CN1045770C - 制备１－联苯甲基咪唑衍生物的方法 - Google Patents

制备１－联苯甲基咪唑衍生物的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1045770C
CN1045770C CN92102075A CN92102075A CN1045770C CN 1045770 C CN1045770 C CN 1045770C CN 92102075 A CN92102075 A CN 92102075A CN 92102075 A CN92102075 A CN 92102075A CN 1045770 C CN1045770 C CN 1045770C
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
group
phenyl
formula
carbon atom
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
CN92102075A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1065063A (zh
Inventor
柳泽宏明
藤本光一
雨宫由哉
下地康雄
金崎拓郎
小池博之
佐田登志夫
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27549327&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1045770(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sankyo Co Ltd filed Critical Sankyo Co Ltd
Publication of CN1065063A publication Critical patent/CN1065063A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1045770C publication Critical patent/CN1045770C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Abstract

式(Ⅰ)化合物：
以及其具有降血压活性并可用作治疗预防高血压的药学上可接受的盐和酯。它们可特别地通过使联苯甲基化合物与咪唑化合物反应制备。

Description

制备1－联苯甲基咪唑衍生物的方法
本发明提供了一系列新的具有有价值的降血压活性的1-(联苯甲基)咪唑衍生物，并由此可用于治疗和预防高血压，包括心脏和循环系统的疾病。也提供了使用这些化合物的方法和组合物，以及他们的制备方法。
已经知道，血管紧张肽原酶一血管紧张肽系统提供了一个对于维持活体动物体内血压体内平衡的重要机理。当血压降低或血液中钠离子浓度降低时，该系统被激活。其结果是血管紧张肽原酶和血管紧张肽转化酶(按照惯例，以下简称为“ACE”)被激活并作用于血管紧张肽原，血管紧张肽原首先被血管紧张肽原酶分解，产生血管紧张肽Ⅰ(以下简称作“AⅠ”)。AⅠ然后被ACE转化成血管紧张肽Ⅱ(以下简称作“AⅡ”)。由于AⅡ引起血管的强烈收缩并加快醛甾酮的分泌，体系的激活导致血压的上升。血管紧张肽原酶一血管紧张肽系统的抑制剂或抑制物，如血管紧张肽原酶抑制剂，ACE抑制剂和AⅡ拮抗物，膨涨血管，引起低血压并改善循环功能，这就是这些试剂用于治疗心脏疾病的根据。
目前，仅有ACE抑制剂被临床使用，血管紧张肽原酶抑制剂和AⅡ拮抗物的这种应用仍在探索中。其中，一些肽类AⅡ拮抗物，如肌丙抗增压素，已经被发现多年，但一些非肽类拮抗物最近才被发现(例如，欧洲专利公开说明书NO.28833,28834,245637,253310,323841,324377,380959,399732,399731和400835以及日本专利申请说明书，昭57-98270)。其中，最接近的先有技术为欧洲专利公开说明书NO.253310和324377。
欧洲专利公开说明书253310号公开了一系列1-苯基，1-苯乙基或1-苄基咪唑衍生物，据说具有抑制AⅡ活性的能力。这些先有技术中的化合物中包括大量的1-联苯甲基咪唑衍生物，但它们在咪唑4-或5-位上的取代基的性质不同于本发明化合物。
欧洲专利公开说明书324377号也公开了一系列这类化合物，但所有这些先有技术化合物，包括欧洲专利公开书NO.253310和324377中的化合物的活性并不令人满意，需要寻求更有效的AⅡ拮抗物，得到更好的临床结果。
我们现已发现有限种类的1-(联苯基甲基)-咪唑-5-羧酸衍生物具有优良的AⅡ接受体拮抗活性，由此可用作抗高血压药物并用于治疗和预防心脏疾病。
为此，本发明目的之一是提供了一系列新的1-(联苯甲基)咪唑-5-羧酸衍生物。
本发明又一目的是提供了具有AⅡ抑制活性的这类化合物。
本发明的其它目的和优点将随着描述过程展现出来。
如此，本发明提供了式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐和酯：其中：R1代表含1至6个碳原子的烷基或含3至6个碳原子的链烯基；R2和R3独立地选自基团：
氢原子；
含1至6个碳原子的烷基；
含3至6个碳原子的链烯基；
含有处于一个或多个饱和碳环，总数为3至10个碳原子的环烷基；
芳烷基，其中烷基部分含1至6个碳原子，
芳基部分的定义如下；
定义如下的芳基；以及
稠环体系，其中定义如下的芳基与含有3
至10个碳原子的环烷基稠合；R4代表：
氢原子；
含1至6个碳原子的烷基；
含1至6个碳原子的烷酰基；
含有2至6个碳原子并被至少一个选自卤
原子和含1至6个碳原子的烷氧基取代基
所取代的取代烷酰基；
含有3至6个碳原子的链烯酰基；
芳羰基，其中芳基部分定义如下；
烷氧羰基，其中烷基部分含1至6个碳原子；
四氢吡喃基，四氢噻喃基，四氢噻吩基或
四氢呋喃基；
被至少一个选自卤原子和含1至6个碳原子的烷氧基取代基所取
代的取代四氢吡喃基，四氢噻喃基，四氢噻吩基或四氢呋喃基；
式-SiRaRbRc基团，其中Ra,Rb和Rc所表示的基团中的1个，2
个或3个独立代表含有1至6个碳原子的烷基，以及Ra,Rb和Rc
所表示的基团中的2个，1个或0个独立表示定义如下的芳基；
烷氧基甲基，基中烷氧基部分含1至6个碳原子；
(烷氧基烷氧基)甲基，其中每个烷氧基部分含1至6个碳原子；
卤代烷氧基甲基，其中烷氧基部分含1至6个碳原子；
芳烷基，其中含1至6个碳原子的烷基部分
被至少一个定义如下的芳基取代；或
烷酰氧基甲氧羰基，其中烷酰基部分含1至6个碳原子；R5代表羧基或式-CONR8R9，其中R8和R9独立选自；
氢原子，
含1至6个碳原子的未取代烷基，以及
被至少一个选自定义如下的取代基(a)的取代基所取代
的含有1至6个碳原子的取代烷基，或者R8和R9一同代表含有2至6个碳原子的未取代亚烷基或被至少一个选自羧基和烷基部分含有1至6个碳原子的烷氧羰基取代基所取代的含有2至6个碳原子的取代亚烷基；R8代表氢原子，含有1至6个碳原子的烷基，含1至6个碳原子的烷氧基或卤原子，R7代表羧基或四唑-5-基；所述的取代基(a)选自；
定义如下的芳基；
含有5或6个环原子，其中1至4个为选自氮，氧和硫原子的杂原子的杂环基；
卤原子；
羟基；
含1至6个碳原子的烷氧基；
羧基：
烷基部分含1至6个碳原子的烷氧羰基；
氨基；以及
酰氨基，其中酰基部分为含有1至6个碳原子的烷酰基或芳羧基，
其中芳基部分定义如下；所述的芳基为含6至14个环原子的芳香碳环基，并可以是未取代的或被至少一个选自定义如下的取代基(b)取代；以及所述的取代基(b)选自硝基，氰基，卤原子，含有6至10个环原子的未取代碳环芳基，含1至6个碳原子的烷基，含1至6个碳原子的烷氧基，羧基，烷氧羰基，其中烷氧基部分1至6个碳原子，以及含1至3个碳原子的亚烷基二氧基(alkylenedioxy)和亚烷基二氧基(alkylidenedioxy)。
本发明也提供了用于治疗或预防高血压的药物组合物，包括将有效量抗高血压剂与药学上可接受的载体或稀释剂混合，其中抗高血压剂选自式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐和酯。
本发明进一步提供了治疗或预防哺乳动物，例如人体的高血压的方法，包括对上述哺乳动物以有效量抗高血压剂给药，其中抗高血压剂选自式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐和酯。
本发明还进一步提供了制备式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐和酯的方法，其详细内容以后描述。
本发明化合物中，当R1,R2,R3,R4,R6,R8,R9或取代基(b)代表烷基时，其为含有1至6个碳原子的烷基，并可以是含1至6个碳原子的直链或支链烷基，例子包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，叔戊基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1-乙基丙基，4-甲基戊基，3-甲基戊基，2-甲基戊基，1-甲基戊基，3,3-二甲基丁基，2,2-二甲基丁基，1,1-二甲基丁基，1,2-二甲基丁基，1,3-二甲基丁基，2,3-二甲基丁基，2-乙基丁基，己基和异己基。R1优选代表含有2至5个碳原子的直链或支链烷基，较优选代表直链基团，即，最优选为乙基，丙基或丁基。每个R2和R3，相同或不同，优先代表含有1至4个碳原子的直链或支链烷基，较优选为甲基，乙基，丙基，异丙基或叔丁基，当R5代表羧基时，最优选为甲基或乙基，当R5代表式-CONR8R9基团时，最优选为异丙基或叔丁基。R4或R6优先代表含有1至4个碳原子的直链或支链烷基，较优选为甲基或乙基。当R8和R9代表烷基时，它们可以相同或不同，且各自优选为含有1至4个碳原子的烷基，较优选为甲基，乙基，丙基或丁基，且最优选为甲基或乙基。取代基(b)，当其代表烷基时，优选为含1至4个碳原子的烷基，较优选为甲基和乙基。
当R1,R2和R3代表链烯基时，可以是含有3至6个碳原子的直链或支链烯基。这些基团的例子包括：1-丙烯基，2-丙烯基，1-甲基-2-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，2-乙基-2-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，1-甲基-2-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-乙基-2-丁烯基，3-丁烯基，1-甲基-3-丁烯基，2-甲基-3-丁烯基，1-乙基-3-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，1-甲基-2-戊烯基，2-甲基-2-戊烯基，3-戊烯基，1-甲基-3-戊烯基，2-甲基-3-戊烯基，4-戊烯基，1-甲基-4-戊烯基，2-甲基-4-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基以及5-己烯基。R1优选为含有3或4个碳原子的直链或支链烯基，较优选为1-丙烯基或1-丁烯基。每个R2和R3，可以相同或不同，优选为含有3或4个碳原子的直链或支链烯基，较优选为2-丙烯基或2-丁烯基。
当R2或R3代表环烷基时，含有总数为3至10个碳原子，并可为-个或多个饱和碳环，且每个环优选含有3至6个碳原子。当环烷基具有多环体系时，可以是桥环或稠环体系。这些基团例子包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，降冰片烷基和金刚烷基。其中，优选为含有3至6个碳原子的单环环烷基，最优选为环戊基和环己基。
或者，R2或R3代表芳烷基，其中烷基部分含有1至6个碳原子(优选为1至4个碳原子，较优选为1或2个碳原子，且最优选为1个碳原子)以及芳基部分为含有6至14个(优选为6至10个，较优选为6或10个)环原子的芳香碳环基团，且可以是未取代的或被至少-个选自定义如上，详例见下的取代基(b)所取代。形成烷基部分的烷基的特定实例见上面所给出的R2代表的烷基的实例，且芳基部分的特定实例见下面给出的R2代表的芳基实例。这类芳烷基的实例包括苄基，1-和2-萘甲基，茚甲基，菲甲基，蒽甲基，二苯甲基，三苯甲基，1-苯乙基，苯乙基，1-萘乙基，2-萘乙基，1-苯丙基，2-苯丙基，3-苯丙基，1-萘丙基，2-萘丙基，3-萘丙基，1-苯丁基，2-苯丁基，3-苯丁基，4-苯丁基，1-萘丁基，2-萘丁基，3-萘基丁基，4-萘基丁基，1-苯基戊基，2-苯基戊基，3-苯基戊基，4-苯基戊基，5-苯基戊基，1-萘基戊基，2-萘基戊基，3-萘基戊基，4-萘基戊基，5-萘基戊基，1-苯基己基，2-苯基己基，3-苯基己基，4-苯基己基，5-苯基己基，6-苯基己基，1-萘基己基，2-萘基己基，3-萘基己基，4-萘基己基，5-萘芳己基和6-萘基己基。其中当芳烷基含有萘基时，可能有1-或2-萘基。这些芳烷基中，优选的为烷基部分含有1至4个碳原子的芳烷基，最优选为苄基。这些芳烷基可以是未取代的或被一个或多个定义如上，详例见下的取代基(b)所取代。取代的芳烷基实例包括上述的那些未取代芳烷基，但其中芳基部分被下面所给出的取代芳基之一替换。然而，优选的是那些未取代的基团。
当R2或R3代表芳基时，为含有6至14个(优选为6至10个，较优选为6或10个)环原子的芳香碳环基团，并可以是未取代的或被至少一个选自定义如上，详例见下的取代基(b)的取代基所取代。这些基团可以是未取代的或它们被至少一个，优选为1至3取代基(b)所取代，例如：硝基；氰基；卤原子，如氟，氯，溴或碘原子，其中优选的为氟、氯和溴原子；未取代的碳环芳基，例如，见下面有关R2和R3的具体例子；烷基，具体例如上，最优选的是甲基；含有1至6个碳原子，优选为1至4个碳原子的烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，新戊氧基，2-甲基丁氧基，3-甲基丁氧基，1-乙基丙氧基，4-甲基戊氧基，3-甲基戊氧基，2-甲基戊氧基，1-甲基戊氧基，3,3-二甲基丁氧基，2,2-二甲基丁氧基，1,1-二甲基丁氧基，1,2-二甲基丁氧基，1,3-二甲基丁氧基，2,3-二甲基丁氧基，2-乙基丁氧基，己氧基和异己氧基，最优选为甲氧基或乙氧基；烷氧羰基，其中烷氧基部分含1至6个，优选为1至4个碳原子，如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，异丙氧基羰基，丁氧基羰基，异丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，戊氧基羰基和己氧基羰基，其中最优选为甲氧基羰基和乙氧基羰基；羧基；含有1至3个碳原子的亚烷基二氧基(alkylenedioxy)和亚烷基二氧基(alkyli denedioxy)，例如亚甲基二氧基，亚乙基二氧基(ethylenedioxy)，1,2-亚丙基二氧基，1,3-亚丙二氧基，亚乙基二氧基(ethylidenedioxy)，异亚丙二氧基，其中最优选为亚甲二氧基。
其中，当R2或R3代表取代芳基时，优选的取代基为烷基和烷氧基。
当芳基被取代时，取代基的数量并不重要，仅受取代位置的数量限制，也可能受空间约束限制。但实际上，我们通常优选1个，2个或3个取代基。
取代和未取代芳基实例包括苯基，萘基，菲基，蒽基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，2-乙基苯基，3-丙基苯基，4-乙基苯基，2-丁基苯基，3-戊基苯基，4-戊基苯基，3,5-二甲基苯基，2,5-二甲基苯基，2,6-二甲基苯基，2,4-二甲基苯基，3,5-二丁基苯基，2,5-二戊基苯基，2,6-二丙基-4-甲基苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，2-乙氧基苯基，3-丙氧基苯基，4-乙氧基苯基，2-丁氧基苯基，3-戊氧基苯基和4-戊氧基苯基，其中最优选的为苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基和4-甲氧基苯基。
当R2或R3代表稠环体系时，其中芳基与含有3至10个碳原子的环烷基稠合，芳基和环烷基部分可由上说明，且优选的芳基部分为苯基或萘基，环烷基部分含5或6个碳原子。这种稠环体系实例包括2,3-二氢化茚基，四氢化萘基和四氢化蒽基，其中优选的为2,3-二氢化茚基，四氢化萘基。
R4可以代表烷酰基，这类基团可以是含有1至6个碳原子的直链或支链基团。这类基团的实例包括甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，新戊酰基，戊酰基和异戊酰基，其中优选的为甲酰基和乙酰基。
或者，R4为取代的烷酰基，其中取代基选自卤原子和烷氧基。这类取代的烷酰基例子包括氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基和甲氧基乙酰基，其中优选的为氯乙酰基和三氟乙酰基。
当R4代表链烯酰基时，可以含有3至6个，优选为3至5个碳原子，且这些基团例子包括丙烯酰，异丁烯酰，丁烯酰，3-甲基-2-丁烯酰基和2-甲基-2-丁烯酰基，尤其是(E)-2-甲基-2-丁烯酰基。
当R4代表芳羰基时，芳基部分可以是任何一个上述的R2代表的芳基。但是，在这种情况下，如果基团是被取代的，则取代基最好选自卤原子，烷基，烷氧基，硝基，烷氧羰基和未取代芳基，较优选的为甲基，甲氧基，氟和氯取代基。芳羰基的例子包括苯甲酰基，α-萘甲酰基，3-萘甲酰基，3-氟苯甲酰基，2-溴苯甲酰基，4氯苯甲酰基，2,4,6-三甲基苯甲酰基，4-甲苯酰，4-甲氧基苯甲酰，4-硝基苯甲酰基，2-硝基苯甲酰基，2-(甲氧羰基)苯甲酰基以及4-苯基苯甲酰基，其中优选为苯甲酰基，4-甲苯酰和4-甲氧苯甲酰。
当R4代表烷氧羰基时，烷氧基部分含1至6个碳原子，即烷氧羰基总的来讲含有2至7个碳原子，这些基团的例子有甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，异丙氧基羰基，丁氧羰基，异丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，戊氧基羰基和己氧基羰基，其中优选为甲氧羰基和乙氧羰基。
当R4代表四氢吡喃基，四氢噻喃基，四氢噻吩基或四氢呋喃基时，它们可以是取代的或未取代的。如果被取代，取代基选自卤原子和含有1至6个碳原子的烷氧基，可以是任何一个上述的R4代表的烷氧基和卤原子，优选为氯，溴和甲氧基取代基。这些被取代和未取代基团包括四氢吡喃-2-基，3-氯四氢吡喃-2-基，3-溴四氢吡喃-2-基，4-甲氧基四氢吡喃-2-基，四氢噻喃-2-基，4-甲氧基四氢噻喃-2基，四氢呋喃-2-基和四氢噻吩-2-基其中优选为四氢吡喃-2-基，4-甲氧基四氢吡喃-2-基，·四氢噻喃-2-基，和4-甲氧基四氢噻喃-2-基。
当R4代表式-SiRaRbRc甲硅烷基时，其中Ra,Rb和Rc代表的基团中的1个，2个或3个独立选自含有1至6个碳原子的烷基，以及Ra,Rb和Rc代表的基团中的2个，1个或0个独立选自定义见上的芳基，烷基和芳基部分可以是任何-个上述R1和R2所代基的基团，优选为甲基，乙基，叔丁基和苯基。这类甲硅烷基包括三甲硅烷基，三乙硅烷基，异丙基二甲硅烷基，叔丁基二甲硅烷基，甲基二异丙基硅烷基，甲基二叔丁基硅烷基，三异丙基硅烷基，二苯基甲基硅烷基，二苯基丁基硅烷基，二苯基异丙基硅烷基和苯基二异丙基硅烷基，其中优选为三甲硅烷基，叔丁基二甲硅烷基和二苯基甲基硅烷基。
当R4代表烷氧甲基时，其中烷氧基部分含有1至6个碳原子，烷氧基部分可以是任何一个上述取代基(b)所代表的烷氧基。这类烷氧甲基例子包括甲氧基甲基，1,1-二甲基-1-甲氧基甲基，乙氧基甲基，丙氧基甲基，异丙氧基甲基，丁氧基甲基和叔丁氧基甲基，其中优选为甲氧甲基和乙氧甲基。
当R4代表(烷氧基烷氧基)甲基时，各个烷氧基部分含1至6个碳原子并可以是任何一个上述取代基(b)所代表的烷氧基。这类(烷氧基烷氧基)甲基例子包括甲氧基甲氧甲基，2-甲氧基乙氧基甲基，2-甲氧基丙氧基甲基和2-甲氧基丁氧基甲基，其中优选为2-甲氧基乙氧基甲基。
当R4代表卤代烷氧基甲基时，烷氧基部分含1至6个碳原子且卤原子和烷氧基可以是任何上述的取代基(b)所代表的卤原子和烷氧基。这类卤代烷氧甲基例子包括2,2,2-三氯乙氧基甲基，2,2,2-三溴乙氧基甲基，双(2-氯乙氧基)甲基和双(2-溴乙氧基)甲基，其中优选为2,2,2-三氯乙氧基甲基和双(2-氯乙氧基)甲基。
当R4代表芳烷基时，其中含有1至6个，优选为1至4个碳原子的烷基被至少-个芳基取代，烷基和芳基部分可以是任何上述的R1和R2所代表的烷基和芳基。这类芳烷基例子包括苄基，α-萘甲基，3-萘甲基，二苯甲基，三苯甲基，α-萘基二苯甲基，9-蒽甲基，4-甲基苄基，6-苯基己基，2,4,6-三甲基苄基，3,4,5-三甲基苄基，4-甲氧基苄基，4-甲氧苯基二苯基甲基，2-硝基苄基，4-硝基苄基，4-氯苄基，4-溴苄基和4-氰基苄基，其中优选为苄基，4-甲基苄基，4-甲氧基苄基，4-氯苄基和4-溴苄基。
当R4代表烷酰氧基甲氧基羰基时，烷酰基部分含1至6个碳原子并可以是任何上述R4所代表的烷酰基。这类烷酰氧基甲氧羰基例子包括甲酰氧基甲氧羧基，乙酰氧基甲氧羰基，丙酰氧基甲氧羰基，丁酰氧基甲氧羰基和新戊酰氧基甲氧羰基，其中优选为新戊酰氧基甲氧羰基。
R5代表羧基或式-CONR3R9基团，当它代表式-CONR8R9基团，且R8或R9代表烷基时，它可以是未被取代的含有1至6个碳原子的烷基，如上述的这些基团的具体例子，或为取代烷基，其含有1至6个碳原子并被至少一个选自定义如上，具体例子于下的取代基(a)的取代基所取代。
当R8和R9一同代表亚烷基时，它可含有2至6个碳原子并可以为取代的或未取代的，也可以为直链或支链基团，未取代基团例子有亚乙基，1,3-亚丙基，1,2-亚丙基，乙基亚乙基，1,4-亚丁基，1,5-亚戊基和1,6-亚己基，其中优选为那些含有4或5个碳原子的亚烷基。在这种情况下，式-NR8R9基团变成了具有3至7个环原子(其中一个为氮原子)的含氮杂环基，例如，当亚烷基含有4或5个碳原子时，式-NR8R9基团就相应地成为1-吡咯烷基或哌啶子基。当亚烷基被取代时，可以有一个或多个选自羧基和烷氧基部分含有1至6个碳原子的烷氧羰基取代基。这些取代基的例子包括羧基，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基，异丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，戊氧基羰基和己氧基羰基，其中优选为羧基，甲氧羰基和乙氧羰基。
当R5代表羧基时，化合物为羧酸，也可形成其相应的酯，其中R5代表的羧基被式-COOR5a基团取代，其中R5a代表一个酯残基(在羧酸况下，R5a代表氢原子)。也可以形成盐，其实例见下述的R7所代表的基团。所形成的酯的性质对本发明并不重要，但当酯用于药学目的时除外，在这种情况下，酯应当是药学上可接受的，即与母体酸比较，不应当具有增强的，或不可接受的增强或降低毒性，或不可接受的降低活性。然而，当酯用于其它目的，如作为制备其它，也许具有更大活性的化合物的中间体，这种限制并不适用，任何本专业常用的酯残基都可使用并可以依据其功能和商业效益来选择酯残基。并且，本专业人员知道一些酯残基具有对化合物结合它们的优点，例如在体内更容易或更好吸收，以及，如果需要，这种酯残基可用于本发明中。
这类酯残基实例包括：含有1至6个碳原子的烷基，如那些上述R1所代表的烷基；含有1至6个，优选为1至4个碳原子的卤代烷基，其中烷基部分可以是上述R1所代表的烷基，例如三氟甲基，2,2,2-三氯乙基，2,2,2-三氟乙基，2-氯乙基，2-氟乙基，2-碘乙基，4-氟丁基，3-氯丙基和6-碘己基，其中优选为2,2,2-三氯乙基和2-氯乙基；含有1至6个，优选为1至4个碳原子的羟烷基，其中烷基部分可以是上述R1所代表的烷基，例如2-羟基乙基，2,3-二羟基丙基，3-羟基丙基，3,4-二羟基丁基和4-羟基丁基，其中优选为2-羟乙基；烷氧烷基和烷氧基烷氧烷基，其中烷氧基和烷基部分每个都含1至6个，优选为1至4个碳原子，且相应各为上述取代基(b)和R1所代表的烷氧基和烷基，如甲氧甲基，2-甲氧基乙基，2-乙氧基乙基和2-甲氧基乙氧甲基，其中优选为甲氧甲基；苯甲酰甲基和被一个或多个取代基(b)所取代的苯甲酰甲基，其中优选为未取代的苯甲酰甲基；烷氧羰基烷基，如甲氧羰基甲基；含有1至6个，优选为1至4个碳原子的氰烷基，其中烷基部分可以为上述R1所代表的烷基，例如2-氰乙基和氰甲基；烷硫基烷基，其中各个烷基部分含1至6个，优选为1至4个碳原子，并可以为上述R1所代表的烷基，例如甲硫基甲基和乙硫基甲基；芳硫基烷基，其中烷基部分含1至6个，优选为1至4个碳原子，并可以是上述R1所代表的烷基，以及芳基部分是上述R2中所述的芳基，例如苯硫基甲基；烷基磺酰基烷基，其中各个烷基部分含有1至6个，优选为1至4个碳原子，并可以是上述R1所代表的烷基，以及可以是未取代的或被一个或多个卤原子所取代的烷基，例如2-(甲磺酰基)乙基或2-(三氟甲基磺酰基)乙基；芳基磺酰基烷基，其中烷基部分含有1至6个，优选为1至4个碳原子，并可以是上述R1所代表的烷基，以及芳基部分见上面关于R2的定义和说明，例如2-(苯磺酰基)乙基和2-(对-甲苯磺酰基)乙基；芳基，如上面关于R2说明中的芳基；芳烷基，如那些上述R2所代表的芳烷基，尤其是苄基，对-甲氧基苄基，对-硝基苄基，和4-乙酰氧基-3-甲氧基苄基，其中优选为苄基；式-SiRdReRf基团(其中Rd,Re和Rf同上面关于Ra,Rb和Rc的定义)，如那些上面关于R4所述的基团；烷酰氧基烷基，其中每个烷酰基和烷基部分含1至6个碳原子，并相应各为上述R1和R4所代表的烷酰基和烷基，优选的烷酰基部分含1至5个碳原子，烷基部分含1至4个碳原子，较优选的烷酰基部分含2至5个碳原子，烷基部分含1至2个碳原子；这类烷酰氧基烷基包括甲酰氧基甲基，乙酰氧基甲基，丙酰氧基甲基，丁酰氧基甲基，新戊酰氧基甲基，戊酰氧基甲基，异戊酰氧基甲基，己酰氧基甲基，1-(甲酰氧基)乙基，1-(乙酰氧基)乙基，1-(丙酰氧基)-乙基，1-(丁酰氧基)乙基，1-(新戊酰氧基)乙基，1-(戊酰氧基)乙基，1-(异戊酰氧基)乙基，1-(己酰氧基)乙基，2-(甲酰氧基)乙基，2-(乙酰氧基)乙基，2-(丙酰氧基)乙基，2-(丁酰氧基)乙基，2-(新戊酰氧基)乙基，2-(戊酰氧基)乙基，2-(异戊酰氧基)-乙基，2-(己酰氧基)乙基，1-(甲酰氧基)丙基，1-(乙酰氧基)丙基，1-(丙酰氧基)丙基，1-(丁酰氧基)-丙基，1-(新戊酰氧基)丙基，1-(戊酰氧基)丙基，1-(异戊酰氧基)丙基，1-(己酰氧基)丙基，1-(乙酰氧基)丁基，1-(丙酰氧基)丁基，1-(丁酰氧基)丁基，1-(新戊酰氧基)丁基，1-(乙酰氧基)戊基，1-(丙酰氧基)戊基，1-(丁酰氧基)戊基，1-(新戊酰氧基)戊基和1-(新戊酰氧基)己基，优选为甲酰氧基甲基，乙酰氧基甲基，丙酰氧基甲基，丁酰氧基甲基，新戊酰氧基甲基，1-(甲酰氧基)-乙基，1-(乙酰氧基)乙基，1-(乙酰氧基)乙基，1-(丙酰氧基)乙基，1-(丁酰氧基)乙基和1-(新戊酰氧基)乙基，较优选为乙酰氧甲基，丙酰氧基甲基，丁酰氧基甲基，新戊酰氧基甲基，1-(乙酰氧基)乙基，1-(丙酰氧基)乙基，1-(丁酰氧基)乙基和1-(新戊酰氧基)乙基，以及最优选为新戊酰氧基甲基和1-(新戊酰氧基)乙基；环烷基酰氧基烷基，其中环烷基部分含5或6个碳原子，烷基部分含1至6个碳原子，且各自见上面关于R2的说明；优选的烷基部分含1至4个碳原子，较优选为1或2个碳原子；这类环烷酰氧基烷基实例包括环戊酰氧基甲基，环己酰氧基甲基，1-(环戊酰氧基)乙基，1-(环己酰氧基)乙基，1-(环戊酰氧基)丙基，1-(环己酰氧基)丙基，1-(环戊酰氧基)丁基和1-(环己酰氧基)丁基，优选为环戊酰氧基甲基，环己酰氧基甲基，1-(环戊酰氧基)乙基和1-(环己酰氧基)乙基；烷氧羰基氧烷基，其中每个烷氧基和烷基部分含1至6个碳原子，且各自见上面关于取代基(b)和R1的说明，优选的每个烷氧基和烷基部分含1至4个碳原子，较优选的烷氧基部分含1至4个碳原子，烷基部分含1至2个碳原子；这类烷氧羰基氧烷基的例子有甲氧羰基氧甲基，乙氧羰基氧甲基，丙氧基羰基氧甲基，异丙氧基羰基氧甲基，丁氧羰基氧甲基，异丁氧基羰基氧甲基，戊氧羰基氧甲基，己氧羰基氧甲基，1-(甲氧羰基氧基)乙基，1-(乙氧羰基氧基)乙基，1-(丙氧羰基氧基)乙基，1-(异丙氧基羰基氧基)乙基，1-(丁氧羰基氧基)乙基，1-(异丁氧羰基氧基)乙基，1-(戊氧羰基氧基)乙基，1-(己氧羰基氧基)乙基，2-(甲氧羰基氧基)乙基，2-(乙氧羰基氧基)乙基，2-(丙氧羰基氧基)乙基，2-(异丙氧基羰基氧基)乙基，2-(丁氧羰基氧基)乙基，2-(异丁氧基羰基氧基)乙基，2-(戊氧羰基氧基)乙基，2-(己氧羰基氧基)乙基，1-(甲氧羰基氧基)丙基，1-(乙氧羰基氧基)丙基，1-(丙氧羰基氧基)丙基，1-(异丙氧基羰基氧基)丙基，1-(丁氧羰基氧基)丙基，1-(异丁氧基羰基氧基)丙基，1-(戊氧羰基氧基)丙基，1-(己氧羰基氧基)丙基，1-(甲氧羰基氧基)丁基，1-(乙氧羰基氧基)丁基，1-(丙氧羰基氧基)丁基，1-(异丙氧基羰基氧基)丁基，1-(丁氧羰基氧基)-丁基，1-(异丁氧基羰基氧基)丁基，1-(甲氧羰基氧基)戊基，1-(乙氧羰基氧基)戊基，1-(甲氧羰基氧基)己基和1-(乙氧羰基氧基)己基，优选为甲氧羰基氧甲基，乙氧羰基氧甲基，丙氧羰基氧甲基，异丙氧基羰基氧甲基，丁氧羰基氧甲基，异丁氧基羰基氧甲基，1-(甲氧羰基氧基)乙基，1-(乙氧羰基氧基)乙基，1-(丙氧羰基氧基)乙基，1-(异丙氧基羰基氧基)乙基，1-(丁氧羰基氧基)乙基，1-(异丁氧基羰基氧基)乙基，1-(甲氧羰基氧基)丙基，1-(乙氧羰基氧基)丙基，1-(丙氧羰基氧基)丙基，1-(异丙氧基羰基氧基)丙基，1-(丁氧羰基氧基)-丙基，1-(异丁氧基羰基氧基)丙基，1-(甲氧羰基氧基)丁基，1-(乙氧羰基氧基)丁基，1-(丙氧羰基氧基)丁基，1-(异丙氧基羰基氧基)丁基，1-(丁氧羰基氧基)丁基，1-(异丁氧基羰基氧基)丁基，较优选为甲氧羰基氧甲基，乙氧羰基氧甲基，丙氧羰基氧甲基，异丙氧基羰基氧甲基，丁氧羰基氧甲基，异丁氧基羰基氧甲基，1-(甲氧羰基氧基)乙基，1-(乙氧羰基氧基)乙基，1-(丙氧羰基氧基)乙基，1-(异丙氧基羰基氧)乙基，1-(丁氧羰基氧基)乙基和1-(异丁氧基羰基氧基)乙基，以及最优选为甲氧羰基氧甲基，乙氧羰基氧甲基，异丙氧基羰基氧甲基，1-(甲氧羰基氧基)乙基，1-(乙氧羰基氧)乙基和1-(异丙氧基羰基氧基)乙基；环烷氧基羰基氧烷基，其中环烷基部分含5或6个碳原子，烷基部分含1至6个碳原子，各基团见上面关于R2的说明；优选的烷基部分含1至4个碳原子，较优选的为1或2个碳原子；这类环烷氧基羰基氧烷基的例子包括环戊氧基羰基氧甲基，环己氧基羰基氧甲基，1-(环戊氧基羰基氧基)乙基，1-(环己氧基羰基氧基)乙基，1-(环戊氧基羰基氧基)丙基，1-(环己氧基羰基氧基)丙基，1-(环戊氧基羰基氧基)丁基和1-(环己氧基羰基氧基)丁基，优选为环戊氧基羰基氧甲基，环己氧基羰基氧甲基，1-(环戊氧基羰基氧基)乙基和1-(环己氧基羰基氧基)乙基；[5-(芳基-或烷基-)-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基，其中烷基部分含1至6个碳原子并可以是上述R1和R2所代表的烷基，以及芳基部分见上面关于R2的定义和说明(且优选的为取代或未取代苯基)；优选的烷基部分含1至4个碳原子，且较优选的为含1或2个碳原子；这类[5-(芳基-或烷基-)-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基例子包括(5-苯基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基，[5-(4-甲苯基)-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基，[5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基，[5-(4-氯苯基)-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基，[5-(4-氟苯基)-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基，(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基，(5-乙基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基，(5-丙基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基，(5-异丙基-2-氧代1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基，和(5-丁基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基，优选为(5-苯基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基，(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基和(5-乙基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基，较优选为(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基；以及2-苯并[c]呋喃酮基。优选的酯残基为，例如：C1-C4烷基；苯基，萘基以及具有一个或多个，优选为1至3个，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，氟和氯取代基的取代苯基，其中，在具有2个或3个取代基时，它们可以相同或不同；苄基，二苯甲基和α-和β-萘甲基，以及具有1个或多个，优选为1至3个，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，氟和氯取代基的取代苄基，其中，在具有2个或3个取代基时，它们可以相同或不同；式SiRdReRf基团，其中Rd,Re和Rf代表的基团中的1个，2个或3个独立选自含有1至4个碳原子的烷基，以及其中的2个，1个或0个代表苯基；烷酰氧基烷基，其中烷酰基含1至5个碳原子，烷基含有1至4个碳原子；环烷基酰氧基烷基，其中环烷基部分含5或6个碳原子，烷基部分含1至4个碳原子；烷氧羰基氧烷基，其中每个烷氧基部分和烷基部分含1至4个碳原子；环烷基氧基羰基氧烷基，其中环烷基部分含5或6个碳原子，烷基部分含1至4个碳原子；[5-(苯基-或烷基-)-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基，其中烷基部分含1至4个碳原子；以及2-苯并[c]呋喃酮基。
较优选的酯残基为，例如：C1-C4烷基；苄基；烷酰氧基烷基，其中烷酰基部分含有1至5个碳原子，烷基部分含1或2个碳原子；环烷基酰氧基烷基，其中环烷基部分含有5或6个碳原子，烷基部分含1或2个碳原子；烷氧羰基氧烷基，其中烷氧基部分含1至4个碳原子，烷基部分含1或2个碳原子；环烷氧基羰基氧烷基，其中环烷基部分含有5或6个碳原子，烷基部分含1或2个碳原子；[5-(苯基或烷基-)-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基，其中烷基部分含1或2个碳原子；以及2-苯并[c]呋喃酮基。
最优选的酯残基有，例如，新戊酰氧基甲基，乙氧羰基氧甲基，1-(乙氧羰基氧基)乙基，异丙氧基羰基氧甲基，1-(异丙基氧基羰基氧基)乙基，(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基和2-苯并[c]呋喃酮基。
构成取代基(a)的基团和原子例子包括：芳基，如那些上述R2所代表的芳基；具有5或6个环原子，其中1至4个为选自氮，氧和硫原子的杂原子的杂环基，并由下说明；卤原子，烷氧基和烷氧羰基，如那些上面关于取代基(b)的说明；羟基，羧基和氨基；以及酰氨基，其中酰基部分为含有1至6个碳原子的烷酰基或其中芳基部分定义如上的芳羰基，其中酰基部分见上面关于R4的说明，即苯甲酰氨基，优选为含有1至4个碳原子的烷酰氨基，较优选的为乙酰氨基或甲酰氨基。
当取代基(a)为杂环基时，可以含有5或6个环原子，其中1至4个为选自氮，氧和硫杂原子的杂原子。当含有4个杂原子时，我们希望全部4个杂原子应该为氮原子。当含有3个杂原子时，我们希望至少一个(最好2个)应该为氮原子以及一个或两个应该为氮，氧或硫原子(并且，当有两个杂原子时，它们可以相同或不同)。当含有两个杂原子时，它们可以相同或不同，并且它们选自氮，氧和硫原子；然而，较优选的是一个为氮原子或氧原子以及另一个为氮，氧或硫原子。这类杂环基例子有吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，四唑基和吡啶基(优选为呋喃基，噻吩基，咪唑基，噁唑基或噻唑基)，最好为呋喃基或噻吩基。
优选的为载有R6和R7所代表的取代基的苯环位于与其相连结的苄基的3-或4-位，较优选为处于4-位上，即优选的化合物具有式(Ⅰa)：
Figure C9210207500351
R6代表氢原子，含有1至6个碳原子的烷基(如上面所述的那些基团)或含有1至6个碳原子的烷氧基或卤原子，烷氧基和卤原子如上面关于取代基(b)所代表的相同烷氧基和卤原子的说明。R6优选位于苯环的6-位上。
R7可以代表羧基或四唑-5-基。当它代表羧基，或当取代基(a)代表羧基时，所得到的化合物可以成盐或酯。对这些盐或酯的性质并没有特别限制，只是当它们用于治疗应用时，应为药学上可接受的。当它们用于非治疗应用时，例如，作为制备其它，也许具有更强活性的化合物的中间体时，这种限制并不适用。这类盐的例子有：碱金属盐，如钠，钾或锂盐，碱土金属盐，如钡或钙盐，其它金属盐，如镁和铝盐；有机碱盐，如与胍，三乙胺，二环己基胺成的盐；以及与碱性氨基酸，如赖氨酸或精氨酸成的盐。酯基例子见上面关于R5a的说明。
优选的R7代表羧基或四唑-5-基，以及当R7代表羧基时，这些化合物的盐也较为优选。R7优先位于苯基的2-或3-位，较优选在2-位。
本发明化合物必定含有至少一个咪唑环中的碱性氮原子，并由此可形成酸加成盐。这类酸加成盐例子有：与无机酸，如氢氯酸，氢溴酸，硫酸或磷酸所形成的加成盐；和与有机酸，如马来酸，富马酸，酒石酸或柠檬酸形成的加成盐。
优选的本发明化合物类为这些式(Ⅰ)化合物和其盐和酯，其中：R1代表含有2至5个碳原子的烷基或含3至5个碳原子的链烯基；R2和R3独立选自：
氢原子，
含1至4个碳原子的烷基，
含3至5个碳原子的链烯基，
含5或6个碳原子的环烷基，
苄基，萘基和苯基，以及
被至少一个选自定义如下的取代基(b′)的取代基所取代的取代
的苄基和苯基。取代基(b′)选自甲基，乙基，甲氧基和乙氧基以及氟和氯原子；R4代表：
氢原子，
含1至4个碳原子的烷基，
含1至5个碳原子的烷酰基，
被至少一个选自氟和氯原子以及甲氧基和乙氧基取代基所取代
的含有2或3个碳原子的取代烷酰基；
含有3至5个碳原子的链烯酰基，
萘甲酰基，
苯甲酰基，
被至少一个选自定义如下的取代基(b′)，含有2至5个碳原子的
烷氧羰基取代基所取代的取代苯甲酰基，
四氢吡喃基，四氢噻喃基，四氢噻吩基或四氢呋喃基，
被至少一个选自氯和溴原子以及甲氧基的取代基所取代的取代
四氢吡喃基，四氢噻喃基，四氢噻吩基或四氢呋喃基，
式-SiRaRbRc基团，其中Ra,Rb和Rc所代表的基团中的1个，2
个或3个独立选自含有1至4个碳原子的烷基，以及Ra,Rb和Rc
所代表的基团中的2个，1个或0个代表苯基，
甲氧基甲基，2-甲氧基乙氧基甲基，2,2,2-三氯乙氧基甲
基，双(2-氯乙氧基)甲基，苄基，二苯甲基或萘甲基或被至
少一个选自定义如下的取代或(b′)的取代基所取代的取代苄基，
或新戊酰氧基甲氧羰基；R5代表式-COOR5a或式-CONR8R9基团，其中：
R5a代表
氢原子，
含1至4个碳原子的烷基，
苯基，萘基，苄基，二苯甲基或萘甲基，被至少一个选自定义
如下的取代基(b′)的取代基所取代的取代苯基或苄基，
式-SiRaRbRc基团，其中Ra,Rb和Rc的定义同上，
烷酰氧基烷基，其中烷酰基部分含1至5个碳原子，烷基部分含
1至4个碳原子，
环烷基酰氧基烷基，其中环烷酰部分含6或7个碳原子，烷基部
分含1至4个碳原子，
烷氧羰基氧烷基，其中烷氧基部分含1至4个碳原子，烷基部分含1至4个碳原子，
环烷氧基羰基氧基烷基，其中环烷氧基部分含5或6个碳原子，烷基部分含1至4个碳原子，
[5-(苯基-或烷基-)-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-
基]甲基，其中烷基部分含1至4个碳原子，或者
2-苯并[c]呋喃酮基；R8和R9独立选自：
氢原子，
含有1至4个碳原子的烷基，和被至少一个选自定义如下的取代
基(a′)的取代基所取代的含有1至4个碳原子的取代烷基；或者R8和R9一同代表含有4或5个碳原子的未取代亚烷基或含有4或5个碳原子并被至少一个选自羧基，甲氧基羰基和乙氧基羰基的取代基所取代的取代亚烷基；取代基(a′)选自苯基，呋喃基，噻吩基，氟原子，氯原子，羟基，甲氧基，乙氧基，羧基以及含有2至5个碳原子的烷氧羰基；R6代表氢原子，含有1至4个碳原子的烷基，含有1至4个碳原子的烷氧基，氟原子，氯原子或溴原子；R7代表羧基或四唑-5-基；以及载有R6和R7所代表的取代基的苯环位于与其相连结的苄基的3-或4-位。
较优选的本发明化合物类是这些式(Ⅰ)化合物及其盐和酯，其中：R1代表含有2至5个碳原子的烷基或含3至5个碳原子的链烯基；R2和R3独立选自：
氢原子，
含1至4个碳原子的烷基，
含3至5个碳原子的链烯基，
含5或6个碳原子的环烷基，以及
苄基和苯基；R4代表：
氢原子，
甲基或乙基，
含1至5个碳原子的烷酰基，
含3至5个碳原子的链烯酰基，
苯甲酰基，或
含有2至5个碳原子的烷氧羰基；R5代表式-COOR5a或式-CONR8R9基团，其中：
R5a代表
氢原子，
含1至4个碳原子的烷基，
苄基，
烷酰氧基烷基，其中烷酰基部分含1至5个碳原子，烷基部分为
甲基或乙基，
环烷酰氧基烷基，其中环烷酰基部分含6或7个碳原子，烷基部
分为甲基或乙基，
烷氧羰基氧烷基，其中烷氧基部分含1至4个碳原子，烷基部分
为甲基或乙基，
环烷氧基羰氧基烷基，其中环烷氧基部分含5或6个碳原子，烷
基部分为甲基或乙基，
[5-(苯基-，甲基-或乙基-)-2-氧代-1,3-二氧杂环
戊烯-4-基]甲基，或
2-苯并[c]呋喃酮基；R8和R9独立选自：
氢原子，
甲基，
乙基，以及
被至少一个选自羧基，甲氧羰基和乙氧羰基的取代基所取代的
取代甲基和乙基；或R8和R9一同代表含有4或5个碳原子的未取代亚烷基或含有4或5个碳原子并被至少一个选自羧基，甲氧羰基和乙氧羰基的取代基所取代的取代亚烷基；R6代表氢原子，或代表处于苯环6-位上的甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，氟原子或氯原子；R7代表位于苯环2-或3-位上的羧基或四唑-5-基；以及载有R6和R7所代表基团的苯环位于与其相连结的苄基的4-位上。
进一步优选的本发明化合物类为这些式(Ⅰ)化合物及其盐和酯，其中：R1代表含有2至5个碳原子的烷基；R2和R3独立选自氢原子和含有1至4个碳原子的烷基；R4代表氢原子，甲基，乙基或含有1至5个碳原子的烷酰基，R5代表式-COOR5a或式-CONR8R9基团，其中：
R5a代表
氢原子，
甲基，乙基或苄基，
烷酰氧基甲基，其中烷酰基部分含1至5个碳原子；
1-(烷酰氧基)乙基，其中烷酰基部分含1至5个碳原子，
烷氧羰基氧甲基，其中烷氧基部分含1至4个碳原子，
1-(烷氧基羰基氧基)乙基，其中烷氧基部分含1至4个原子，
[5-(苯基-或甲基-)-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-
基]甲基，或
2-苯并[c]呋喃酮基；
R8和R9独立选自氢原子，甲基，乙基，甲氧羰基甲基，乙氧羰
基甲基以及羧甲基；或者R8和R9一同代表1,4-亚丁基，1,5
-亚戊基，1-羧基-1,4-亚丁基或1-羧基-1,5-亚戊基；R6代表氢原子，或代表位于苯环6-位上的甲基，甲氧基，氟原子或氯原子；R7代表位于苯环2-位的羧基或四唑-5-基；以及载有R6和R7所代表的取代基的苯环位于与其相连结的苄基的4-位。
更优选的本发明化合物类为这些式(Ⅰ)化合物及其盐和酯，其中：
                 或者R1代表乙基，丙基或丁基；R2和R3独立选自氢原子和甲基；R4代表氢原子或甲基；R5代表式-COOR5a基团，其中R5a代表氢原子，新戊酰氧基甲基，乙氧羰基氧甲基，1-(乙氧羰基氧基)乙基，异丙氧基羰氧基甲基，1-(异丙氧基羰氧基)乙基，(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基，或2-苯并[ c ]呋喃酮基；R6代表氢原子；R7代表位于苯环2-位上羧基或四唑-5-基；以及载有R6和R7所代表的基团的苯环位于与其相连结的苄基的4-位上。
                  或者R1代表乙基，丙基或丁基；R2代表异丙基或叔丁基：R3代表氢原子；R4代表氢原子或甲基；R5代表式-CONR8R9基团，其中R8和R9独立选自氢原子，甲基，甲氧羰基甲基，乙氧羰基甲基，和羧甲基；R6代表氧原子：R7代表位于苯环2-位上羧基或四唑-5-基；以及载有R6和R7的所代表的取代基的苯环位于与其相连结的苄基的4-位上。
最优选的本发明化合物类为这些式(Ⅰ)化合物及其盐和酯，基中：R1代表乙基，丙基或丁基；R2和R3代表甲基；R4代表氢原子或甲基；R5代表式-COOR5a基团，其中R5a代表氢原子，新戊酰基氧甲基，乙氧羰基氧甲基，1-(乙氧羰基氧基)乙基，异丙氧基羰基氧甲基，1-(异丙氧基羰基氧基)乙基，[5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基，或2-苯并[c]呋喃酮基；R6代表氢原子；R7代表位于苯环2-位上羧基或四唑-5-基；以及载有R6和R7所代表的取代基的苯环位于与基相连结的苄基的4-位上。
本发明化合物分子结构中可以含有1个或多个不对称碳原子，因此可形成光学异构体。尽管这些化合物在这里都用一个分子结构式表示，但本发明不但包括单个离析异构体也包括混合体，包括它们的外消旋体。使用立体有择合成方法或使用光学活性化合物为原料，可直接制备单个异构体；另一方面，如果所制备的为异构体混合体，则可通过常规拆分方法制得单个异构体。
本发明特殊化合物的具体例子见下述结构式(Ⅰ-1),(Ⅰ-2),(1-3),(Ⅰ-4),(Ⅰ-5)和(Ⅰ-6)：
Figure C9210207500441
Figure C9210207500451
这些结构式中，各种取代基的含义由下述表1至6给出，其中表1至6给出，其中表1相应于式(Ⅰ-1)，表2相应于(Ⅰ-2)，表3相应于式(Ⅰ-3)，等等。表中使用了下列缩写：
Ac     乙酰基
Boz    苯甲酰基
Bu     丁基
iBu    异丁基
tBu    叔丁基
Buc    丁氧羰基
iBuc   异丁氧基羰基
Bz     苄基
Et     乙基
Etc    7氧羰基
Fo     甲酰基
Fu     2-呋喃基
cHx    环己基
Im     4-咪唑基
Me     甲基
Mec    甲氧羰基
Mod    (5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)
       甲基
Ph     苯基
Phth   2-苯并[c]呋喃酮基
Piv    新戊酰基
Pn     戊基
cPn    环戊基
iPn    异戊基
Pr     丙基
iPr    异丙基
iPrc   异丙氧基羰基
Prn    丙酰
Tz     四唑-5-基
Th     2-噻吩基
                        表1化合物    R1   R2  R3  R4 R5a        R6  R7a编号1-1       Pr    H    H    H    H            H    H1-2       Bu    H    H    H    H            H    H1-3   -CH=CH-Et H    H    H    H            H    H1-4       Pn    H    H    H    H            H    H1-5       Bu    H    H    H    Me           H    H1-6       Bu    H    H    H    Et           H    H1-7       Bu    H    H    H    Bu           H    H1-8       Bu    H    H    H    Bz           H    H1-9       Bu    H    H    Me   H            H    H1-10      Bu    H    H    Et   H            H    H1-11      Bu    H    H    Fo   H            H    H1-12      Bu    H    H    Ac   H            H    H1-13      Bu    H    H    Boz  H            H    H1-14      Bu    H    H    Me   Et           H    H1-15      Bu    H    H    Me   PivOCH2-    H    H1-16      Bu    H    H    H    H            Cl   H1-17      Bu    H    H    H    Et           Cl   H1-18      Bu    H    H    H    H            OMe  H1-19      Bu    H    H    H    Et           OMe  H1-20      Bu    H    H    H    H            OEt  H1-21      Bu    H    H    H    Et           OEt  H1-22      Bu    H    H    H    Mod          H    H1-23      Bu    H    H    H    EtcOCH2-    H    H1-24      Bu    H    H    H    1-(EtcO)Et   H    H1-25      Bu    Me   H    H    H            H    H1-26      Bu    Me   H    H    Et           H    H1-27      Bu    Me   H    H    PivOCH2-    H    H
