小时，过滤，即得高纯度的化合物(IV)，烘干后称重42g，得率80.2％。

HPLC：97.2％

对比实验例1

17.3g碳酸钾，15.0g4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(II)和38.30g4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯甲基溴(III)，悬浮在750ml乙腈中，加热反应液至回流，直到反应结束(7小时)。蒸溜掉510ml乙腈，浓缩液冷却到23～25℃，保温搅拌3小时，然后悬浮液冷却到0℃，保温搅拌1小时，过滤得粗产物(IV)。湿产物悬浮在450ml水中，搅拌1.5小时，过滤。干产物的质量是34.5g。得率77.1％

HPLC：90.5％

实施例3：

1-[[[2′-(三苯甲基)-2H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]-2-丙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧环戊烯-4-基)甲酯(VI)的制备和纯化

36.0g高纯度化合物(IV)和3.0g氢氧化钠粉末悬浮在270ml二甲基乙酰胺中，在30℃～35℃的温度下，搅拌3小时，化合物(IV)反应完全。将反应混合物冷却至0℃，加入6.90g碳酸钾，搅拌下，慢慢加入溶于20ml二甲基乙酰胺中的13.91g4-氯甲基-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯(V)，加毕，将反应混合物缓慢加热到60℃～65℃，保温反应3～5小时。反应结束后，将反应混合物冷却至5℃～10℃，倒入800ml的冰水中，析出大量固体，过滤，烘干，即得(VI)粗品43.10g。

将(VI)粗品加入150ml的丙酮中，加热至回流，溶清后，热过滤，滤液逐渐冷却至20℃，在此温度下保温3小时，然后继续冷却至0℃～5℃，保温2小时，过滤，即得高纯度的化合物(VI)，烘干后称重34.5g，得率85.79％。

HPLC：99.5％，最大单一杂质含量0.06％

实施例4：

36.0g高纯度化合物(IV)和3.0g氢氧化钠粉末悬浮在270ml二甲基乙酰胺中，在10℃～15℃的温度下，搅拌8小时，化合物(IV)反应完全。将反应混合物冷却至0℃，加入6.90g碳酸钾，搅拌下，慢慢加入溶于20ml二甲基乙酰胺中的13.91g4-氯甲基-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯(V)，加毕，将反应混合物缓慢加热到60℃～65℃，保温反应10小时。反应结束后，将反应混合物冷却至5℃～10℃，倒入800ml的冰水中，析出大量固体，过滤，烘干，即得(VI)粗品41g。

将(VI)粗品加入150ml的丙酮中，加热至回流，溶清后，热过滤，滤液逐渐冷却至20℃，在此温度下保温3小时，然后继续冷却至0℃～5℃，保温2小时，过滤，即得高纯度的化合物(VI)，烘干后称重35.7g，得率88.7％。

HPLC：99.2％，最大单一杂质含量0.08％

实施例5：

4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯(I)的制备和结晶

5.0g实施例2得到的高纯度的化合物(VI)悬浮在50ml50％(v/v)的甲酸水溶液中，在25℃～30℃的温度下，搅拌3小时，化合物(VI)反应完全。向反应混合物中加入50ml水，冷却至0℃，保温1小时，过滤。向滤液中加入50ml二氯甲烷，室温搅拌，向反应液中分多批加入固体碳酸钠36.5g，加毕，反应液的pH为5.0～5.5，分出有机相，水相用25ml二氯甲烷萃取一次，合并有机相，加入10.0g无水硫酸镁，搅拌干燥2小时，过滤，滤液减压蒸干。

向蒸干物中加入15ml无水乙醇，溶清，室温下搅拌5小时，冷却至0℃～5℃，保温搅拌2小时，过滤，即得奥美沙坦酯结晶品，烘干，称重3.05g(87.4％)。

HPLC：99.70％，最大单一杂质含量0.08％

另外在实施例5同样条件下改变水与甲酸的体积比，结果发现水与甲酸的体积比在1∶9到9∶1比较合适，优选的体积比为3∶7到7∶3，更优选的体积比为4∶6到6∶4，最优选的体积比为1∶1。

Claims

1.奥美沙坦酯的制备方法，包括以下步骤：

C、将(VI)化合物去掉三苯甲基保护基。

2.如权利要求1所述的奥美沙坦酯的制备方法，其特征在于：步骤a烷化反应后将得到的式(IV)化合物在有机溶剂中结晶析出高纯度的式(IV)化合物。

3.如权利要求1或2所述的奥美沙坦酯的制备方法，其特征在于：步骤a所用的碱为氧化钙、氧化镁、氧化铝、氢氧化钙或氢氧化镁。

4.如权利要求3所述的奥美沙坦酯的制备方法，其特征在于：步骤a所用的碱为氧化钙。

5.如权利要求2所述的奥美沙坦酯的制备方法，其特征在于：结晶使用的溶剂为丙酮、甲乙酮、二乙酮或甲基叔丁基酮。

6.如权利要求5所述的奥美沙坦酯的制备方法，其特征在于：结晶使用的溶剂为丙酮。

7.如权利要求1或2所述的奥美沙坦酯的制备方法，其特征在于：步骤a烷化反应的有机溶剂为N，N-二甲基乙酰胺。

8.如权利要求1所述的奥美沙坦酯的制备方法，其特征在于：步骤b酯化反应生成式(VI)化合物后在有机溶剂中结晶析出高纯度的式(VI)化合物。

9.如权利要求8所述的奥美沙坦酯的制备方法，其特征在于：结晶溶剂为丙酮、甲乙酮、二乙酮或甲基叔丁基酮。

10.如权利要求9所述的奥美沙坦酯的制备方法，其特征在于：结晶溶剂为丙酮。