CN107474042A - 一种三苯甲基奥美沙坦酯的晶型h - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种含有三苯甲基奥美沙坦酯的新的晶体型式H及其制备方法，本发明提供了在约5.93°、7.15°、7.76°、8.99°、10.10°、10.55°、11.82°、14.24°、15.66°、17.81°、19.74°、20.65°和23.88°±0.2°2θ的X射线粉末衍射所表征的结晶形态的三苯甲基奥美沙坦酯丙酮溶剂化物，该晶型呈块状晶体，具有稳定性高，流动性好，易烘干等特点，同时该晶体形式的制备具有方法简单、产品纯度高、收率高、重现性好等特点，易于商业化大生产，具有很高的推广和应用价值。且其制备工艺操作简单，对环境友好，用该晶型制备得到的奥美沙坦酯收率好，纯度高，能有效地控制杂质。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种三苯甲基奥美沙坦酯晶型H及其制备方法,
背景技术
奥美沙坦酯(Olmesartan Medoxomil)，化学名为2,3-二羟基-2-丁烯基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丁基-1-[4-(2-1H-四唑-5-苯基)苄基]咪唑-5-羧酸酯环-2,3-碳酸酯，其化学结构式为：
奥美沙坦酯由日本Sankyo(第一三共公司)和美国Forest Laboratories共同开发，2002年5月以商品名Benicar在美国上市，同年8月在德国获批准并在10月初上市。奥美沙坦疗效优于洛沙坦等较早上市的沙坦类药物，为一种较理想的抗高血压药物，对各型高压均有较好疗效，其突出特点是半衰期较长，可以在一天内有效控制血压，因此服用较为方便。同时与其它的血管紧张素II受体拮抗剂类药物相比。具有剂量小、起效快、降压作用更强而持久、不良反应的发生率低等明显优点。临床研究表明：奥美沙坦酯还可以与其它的降压药同时服用以达到更理想的治疗效果。此外，奥美沙坦对动脉硬化、心肌肥厚、心力衰竭、糖尿病、肾病等均具有较好作用。
奥美沙坦酯在各种专利和文献的合成工艺报道中，均需要经过中间体三苯甲基奥美沙坦酯，如专利EP 503785、WO2007148344A2、EP1916246A2、CN121602760A、WO2010026255A1，文献Synthetic Communications(1,39:291–298,2009)等。如以下步骤所示：
为了改善产品的质量和工艺的可操作性，以实现制备获得高纯度的奥美沙坦酯，有必要提高三苯甲基奥美沙坦酯的纯度，因此对其晶体形式和制备方法进行研究。
近年来，陆续有文献开始报道三苯甲基奥美沙坦酯存在同质多晶现象，这是一些分子和分子配合物的特性。单一分子，如三苯甲基奥美沙坦酯，可能产生许多晶型，它们具有不同的晶体结构和物理性能，如熔点、X-射线衍射图等。
最早报道三苯甲基奥美沙坦酯化合物是原研公司日本第一三共公司申请的专利EP503785，但该专利并未提到该化合物的晶型情况。
第一三共公司于2010年公开的专利WO2010126014，报道了三苯甲基奥美沙坦酯丙酮溶剂化物，其中每1摩尔三苯甲基奥美沙坦酯含有丙酮1摩尔。
IPCOM000228790D公开了三苯甲基奥美沙坦酯晶型，该晶型是在乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或与甲醇、乙醇或异丙醇的混合溶剂中缩合酯化后，用水淬灭得到，该晶型的纯度为85-90％，其XRD特征峰为7.18、7.79、12.62、13.46、14.23、15.65、16.27、18.11、19.22、19.6等。
IPCOM000029790D公开了三苯甲基奥美沙坦酯晶型Form B，其XRD特征峰为8.7、10.3、11.6、13.4、14.0、15.5、17.3、18.0、21.9、23.2、23.9、25.3和26.1±0.2°(2θ)。
IPCOM00030193D公开了三苯甲基奥美沙坦酯晶型Form C，其XRD特征峰为3.1、10.5、11.1、13.3、14.5、17.3、18.0、19.3、19.8、21.4、21.8、22.3、24.1和25.3°