                   表1(续)化合物   R1   R2   R3  R4  R5a       R6  R7a编号1-28    Bu    Me    H    H      Mod        H    H1-29    Bu    Me    H    Ac     H          H    H1-30    Bu    Me    H    Ac     Et         H    H1-31    Bu    Me    Me    H     H          H    H1-32    Bu    Me    Me    H     Et         H    H1-33    Bu    Me    Me    H     Bu         H    H1-34    Bu    Me    Me    H     Me         H    H1-35    Bu    Me    Me    H     PivOCH2-  H    H1-36    Bu    Me    Me    H     Mod        H    H1-37    Bu    Me    Me    Me    H          H    H1-38    Bu    Me    Me    Me    Et         H    H1-39    Bu    Me    Me    Fo    H          H    H1-40    Bu    Me    Me    Fo    Et         H    H1-41    Bu    Me    Me    Ac    H          H    H1-42    Bu    Me    Me    Ac    Et         H    H1-43    Bu    Me    Me    Boz   H          H    H1-44    Bu    Me    Me    Boz   Et         H    H1-45    Bu    Me    Me    H     H          Cl   H1-46    Bu    Me    Me    H     Et         Cl   H1-47    Bu    Me    Me    H     H          OMe  H1-48    Bu    Me    Me    H     Et         OMe  H1-49    Pr    Me    Me    H     H          H    H1-50    Pr    Me    Me    H     Et         H    H1-51    Pr    Me    Me    Ac    Et         H    H1-52    Pr    Me    Me    H     H          OMe  H1-53    Pr    Me    Me    H     Et         OMe  H1-54    Pn    Me    Me    H     H          H    H
                     表1(续)化合物  R1   R2   R3  R4  R5a       R6  R7a编号1-55    Pn    Me    Me   H    Et         H    H1-56    Et    Me    H    H    H          H    H1-57    Et    Me    H    H    Et         H    H1-58    Et    Me    H    H    PivOCH2-  H    H1-59    Et    Me    H    H    Mod        H    H1-60    Et    Me    H    H    EtcOCH2-  H    H1-61    Et    Me    H    H    1-(EtcO)Et H    H1-62    Bu    Et    H    H    H          H    H1-63    Bu    Et    H    H    Et         H    H1-64    Bu    Et    H    H    H          Cl   H1-65    Bu    Et    H    H    Et         Cl   H1-66    Bu    Et    H    H    H          OMe  H1-67    Bu    Et    H    H    Et         OMe  H1-68    Bu    iPr    H    H   H          H    H1-69    Bu    iPr    H    H   Et         H    H1-70    Bu    iPr    H    H   H          Cl   H1-71    Bu    iPr    H    H   Et         Cl   H1-72    Bu    iPr    H    H   H          OMe  H1-73    Bu    iPr    H    H   Et         OMe  H1-74    Bu    tBu    H    H   H          H    H1-75    Bu    tBu    H    H   Et         H    H1-76    Bu    tBu    H    H   H          Cl   H1-77    Bu    tBu    H    H   Et         Cl   H1-78    Bu    tBu    H    H   H          OMe  H1-79    Bu    tBu    H    H   Et         OMe  H1-80    Bu    Ph     H    H   H          H    H1-81    Bu    Ph     H    H   Et         H    H
                      表1(续)化合物   R1   R2   R3  R4  R5a         R6  R7a编号1-92    Bu    Et    Me    H     H            H    H1-83    Bu    Et    Me    H     Et           H    H1-84    Bu    Et    Et    H     H            H    H1-85    Bu    Et    Et    H     Et           H    H1-86    Bu    Et    Et    H     H            Cl   H1-87    Bu    Et    Et    H     Et           Cl   H1-88    Bu    Et    Et    H     H            OMe  H1-89    Bu    Et    Et    H     Et           OMe  H1-90    Bu    Pr    H     H     H            H    H1-91    Bu    Pr    H     H     Et           H    H1-92    Pr    Pr    H     H     H            H    H1-93    Pr    Pr    H     H     Et           H    H1-94    Bu    H     H     H     Me           H    tBu1-95    Bu    H     H     H     Et           H    tBu1-96    Bu    H     H     H     H            H    tBu1-97    Bu    H     H     H     PivOCH2-    H    tBu1-98    Bu    H     H     H     PivOCH2-    H    H1-99    Bu    H     H     Me    Me           H    tBu1-100   Pr    H     H     H     Et           H    H1-101   Pr    H     H     H     Bu           H    H1-102   Pr    H     H     H     PivOCH2-    H    H1-103   Pr    H     H     H     Mod          H    H1-104   Pr    H     H     H     H            Cl   H1-105   Pr    H     H     H     Et           Cl   H1-106   Pr    H     H     H     H            OMe  H1-107   Pr    H     H     H     Et           OMe  H1-108   Pr    Me    Me    H     H            Cl   H
                      表1(续)化合物   R1   R2   R3  R4   R5a          R6   R7a编号1-109    Pr    Me    Me    H    Et             Cl    H1-110    Pr    Me    Me    H    H              H    Et1-111    Pr    Me    Me    H    H              H    Bu1-112    Pr    Me    Me    H    H              H    PivOCH2-1-113    Bu    Me    Me    H    H              H    Et1-114    Bu    Me    Me    H    H              H    Bu1-115    Bu    Me    Me    H    H              H    PivOCH2-1-116    Bu    Me    Me    Mec  H              H    H1-117    Bu    Me    Me    Etc  H              H    H1-118    Bu    Me    Me    H    Et             H    tBu1-119    Pr    Me    Me    H    Et             H    tBu1-120    Bu    Me    Me    H    H              F    H1-121    Bu    H     H     Me   Me             H    H1-122    Bu    Me    Me    H    H              Cl   tBu1-123    Bu    Me    Me    H    Et             Cl   tBu1-124    Bu    Me    Me    H    H              OMe  tBu1-125    Bu    Me    Me    H    Et             OMe  tBu1-126    Pr    Me    Me    H    H              Cl   tBu1-127    Pr    Me    Me    H    Et             Cl   tBu1-128    Pr    Me    Me    H    H              OMe  tBu1-129    Pr    Me    Me    H    Et             OMe  tBu1-130    Et    Me    Me    H    Et             H   tBu1-131    Et    Me    Me    H    Et             H    H1-132    Et    Me    Me    H    H              H    H1-133    Pr    Me    H     H    PivOCH2-      H    H1-134    Pr    Me    H     H    Mod            H    H1-135    Pr    Me    H     H    EtcOCH2-      H    H1-136    Pr    Me    H     H    1-(EtcO)Et     H    H
                      表1(续)化合物    R1   R2   R3  R4   R5a       R6   R7a编号1-137    Pr    Me    H    H    Phth         H    H1-138    Et    H     H    H    H            H    H1-139    Et    H     H    H    PivOCH2-    H    H1-140    Et    H     H    H    Mod          H    H1-141    Et    H     H    H    EtcOCH2-    H    H1-142    Et    H     H    H    1-(EtcO)Et   H    H1-143    Et    H     H    H    Phth         H    H
                        表2化合物  R1     R2   R3   R4  R5a        R6   R7编号2-1    Pr      Me    Me    H    H            H    2-Tz2-2    Bu      Me    Me    H    H            H    2-Tz2-3    Pn      Me    Me    H    H            H    2-Tz2-4  -CH=CH-Et Me    Me    H    H            H    2-Tz2-5    Pr      Me    Me    Me   H            H    2-Tz2-6    Bu      Me    Me    Me   H            H    2-Tz2-7    Pr      Me    Me    H    Et           H    2-Tz2-8    Bu      Me    Me    H    Et           H    2-Tz2-9    Pr      Me    Me    H    Me           H    2-Tz2-10   Bu      Me    Me    H    Me           H    2-Tz2-11   Pr      Me    Me    Me   Me           H    2-Tz2-12   Bu      Me    Me    Me   Me           H    2-Tz2-13   Pr      Me    Me    Me   Et           H    2-Tz2-14   Bu      Me    Me    Me   Et           H    2-Tz2-15   Pr      Me    Me    H    PivOCH2-    H    2-Tz2-16   Bu      Me    Me    H    PivOCH2-    H    2-Tz2-17   Pr      Me    Me    H    Mod          H    2-Tz2-18   Bu      Me    Me    H    Mod          H    2-Tz2-19   Pr      Me    Me    H    EtcOCH2-    H    2-Tz2-20   Bu      Me    Me    H    EtcOCH2-    H    2-Tz2-21   Pr      Me    Me    H    iPrcOCH2-   H    2-Tz2-22   Bu      Me    Me    H    iPrcOCH2-   H    2-Tz2-23   Pr      Me    Me    H    1-(EtcO)Et   H    2-Tz2-24   Bu      Me    Me    H    1-(EtcO)Et   H    2-Tz2-25   Pr      Me    Me    H    1-(iPrcO)Et  H    2-Tz2-26   Bu      Me    Me    H    1-(iPrcO)Et  H    2-Tz2-27   Pr      Me    Me    Me   EtcOCH2-    H    2-Tz2-28   Bu      Me    Me    Me   EtcOCH2-    H    2-Tz
                      表2(续)化合物  R1   R2   R3   R4   R5a        R6   R7编号2-29    Pr    Me    Me    Me   iPrcOCH2-   H     2-Tz2-30    Bu    Me    Me    Me   iPrcOCH2-   H     2-Tz2-31    Pr    Me    Me    Me   PivOCH2-    H     2-Tz2-32    Bu    Me    Me    Me   PivOCH2-    H     2-Tz2-33    Pr    Me    Me    H    H            6-Cl  2-Tz2-34    Bu    Me    Me    H    H            6-Cl  2-Tz2-35    Pr    Me    Me    H    H            6-OMe 2-Tz2-36    Bu    Me    Me    H    H            6-OMe 2-Tz2-37    Pr    Me    Et    H    H            H     2-Tz2-38    Bu    Me    Et    H    H            H     2-Tz2-39    Pr    Et    Et    H    H            H     2-Tz2-40    Bu    Et    Et    H    H            H     2-Tz2-41    Pr    Me    Me    H    Bz           H     2-Tz2-42    Pr    Me    Me    H    Bu           H     2-Tz2-43    Bu    Me    Me    H    Bz           H     2-Tz2-44    Bu    Me    Me    H    Bu           H     2-Tz2-45    Pr    Et    Et    H    Et           H     2-Tz2-46    Pr    Me    Me    H    H            H     3-Tz2-47    Pr    Me    Me    H    H            H     4-Tz2-48    Pr    Me    Me    H    (4-OAc)-
                           -(3-OMe)Bz   H    2-Tz2-49    Pr    Me    Me    H    Fo           H    2-Tz2-50    Pr    Me    Me    H    Ac           H    2-Tz2-51    Pr    Me    Me    H    H           6-Cl  3-Tz2-52    Bu    Me    Me    H    H           6-Cl  3-Tz2-53    Pr    Me    Me    H    H           6-OMe 3-Tz2-54    Bu    Me    Me    H    H           6-OMe 3-Tz2-55    Pr    Me    Et    H    H            H    3-Tz
                    表2(续)化合物   R1   R2   R3   R4   R5a     R6  R7编号2-56    Bu    Me    Et    H     H         H    3-Tz2-57    Pr    Et    Et    H     H         H    3-Tz2-58    Bu    Et    Et    H     H         H    3-Tz2-59    Pr    Me    Me    Me    Et        H    3-Tz2-60    Pr    Me    Me    Me    H         H    3-Tz2-61    Bu    Me    Me    Me    Et        H    3-Tz2-62    Bu    Me    Me    Me    H         H    3-Tz2-63    Pr    Et    Et    H     Et        H    3-Tz2-64    Pr    Me    Et    Me    H         H    2-Tz2-65    Pr    Me    Me    H     Phth      H    2-Tz2-66    Pr    Me    Me    Me    Mod       H    2-Tz2-67    Bu    Me    Me    Me    Mod       H    2-Tz2-68    Et    Me    Me    H     H         H    2-Tz2-69    Et    Me    Me    H     PivOCH2- H    2-Tz2-70    Et    Me    Me    H     EtcOCH2- H    2-Tz2-71    Et    Me    Me    H     iPrcOCH2-H    2-Tz2-72    Et    Me    Me    H     Et        H    2-Tz2-73    Et    Me    Me    H     Mod       H    2-Tz2-74    Et    Me    Me    H     Phth      H    2-Tz2-75    Et    Me    Me    Me    H         H    2-Tz2-76    Et    Me    Me    Me    PivOCH2- H    2-Tz2-77    Et    Me    Me    Me    Mod       H    2-Tz
                表3化合物    R1   R2   R3   R4   R5a编号3-1       Pr    Me    Me    H    PivOCH2-3-2       Pr    Me    Me    H    AcOCH2-3-3       Pr    Me    Me    H    1-(PivO)Et3-4       Pr    Me    Me    H    1-(AcO)Et3-5       Pr    Me    Me    H    cPnCO.OCH2-3-6       Pr    Me    Me    H    cHxCO.OCH2-3-7       Pr    Me    Me    H    MecOCH2-3-8       Pr    Me    Me    H    1-(MecO)Et3-9       Pr    Me    Me    H    EtcOCH2-3-10      Pr    Me    Me    H    1-(EtcO)Et3-11      Pr    Me    Me    H    1-(EtcO)-2-MePr3-12      Pr    Me    Me    H    1-(EtcO)Pr3-13      Pr    Me    Me    H    iPrcOCH2-3-14      Pr    Me    Me    H    1-(iPrcO)Et3-15      Pr    Me    Me    H    1-(iPrcO)-2-MePr3-16      Pr    Me    Me    H    1-(iPrcO)Pr3-17      Pr    Me    Me    H    cPnO.CO.OCH2-3-18      Pr    Me    Me    H    cHxO.CO.OCH2-3-19      Pr    Me    Me    H    BuCOCH2-3-20      Pr    Me    Me    H    1-(BucO)Et3-21      Pr    Me    Me    H    iBucOCH2-3-22      Pr    Me    Me    H    1-(iBucO)Et3-23      Pr    Me    Me    H    1-(cPnO.CO.O)Et3-24      Pr    Me    Me    H    1-(cHxO.CO.O)Et3-25      Pr    Me    Me    H    Mod3-26      Pr    Me    Me    H    Phth3-27      Bu    Et    Et    H    PivOCH2-3-28      Bu    Me    Me    H    AcOCH2-
                表3(续)化合物  R1   R2   R3   R4   R5a编号3-29    Bu    Me    Me    H    1-(PivO)Et3-30    Bu    Me    Me    H    1-(AcO)Et3-31    Bu    Me    Me    H    cPnCO.OCH2-3-32    Bu    Me    Me    H    cHxCO.OCH2-3-33    Bu    Me    Me    H    MecOCH2-3-34    Bu    Me    Me    H    1-(MecO)Et3-35    Bu    Me    Me    H    EtcOCH2-3-36    Bu    Me    Me    H    1-(EtcO)Et3-37    Bu    Me    Me    H    1-(EtcO)-2-MePr3-38    Bu    Me    Me    H    1-(EtcO)Pr3-39    Bu    Me    Me    H    iPrcOCH2-3-40    Bu    Me    Me    H    1-(iPrcO)Et3-41    Bu    Me    Me    H    1-(iPrcO)-2-MePr3-42    Bu    Me    Me    H    1-(iPrcO)Pr3-43    Bu    Me    Me    H    cPnO.CO.OCH2-3-44    Bu    Me    Me    H    cHxO.CO.OCH2-3-45    Bu    Me    Me    H    BucOCH2-3-46    Bu    Me    Me    H    1-(BucO)Et3-47    Bu    Me    Me    H    iBucOCH2-3-48    Bu    Me    Me    H    1-(iBucO)Et3-49    Bu    Me    Me    H    1-(cPnO.CO.O)Et3-50    Bu    Me    Me    H    1-(cHxO.CO.O)Et3-51    Bu    Et    Et    H    Mod3-52    Bu    Me    Me    H    Phth3-53    Pr    Me    Me    Me   PivOCH2-3-54    Pr    Me    Me    Me   AcOCH2-3-55    Pr    Me    Me    Me   1-(PivO)Et3-56    Pr    Me    Me    Me   1-(AcO)Et
              表3(续)化合物    R1   R2   R3  R4   R5a编号3-57      Pr    Me    Me   Me    cPnCO.OCH2-3-58      Pr    Me    Me   Me    cHxCO.OCH2-3-59      Pr    Me    Me   Me    MecOCH2-3-60      Pr    Me    Me   Me    1-(MecO)Et3-61      Pr    Me    Me   Me    EtcOCH2-3-62      Pr    Me    Me   Me    1-(EtcO)Et3-63      Pr    Me    Me   Me    1-(EtcO)-2-MePr3-64      Pr    Me    Me   Me    1-(EtcO)Pr3-65      Pr    Me    Me   Me    iPrcOCH2-3-66      Pr    Me    Me   Me    1-(iPrcO)Et3-67      Pr    Me    Me   Me    1-(iPrcO)-2-MePr3-68      Pr    Me    Me   Me    1-(iPrcO)Pr3-69      Pr    Me    Me   Me    cPnO.CO.OCH2-3-70      Pr    Me    Me   Me    cHxO.CO.OCH2-3-71      Pr    Me    Me   Me    BucOCH2-3-72      Pr    Me    Me   Me    1-(BucO)Et3-73      Pr    Me    Me   Me    iBucOCH2-3-74      Pr    Me    Me   Me    1-(iBucO)Et3-75      Pr    Me    Me   Me    1-(cPnO.CO.O)Et3-76      Pr    Me    Me   Me    1-(cHxO.CO.O)Et3-77      Pr    Me    Me   Me    Mod3-78      Pr    Me    Me   Me    Phth3-79      Bu    Me    Me   Me    PivOCH2-3-80      Bu    Me    Me   Me    AcOCH2-3-81      Bu    Me    Me   Me    1-(PivO)Et3-82      Bu    Me    Me   Me    1-(AcO)Et3-83      Bu    Me    Me   Me    cPnCO.OCH2-3-84      Bu    Me    Me   Me    cHxCO.OCH2-
                表3(续)化合物  R1   R2   R3   R4   R5a编号3-85    Bu    Me    Me    Me    MecOCH2-3-86    Bu    Me    Me    Me    1-(MecO)Et3-87    Bu    Me    Me    Me    EtcOCH2-3-88    Bu    Me    Me    Me    1-(EtcO)Et3-89    Bu    Me    Me    Me    1-(EtcO)-2-MePr3-90    Bu    Me    Me    Me    1-(EtcO)Pr3-91    Bu    Me    Me    Me    iPrcOCH2-3-92    Bu    Me    Me    Me    1-(iPrcO)Et3-93    Bu    Me    Me    Me    1-(iPrcO)-2-MePr3-94    Bu    Me    Me    Me    1-(iPrcO)Pr3-95    Bu    Me    Me    Me    cPnO.CO.OCH2-3-96    Bu    Me    Me    Me    cHxO.CO.OCH2-3-97    Bu    Me    Me    Me    BucOCH2-3-98    Bu    Me    Me    Me    1-(BucO)Et3-99    Bu    Me    Me    Me    iBucOCH2-3-100   Bu    Me    Me    Me    1-(iBucO)Et3-101   Bu    Me    Me    Me    1-(cPnO.CO.O)Et3-102   Bu    Me    Me    Me    1-(cHxO.CO.O)Et3-103   Bu    Me    Me    Me    Mod3-104   Bu    Me    Me    Me    Phth3-105   Et    Me    Me    H     PivOCH2-3-106   Et    Me    Me    H     AcOCH2-3-107   Et    Me    Me    H     EtcOCH2-3-108   Et    Me    Me    H     1-(EtcO)Et3-109   Et    Me    Me    H     iPrcOCH2-3-110   Et    Me    Me    H     1-(iPrcO)Et3-111   Et    Me    Me    H     Mod3-112   Et    Me    Me    H     Phth
              表3(续)化合物   R1   R2   R3   R4   R5a编号3-113    Pn    Me    Me    H    PivOCH2-3-114    Pn    Me    Me    H    AcOCH2-3-115    Pn    Me    Me    H    EtcOCH2-3-116    Pn    Me    Me    H    1-(EtcO)Et3-117    Pn    Me    Me    H    iPrcOCH2-3-118    Pn    Me    Me    H    1-(iPrcO)Et3-119    Pn    Me    Me    H    Mod3-120    Pn    Me    Me    H    Phth3-121    Pr    Me    Et    H    PivOCH2-3-122    Pr    Me    Et    H    AcOCH2-3-123    Pr    Me    Et    H    EtcOCH2-3-124    Pr    Me    Et    H    1-(EtcO)Et3-125    Pr    Me    Et    H    iPrcOCH2-3-126    Pr    Me    Et    H    1-fiPrcO)Et3-127    Pr    Me    Et    H    Mod3-128    Pr    Me    Et    H    Phth3-129    Pr    Et    Et    H    PivOCH2-3-130    Pr    Et    Et    H    AcOCH2-3-131    Pr    Et    Et    H    EtcOCH2-3-132    Pr    Et    Et    H    1-(EtcO)Et3-133    Pr    Et    Et    H    iPrcOCH2-3-134    Pr    Et    Et    H    1-(iPrcO)Et3-135    Pr    Et    Et    H    Mod3-136    Pr    Et    Et    H    Phth
            表4化合物 R1   R2   R4   R5a编号4-1    Pr    H    H     H4-2    Pr    H    H     Me4-3    Pr    H    H     Et4-4    Pr    H    H     PivOCH2-4-5    Pr    H    H     Mod4-6    Pr    H    H     EtcOCH2-4-7    Pr    H    H     iPrcOCH2-4-8    Pr    H    H     1-(EtcO)Et4-9    Pr    H    H     1-(iPrcO)Et4-10   Pr    H    H     Phth4-11   Pr    H    Me    H4-12   Pr    H    Me    Me4-13   Pr    H    Me    Et4-14   Pr    H    Me    PivOCH2-4-15   Pr    H    Me    Mod4-16   Pr    H    Me    EtcOCH2-4-17   Pr    H    Me    iPrcOCH2-4-18   Pr    H    Me    1-(EtcO)Et4-19   Pr    H    Me    1-(iPrcO)Et4-20   Pr    H    Me    Phth4-21   Pr    H    Fo    H4-22   Pr    H    Fo    PivOCH2-4-23   Pr    H    Fo    Mod4-24   Pr    H    Fo    Phth4-25   Pr    H    Ac    H4-26   Pr    H    Ac    PivOCH2-4-27   Pr    H    Ac    Mod4-28   Pr    H    Ac    Phth
          表4(续)化合物  R1   R2   R4  R5a编号4-29    Pr    Me    H     H4-30    Pr    Me    H     Et4-31    Pr    Me    H     PivOCH2-4-32    Pr    Me    H     Mod4-33    Pr    Me    H     EtcOCH2-4-34    Pr    Me    H     iPrcOCH2-4-35    Pr    Me    H     Phth4-36    Pr    Me    Me    H4-37    Pr    Me    Me    Et4-38    Pr    Me    Me    PivOCH2-4-39    Pr    Me    Me    Mod4-40    Pr    Me    Me    Phth4-41    Pr    Et    H     H4-42    Pr    Et    H     Et4-43    Pr    Et    H     PivOCH2-4-44    Pr    Et    H     Mod4-45    Pr    Et    H     Phth4-46    Bu    H     H     H4-47    Bu    H     H     Me4-48    Bu    H     H     Et4-49    Bu    H     H     PivOCH2-4-50    Bu    H     H     Mod4-51    Bu    H     H     EtcOCH2-4-52    Bu    H     H     iPrcOCH2-4-53    Bu    H     H     1-(EtcO)Et4-54    Bu    H     H     1-(iPrcO)Et4-55    Bu    H     H     Phth4-56    Bu    H     Me    H
          表4(续)化合物  R1   R2  R4    R5a编号4-57    Bu    H    Me     Me4-58    Bu    H    Me     Et4-59    Bu    H    Me     PivOCH2-4-60    Bu    H    Me     Mod4-61    Bu    H    Me     EtcOCH2-4-62    Bu    H    Me     iPrcOCH2-4-63    Bu    H    Me     1-(EtcO)Et4-64    Bu    H    Me     1-(iPrcO)Et4-65    Bu    H    Me     Phth4-66    Bu    H    Fo     H4-67    Bu    H    Fo     PivOCH2-4-68    Bu    H    Fo     Mod4-69    Bu    H    Fo     Phth4-70    Bu    H    Ac     H4-71    Bu    H    Ac     PivOCH2-4-72    Bu    H    Ac     Mod4-73    Bu    H    Ac     Phth4-74    Bu    Me    H     H4-75    Bu    Me    H     Et4-76    Bu    Me    H     PivOCH2-4-77    Bu    Me    H     Mod4-78    Bu    Me    H     EtcOCH2-4-79    Bu    Me    H     iPrcOCH2-4-80    Bu    Me    H     Phth4-81    Bu    Me    Me    H4-82    Bu    Me    Me    Me4-83    Bu    Me    Me    PivOCH2-4-84    Bu    Me    Me    Mod
           表4(续)化合物  R1   R2   R4   R5a编号4-85    Bu    Me    Me    Phth4-86    Bu    Et    H     H4-87    Bu    Et    H     Me4-88    Bu    Et    H     PivOCH2-4-89    Bu    Et    H     Mod4-90    Bu    Et    H     Phth4-91    Et    H     H     H4-92    Et    H    Et     H4-93    Et    H    Et     PivOCH2-4-94    Et    H    Et     Mod4-95    Et    H    Et     Phth4-96    Pn    H    H      H4-97    Pn    H    H      Et4-98    Pn    H    H      PivOCH2-4-99    Pn    H    H      Mod4-100   Pn    H    H      Phth4-101   Pr    iPr  H      H4-102   Pr    iPr  H      PivOCH2-4-103   Pr    iPr  H      Mod4-104   Pr    tBu  H      H4-105   Pr    tBu  H      PivOCH2-4-106   Pr    tBu  H      Mod4-107   Et    Me   H      H4-108   Et    Me   H      Et4-109   Et    Me   H      PivOCH2-4-110   Et    Me   H      Mod4-111   Et    Me   H      Phth
           表4(续)化合物   R1   R2  R4   R5a编号4-112    Et    H    H     PivOCH2-4-113    Et    H    H     Mod4-114    Et    Me   H     PivOCH2-4-115    Et    Me   H     Mod
                    表5化合物  R1   R2  R3  R4   R7    R8  R9编号5-1    Pr    H     H    H    COOH    H    H5-2    Pr    Me    H    H    COOH    H    H5-3    Pr    Et    H    H    COOH    H    H5-4    Pr    Pr    H    H    COOH    H    H5-5    Pr    iPr   H    H    COOH    H    H5-6    Pr    tBu   H    H    COOH    H    H5-7    Pr    Me    Me   H    COOH    H    H5-8    Pr    Me    Et   H    COOH    H    H5-9    Pr    H     H    Me   COOH    H    H5-10   Pr    H     H    Et   COOH    H    H5-11   Pr    Me    H    Me   COOH    H    H5-12   Pr    Et    H    Me   COOH    H    H5-13   Pr    iPr   H    Me   COOH    H    H5-14   Pr    tBu   H    Me   COOH    H    H5-15   Pr    H     H    Fo   COOH    H    H5-16   Pr    Me    H    Fo   COOH    H    H5-17   Pr    Et    H    Fo   COOH    H    H5-18   Pr    iPr   H    Fo   COOH    H    H5-19   Pr    tBu   H    Fo   COOH    H    H5-20   Pr    H     H    Ac   COOH    H    H5-21   Pr    Me    H    Ac   COOH    H    H5-22   Pr    Et    H    Ac   COOH    H    H5-23   Pr    iPr   H    Ac   COOH    H    H5-24   Pr    tBu   H    Ac   COOH    H    H5-25   Pr    H     H    H    COOH    H    Me5-26   Pr    H     H    H    COOH    H    Et5-27   Pr    H     H    H    COOH    H    Pr5-28   Pr    H     H    H    COOH    H    iPr
                   表5(续)化合物  R1   R2  R3  R4   R7    R8  R9编号5-29    Pr    H    H    H     COOH   H    iBu5-30    Pr    H    H    H     COOH   H    iPn5-31    Pr    H    H    H     COOH   Me   Me5-32    Pr    H    H    H     Tz     H    H5-33    Pr    Me   H    H     Tz     H    H5-34    Pr    Et   H    H     Tz     H    H5-35    Pr    Pr   H    H     Tz     H    H5-36    Pr    iPr  H    H     Tz     H    H5-37    Pr    tBu  H    H     Tz     H    H5-38    Pr    Me   Me   H     Tz     H    H5-39    Pr    Me   Et   H     Tz     H    H5-40    Pr    H    H    Me    Tz     H    H5-41    Pr    H    H    Et    Tz     H    H5-42    Pr    Me   H    Me    Tz     H    H5-43    Pr    Et   H    Me    Tz     H    H5-44    Pr    iPr  H    Me    Tz     H    H5-45    Pr    tBu  H    Me    Tz     H    H5-46    Pr    H    H    Fo    Tz     H    H5-47    Pr    Me   H    Fo    Tz     H    H5-48    Pr    Et   H    Fo    Tz     H    H5-49    Pr    iPr  H    Fo    Tz     H    H5-50    Pr    tBu  H    Fo    Tz     H    H5-51    Pr    H    H    Ac    Tz     H    H5-52    Pr    Me   H    Ac    Tz     H    H5-53    Pr    Et   H    Ac    Tz     H    H5-54    Pr    iPr  H    Ac    Tz     H    H5-55    Pr    tBu  H    Ac    Tz     H    H5-56    Pr    H    H    H     Tz     H    Me
                  表5(续)化合物  R1   R2  R3  R4  R7  R8  R9编号5-57    Pr    H    H    H    Tz    H    Et5-58    Pr    H    H    H    Tz    H    Pr5-59    Pr    H    H    H    Tz    H    iPr5-60    Pr    H    H    H    Tz    H    iBu5-61    Pr    H    H    H    Tz    H    iPn5-62    Pr    H    H    H    Tz    Me   Me5-63    Bu    H    H    H    COOH  H    H5-64    Bu    Me   H    H    COOH  H    H5-65    Bu    Et   H    H    COOH  H    H5-66    Bu    Pr   H    H    COOH  H    H5-67    Bu    iPr  H    H    COOH  H    H5-68    Bu    tBu  H    H    COOH  H    H5-69    Bu    Me   Me   H    COOH  H    H5-70    Bu    Me   Et   H    COOH  H    H5-71    Bu    H    H    Me   COOH  H    H5-72    Bu    H    H    Et   COOH  H    H5-73    Bu    Me   H    Me   COOH  H    H5-74    Bu    Et   H    Me   COOH  H    H5-75    Bu    iPr  H    Me   COOH  H    H5-76    Bu    tBu  H    Me   COOH  H    H5-77    Bu    H    H    Fo   COOH  H    H5-78    Bu    Me   H    Fo   COOH  H    H5-79    Bu    Et   H    Fo   COOH  H    H5-80    Bu    iPr  H    Fo   COOH  H    H5-81    Bu    tBu  H    Fo   COOH  H    H5-82    Bu    H    H    Ac   COOH  H    H5-83    Bu    Me   H    Ac   COOH  H    H5-84    Bu    Et   H    Ac   COOH  H    H
                   表5(续)化合物   R1   R2   R3   R4   R7   R8  R9编号5-85    Bu    iPr    H    Ac   COOH    H    H5-86    Bu    tBu    H    Ac   COOH    H    H5-87    Bu    H      H    H    COOH    H    Me5-88    Bu    H      H    H    COOH    H    Et5-89    Bu    H      H    H    COOH    H    Pr5-90    Bu    H      H    H    COOH    H    iPr5-91    Bu    H      H    H    COOH    H    iBu5-92    Bu    H      H    H    COOH    H    iPn5-93    Bu    H      H    H    COOH    Me   Me5-94    Bu    H      H    H    Tz      H    H5-95    Bu    Me     H    H    Tz      H    H5-96    Bu    Et     H    H    Tz      H    H5-97    Bu    Pr     H    H    Tz      H    H5-98    Bu    iPr    H    H    Tz      H    H5-99    Bu    tBu    H    H    Tz      H    H5-100   Bu    Me     Me   H    Tz      H    H5-101   Bu    Me     Et   H    Tz      H    H5-102   Bu    H      H    Me   Tz      H    H5-103   Bu    H      H    Et   Tz      H    H5-104   Bu    Me     H    Me   Tz      H    H5-105   Bu    Et     H    Me   Tz      H    H5-106   Bu    iPr    H    Me   Tz      H    H5-107   Bu    tBu    H    Me   Tz      H    H5-10B   Bu    H      H    Fo   Tz      H    H5-109   Bu    Me     H    Fo   Tz      H    H5-110   Bu    Et     H    Fo   Tz      H    H5-111   Bu    iPr    H    Fo   Tz      H    H5-112   Bu    tBu    H    Fo   Tz      H    H
                 表5(续)化合物   R1   R2  R3   R4   R7   R8   R9编号5-113    Bu    H    H    Ac    Tz    H    H5-114    Bu    Me   H    Ac    Tz    H    H5-115    Bu    Et   H    Ac    Tz    H    H5-116    Bu    iPr  H    Ac    Tz    H    H5-117    Bu    tBu  H    Ac    Tz    H    H5-118    Bu    H    H    H     Tz    H    Me5-119    Bu    H    H    H     Tz    H    Et5-120    Bu    H    H    H     Tz    H    Pr5-121    Bu    H    H    H     Tz    H    iPr5-122    Bu    H    H    H     Tz    H    iBu5-123    Bu    H    H    H     Tz    H    iPn5-124    Bu    H    H    H     Tz    Me   Me5-125    Bu    H    H    H     COOH  H    CH2COOH5-126    Bu    H    H    H     COOH  H    CH2COOEt5-127    Bu    H    H    H     COOH  H    1-(HOOC)Et5-128    Bu    H    H    H     COOH  H    1-(Etc)Et5-129    Bu    H    H    H     COOH  H    2-(HOOC)Et5-130    Bu    H    H    H     COOH  H    2-(Etc)Et5-131    Bu    H    H    H     COOH  H    α-(HOOC)Bz5-132    Bu    H    H    H     COOH  H    1-(HOOC)-2-(Ph)Et5-133    Bu    H    H    H     COOH  H    1-(HOOC)-2-(Fu)Et5-134    Bu    H    H    H     COOH  H    1-(HOOC)-2-(Th)Et5-135    Bu    H    H    H     COOH  H    1-(HOOC)-2-(Im)Et5-136    Bu    H    H    H     COOH  H    1-(HOOC)-2-(HO)Et5-137    Bu    H    H    H     COOH  H    1-(HOOC)-2-(MeO)Et5-138    Bu    Me   H    H     COOH  H    CH2COOH5-139    Bu    Me   H    H     COOH  H    CH2COOEt5-140    Bu    Me   H    H     COOH  H    1-(HOOC)Et
                   表5(续)化合物   R1   R2   R3  R4   R7    R8   R9编号5-141    Bu    Me    H    H    COOH    H    1-(Etc)Et5-142    Bu    Me    H    H    COOH    H    2-(HOOC)Et5-143    Bu    Me    H    H    COOH    H    2-(Etc)Et5-144    Bu    Me    H    H    COOH    H    α-(HOOC)-Bz5-145    Bu    Me    H    H    COOH    H    1-(HOOC)-2-(Ph)Et5-146    Bu    Me    H    H    COOH    H    1-(HOOC)-2-(Fu)Et5-147    Bu    Me    H    H    COOH    H    1-(HOOC)-2-(Th)Et5-148    Bu    Me    H    H    COOH    H    1-(HOOC)-2-(Im)Et5-149    Bu    Me    H    H    COOH    H    1-(HOOC)-2-(HO)Et5-150    Bu    Me    H    H    COOH    H    1-(HOOC)-2-(MeO)Et5-151    Bu    iPr   H    H    COOH    H    CH2COOH5-152    Bu    iPr   H    H    COOH    H    CH2COOEt5-153    Bu    iPr   H    H    COOH    H    1-(HOOC)Et5-154    Bu    iPr   H    H    COOH    H    1-(Etc)Et5-155    Bu    iPr   H    H    COOH    H    2-(HOOC)Et5-156    Bu    iPr   H    H    COOH    H    2-(Etc)Et5-157    Bu    iPr   H    H    COOH    H    α-(HOOC)-Bz5-158    Bu    iPr   H    H    COOH    H    1-(HOOC)-2-(Ph)Et5-159    Bu    iPr   H    H    COOH    H    1-(HOOC)-2-(Fu)Et5-160    Bu    iPr   H    H    COOH    H    1-(HOOC)-2-(Th)Et5-161    Bu    iPr   H    H    COOH    H    1-(HOOC)-2-(Im)Et5-162    Bu    iPr   H    H    COOH    H    1-(HOOC)-2-(HO)Et5-163    Bu    iPr   H    H    COOH    H    1-(HOOC)-2-(MeO)Et5-164    Bu    tBu   H    H    COOH    H    CH2COOH5-165    Bu    tBu   H    H    COOH    H    CH2COOEt5-166    Bu    tBu   H    H    COOH    H    1-(HOOC)Et5-167    Bu    tBu   H    H    COOH    H    1-(Etc)Et5-168    Bu    tBu   H    H    COOH    H    2-(HOOC)Et
                    表5(续)化合物   R1   R2   R3   R4   R7   R8   R9编号5-169    Bu    tBu    H    H    COOH    H    2-(Etc)Et5-170    Bu    tBu    H    H    COOH    H    α-(HOOC)-3z5-171    Bu    tBu    H    H    COOH    H    1-(HOOC)-2-(Ph)Et5-172    Bu    tBu    H    H    COOH    H    1-(HOOC)-2-(Fu)Et5-173    Bu    tBu    H    H    COOH    H    1-(HOOC)-2-(Th)Et5-174    Bu    tBu    H    H    COOH    H    1-(HOOC)-2-(Im)Et5-175    Bu    tBu    H    H    COOH    H    1-(HOOC)-2-(HO)Et5-176    Bu    tBu    H    H    COOH    H    1-(HOOC)-2-(MeO)Et5-177    Bu    H      H    H    Tz      H    CH2COOH5-178    Bu    H      H    H    Tz      H    CH2COOEt5-179    Bu    H      H    H    Tz      H    1-(HOOC) Et5-180    Bu    H      H    H    Tz      H    1-(Etc)Et5-181    Bu    H      H    H    Tz      H    2-(HOOC)Et5-182    Bu    H      H    H    Tz      H    2-(Etc)Et5-183    Bu    H      H    H    Tz      H    α-(HOOC)-Bz5-184    Bu    H      H    H    Tz      H    1-(HOOC)-2-(Ph)Et5-185    Bu    H      H    H    Tz      H    1-(HOOC)-2-(Fu)Et5-186    Bu    H      H    H    Tz      H    1-(HOOC)-2-(Th)Et5-187    Bu    H      H    H    Tz      H    1-(HOOC)-2-(Im)Et5-188    Bu    H      H    H    Tz      H    1-(HOOC)-2-(HO)Et5-189    Bu    H      H    H    Tz      H    1-(HOOC)-2-(MeO)Et5-190    Bu    Me     H    H    Tz      H    CH2COOH5-191    Bu    Me     H    H    Tz      H    CH2COOEt5-192    Bu    Me     H    H    Tz      H    1-(HOOC)Et5-193    Bu    Me     H    H    Tz      H    1-(Etc)Et5-194    Bu    Me     H    H    Tz      H    2-(HOOC)Et5-195    Bu    Me     H    H    Tz      H    2-(Etc)Et5-196    Bu    Me     H    H    Tz      H    α-(HOOC)-Bz
                   表5(续)化合物   R1   R2   R3  R4  R7   R8  R9编号5-197    Bu    Me    H    H    Tz    H    1-(HOOC)-2-(Ph)Et5-198    Bu    Me    H    H    Tz    H    1-(HOOC)-2-(Fu)Et5-199    Bu    Me    H    H    Tz    H    1-(HOOC)-2-(Th)Et5-200    Bu    Me    H    H    Tz    H    1-(HOOC)-2-(Im)Et5-201    Bu    Me    H    H    Tz    H    1-(HOOC)-2-(HO)Et5-202    Bu    Me    H    H    Tz    H    1-(HOOC)-2-(MeO)Et5-203    Bu    iPr   H    H    Tz    H    CH2COOH5-204    Bu    iPr   H    H    Tz    H    CH2COOEt5-205    Bu    iPr   H    H    Tz    H    1-(HOOC)Et5-206    Bu    iPr   H    H    Tz    H    1-(Etc)Et5-207    Bu    iPr   H    H    Tz    H    2-(HOOC)Et5-208    Bu    iPr   H    H    Tz    H    2-(Etc)Et5-209    Bu    iPr   H    H    Tz    H    a-(HOOC)-Bz5-210    Bu    iPr   H    H    Tz    H    1-(HOOC)-2-(Ph)Et5-211    Bu    iPr   H    H    Tz    H    1-(HOOC)-2-(Fu)Et5-212    Bu    iPr   H    H    Tz    H    1-(HOOC)-2-(Th)Et5-213    Bu    iPr   H    H    Tz    H    1-(HOOC)-2-(Im)Et5-214    Bu    iPr   H    H    Tz    H    1-(HOOC)-2-(HO)Et5-215    Bu    iPr   H    H    Tz    H    1-(HOOC)-2-(MeO)Et5-216    Bu    tBu   H    H    Tz    H    CH2COOH5-217    Bu    tBu   H    H    Tz    H    CH2COOEt5-218    Bu    tBu   H    H    Tz    H    1-(HOOC)Et5-219    Bu    tBu   H    H    Tz    H    1-(Etc)Et5-220    Bu    tBu   H    H    Tz    H    2-(HOOC)Et5-221    Bu    tBu   H    H    Tz    H    2-(Etc)Et5-222    Bu    tBu   H    H    Tz    H    α-(HOOC)-Bz5-223    Bu    tBu   H    H    Tz    H    1-(HOOC)-2-(Ph)Et5-224    Bu    tBu   H    H    Tz    H    1-(HOOC)-2-(Fu)Et
                  表5(续)化合物 R1  R2  R3  R4  R7   R8  R9编号5-225  Bu   tBu  H    H    Tz    H    1-(HOOC)-2-(Th)Et5-226  Bu   tBu  H    H    Tz    H    1-(HOOC)-2-(Im)Et5-227  Bu   tBu  H    H    Tz    H    1-(HOOC)-2-(HO)Et5-228  Bu   tBu  H    H    Tz    H    1-(HOOC)-2-(MeO)Et5-229  Pr   H    H    H    COOH  H    CH2COOH5-230  Pr   H    H    H    COOH  H    CH2COOEt5-231  Pr   H    H    H    COOH  H    1-(HOOC)Et5-232  Pr   H    H    H    COOH  H    1-(Etc)Et5-233  Pr   H    H    H    COOH  H    2-(HOOC)Et5-234  Pr   H    H    H    COOH  H    2-(Etc)Et5-235  Pr   H    H    H    COOH  H    α-(HOOC)-Bz5-236  Pr   H    H    H    COOH  H    1-(HOOC)-2-(Ph)Et5-237  Pr   H    H    H    COOH  H    1-(HOOC)-2-(Fu)Et5-238  Pr   H    H    H    COOH  H    1-(HOOC)-2-(Th)Et5-239  Pr   H    H    H    COOH  H    1-(HOOC)-2-(Im)Et5-240  Pr   H    H    H    COOH  H    1-(HOOC)-2-(HO)Et5-241  Pr   H    H    H    COOH  H    1-(HOOC)-2-(MeO)Et5-242  Pr   Me   H    H    COOH  H    CH2COOH5-243  Pr   Me   H    H    COOH  H    CH2COOEt5-244  Pr   Me   H    H    COOH  H    1-(HOOC)Et5-245  Pr   Me   H    H    COOH  H    1-(Etc)Et5-246  Pr   Me   H    H    COOH  H    2-(HOOC)Et5-247  Pr   Me   H    H    COOH  H    2-(Etc)Et5-248  Pr   Me   H    H    COOH  H    α-(HOOC)-Bz5-249  Pr   Me   H    H    COOH  H    1-(HOOC)-2-(Ph)Et5-250  Pr   Me   H    H    COOH  H    1-(HOOC)-2-(Fu)Et5-251  Pr   Me   H    H    COOH  H    1-(HOOC)-2-(Th)Et5-252  Pr   Me   H    H    COOH  H    1-(HOOC)-2-(Im)Et
                  表5(续)化合物 R1  R2  R3  R4  R7  R8   R9编号5-253  Pr   Me   H    H    COOH  H    1-(HOOC)-2-(HO)Et5-254  Pr   Me   H    H    COOH  H    1-(HOOC)-2-(MeO)Et5-255  Pr   iPr  H    H    COOH  H    CH2COOH5-256  Pr   iPr  H    H    COOH  H    CH2COOEt5-257  Pr   iPr  H    H    COOH  H    1-(HOOC)Et5-258  Pr   iPr  H    H    COOH  H    1-(Etc)Et5-259  Pr   iPr  H    H    COOH  H    2-(HOOC)Et5-260  Pr   iPr  H    H    COOH  H    2-(Etc)Et5-261  Pr   iPr  H    H    COOH  H    CH2(Ph)COOH5-262  Pr   iPr  H    H    COOH  H    1-(HOOC)-2-(Ph)Et5-263  Pr   iPr  H    H    COOH  H    1-(HOOC)-2-(Fu)Et5-264  Pr   iPr  H    H    COOH  H    1-(HOOC)-2-(Th)Et5-265  Pr   iPr  H    H    COOH  H    1-(HOOC)-2-(Im)Et5-266  Pr   iPr  H    H    COOH  H    1-(HOOC)-2-(HO)Et5-267  Pr   iPr  H    H    COOH  H    1-(HOOC)-2-(MeO)Et5-268  Pr   tBu  H    H    COOH  H    CH2COOH5-269  Pr   tBu  H    H    COOH  H    CH2COOEt5-270  Pr   tBu  H    H    COOH  H    1-(HOOC)Et5-271  Pr   tBu  H    H    COOH  H    1-(Etc)Et5-272  Pr   tBu  H    H    COOH  H    2-(HOOC)Et5-273  Pr   tBu  H    H    COOH  H    2-(Etc)Et5-274  Pr   tBu  H    H    COOH  H    α-(HOOC)-Bz5-275  Pr   tBu  H    H    COOH  H    1-(HOOC)-2-(Ph)Et5-276  Pr   tBu  H    H    COOH  H    1-(HOOC)-2-(Fu)Et5-277  Pr   tBu  H    H    COOH  H    1-(HOOC)-2-(Th)Et5-278  Pr   tBu  H    H    COOH  H    1-(HOOC)-2-(Im)Et5-279  Pr   tBu  H    H    COOH  H    1-(HOOC)-2-(HO)Et5-280  Pr   tBu  H    H    COOH  H    1-(HOOC)-2-(MeO)Et
                表5(续)化合物 R1  R2  R3  R4  R7   R8   R9编号5-281  Pr   H    H    H    Tz    H     CH2COOH5-282  Pr   H    H    H    Tz    H     CH2COOEt5-283  Pr   H    H    H    Tz    H     1-(HOOC)Et5-284  Pr   H    H    H    Tz    H     1-(Etc)Et5-285  Pr   H    H    H    Tz    H     2-(HOOC)Et5-286  Pr   H    H    H    Tz    H     2-(Etc)Et5-287  Pr   H    H    H    Tz    H     α-(HOOC)-Bz5-288  Pr   H    H    H    Tz    H     1-(HOOC)-2-(Ph)Et5-289  Pr   H    H    H    Tz    H     1-(HOOC)-2-(Fu)Et5-290  Pr   H    H    H    Tz    H     1-(HOOC)-2-(Th)Et5-291  Pr   H    H    H    Tz    H     1-(HOOC)-2-(Im)Et5-292  Pr   H    H    H    Tz    H     1-(HOOC)-2-(HO)Et5-293  Pr   H    H    H    Tz    H     1-(HOOC)-2-(MeO)Et5-294  Pr   Me   H    H    Tz    H     CH2COOH5-295  Pr   Me   H    H    Tz    H     CH2COOEt5-296  Pr   Me   H    H    Tz    H     1-(HOOC)Et5-297  Pr   Me   H    H    Tz    H     1-(Etc)Et5-298  Pr   Me   H    H    Tz    H     2-(HOOC)Et5-299  Pr   Me   H    H    Tz    H     2-(Etc)Et5-300  Pr   Me   H    H    Tz    H     α-(HOOC)-Bz5-301  Pr   Me   H    H    Tz    H     1-(HOOC)-2-(Ph)Et5-302  Pr   Me   H    H    Tz    H     1-(HOOC)-2-(Fu)Et5-303  Pr   Me   H    H    Tz    H     1-(HOOC)-2-(Th)Et5-304  Pr   Me   H    H    Tz    H     1-(HOOC)-2-(Im)Et5-305  Pr   Me   H    H    Tz    H     1-(HOOC)-2-(HO)Et5-306  Pr   Me   H    H    Tz    H     1-(HOOC)-2-(MeO)Et5-307  Pr   iPr  H    H    Tz    H     CH2COOH5-308  Pr   iPr  H    H    Tz    H     CH2COOEt
                表5(续)化合物 R1  R2  R3  R4  R7    R8    R9编号5-309  Pr   iPr  H    H    Tz     H      1-(HOOC)Et5-310  Pr   iPr  H    H    Tz     H      1-(Etc)Et5-311  Pr   iPr  H    H    Tz     H      2-(HOOC)Et5-312  Pr   iPr  H    H    Tz     H      2-(Etc)Et5-313  Pr   iPr  H    H    Tz     H      α-(HOOC)-Bz5-314  Pr   iPr  H    H    Tz     H      1-(HOOC)-2-(Ph)Et5-315  Pr   iPr  H    H    Tz     H      1-(HOOC)-2-(Fu)Et5-316  Pr   iPr  H    H    Tz     H      1-(HOOC)-2-(Th)Et5-317  Pr   iPr  H    H    Tz     H      1-(HOOC)-2-(Im)Et5-318  Pr   iPr  H    H    Tz     H      1-(HOOC)-2-(HO)Et5-319  Pr   iPr  H    H    Tz     H      1-(HOOC)-2-(MeO)Et5-320  Pr   tBu  H    H    Tz     H      CH2COOH5-321  Pr   tBu  H    H    Tz     H      CH2COOEt5-322  Pr   tBu  H    H    Tz     H      1-(HOOC)Et5-323  Pr   tBu  H    H    Tz     H      1-(Etc)Et5-324  Pr   tBu  H    H    Tz     H      2-(HOOC)Et5-325  Pr   tBu  H    H    Tz     H      2-(Etc)Et5-326  Pr   tBu  H    H    Tz     H      α-(HOOC)-Bz5-327  Pr   tBu  H    H    Tz     H      1-(HOOC)-2-(Ph)Et5-328  Pr   tBu  H    H    Tz     H      1-(HOOC)-2-(Fu)Et5-329  Pr   tBu  H    H    Tz     H      1-(HOOC)-2-(Th)Et5-330  Pr   tBu  H    H    Tz     H      1-(HOOC)-2-(Im)Et5-331  Pr   tBu  H    H    Tz     H      1-(HOOC)-2-(HO)Et5-332  Pr   tBu  H    H    Tz     H      1-(HOOC)-2-(MeO)Et5-333  Bu   iPr  iPr  H    COOH   H      H5-334  Bu   H    H    H    COOH   -(CH2)3CH(COOH)-5-335  Bu   H    H    H    COOH   -(CH2)3CH(COOMe)-5-336  Pr   H    H    H    -COOCH2-
                       -OPiv  H      H
                      表5(续)化合物 R1  R2  R3  R4  R7               R8     R9编号5-337  Pr   Me   H    H    -COOCH2OPiv       H       H5-338  Pr   Me   Me   H    -COOCH2OPiv       E       H5-339  Pr   H    H    H    -COOMod            H       H5-340  Pr   Me   H    H    -COOMod            H       H5-341  Pr   Me   Me   H    -COOMod            H       H5-342  Bu   H    H    H    -COOCH2OPiv       H       H5-343  Bu   Me   H    H    -COOCH2OPiv       H       H5-344  Bu   Me   Me   H    -COOCH2OPiv       H       H5-345  Bu   H    H    H    -COOMod            H       H5-346  Bu   Me   H    H    -COOMod            H       H5-347  Bu   Me   Me   H    -COOMod            H       H5-348  Et   iPr  H    H    Tz                 H       H5-349  Et   iPr  H    H    COOH               H       H5-350  Et   tBu  H    H    Tz                 H       H5-351  Et   tBu  H    H    COOH               H       H
                         表6化合物   R1   R2   R3    R4     R5a        R6    R7编号6-1      Pr    Me    Me     H       H           H      2-Tz6-2      Pr    Me    Me     H       H           6-Cl   2-Tz6-3      Bu    Me    Me     H       H           6-Cl   2-Tz6-4      Pr    Me    Me     H       H           6-OMe  2-Tz6-5      Bu    Me    Me     H       H           6-OMe  2-Tz6-6      Pr    Me    Et     H       H           H      2-Tz6-7      Bu    Me    Et     H       H           H      2-Tz6-8      Pr    Et    Et     H       H           H      2-Tz6-9      Bu    Et    Et     E       H           H      2-Tz6-10     Pr    Me    Me     Me      Et          H      2-Tz6-11     Pr    Me    Me     Me      H           H      2-Tz6-12     Bu    Me    Me     Me      Et          H      2-Tz6-13     Bu    Me    Me     Me      M           H      2-Tz6-14     Pr    Et    Et     H       Et          H      2-Tz6-15     Et    Me    Me     H       H           H      2-Tz6-16     Et    Me    Me     H       Et          H      2-Tz6-17     Et    Me    Me     H       iPrcOCH2-  H      2-Tz6-18     Et    Me    Me     H       PivOCH2-   H      2-Tz6-19     Et    Me    Me     H       Mod         H      2-Tz6-20     Et    Me    Me     H       Phth        H      2-Tz
上面所列化合物中，优选为具有下述化合物编号的化合物：1-1,1-2,1-3,1-9,1-11,1-12,1-15,1-22,1-23,1-24,1-25,1-27,1-28,1-31,1-35,1-36,1-37,1-39,1-41,1-49,1-54,1-56,1-58,1-59,1-60,1-61,1-62,1-82,1-84,1-98,1-102,1-103,1-132,1-133,1-134,1-138,1-139,1-140,2-1,2-2,2-3,2-4,2-5,2-6,2-15,2-16,2-17,2-18,2-19,2-20,2-21,2-22,2-23,2-24,2-25,2-26,2-27,2-28,2-29,2-30,2-31,2-32,2-37,2-38,2-39,2-40,2-49,2-50,2-64,2-65,2-66,2-67,2-68,2-69,2-70,2-71,2-73,2-74,2-75,2-76,2-77,3-1,3-9,3-10,3-13,3-14,3-25,3-26,3-27,3-35,3-36,3-39,3-40,3-51,3-52,3-53,3-61,3-65,3-77,3-78,3-79,3-87,3-91,3-103,3-104,3-105,3-107,13-109,3-111,3-112,3-121,3-127,3-128,3-129,3-135,3-136,4-1,4-4,4-5,4-6,4-7,4-8,4-9,4-10,4-11,4-14,4-15,4-16,4-17,4-18,4-19,4-20,4-21,4-22,4-23,4-25,4-26,4-27,4-29,4-31,4-32,4-33,4-34,4-35,4-36,4-38,4-39,4-41,4-43,4-44,4-46,4-49,4-50,4-51,4-52,4-53,4-54,4-55,4-56,4-59,4-60,4-61,4-62,4-63,4-64,4-65,4-66,4-67,4-68,4-70,4-71,4-72,4-74,4-76,4-77,4-78,
4-79,4-80,4-81,4-83,4-84,4-85,4-91,4-96,4-98,4-99,4-107,4-109,4-110,4-112,4-113,4-114,4-115,5-1,5-2,5-3,5-5,5-6,5-13,5-14,518,5-19,5-23,5-24,5-32,5-33,5-34,5-36,5-37,5-44,5-45,5-49,5-50,5-54,5-55,5-63,5-64,5-65,5-67,5-68,5-75,5-76,5-80,5-81,5-85,5-86,5-94,5-95,5-96,5-98,5-99,5-106,5-107,5-111,5-112,5-116,5-117,5-125,5-138,5-151,5-164,5-177,5-190,5-203,5-216,5-229,5-242,5-255,5-268,5-281,5-294,5-307,5-320,5-348,5-349,5-350和5-351。其中化合物编号为1-22,1-25,1-27,1-28,1-31,1-35,1-36,1-37,1-49,1-54,1-56,1-58,1-59,1-132,1-133,1-134,2-1,2-2,2-3,2-5,2-6,2-15,2-16,2-17,2-18,2-19,2-20,2-21,2-22,2-23,2-24,2-25,2-26,2-27,2-28,2-29,2-30,2-31,2-32,2-65,266,2-67,2-68,2-69,2-70,2-71,2-73,2-74,2-75,2-76,2-77,3-1,3-9,3-10,3-13,3-14,3-25,3-26,3-35,3-39,3-40,3-52,3-53,3-61,3-65,3-77,3-78,3-79,3-87,3-91,3-103,3-104,3-105,3-107,3-109,3-111,3-112,4-4,4-5,4-6,4-7,4-11,4-14,4-15,4-16,4-17,4-20,4-29,4-31,4-32,4-33,4-34,4-35,4-36,4-38,4-39,4-41,4-43,4-44,4-46,4-49,450,4-51,4-52,4-55,4-56,4-59,4-60,4-61,4-62,4-65,4-74,4-76,4-77,4-78,4-79,4-80,4-81,4-83,4-84,4-91,4-96,4-107,4-109,4-110,4-114,4-115,5-5,5-6,5-13,5-14,5-32,5-36,5-37,5-44,5-45,5-63,5-67,5-68,5-75,5-76,5-80,5-81,5-94,5-98,5-99,5-106,5-107,5-348,5-349,5-350和5-351的化合物较优选，以及化合物编号为1-28,1-31,1-35,1-36,1-49,1-56,1-58,1-59,1-132,1-133,1-134,2-1,2-2,2-3,2-5,2-6,2-15,2-16,2-17,2-18,2-19,2-20,2-21,2-22,2-23,2-24,2-25,2-26,2-27,2-28,2-29,2-30,2-31,2-32,2-65,2-66,2-67,2-68,2-69,2-70,2-71,2-73,2-74,2-75,2-76,2-77,3-1,3-9,3-10,3-13,3-14,3-25,3-26,3-53,3-61,3-65,3-77,3-78,4-29,4-31,4-32,5-36和5-37的化合物为进一步优选。最优选化合物的化合物编号为：1-31:2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸；1-35.2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸新戊酰氧基甲酯；1-36.(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸酯；1-49.1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸；1-132.1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-2-乙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸；2-1.4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸；2-2.2-丁基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸；2-15.4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸新戊酰氧基甲酯；2-16.2-丁基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸新戊酰氧基甲酯；2-17.(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸酯；2-18.(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基2-丁基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸酯；2-19.4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙氧羰基氧甲酯；2-21.4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸异丙氧基羰基氧甲酯；2-23.1-(乙氧羰基氧基)乙基4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸酯；2-25.1-(异丙氧基羰基氧基)乙基4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸酯；2-69.2-乙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸新戊酰氧基甲酯；2-73.(5-甲基-2-氧代-1.3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基2-乙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸酯；3-1.1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸新戊酰氧基甲酯；3-25.(5-甲基-2-氧代1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯；3-26.2-苯并[C]呋喃酮基1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯；4-29.4-(1-羟乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)-苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸；4-31.4-(1-羟乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)-苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸新戊酰氧基甲酯；以及4-32.(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基4-(1-羟乙基)-1-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸酯；及其药学上可接受的盐。
本发明化合物可以通过本专业熟知的制备这类化合物的多种方法制得。
例如，通常本发明化合物可通过使式(Ⅱ)化合物：其中：R1定义同上，Rd代表式 基团，其中R2,R3和R4定义同上，或者Rd代表式-COORf基团，其中Rf代表羧基保护基，Rd代表式-COR2基团，其中R2定义同上，或Rd代表氰基；以及Re代表氰基，羧基或式-COORf基团，其中Rf定义同上，与式(Ⅲ)化合物反应：
Figure C9210207500863
其中：R6定义同上，R7a代表被保护的羧基，氰基，被保护的四唑-5-基，氨基甲酰基或烷基氨基甲酰基；以及X代表卤原子；
得到式(Ⅳ)化合物：
Figure C9210207500871
其中Rd,Re,R1,R6,R7a定义同上；并可以以任何次序移去保护基团，并且，如果需要，转化上述基团Rd为式
Figure C9210207500872
基团，其中R2,R3和R4定义同上，以及，如果需要，转化基团Re为R5基团，转化所述基团R7a成基团R7，或烷基化或酰化R4中的羟基，得到式(Ⅰ)化合物；以及任意将产物成盐或酯化。
优选地当R7a代表被保护羧基，氰基，被保护的四唑基，氨基甲酰基或烷基氨基甲酰基时，Re代表被保护羧基，以及当R7a代表被保护羧基或被保护的四唑基时，Re代表氰基。
更详细地，本发明化合物可通过下列反应图式A至F所述方法制备。反应图式A：
本反应图式中，式(Ⅰ)化合物通过使式(Ⅴ)的咪唑-5-羧酸或其酯与式(Ⅲ)的联苯甲基卤化物反应制备，然后，如果需要，移去保护基团，将式-COOR5a基团转化成R5所代表的任何其它基团，将R7a所代表的基团转化成R7所代表的任何其它基团和/或将R4中羟基烷基化或酰化，如下所示：反应图A：
Figure C9210207500882
上述反应图式中，R1,R2,R3,R4,R5,R5a,R6,R7,R7a和X的定义同上，且R5a优先代表不是氢原子的基团。
当R7a代表被保护羧基时，保护基可以是任何上面关于R5a所述的酯残基。或者，R7a可以是氨基甲酰基或式-CONHR的取代的氨基甲酰基其中R代表氢原子或含有1至6个碳原子的烷基，如为上面R1所述的那些烷基。这类可以由R7a所代表的氨基甲酰基例子有氨基甲酰基，甲基氨基甲酰基，己基氨基甲酰基，丙基氨基甲酰基，丁基氨基甲酰基，叔丁基氨基甲酰基，戊基氨基甲酰基，叔戊基氨基甲酰基和乙基氨基甲酰基，其中优选为氨基甲酰基，叔丁基氨基甲酰基和叔戊基氨基甲酰基。当R7a代表被保护的四唑的基时，保护基可以是通常用于保护这类普通化合物中四唑基的任何保护基。合适的保护基例子有上面R2中所定义和说明的芳烷基，但优选为苄基，二苯甲基或三苯甲基，最优选为三苯甲基。
X代表卤原子，优选为氯，溴或碘原子。
该反应图式的步骤AⅠ中，式(Ⅰa)化合物通过使式(Ⅴ)的咪唑-5-羧酸化合物与式(Ⅲ)的联苯甲基化合物反应制备。反应通常优先在隋性溶剂中并最好在碱存在下进行。
反应通常优先在有溶剂存在下进行。但对所用溶剂的性质没有特别限制，只要对反应或对所用试剂没有付作用即可，并且能够溶解，至少在一定程度上能够溶解所用试剂。适宜的溶剂例子有：烃类，优选为芳香烃，如苯或甲苯，醚类，如四氢呋喃或二噁烷；醇类，如甲醇，乙醇或叔丁醇；酰胺类，如N,N-二甲基乙酰胺，N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮；酮类，如丙酮或甲基乙基酮；腈类，如乙腈：以及亚砜类，如二甲亚砜。其中优选为酰胺类、酮类、腈类和亚砜类。
反应中所用碱的性质不重要，任何能与酸H-X反应的碱都可用于该反应中。所用碱的优选例子有：碱金属碳酸盐，如碳酸钠或碳酸钾；碱金属氢化物，如氢化钠、氢化钾或氢化锂；碱金属醇盐，如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾或甲醇锂；以及碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢钠或碳酸氢钾。其中，优选的为碱金属碳酸盐，碱金属氢化物或碱金属醇盐。
反应可以在一宽范围的温度下进行。并且确切的反应温度对本发明并不关键。通常，我们发现在-10℃至100℃，优选为0℃至80℃的温度下反应容易进行。反应所需时间变化也较大，它依赖于多种因素，主要依赖于反应温度和所用试剂和溶剂性质。但是，如果反应是在上述优选条件下进行，通常30分钟至24小时，较优选为1至16小时的反应时间就足够。
反应完成之后，所要的式(Ⅰa)化合物可用常规方法从反应混合物中回收得到。例如，一个适宜的回收方法包括：减压蒸馏除去溶剂；残余物与水混合；利用水不溶性溶剂如乙酸乙酯提取残余物，干燥提取液，例如，用无水硫酸钠干燥；通过蒸馏除去溶剂，得到产物。如果需要，通过常规方法纯化所得到的产物，这类常规方法如重结晶，或各种色谱技术，特别是制备薄层色谱或柱色谱。
步骤A2可以包括任何一个或(如果合适)多个下列反应：(ⅰ)有选择或无选择地从式-COOR5a基团和/或基团R7a中除去羧基保护基，转化它或它们成如R5和R7所代表的游离羧基；(ⅱ)酯化这种游离羧基，生成酯基团，如上面R5所述的酯基；(ⅲ)转化这种R5所代表的羧基成式-CONR8R9基团；(ⅳ)除去四唑保护基；(ⅴ)转化R7a所代表的氰基为四唑基；(ⅵ)将R7a所代表的单烷基氨基甲酰基或氨基甲酰基首先转化成氰基，然后转化成四唑基；(ⅶ)当R4代表三取代的甲硅烷基，芳烷基，脂酰基，烷氧甲基，烷氧基烷氧甲基，卤代烷氧基甲基，四氢吡喃基，四氢噻喃基，四氢噻吩基，四氢呋喃基或含有卤素或烷氧基取代基的取代四氢吡喃基，四氢噻喃基，四氢噻吩基或四氢呋喃基时，所有这些基团都可作为羟基保护基，移去这些保护基可产生其中R4代表氢原子的化合物；以及(ⅷ)当R4代表羟基时，烷基化或酰化该基团。(ⅰ)除去羧基保护基：