上述多种文献大都只报道了产品的晶体形式，对产品的纯度、结晶的收率却未有提及。本发明在研究三苯甲基奥美沙坦酯结晶过程中，意外的发现三苯甲基奥美沙坦酯在丙酮和水的混合溶剂体系中，可以获得一种新的晶体形式，并且产品能够获得高收率和高纯度。同时发现三苯甲基奥美沙坦酯在丙酮溶液中蒸发结晶同样可以获得该新晶型。该新晶型在本发明中命名为三苯甲基奥美沙坦酯晶型H，该晶型呈块状晶体，具有稳定性高，流动性好，易烘干等特点，同时该晶体形式的制备具有方法简单、产品纯度高、收率高、重现性好等特点，易于商业化大生产，具有很高的推广和应用价值。
发明内容
本发明的发明人在研究过程中发现了不同于现有文献报道的三苯甲基奥美沙坦酯的新晶型H，该三苯甲基奥美沙坦酯新晶型H具有稳定性好，流动性好，并且其制备方式简单，除杂效果好，收率高，具有重现性。
所述的三苯甲基奥美沙坦酯新晶型H，其特征在于：其使用Cu-Ka射线测量，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在约5.93°、7.15°、7.76°、8.99°、10.10°、10.55°、11.82°、14.24°、15.66°、17.81°、19.74°、20.65°和23.88°±0.2°有特征峰。
进一步的，该三苯甲基奥美沙坦酯的新晶型H使用Cu-Ka射线测量，其以衍射峰的位置(2θ，以度表示)、晶面间距峰的相对强度(I，以百分比％表示)表示的X-射线粉末衍射图谱参数如下表1。
表1三苯甲基奥美沙坦酯新晶型H的X-射线粉末衍射图的特征峰参数
也包含衍射特征峰的2θ角度符合误差范围在±0.2°以内的晶体。
更进一步的，本发明所述的三苯甲基奥美沙坦酯新晶型H的X-射线粉末衍射图(XRPD)图如图1所示。
更进一步的，本发明所述的三苯甲基奥美沙坦酯的新晶型H，其差示扫描量热图(DSC)如图2所示，从图谱中可以看出在95℃±2℃有一个明显的吸热峰；其热重分析法(TGA)图谱如图3所示，从图谱中可以看出在95℃±2℃附近失重约3.3％。
更进一步的，本发明所述的三苯甲基奥美沙坦酯的新晶型H中丙酮与三苯甲基奥美沙坦酯摩尔比例为1：2。
更进一步的，本发明所述的三苯甲基奥美沙坦酯的新晶型H，其显微镜照片如图4所示，从照片中可以看出该晶型的立体形态为块状。
本发明的另一目的是提供三苯甲基奥美沙坦酯新晶型H的制备方法。
所述的三苯甲基奥美沙坦酯新晶型H的制备方法1：将三苯甲基奥美沙坦酯粗品加入丙酮和水的混合溶剂中，控温搅拌，冷却过滤，干燥。
所述的三苯甲基奥美沙坦酯新晶型H的制备方法2：将三苯甲基奥美沙坦酯粗品溶解在丙酮中形成溶液，再控温蒸馏出部分溶剂，冷却，过滤，干燥。
本发明提供的制备方法1中所述的三苯甲基奥美沙坦酯质量与混合溶剂质量比为1：1～20，优选为1：3～5；其中混合溶剂中丙酮的质量百分比≤40％；方法2中三苯甲基奥美沙坦酯与丙酮质量比为1：2～100，优选为1：3～8。
本发明提供的制备方法1中搅拌温度为30～90℃，优选50～65℃；搅拌时间为0.1～12小时，优选1～2小时；
本发明提供的制备方法2中所述的蒸馏温度为30～90℃，优选50～60℃；蒸馏后三苯甲基奥美沙坦酯与溶剂质量为1：0.1～3，优选为1：0.5～1.5。
本发明提供的制备方法中所述的冷却温度为-5～20℃，优选0～10℃；所述的干燥温度为30～100℃，优选40～60℃；干燥时间为2～48小时，优选4～8小时。
本发明提供的一种三苯甲基奥美沙坦酯新晶型H的制备方法优选的技术方案为：
方法1：将三苯甲基奥美沙坦酯加入丙酮、水混合溶剂中，加热至50～65℃搅拌1～2小时，搅拌完毕，缓慢降温至0～10℃，降温完毕，过滤，在40～60℃烘干4～8小时，得三苯甲基奥美沙坦酯新晶型H。
方法2：将三苯甲基奥美沙坦酯加入丙酮中，加热至50～60℃减压蒸馏，蒸馏出部分溶剂后，再缓慢降温至0～10℃，降温完毕，过滤，在40～60℃烘干4～8小时，得三苯甲基奥美沙坦酯新晶型H。
本发明有益的技术效果是：
1.本发明提供的三苯甲基奥美沙坦酯新晶型H稳定性好，其立体形态为块状，流动性好，易烘干；