用于除去羧基保护基的反应性质当然依赖于所除去基团的性质，这在有机合成领域中是众所周知的。
例如，当羧基保护基为芳烷基，如苄基或对一硝基苄基时，保护基可通过在氢气存在下，于低于大气压或高于大气压，如高至5个大气压下催化还原除去。反应通常和优先在隋性溶剂中(优选为醇，如甲醇或乙醇，或羧酸，如乙酸)以及催化剂存在下进行。通常用于催化氢化或还原的任何催化剂都可在这里同样使用，优选为披钯碳或氧化铂。
羧基保护基为叔丁基或二苯甲基时，可通过使被保护化合物与酸(优选为无机酸，如氢氯酸或硫酸，或有机酸，如三氟乙酸，甲磺酸或对一甲苯磺酸)在隋性溶剂中(优选为醇，如甲醇或乙醇；醚，如四氢呋喃或二噁烷；水；或水与一种或多种上述有机溶剂的混合溶剂)反应来除去。
羧基保护基为甲硅烷基时，可以为式-SiRaRbRc基团，其中Ra,Rb和Rc的定义同上。在这种情况下，可通过使被保护化合物与酸(优选为无机酸，如氢氯酸，或有机酸，如乙酸，三氟乙酸，甲磺酸或对-甲苯磺酸)或与氟盐，如四丁基氟化铵反应来除去保护基。反应通常和优先在隋性溶剂中进行(优选为醚，如四氢呋喃或二噁烷；醇，如甲醇或乙醇；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；水；或水与一种或多种上述有机溶剂的混合溶剂)。
羧基保护基为酯残基时，可通过利用碱(优选为碱金属氢氧化物，如氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化钾，或碱金属碳酸盐，如碳酸钠或碳酸钾)在隋性溶剂中(优选为醇，如甲醇或乙醇；醚，如四氢呋喃或二噁烷；水；或水与一种或多种上述有机溶剂的混合溶剂)水解来除去保护基。R4代表酰基时，在该反应过程中可同时被除去。
反应可以在一宽的温度范围下进行，并且确切的反应温度对本发明并不关键。通常反应在0℃至100℃，较优选为室温至60℃下容易进行。反应所需时间变化也较大，它受许多因素影响，主要受反应温度和所用试剂和溶剂的性质影响。但是，如果反应是在上述优选条件下进行，通常30分钟至24小时，较优选为1至16小时的反应时间就足够。
反应完成之后，所要化合物可通过常规方法回收，所用方法的性质依赖于反应性质。例如，采用催化还原脱保护基时，所要化合物可通过滤去催化剂并蒸馏溶剂的方法回收得到。采用酸进行去保护时，所要产物可通过过滤收集反应体系中沉淀或浓缩反应混合物来回收。采用碱水解方法去保护时，可通过蒸馏溶剂，然后用水溶性酸中和残余物，随后过滤收集含水溶剂中沉淀来回收所要产物；或者，也可通过中和经用水不溶性有机溶剂(如乙酸乙酯或乙醚)提取反应混合物所得到的水溶层，用水不溶性有机溶剂(如乙酸乙酯)提取中和后溶液，然后蒸馏溶剂回收所要产物。如果需要，反应产物可通过常规方法进一步纯化，这类方法如重结晶或各种色谱技术，特别是制备薄层色谱或柱色谱。
R5a和R7a所代表的各种保护基可通过选择适当保护基团和所用的具体反应条件有选择地被除去。(ⅱ)酯化
当所生成的化合物中含有一个或多个游离羧基时，可采用有机化学中已知方法，将该基团或这些基团酯化。例如，这些反应可通过使相应羧酸与式R5b-Y化合物反应来进行[其中R5b代表任何一个上述R5a所定义的基团，但不代表氢，以及Y代表卤原子，如氯，溴或碘原子，式-OSO3R5b基团(其中R5b定义同上)或磺酰氧基，如甲磺酰氧基或对一甲苯磺酰氧基]。反应在碱存在下进行，例如这些碱为：有机胺，如三乙胺，吡啶或N-甲基吗啉；碱金属碳酸盐，如碳酸钠或碳酸钾；或碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢钠或碳酸氢钾。反应通常和优先在隋性溶剂中进行(优选的溶剂有酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；卤代烃，优选为卤代脂肪烃，如二氯甲烷；酮，如丙酮或甲基乙基酮；或醚，如四氢呋喃或二噁烷)。当所要的酯基为烷基时，反应通过使羧酸与相应的二烷基硫酸酯反应来进行。
反应可在一宽的温度范围下进行，确切的反应温度对本发明并不关键。通常反应在0℃至120℃，较优选为20℃至80℃范围下容易进行。反应所需时间变化也较大，它受许多因素影响，特别受反应温度和所用试剂和溶剂的性质影响较大。但是，如果反应在上述优选条件下进行，通常反应时间只需要30分钟至24小时，较优选为1至16个小时。
羧基保护基为C1-C6烷基时，酯化反应是在酸催化剂存在下，如氢氯酸或硫酸，于隋性溶剂中(例如：一种如上面所述使用作原料的C1-C6醇，卤代烃，如二氯甲烷；或醚，如四氢呋喃或二噁烷)以及0℃至100℃温度下使相应的羧酸与C1-C6醇，如甲醇，乙醇，丙醇或己醇，反应1至24小时来进行的，或使相应的羧酸与卤化剂(如五氯化磷，亚硫酰氯或草酰氯)在隋性溶剂中(例如：卤化烃，如二氯甲烷；醚，如四氢呋喃或二噁烷；芳香烃，如苯或甲苯)于室温下反应30分钟至5个小时，生成相应的酰卤，然后酰卤与相应的醇在隋性溶剂中(例如苯或二氯甲烷)和碱存在下(如三乙胺；当为叔丁基酯时，优先使用叔丁醇钾作为碱)，于室温下反应30分钟至10小时。所要化合物通过常规方法回收，例如，采用类似于步骤AⅠ所述的方法。
(ⅲ)氨基甲酰基的形成
采用已知方法将R5所示的羧基转化为式-CONR8R9基团，其中R8和R9定义同上，例如使其中R7基团被保护的羧酸化合物与式(Ⅵ)化合物反应：
            R8R9NH    (Ⅵ)其中R8和R9定义同上。
该反应包括肽键的形成，并且是一般有机合成化学中已知的。反应可以在隋性溶剂中(优选为卤代烃，较优选为卤代脂肪烃，如二氯甲烷或氯仿；酯，如乙酸乙酯；醚，如四氢呋喃或二噁烷；或酰胺，如N,N-二甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺)并在缩合剂存在下进行。
本反应中所用的缩合剂例子有：碳化二亚胺，如N,N-二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氢氯化物；磷酰基化合物，如二苯磷酰基叠氮化物或二乙基磷酰基氰化物；碳酰二咪唑(Carbonyl diimidazole)；以及三苯膦-偶氮羧酸二乙酯。其中，优选为碳化二亚胺和二苯磷酰基叠氮化物。采用磷酰基化合物时，反应最好在叔胺，如三乙胺，N-甲基吗啉存在下进行。
或者，该步骤中的反应通过使羧酸与氯甲酸低级烷基酯，如氯甲酸乙酯和氯甲酸异丁酯，在叔胺存在下反应，如在三乙胺或N-甲基吗啉存在下，得到混合酸酐，或通过使羧酸与N-羟基琥珀酰亚胺，N-羟基苯并三唑或对-硝基苯酚或其类似物在碳二亚胺，如N,N-二环己基碳二亚胺存下反应生成相应的的活性酯，随后使混合酸酐或活性酯与式(Ⅵ)的胺化合物反应来完成。
再一种可选择方法，该步骤中的反应通过使羧酸与卤化剂，如五氯化磷，草酰氯或亚硫酰氯在隋性溶剂中反应(例如溶剂为：卤化烃，如二氯甲烷，醚，如四氢呋喃或二噁烷；或芳香烃，如苯或甲苯)得到相应的酰卤，然后使酰卤与式(Ⅵ)的胺化合物反应来完成。
所有这些反应都可在一宽的温度范围内进行，并且确切的反应温度对本发明并不重要。通常反应在-20℃至100℃，较优选为-5℃至50℃的温度下容易进行。反应所需时间变化也较大，这受多种因素影响，特别是受反应温度和所用试剂和溶剂性质影响。但是，如果反应在上述优选条件下进行，通常反应只需要30分钟至24小时，较优选为1至16小时。
反应完成之后，可采用常规方法从反应混合物中回收反应产物。例如，滤去反应体系中不溶性物质；向滤液中加入水不溶性有机溶剂，如乙酸乙酯，和水，分离有机溶剂并用干燥剂干燥，干燥剂如无水硫酸镁；然后蒸去溶剂，留下所要产物。如果需要，反应产物可采用方法进一步纯化，例如重结晶或各种色谱技术，特别是制备薄层色谱或柱色谱。(ⅳ)除去四唑保护基
该步骤可通过使被保护化合物与酸反应来完成。反应通常和优先在隋性溶剂中进行。
反应通常和优先在有溶剂存在下进行。所用溶剂的性质并没有严格限制，只要对反应或所用试剂没有付作用即可，并且能够溶解，至少在一定程度上能够溶解试剂。适宜的溶剂例子有：水；有机酸，如乙酸；醚，如四氢呋喃或二噁烷；醇，如甲醇，乙醇或叔丁醇；酮，如丙酮或甲基乙基酮；或任何两种或多种这些溶剂的混合物。其中，优选为水，有机酸，醇或它们的混合物。
反应中所使用的酸的性质并没有特别限制，只要具有作为质子酸的普通功能即可。这类酸优选的例子包括；有机酸，如乙酸，甲酸，草酸，甲磺酸，对-甲苯磺酸或三氟乙酸；以及无机酸，如盐酸，氢溴酸，硫酸或磷酸。其中，优选为乙酸，甲酸，三氟乙酸或盐酸。
反应可在一宽的温度范围内进行并且确切的反应温度对本发明并不关键。通常反应在-10℃至120℃，较优选为0℃至100℃的温度下容易进行。反应所需时间变化也较大，这受多种因素影响，特别是受反应温度和所用试剂和溶剂性质影响较大。但是，如果反应在上述优选条件下进行，通常反应只需要0.5至24小时，较优选为1至16个小时。
反应完成之后，本反应所要产物可用常规方法从反应混合物中回收得到。例如，蒸馏溶剂之后，将残余物溶于水和水不溶性有机溶剂中。分离含有所要产物的有机层并用无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂后，可得到所要产物。如果需要，反应产物可采用常规方法进一步纯化，如重结晶或各种色谱技术，特别是制备薄层色谱或柱色谱。(ⅴ)转化氰基成四唑基
该步骤中，通过使氰基化合物与碱金属叠氮化物反应将氰基转化成四唑基。
反应通常和优先在有溶剂存在下进行。所用溶剂的性质并没有特别限制，只要对反应或所用试剂没有付作用即可，并且能够溶解，至少在一定程度上能够溶解试剂。适宜的溶剂例子有：酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；醚，如二噁烷或1,2-二甲氧基乙烷；以及亚砜，如二甲亚砜。
适宜的碱金属叠氮化物例子有：叠氮化锂，叠氮化钠和叠氮化钾，其中优选为叠氮化钠。所用的碱金属叠氮化物的量并没有特别限制，但一般每当量氰基化合物优选使用1至5当量，较优选为1至3当量碱金属叠氮化物。
反应最好在卤化胺存在下进行，其中卤化铵例如为氟化铵，氯化铵或溴化铵，其中优选为氯化铵。对所用卤化铵的量并没有特殊限制，但一般每当量氰基化合物最好使用0.5至2当量，较优选为1至1.2当量卤化铵。
反应可在一宽的温度范围内进行，并且确切的反应温度对本发明并不关键。通常反应在75-150℃，较优选为80-120℃下容易进行。反应所需时间变化也较大，这受多种因素影响，特别是受反应温度和所用试剂和溶剂性质影响较大。但是，如果反应在上述优选条件下进行，通常反应只需要10小时到7天，较优选的为1到5天。
或者，通过使氰化物与叠氮化三烷基锡或叠氮化三芳基锡反应，然后用酸，碱或碱金属氟化物处理所形成的锡化物将氰基转换为四唑基。
氰化物与叠氮化三烷基锡或叠氮化三芳基锡的反应通常和优先在有溶剂存在下在进行。所用溶剂的性质并没有特殊限制，只要对反应或所用试剂没有付作用即可，并且能够溶解，至少在一定程度上能够溶解反应试剂。适宜的溶剂例子有：烃，可以为脂肪烃或芳香烃，如苯，甲苯，二甲苯或庚烷；卤代烃，尤其是卤代脂肪烃，如1,2-二氯乙烷或氯仿；醚，如二噁烷或1,2-二甲氧基乙烷；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；以及酯，如乙酸乙酯或乙酸丁酯。
尽管对叠氮化三烷基锡或叠氮化三芳基锡的性质没有特别限制，并且任何通常用于该类反应的这种化合物都可在这里被同样使用，但我们一般优先使用：其中各个烷基(可以相同或不同，不过优选的为相同)含有1至4个碳原子的叠氮化三烷基锡，如叠氮化三甲基锡，叠氮化三乙基锡或叠氮化三丁基锡；或其中各个芳基(可以相同或不同，不过优选的为相同)定义同上面R2所代表的芳基，优选为苯基或取代苯基的叠氮化三芳基锡，例如叠氮化三苯基锡或叠氮化三甲苯基锡。所用叠氮化三烷基锡或叠氮化三芳基锡的量并不关键，不过优选为每当量氰化物需1至3当量锡化物，较优选为1-2当量。
氰基化合物与叠氮化三烷基锡或叠氮化三芳基锡的反应可在宽温度范围内进行，精确的反应温度对本发明不是关键。一般地，我们发现反应在温度60至150℃，更优选地在80至120℃进行是有利的。反应所需的时间也变化较大，依赖于许多因素，主要是反应的温度及所用试剂和溶剂的性质。然而，只要反应在上述优选的条件下进行，8小时至7天，更优选地1至5天的反应时间通常是足够的。
将这一反应产生的含锡化合物再用酸，碱或碱金属氟化物处理，使其转化为需要的四唑基化合物。通常用于这类反应的任何酸，碱或碱金属氟化物都可使用，合适化合物的例子包括：酸，尤其是无机酸，如盐酸或硫酸；碱，尤其是无机碱，如碱金属碳酸盐和碳酸氢盐(例如碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠或碳酸氢钾)或碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠或氢氧化钾)；及碱金属氟化物，如氟化锂，氟化钠或氟化钾。
反应通常且优选地在溶剂存在下进行。所用溶剂的性质没有特殊限制，只要其对反应或使用的试剂没有不利影响，并能，至少一定程度溶解试剂。合适溶剂的例子包括上面列出的用于氰基化合物与叠氮化三烷基锡或叠氮化三芳基锡的反应的那些和其它溶剂，如醇(例如甲醇或乙醇)，水和含水的醇。反应可在宽的温度范围进行，精确的反应温度对本发明不是关键。一般地，我们发现反应在0℃至100℃，优选地在约室温下进行有利。反应所需的时间也变化较大，这依赖于许多因素，主要是反应温度和试剂及所用溶剂的性质。然而，只要反应在上述优选的条件下进行，则30分钟至3天，更优选地1小时至24小时的反应时间通常是足够的。
将氰基转化成四唑基的另一方法是使氰基化合物与卤化三烷基锡或卤化三芳基锡在碱金属叠氮化物存在下反应，然后将产生的锡化合物用酸、碱或碱金属氟化物处理。
氰基化合物与卤化三烷基锡或卤化三芳基锡在碱金属叠氮化物存在下的反应通常且优选地在溶剂存在下进行。所用溶剂的性质没有特殊限制，只要它对反应或所使用的试剂没有不利影响。且至少在一定程度上能溶解试剂。合适溶剂的例子包括：烃类，可以是脂肪烃或芳香烃，如苯，甲苯，二甲苯或庚烷；卤代烃，尤其是卤代脂肪烃，如1,2-二氯乙烷或氯仿；醚类，如二噁烷或1,2-二甲氧基乙烷；酮类，如丙酮或甲基乙基酮；酰胺类，如N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；以及酯类，如乙酸乙酯或乙酸丁酯。
尽管对卤化三烷基锡或卤化三芳基锡的性质没有特殊限制，通常用于这类反应的任何化合物都可等同地在此使用，但我们一般优先选用：其中每个烷基(可以相同或不同，不过优选地是相同)具有1至4个碳原子的卤化三烷基锡，例如氯化三甲基锡，溴化三甲基锡，氯化三乙基锡或氯化三丁基锡；或其中每个芳基(可以相同或不同，不过优选地为相同)为如前与用R2表示的芳基相关定义的，优选地为苯基或取代的苯基的卤化三芳基锡，例如氯化三苯基锡或氯化三甲苯基锡。所用卤化三烷基锡或卤化三芳基锡的量不是关键，不过优选为每当量氰基化合物使用1至3当量锡化物，且1至2当量更优选。
对该反应中所使用的碱金属叠氮化物并没有特殊限制。这些叠氮化合物例子有叠氮化锂，叠氮化钠和叠氮化钾，其中优选为叠氮化钠。碱金属叠氮化物的使用量并不关键，不过，优选为每当量氰基化合物使用1至3当量碱金属叠氮化物，较优选为1至2当量。
氰基化合物与卤化三烷基锡或卤化三芳基锡在碱金属叠氮化物存在下的反应可在宽的温度范围进行，精确的反应温度对于本发明不是关键。一般地，我们发现反应在60℃至150℃，更优选地在80℃至120℃进行是有利的。反应所需的时间也变化较大，依赖于许多因素，主要是反应温度和所用试剂及溶剂的性质。然而，只要反应在上述优选的条件下进行，则8小时至7天，更优选地1至5天的反应时间将是足够的。
由此反应产生的含锡化合物再用酸，碱或碱金属氟化物处理，使其转化成所需的四唑基化合物。此反应基本上与含锡化合物(由氰基化合物与叠氮化三烷基锡或叠氮化三芳基锡反应产生)与酸，碱或碱金属氟化物的反应相同，并可用相同的溶剂和反应条件进行。(ⅵ)烷基氨基甲酰基或氨甲酰基向氰基的转化
为了将烷基氨基甲酰基转化成氰基，将烷基氨基甲酰化合物与可作为卤化剂，优选地为氯化剂，例如草酸氯，氧氯化磷或磺酰氯的卤化物反应。所用卤化物的量没有特殊限制，不过我们一般发现：每当量氨基甲酰化合物使用1至3当量卤化物，更优选地1至2当量有利。
反应通常且优选地在溶剂存在下进行。所用溶剂的性质没有特殊限制，只要其对反应或包含的试剂没有不利影响，并能溶解试剂，至少一定程度溶解。合适溶剂的例子包括：烃类，可以是脂肪烃或芳香烃，如苯，甲苯，二甲苯或庚烷；卤代烃类，尤其是卤代脂肪烃，如二氯甲烷或氯仿；醚类，如二噁烷，四氢呋喃或二乙醚；以及酯类，如乙酸乙酯或乙酸丁酯。
反应可在宽的温度范围进行，精确的反应温度对于本发明不是关键。一般地，我们发现反应在温度-10℃至100℃，更优选地在0至50℃进行是有利的。反应所需的时间也变化较大，依赖于许多因素，主要是反应温度和试剂及所用溶剂的性质。然而，只要反应在前述优选的条件下进行，则10分钟至16小时，更优选地30分钟至6小时的反应时间将是足够的。
为使氨基甲酰基转化成氰基，将氨基甲酰化合物与脱水试剂，例如乙酸酐，三氟乙酸酐，甲磺酸酐，三氟甲磺酸酐，草酰氯或磺酰氯，在有机胺，例如三乙胺，吡啶或N-甲基吗啉的存在下反应。
反应通常且优选地在溶剂存在下进行。所用溶剂的性质没有特殊限制，只要其对反应或包含的试剂没有不利影响，且能溶解度试剂，至少一定程度溶解。合适溶剂的例子包括：烃类，可以是脂肪烃或芳香烃，如苯，甲苯，二甲苯或庚烷；卤代烃类，尤其是卤代脂肪烃类，如二氯甲烷或氯仿；醚类，如二噁烷，四氢呋喃或乙醚；以及酯类，如乙酸乙酯或乙酸丁酯。
反应可在宽的温度范围进行，精确的反应温度对本发明不是关键。一般地，我们发现反应在温度-10至100℃，更优选地为0至50℃进行是有利的。反应所需的时间也变化较大，依赖于许多因素，主要是反应温度和试剂及所用溶剂的性质。然而，只要反应在上述优选的条件进行，通常10分钟至16小时，更优选地30分钟至6小时的反应时间将是足够的。
这些反应需要的产品可用普通手段从反应混合物中回收，例如通过用弱碱如碳酸氢钠中和混合物，然后以与反应图解A中步骤A1所述类似的方法处理产品。
这样得到的氰基化合物然后用上述任一反应转化成相应的四唑基化合物。(ⅶ)除去羟基保护基
其中R4表示三取代的甲硅烷基，芳烷基，酰基，烷氧甲基，四氢吡喃基，四氢噻喃基，四氢噻吩基，四氢呋喃基或取代的四氢吡喃基，四氢噻喃基，四氢噻吩基或四氢呋喃基，所有这些都可作为羟基保护基，将保护基除去，产生其中R4表示氢原子的化合物。当然，如本专业所公知的，用于除去保护基的反应的性质将取决于保护基的性质，这类众多的用于去保护化合物的已知反应的任意一个都可等同地在此使用。
当羟基保护基为甲硅烷基时，通常可通过用可形成氟阴离子的化合物，如氟化四丁基铵处理被保护的化合物而除去。反应通常且优选地在溶剂存在下进行。所用溶剂的性质没有特殊限制，只要其对反应或包含的试剂没有不利影响，并可溶解试剂，至少一定程度溶解。合适溶剂的例子包括醚类，如四氢呋喃或二噁烷。
反应可在宽的温度范围内进行，精确的反应温度对本发明不是关键。一般地，我们发现反应在约室温下进行有利。反应所需时间也变化较大，依赖于多种因素，主要是反应温度和试剂及所用溶剂的性质。然而，只要反应在上述优选的条件进行，通常10至18小时的反应时间将是足够的。
当羟基保护基为芳烷基时，去保护通常通过在0℃至80℃的温度，更优选地为10℃至60℃，在溶剂中及氢气和催化剂存在下催化还原而完成。
反应通常且优选地在溶剂存在下进行。所用溶剂的性质没有特殊限制，只要其对反应和包含的试剂没有不利影响，并能溶解试剂，至少部分溶解。合适溶剂的例子包括：醇类，如甲醇，乙醇或异丙醇；醚类，如乙醚，四氢呋喃或二噁烷；芳香烃，如甲苯，苯或二甲苯；脂肪烃，如己烷或环己烷；酯类，如乙酸乙酯或乙酯丙酯，脂肪酸，如乙酸；或水与上述有机溶剂的任意一种或多种的混合物。
对所用催化剂的性质没有特殊限制，任何通常用于催化还原的催化剂也可在此应用。这类催化剂优选的例子包括Pd/C,Raney镍，氧化铂，铂黑，铑/三氧化二铝，三苯膦和氯化铑的配合物以及载于硫酸钡上的钯。
所用氢气的压力对于反应并不关键，并可在宽的范围变化，不过反应通常在1至3倍大气压的压力下进行。
反应可在宽的温度范围进行，精确的反应温度对本发明不是关键。一般地，我们发现反应在0℃至100℃，更优选地为10℃至50℃进行是有利的。反应所需的时间也变化较大，依赖于许多因素，主要是反应温度和试剂，催化剂和所用溶剂的性质。然而，只要反应在上述优选的条件进行，通常5分钟至24小时，更优选地30分钟至16小时的反应时间将是足够的。
当羟基保护基为脂肪酰基，芳香酰基或烷氧羰基时，可通过用碱处理被保护化合物而除去。
所用碱的性质没有特殊限制，只要其不影响化合物的其它部分。这类碱优选的例子包括：金属醇盐，尤其是碱金属醇盐，如甲醇钠；碱金属碳酸盐，如碳酸钠或碳酸钾；碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾；以及氨，其优选的形式为氨水或氨于甲醇的浓溶液。
反应通常且优选地在溶剂存在下进行。所用溶剂的性质没有特殊限制，只要其对反应或包含的试剂没有不利影响，并可溶解试剂，至少一定程度溶解。合适溶剂的例子包括：水；有机溶剂，如醇(例如甲醇，乙醇或丙醇)或醚(例如，四氢呋喃或二噁烷)；或水与这些有机溶剂的一种或多种的混合物。
反应可在宽的温度范围进行，精确的反应温度对本发明不是关键。一般地，我们发现反应在在0℃至150℃，更优选地为0℃至60℃进行是有利的。反应所需的时间也变化较大，依赖于许多因素，主要是反应温度和试剂及所用溶剂的性质。然而，只要反应在上述优选的条件进行，通常1至20小时，更优选地为1至16小时的反应时间将是足够的。
当羟基保护基为烷氧基甲基，烷氧基烷氧甲基，卤代烷氧甲基，四氢吡喃基，四氢噻喃基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，或具有至少一个卤原子或烷氧取代基的取代的四氢吡喃基，四氢噻喃基，四氢呋喃基或四氢噻吩基；它通常可通过用酸处理被保护的化合物而除去。
所用酸的性质没有特殊限制，任何质子酸均可用于此反应。这类酸优选的例子包括：无机酸，尤其是无机酸，如盐酸或硫酸；及有机酸，包括羧酸和磺酸，例如乙酸或对甲苯磺酸。强酸性阳离子交换树脂，如Dowex 50W(商标名)也可应用。
反应通常且优选地在溶剂存在下进行。所用溶剂的性质没有特殊限制，只要其对反应或包含的试剂没有不利影响，并能溶解试剂，至少一定程度溶解。合适溶剂的例子包括：醇类，如甲醇或乙醇；醚类，如四氢呋喃或二噁烷；有机酸，如甲酸或乙酸，以及水和这些溶剂的一种或多种的混合物。
反应可在宽的温度范围进行，精确的反应温度对本发明不是关键。一般地，我们发现反应在0℃至50℃进行有利。反应所需的时间也变化较大，依赖于许多因素，主要是反应温度和试剂及所用溶剂的性质。然而，只要反应在上述优选的条件进行，通常10分钟至18小时反应时间将是足够的。
当上述任一反应完成后，本发明所需的化合物可从反应混合物根据反应和反应介质的性质用常规手段回收。一个这种技术的例子包括：适当中和反应混合物；例如用过滤除去存在于混合物中的不溶物；加入不与水混溶的有机溶剂；水洗；最后蒸去溶剂。如果需要，产生的产物可用常规方法纯化，例如，重结晶，或各种色谱技术，主要是制备薄层色谱或柱色谱。
在用于除去羟基保护基的条件下，偶然也会同时发生被保护羧基的去保护作用。(ⅷ)羟基的烷基化和酰化
羟基的烷基化通过羟基化合物与其中烷基具有1至6个碳原子的烷基卤，优选地为碘代甲烷，碘代乙烷，溴代乙烷，碘代丙烷，溴代丙烷或碘代丁烷，或硫酸二烷基酯(其中每个烷基具有1至6个碳原子，并可相同或不同，不过优选地为相同)，如硫酸二甲酯或硫酸二乙酯反应而进行。
反应通常且优选地在溶剂存在下进行。反应所用的溶剂的性质没有特殊限制，只要其对反应或包含的试剂没有不利影响，并能溶解试剂，至少一定程度溶解。合适溶剂的例子包括：酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮；酮类，如丙酮或甲基乙基酮；或亚砜类，如二甲基亚砜。
反应在碱存在下进行，碱的性质并不重要，只要其不损害试剂或产物。所用碱优选的例子包括碱金属氢化物，如氢化钠，氢化钾或氢化锂。反应可在宽的温度范围进行，精确的反应温度对本发明并不重要。一般地，我们发现反应在0℃至120℃，更优选地为20℃至80℃进行是有利的。反应所需的时间也变化较大，依赖于许多因素，主要是反应温度和试剂及所用溶剂的性质。然而，只要反应在上述优选的条件进行，通常30分钟至24小时，更优选地为1至16小时的反应时间将是足够的。
羟基的酰化也可按有机合成化学中常用的公知方法进行。例如，可通过羟基化合物与下述化合物的反应而进行：含有2至6个碳原子的烷酰基卤，如乙酰氯，丙酰氯，丁酰溴，戊酰氯或己酰氯；羧酸酐，由含有1至6个，优选为2至6个碳原子的各个羧酸衍生得到，如甲酸和乙酸的混合酐，乙酸酐，丙酸酐，戊酸酐或己酸酐；烷氧羰基卤化物，其中烷氧基含有1至6个碳原子，如甲氧羰基氯，甲氧羰基溴，乙氧羰基氯，丙氧羰基氯，丁氧羰基氯或己氧羰基氯；芳基羰基卤，如苯甲酰氯，苯甲酰溴或萘甲酰氯；含有2至6个碳原子的卤代或烷氧基烷酰基卤，如氯代乙酰氯，二氯代乙酰氯，三氯乙酰氯或甲氧基乙酰氯；或含3至6个碳原子的链烯基酰氯，如丙烯酰氯，甲基丙烯酰氯，巴豆酰氯，3-甲基-2-丁烯酰氯或2-甲基-2-丁烯酰氯。
反应通常且优选地在溶剂存在下进行。所用溶剂的性质没有特殊，只要它对反应或包含的试剂没有不利影响，并能溶解试剂，至少一定程度溶解。合适溶剂的例子包括：卤代烃类，特别是卤代脂肪烃，如二氯甲烷或氯仿；酯类，如乙酸乙酯；以及醚类，如四氢呋喃或二噁烷。反应在碱，优选地为有机叔胺，如三乙胺，吡啶，二乙基异丙基胺或4-二甲基氨基吡啶的存在下进行。反应可在宽的温度范围进行，精确的温度对本发明并不重要。一般地，我们发现反应在-10℃至120℃，更优选地为0℃至80℃进行有利。反应所需的时间也变化较大，依赖于许多因素，主要是反应温度和试剂及所用溶剂的性质。然而，只要反应在上述优选的条件进行，通常30分钟至24小时，更优选地1至16小时的反应时间将是足够的。
当上述反应的任一个完成后，所需的产物可通过常规手段从反应混合物回收。例如，一种回收方法，如按回收步骤A1产物中已经叙述过的方法进行。反应图B：
其中R4代表氢原子的的式(Ⅰa)化合物，即式(Ⅰb)化合物，可按下列反应图B所示制备：反应图B：
Figure C9210207501091
在上式中，R1,R2,R3,R5a,R6,R7a和X定义如前，且R5a优选代表一非氢原子基团。
在步骤B1中，式(Ⅶ)的咪唑-5-羧酸酯与式(Ⅲ)的联苯甲基化合物反应，给出式(Ⅷ)化合物。此反应基本上与反应图解A中的步骤A1相同，并可用相同的试剂和反应条件进行。
在步骤B2中，式(Ⅰb)化合物通过式(Ⅷ)化合物与还原剂或式R3a-Mg-X(其中R3a代表前面R3定义中非氢原子的的任何基团，而X如前定义)的Grignard试剂反应而制备。
可以应用的还原剂的例子包括：氢化烷基铝，如氢化二异丁基铝；及金属(尤其是碱金属)硼氢化物，如硼氢化钠或氰基硼氢化钠。其中，我们优选氢化二异丁基铝和硼氢化钠。
式(Ⅷ)化合物与还原剂的反应通常且优选地在隋性溶剂中进行。所用溶剂的性质没有特殊限制，只要其对反应或所包含的试剂没有不利影响，并可溶解试剂，至少一定程度溶解。合适溶剂的例子包括：烃类，尤其是芳香烃，如甲苯或己烷；醚类，如四氢呋喃或二噁烷；醇类，如甲醇或乙醇；水；以及水和上述有机溶剂的一种或多种的混合物。优选的溶剂随所用还原剂的性质而变化。例如，当还原剂为氢化烷基铝时，烃类或醚类是优选的；而当其为碱金属硼氢化物时，醇类，水或水与醇的混合物是优选的。
反应可在宽的温度范围进行，精确的反应温度对本发明并不重要。一般地，我们发现当还原剂为氢化烷基铝时，反应在-30℃至80℃，更优选地-20℃至20℃进行是有利的。或当还原剂为碱金属硼氢化物时，反应在-30℃至80℃，更优选地0℃至50℃进行是有利的。反应所需的时间也变化较大，依赖于许多因素，主要是反应温度和试剂及所用溶剂的性质。然而，只要反应在上述优选的条件进行，通常30分钟至24小时，更优选地1至16小时的反应时间将是足够的。
式(Ⅷ)化合物与Grignard试剂的反应通常且优选地在溶剂存在下进行。所用溶剂的性质没有特殊限制，只要其对反应或所包含的试剂没有不良影响，并能溶解试剂，至少一定程度溶解。合适溶剂的例子包括：烃类，可以为脂肪烃或芳香烃，如己烷或甲苯；卤代烃，尤其是卤代脂肪烃，如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷；以及醚类，如四氢呋喃或二乙醚，其中醚和卤代烃是优选的。
反应可在宽的温度范围进行，精确的反应温度对本发明并不重要。一般地，我们发现反应在-50℃至100℃，更优选地-10℃至50℃进行是有利的。反应所需的时间也变化较大，依赖于许多因素，主要是反应温度和试剂及所用溶剂的性质。然而，只要反应在上述优选的条件下进行，通常30分钟至24小时，更优选地1至16小时的反应时间将是足够的。
上述任一反应完成后，每一反应所需的化合物可用常规手段从反应混合物中回收。例如，反应混合物与水或氯化铵水溶液混合，并在室温下搅拌，然后将其用不与水混溶的溶剂如乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗，并用干燥剂如无水硫酸镁干燥，然后蒸去溶剂；如果需要，产品可用常规手段进一步纯化，例如，重结晶，或各种色谱技术，主要是制备薄层色谱或柱色谱。反应图C：
其中R2,R3和R4皆为氢原子的式(Ⅰa)化合物，即式(Ⅰc)化合物，和式(Ⅷ)化合物(反应图B中的中间体)可如反应图C所示制备：反应图C：
Figure C9210207501121
上式中，R1,R2,R5a,R6,R7a和X定义如前，且R5a优先代表非氢原子基团。
在此反应图的步骤C1中，式(Ⅸ)的咪唑-5-羧酸酯化合物与式(Ⅲ)的联苯甲基化合物反应，给出式(Ⅹ)化合物。此反应基本上与反应图A的步骤A1所述的反应相同，并可用相同的试剂或反应条件进行。
在此反应图的步骤C2中，按步骤C1所示得到的式(Ⅹ)的二羧酸酯化合物与约1当量的式R2aMgX(其中X定义如前，而R2a代表前面R2定义中非氢原子的任何基团)的Grignard试剂和/或与约1当量还原剂反应给出式(Ⅷ)化合物。这些反应基本上与反应图B中步骤B2所述的那些相同，并可用相同的试剂和反应条件进行。
在此反应图的步骤C3中，式(Ⅹ)化合物与2-或多摩尔当量的还原剂反应给出式(Ⅰc)化合物。此反应基本上与反应图B中步骤B2所述的相同，并可用同样的试剂和反应条件进行。
在步骤C4中，式(Ⅰc)的羟甲基化合物被氧化使羟甲基转化成甲酰基并制备式(Ⅷa)化合物。
氧化反应通过羟甲基化合物与氧化剂，如氧化锰或氧化银反应而进行。
反应通常且优选地在溶剂存在下进行。所用溶剂的性质没有特殊限制，只要其对反应或包括的试剂没有不利影响，并能溶解试剂，至少一定程度溶解。合适溶剂的例子包括：烃类，可以是脂肪烃或芳香烃，如苯，甲苯，二甲苯或庚烷；卤代烃类，特别是卤代脂肪族烃，如二氯甲烷或氯仿；醚类，如二乙醚，四氢呋喃或二噁烷；酯类，如乙酸乙酯或乙酸丁酯；以及酮类，如丙酮或甲基乙基酮。
反应可在宽的温度范围进行，精确的反应温度对本发明并不重要。一般地，我们发现反应在0至100℃，更优选地在10至60℃进行是有利的。反应所需的时间也变化较大，依赖于许多因素，主要是反应温度和试剂及所用溶剂。然而，只要反应在上述优选的条件进行通常30分钟至24小时，更优选地1至16小时的反应时间将是足够的。
另外，步骤C4的反应可通过式(Ⅰc)的羟甲基化合物与二甲亚砜和脱水剂在有机胺存在下反应而进行。合适的脱水剂包括，例如，三氧化硫-二噁烷配合物，草酰氯和三氟乙酸酐。合适有机胺包括，例如，三乙胺和吡啶。
反应通常且优选地在溶剂存在下进行。所用溶剂的性质没有特殊限制，只要其对反应或包含的试剂没有不利影响，并能溶解试剂，至少一定程度溶解。合适溶剂的例子包括：卤代烃类，尤其是卤代脂肪烃，如二氯甲烷和氯仿；醚类，如二乙醚，四氢呋喃或二噁烷；酯类，如乙酸乙酯或乙酸丁酯；以及亚砜类，如二甲亚砜。
反应可在宽的温度范围进行，精确的反应温度对本发明并不重要。一般地，我们发现反应在-60℃至60℃，更优选地-50℃至30℃进行有利。反应反需的时间也变化较大，依赖于许多因素，主要是反应温度和试剂及所用溶剂的性质。然而，只要反应在上述优选的条件进行，通常10分钟至8小时，更优选地30分钟至5小时的反应时间将是足够的。
上面任一反应完成后，反应所需产品可用常规手段从反应混合物回收。例如，将反应混合物与水和不与水混溶的溶剂如乙酸乙酯混合。将有机层分出，水洗并用干燥剂如无水硫酸镁干燥；然后蒸去溶剂，通常在减压条件下进行。如果需要，产品可用常规手段进一步纯化，例如，重结晶，各种色谱技术，主要是制备薄层色谱或柱色谱。
如果需要，产生的式(Ⅷ)化合物可与式R3aMgX(其中R3a和X定义如前)的Grignard试剂根据反应图8的步骤B2所述的方法反应，给出在反应图解中没有示出的，在咪唑环的4一位具有式-CR2(R3a)-OH(其中R2和R3a定义如前)基团的相应化合物。反应图D：
在此反应图中，首先制备式(Ⅻ)的氰基化合物，然后将其转化成式(Ⅰ)化合物：反应图D：
Figure C9210207501161
上式中，R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7和X定义如前，而R7b代表被保护的羧基或被保护的四唑基，两者都可为如前面R7a中所述的基团。
在此反应图解的步骤D1中，式(Ⅺ)的咪唑-5-腈化合物与式(Ⅲa)的联苯甲基化合物反应，给出式(Ⅻ)化合物。此反应基本上与前面反应图A步骤A1所述的反应相同，并用相同的试剂和反应条件进行。
在步骤D2中，将产生的式(Ⅻ)化合物进行下述反应的任意一种或(在适当的情况下)多种反应：(ⅸ)将咪唑环5-位的氰基转化成羧基；(ⅹ)将咪唑环5-位的氰基转化成氨基甲酰基；(ⅹⅰ)除去任何羧基保护基；(ⅹⅱ)酯化咪唑环的5-位或联苯基上的羧基；(ⅹⅲ)将咪唑环的5-位上羧基转化成式-CONR8R9的基团。(ⅹⅳ)除去四唑基保护基；(ⅹⅴ)当R4代表三取代的甲硅烷基，芳烷基，芳烷氧羰基，脂肪酰基，烷氧甲基，烷氧基烷氧甲基，卤代烷氧甲基，四氢吡喃基，四氢噻喃基，四氢噻吩基，四氢呋喃基或具有至少一个卤原子或烷氧基取代基取代的四氢吡喃基，四氢噻喃基，四氢噻吩基或四氢呋喃基时，它们都可被看作羟基保护基，除去保护基产生其中R4代表氢原子的化合物；及(ⅹⅵ)当R4代表羟基时，将此基团烷基化或酰化。(ⅸ)氰基向羧基的转化
转化通过水解式(Ⅻ)化合物中的氰基再经过氨基甲酰基而实现。此反应在化学合成中是公知的，并可用用于这一目的的任何试剂进行。例如，碱金属氢氧化物，如氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化锂。
反应通常且优选地在溶剂存在下进行。所用溶剂的性质没有特殊限制，只要其对反应或包含的试剂没有不利影响，并能溶解试剂，至少一定程度溶解。合适溶剂的例子包括：水；醇类，如甲醇或乙醇；醚类，如四氢呋喃或二噁烷；或这些溶剂的任意两种或多种的混合物；含水溶剂是优选的。
反应可在宽的温度范围内进行，精确的反应温度对本发明并不重要。一般地，我们发现反应在0℃至120℃，更优选地20℃至100℃进行是有利的。反应所需的时间也变化较大，依赖于许多因素，主要是反应温度和试剂及所用溶剂的性质。然而，只要反应在上述优选的条件进行，通常30分钟至24小时，更优选地1至16小时的反应时间将是足够的。
反应完成后，所需产物可用常规手段从反应混合物中回收。例如，一种合适的回收方法包括：加入无机酸如盐酸使反应混合物中和：如果所需的式(Ⅰ)产品沉淀，则可过滤收集；或者中和反应混合物后，蒸除溶剂，将产生的残余物用柱色谱纯化给出所需的产品；或者将剩余物与水和不与水混溶的溶剂如乙酸乙酯混合，产生的混合物用有机溶剂萃取，然后将萃取液用干燥剂如无水硫酸镁干燥，并除去溶剂给出所需产品。如果需要，产品可用常规手段进一步纯化，例如，重结晶，各种色谱技术，主要是制备薄层色谱或柱色谱。
在此反应中，当原料为其中R4代表酰基和/或R7b代表伯醇或仲醇(如甲醇，乙醇或异丙醇)的酯基化合物时，R4的酰基和R7b的酯残基被同时除去。(Ⅹ)氰基向氨基甲酰基的转化
在此反应中，式(Ⅻ)化合物中的氰基被转化成氨基甲酰基。
此反应的产品是前一反应(ⅸ)的中间体。因而此反应在比那些用于反应(ⅸ)更温和的条件下进行。
反应通过将式(Ⅻ)化合物用碱处理而进行，例如：碱金属氢氧化物，如氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化钾；或碱金属碳酸盐，如碳酸钠或碳酸钾。反应通常且优选地在溶剂存在下进行。所用溶剂的性质没有特殊限制，只要其对反应或包含的试剂没有不利影响，并能溶解试剂，至少一定程度溶解。合适溶剂的例子包括：水：水与醇，如甲醇或乙醇的混合物；或水与醚，如四氢呋喃或二噁烷的混合物。
反应可在宽的温度范围进行，精确的反应温度对本发明并不重要。一般地，我们发现反应在0℃至100℃，更优选地10℃至80℃进行有利。反应所需的时间也变化较大，依赖于许多因素，主要是反应温度和试剂及所用溶剂的性质。然而，只要反应在上述优选的条件进行，通常0.5小时至24小时，更优选地1至8小时的时间将是足够的。反应可通过加入催化量的过氧化氢而加速。
反应完成后，反应产品可用常规手段从反应混合物回收。例如，一种合适的回收方法包括：用无机酸如盐酸中的反应混合物；减压蒸去溶剂；往剩余物中加水；用不与水混溶的溶剂如乙酸乙酯萃取混合物；用干燥剂如无水硫酸镁干燥有机萃取液；并蒸去溶剂。如果需要，产品可用常规方法进一步纯化，例如，重结晶，或各种色谱技术，主要是制备薄层色谱或柱色谱。(ⅹⅰ)除去羧基保护基
这是与包括在反应图A的步骤A2的反应(ⅰ)相同的反应，并可用同样的试剂和反应条件实施。(ⅹⅱ)酯化
这是与包括在步骤A2的反应(ⅱ)相同的反应，并可用相同的试剂和反应条件实施。(ⅹⅲ)羧基向式-CONR8R9的基团转化
这是与包括在步骤A2的反应(ⅲ)相同的反应，并可用同样的试剂和反应条件实施。(ⅹⅳ)除去四唑基保护基
这是与包括在步骤A2的反应(ⅳ)相同的反应，并可用同样的试剂和反应条件实施。(ⅹⅴ)除去羟基保护基
这是与包括在步骤A2的反应(ⅶ)相同的反应，并可用同样的试剂和反应条件实施。(ⅹⅵ)羟基的烷基化和酰基化
这是与包括在步骤A2的反应(ⅷ)相同的反应，并可用同样的试剂和反应条件实施。反应图E：
在此反应图中，其中R4为氢的式(Ⅻ)化合物，即式(ⅩⅤ)的化合物，以在咪唑环的4一位具有酮[-C(O)R2]基的相应的式(ⅩⅢ)化合物制备。反应图E：
Figure C9210207501201
Figure C9210207501211
上式中，R1,R2,R3,R6,R7b和X定义如前。
在此反应图的步骤E1中，式(ⅩⅢ)的咪唑-5-羧酸酯化合物与式(Ⅲa)的联苯甲基化合物反应，给出式(ⅩⅣ)化合物。此反应基本上与前面反应图A的步骤A1所述的相同，并可用相同的试剂或反应条件实施。
产生的式(ⅩⅣ)化合物然后在步骤E2中与还原剂或与式R3a-Mg-X(其中R3a和X定义如前)的Grignard试剂反应。此反应基本上与反应图解B的步骤B2所述的相同，并可用同样的试剂和反应条件实施。如步骤B2中所述，产生的产物可以回收，如果需要，可进一步纯化。反应图F：
某些在前面的反应图解中用作中间体的5-氰基咪唑衍生物可如下面反应图F所述方法制备。反应图F：
在上式中，R1,R2,R6,R7b和X定义如前。
在此反应图解的步骤F1中，式(ⅩⅥ)的咪唑-5-羧酸酯化合物与式(Ⅲa)的联苯甲基化合物反应，给出式(ⅩⅦ)化合物。此反应基本上与前面反应图A的步骤A1所述的反应相同，并可用相同的试剂和反应条件实施。
步骤F2,F3和F4基本上分别与反应图C的步骤C2,C3和C4相同，并可用相同的试剂和反应条件实施。然后，如果需要，将产生的产物如反应图C中所述方法回收和进一步纯化。
某些用在前面反应图解中的原料的制备显示在反应图G和H中：反应图G：
Figure C9210207501231
Figure C9210207501242
反应图H：
Figure C9210207501243
Figure C9210207501251
反应图H(续)：
Figure C9210207501252
在上式中，R1,R2,R3和R5a定义如前。R10代表含1至6个碳原子的烷基，如前面对R1举例说明的那些基团，且优选为具有1至4个碳原子的烷基，更优选为甲基或乙基。R11代表氢原子或咪唑基保护基，例如芳烷基，如三苯甲基，二苯甲基或苄基，或C1-C4烷氧甲基，如甲氧甲基，乙氧甲基，丙氧甲基或丁氧甲基，优选为三苯甲基，苄基，甲氧甲基或乙氧甲基，更优选为三苯甲基。反应图G：
在此反应图G中，其中R4代表氢原子的式(Ⅴ)化合物，即式(Ⅴa)，(Ⅸ)和(ⅩⅥ)的化合物(分别为反应图A,C或F的原料)被制备。如果需要，然后将式(Ⅴa)的化合物通过例如烷基化，酰化保护，形成四氢吡喃氧基，四氢噻喃氧基，四氢噻吩氧基或四氢呋喃氧基，取代的四氢吡喃氧基，四氢噻喃氧基，四氢噻吩氧基或四氢呋喃氧基或式-SiRaRbRc的基团，基中Ra,Rb和Rc如前定义。不是形成任意取代的四氢吡喃氧基，四氢噻喃氧基，四氢噻吩氧基或四氢呋喃氧基的这些反应可按反应图A的步骤A2的反应(ⅷ)所述实施，给出其中R4代表R4不为氢原子的任何基团的相应化合物。
四氢吡喃氧基，四氢噻喃氧基，四氢噻吩氧基或四氢呋喃氧基或取代的四氢吡喃氧基，四氢噻喃氧基，四氢噻吩氧基或四氢呋喃氧基的形成可通过使其中R4代表氢原子的式(Ⅴ)化合物与二氢吡喃，二氢噻喃，二氢噻吩或二氢呋喃或至少具有一个卤原子或C1-C6烷氧基取代基的取代二氢吡喃，二氢噻喃，二氢噻吩或二氢呋喃在酸(如对-甲苯磺酸)的存在下，室温左右，于隋性溶剂(例如卤代烃，象二氯甲烷)中反应1至24小时实施。
在步骤G1中，式(ⅩⅥ)化合物通过式(ⅩⅨ)的原酸酯与式(ⅩⅩ)的二氨基顺丁烯二腈反应制备。反应通常且优选地在溶剂存在下进行。所用溶剂的性质没有特殊限制，只要其对反应或包含的试剂没有不利影响，并能溶解试剂，至少一定程度溶解。合适溶剂的例子包括：芳香烃，如苯，甲苯或二甲苯；卤代烃，尤其是卤代脂肪烃，如1,2-二氯乙烷或四氯化碳；醚类，如四氢呋喃或二噁烷；及腈类，如乙腈。
反应可在宽的温度范围进行，精确的反应温度对本发明并不重要。一般地，我们发现反应在50℃至180℃，更优选为80℃至150℃进行是有利的。反应所需的时间也变化较大，依赖于许多因素，主要是反应温度和试剂和所用溶剂的性质。然而，只要反应在上述优选的条件下进行，通常1至24小时，更优选地2至10小时的反应时间将是足够的。
式(ⅩⅥ)的反应产物可通过收集的反应体系中沉淀的晶体或蒸去溶剂而回收。如果需要，产品可用常规手段进一步纯化，例如，重结晶，或各种色谱技术，主要是制备薄层色谱或柱色谱。
步骤G2包括通过水解步骤G1中制备的式(ⅩⅥ)化合物而制备式(ⅩⅪ)的咪唑-4,5-二羧酸。此反应可通过将式(ⅩⅥ)化合物与含水无机酸，如含水的盐酸，硫酸或硝酸一起加热回流1至24小时(优选为3至16小时)来进行。式(ⅩⅪ)的产物可通过过滤收集反应混合物经冷却沉淀下的晶体，或蒸去溶剂而回收。
步骤G3，一个非必要的步骤，包括通过保护步骤G2中制备的式(ⅩⅪ)的咪唑-4,5-二羧酸化合物的羧基而制备式(Ⅸ)的二酯化合物。此反应可通过化合物(ⅩⅪ)与其中R5b和y如前定义的式R5b-y化合物反应而实施。
反应通常且优选地在溶剂存在下进行。所用溶剂的性质没有特殊限制，只要其对反应或包括的试剂没有不利影响，并可溶解试剂，至少一定程度溶解。合适溶剂的例子包括：烃类，尤其是芳香烃，如苯或甲苯：卤代烃类，尤其是卤代脂肪烃类，如二氯甲烷或氯仿；醚类，如四氢呋喃或二噁烷；醇类，如甲醇，乙醇或叔丁醇；酰胺类，如N,N-二甲基乙酰胺，N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮；酮类，如丙酮或甲基乙基酮；腈如乙腈；及亚砜如二甲亚砜。其中，我们优选腈，卤代烃或酰胺。
优选的是反应在碱的存在下进行，碱的性质并不重要，只要其不影响试剂的其它部分。可以应用的碱的优选例子包括：有机胺类、如三乙胺，N,N-二异丙基乙基胺或N-甲基吗啉。
反应可在宽的温度范围进行，精确的反应温度对本发明并不重要，不过优选的温度随原料，溶剂或碱的性质而变化。一般地，我们发现反应在-10℃至100℃，更优选地0℃至80℃进行是有利的。反应所需的时间也变化较大，依赖于许多因素，主要是反应温度和试剂及所用溶剂的性质。然而，只要反应在上述优选条件下进行，通常0.5至24小时，更优选地1至16小时的反应时间将是足够的。
反应完成后，所需化合物可用常规手段从反应混合物中回收。例如，蒸去溶剂后，残余物与水混合；混合物用不与水混溶的有机溶剂如乙酸乙酯萃取；萃取液用干燥剂如无水硫酸镁干燥；并蒸去溶剂。如果需要，产品可用常规手段进一步纯化，例如，重结晶，或各种色谱技术，主要是制备薄层色谱或柱色谱。
另外，酯化式(ⅩⅪ)的二羧酸化合物给出式(Ⅸ)的二酯。如本专业所公知的，为此所用的反应将取决于酯残基R5b的性质。
例如，当R5b代表的基团为C1-C6烷基或芳烷基如苄基时，式(Ⅸ)的化合物可通过相应的二羧酸与C1-C6醇、如甲醇，乙醇，丙醇或己醇，或芳烷基醇，如苄醇，在酸催化剂，如氢氯酸或硫酸的存在下，在惰性溶剂(例如：一种上述用作原料的C1-C6醇；卤代烃，如二氯甲烷；或醚，如四氢呋喃或二噁烷)中，于0℃至100℃，优选为20℃至80℃，反应1小时至3天，优选地16至24小时，而制备，或通过将相应的二羧酸用卤化剂(例如五氯化磷，亚硫酰氯或草酰氯)在惰性溶剂中(例如：卤代烃，如二氯甲烷；醚，如四氢呋喃或二噁烷；或芳香烃，如苯或甲苯)，于室温左右处理30分钟至5小时，优选为1至3小时，给出相应的酰卤，然后将此酰卤与相应的醇(当制备叔丁基酯时，最好用叔丁醇钾代替醇)在惰性溶剂中(如苯或二氯甲烷)在碱(如三乙胺)存在下于室温左右反应30分钟至10小时而制备。
所需化合物可用常规手段从反应混合物中回收。例如，蒸去溶剂后，剩余物溶于水和不与水混溶的有机溶剂，如乙酸乙酯，产生的溶液用碳酸氢钠中和，然后分出有机层，并用干燥剂如无水硫酸镁干燥；然后蒸去溶剂留下所需的产品。如果需要，产品可用常规手段进一步纯化，例如，重结晶，或各种色谱技术，主要是制备薄层色谱或柱色谱。
在步骤G4中，式(Ⅴa)化合物通过式(Ⅸ)的二酯化合物与式R2aMgX和/或R3aMgX(其中R2a,R3a和X定义如前)的格氏试剂反应而制备。
此反应基本上与反应图B的步骤B2中所述的相同，并可用相同的试剂和反应条件实施。反应图H：
这些反应制备其中各个R11为氧原子的式(ⅩⅢa),(Ⅺa)和(Ⅶa)的化合物，即式(ⅩⅢ),(Ⅺ)和(Ⅶ)的化合物，和式(Ⅴa)的化合物，它们分别在反应图E,D,A和B中用作原料。
在步骤H1中(一个非必要的步骤)，式(ⅩⅥa)的化合物通过式(ⅩⅥ)的二腈化合物与式R11a-X(其中X定义如前，而R11a代表前面R11定义中非氢原子的任意基团)化合物在碱存在下反应而制备。
合适碱的例子包括：碱金属氢化物，如氢化锂或氢化钠；碱金属碳酸盐，如碳酸钠或碳酸钾：及碱金属醇盐，如甲醇钠，乙醇钠或叔丁醇钾。
反应通常且优选地在溶剂存在下进行。所用溶剂的性质没有特殊限制，只要其对反应或包含的试剂没有不利影响，并能溶解试剂，至少一定程度溶解。合适溶剂的例子包括：卤代烃，如二氯甲烷或氯仿；醚类，如四氢呋喃或二噁烷；酰胺类，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；及酮类，如丙酮或甲基乙基酮。反应可在宽的温度范围进行，精确的反应温度对本发明并不重要。一般地，我们发现反应在0℃至120℃，更优选为20℃至80℃进行是有利的。反应所需的时间也变化较大，依赖于许多因素，主要是反应温度和试剂及所用溶剂的性质。然而，只要反应在上述优选的条件进行，通常1至24小时，更优选为3至8小时反应时间将是足够的。
反应完成后，所需化合物可用常规手段从反应混合物中回收。例如，一个合适的回收方法包括：加水到反应混合物中；用不与水混溶的有机溶剂，如乙酸乙酯萃取；萃取液用水洗，并用干燥剂如无水硫酸镁干燥：最后蒸去溶剂。如果需要，产物可用常规手段进一步纯化，如重结品，或各种色谱技术，主要是制备薄层色谱或柱色谱。
在步骤H2中，式(ⅩⅢa)的化合物通过式(ⅩⅥa)的二腈化合物与式R2aMgX(其中R2a和X定义如前)的Grignard试剂或与还原剂反应而制备。此反应基本上与前面反应图B的步骤B2中所述的反应相同，并可用同样的试剂和反应条件实施。
式(ⅩⅢa)化合物的咪唑保护基，根据保护基的性质，可通过以普通方法处理式(ⅩⅢa)化合物而任意地除去，给出式(ⅩⅢ)化合物。
例如，当保护基为三苯甲基或烷氧甲基时，可通过被保护化合物与酸反应而除去。
合适酸的例子包括：无机酸，如盐酸或硫酸；有机酸，如乙酸，甲酸，三氟乙酸，甲磺酸或对甲苯磺酸。
反应通常且优选地在溶剂存在下进行。所用溶剂的性质没有特殊限制，只要其对反应或包含的试剂没有不利影响，并能溶解试剂至少一定程度溶解。合适溶剂的例子包括：醚类，如四氢呋喃或二噁烷；醇类，如甲醇或乙醇；酸类如乙酸；水；或上面溶剂的任意两种或多种的混合物。
反应可在宽的温度范围进行，精确的反应温度对本发明并不重要。一般地，我们发现反应在0℃至120℃，更优选为10至100℃进行是有利的。反应所需的时间也变化较大，这依赖于许多因素，主要是反应温度和试剂及所用溶剂的性质。然而，只要反应在上述优选的条件进行，通常30分钟至24小时，更优选地1至16小时的反应时间将是足够的。
反应完成后，所需化合物可用常规方法从反应混合物中回收。例如，一种合适的回收方法包括：蒸去溶剂并通过重结晶或色谱纯化产品；或用弱碱(如碳酸氢钠)中和反应混合物，用不与水混溶的有机溶剂如乙酸乙酯萃取，并蒸去溶剂。如果需要，产品可用常规方法进一步纯化，例如，重结晶或各种色谱技术，主要是制备薄层色谱或柱色谱。
当咪唑基保护基为芳烷基，如苄基或二苯甲基时，可通过催化氢化除去。反应基本上与前面反应图A的步骤A2的反应(ⅰ)所述的相同，其中羧基保护基为芳烷基，并可用同样的试剂和反应条件实施。
在步骤H3中，产生的式(ⅩⅢa)的羰基化合物再与其中R3a和X如前定义的式R3aMgX的Grignard试剂，或还原剂反应，给出式(Ⅺa)化合物。此反应基本上与前面反应图B的步骤B2所述的相同，并可用同样的试剂和反应条件实施。
如果需要，式(Ⅺa)化合物的咪唑基保护基可通过基本上与前面反应图H的步骤H2相同的任意反应除去，并可用同样的试剂和反应条件实施。
在步骤H4中，式(ⅩⅫ)的羧酸化合物通过水解在咪唑环的5-位保留的氰基而制备。反应可用碱金属氢氧化物，如氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化锂在惰性溶剂(优选为水；醇，如甲醇或乙醇；醚类，如四氢呋喃或二噁烷；或上面溶剂的两种或多种的混合物)存在下进行。反应可在宽的温度范围进行，精确的反应温度对本发明并不重要。一般地，我们发现反应在0℃至120℃，更优选为20℃至100℃进行是有利的。反应所需的时间也变化较大，这依赖于许多因素，主要是反应温度和试剂及所用溶剂的性质。然而，只要反应在上述优选的条件进行，通常，0.5至24小时，更优选为1至16小时的反应时间将是足够的。反应完成后，反应产物可用常规方法回收。例如，加入无机酸如盐酸中和反应混合物；如果所需的式(ⅩⅫ)化合物在反应介质中以沉淀出现，则可过滤收集。另外，所需化合物可用下述方法回收：中和反应混合物后，蒸去溶剂，将剩余物进行柱层析；或者将剩余物与水和不与水混溶的溶剂混合，用有机溶剂萃取，然后将萃取液用干燥剂如无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂留下所需产物。如果需要，产物可用普通手段进一步纯化，例如，重结晶，或各种色谱技术，主要是制备薄层色谱或柱色谱。
在步骤H5中(一个非必需的步骤)，式(Ⅴa)化合物通过酯化式(ⅩⅫ)羧酸化合物，随后任意地将咪唑基的去保护而制备。此酯化反应基本上与前面反应图A的步骤A2反应(ⅱ)中所述的相同，而任意的去保护基本上与反应图H的步骤H2相同，并各自用同样的试剂和反应条件实施。
在步骤H6中，式(ⅩⅩⅢ)化合物通过水解式(ⅩⅢa)化合物制备。此反应基本上与前面反应图H的步骤H4所述的相同，并可用同样的试剂和反应条件实施。
在步骤H7中，式(Ⅶa)化合物通过式(ⅩⅩⅢ)化合物的酯化而制备。此反应基本上与前面反应图H的步骤H5所述的相同，并可用同样的试剂和反应条件实施。
如果需要，式(Ⅶa)化合物的咪唑保护基可用基本上与前面反应图H的步骤H2所述的任意反应相同的反应除去，并可用同样的试剂和反应条件实施。
在步骤H8中，式(Ⅴa)化合物通过式(Ⅶa)化合物与Grignard试剂和/或还原剂反应，然后任意地脱去咪唑基的保护而制备。此反应基本上与前面反应图B的步骤B2所述的相同，而任意的去保护基基本上与反应图H的步骤H2所述的相同，且各自用同样的试剂和反应条件实施。
本发明化合物可形成盐。这些盐的性质没有特殊限制，只要当它们作治疗用途时，是药学上可接受的。当它们作非治疗用途时，例如作为制备其它可能更具活性的化合物的中间体时，甚至连一限制也没有。本发明化合物可与碱形成盐。这类碱的例子包括：与碱金属，如钠，钾或锂成的盐；与碱土金属如钡或钙成的盐；与其它金属，如镁或铝成的盐；有机碱盐，如与二环己基胺，胍或三乙胺成的盐；及与碱性氨基酸，如赖氨酸或精氨酸成的盐。同样地，本发明化合物分子中含有碱性基团，因而可形成酸加成盐。这类酸加成盐的例子包括：与无机酸，尤其是氢卤酸(如氢氟酸，氢溴酸，氢碘酸或氢氯酸)，硝酸，碳酸，硫酸或磷酸成的盐；与低级烷基磺酸，如甲磺酸，三氟甲磺酸或乙磺酸成的盐；与芳基磺酸，如苯磺酸或对甲苯磺酸成的盐；与有机羧酸，如乙酸，富马酸，酒石酸，草酸，马来酸，苹果酸，琥珀酸或柠檬酸成的盐；与氨基酸，如谷氨酸或天冬氨酸成的盐。本发明化合物可如本专业公知的那样，通过普通手段，用酸或碱处理，转化成药学上可接受的盐。
本发明化合物对于由血管紧张肽Ⅱ引起的血压升高显示出优越的抑制效果，因而用于预防或治疗循环系统疾病，作为降血压药或心脏疾病的治疗药非常有用。
它们的生物活性由下面实验测定通过对血管紧张肽Ⅱ增压应答的抑制评价AⅡ受体阻断活性
每个化合物的生物活性通过对老鼠测定抑制静脉内血管紧张肽Ⅱ的增压应答的百分之五十(ID50)的剂量而评定。每只重300至400g的雄性Wister-Imamichi鼠通过腹膜内注射100mg/kg的仲丁硫巴比妥钠[Inactin(商品名)]麻醉，并插入两个套管；一个插到股动脉以测量血压，而另一个插到股静脉用于注射药物。在约10分钟的间隔静脉给药50ng/kg的血管紧张肽Ⅱ，观察血压的升高(正常为约50mmHg)。得到对血管紧张肽Ⅱ稳定的增压应管后，将试验化合物静脉内给药。两分钟后，再注射血管紧张肽Ⅱ，并估算试验化合物的抑制效果。试验化合物的渐进增加对血管紧张肽Ⅱ增压应答的抑制百分数被用于计算ID50的值。在此试验中所用的血管紧张肽Ⅱ是溶解在0.5％牛血清蛋白中(BSA)，试验化合物溶于100％二甲亚砜(DMSO)中。表7列举了这样测定的ID50值。
除本发明化合物(此后用用于说明其制备的下列实施例的实施例号来表示)之外，我们也用现有化合物(在表中标为″化合物A″)进行同样的实验，即2-[4-(2-丁基-5-氯-4-氯甲基咪唑-1-基甲基)苯基]苯甲酸，它在欧洲专利公开号253310的实施例118中已公开。
                  表7试验化合物(化合物实施例号)    ID50(mg/kg,i.v.)
        5                      0.22
        10                     0.066
        11                     0.25
        17                     0.056
        19                     0.008
        22                     0.017
        23                     0.043
        24                     0.014
        36                     0.0062
        39                     0.010
        41                     0.0063
        44                     0.0082
        45                     0.19
        46                     0.18
        48                     0.064
        50                     0.22
        55                     0.23
        59                     0.066
        60                     0.134
        69                     0.019
    74                            0.036
    75                            0.11
    76                            0.022
    A                             3.3
本发明化合物可例如以片剂，胶囊剂，粒剂，粉剂，糖浆或类似剂型形式口服给药，或通过注射，栓剂或类似剂型非肠胃给药。这些药物制剂可用一般本专业熟知的辅助剂，如赋形剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂，稳定剂，矫味药或类似物以普通方法生产。虽然剂量随症状和病人的年龄，疾病或失调的性质及严重性和给药的途径和方式而变，但对成年病人口服给药的情况来说，本发明化合物正常给药为每天总剂量1至1000mg，优选地5至300mg，可以为单剂量，或者为分剂量形式；例如每日二或三次；对于静脉注射的情况，每天可以分一至三次给用0.1至100mg，优选为0.5至30mg的剂量。
本发明通过下面实施例进一步举例说明，这些实施例证明了本发明各种化合物的制备。在这些实施例中应用的某些原料的制备在后面的制备中说明。
                   实施例11-(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羟甲基咪唑-5-羧酸甲酯
              (第1-94号化合物)1(a) 1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基咪
 唑-4.5-二羧酸二甲酯
将以0.69g钠和40ml甲醇制得的甲醇钠加到7.2g 2-丁基咪唑-4,5-二羧酸二甲酯(其制备描述于制备例4中)的40ml甲醇溶液中，将所得的混合物减压下蒸发浓缩。所得残留物用苯混合，此混合物减压下蒸馏浓缩。上述操作重复三次后，得到的固体溶于72ml的N,N-二甲基乙酰胺中。向此溶液中滴加10.41g4′-溴甲基联苯基-2-羧酸叔丁酯的100mlN,N-二甲基乙酰胺溶液。反应混合物然后于室温下搅拌1小时，于50-55℃下搅拌2小时。接着用乙酸乙酯和水与其混合，乙酸乙酯层分出，无水硫酸镁干燥；减压蒸馏除去溶剂。残物通过硅胶柱色谱纯化，以体积比为1∶1的乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脱剂，得到15.1g的树胶状标题化合物。NMR(CDCl3)δppm:0.90(3H，三重峰，J=7Hz):1.26(9H，单峰)；1.1-2.0(4H.多峰)，2.70(2H，三重峰，J=7Hz)；3.81(3H，单峰)；3.90(3H，单峰)；5.47(2H，单峰)；6.95-7.85(8H，多峰)。1(b)   1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4
    -羟甲基咪唑-5-羧酸甲酯
在-20℃到-15℃之间，将42毫升的二异丁基氢化铝(1.5M的甲苯溶液)溶液滴加到16.0g1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基咪唑-4.5-二羧酸二甲酯[其制备如上述步骤(a)描述]的200ml四氢呋喃溶液中，所得的混合物在0-5℃下保持16小时。此后，此反应混合物与氯化铵水溶液和乙酸乙酯混合，然后搅拌1小时。接着滤去沉淀。分出乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏去掉溶剂。残留物然后以硅胶柱色谱纯化，以乙酸乙酯作洗脱剂，得12.0g标题化合物，为晶体，熔点99℃。NMR(CDCl3)δppm:0.90(3H，三重峰，J=7Hz)；1.20(9H，单峰)；1.1-2.0(4H，多峰)；2.69(2H，三重峰，J=7Hz)；3.55(1H，宽单峰)：3.78(3H，单峰)；4.84(2H，双峰，J=5Hz):5.60(2H，单峰)；6.95-7.9(8H，多峰)。
                      实施例21-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羟基甲基咪唑-5-羧酸乙酯
                  (第1-95号化合物)2(a)    1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基咪
    唑-4,5-二羧酸二乙酯
以例1(a)描述的类似方法，但使用8.0g的2-丁基咪唑-4,5-二羧酸二乙酯(其制备如制备例3所述)和10.41g的4′-溴甲基联苯基-2-羧酸叔丁酯,得到15.4g的树胶状标题化合物。NMR(CDCl3)δppm:0.90(3H，三重峰，J=7Hz)；1.1-2.0(4H，多峰)；1.24(9H，单峰)；1.26(3H，三重峰，J=7Hz)；1.39(3H，三重峰，J=7Hz)；2.72(2H，三重峰，J=7Hz)；4.28(2H，四重峰，J=Hz)；4.40(2H，四重峰，J=7Hz)；5.50(2H，单峰)；7.0-7.9(8H，多峰)。2(b)    1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4
    -羟甲基咪唑-5-羧酸乙酯
以例1(b)描述的类似方法，但使用了1.50g的1-[(2′-叔丁氧基碳基联苯-4-基)甲基]-2-丁基咪唑-4,5-二羧酸二乙酯[其制备如上述步骤(a)中所述]和3.9ml的二异丁基氢化铝(1.5M的甲苯溶液)。得到1.1g的树胶状标题化合物。NMR(CDCl3)δppm:0.90(3H，三重峰，J=7Hz)；1.24(9H，单峰)；1.30(3H，三重峰，J=7Hz)；1.1-2.0(4H，多重峰)；2.68(2H，三重峰，J=7Hz)；3.60(1H，宽单峰)；4.24(2H，四重峰，J=7Hz)；4.84(2H，单峰)：5.57(2H，单峰)；6.9-7.85(8H，多峰)；
                      实施例32-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-羟甲基咪唑-5-羧酸甲酯
                  (第1-5号化合物)
含0.36g 1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羟甲基咪唑-5-羧酸甲酯(其制备描述于例1)于4ml4M氯化氢的二噁烷溶液的溶液室温保持4小时。其后，反应混合物减压蒸发浓缩，残留物以乙酸乙酯研制得晶体，过滤收集到0.35g标题化合物盐酸盐，熔点192-195℃(分解)。NMR(DMSO-d6)δppm:0.81(3H，三重峰，J=7Hz)；1.22-1.35(2H，多峰)；1.43-1.56(2H，多峰)3.00(2H，三重峰，J=7Hz):3.82(3H，单峰)；4.81(2H，单峰)；5.77(2H，单峰)：7.18-7.75(8H，多峰)。
                      实施例41-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羟甲基咪唑-5-羧酸
                (第1-96号化合物)
将2.01g-水合氢氧化锂于97ml水中的溶液加到4.78g 1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羟基甲基咪唑-5-羧酸甲酯(其制备描述于例1)的48ml二噁烷溶液中，所得的混合物在室温搅拌18小时。其后，减压蒸馏，从反应混合物中除去二噁烷，向余下的含水残留物中加入47.6ml1N盐酸。通过过滤收集沉淀的晶体，然后依次用水和乙醚洗涤，得到4.26g标题化合物，熔点187℃(分解)。NMR(CDCl3)δppm:0.85(3H，三重峰，J=7Hz)；1.24(9H，单峰)；1.1-1.9(4H，多峰)；2.80(2H，三重峰，J=7Hz),5.05(2H，单峰)；5.93(2H，单峰)；7.0-7.85(8H，多峰)。
                      实施例52-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-羟甲基咪唑-5-羧酸
                (第1-2号化合物)
0.12g 1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羟甲基咪唑-5-羧酸(其制备如例4所述)于2ml4N氯化氢二噁烷溶液中的溶液室温保持5小时，然后减压蒸馏去掉溶剂。将余下的残物用乙酸乙酯研制，得0.11g标题化合物盐酸盐，熔点130-140℃(软化)。NMR(DMSO-d6)δppm:0.80(3H，三重峰，J=7Hz)；1.2-1.33(2H，多重峰)：1.4-1.53(2H，多峰)；2.98(2H，三重峰，J=7Hz):4.84(2H，单峰)；5.81(2H，单峰)；7.17-7.74(8H，多重峰)。
                      实施例6新戊酰基氧基甲基    1-[(2′-叔丁氧羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羟甲基咪唑-5-羧酸酯
                  (化合物1-97)
将350mg的碳酸钾加到含552mg 1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羟甲基咪唑-5-羧酸(制备见例4)和220mg新戊酰基氧基甲基氯的7mlN,N-二甲基乙酰胺溶液，所得的混合物室温搅拌5小时。其后，反应混合物与乙酸乙酯和水混合，分出乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥；减压蒸馏去溶剂。残留物用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯作洗脱剂，得浆状0.62g标题化合物。NMR(CDCl3)δppm:0.91(3H，三重峰，J=7Hz):1.18(9H，单峰)；1.21(9H，单峰)；1.1-2.0(4H，多峰)；2.72(2H，三重峰，J=7Hz)；3.35(1H，宽峰)；4.85(2H，双重峰，J=5Hz)；5.61(2H，单峰)；5.90(2H，单峰)；6.95-7.9(8H，多峰)；
                      实施例7新戊酰基氧基甲基    2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-羟基甲基咪唑-5-羧酸酯
                  (化合物1-98)
含0.62g新戊酰基甲基    1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羟甲基咪唑-5-羧酸酯(其制备描述于例6)于10ml4N氯化氢的二噁烷溶液的溶液室温保持4小时，其后减压蒸发浓缩。浆状残留物于二乙醚中搅拌，然后倾析去掉溶剂，残物真空干燥，得到0.46g粉末状标题化合物盐酸盐。NMR(CDCl3)δppm:0.85(3H，三重峰，J=7Hz)；1.19(9H，单峰)；1.25-1.45(2H，多峰)；1.65-1.80(2H，多重峰)；2.99(2H，三重峰，J=7Hz)；5.01(2H，单峰)：5.70(2H，单峰)；5.89(2H，单峰)；7.05-7.97(8H，多峰)。
                      实施例81-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(甲氧基甲基)咪唑-5-羧酸甲酯
                  (化合物1-99)
将0.057g氢化钠(以55％重量比分散于矿物油中)加到含0.478g1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羟甲基咪唑-5-羧酸甲酯(其制备描述于例1)的5mlN,N-二甲基乙酰胺溶液中，在室温下将所得到的混合物搅拌30分钟。其后，加入0.125ml碘甲烷，在50℃将反应混合物搅拌3小时。然后用乙酸乙酯和水与反应混合物混合。乙酸乙酯层分出，以无水硫酸镁干燥；减压蒸馏去掉溶剂。得到的残留物经硅胶柱包谱纯化，以1∶1体积比的乙酸乙酯和二氯甲烷混合溶剂作洗脱剂，得到0.30g树胶状标题化合物。NMR(CDCl3)δppm:0.90(3H，三重峰，J=7Hz):1.24(9H，单峰)；1.1-2.0(4H，多峰)；2.71(2H，三重峰，J=7Hz)；3.46(3H，单峰)；3.80(3H，单峰)；4.68(2H，单峰)；5.60(2H，单峰)；6.9-7.9(8H，多峰)。
                      实施例92-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-甲氧基甲基)咪唑-5-羧酸甲酯
                  (化合物1-121)
3ml4M氯化氢二噁烷溶液含0.30g 1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(甲氧基甲基)咪唑-5-羧酸甲酯(其制备述于例8)的溶液室温保持5小时，其后，减压蒸馏去掉溶剂。浆状残存物以乙醚研制，通过过滤收集到0.26g标题化合物盐酸盐，熔点106-110℃(软化)。NMR(DMSO-d6)δppm:0.81(3H，三重峰，J=7Hz):1.2-1.35(2H，多峰)；1.45-1.6(2H，多峰)；2.97(2H，三重峰，J=7Hz)；3.39(3H，单峰)；3.82(3H，单峰)；4.72(2H，单峰)；5.75(2H，单峰)；7.16-7.74(8H，多峰)。
                    实施例102-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-[(1-羟基-1-甲基)乙基]咪唑-5-羧酸
                  (化合物1-31)10(a)    1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-
     5-氰基-4-[(1-羟基-1-甲基)乙基]咪唑
在室温，氮气保护下边搅拌边将48mg氢化钠(以重量比55％分散于矿物油中)加到含207mg2-丁基-5-氰基-4-{(1-羟基-1-甲基)乙基}咪唑(制备描述于制备例7)的10mlN,N-二甲基乙酰胺溶液中，所得的混合物搅拌30分钟；接着加入347mg4′-溴甲基联苯基-2-羧酸叔丁酯。反应混合物然后于室温搅拌2小时，完毕后将其倾入冰和氯化钠的混合物中，以乙酸乙酯提取。提取液以无水硫酸镁干燥，减压下蒸发浓缩得到油状粗产物。用1∶1体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱剂，经硅胶柱色谱纯化粗产品得462mg标题化合物。NMR(CDCl3)δppm:0.90(3H，三重峰，J=7Hz)；1.1-2.1(4H，多重峰)；1.21(9H，单峰)；1.61(6H，单峰)；2.70(2H，三重峰，J=7Hz)；3.40(1H，单峰)；5.22(2H，单峰)；7.0-8.0(8H，多峰)。10(b)    2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-5-氰基-4-[(1-羟基-1-甲基)乙基]咪唑
10ml4N氯化氢二恶烷溶液中含462mg 1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-5-氰基-4-[(1-羟基-1-甲基)乙基]咪唑[其制备描述于上述步骤(a)中]的溶液室温放置过夜。其后，反应混合物减压蒸发浓缩，浓缩物溶于二氯甲烷中。淀积的沉淀过滤收集，干燥得到457mg的无色粉末状标题化合物盐酸盐，熔点209-210℃。NMR(DMSO-d6)δppm:0.85(3H，三重峰，J=7Hz)；1.0-1.8(4H，多峰)；1.58(6H，单峰)；3.00(2H，三重峰，J=7Hz)；5.51(2H，单峰)；7.1-8.0(8H，多峰)。10(c)    2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-[(1-
     羟基-1-甲基)乙基]咪唑-5-羧酸
314mg 2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-5-氰基-4-[(1-羟基-1-甲基)乙基]咪唑盐酸盐(制备描述于上面的步骤(b)中)于5ml水和460mg氢氧化钠组成的水溶液中的溶液在保持100℃的油浴中搅拌5小时。其后，冷却反应混合物，以1N的盐酸调节其PH值至3至4。积沉下来的无色沉淀通过过滤收集，水洗，无水硫酸镁干燥得244mg标题化合物，熔点139-141℃。NMR(DMSO-d6)δppm:0.86(3H，三重峰，J=7Hz)；1.0-1.9(4H，多峰)；1.60(6H，单峰)；2.66(2H，三重峰，J=7Hz)；5.70(2H，单峰)；6.9-7.9(8H，多峰)。
                    实施例112-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟乙基)咪唑-5-羧酸
                (化合物1-25)11(a)    4-乙酰基-1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]
     -2-丁基-5-氰基咪唑
将0.87g碳酸钾和2.4g 4′-溴甲基联苯基-2-羧酸叔丁酯加到1.2g 4-乙酰基-2-丁基-5-氰基咪唑(其制备描述于制备例5)的12mlN,N-二甲基乙酰胺溶液中，所得的混合物室温搅拌3小时。其后，反应混合物以100ml的乙酸乙酯稀释，饱和氯化钠水溶液洗涤。水层用50ml乙酸乙酯再提取一次，合并的提取液用饱和氯化钠水溶液洗涤。减压蒸馏脱去溶剂，以3∶1体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱剂，经硅胶柱色谱纯化所得的残留物，得1.31g标题化合物。NMR(CDCl3)δppm:0.93(3H，三重峰，J=7Hz)；1.1-2.1(4H，多峰)；1.23(9H，单峰)；2.58(3H，单峰)；2.75(2H，三重峰，J=7Hz)；5.32(3H，单峰)；7.0-8.0(8H，多峰)。11(b)    4-乙酰基-2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]
     -5-氰基咪唑
1.3g 4-乙酰基-1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-5-氰基咪唑[其制备如上述步骤(a)]于30ml4N氯化氢二恶烷溶液中的溶液于室温下保持过夜，其后，减压蒸发浓缩。以10∶1体积比的二氯甲烷和甲醇的混合物作洗脱剂，将浓缩物经硅胶柱色谱纯化得一无色无定形固体。此固体于己烷中研制，过滤干燥，收集到1.1g标题化合物，熔点大于55℃(软化)NMR(CDCl3)δppm:0.84(3H，三重峰，J=7Hz)；1.0-2.0(4H，多峰)；2.54(3H，单峰)；2.66(2H，三重峰，J=7Hz)；5.17(2H，单峰)；6.8-7.0(8H，多峰)。11(c)    2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-5-氰基
     -4-(1-羟乙基)咪唑
将68mg硼氢化钠加到718mg 4-乙酰基-2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-5-氰基咪唑[其制备描述于上述步骤(b)中]于20ml异丙醇和10ml乙醇混合物中的溶液中，所得到的混合物室温搅拌3小时。其后，通过加入1N的盐酸调节反应混合物的PH值至3，而后减压去掉溶剂，得到的残存物与二氯甲烷和水混合，分离出二氯甲烷层。水层以二氯甲烷提取三次，将合并的提取液干燥，减压下蒸发浓缩。残物溶于10ml乙酸乙酯，让其于室温下放置。沉积的固体通过过滤收集，干燥得398mg标题化合物无色粉末，熔点200-201℃。NMR(DMSO-d6)δppm:0.88(3H，三重峰，J=7Hz)；1.0-2.0(4H，多峰)；1.54(3H，双峰，J=7Hz)；2.68(2H，三重峰，J=7Hz)；4.91(1H，四重峰，J=7Hz)；5.21(2H，单峰)；7.0-8.0(8H，多峰)。11(d)    2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-
     羟乙基)咪唑-5-羧酸
300mg 2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-5-氰基-4-(1-羟乙基)咪唑[其制备如上述步骤(c)]和3ml 1N氢氧化钠水溶液的混合物在80℃的油浴中搅拌3小时。其后，冷却反应混合物，然后用盐酸酸化至弱酸性；用30ml的二氯甲烷提取四次。将合并的提取液干燥，减压蒸发浓缩至干得一非晶形固体。此固体经硅胶柱色谱，以体积比为10∶1到3∶1范围内的二氯甲烷和甲醇混合溶剂作洗脱剂纯化。从洗脱液中得到的固体在乙醚中研制。所得的粉末经过滤收集，干燥后得72.3mg的标题化合物无色粉末，熔点168-170℃(140℃以上软化)。NMR(DMSO-d6)δppm:0.84(3H，三重峰，J=7Hz):1.0-2.0(4H，多峰)；1.52(3H，双峰，J=7Hz)；2.3-2.8(2H，与二甲亚砜峰重叠)；4.93(1H，四重峰，J=7Hz)；5.60(2H，宽单峰)；6.8-7.8(8H，多峰)。
                      实施例122-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(2-羟基苄基)咪唑-5-羧酸
                  (化合物1-80)12(a)    4-苯甲酰基-1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲
      基]-2-丁基-5-氰基咪唑
用1.27g 4-苯甲酰基-2-丁基-5-氰基咪唑(其制备如制备例6所述)，1.74g4′-溴甲基联苯基-2-羧酸叔丁酯，0.69g的碳酸钾和20ml的N,N-二甲基乙酰胺，以例11(a)描述的类似方法，然后经硅胶柱色谱纯化，使用的洗脱剂为体积比为2∶1的己烷和乙酸乙酯的混合物，得到2.1g标题化合物。NMR(CDCl3)δppm:0.93(3H，三重峰，J=7Hz)；1.0-2.1(4H，多峰)；1.23(9H，单峰)；2.79(2H，三重峰，J=7Hz)；5.38(2H，单峰)；7.1-8.0(11H，多峰)；8.3-8.7(2H，多峰)。12(b)    1-[(2′-叔丁氧羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-5
      -氰基-4-(α-羟基苄基)咪唑
将50.5mg的硼氢化钠加到691mg 4-苯甲酰基-1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-5-氰基咪唑[其制备如上述步骤(a)]于10ml乙醇的溶液中，所得的混合物于室温下搅拌1小时。然后反应混合物以盐酸中和，其后，将其与乙酸乙酯和饱和氯化钠水溶液混合。分离乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥，减压蒸发浓缩。残物用体积比为1∶1的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱剂经硅胶柱色谱纯化，得589mg标题化合物无色非晶形固体。NMR(CDCl3)δppm:0.89(3H，三重峰，J=7Hz)；1.0-2.0(4H，多重峰)；2.68(2H，三重峰，J=7Hz)；5.18(2H，单峰)；5.89(1H，单峰)；7.0-8.0(13H，多重峰)。12(c)    2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-5-氰基
    -4-(α-羟基苄基)咪唑
589mg 1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-5-氰基-4-(α-羟基苄基)咪唑(其制备如上述步骤(b)]于20ml4N氯化氢二噁烷溶液的溶液在室温下保持过夜，然后减压蒸发浓缩。残物于己烷中研制，过滤收集到493mg标题化合物盐酸盐，为无色粉末，烷点95-97℃(软化)。NMR(DMSO-d6)δppm:0.88(3H，三重峰，J=7Hz):1.0-2.0(4H，多峰)：3.00(2H，三重峰，J=7Hz)：5.47(2H，单峰)；6.09(1H，单峰)；7.0-8.0(13H，多峰)。12(d)    2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(α-
     羟基苄基)咪唑-5-羧酸
450mg的2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-5-氰基-4-(α-羟基苄基)咪唑盐酸盐[制备如上述步骤(c)]和20ml1N氢氧化钠水溶液的混合物在100℃的油浴中搅拌7小时。其后，冷却反应混合物，加入盐酸调节其PH值至3-4。过滤收集所得的无色沉淀，水洗，干燥得到331mg的标题化合物，为无色粉末，熔点192-194℃NMR(DMSO-d6)δppm:0.80(3H，三重峰，J=7Hz)；1.0-2.0(4H，多峰)；2.69(2H，三重峰，J=7Hz)；5.69(2H，单峰)；6.32(1H，单峰)；6.9-7.9(13H，多峰)。
                    实施例131-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯
                (化合物1-118)
除用0.92g 2-丁基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯(其制备如制备例8)和1.28g 4′-溴甲基联苯基-2-羧酸叔丁酯外，以例1(a)中描述的类似方法得到1.23g标题化合物晶体，熔点92-93℃。NMR(CDCl3)δppm；0.90(3H，三重峰，J=7Hz)；1.23(3H，三重峰，J=7Hz)；1.26(9H，单峰)；1.2-2.05(4H，多峰)；1.65(6H，单峰)；2.69(2H，三重峰，J=7Hz)；4.24(2H，四重峰，J=7Hz):5.52(2H，单峰)；5.73(1H，单峰)；6.88-7.9(8H，多峰)。
                    实施例142-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯(化合物1-32)
除使用0.50g 1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯(其制备如例13中所述)和4N氯化氢的二噁烷溶液外，用类似于例7描述的方法得到0.45g标题化合物盐酸盐，为一非晶形粉末，熔点大于80℃(软化)。NMR(DMSO-d6)δppm：0.82(3H，三重峰，J=7Hz)；1.14(3H，三重峰，J=7Hz)；1.2-1.35(2H，多峰)；1.41-1.55(2H，多峰)；1.60(6H，单峰)；3.00(2H，三重峰，J=7Hz)；4.21(2H，四重峰，J=7Hz)；5.63(2H，单峰)；7.14-7.75(8H，多峰)。
                  实施例151-[(2′-叔丁氧基碳基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯
              (化合物1-119)
除用0.845g的4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(其制备如制备例9)和1.22g 4′-溴甲基联苯基-2-羧酸叔丁酯，以类似于例1(a)描述的方法得到1.31g树胶状标题化合物。此化合物在室温放置过夜，产生结晶，然后用异丙醚和己烷的混合物重结晶得纯的标题化合物，熔点90-91℃。NMR(CDCl5)δppm:0.97(3H，三重峰，J=7Hz)；1.23(3H，三重峰，J=7Hz)；1.25(9H，单峰)；1.60(6H，单峰)；1.82(2H，六重峰，J=7Hz)；2.67(2H，三重峰，J=7Hz)；4.24(2H，四重峰，J=7Hz)；5.51(2H，单峰)；5.72(1H，单峰)；6.87-7.85(8H，多峰)。
                实施例161-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(化合物1-50)
除使用0.80g 1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基)-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(其制备如例15中所述)和4N氯化氢的二噁烷溶液外，以类似于例7的方法制得0.67g标题化合物盐酸盐，为非晶形粉末。NMR(DMSO-d6)δppm:0.88(3H，三重峰，J=7Hz)；1.14(3H，三重峰，J=7Hz)；1.50-1.65(2H，多重峰)；1.60(6H，单峰)；3.00(2H，三重峰，J=7Hz):4.20(2H，四重峰，J=7Hz):5.63(2H，单峰)：7.13-7.75(8H，多重峰)。
                  实施例171-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸
                (化合物1-49)
84mg-水合氢氧化锂溶于5ml水的溶液中含0.20g 1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯盐酸盐(其制备描述于例16)的溶液在室温搅拌6小时。其后，滴加2ml1N的盐酸溶液于反应混合物中，过滤收集所得到的沉淀，得0.17g标题化合物，熔点176-179℃(分解)。NMR(DMSO-d6)δppm:0.88(3H，三重峰，J=7Hz)；1.5-1.65(2H，多重峰)；1.56(6H，单峰)；2.66(2H，三重峰，J=7Hz)；5.69(2H，单峰)；7.03-7.72(8H，多重峰)。
                  实施例184-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯
                (化合物2-7)18(a)    4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-(4-[2-(三
     苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙
     酯
将48mg氢化钠(55％重量比分散于矿物油中)加到0.26g 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(其制备见制备例9)于5mlH-H-二甲基甲酰胺的溶液中，所得的混合物室温搅拌30分钟。然后向其中加入0.72g 4-2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基苄基溴于5mlN,N-二甲基甲酰胺的溶液，反应混合物室温搅拌2小时，然后于60℃下搅拌4小时。其后，将其溶于乙酸乙酯，溶液用水洗三次。然后用无水硫酸钠将此溶液干燥，干燥后通过蒸馏除去溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化，洗脱剂为体积比是1∶1的己烷和乙酸乙酯的混合物，得到(0.62g标题化合物非晶形固体。将其用异丙醚重结晶得标题化合物晶体，熔点167-168℃(分解)，NMR(CDCl3)δppm:0.88(3H，三重峰，J=7Hz)；1.08(3H，二重峰，J=7Hz)；1.5-1.8(2H，多峰)；1.64(6H，单峰)；2.52(2H，三重峰，J=8Hz)；4.12(2H，四重峰，J=7Hz)；5.38(2H，单峰)；5.78(1H，单峰)；6.7-7.6(22H，多重峰)；7.8-8.1(1H，多峰)。18(b)    4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(
      四唑-5-基)苯基]苯基]甲基咪唑-5-羧酸乙酯
5ml4N氯化氢二恶烷溶液中含0.50g 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯[其制备述于例18(a)]的溶液室温保持过夜，其后，减压蒸发反应混合物。所得的残存物于异丙醚中研制得0.34g标题化合物盐酸盐，熔点100-103℃。NMR(CDCl3)δppm:0.97(3H，三重峰，J=7Hz)；1.24(3H，三重峰，J=7Hz)；1.50-1.65(2H，多峰)；1.70(6H，单峰)；3.00(2H，三重峰，J=8Hz)；4.30(2H，四重峰，J=7Hz)；5.70(2H，单峰)：6.9-7.8(8H，多重峰)。
                实施例194-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(化合物2-1)
将3.65ml1N的氢氧化钠水溶液加到0.31g 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯[其制备如例18(b)所述]于6ml甲醇的溶液中，所得的混合物室温保持过夜。其后，减压蒸发反应混合物除去甲醇。浓缩物以水稀释，加入稀盐酸调节其PH值至3，然后用乙酸乙酯提取。有机提取液以无水硫酸钠干燥，然后减压蒸发浓缩。所得的残物以异丙醚研制，得0.15g标题化合物，熔点166-169℃。NMR(DMSO-d6)δppm:0.85(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.54(6H，单峰)；1.4-1.6(2H，多峰)；2.58(2H，三重峰，J=8Hz)；5.64(2H，单峰)；6.94(2H，双峰，J=8.5Hz)；7.06(2H，双峰，J=8.5Hz)；7.5-7.7(4H，多峰)。
                      实施例20新戊酰基氧基甲基    4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸酯(化合物2-15)20(a)    新戊酰基氧基甲基4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-
      丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}
      甲基咪唑-5-羧酸酯
向0.76g4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯[其制备描述于例18(a)]于30ml甲醇的溶液中先后加入5.30ml1N的氢氧化钠水溶液和5ml四氢呋喃。所得的混合物于室温下搅拌8小时。反应混合物然后进行减压蒸发浓缩除去甲醇和四氢呋喃。向浓缩物中加入水，冰冷下加入稀盐酸调节混合物的PH值为4。混合物然后用乙酸乙酯提取。提取液用无水硫酸钠干燥，减压蒸发浓缩至干。残物溶于10ml的二甲基乙酰胺，向所得的混合物中加入0.23g碳酸钾和0.13ml新戊酰基氧基甲基氯。此混合物然后于50℃下搅拌4小时，其后，加入0.06ml的新戊酰基氧基甲基氯，混合物再搅拌2小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗三次。分离有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸发浓缩。用体积比为1∶1的己烷和乙酸乙酯混合物为洗脱剂，将浓缩物经硅胶柱色谱纯化得0.23g的标题化合物非晶形固体。NMR(CDCl3)δppm:0.86(3H，三重峰，J=7Hz)；1.12(9H，单峰)；1.62(6H，单峰)；1.4-1.9(2H，多峰)；2.51(2H，三重峰，J=7Hz)；5.37(1H，宽单峰)；5.40(2H，单峰)；5.72(2H，单峰)；6.6-8.1(23H，多峰)。20(b)    新戊酰基氧基甲基4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-
     丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑
     -5-羧酸酯
将5ml4N的氯化氢二噁溶液加到0.20g新戊酰基氧基甲基4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸酯[制备如例20(a)]中，所得的混合物室温保持过夜。其后，减压蒸发反应混合物浓缩至干。所得的残留物于异丙醚中研制产生结晶，得0.13g标题化合物盐酸盐晶体，熔点104-107℃。NMR(DMSO-d6)δppm:0.84(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.09(9H，单峰)；1.35-1.50(2H，多重峰)；1.56(6H，单峰)；2.88(2H，三重峰，J=8Hz)；5.58(2H，单峰)；5.85(2H，单峰)；7.05(2H，双峰，J=8.5Hz)；7.10(2H，双峰，J=8.5Hz)；7.5-7.7(4H，多重峰)。
                  实施例212-丁基-4-(1-乙基-1-羟丙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(化合物2-40)21(a)    2-丁基-4-(1-乙基-1-羟丙基)-1-{4-[2-(三
     苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙
     酯
除使用0.75g 2-丁基-4-(1-乙基-1-羟丙基)咪唑-5-羧酸乙酯(其制备如制备例13),0.12g的氢化钠(以重量为55％分散于矿物油中)和1.51g的4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴外，用例18(a)类似的方法制得1.05g非晶形固体标题化合物。NMR(CDCl3)δppm:0.83(6H，三重峰，J=7.5Hz)；0.85(3H，三重峰，J=6Hz)；1.11(3H，三重峰，J=7Hz)；1.23-1.32(2H，多峰)；1.56-1.65(2H，多峰)；1.80-1.89(2H，多峰)；2.03-2.14(2H，多峰)；2.55(2H，三重峰，J=8Hz)；4.12(2H，四重峰，J=7.5Hz)：5.37(2H，单峰)；5.64(1H，宽单峰)；6.70(2H，双峰，J=8.5Hz)；6.9-7.0(6H，多重峰)；7.10(2H，双峰，J=8.5Hz)；7.2-7.4(10H，多重峰)；7.4-7.5(2H，多重峰)；7.85-7.90(1H，多峰)。21(b)    2-丁基-4-(1-乙基-1-羟基丙基)-1-{4-[2-四
唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸
将1.71ml1N的盐酸加到0.65g 2-丁基-4-(1-乙基-1-羟基丙基)-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯[其制备如上述步骤(a)]的10ml甲醇溶液中，所得的混合物室温保持过夜。其后.减压蒸馏去掉溶剂，浓缩物再溶于10ml甲醇。所得的溶液与4.28ml1N的氢氧化钠水溶液混合，然后将其室温放置过夜。反应混合物然后减压蒸发浓缩以除去甲醇。加入稀盐酸调节浓缩物的PH值至3，过滤收集产生的结晶。所得的晶体悬浮于异丙醚中，然后再过滤收集，干燥得0.35g标题化合物，熔点181-183℃。NMR(DMSO-d6)δppm:0.74(6H，三重峰，J=7.5Hz)；0.79(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.1-1.3(2H，多峰)；1.40-1.55(2H，多峰)；1.67-1.80(2H，多峰)；1.90-2.05(2H，多峰)；2.59(2H，三重峰，J=7.5Hz)；5.67(2H，单峰)；6.88(2H，双峰，J=8.5Hz)；7.05(2H，双峰，J=8.5Hz)；7.5-7.7(4H，多峰)。
                    实施例222-丁基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(化合物2-2)22(a)    2-丁基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(
     三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸
     乙酯
以类似于例18(a)的方法，用0.26g 2-丁基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯(制备如制备例8所述)、45.5mg的氢化钠(重量比为55％分散于矿物油中)和0.63g 4-2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴，得到0.28g的油状标题化合物。NMR(CDCl3)δppm:0.85(3H，三重峰，J=7Hz)；1.09(3H，三重峰，J=7Hz)；1.64(6H，单峰)；1.3-1.8(4H，多峰)；2.56(2H，三重峰，J=8Hz)：4.14(2H，四重峰，J=7Hz)；5.38(1H，单峰)；6.6-7.6(22H，多重峰)；7.7-8.1(1H，多重峰)。22(b)    2-丁基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-
     (四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸
以例21(b)描述的类似方法，用0.42ml1N的盐酸水溶液处理0.28g 2-丁基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯[其制备如上述步骤(a)]，然后用1.70ml1N的氢氧化钠水溶液处理产物得到78mg的标题化合物，熔点138℃-141℃NMR(DMSO-d6)δppm:0.81(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.15-1.35(2H，多重峰)；1.4-1.6(2H，多峰)；1.53(6H，单峰)；2.58(2H，三重峰，J=8.5Hz)；5.64(2H，单峰)；6.94(2H，双峰，J=8.5Hz)；7.06(2H，双峰，J=8.5Hz)；7.15-7.70(4H，多峰)。
                实施例232-丁基-4-(1-羟基-1-甲基丙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(化合物2-38)23(a)    2-丁基-5-氰基-4-(1-羟基-1-甲基丙基)-1
     -{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪
     唑
用465mg 2-丁基-5-氰基-4-(1-羟基-1-甲基丙基)咪唑(其制备描述于制备例19)，92mg氢化钠(以重量比为55％分散于矿物油中)，和1.11g的4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴，以类似于例18(a)描述的方法得到树胶状标题化合物1.00g,NMR(CDCl3)δppm:0.86(3H，三重峰，J=7.5Hz)；0.87(3H，三重峰，J=7Hz)；1.21-1.34(2H，多峰)；1.54-1.66(2H，多峰)；1.60(3H，单峰)；1.82-1.97(2H，多峰)；2.51(2H，三重峰，J=7.5Hz)；3.22(1H，单峰)；5.04(2H，单峰)；6.87-7.52(22H，多峰)；7.93-7.96(1H，多峰)。23(b)    2-丁基-5-氰基-4-(1-羟基-1-甲基丙基)-1-
      {4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑
1.00g 2-丁基-5-氰基-4-(1-羟基-1-甲基丙基)-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑[其制备描述于上述步骤(a)]和25ml体积比为20％的乙酸水溶液的混合物于60℃搅拌2小时，然后减压蒸馏去掉溶剂。残存的水和乙酸作为甲苯的共沸物经减压蒸馏除去，所得残留物用1∶9到1∶4体积比的甲醇和二氯甲烷混合物作洗脱剂经硅胶柱色谱纯化得到0.65g标题化合物玻璃体。NMR(CDCl3)δppm:0.83(3H，三重峰，J=7Hz)；0.88(3H，三重峰，J=7Hz)；1.23-1.37(2H，多峰)；1.57(3H，单峰)；1.55-1.70(2H，多峰)；1.82-1.89(2H，多峰)；2.64(2H，三重峰，J=7Hz)；5.12(2H，单峰)；6.9-7.1(4H，多峰)；7.29-7.60(3H，多重峰)；7.87(1H，双峰，J=7.5Hz)。23(c)    2-丁基-4-(1-羟基-1-甲基丙基)-1-[4-{2-
     (四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸
360mg 2-丁基-5-氰基-4-(1-羟基-1-甲基丙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑[其制备如上述步骤(b)]。266mg-水合氢氧化锂和3.6ml水的混合物于保持115℃的油浴中搅拌16小时。其后，却反应混合物，冰冷下向其中加入1N的盐酸水溶液6.4ml。过滤收集析出的晶体，得302mg标题化合物，熔点152-154℃。NMR(DMSO-d6)δppm:0.79(3H，三重峰，J=7Hz)；0.82(3H，三重峰，J=7Hz)；1.20-1.34(2H，多重峰)；1.44-1.55(2H，多峰)；1.55(3H，单峰)；1.71-1.95(2H，多重峰)；2.62(2H，三重峰，J=7.5Hz)；5.68(2H,AB-四重峰，Δδ=0.10ppm，J=17Hz)；6.86-7.10(4H，多重峰)；7.53-7.72(4H，多重峰)。
                  实施例244-(1-羟基-1-甲基丙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(化合物2-37)24(a)    5-氰基-4-(1-羟基-1-甲基丙基)-2-丙基-1-
    {4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑
使用380mg 5-氰基-4-(1-羟基-1-甲基丙基)-2-丙基咪唑(其制备如制备实例20所述)，88mg氢化钠(重量比为55％分散在矿物油中)和1.07g4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴，以例18(a)描述的类似方法得到0.97g标题化合物非晶体固体。NMR(CDCl3)δppm:0.86(3H，三重峰，J=8Hz)；0.87(3H，三重峰，J=7Hz)；1.60(3H，单峰)；1.60-1.75(2H，多重峰)；1.80-2.00(2H，多重峰)；2.48(2H，三重峰，J=8Hz)；5.04(2H，单峰)；6.88(2H，双峰，J=8.5Hz)；6.9-7.0(4H，多重峰)；7.14(2H，双峰，J=8.5Hz)；7.2-7.4(14H，多重峰)；7.45-7.55(1H，多重峰)。24(b)    5-氰基-4-(1-羟基-1-甲基丙基)-2-丙基-1-