2.根据本发明的制备方法得到的三苯甲基奥美沙坦酯新晶型H产品纯度高、收率高、重复性好；
3.本发明提供的三苯甲基奥美沙坦酯新晶型H制备工艺操作简单，对环境友好，适于商业化大生产。
4.根据本发明提供的三苯甲基奥美沙坦酯新晶型H制备得到的奥美沙坦酯收率好，纯度高，能有效地控制杂质。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的三苯甲基奥美沙坦酯新晶型H的X射线粉末衍射图。
图2为本发明实施例1制备的三苯甲基奥美沙坦酯新晶型H的差示扫描量热图。
图3为本发明实施例1制备的三苯甲基奥美沙坦酯新晶型H的热重分析法。
图4为本发明实施例1制备的三苯甲基奥美沙坦酯新晶型H的显微镜照片。
图5为本发明实施例1制备的三苯甲基奥美沙坦酯新晶型H的高效液相色谱图。
图6为本发明实施例1制备的三苯甲基奥美沙坦酯合成至奥美沙坦酯的高效液相色谱图。
具体实施方式
为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
原料和通用测试方法：
实施例中所用的三苯甲基奥美沙坦酯粗品参考EP 503785实施例79(b)制备得到的。
X-射线粉末衍射(XRD)仪器：荷兰帕纳科X’pert Pro型：辐射源：铜靶在室温条件下扫描：电压：45kv，电流：40mA，起始2θ：2000°，扫描范围：3.0000～50.0000°，步长：0.017°，测量时间：50.2秒/步；
差示扫描量热法分析(DSC)仪器：瑞士梅特勒-托利多DSC1型，30～300℃范围，加热速率：10℃/min，氮气流速：40ml/min；
热重分析(TGA)仪器：美国TA Discovery 5500；
电子显微镜：奥林巴斯CX41；
高效液相色谱(HPLC)仪器：日本岛津LC-20A型，检测波长：220nm；
实施例1：
向反应瓶中加入三苯甲基奥美沙坦酯粗品20g、丙酮40g、水60g，控温65℃搅拌2小时，再缓慢降温至0℃，过滤，滤饼60℃鼓风烘干8小时，出料，得18.9g三苯甲基奥美沙坦酯晶型H，呈块状晶体，收率为94.5％，纯度99.80％。
结果：所得固体的X-射线粉末衍射图如图1所示；
其差示扫描量热图(DSC)如图2所示，从图2中可以看到，在95℃±2℃处有吸收峰；
其热重分析法图(TGA)如图3所示，从图3中可以看到，在95℃±2℃附近有明显失重，失重约为3.3％；
其显微镜照片如图4所示，从照片中可以看出该晶型的呈规则的块状晶体。
其高效液相色谱图(HPLC)如图5所示，从图中可以看出所得产品的纯度高达99.80％。
将该所得晶型放置在室温、湿度60～70％环境下48小时，未发现其吸水，检测其X-射线粉末衍射图谱与实施例1所得晶型图谱相同，未发现转晶现象。
实施例2：
向反应瓶中加入三苯甲基奥美沙坦酯粗品20g、丙酮20g、水40g，控温55℃搅拌1.5小时，再缓慢降温至10℃，过滤，滤饼55℃鼓风烘干6小时，出料，得19.2g三苯甲基奥美沙坦酯晶型H，收率为96.0％，纯度99.79％。
结果：所得固体的X-射线粉末衍射图谱与实施例1所得晶型相同。
实施例3：
向反应瓶中加入三苯甲基奥美沙坦酯粗品20g、丙酮10g、水50g，控温50℃搅拌2小时，再缓慢降温至5℃，过滤，滤饼40℃鼓风烘干4小时，出料，得19.6g三苯甲基奥美沙坦酯晶型H，收率为98.0％，纯度99.31％。
结果：所得固体的X-射线粉末衍射图谱与实施例1所得晶型相同。
实施例4：
向反应瓶中加入三苯甲基奥美沙坦酯粗品20g、丙酮160g，控温60℃蒸馏至余重49.7g，再缓慢降温至0℃，过滤，滤饼40℃鼓风烘干6小时，出料，得19.4g三苯甲基奥美沙坦酯晶型H，收率为97.0％，纯度99.66％。
结果：所得固体的X-射线粉末衍射图谱与实施例1所得晶型相同。
实施例5：
向反应瓶中加入三苯甲基奥美沙坦酯粗品20g、丙酮60g，控温60℃蒸馏至余重31.4g，再缓慢降温至0℃，过滤，滤饼60℃鼓风烘干8小时，出料，得19.5g三苯甲基奥美沙坦酯晶型H，收率为97.4％，纯度99.60％。