    {4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑
用体积比为75％的乙酸水溶液处理0.51g的5-氰基-4-(1-羟基-1-甲基丙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑[其制备如上述步骤(a)]，以类似于例23(b)描述的方法得0.32g的标题化合物晶体，熔点141-145℃。NMR(CD3OD)δppm:0.84(3H，三重峰，J=8Hz)；0.90(3H，三重峰，J=8.5Hz)；1.52(3H，单峰)；1.5-1.7(2H，多重峰)；1.75-1.90(2H，多重峰)；2.65(2H，三重峰，J=8Hz)；5.27(2H，单峰)；7.03(2H，双峰，J=8.5Hz)；7.14(2H，双峰，J=8.5Hz)；7.45-7.63(4H，多重峰)。24(c)    4-(1-羟基-1-甲基丙基)-2-丙基-1-{4-[2-
      (四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸
用类似于例23(c)描述的方法，以0.15g-水合氢氧化锂处理0.19g 5-氰基-4-(1-羟基-1-甲基丙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑[其制备如上述步骤(b)]，得到0.14g标题化合物粉末，熔点174-177℃。NMR(CD3OD)δppm:0.88(3H，三重峰，J=7.5Hz)；0.94(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.50-l.65(2H，多重峰)；1.63(3H，单峰)；1.85-2.05(2H，多重峰)：2.76(2H，三重峰，J=7.5Hz)；5.80(2H,AB-四重峰，Δδ=0.14ppm,J=16.5Hz)；7.01(2H，双峰，J=8.5Hz)；7.11(2H，双峰，J=8.5Hz)；7.48-7.75(4H，多重峰)。
                实施例25新戊酰基氧基甲基1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯(化合物3-1)25(a)    1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟
     基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯
冰冷却下，将3.00g叔丁醇钾加入6g4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(其制备如制备例9描述)于40mlN,N-二甲基乙酰胺的溶液中，所得的混合物搅拌10分钟，其后，向其中加入9.00g 4′-溴甲基联苯基-2-羧酸叔丁酯于40ml的N,N-二甲基乙酰胺溶液。反应混合物依次于室温搅拌1小时、50℃搅拌2小时后，将其与水混合，乙酸乙酯提取。提取液以无水硫酸镁干燥，减压蒸馏去掉溶剂，此后，所剩残物用体积比1∶1的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱剂，经硅胶柱色谱纯化得11.6g标题化合物固体，大于85℃时软化。NMR(CDCl3)δppm:0.97(3H，三重峰，J=7Hz)；1.23(3H，三重峰，J=7Hz)；1.25(9H，单峰)；1.60(6H，单峰)；1.82(2H，六重峰，J=7Hz)；2.67(2H，三重峰，J=7Hz)；4.24(2H，四重峰，J=7Hz)；5.51(2H，单峰)；5.72(1H，单峰)；6.87-7.85(8H，多重峰)。25(b)    1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟
     基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸
将4.8g一水合氢氧化锂的100ml水溶液加到11.6g 1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯[其制备如上述步骤(a)]于60ml的二噁烷溶液中，所得的混合物室温搅拌16小时。减压蒸馏去掉二噁烷，浓缩物与冰水和乙酸乙酯混合，然后加入114ml1N盐酸水溶液。分出乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥，并减压蒸去溶剂。晶状残渣在异丙醚中研制并过滤收集，给出9.09g标题化合物，熔点155-157℃。NMR(CDCl3)δppm:0.85(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.23(9H，单峰)；1.53-1.65(2H，多重峰)；1.65(6H，单峰)；2.91(3H，三重峰，J=7.5Hz)；5.90(2H，单峰)；7.09(2H，双重峰，J=8Hz)；7.21-7.48(5H，多重峰)；7.75(1H，双重峰，J=9Hz)。25(c)    新戊酰氧甲基1-[(2′-叔丁氧羰基联苯-4-基)甲基]
     -4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧
     酸酯
将2.13ml新戊酰氯甲基酯和3.99g碳酸钾加到6g1-[(2′-叔丁氧羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸[如上面步骤(b)所述制备]于70mlN,N-二甲基乙酰胺的溶液中，产生的混合物于室温搅拌1小时，然后于50℃搅拌2小时。之后，将其与乙酸乙酯和水混合。分出乙酸乙酯，无水硫酸镁干燥，然后减压蒸去溶剂。所得残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1∶1体积比的乙酸乙酯和己烷混合物作洗脱剂，给出6.80g标题化合物晶体，熔点106-107℃。NMR(CDCl3)δppm:1.07(3H，三重峰，J=7Hz)；1.25(9H，单峰)；1.32(9H，单峰)；1.71(6H，单峰)；1.79-1.90(2H，多重峰)；2.75(2H，三重峰，J=8Hz)；5.50(1H，单峰)；5.59(2H，单峰)；5.92(2H，单峰)；7.05(2H，双重峰，J=8Hz)；7.34-7.56(5H，多重峰)；7.85(1H，双重峰，J=7Hz)。25(d)    新戊酰基氧基甲基1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]
     -4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧
     酸酯
将6.6g新戊酰基氧基甲基1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯[其制备如上步骤(c)]和57ml4N氯化氢于二噁烷的溶液的混合物于室温搅拌4小时。其后，减压蒸发浓缩反应混合物，残留物于乙酸乙酯中研制而结晶，得6.52g标题化合物盐酸盐，熔点170-173℃。NMR(DMSO-d6)δppm:0.87(3H，三重峰，J=7Hz)；1.10(9H，单峰)；1.45-1.60(2H，多重峰)；1.58(6H，单峰)；2.96(2H，三重峰，J=7.5Hz)；5.65(2H，单峰)；5.87(2H，单峰)；7.17(2H，双重峰，J=8Hz)；7.33(2H，双重峰，J=8Hz)；7.43-7.60(3H，多重峰)；7.74(1H，双重峰，J=8Hz)。
                  实施例26异丙氧羰基氧基甲基    1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-
                  (1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑
                  -5-羧酸酯(化合物3-13)26(a)    异丙氧羰氧基甲基1-[(2′-叔丁氧羰基联苯-4-基)
  甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5
  -羧酸酯
以与例25(c)所述相似的方法，通过在室温将包含0.5g 1-[(2′-叔丁氧羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸[如例25(b)所述制备]，0.19g异丙氧羰氧甲基氯和0.33g碳酸钾于6mlN,N-二甲基乙酰胺中的混合物搅拌3小时，得0.58g标题化合物晶体，熔点85-87℃。NMR(CDCl3)δppm:0.99(3H，三重峰，J=7Hz)；1.23(9H，单峰)；1.29(6H，双重峰，J=6Hz)；1.63(6H，单峰)；1.70-1.85(2H，多重峰)；2.68(2H，三重峰，J=8Hz)；4.89(1H，五重峰，J=6Hz)；5.38(1H，单峰)；5.51(2H，单峰)；5.82(2H，单峰)；6.97(2H，双重峰，J=8Hz)；7.26-7.48(5H，多重峰)；7.77(1H，双重峰，J=8Hz)。26(b)    异丙氧基羰基氧基甲基1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲
     基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-
     羧酸酯
以类似于例25(d)描述的方法，用4N氯化氢于二噁烷中的溶液处理0.46g异丙氧基羰基氧基甲基1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯[其制备如上述步骤(a)]，得0.36g标题化合物盐酸盐，为非晶形粉末，熔点153-155℃。NMR(CDCl3)δppm:0.98(3H，三重峰，J=7Hz)；1.29(6H，双峰，J=6Hz)；1.50-1.65(2H，多重峰)；1.76(6H，单峰)；3.13(2H，三重峰，J=7Hz)；4.90(1H，五重峰，J=6Hz)；5.55(2H，单峰)；5.82(2H，单峰)；7.02(2H，双峰，J=6.5Hz)；7.21-7.57(5H，多重峰)；7.96(1H，双峰，J=8Hz)。
                  实施例27乙氧基羰基氧基甲基 1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1
               -羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-
               羧酸酯(化合物3-9)27(a)    乙氧基羰基氧基甲基1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4
     -基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基
     咪唑-5-羧酸酯
用0.55g 1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸[其制备如例25(b)所述]，0.30g乙氧基羰基氧基甲基氯和0.50g的碳酸钾，以类似于例25(c)的方法，得到0.69g的标题化合物油状物。NMR(CDCl3)δppm:0.99(3H，三重峰，J=7Hz):1.23(9H，单峰)；1.29(3H，三重峰，J=7Hz)；1.64(6H，单峰)；1.74-1.85(2H，多重峰)；2.69(2H，三重峰，J=7.5Hz)；4.21(2H，四重峰，J=7Hz)；5.39(1H，单峰)；5.52(2H，单峰)：5.83(2H单峰)；6.97(2H，双重峰，J=8Hz)；7.26-7.51(5H，多重峰)；7.77(1H，双重峰，J=6.5Hz)。27(b)    乙氧基羰基氧基甲基1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]
     -4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧
     酸酯
用4N氯化氢的二噁烷溶液处理0.69g的乙氧基羰基氧基甲基1-[(2′-叔丁氧基碳基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯[其制备如上述步骤(a)]，以类似于例25(d)描述的方法得到0.48g标题化合物盐酸盐，为非晶体粉末，70℃以上软化。 NMR(DMSO-d6)δppm；0.88(3H，三重峰，J=7Hz)；1.19(3H，三重峰，J=7Hz)；1.5-1.65(2H，多重峰)；1.59(6H，单峰)；2.96(2H，三重峰，J=7.5Hz)；4.15(2H，四重峰，J=7Hz)；5.64(2H，单峰)；5.84(2H，单峰)；7.18(2H，双重峰，J=8Hz)；7.32-7.61(5H，多重峰)；7.74(1H，双重峰，J=7Hz)。
                      实施例281-(异丙氧基羰基氧基)乙基    1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯(化合物3-14)28(a)    1-(异丙氧基羰基氧基)乙基1-[(2′-叔丁氧基羰基
     联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2
     -丙基咪唑-5-羧酸酯
以类似于例25(c)的方法，在60℃，将0.50g1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸[其制备如例25(b)]，0.21g 1-(异丙氧基羰基氧基)乙基氯与0.40g碳酸钾于6mlN,N-二甲基乙酰胺的溶液搅拌16小时，得到0.60g标题化合物树胶。NMR(CDCl3)δppm:0.97(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.26(9H，单峰)；1.27(6H，双双峰，J=4.5和6Hz)；1.42(3H，双峰，J=5.5Hz)；1.64(6H，双峰，J=3Hz)；1.75-1.80(2H，多峰)：2.65(2H，双峰，J=7.5Hz)；4.86(1H，五重峰J=6Hz)；5.50(2H，单峰)：6.90(1H，四重峰，J=5.5Hz)；6.97(2H，双峰，J=8.5Hz)；7.26-7.50(5H，多重峰)：7.78(1H，双峰，J=8Hz)。28(b)    1-(异丙氧羰基氧基)乙基1-[(2′-羧基联苯-4-基)
     甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5
     -羧酸酯-
以类似于例25(d)描述的方法，用4N氯化氢的二噁溶液处理0.6g 1-(异丙氧羰基氧基)乙基1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯[其制备如上述步骤(a)]，得0.41g标题化合物盐酸盐，熔点94-96℃。NMR(CDCl3)δppm:0.94(3H，三重峰，J=7Hz)；1.27(6H，双双峰，J=6.5和11Hz)；1.47(3H，双峰，J=5.5Hz)；1.50-1.65(2H，多峰)；1.76(6H，双峰，J=8.5Hz)；3.08(2H，宽三重峰，J=8Hz)；4.86(1H，七重峰，J=6Hz)；5.56(2H，单峰)；6.87(1H，四重峰，J=5.5Hz)；7.04(2H，双峰，J=7.5Hz)；7.27-7.65(5H，多峰)；7.97(1H，双峰，J=8Hz)。
                  实施例29(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯
                (化合物3-25)29(a)    (5-甲基-2-氧代-1.3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基
      1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-
      羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯
以类似于例25(c)描述的方法，用0.50g 1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸[其制备如例25(b)所述]，0.27g(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基溴和0.3g的碳酸钾于6mlN,N-二甲基乙酰胺的溶液，制得0.65g的标题化合物树胶。NMR(CDCl3)δppm:0.99(3H，三重峰，J=6.5Hz)；1.28(9H，单峰)；1.64(6H，单峰)；1.55-1.90(2H，多重峰)；2.07(3H，单峰)；2.70(2H，三重峰，J=7Hz)；4.90(2H，单峰)；5.47(2H，单峰)；5.51(1H，单峰)；6.91(2H，双峰，J=8.5Hz)；7.2-7.9(6H，多重峰)。29(b)    (5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基
     1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羧基-1-
     甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯
以类似于例25(d)的方法，用4N氯化氢的二噁烷溶液处理0.65g(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯[其制备如上述步骤(a)]，得0.54g标题化合物盐酸盐非晶形粉末，熔点90-93℃。NMR(DMSO-d6)δppm:0.88(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.5-1.7(2H，多重峰)；1.59(6H，单峰)；2.11(3H，单峰)；3.00(2H，三重峰，J=7.5Hz)；5.13(2H，单峰)；5.63(2H，单峰)；7.13(2H，双峰，J=8Hz)；7.26-7.75(6H，多重峰)。
                  实施例30新戊酰基氧基甲基    1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯(化合物3-1)30(a)    新戊酰基氧基甲基1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯
以类似于例25(a)的方法，以500mg新戊酰基氧基甲基4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯[其制备如制备例22(ⅱ)]和560mg4′-溴甲基联苯基-2-羧酸叔丁酯制得0.81g标题化合物。产物的熔点和NMR与例25(c)制得的化合物相同。30(b)    新戊酰基氧基甲基1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]
     -4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧
     酸酯
以类似于例25(d)描述的方法，用0.5g新戊酰基氧基甲基1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯[其制备描述于上述步骤(a)中]制得0.45g标题化合物盐酸盐晶体。其熔点和NMR与例25(d)制得的化合物同。
                    实施例31新戊酰基氧基甲基2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸酯(化合物3-27)31(a)    1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4
      -(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸甲酯
用2.00g 2-丁基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸甲酯(其制备如制备例21)和3.03g 4′-溴甲基联苯基-2-羧酸叔丁酯，以类似于例25(a)的方法制得3.54g标题化合物糖浆。NMR(CDCl3)δppm:0.92(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.25(9H，单峰)；1.33-1.46(2H，单峰)；1.64(6H，单峰)；1.68-1.78(2H，多重峰)；2.70(2H，三重峰，J=8Hz)；3.78(3H，单峰)；5.50(2H，单峰)；5.70(1H，单峰)；6.97(2H，双峰，J=8.5Hz)；7.26-7.33(3H，多重峰)；7.37-7.54(2H，多重峰)；7.76-7.81(1H，多重峰)。31(b)    1-[(2′-叔丁氧羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4
     -(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸
用类似于例25(b)的方法，以1.37g-水合氢氧化锂将3.31g 1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸甲酯(其制备如上述步骤(a))水解得2.46g标题化合物晶体，于158-159℃熔化。NMR(CDCl3)δppm:0.84(3H，三重峰，J=7.5 Hz)；1.23(9H，单峰)；1.25-1.38(2H，多重峰)；1.52-1.65(2H，多重峰)；1.68(6H，多重峰)；2.83(2H，三重峰，J=6.5Hz)；5.81(2H，单峰)；7.07(2H，双峰，J=8.0Hz)；7.22-7.28(3H，多重峰)；7.34-7.50(2H，多重峰)；7.74-7.78(1H，多重峰)。31(c)    新戊酰基氧基甲基1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-
     基)甲基]-2-丁基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑
     -5-羧酸酯
以类似于例25(c)的方法，用新戊酸氯甲酯和碳酸钾将0.40g1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸酯化得到0.48g标题化合物糖浆。NMR(CDCl3)δppm:0.92(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.17(9H，单峰)；1.24(9H，单峰)；1.32-1.47(2H，多重峰)；1.63(6H，单峰)；1.66-1.79(2H，多重峰)；2.69(2H，三重峰，J=8Hz)；5.41(1H，单峰)；5.51(2H，单峰)；5.83(2H，单峰)；6.97(2H，双峰，J=8Hz)；7.25-7.28(3H，多重峰)；7.38-7.51(2H，多重峰)；7.75-7.79(1H，多重峰)。31(d)    新戊酰基氧基甲基2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-
     基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸
     酯
以类似于例25(d)的方法，用4N氯化氢的二恶烷溶液处理0.48g的新戊酰基氧基甲基1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸酯[其制备如上述步骤(c)]得0.45g标题化合物盐酸盐非晶体固体。NMR(DMSO-d6)δppm:0.80(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.10(9H，单峰)；1.21-1.35(2H，多重峰)；1.39-1.50(2H，多重峰)；1.58(6H，单峰)；2.96(2H，三重峰，J=7.5Hz)；5.64(2H，单峰)；5.88(2H，单峰)；7.17(2H，双峰，J=8.5Hz)；7.32-7.34(3H，多重峰)；7.43-7.49(1H，多重峰)；7.55-7.61(1H，多重峰)；7.73-7.75(1H，多重峰)。
                      实施例32异丙氧基羰基氧基甲基    2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸酯(化合物3-39)32(a)    异丙氧基羰基氧基甲基1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-
     4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)
     咪唑-5-羧酸酯
以类似于例25(c)描述的方法，从0.40g的1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸[其制备描述于例31(b)],0.15g异丙氧基羰基氧基甲基氯和0.31g的碳酸钾制得0.46g标题化合物晶体。熔点91-93℃。NMR(CDCl3)δppm:0.92(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.23(9H，单峰)；1.29(6H，双重峰，J=6Hz)；1.35-1.45(2H，多重峰)；1.63(6H，单峰)；1.65-1.80(2H，多重峰)；2.71(2H，三重峰，J=7.5Hz)；4.90(1H，七重峰，J=6Hz)；5.39(1H，单峰)；5.51(2H，单峰)；5.82(2H，单峰)；6.98(2H，双重峰，J=8Hz)；7.25-7.30(3H，多重峰)；7.35-7.52(2H，多重峰)；7.75-7.80(1H，多重峰)。32(b)    异丙氧基羰基氧基甲基2-丁基-1-[(2′-羧基联苯
     -4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5
     -羧酸酯
以相似于例25(d)的方法，以4N氯化氢的二噁烷溶液处理0.40g的异丙氧基羰基氧基甲基1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸酯[其制备描述于上述步骤(a)中]得0.39g标题化合物盐酸盐晶体，熔点154-156℃。NMR(DMSO-d6)δppm:0.81(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.21(6H，双峰，J=6.5Hz)；1.23-1.36(2H，多重峰)；1.38-1.52(2H，多重峰)；1.59(6H，单峰)；2.98(2H，三重峰，J=6.5Hz)；4.79(1H，七重峰，J=6.5Hz)；5.65(2H，单峰)；5.85(2H，单峰)；7.18(2H，双峰，J=8Hz)；7.30-7.38(3H，多重峰)；7.42-7.62(2H，多重峰)；7.74(1H，双峰，J=7.5Hz)。
                  实施例33(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基    2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸酯(化合物3-51)33(a)    (5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基
     1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基
     -4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸酯
以类似于例25(c)的方法，用0.40g 1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸[其制备描述于例31(b)],0.22g(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基溴和0.26g碳酸钾于5mlN,N-二甲基乙酰胺的溶液，得0.43g标题化合物晶体，熔点156-157℃。NMR(CDCl3)δppm:0.92(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.27(9H，单峰)；1.30-1.45(2H，多重峰)；1.62-1.80(2H，多重峰)；2.07(3H，单峰)；2.70(2H，三重峰，J=7.5Hz)；4.89(2H，单峰)；5.46(2H，单峰)；5.55(1H，单峰)；6.91(2H，双峰，J=8.5Hz)；7.26-7.50(5H，多重峰)；7.76(1H，双峰，J=6.5Hz)。例33(b)    (5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲
       基2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4
       -(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸酯
以类似于例25(d)描述的方法，以4N氯化氢的二噁烷溶液处理0.32g(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸酯[其制备描述于上述步骤(a)]得0.26g标题化合物盐酸盐，为一粉末。熔点大于70℃(软化)。NMR(DMSO-d6)δppm:0.82(3H，三重峰，J=7Hz)；1.20-1.40(2H，多重峰)；1.40-1.60(2H，多重峰)；1.59(6H，单峰)；2.12(3H，单峰)；2.98(2H，三重峰，J=7.5Hz)；5.14(2H，单峰)；5.63(2H，单峰)，7.13(2H，双峰，J=7.5Hz)；7.30-7.60(5H，多重峰)；7.74(1H，双峰，J=7.5Hz)。
                    实施例342-苯并[c]呋喃酮基    1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯(化合物3-2634(a)    2-苯并[c]呋喃酮基1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4
    -基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪
     唑-5-羧酸酯
以类似于例25(c)中描述的方法，用0.50g 1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸[其制备描述于例25(b)],0.25g 3-溴-2-苯并[c]呋喃酮和0.3g碳酸钾于6mlN,N-二甲基乙酰胺的溶液制得0.62g标题化合物晶体，熔点144℃。NMR(CDCl3)δppm:0.97(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.25(9H，单峰)；1.62(6H，单峰)：1.75(2H，六重峰，J=7.5Hz)；2.66(2H，三重峰，J=6.5Hz)；5.38(2H，AB四重峰，Δδ=0.10ppm,J=17Hz):5.42(1H，单峰)；6.69(2H，双峰，J=7.5Hz)；7.15(2H，双峰，J=7.5Hz):7.28-7.89(9H，多重峰)34(b)    2-苯并[c]呋喃酮基1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基
     -4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧
     酸酯
以类似于例25(d)描述的方法，用4N氯化氢的二噁烷溶液处理0.45g 2-苯并[c]呋喃酮基1-[(2′-叔丁氧羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯[其制备描述于上述步骤(a)中]，得0.37g的标题化合物盐酸盐非晶体粉末，熔点142-144℃。NMR(DMSO-d6)δppm:0.92(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.50-1.70(2H，多重峰)；1.59(6H，单峰)；3.00(2H多重峰，J=7.5Hz)；5.65(2H，单峰)；7.01(2H，双峰，J=8Hz)；7.27(2H，双峰，J=8Hz)；7.36-7.98(9H，多重峰)。
                    实施例354-羟基甲基-2-丙基-1-{4-[(2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯(化合物4-3)35(a)    2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯
    基}甲基咪唑-4.5-二羧酸二乙酯
将0.441g叔丁醇钾加到1.00g 2-丙基咪唑-4,5-二羧酸二乙酯(其制备描述于制备例12)于15mlN,N-二甲基乙酰胺的溶液中，所得的混合物在室温搅拌30分钟。在室温下，将2.19g4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴于15mlN,N-二甲基乙酰胺的溶液滴加到反应混合物中，此混合物室温搅拌3小时。其后，以水稀释，乙酸乙酯提取。提取液以无水硫酸镁干燥，然后经蒸馏去掉溶剂。残物用体积比为1∶1的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱剂，经硅胶柱包谱纯化得2.24g标题化合物非晶体固体。NMR(CDCl3)δppm:0.88(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.20(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.39(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.59(6H，单峰)；1.61-1.72(2H，多重峰)：2.55(2H，三重峰，J=7.5Hz)；4.20(2H，四重峰，J=7.5Hz)；4.39(2H，四重峰，J=7.5Hz)；5.30(2H，单峰)；6.78(2H，双峰，J=8Hz)；6.92-7.52(20H，多重峰)；7.90(1H，双峰，J=7.5Hz)。35(b)    4-羟基甲基-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯
于-20℃，氮气氛中，将10ml1.5M二异丁基氢化铝的甲苯溶液滴加到4.27g2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-4,5-二羧酸二乙酯[其制备描述于上述步骤(a)]的50ml四氢呋喃溶液中。所得的混合物在0℃保持16小时，然后以乙酸乙酯和饱和氰化铵水溶液与其混合，然后于室温搅拌1小时。滤去所产生的沉淀，分离乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏去掉溶剂。结晶的残留物以异丙醚洗涤，得4.03g标题化合物，熔点135-138℃。NMR(CDCl3)δppm:0.94(6H，三重峰，J=7.5Hz)；1.29(3H，三重峰，J=7Hz)；1.67-1.77(2H，多重峰)；2.56(2H，三重峰，J=7.5Hz)；3.43(1H，双重峰，J=4Hz)；4.25(2H，四重峰，J=7Hz)；4.91(2H，双峰，J=4Hz)；5.49(2H，单峰)：6.82(2H，双峰，J=7.5Hz)；6.98-7.57(20H，多重峰)；7.94(1H，双峰，J=7Hz)。35(c)    4-羟甲基-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]
     苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯
将0.28g4-羟甲基-2-丙基-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯[其制备描述于上述步骤(b)]于4ml75％V/V的乙酸水溶液中组成的溶液于60℃下搅拌2小时。反应混合物然后减压蒸发浓缩，残存物溶于甲苯。所得的溶液再次减压浓缩尽可能除去水和乙酸。残留物然后经硅胶柱色谱纯化，使用的洗脱剂为9∶1和4∶1(体积比)的二氯甲烷和甲醇的混合物，得0.20g标题化合物非晶体固体。NMR(CDCl3)δppm:0.80(3H，三重峰，J=7.5Hz):1.20(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.45-1.65(2H，多重峰)；2.44(2H，三重峰，J=7.5Hz)；4.20(2H，双重峰，J=7.5Hz)；4.58(2H，单峰)；5.43(2H，单峰)；6.78(2H，双峰，7.5Hz)；6.98(2H，双峰，J=7.5Hz)；7.38-7.60(3H，多重峰)；7.79(1H，双峰，J=7.5Hz)。
                  实施例364-羟基甲基-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸
            (化合物4-1)
0.20g 4-羟基甲基-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯[其制备描述于例35(c)]和0.10g-水合氢氧化锂于3ml水的混合物室温搅拌3小时，其后，可在同样温度放置16小时。反应混合物然后与2.38ml1N盐酸水溶液混合，过滤收集所得的沉淀，得150mg标题化合物，熔点233℃(分解)。NMR(DMSO-d6)δppm:0.88(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.59(2H，六重峰，J=7.5Hz)；2.58(2H，三重峰，J=7.5Hz)；4.64(2H，单峰)；5.62(2H，单峰)；6.98(2H，双峰，J=8Hz)；7.08(2H，双峰，J=8Hz)；7.39-7.69(4H，多重峰)。
                      实施例37新戊酰基氧基甲基    4-羟基甲基-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸酯(化合物4-4)37(a)    4-羟基甲基-2-丙基-1-{4-[2-三苯甲基四唑-
     5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸
将0.66g-水合氢氧化锂于20ml水中的溶液加到1.22g4-羟基甲基-2-丙基-1-{4-[2-三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯[其制备描述于例35(b)]于5ml二噁烷中的溶液中，所得的混合物80℃搅拌5小时。其后，反应混合物减压蒸馏除去二噁烷，残留的水溶液与冰和乙酸乙酯混合；然后加入15.7ml1N盐酸水溶液。析出标题化合物，过滤收集，水洗。从滤液中分出乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏脱去溶剂。残留物以乙醚洗涤，又得标题化合物粉末。两份标题化合物合并，共重0.98g，它们马上用于下一步酯化而不需进一步纯化或确认。37(b)    新戊酰基氧基甲基4-羟基甲基-2-丙基-1-{4-[2
     -(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧
     酸酯
将0.30g碳酸钾和0.24g的新戊酰基氧基甲基氯加到0.98g4-羟基甲基-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸[其制备如上述步骤(a)]的10mlN,N-二甲基乙酰胺溶液中，所得的混合物于室温搅拌6小时。其后，反应混合物与乙酸乙酯和水混合。乙酸乙酯层分出，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除掉溶剂。所得的残留物经硅胶柱色谱纯化，以体积比为2∶1的乙酸乙酯和己烷为洗脱剂，得0.91g标题化合物树胶。NMR(CDCl3)δppm:0.89(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.18(9H，单峰)；1.70(1H，六重峰，J=7.5Hz)；2.52(2H，三重峰，J=8Hz)；3.35(1H，双重峰)；4.83(2H，单峰)；5.42(2H，单峰)；5.80(2H，单峰)；6.76(2H，双峰，J=8Hz)；6.92-7.51(20H，多重峰)；7.90(1H，双峰，J=7.5Hz)。37(c)    新戊酰基氧基甲基4-羟甲基-2-丙基-1-{4-[2-
     (四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸酯
以类似于例35(c)描述的方法，用75％V/V的乙酸水溶液将0.91g新戊酰基氧基甲基4-羟基甲基-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸酯[其制备描述于上述步骤(b)]进行去三苯甲基化得0.42g标题化合物粉末，熔点大于60℃(软化)。NMR(CDCl3)δppm:0.94(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.14(9H，单峰)；1.72(2H，六重峰，J=7.5Hz)；2.61(2H，三重峰，J=7.5Hz)；2.90(2H，双重峰)；4.77(2H，单峰)；5.49(2H，单峰)；5.84(2H，单峰)；6.94(2H，双峰，J=8Hz)；7.15(2H，双峰，J=8Hz)；7.26-7.61(3H，多重峰)：8.07(1H，双峰，J=7.5Hz)。
                  实施例382-丁基-4-羟甲基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸甲酯化合物4-47)38(a)    2-丁基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯
     基)甲基咪唑-4,5-二羧酸二甲酯
以类似于例35(a)的方法，但使用0.50g的2-丁基咪唑-4,5-二羧酸二甲酯(其制备描述于制备例4)和1.17g的4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄溴，得到0.51g标题化合物非晶体固体。NMR(CDCl3)δppm:0.85(3H，三峰，J=7.5Hz)；1.20-1.80(4H，多重峰)；2.59(2H，三重峰，J=8.0Hz)；3.73(3H，单峰)；3.92(3H，单峰)；5.30(2H，单峰)；6.6-7.6(22H，多重峰)；7.8-8.0(1H，多重峰)。38(b)    2-丁基-4-羟甲基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-
    基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸甲酯
以例35(b)类似的方法，用0.99ml甲苯中的1.5M二异丁基氢化铝溶液还原0.51g的2-丁基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-4,5-二羧酸二甲酯[如前步骤(a)所述制备]得0.44g标题化合物油。NMR(CDCl3)δppm:0.86(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.23-1.36(2H，多重峰)；1.58-1.70(2H，多重峰)；1.80-1.95(1H，多重峰)；2.54(2H，三重峰，J=8.0Hz)；3.72(3H，单峰)；4.85(2H，双峰，J=(6.0Hz)；5.43(2H，单峰)；6.77(2H，双峰，J=8.5Hz)；6.92-(6.95(4H，多重峰)；7.08(2H，双峰，J=8.5Hz)；7.22-7.51(14H，多重峰)；7.87-7.90(1H，多重峰)。38(c)    2-丁基-4-羟甲基-1-{4-[2-四唑-5-基)苯基
    苯基}甲基咪唑-5-羧酸甲酯
将0.44g 2-丁基-4-羟基甲基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸甲酯[其制备描述于上述步骤(b)]于10ml甲醇和0.70ml1N盐酸水溶液中的溶液保持室温过夜。其后，减压蒸馏浓缩反应混合物至干。残留物以乙醚研制得0.30g标题化合物盐酸盐固体。NMR(DMSO-d6)δppm:0.81(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.19-1.32(2H，多重峰)；1.38-1.51(2H，多重峰)；2.95(2H，多重峰，J=7.5Hz)；4.80(2H，单峰)；5.71(2H，单峰)；7.20-7.75(8H，多重峰)。
                      实施例392-丁基-4-羟甲基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(化合物4-46)
以类似于例36的方法，用0.30g2-丁基-4-羟基甲基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸甲酯[其制备描述于例38(c)]和2.50ml1N的氢氧化钠水溶液，得到95mg标题化合物晶体，熔点215-217℃,NMR(DMSO-d6)δppm:0.82(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.27(2H，多重峰)；1.52(2H，多重峰)；2.56(2H，三重峰，J=7.5Hz)；4.60(2H，单峰)；5.58(2 H，单峰)；6.94(2H，双峰，J=8.5Hz)；7.06(2H，双峰，J=8.5Hz)；7.50-7.70(4H，多重峰)。
                  实施例404-(1-羟乙基)-2-丙基-1-{4-2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯
                (化合物4-30)40(a)    4-甲酰基-1-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-
     基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯
6g被活化的二氧化锰加到2g4-羟甲基-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯[其制备描述于例35(b)]于40ml二氯甲烷的溶液中，所得的混合物室温搅拌2.5小时。其后，滤去二氧化锰，滤液减压蒸发浓缩。所得的残物经硅胶柱色谱纯化，用1∶1(体积比)的乙酸乙酯和己烷的混合物作为洗脱剂，得1.45g标题化合物晶体，熔点177-179℃(分解)。NMR(CDCl3)δppm:0.88(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.29(3H，三重峰，J=7Hz)；1.74(2H，六重峰，J=7.5Hz)；2.57(2H，三重峰，J=7.5Hz)；4.29(2H，四重峰，J=7Hz)；5.49(2H，单峰)；6.76(2H，双峰，J=8.5Hz)；6.92-7.88(20H，多重峰)；7.90(1H，双峰，J=7.5Hz)；10.42(1H，单峰)。40(b)    4-(1-羟乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑
    -5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯
于-10℃，将4.0ml1M的甲基溴化镁的四氢呋喃溶液滴加到1.2g4-甲酰基-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯[其制备描述于上述步骤(a)]的5ml四氢呋喃溶液中，所得到的混合物于-10℃到0℃下搅拌3小时。其后，反应混合物与乙酸乙酯和氯化铵水溶液混合，此混合物于室温下搅拌20分钟。然后分离乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥。减压蒸馏去溶剂，用体积比为1∶4和1∶2的乙酸乙酯和二氯甲烷作洗脱剂，将残存物经硅胶柱色谱纯化，得1.23g标题化合物粘油。NMR(CDCl3)δppm:0.87(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.22(3H，三重峰，J=7Hz)；1.54(3H，双峰，J=7Hz)；1.68(2H，六重峰，J=7.5Hz)；(2.50(2H，三重峰，J=7.5Hz)3.82(1H，双峰，J=8Hz)；4.18(2H，四重峰，J=7Hz)；5.23(1H，五重峰，J=7Hz)；5.42(2H，单峰)；6.76(2H，双峰，J=8Hz)；6.93-7.52(20H，多重峰)；7.88(1H，双峰，J=7.5Hz)。40(c)    4-(1-羟基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-
     基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯
以类似于例35(c)的方法，用75％V/V的乙酸水溶液处理1.23g4-(1-羟基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯[其制备描述于上述步骤(b)]，得0.82g非晶形固体标题化合物。NMR(CDCl3)δppm:0.85(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.24(3H，三重峰，J=7Hz)；1.42(3H，双峰，J=6Hz)；1.59(2H，六重峰，J=7.5Hz)；2.50(2H，三重峰，J=7Hz)；4.22(2H，四重峰，J=7Hz)；5.13-5.20(1H，多重峰)；5.44(2H,AB-四重峰，Δδ=0.12ppm,J=16.5Hz)；6.78(2H，双重峰，J=8Hz)；6.99(2H，双峰，J=8Hz)；7.38-7.59(3H，多重峰)；7.76(1H，双峰，J=7.5Hz)。
                  实施例414-(1-羟基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(化合物4-29)
以类似于例36描述的方法，以0.43g-水合氢氧化锂水解0.82g4-(1-羟基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯[其制备描述于例40(c)]得0.50g标题化合物粉末，熔点198-201℃。NMR(DMSO-d6)δppm:0.86(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.38(3H，双峰，J=6.5Hz)；1.55(2H，六重峰，J=7.5Hz)；2.58(2H，三重峰，J=8Hz)；5.21(1H，四重峰，J=6.5Hz)；5.61(2H，单峰)；6.95-7.08(4H，多重峰)；7.51-7.70(4H，多重峰)。
                    实施例424-(1-羟乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯(化合物4-30)42(a)    4-(1-羟基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四
     唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯
以类似于例35(a)的方法，用113mg 4-(1-羟基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯[其制备描述于制备例23(ⅲ)],280mg4-[2(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄溴和60mg的叔丁醇钾，得到255mg标题化合物粘油。其NMR和例40(b)制得的化合物一致。42(b)    4-(1-羟基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-
     基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯
以类似于例35(c)的方法，以75％V/V的乙酸水溶液处理255mg的4-(1-羟乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯[其制备描述于上述步骤(a)]而去三苯甲基，得170mg标题化合物非晶形固体。其NMR与如例40(c)制得的化合物一致。
                  实施例432-丁基-4-(1-羟乙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯(化合物4-75)43(a)    2-丁基-4-(1-羟乙基)-1-{4-[2-(三苯甲基四唑
     -5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯
以类似于例35(a)描述的方法，但使用400mg2-丁基-4-(1-羟乙基)咪唑-5-羧酸乙酯[其制备描述于制备24(ⅲ)]，1.00g的4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴和197mg叔丁醇钾，而得到0.94g标题化合物粘性油。NMR(CDCl3)δppm:0.87(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.24(3H，三重峰，J=7Hz)；1.25-1.38(2H，多重峰)；1.55(3H，双重峰，J=6.5Hz)；1.60-1.72(2H，多重峰)；2.54(2H，三重峰，J=8Hz)；3.84(1H，双重峰，J=6.5Hz)；4.20(4H，四重峰，J=7Hz)；5.25(1H，四重峰，J=6.5Hz)；5.44(2H，单峰)；6.78(2H，双峰，J=8Hz)；6.94-7.54(20H，多重峰)；7.90(1H，双峰，J=7.5Hz)。43(b)    2-丁基-4-(1-羟基乙基)-1-{4-[2-(四唑-5-
     基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯
以类似于例40(c)描述的方法，以75％V/V的乙酸水溶液处理0.84g 2-丁基-4-(1-羟乙基)-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯[其制备描述于上述步骤(a)]得0.54g标题化合物非晶形固体。NMR(CDCl3)δppm:0.78(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.15-1.30(2H，多重峰)；1.19(3H，三重峰，J=7Hz)；1.35(3H，双峰，J=6.5Hz)；1.44-1.60(2H，多重峰)；2.49(2H，三重峰，J=8Hz)；4.17(2H，四重峰，J=7Hz)；5.09(1H，四重峰，J=6.5Hz)；5.35和5.45(1H,1H,AB-四重峰，J=16.5Hz)；6.89(2H，双峰，J=8Hz)；6.96(2H，双重峰，J=8Hz)；7.30-7.50(3H，多重峰)；7.65(1H，双峰，J=7.5Hz)。
                  实施例442-丁基-4-(1-羟基乙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(化合物4-74)
以类似于例36描述的方法，用245mg-水合氢化锂将0.54g2-丁基-4-(1-羟乙基)-1-{4-[2-四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯[如例43(b)所述制备]水解，得0.43g标题化合物粉末，熔点214-217℃.NMR(DMSO-d6)δppm:0.82(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.27(2H，六重峰，J=7.5Hz)；1.37(3H，双峰，J=6.5Hz)；1.50(2H，五重峰，J=7.5Hz)；2.58(2H，三重峰，J=8Hz)；5.20(1H，四重峰，J=6.5Hz)；5.61(2H，单峰)；6.96(2H，双重峰，J=8Hz)；7.06(2H，双峰，J=8Hz)；7.50-7.66(4H，多重峰)。
                  实施例452-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟乙基)咪唑-5-甲酰胺(化合物5-64)45(a)    4-乙酰基-1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]
     -2-丁基咪唑-5-腈
将0.192克氢化钠(以重量比为55％分散于矿物油中)加到0.843g4-乙酰基-2-丁基咪唑-5-腈[其制备如制备例24(ⅰ)描述]的17mlN,N-二甲基乙酰胺溶液中，所得的混合物室温搅拌20分钟，然后加入1.68g4′-(溴甲基)联苯基-2-羧酸叔丁酯，所得的混合物于55℃搅拌2.5小时。其后，向混合物中加入氯化钠水溶液，以乙酸乙酯进行提取。提取液用水洗，无水硫酸镁干燥，然后将溶剂减压蒸馏脱去。所得的油状残物经硅胶柱色谱纯化，用4∶1和2∶1(体积比)的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱剂，得1.14g标题化合物粘性油。NMR(CDCl3)δppm:0.93(3H，三重峰，J=7Hz)；1.23(9H，单峰)；1.3-2.1(4H，多重峰)；2.58(3H，单峰)；2.75(2H，三重峰，J=7Hz)；5.32(2H，单峰)；7.0-8.0(8H，多重峰)。45(b)    1-[(2′-叔丁氧羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4
     -(1-羟基乙基)咪唑-5-腈
将0.098g硼氢化钠加到含1.18g 4-乙酰基-1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基咪唑-5-腈[其制备描述于上述步骤(a)中]的30ml乙醇溶液中，所得的混合物于室温搅拌1小时。加入丙酮分解掉过量的硼氢化钠，然后反应混合物减压蒸发浓缩。残存物以氯化钠水溶液稀释，乙酸乙酯提取。提取液减压蒸发浓缩。油状残物经硅胶柱色谱纯化，以体积比为3∶2的乙酸乙酯和己烷混合物作洗脱剂，获得1.18g标题化合物粘性油。NMR(CDCl3)δppm:0.92(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.25(9H，单峰)；1.3-1.5(2H，多重峰)；1.60(3H，双峰，J=6.5Hz)；1.6-1.8(2H，多重峰)；2.6-2.8(2H，多重峰)；5.00(1H，四重峰，J=6.5Hz)；5.22(2H，单峰)；7.1-7.9(8H，多重峰)。45(c)    1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-
     4-(1-羟基乙基)咪唑-5-甲酰胺
将12ml1N的氢氧化钠水溶液加到含0.52g1-l(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羟乙基)咪唑-5-腈[其制备如上述步骤(b)]的3ml乙醇溶液中，所得的混合物加热回流3小时。其后，反应混合物加入稀盐酸中和，乙酸乙酯提取。提取液水洗，无水硫酸镁干燥。然后，减压蒸馏去溶剂。所得的残留物经硅胶柱色谱纯化，先以体积比为4∶1的乙酸乙酯和己烷的混合物，然后乙酸乙酯作洗脱剂，得0.14g标题化合物非晶形固体。NMR(CDCl3)δppm:0.90(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.23(9H，单峰)；1.2-1.5(2H，多重峰)；1.6-1.8(2H，多重峰)；1.66(3H，双峰，J=6.5Hz)；2.63(2H，三重峰，J=8Hz)；5.11(1H，四重峰，J=6.5Hz)；5.59和5.74(1H,1H,AB-四重峰，J=16Hz)；7.0-7.9(8H，多重峰)。45(d)    2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-
     羟基乙基)咪唑-5-甲酰胺
将0.15g 1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羟乙基)咪唑-5-甲酰胺[其制备如上述步骤(c)]溶于3ml4N氯化氢二噁烷溶液的溶液保持室温过夜。此溶液然后减压蒸发浓缩。所得的残物于己烷中研制，过滤收集得到的粉末得到0.105g标题化合物盐酸盐非晶形固体。熔点212-214℃(分解)。NMR(CDCl3)δppm:0.94(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.3-1.6(2H，多重峰)；1.59(3H，双峰，J=6.5Hz)；1.6-2.0(2H，多重峰)；3.0-3.4(2H，多重峰)；5.16(1H，四重峰，J=6.5Hz)；5.41和5.58(1H,1H,AB-四重峰，J=15Hz)；7.1-7.9(8H，多重峰)。
                  实施例462-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基丙基)咪唑-5-甲酰胺(化合物5-65)46(a)    1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-
     4-丙酰基咪唑-5-腈
以类似于例45(a)描述的方法，用0.923g2-丁基-4-丙酰基咪唑-5-腈(其制备描述于制备例25),1.56g4′-(溴甲基)联苯-2-羧酸叔丁酯和196mg的氢化钠(以重量比为55％分散于矿物油中)于20mlN,N-二甲基乙酰胺中，得到1.84g标题化合物粘性油。NMR(CDCl3)δppm:0.91(3H，三重峰，J=7Hz)；1.0-2.1(4H，多重峰)；1.25(9H，单峰)；2.72(2H，三重峰，J=7Hz)；3.02(2H，四重峰，J=7Hz)；5.30(2H，单峰)；7.0-8.0(8H，多重峰)。46(b)    1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4
     -(1-羟基丙基)咪唑-5-腈
以类似于例45(b)描述的方法，但用451mg的1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-丙酰基咪唑-5-腈[其制备描述于上述步骤(a)]和36mg硼氢化钠于10ml乙醇，得到369mg的标题化合物粘性油。NMR(CDCl3)δppm:0.91(3H，三重峰，J=7Hz)；0.99(3H，三重峰，J=7Hz)；1.0-2.3(6H，多重峰)；1.25(9H，单重峰)；2.70(2H，三重峰，J=7Hz)；3.16(1H，双峰，J=6.5Hz)；4.74(1H，四重峰，J=7Hz)；5.21(2H，单峰)；7.0-8.0(8H，多重峰)。46(c)    1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-
     4-(1-羟丙基)咪唑-5-甲酰胺
将20ml1N的氢氧化钠水溶液加到368mg1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羟基丙基)咪唑-5-腈[其制备描述于上述步骤(b)]溶于20ml乙醇的溶液中，所得的混合物加热回流6小时。其后，反应混合物以例45(c)描述的类似方法处理，得到316mg标题化合物非晶形固体。NMR(CDCl3)δppm；0.89(6H，三重峰，J=7Hz)；1.0-2.3(6H，多重峰)；1.24(9H，单峰)；2.61(2H，三重峰，J=7Hz)；4.76(1H，三重峰，J=7Hz)；5.52和5.83(各为1H,AB-四重峰，J=17Hz)；6.9-7.9(8H，多重峰)。46(d)    2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-
    羟基丙基)咪唑-5-甲酰胺
以例45(d)类似的方法，而使用316mg 1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羟基丙基)咪唑-5-甲酰胺[其制备如上述步骤(c)]和10m[4N氯化氢的二噁烷溶液，得到148mg标题化合物盐酸盐非晶体粉末，熔点大于120℃(软化)。NMR(DMSO-d6)δppm:0.80(3H，三重峰，J=7.5Hz)；0.87(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.1-2.0(6H，多重峰)；2.94(2H，三重峰，J=7.5Hz)；4.85(1H，三重峰，J=7Hz)；5.68(2H,单峰)；7.0-7.8(8H，多重峰)。
                  实施例472-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基丁基)咪唑-5-甲酰胺
                (化合物5-66)47(a)    1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-
     4-丁酰基咪唑-5-腈
用类似于例45(a)描述的方法，但使用0.877g 2-丁基-4-丁酰基咪唑-5-腈(其制备描述于制备例26),1.53g 4′-(溴甲基)联苯基-2-羧酸叔丁酯和0.175g的氢化钠(以55％重量比分散于矿物油中)于18mlN,N-二甲基乙酰胺中，得到0.99g标题化合物粘性油。NMR(CDCl3)δppm:0.93(3H，三重峰，J=7Hz)；1.01(3H，三重峰，J=7Hz)；1.28(9H，单峰)；1.4-2.1(6H，多重峰)；2.74(2H，三重峰，J=7Hz)；3.00(2H，三重峰，J=7Hz)；5.30(2H，单峰)；7.0-8.0(8H，多重峰)。47(b)    1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-
    4-(1-羟基丁基)咪唑-5-腈
以类似于例45(b)描述的方法，向使用0.99g1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-丁酰基咪唑-5-腈(其制备描述于上述步骤(a)]和0.077g硼氢化钠于20ml的乙醇，得到0.88g标题化合物粘性油。NMR(CDCl3)δppm:0.7-1.2(6H，多重峰)；1.2-2.1(8H，多重峰)；1.23(9H，单峰)；2.71(2H，三重峰，J=7Hz)；4.28(1H，双重峰，J=6Hz)；4.82(1H，四重峰，J=6Hz)；5.28(2H，单峰)；7.0-8.0(8H，多重峰)。47(c)    1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-
     4-(1-羟基丁基)咪唑-5-甲酰胺
将14ml1N的氢氧化钠水溶液加到含0.86g1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羟基丁基)咪唑-5-腈[其制备描述于上述步骤(b)]的14ml乙醇溶液，所得的混合物加热回流10小时。其后，反应混合物按例45(c)描述的方法处理得到0.58g标题化合物非晶形固体。NMR(CDCl3)δppm:0.90(3H，三重峰，J=7.5Hz)；0.94(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.23(9H，单峰)；1.3-2.1(8H，多重峰)；2.63(2H，三重峰，J=8Hz)；4.91(1H，三重峰，J=7Hz)；5.56和5.77(各为1H,AB-四重峰，J=16Hz)；7.0-7.8(8H，多重峰)。47(d)    2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-
     羟基丁基)咪唑-5-甲酰胺
用类似于45(d)描述的方法，但是使用0.58g 1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羟基丁基)咪唑-5-甲酰胺[其制备描述于上述步骤(c)]和13ml4N氯化氢的二噁烷溶液，得到0.55g标题化合物盐酸盐非晶体形粉末，熔点大于110℃(软化)。NMR(DMSO-d6)δppm:0.80(3H，三重峰，J=7.5Hz)；0.89(3H，三重峰，J=7.5Hz):1.1-1.9(8H，多重峰)；2.96(2H，三重峰，J=7.5Hz)；4.96(1H，三重峰，J=7.5Hz)；5.68(2H，单峰)；7.2-7.8(8H，多重峰)。
                  实施例482-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-2-甲基丙基)咪唑-5-甲酰胺
                (化合物5-67)48(a)    1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-
     4-异丁酰基咪唑-5-腈
以类似于例45(a)描述的方法，用0.85g 2-丁基-4-异丁酰基咪唑-5-腈(其制备描述于制备例27)，1.34g 4′-(溴甲基)联苯基-2-羧酸叔丁酯和170mg氢化钠(以55％的重量比分散于矿物油中)于15ml的N,N-二甲基乙酰胺，而制得1.62g标题化合物粘性油。NMR(CDCl3)δppm:0.93(3H，三重峰，J=7Hz)；1.0-2.1(4H，多重峰)；1.21(6H，双重峰，J=7Hz)；1.22(9H，单峰)；2.73(3H，三重峰，J=7Hz)；3.66(H，七重峰，J=7Hz)；5.30(2H，单峰)；7.0-8.0(8H，多重峰)。48(b)    1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基-2-丁基-4
     -(1-羟基-2-甲基丙基)咪唑-5-腈
以类似于例45(b)描述的方法，用500mg1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-异丁酰咪唑-5-腈[其制备描述于上述步骤(a)]和25mg硼氢化钠于10ml的乙醇，而制得297mg标题化合物粘性油。NMR(CDCl3)δppm:0.7-1.2(9H，多重峰)；1.0-2.5(5H，多重峰)；1.27(9H，单峰)；2.70(2H，双峰，J=7Hz)；3.01(1H，双峰，J=7Hz)；4.54(1H，三重峰，J=7Hz)；5.23(2H，单峰)；7.0-8.0(8H，多重峰)。48(c)    1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-
     4-(1-羟基-2-甲基丙基)咪唑-5-甲酰胺
将20ml1N的氢氧化钠水溶液加到297mg1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羟基-2-甲基丙基)咪唑-5-腈[其制备描述于上述步骤(b)]的20ml乙醇溶液中，所得的混合物加热回流8小时，其后，反应混合物以类似于例45(c)描述的方法处理，得到151mg标题化合物非晶形固体。NMR(CDCl3)δppm:0.66(3H，双峰，J=7Hz)；0.85(3H，三重峰，J=7Hz)；1.01(3H，双峰，J=7Hz)；1.0-2.4(5H，多重峰)；1.22(9H，单峰)；2.59(2H，三重峰，J=7Hz)；4.40(1H，双峰，J=7Hz)；5.53和5.83(各为1H,AB-四重峰，J=17Hz)；6.9-7.9(8H，多重峰)。48(d)    2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-
     羟基-2-甲基丙基)咪唑-5-甲酰胺
以类似于例45(d)描述的方法，使用151mg1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-5-甲酰胺[其制备描述于上述步骤(c)]和5ml4N氯化氢的二噁烷溶液，得到119mg标题化合物盐酸盐非晶体粉末，熔点大于131℃(软化)。NMR(DMSO-d6)δppm:0.73(3H，双峰，J=6.5Hz)；0.79(3H，三重峰，J=7.5Hz)；0.98(3H，双峰，J=6.5Hz)；1.1-1.6(4H，多重峰)；1.9-2.1(1H，多重峰)；2.98(2H，三重峰，J=7.5Hz)；4.65(1H，双峰，J=8Hz)；5.69(2H，单峰)；7.1-7.8(8H，多重峰)。
                  实施例491-[(2′-羧基联苯-4-)甲基]-4-(1-羟基丁基)-2-丙基咪唑-5-甲酰胺(化合物5-4)49(a)    1-[(2′-叔丁氧基基羰基联苯-4-基)甲基]-4-丁酰
     基-2-丙基咪唑-5-腈
以类似于例45(a)描述的方法，使含1.026g 4-丁酰基-2-丙基咪唑-5-腈(其制备描述于制备例28),1.91g 4′-(溴甲基)联苯基-2-羧酸叔丁酯和0.209g氢化钠(以55％的重量比分散于矿物油中)于20mlN,N-二甲基乙酰胺，得到1.70g标题化合物粘性油。NMR(CDCl3)δppm:1.00(6H，三重峰，J=7.5Hz)；1.25(9H，单峰)；1.7-1.9(4H，多重峰)；2.70(2H，三重峰，J=7.5Hz)；2.99(2H，三重峰，J=7.5Hz)；5.31(2H，单峰)；7.1-7.9(8H，多重峰)。49(b)    1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟
     基丁基)-2-丙基咪唑-5-腈
以类似于例45(b)描述的方法，使用1.13g1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-丁酰基-2-丙基咪唑-5-腈[其制备描述于上述步骤(a)]和0.091g硼氢化钠于23ml乙醇，得到1.07g标题化合物粘性油。NMR(DMSO-d6)δppm:0.87(3H，三重峰，J=7.5Hz)；0.90(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.17(9H，单峰)；1.2-1.4(2H，多重峰)；1.5-1.7(4H，多重峰)；2.67(2H，三重峰，J=7.5Hz)；4.58(1H，多重峰)；5.34(2H，单峰)；5.41(1H，双峰，J=4.5Hz)；7.1-7.7(8H，多重峰)。49(c)    1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟
     基丁基)-2-丙基咪唑-5-甲酰胺
将16ml的1N氢氧化钠水溶液加到1.07g 1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基丁基)-2-丙基咪唑-5-腈[其制备描述于上述步骤(b)]的16ml乙醇溶液中，所得的混合物以例45(c)描述的类似方法处理，得到0.82g标题化合物非晶形固体。NMR(CDCl3)δppm:0.93(3H，三重峰，J=7.5Hz)；0.95(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.23(9H，单峰)；1.2-2.1(6H，多重峰)；2.60(2H，三重峰，J=8Hz)；4.89(1H，三重峰，J=7.5Hz)；5.56和5.77(各1H,AB-四重峰，J=16Hz)；7.0-7.8(8H，多重峰)。49(d)    1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基丁基)
     -2-丙基咪唑-5-甲酰胺
以类似于例45(d)描述的方法，但用0.82g 1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基丁基)-2-丙基咪唑-5-甲酰胺[其制备描述于上述步骤(c)]于17ml4N氯化氢二噁烷溶液中的溶液，得0.78g标题化合物盐酸盐非晶形粉末，熔点118-121℃(软化)。NMR(CDCl3)δppm:0.90(3H，三重峰，J=7.5Hz)；0.93(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.1-1.5(2H，多重峰)；1.7-2.1(4H，多重峰)；2.9-3.1(2H，多重峰)；5.00(1H，三重峰，J=7.5Hz)；5.46和5.56(各为1H,AB-四重峰，J=15.5Hz)；7.1-7.9(8H，多重峰)。
                    实施例502-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-甲酰胺
                  (化合物5-69)50(a)    1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-
     4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-甲酰胺
将10ml1N的氢氧化钠水溶液加到232mg1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-腈[其制备描述于例10(a)]的10ml乙醇溶液中，所得的混合物加热回流3小时。其后，反应混合物以类似于例45(c)描述的方法处理，得到185mg标题化合物非晶形固体。NMR(CDCl3)δppm:0.89(3H，三重峰，J=7Hz)；1.0-2.0(4H，多重峰)；1.23(9H，单峰)；1.68(6H，单峰)；2.62(2H，三重峰，J=7Hz)；5.63(2H，单峰)；6.9-7.9(8H，多重峰)。50(b)    2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-
     羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-甲酰胺
以类似于例45(d)描述的方法，但使用185mgl-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-甲酰胺[其制备描述于上述步骤(a)]和10ml4N氯化氢的二噁烷溶液，得到88mg标题化合物盐酸盐非晶形固体，熔点130-138℃(软化)。NMR(DMSO-d6)δppm:0.78(3H，三重峰，J=7Hz)；1.17-1.30(2H，多重峰)；1.30-1.42(2H，多重峰)；1.61(6H，单峰)；2.96(2H，三重峰，J=7.5Hz)；5.55(2H，单峰)；7.20-7.75(8H，多重峰)。
                    实施例512-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-[1-羟基-2-甲基-1-(1-甲基乙基)丙基]咪唑-5-甲酰胺(化合物5-333)51(a)    1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-
     4-(1-羟基-2-甲基-1-(1-甲基乙基)丙基]咪唑
     -5-腈
以类似于例45(a)描述的方法，使用282mg2-丁基-4-[1-羟基-2-甲基-1-(1-甲基乙基)丙基]咪唑-5-腈[其制备描述于制备例30),409mg4′-(溴甲基)联苯基-2-羧酸叔丁酯和47mg氢化钠(以55％的重量比分散于矿物油中)于5ml的N,N-二甲基乙酰胺，得到513mg标题化合物粘性油。NMR(CDCl3)δppm:0.7-1.1(15H，多重峰)；1.0-2.0(4H，多重峰)；1.21(9H，单峰)；2.15-2.60(2H，单峰)；2.68(2H，三重峰，J=7Hz)；3.20(1H，单峰)；5.26(2H，单峰)；6.9-8.0(8H，多重峰)。51(b)    1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-
     4-[1-羟基-2-甲基-1-(1-甲基乙基)丙基]咪唑
     -5-甲酰胺
将10ml1N的氢氧化钠水溶液加到500mg1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-[1-羟基-2-甲基-1-(1-甲基乙基)丙基]咪唑-5-腈[其制备描述于上述步骤(a)]于10ml乙醇的溶液中。所得的混合物加热回流20小时。其后，反应混合物以例45(c)描述的类似方法处理，得220mg标题化合物非晶形固体。NMR(CDCl3)δppm:0.7-1.1(15H，多重峰)；1.0-2.1(4H，多重峰)；1.20(9H，单峰)；2.2-2.9(4H，多重峰)；5.59(2H，单峰)；6.8-7.9(8H，多重峰)。51(c)   2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-[1-
    羟基-2-甲基-1-(1-甲基乙基)丙基]咪唑-5-甲
    酰胺
以类似于例45(d)描述的方法，使用220mg1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-[1-羟基-2-甲基-1-(1-甲基乙基)丙基]咪唑-5-甲酰胺[其制备描述于上述步骤(b)]和4.5ml4N氯化氢的二噁烷溶液，得到201mg标题化合物盐酸盐非晶形固体，熔点178-181℃。NMR(DMSO-d6)δppm:0.76(3H，三重峰，J=7.5Hz)；0.8-0.9(12H，多重峰)；1.1-1.4(4H，多重峰)；2.2-2.4(2H，多重峰)；2.8-3.1(3H，多重峰)；5.51(2H，单峰)；7.2-7.8(8H，多重峰)。
                  实施例522-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-羟基甲基咪唑-5-甲酰胺(化合物5-63)52(a)    琥珀酰亚胺基1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲
     基]-2-丁基-4-羟基甲基咪唑-5-羧酸酯
将206mg的N,N-二环己基碳二亚胺加到464mg1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羟基甲基咪唑-5-羧酸(其制备描述于例4)和140mgN-羟基琥珀酰亚胺的10ml四氢呋喃悬浮液中，所得的混合物室温搅拌16小时。其后，滤去产生的沉淀，滤液减压蒸发浓缩。浓缩物经硅胶柱色谱纯化，以体积比为1∶5的甲醇和二氯甲烷混合物作洗脱剂，得到0.52g标题化合物晶体，熔点107-109℃。NMR(CDCl3)δppm:0.89(3H，三重峰，J=7Hz)；1.0-2.0(4H，多重峰)；1.23(9H，单峰)；2.70(2H，三重峰，J=7.5Hz)；2.69(4H，单峰)；4.10(1H，宽单峰)；4.96(2H，单峰)；5.56(2H，单峰)；7.00-7.90(8H，多重峰)。52(b)    1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-
     4-羟基甲基咪唑-5-甲酰胺
将0.5ml浓氨水加到0.60g琥珀亚胺基1-[(2′-叔丁氧羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羟基甲基咪唑-5-羧酸酯[其制备描述于上述步骤(a)]6ml的四氢呋喃溶液中，立即分离标题化合物。减压蒸馏除去溶剂，所得的残留物用乙醚和水洗，得到0.38g标题化合物粉末，熔点222-224℃。NMR(DMSO-d6)δppm:0.85(3H，三重峰，J=7Hz)；1.19(9H，单峰)；1.0-1.9(4H，多重峰)；2.57(2H，三重峰，J=7.5Hz)；4.52(2H，双峰，J=4.5Hz)；5.63(2H，单峰)；5.83(1H，三重峰，J=4.5Hz)；6.95-7.8(8H，多重峰)。52(c)    2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-羟基
    甲基咪唑-5-甲酰胺
室温下，将0.28g1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羟基甲基咪唑-5-甲酰胺[其制备描述于上述步骤(b)]于3ml4N氯化氢二噁烷溶液中的溶溶搅拌5小时，然后，减压蒸发浓缩。浓缩物于乙酸乙酯和乙醚的混合物中研制，过滤收集固体的产品，得到0.26g标题化合物盐酸盐，150℃以上软化，完全分解于235℃。NMR(DMSO-d6)δppm:0.80(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.20-1.31(2H，多重峰)；1.43-1.54(2H，多重峰)；2.96(3H，三重峰，J=7.5Hz)；4.68(2H，单峰)；5.71(2H，单峰)，7.21-7.75(8Hz，多重峰)。
                    实施例53N-甲基-2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-羟基甲基咪唑-5-甲酰胺(化合物5-71)53(a)    N-甲基-1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-
     2-丁基-4-羟基甲基咪唑-5-甲酰胺
室温下，将0.4ml体积比为40％的甲胺水溶液加到0.278g琥珀酰亚胺基1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羟甲基咪唑-5-羧酸酯[其制备描述于例52(a)]于3ml二氯甲烷和2ml甲醇混合物的溶液中，所得的混合物室温保持16小时。其后，将溶液减压蒸发浓缩，浓缩物溶于乙酸乙酯。所得的溶液依次用硫酸氢钾和碳酸氢钠水溶液洗涤后，以无水硫酸镁干燥。减压蒸馏去溶剂。以乙酸乙酯作洗脱剂，将残物经硅胶柱色谱纯化，得176mg标题化合物玻璃体。NMR(CDCl3)δppm:0.85(3H，三重峰，J=7Hz)；1.23(9H，单峰)；1.0-2.0(4H，多重峰)；2.54(2H，三重峰，J=7.5Hz)；2.91(3H，双峰，J=5Hz)；4.70(2H，单峰)；5.62(2H，单峰)；6.9-7.85(8H，多重峰)；8.38(1H，四重峰，J=5Hz)。53(b)    N-甲基-2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]
     -4-羟甲基咪唑-5-甲酰胺
N-甲基-1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羟基甲基咪唑-5-甲酰胺[其制备描述于上述步骤(a)]2ml4N氯化氢二噁烷溶液中的溶液保持室温16小时，然后减压蒸发浓缩。所得的晶体残留物以乙酸乙酯和乙醚的混合物洗涤，得到0.15g标题化合物盐酸盐，熔点205-208℃(分解)。NMR(DMSO-d6)δppm:0.81(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.25(2H，六重峰，J=7.5Hz)；1.49(2H，五重峰，J=7.5Hz)；2.75(3H，双峰，J=4.5Hz)；2.96(2H，三重峰，J=8Hz)；5.64(2H，单峰)；7.21-7.75(8H，多重峰)；8.91(1H，四重峰，J=4.5Hz)。
                      实施例54N-乙氧基羰基甲基-2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-羟基甲基咪唑-5-甲酰胺
                (化合物5-126)
以类似于例53描述的方法，用0.307g琥珀酰亚胺基1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羟基甲基咪唑-5-羧酸酯[其制备描述于例52(a)]，89mg甘氨酸乙酯盐酸盐和0.089ml三乙胺，得0.202g-标题化合物盐酸盐非晶形粉末，熔点大于80℃(软化)。NMR(DMSO-d6)δppm:0.80(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.18(3H，三重峰，J=7Hz)；1.20-1.33(2H，多重峰)；1.47(2H，五重峰，J=7.5Hz)；2.94(2H，三重峰，J=8Hz)；4.05(2H，双峰，J=6Hz)；4.12(2H，四重峰，J=7Hz)；4.72(2H，单峰)；5.63(2H，单峰)；7.24-7.75(8Hz，多重峰)；9.37(1H，三重峰，J=6Hz)。
                实施例55N-羧基甲基-2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-羟甲基咪唑-5-甲酰胺
              (化合物5-125)
以类似于例53描述的方法，但使用0.32g的琥珀酰亚胺基1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羟基甲基咪唑-5-羧酸酯[其制备描述于例52(a)],0.11g甘氨酸叔丁酯盐酸盐和80mg4-二甲氨基吡啶，得到0.21g标题化合物盐酸盐非晶体粉末，熔点大于110℃(软化)。NMR(DMSO-d6)δppm:0.81(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.25(2H，六重峰，J=7.5Hz)；1.48(2H，五重峰，J=7.5Hz)；2.95(2H，三重峰，J=8Hz)；3.98(2H，双峰，J=6Hz)；4.71(2H，单峰)；5.64(2H，单峰)；7.26-7.75(8H，多峰)；9.22(H，三重峰，J=6Hz)。
                    实施例56N-[(s)-1-乙氧基羰基乙基]-2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-羟甲基咪唑-5-甲酰胺
              (化合物5-128)
以类似于例53的方法，但使用0.39g琥珀酰亚胺基1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羟基甲基咪唑-5-羧酸酯[其制备描述于例52(a)],0.13g(s)-丙氨酸乙酯盐酸盐和0.21ml三乙胺，得到0.27g标题化合物盐酸盐非晶固体。NMR(DMSO-d6)δppm:0.82(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.17(3H，三重峰，J=7Hz)；1.20-1.35(2H，多重峰)；1.34(3H，双峰，J=7Hz)；1.43-1.58(2H，多重峰)；2.98(9H，三重峰，J=7.5Hz)；4.10(2H，四重峰，J=7Hz)；4.44(1H，五重峰，J=7Hz)；4.70(2H，单峰)；5.63(2H,AB-四重峰，Δδ=0.10ppm,J=16Hz)；7.24-7.76(8H，多重峰)；9.39(1H，双峰，J=7.5Hz)。
                实施例57N-(2-乙氧基羰基乙基)-2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-羟甲基咪唑-5-甲酰胺(化合物5-130)
以类似于例53描述的方法，用305mg琥珀酰亚胺基1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羟基甲基咪唑-5-羧酸酯[其制备描述于例52(a)],96mgβ3-丙氨酸乙酯盐酸盐和0.088ml三乙胺，得到0.20g标题化合物盐酸盐非晶形固体。NMR(DMSO-d6)δppm:0.82(2H，三重峰，J=7.5Hz)；1.16(3H，三重峰，J=7Hz)；1.20-1.38(2H，多重峰)；1.42-1.58(2H，多重峰)；2.97(2H，三重峰，J=7.5Hz)；3.3-3.6(4H，多重峰)；4.04(2H，四重峰，J=7Hz)；4.60(2H，单峰)：5.63(2H，单峰)：7.21-7.76(8H，多重峰)；9.01(1H，宽三重峰)。
                  实施例58(s)-N-{2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-羟基甲基咪唑-5-羰基}脯氨酸甲酯(化合物5-335)
以类似于例53描述的方法，用529mg琥珀酰亚胺基1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羟基甲基咪唑-5-羧酸酯[其制备描述于例52(a)],180mg(s)-脯氨酸甲酯盐酸盐和0.2ml三乙胺，得到0.39g标题化合物盐酸盐非晶体粉末，熔点大于120℃(软化)。NMR(DMSO-d6)δppm:0.88(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.34(2H，六重峰，J=7.5Hz)；1.4-2.25(6H，多重峰)；2.9-3.7(2H，多重峰)；3.64(3H，单峰)；4.34(1H，三重峰，J=7.5Hz)；4.55(2H，单峰)；5.25和5.56(各为1H,AB-四重峰，J=15.5Hz)；7.26-7.77(8H，多重峰)。
                实施例592-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-2,2二甲基丙基)咪唑-5-甲酰胺
                (化合物5-68)59(a)    1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-
     4-甲酰基咪唑-5-羧酸甲酯
于10°-15℃下，依次将5.07ml三乙胺和6.0g的三氧化硫/吡啶复合物加到3.0g1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-羟甲基咪唑-4-羧酸甲酯[制备描述于例(b)]于18ml二甲亚砜的溶液中，所得的混合物于相同温度下搅拌45分钟。其后，反应混合物与水混合，乙酸乙酯提取。提取液依次用水和碳酸氢钠水溶液洗涤，而后以无水硫酸镁干燥，溶剂经减压蒸馏脱去。所得的残留物于硅胶柱色谱上纯化，以体积比为1∶1的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱剂。得2.88g标题化合物非晶形固体。NMR(CDCl3)δppm:0.90(3H，三重峰，J=7Hz)；1.25(9H，单峰)；1.1-2.1(4H，多重峰)；2.77(2H，三重峰，J=8Hz)；3.91(3H，单峰)；5.65(2H，单峰)；6.9-7.9(8H,多重峰)；10.48(1H,单峰)。59(b)    1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-
     4-(1-羟基-2,2-二甲基丙基)咪唑-5-羧酸甲酯
在-55℃，氮气氛中，将2.77ml2M叔丁基溴化镁的四氢呋喃溶液加到1.32g 1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-甲酰基咪唑-5-羧酸甲酯[其制备描述于上述步骤(a)]的26ml四氢呋喃溶液中，所得的混合物于-55--50℃下搅拌30分钟。其后，反应混合物以50ml的乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液稀释。分离有机层，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏去掉溶剂。残留物经硅胶柱色谱纯化，用2∶1(体积比)的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱剂，得到0.87g标题化合物非晶形固体。NMR(CDCl3)δppm:0.90(3H，三重峰，J=7.5Hz)；0.93(9H，单峰)；1.0-2.0(4H，多重峰)；1.19(9H，单峰)；2.68(2H，三重峰，J=7.5Hz)；3.41(1H，双峰，J=10Hz)；3.74(3H，单峰)；4.92(1H，双峰，J=10Hz)；5.59(2H，单峰)；6.9-7.9(8H，多重峰)。59(c)    1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-
     4-(1-羟基-2,2-二甲基丙基)咪唑-5-羧酸
以类似于例4描述的方法，用342mg-水合氢氧化锂将0.87gl-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羟基-2,2-二甲基丙基)咪唑-5-羧酸甲酯[其制备如上述步骤(b)]水解，得0.73g标题化合物晶体，熔点：199-201℃(分解)。NMR(DMSO-d6)δppm:0.84(3H，三重峰，J=7.5Hz)；0.89(9H，单峰)；1.16(9H，单峰)；1.22-1.4(2H，多重峰)；1.58(2H，五重峰，J=7.5Hz)；2.64(2H，三重峰，J=7.5Hz)；4.78(1H，单峰)；5.68(2H,AB-四重峰，Δδ=0.14ppm,J=17Hz)；7.02(2H，双峰，J=8Hz)；7.22-7.58(5H，多重峰)；7.65(1H，双峰，J=7.5Hz)。59(d)    琥珀酰亚胺基1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲
     基]-2-丁基-4-(1-羟基-2,2-二甲基丙基)咪唑
     -5-羧酸酯
以类似于例52(a)描述的方法，但使用600mg的1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羟基-2,2-二甲基丙基)咪唑-5-羧酸[其制备描述于上述步骤(c)],172mg的N-羟基琥珀酰亚胺和250mg的N,N-二环己基碳化二亚胺，得663mg标题化合物非晶形固体。NMR(CDCl3):δppm:0.92(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.01(9H，单峰)；1.21(9H，单峰)；1.38(2H，六重峰，J=7.5Hz)；1.73(2H，五重峰，J=7.5Hz)；2.71(2H，三重峰，J=7.5Hz)；2.84(4H，单峰)；4.99(1H，双峰，J=7.5Hz)；5.53(2H，单峰)；7.03(2H，双峰，J=8.5Hz)；7.26-7.50(5H，多重峰)；7.77(1H，双峰，J=8Hz)。59(e)    1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-
      4-(1-羟基-2,2-二甲基丙基)咪唑-5-甲酰胺
以类似于例52(b)描述的方法，使用0.66g的琥珀酰亚胺基1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羟基-2,2-二甲基丙基)咪唑-5-羧酸酯[其制备描述于上述步骤(d)中]，得到0.33g标题化合物非晶形固体。NMR(CDCl3)δppm:0.89(3H，三重峰，J=7.5Hz)；0.96(9H，单峰)；1.22(9H，单峰)；1.34(2H，六重峰，J=7.5Hz)；1.64(2H，五重峰，J=7.5Hz)；2.62(2H，三重峰，J=7.5Hz)；4.67(1H，双重峰，J=5.5Hz)；5.48和5.82(各为1H,AB-四重峰，J=16Hz)；7.02(2H，双重峰，J=8.5Hz)；7.23-7.50(5H，多重峰)；7.76(1H，双峰，J=6.5Hz)。59(f)    2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-
     羟基-2,2-二甲基丙基)咪唑-5-甲酰胺
以类似于例52(c)描述的方法，但使用326mgl-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丁基-4-(1-羟基-2,2-二甲基丙基)咪唑-5-甲酰胺[其制备描述于上述步骤(e)]，得228mg标题化合物盐酸盐粉末状固体，熔点150-154℃(软化)。NMR(DMSO-d6)δppm:0.80(3H，三重峰，J=7.5Hz)；0.91(9H，单峰)；1.24(2H，六重峰，J=7.5Hz)；1.45(2H，五重峰，J=7.5Hz)；2.99(2H，三重峰，J=7.5Hz)；4.78(1H，单峰)；5.69(2H，单峰)；7.21(2H，单峰，J=8Hz)；7.33-7.61(5H，多重峰)；7.75(1H，多重峰，J=8Hz)。
                  实施例601-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-2,2-二甲基丙基)-2-丙基咪唑-5-甲酰胺
                 (化合物5-6)60(a)    1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丙基咪
      唑-4,5-二羧酸二乙酯
以类似于例1(a)描述的方法，但用9.0g的2-丙基-咪唑-4,5-二羧酸二乙酯(其制备描述于制备例12),12.3g4′-溴甲基联苯基-2-羧酸叔丁酯和4.1g作为碱的叔丁醇钾，得到16.47g的标题化合物粘性油。NMR(CDCl3)δppm:0.95(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.5-2.0(2H，多重峰)；1.23(9H，单峰)；1.25(3H，三重峰，J=7Hz)；1.37(3H，三重峰，J=7Hz)；2.69(2H，三重峰，J=7Hz)；4.26(2H，四重峰，J=7Hz)；4.38(2H，四重峰，J=7Hz)；5.48(2H，单峰)；7.0-7.9(8H，多重峰)。60(b)    1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-羟甲基