结果：所得固体的X-射线粉末衍射图谱与实施例1所得晶型相同。
实施例6：
向反应瓶中加入三苯甲基奥美沙坦酯粗品20g、丙酮80g，控温60℃蒸馏至余重42.3g，再缓慢降温至0℃，过滤，滤饼50℃鼓风烘干4小时，出料，得19.0g三苯甲基奥美沙坦酯晶型H，收率为95.0％，纯度99.67％。
结果：所得固体的X-射线粉末衍射图谱与实施例1所得晶型相同。
实施例7：利用实施例1制得的三苯甲基奥美沙坦酯晶型H制备奥美沙坦酯(制备方法参考专利CN201110430371实施例一)
向反应瓶中加入乙酸乙酯28.5ml，6.4％的稀盐酸33.7g，开启搅拌，加入18.7g三苯甲基奥美沙坦酯。控制内温至40±5℃，搅拌反应3小时。反应完毕，将料液冷却至室温，加入甲苯85ml×3洗涤三次。洗涤完毕，水层中加入丙酮100ml，用碳酸氢钾水溶液调节pH值为4.5，调节完毕，控温15±5℃保温搅拌2小时。保温完毕，过滤，干燥，得到15.7g奥美沙坦酯，收率88.2％。HPLC分析，纯度99.66％，杂质A(奥美沙坦酸)为0.13％，其他杂质≤0.10％。
本发明提出的三苯甲基奥美沙坦酯新晶型H及其制备方法已通过实施例进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的三苯甲基奥美沙坦酯新晶型H及其制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中。
Claims (10)
1.一种三苯甲基奥美沙坦酯晶型H，其特征在于：其使用Cu-Ka射线测量，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在约5.93°、7.15°、7.76°、8.99°、10.10°、10.55°、11.82°、14.24°、15.66°、17.81°、19.74°、20.65°和23.88°±0.2°有特征峰。
2.根据权利要求1所述的三苯甲基奥美沙坦酯晶型H，其特征在于：其X-射线粉末衍射(XRPD)图如图1所示。
3.根据权利要求1所述的三苯甲基奥美沙坦酯晶型H，其特征在于：所述的三苯甲基奥美沙坦酯晶型H中丙酮与三苯甲基奥美沙坦酯的摩尔比例为1：2。
4.根据权利要求1所述的三苯甲基奥美沙坦酯晶型H，其特征在于：其差示扫描量热图(DSC)在95℃±2℃有一个明显的吸热峰；其热重分析法(TGA)图谱在95℃±2℃附近失重约3.3％。
5.根据权利要求1所述的三苯甲基奥美沙坦酯晶型H，其特征在于：所述的三苯甲基奥美沙坦酯晶型H立体形态为块状。
6.一种如权利要求1-5任一权利要求所述的三苯甲基奥美沙坦酯晶型H的制备方法，其特征在于：
方法1：将三苯甲基奥美沙坦酯粗品加入丙酮和水的混合溶剂中，控温搅拌，冷却，过滤，干燥；
方法2：将三苯甲基奥美沙坦酯粗品溶解在丙酮中形成溶液，再控温蒸馏出部分溶剂，冷却，过滤，干燥。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述的方法1中三苯甲基奥美沙坦酯与混合溶剂质量比为1：1～20，优选为1：3～5，其中混合溶剂中丙酮的质量百分比≤40％；方法2中三苯甲基奥美沙坦酯与丙酮质量比为1：2～100，优选为1：3～8。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述的方法1中搅拌温度为30～90℃，优选50～65℃；搅拌时间为0.1～12小时，优选1～2小时。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述的方法2中蒸馏温度为30～90℃，优选50～60℃；蒸馏后的三苯甲基奥美沙坦酯与溶剂质量比为1：0.1～3，优选为1：0.5～1.5。
10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述的冷却温度为-5～20℃，优选0～10℃；所述的干燥温度为30～100℃，优选40～60℃；干燥时间为2～48小时，优选4～8小时。
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