      -2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯
以类似于例1(b)描述的方法，用44.4ml的1.5M二异丁基氢化铝的四氢呋喃溶液还原16.47g的1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-丙基咪唑-4,5-二羧酸二乙酯[其制备描述于上述步骤(a)]，得到10.83g标题化合物晶体，熔点108-110℃。NMR(CDCl3)δppm:0.98(3H，三重峰，J=7.8Hz)；1.23(9H，单峰)；1.31(3H，三重峰，J=7Hz)；1.79(2H，六重峰，J=7.5Hz)；2.67(2H，三重峰，J=7.5Hz)；4.27(2H，四重峰，J=7Hz)；4.87(2H，单峰)；5.59(2H，单峰)；7.00(2H，双峰，J=8.5Hz)；7.24-7.75(5H，多重峰)；7.78(1H，双峰，J=7Hz)。60(c)    1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-甲酰基
       -2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯
以类似于例59(a)描述的方法，用4.6ml三乙胺和5.5g于17ml二甲亚砜的三氧化硫/吡啶复合物氧化2.71g 1-((2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-羟基甲基-1-丙基咪唑-5-羧酸乙酯[其制备描述于上述步骤(b)]，得到2.57g标题化合物晶体，熔点117-119℃。NMR(CDCl3)δppm:0.99(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.26(9H，单峰)；1.38(3H，三重峰，J=7Hz)；1.84(2H，六重峰，J=7.5Hz)；2.73(2H，三重峰，J=7.5Hz)；4.40(2H，四重峰，J=7Hz)；5.67(2H，单峰)；7.02(2H，双峰，J=8.5Hz)；7.29-7.54(5H，多重峰)；7.80(1H，双峰，J=8Hz)；10.48(1H，单峰)。60(d)    1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟
     基-2,2-二甲基丙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯
以类似于例59(b)描述的方法，将1.14g 1-[(2′-叔丁氧基羧基联苯-4-基)甲基]-4-甲酰基-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯[其制备描述于上述步骤(c)]与2.4ml2M叔丁基溴化镁的四氢呋喃溶液反应，得0.78g标题化合物粘性油。NMR(CDCl3)δppm:0.97(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.00(9H，单峰)；1.25(9H，单峰)；1.35(3H，多重峰，J=7Hz)；1.77(2H，六重峰，J=7.5Hz)；2.68(2H，三重峰，J=7.5Hz)；3.46(1H，双峰，J=9Hz)；4.29(2H，四重峰，J=7Hz)；4.99(1H，双峰，J=9Hz)；5.62(2H，单峰)；7.00(2H，双峰，J=8Hz)；7.29-7.54(5H，多重峰)；7.80(1H，双峰，J=7.5Hz)。60(e)    1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟
    基-2,2-二甲基丙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸
以类似于例4描述的方法，用209mg的-水合氢氧化锂将0.78g1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-2,2-二甲基丙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯[其制备描述于上述步骤(d)]水解，得到0.62g标题化合物晶体，熔点207℃。NMR(DMSO-d6)δppm:0.88(3H，三重峰，J=7.5Hz)；0.89(9H，单峰)；1.15(9H，单峰)：1.63(2H，六重峰，J=7.5Hz)；2.63(2H，三重峰，J=7.5Hz):4.79(1H，单峰)：5.63和5.76(各为1H,AB-四重峰，J=18.5Hz)；7.02(2H，双峰，J=8Hz)；7.22-7.67(6H，多重峰)。60(f)    琥珀酰亚胺基1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲
     基]-4-(1-羟基-2,2-二甲基丙基)-2-丙基咪唑
     -5-羧酸酯
以类似于例52(a)描述的方法，使用300mg的1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-2,2-二甲基丙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸[其制备描述于上述步骤(e)],110mgN-羟基琥珀酰亚胺和130mg的N,N-二环己基碳二亚胺，得321mg标题化合物非晶形固体。NMR(CDCl3)δppm:0.94(3H，三重峰，J=7.5Hz)；0.98(9H，单峰)；1.18(9H，单峰)；1.75(2H，六重峰，J=7.5Hz)；2.64(2H，三重峰，J=7.5Hz)；3.12(1H，双峰，J=9.5Hz)；4.98(1H，双峰，J=9.5Hz)；5.52(2H，单峰)；7.0-7.9(8H，多重峰)。60(g)    1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟
     基-2,2-二甲基丙基)-2-丙基咪唑-5-甲酰胺
以类似于例52(b)描述的方法，但使用了0.13g的琥珀酰亚胺基1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-2,2-二甲基丙基]-2-丙基咪唑-5-羧酸酯[其制备描述于上述步骤(f)]，得0.12g标题化合物玻璃体。NMR(CDCl3)δppm:0.88(3H，三重峰，J=7.5Hz)；0.90(9H，单峰)；1.24(9H，单峰)；1.60(2H，六重峰，J=7.5Hz)；2.58(2H，三重峰，J=7.5Hz)；4.65(1H，双重峰，J=6Hz)；5.53和5.87(各为1H,AB-四重峰，J=16Hz)；7.02(2H.双峰，J=8Hz)；7.23-7.48(5H，多重峰)：7.78(1H，双峰，J=6.5Hz)。60(h)    1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-2,2
     -二甲基丙基)-2-丙基咪唑-5-甲酰胺
以类似于例52(c)描述的方法，用139mg的1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基-4-(1-羟基-2,2-二甲基丙基)-2-丙基咪唑-5-甲酰胺(其制备描述于上述步骤(g)]，得96mg标题化合物盐酸盐粉末，熔点160℃以上(软化)。NMR(DMSO-d6)δppm:0.82(3H，三重峰，J=7.5Hz)；0.90(9H，单峰)；1.53(2H，六重峰，J=7.5Hz)；2.97(2H，三重峰，J=7.5Hz)；4.79(1H，单峰)；5.69(2H，单峰)；7.19-7.75(8H，多重峰)。
                  实施例61(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸酯(化合物2-17)61(a)    (5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-(4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸酯
将0.97g碳酸钾于100mlN,N-二甲基乙酰胺中的悬浮液加热至60℃，然后搅拌下向其中滴加1.14g(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基
4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯(其制备描述于制备例31)和2.35g 4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}苄基溴的50mlN,N-二甲基乙酰胺溶液。反应混合物60℃搅拌3.5小时，然后以乙酸乙酯稀释。分离乙酸乙酯层，水洗、无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏脱去溶剂。所得的残留物经硅胶柱色谱纯化，以体积比为1∶1的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱剂，得1.4g标题化合物非晶形固体。此物在异丙醚中结晶得纯的标题化合物，熔点98-99℃(分解)。NMR(CDCl3)δppm:0.89(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.62(6H，单峰)；1.6-1.75(2H，多重峰)；1.97(3H，单峰)；2.54(2H，三重峰，J=8Hz)；4.70(2H，单峰)；5.30(2H，单峰)；5.61(1H，单峰)；6.68(2H，双峰，J=7.5Hz)；6.90-7.52(20H，多重峰)；7.87(1H，双峰，J=7.5Hz)。61(b)    (5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基
     4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[(2-
    (四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸酯
将1.4g[5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸酯[其制备描述于上述步骤(a)]和48ml75％V/V乙酸水溶液混合物于60℃搅拌1小时，其后，减压蒸发浓缩。残存物溶于甲苯，所得的溶液减压蒸馏浓缩；此操作进一步重复以除去残存的水和乙酸。这样获得的残留物经硅胶柱色谱纯化，以1∶9和1∶4体积比的甲醇和二氯甲烷混合物作洗脱剂，得0.73g标题化合物，熔点170-172℃。NMR(COCl3)δppm:0.93(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.63(6H，单峰)；1.6-1.8(2H，多峰)；2.19(3H，单峰)；2.70(2H，三重峰，J=7.5Hz)；5.00(2H，单峰)；5.45(2H，单峰)；6.83(2H，双峰，J=8Hz)；7.10(2H，双峰，J=8Hz)；7.42-7.63(3H，多峰)；7.83(1H，双双峰，J=1和7.5Hz)。
                  实施例62新戊酰基氧基甲基    4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸酯(化合物2-15)62(a)    新戊酰基氧基甲基4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-
     丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}
     甲基咪唑-5-羧酸酯
以类似于例61(a)描述的方法，用0.85g新戊酰氧基甲基4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯[其制备描述于制备例22(ⅱ)],1.52g 4-[(2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴和0.72g碳酸钾，得到1.02g标题化合物非晶形固体。
此化合物的核磁共振谱与例20(a)获得的化合物一致。62(b)    新戊酰基氧基甲基4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-
     丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑
    -5-羧酸酯
以类似于例20(b)描述的方法，将上述步骤(a)制备的新戊酰基氧基甲基4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸酯去三苯甲基化，得到产率为80％的标题化合物盐酸盐。
此化合物的熔点和核磁共振谱与例20(b)得到的化合物一致。
                    实施例632-苯并[c]呋喃酮基    4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸酯(化合物2-65)63(a)    2-苯并[c]呋喃酮基4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2
     -丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯
基}甲基咪唑-5-羧酸酯
以类似于例61(a)描述的方法，用0.456g2-苯并[c]呋喃酮基4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯(其制备描述于制备例32),0.736g的4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴和0.366g碳酸钾，得0.196g标题化合物，熔点118-120℃。NMR(CDCl3)δppm:0.95(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.66(6H，单峰)；1.65-1.80(2H，多重峰)；2.60(2H，三重峰，J=7.5Hz)；5.09(2H，单峰)；6.92-7.56(27H，多重峰)；7.93(1H，双双峰，J=1和8Hz)。63(b)    2-苯并[c]呋喃酮基4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2
     -丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪
    唑-5-羧酸酯
以类似于例61(b)描述的方法，通过将0.196g 2-苯并[c]呋喃酮基4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸酯[其制备描述于上述步骤(a)]与75％V/V的乙酸水溶液加热而脱三苯甲基化得到0.110g标题化合物，熔点168-170℃。NMR(CDCl3)δppm:0.92(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.57(6H，单峰)；1.60-1.77(2H，多重峰)；2.65(2H，三重峰，J=7.5Hz)；5.13(2H，单峰)；6.91-7.57(12H，多重峰)；7.80(1H，双峰，J=7.5Hz)。
                  实施例64异丙氧基羰基氧基甲基4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸酯
                (化合物2-21)64(a)    异丙氧基羰基氧基甲基4-(1-羟基-1-甲基乙基)-
     2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯
     基}甲基咪唑-5-羧酸酯
以类似于例61(a)描述的方法，使用656mg的异丙氧基羰基氧基甲基4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯(其制备描述于制备例33),1.20g的4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴和0.51g的碳酸钾，得到0.78g标题化合物粘性油。NMR(CDCl3)δppm；0.87(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.24(6H，双峰，J=6Hz)；1.63(6H，单峰)；1.65-1.80(2H，多重峰)；2.52(2H，三重峰，J=7.5Hz)；4.87(1H，五重峰，J=6Hz)；5.35(2H，单峰)；542(1H，单峰)；5.66(2H，单峰)；6.74-7.87(22H，多重峰)；7.87-7.96(1H，多重峰)。64(b)    异丙氧基羰基氧基甲基4-(1-羟基-1-甲基乙基)-
     2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基
     咪唑-5-羧酸酯
以类似于例61(b)描述的方法，将0.78g异丙氧基羰基氧基甲基4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸酯[其制备描述于上述步骤(a)]与75％V/V的乙酸水溶液加热而将其去三苯甲基化，得0.48g标题化合物非晶形固体。NMR(CDCl3)δppm:0.96(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.21(6H，双峰，J=6Hz)；1.63(6H，单峰)；1.72(2H，六重峰，J=7.5Hz)；2.60(2H，三重峰，J=7.5Hz)；4.72(1H，五重峰，J=6.5Hz)；5.33(2H，单峰)；5.76(2H，单峰)；6.77(2H，双峰，J=7.5Hz)；6.92(2H，双峰，J=7.5Hz)；7.37-7.60(3H，多重峰)；7.87(1H，双峰，J=7.5Hz)。
                    实施例651-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-乙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯
             (化合物1-130)
将0.337g叔丁醇钾加到0.68g2-乙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯(其制备描述于制备37)的7mlN,N-二甲基乙酰胺溶液中，所得的混合物室温搅拌10分钟。向所得的溶液中加入1.04g4′-溴甲基联苯基-2-羧酸叔丁酯，反应混合物室温搅拌4小时。其后，将乙酸乙酯和水与其混合。分离乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥，减压蒸发浓缩。所得残余物经硅胶柱色谱纯化，以1∶1体积比的乙酸乙酯和己烷混合物作洗脱剂，得1.32g标题化合物树胶。NMR(CDCl3)δppm:1.23(9H，单峰)；1.23(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.29(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.63(6H，单峰)：2.73(2H，四重峰，J=7.5Hz)；4.26(2H，四重峰，J=7.5Hz)；5.54(2H，单峰)；5.73(1H，单峰)；6.98(2H，双峰，J=8.5Hz)；7.5-7.9(6H，多重峰)。
                实施例661-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-2-乙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯(化合物1-131)
以类似于例7描述的方法，用1.32g1-[(2′-叔丁氧基羰基联苯-4-基)甲基]-2-乙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯(其制备描述于例65)和4N氯化氢的二噁烷溶液，得到0.94g标题化合物盐酸盐非晶形固体。NMR(DMSO-d6)δppm:1.09(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.15(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.61(6H，单峰)；3.03(2H，四重峰，J=7.5Hz)；4.22(2H，四重峰，J=7.5Hz)；5.64(2H，单峰)；7.16(2H，双峰，J=8.5Hz)；7.32-7.75(6H，多重峰)。
                实施例671-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-2-乙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸(化合物1-132)
以类似于例17描述的方法，用0.40g 1-{2′-羧基联苯-4-基)甲基}-2-乙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯盐酸盐(其制备描述于例66)和0.18g-水合氢氧化锂，得到0.25g标题化合物非晶体粉末。NMR(DMSO-d6)δppm:1.17(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.64(6H，单峰)；2.85(2H，四重峰，J=7.5Hz).5.74(2H，单峰)；7.10(2H，双峰，J=8Hz)；7.30-7.76(6H，多重峰)。
                实施例682-乙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯
              (化合物2-72)68(a)    2-乙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-
     (三苯甲基四唑-5-基)苯基}苯基甲基咪唑-5-羧酸
     乙酯
将0.52g叔丁醇钾加到1.00g 2-乙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯(其制备描述于制备例37)于26ml的N,N-二甲基乙酰胺溶液中，所得的混合物于室温搅拌10分钟。然后向此溶液中滴加2.71g 4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄溴的35mlN,N-二甲基乙酰胺溶液，其后，所得的混合物于50℃搅拌4小时。此后，反应混合物按类似于例18(a)描述的方式处理，得2.01g标题化合物晶体，熔点150-152℃。NMR(CDCl3)δppm:1.10(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.18(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.65(6H，单峰)；2.52(2H，四重峰，J=7.5Hz)；4.14(2H，四重峰，J=7.5Hz)；5.35(2H，单峰)；5.80(1H，单峰)；6.73(2H，双峰，J=8.5Hz)；6.93-7.52(20H，多重峰)；7.87(1H，双峰，J=7.5Hz)。68(b)    2-乙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-
     (四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯
将1.9g 2-乙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯[按上述步骤(a)的描述制备]于28ml 75％V/V乙酸水溶液中的溶液于60℃搅拌2小时，其后，反应混合物以7ml水稀释，冷至室温。滤去析出的三苯甲醇，滤液减压蒸发浓缩。浆状残留物于异丙醚中结晶，得1.21g标题化合物，熔点166-167℃。NMR(CDCl3)δppm:1.14(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.20(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.48(6H，单峰)；2.52(2H，四重峰，J=7.5Hz)；4.19(2H，四重峰，J=7.5Hz)；5.41(2H，单峰)；6.79(2H，双峰，J=8.5Hz)；7.09(2H，双峰，J=8.5Hz)；7.41-7.62(3H，多重峰)；7.85(1H，双峰，J=7.5Hz)。
                  实施例692-乙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(化合物2-68)
将0.54g一水合氢氧化锂于10ml水的溶液加到2-乙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯[其制备描述于例68(b)]的10ml二噁烷溶液中，所得的混合物室温搅拌4小时。其后，减压蒸发去掉二噁烷，向所残存的水溶液中加入12.6ml1N的盐酸水溶液。过滤收集析出的晶体，得0.93g标题化合物，熔点179-181℃。NMR(DMSO-d6)δppm:1.09(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.55(6H，单峰)；2.63(2H，四重峰，J=7.5Hz)；5.65(2H，单峰)；6.96(2H，双峰，J=8.5Hz)；7.03(2H，双峰，J=8.5Hz)；7.08-7.64(4H，多重峰)。
                  实施例704-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯(化合物号2-7)70(a)  1-(2′-氰基联苯-4-基)甲基-4-(1-羟基-1-甲基
   乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯
仿效与实施例68(a)所述的相似过程，但用4.01g 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(如制备9中所述制备)，5.0g 4′-溴甲基联苯-2-腈和1.97g叔丁醇钾，得到6.86g标题化合物晶体，熔点92-93℃。NMR(CDCL3)δppm：
0.97(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.16(3H，三重峰，J=7Hz)；1.65
(6H，单重峰)；1.74(2H，六重峰，J=7.5Hz)；2.67(2H，三重峰，J=
7.5Hz)；4.24(2H，四重峰J=7Hz)；5.52(2H，单重峰)；5.77(1H
，单重峰)；7.05(2H，双重峰，J=8.5Hz)；7.42-7.67(5H，多重峰)：
7.76(1H，双重峰，J=8Hz)70(b)4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-
5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯
2.00g 1-(2′-氰基联苯-4-基)甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯[如上面步骤(a)所述制备]和2.00g叠氮化三丁基锡于15ml甲苯的溶液在100℃搅拌5天。然后将反应混合物减压蒸发浓缩，将剩余物溶于30ml 4N氯化氢的二噁烷溶液中。此溶液在室温放置16小时，然后减压蒸发浓缩。残余物用二异丙基醚研制，给出2.00g标题化合物盐酸盐。
此化合物的核磁共振谱与实施例18(b)所述得到的化合物的完全相同。
                    实施例714-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯(化合物号2-7)71(a)1-{4-[2-(叔丁基胺基羰基)苯基]苯基}甲基-4-(1-
羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯
仿效与实施例68(a)所述相似的过程，但用4.16g 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(如制备9所述制备)，6.00gN-叔丁基-4′-溴甲基联苯基-2-甲酰胺(如制备38所述制备)和2.14g叔丁醇钾，得到5.87g标题化合物晶体，熔点145-146℃。NHR(CDCL3)δppm:
0.97(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.12(9H，单重峰)；
1.24(3H，三重峰，J=7Hz)：1.64(6H，单重峰)：
1.75(2H，六重峰，J=7.5Hz)；2.66(2H，三重峰，J=7.5Hz)：
4.25(2H，四重峰，J=7Hz)；5.03(1H，单重峰)；
5.52(2H，单重峰)：5.69(1H，单重峰)；6.98(2H，双重峰，J=8.5Hz)；
7.28-7.47(5H，多重峰)：7.65(1H，双重峰，J=7Hz)。71(b)1-(2′-氰基联苯-4-基)甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙
基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯
在冰冷却下，将0.345ml草酰氯滴加到1.00g1-{4-[2-(叔丁基氨基羰基)苯基]苯基}甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯[如上面步骤(a)所述制备]于10ml二氯甲烷的溶液中，并将混合物在同样温度下搅拌2小时。然后将反应混合物用碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯冲稀，分出乙酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥并减压蒸发浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1∶1体积比的乙酸乙酯和己烷作淋洗剂，给出0.69g标题化合物晶体。
此化合物的熔点和核磁共振谱与实施例70(a)所述得到的化合物完全相同。71(c)  4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四
   唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯
仿效与实施例70(b)所述类似的过程，但用1-(2′-氰基联苯-4-基)甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯[如上面步骤(b)所述制备]，得到91％产率的标题化合物。
此化合物的核磁共振谱与实施例18(b)所述得到的化合物完全相同。
                实施例724-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯(化合物号2-7)72(a)1-[(2′-叔丁氧羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-
 1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯
仿效与实施例68(a)所述类似的过程，但用4.80g 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(如制备9所述制备)，6.94g 4′-溴甲基联苯-2-羧酸叔丁酯和2.28g叔丁醇钾，得到7.50g标题化合物晶体，熔点90-91℃。NMR(CDCL3)δppm：
0.97(3H，三重峰，J=7Hz)；1.23(3H，三重峰，J=7Hz)；
1.25(9H，单重峰)；1.60(6H，单重峰)；1.82(2H，六重峰，J=7Hz)；
2.67(2H，三重峰，J=7Hz)；4.24(2H，四重峰，J=7Hz)；
5.51(2H，单重峰)；5.72(1H，单重峰)；6.87-7.85(8H，多重峰)。72(b)1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲
 基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯
仿效与实施例18(b)所述类似的过程，但用0.80g1-[(2′-叔丁氧羰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯[如上面步骤(a)所述制备]和4N氯化氢的二噁烷溶液，得到0.67g标题化合物盐酸盐的无定形粉末。NMR(DMSO-d6)δppm：
0.88(3H，三重峰，J=7Hz)；1.14(3H，三重峰，J=7Hz)；1.50-
1.65(2H，多重峰)；1.60(6H，单重峰)；3.00(2H，三重峰，J=7
Hz)；4.20(2H，四重峰，J=7Hz)；5.63(2H，单重峰)：7.13-7.75(
8H，多重峰)。72(c)1-[(2′-氨基甲酰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-
 1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯
在冰冷却下，将3ml草酰氯滴加到4.00g 1-{(2′-羧基联苯-4-基)-甲基}-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯盐酸盐[如上步骤(b)中所述制备]于40ml二氯甲烷的溶液中，产生的混合物在室温搅拌2小时。然后，将混合物减压蒸发浓缩。然后加苯到剩余物中，并将混合物再次减压蒸发浓缩，以除去残留的草酰氯。在冰冷却下，将晶状残渣悬浮于100ml乙酸乙酯，并与15ml浓氨水混合，然后再将混合物在室温搅拌10分钟。将乙酸乙酯层分出，水洗，无水硫酸镁干燥，并减压蒸发浓缩。晶状残渣再用二异丙基醚洗涤，给出2.97g标题化合物，熔点148-151℃。NMR(CDCL3)δppm；
0.96(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.19(3H，三重峰，J=7Hz)；
1.64(6H，单重峰)；1.73(2H，六重峰，J=7.5Hz)；
2.65(2H，三重峰.J=7.5 Hz)；4.24(2H，四重峰，J=7Hz)；
5.36(1H，宽单峰)；5.49(2H，单重峰)；5.66(1H，宽单峰)；
5.76(1H，单重峰)；6.99(2H，两重峰，J=8Hz)；
7.32-7.53(5H，多重峰)；7.71(1H，两重峰，J=6Hz)。72(d)1-(2′-氰基联苯-4-基)甲基)-4-(1-羟基-1-甲基乙
基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯
在含有冰和氯化钠的冷浴冷却下，将264μl三氟乙酸酐加到0.70g 1-[(2′-氨基甲酰基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯[如上面步骤(c)所述制备)和0.43ml三乙胺于7ml二氯甲烷的溶液中，产生的混合物在同样温度下搅拌30分钟。然后，将反应混合物用碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯冲稀，将乙酸乙酯层分出，无水硫酸镁干燥，并减压蒸发浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用1∶1体积比的乙酸乙酯和己烷的混合物作淋洗剂，给出0.60g标题化合物晶体。
此化合物的熔点和核磁共振谱与实施例70(a)中所述得到的化合物完全相同。72(e)4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四
 唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯
仿效与实施例70(b)所述类似的过程，但用1-(2′-氰基联苯-4-基)甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯[如上面步骤(d)所述制备]，以90％的产率得到标题化合物。
此化合物的核磁共振谱与实施例18(b)中所述得到的化合物完全相同。
                  实施例734-(1-羟基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸新戊酰氧甲基酯73(a)4-(1-羟基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑
 -5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸新戊酰氧甲基酯
将196mg氢氧化锂-水合物于15ml水的溶液加到2.87g4-(1-羟基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯[如实施例42(a)所述制备]于30ml二噁烷的溶液中，产生的混合物在室温搅拌16小时。然后，往混合物中加入细小片干冰，将其减压蒸发至干。残余物溶于40mlN,N-二甲基乙酰胺，再往溶液中加入0.45g碳酸钾和1.1ml新戊酰氧甲基氯。产生的混合物在50℃搅拌3小时。然后往反应混合物中加入水和乙酸乙酯，将乙酸乙酯层分出，无水硫酸镁干燥，减压蒸发浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用1∶1体积比乙酸乙酯和乙烷混合物作淋洗剂，给出2.41g标题化合物无定形粉末。NMR(CDCL3)δppm：
0.88(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.17(9H，单重峰)；1.50(3H，两重峰，J=6Hz)；1.69(2H，六重峰，，J=7.5Hz)；2.51(2H，三重峰，J=7.5
Hz)；3.62(1H，两重峰，J=8Hz)；5.17-5.29(1H，多重峰)；5.37
(1H，两重峰，J=16.5Hz)；5.46(1H，两重峰，J=16.5Hz)；5.77(1
H，两重峰，J=5.5Hz)；5.82(1H，两重峰，J=5.5Hz)；6.75(2H，两
重峰，J=8.5Hz)；6.92-7.89(20H，多重峰)；7.90(1H，两重峰，
J=7.5Hz)。73(b)4-(1-羟基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)
 苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸新戊酰氧甲基酯
仿效与实施例35(C)所述相似的过程，但用2.87g4-(1-羟基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸新戊酰氧甲基酯[如上面步骤(a)所述制备]，和75％V/V含水乙酸，得到1.21g标题化合物粉末。NMR(CDCL3)δppm：
0.90(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.13(9H，单重峰)；
1.43(3H，两重峰，J=6.5Hz)；1.67(2H，六重峰，J=7.5Hz)；
2.55(3H，三重峰，J=7.5Hz)；5.16(1H，四重峰，J=6.5Hz)；
5.40(1H，两重峰，J=16.5Hz)；5.51(1H，两重峰，J=16.5Hz)；
5.80(1H，两重峰，J=6Hz)；5.85(1H，三重峰，J=6Hz)；
6.86(2H，两重峰，J=8Hz)；7.08(2H，两重峰，J=8Hz)；
7.40-7.61(3H，多重峰，)；7.92(1H，两重峰，J=7.5Hz)。
                  实施例744-(1-羟基-2,2-二甲基丙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-甲酰胺(化合物5-37)74(a)2-丙基-4-新戊酰基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-
  基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈
在冰冷却下，将1.08g叔丁醇钾加到2.00g 2-丙基-4-新戊酰基咪唑-5-腈(如制备41中所述制备)于20ml N,N-二甲基乙酰胺的溶液中，产生的混合物在同样温度下搅拌10分钟。然后往溶液中加入6.10g 4-[2-(三苯甲基四唑基-5-基)苯基]苄基溴，产生的混合物在50℃搅拌4小时。然后，往混合物中加入乙酸乙酯和水，分出乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥并减压蒸发浓缩。糖浆状残留物通过硅胶柱色谱纯化，用1∶3和1∶2体积比的乙酸乙酯和己烷混合物作淋洗剂，给出5.44g标题化合物晶体，熔点107-110℃。NMR(CDCL3)δppm：
0.92(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.42(9H，单重峰)；
1.72(2H，六重峰，J=7.5Hz)：2.50(2H，三重峰，J=7.5Hz)；
5.09(2H，单重峰，)；6.92(2H，两重峰，J=8Hz)；
7.13-7.53(20H，多重峰，)；7.95(1H，两重峰，J=7Hz)。74(b)4-(1-羟基-2,2-二甲基丙基)-2-丙基-1-{4-[2
-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈
将108mg硼氢化钠于20ml乙醇的溶液加到2.00g 2-丙基-4-新戊酰基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈[如上面步骤(a)所述制备]于40ml四氢呋喃的溶液中，混合物在室温搅拌2.5小时。然后将反应混合物减压蒸发浓缩，剩余物溶于乙酸乙酯和水的混合物。将乙酸乙酯层分出，水洗，无水硫酸镁干燥，减压蒸发浓缩。糖浆状残余物在1∶4体积比的乙酸乙酯和己烷混合物中结晶，给出1.93g标题化合物晶体，熔点115-117℃。NMR(CDCL3)δppm：
0.87(3H，三重峰，J=7.5Hz)；0.99(9H，单重峰)；
1.64(2H，六重峰，J=7.5Hz)；2.49(2H,三重峰，J=7.5Hz)；
2.76(1H，两重峰，J=7.5Hz)；4.46(1H，两重峰，J=7.5Hz)；
5.04(2H，单重峰，)；6.85-7.53(22H，多重峰)；
7.95(1H，两重峰，J=7.5Hz)。74(c)4-(1-羟基-2,2-二甲基丙基)-2-丙基-1
-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈
1.65g 4-(1-羟基-2,2-二甲基丙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈[如上步骤(b)所述制备]于24ml 75％V/V含水乙酸的悬浮液在60℃搅拌2小时。然后往反应混合物中加入6ml水，再用冰冷却。过滤除去沉淀的三苯甲醇，将滤液减压蒸发浓缩，给出1.07g标题化合物玻璃体。NMR(CDCL3)δppm；
0.87(3H，三重峰，J=7.5Hz)；0.92(9H，单重峰)；
1.63(2H，六重峰，J=7.5Hz)；2.58(2H，三重峰，J=7.5Hz)；
4.36(1H，单重峰，)；5.15(2H，单重峰，)；7.00(2H，两重峰，J=8Hz)；
7.07(2H，两重峰，J=8Hz)；7.30-7.61(3H，多重峰，)；
7.80(1H，两重峰，J=7.5Hz)。74(d)4-(1-羟基-2,2-二甲基丙基)-2-丙基-1-{4-[2
 -(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-甲酰胺
0.70g 4-(1-羟基-2,2-二甲基丙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈[如上面步骤(c)所述制备]于14ml1N氢氧化钠水溶液和7ml乙醇的混合物加热回流2小时。然后，减压蒸去反应混合物中的乙醇，往剩余物中加入乙酸乙酯和14ml1N盐酸。分出乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥，减压蒸发浓缩，给出0.45g标题化合物粉末，熔点174-176℃NMR(DMSO-d6)δppm：
0.83(3H，三重峰，J=7.5Hz)；0.88(9H，单重峰)；
1.44-1.63(2H，多重峰，)；2.46(2H，三重峰，J=7.5Hz)；
4.45(1H，单重峰，)；5.39(1H，两重峰，J=16Hz)；
5.77(1H，两重峰，J=16Hz):6.20(1H，两重峰，J=4.5Hz)；
6.91(2H，两重峰，J=8.5Hz):7.04(2H，两重峰，J=8.5Hz)；
7.47-7.63(4H，多重峰)。
                  实施例752-丁基-4-(1-羟基-2,2-二甲基丙基)1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-甲酰胺(化合物号5-99)75(a)2-丁基-4-新戊酰基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-
  基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈
仿效与实施例74(a)所述相似的过程，但用2.04g    2-丁基-4-新戊酰基咪唑-5-腈(如制备40所述制备)，5.6g 4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴和1.06g叔丁醇钾，得到5.43g标题化合物晶体，熔点103-105℃。NMR(CDCL3)δppm.
0.88(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.32(2H，六重峰，J=7.5Hz)；
1.41(9H，单重峰，)；1.66(2H，五重峰，J=7.5Hz)；
2.53(2H，三重峰，J=7.5Hz)；5.09(2H，单重峰)；
6.91-7.50(22H，多重峰，)；7.96(1H，双重峰，J=7.5Hz)。75(b)2-丁基-4-(1-羟基-2,2-二甲基丙基)-1-{4-[2
 -(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈
仿效与74(b)所述相似的过程，但用4.03g 2-丁基-4-新戊酰基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈[如上面步骤(a)所述制备]和0.22g硼氢化钠，得到3.79g标题化合物晶体，熔点134-135℃。NMR(CDCL3)δppm：
0.85(3H，三重峰，J=7.5Hz)；0.99(9H，单重峰)；
1.27(2H，六重峰，J=7.5Hz)；2.52-2.67(2H，多重峰)；
2.51(2H，三重峰，J=7.5Hz)；2.74(1H，双重峰，J=7.5Hz)；
4.45(1H，双重峰，J=7.5Hz)；5.04(2H，单重峰)；
6.85-7.53(22H，多重峰，)；7.95(1H，双重峰，J=7.5Hz)。75(c)2-丁基-4-(1-羟基-2,2-二甲基丙基)-1-{4-[2
 -(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈
仿效与实施例74(c)所述相似的过程，但用于75％V/V含水乙酸中的1.00g 2-丁基-4-(1-羟基-2,2-二甲基丙基)-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈[如上面步骤(b)所述制备]，得到0.65g标题化合物玻璃体。NMR(CDCL3)δppm：
0.91(3H，三重峰，J=7.5Hz)；0.96(9H，单重峰)；
1.28-1.42(2H，多重峰)；1.58-1.74(2H，多重峰)；
2.69(2H，三重峰，J=7.5Hz)；4.40(1H，单重峰)；
5.21(2H，单重峰，)；7.10-7.32(4H，多重峰)；
7.43-7.65(3H，多重峰，)；8.06(1H，两重峰，J=8Hz)。75(d)2-丁基-4-(1-羟基-2,2-二甲基丙基)-1-{4-[2
 -(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-甲酰胺
仿效与实施例74(d)相似的过程，但用于1N氢氧化钠水溶液中的0.34g 2-丁基-4-(1-羟基-2,2-二甲基丙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈[如上面步骤(c)所述制备]，得到0.30g标题化合物粉末，熔点157-160℃NMR(DMSO-d6)δppm：
0.79(3H，三重峰，J=7.5Hz)；0.88(9H，单重峰)；
1.16-1.30(2H，多重峰，)；1.39-1.54(2H，多重峰)；
2.59(2H，三重峰，J=7.5Hz)；4.51(1H，单重峰)；
5.46(1H，两重峰，J=16Hz)；5.73(1H，两重峰，J=16Hz)；
6.21(1H，两重峰，J=4.5Hz)；6.97(2H，两重峰，J=8.5Hz)；
7.06(2H，两重峰，J=8.5Hz)；7.51-7.70(4H，多重峰，)。
                  实施例764-(1-羟基-2-甲基丙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-甲酰胺(化合物号5-36)76(a)4-异丁酰基-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-
  基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈
仿效与实施例74(a)所述相似的过程，但用0.97g4-异丁酰基-2-丙基咪唑-5-腈(如制备39所述制备)，2.90g4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴和0.56g叔丁醇钾，得到1.90g标题化合物晶体，熔点133-134℃。NMR(CDCL3)δppm：
0.91(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.22(6H，两重峰，J=6.5Hz)；
1.69(2H，六重峰，J=7.5Hz)；2.54(2H，三重峰，J=7.5Hz)；
3.64(1H，五重峰，J=6.5Hz)；5.12(2H，单重峰)；
6.7-8.0(23H，多重峰)。76(b)4-(1-羟基-2-甲基丙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三
苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈
仿效与实施例74(b)所述相似的过程，但用1.60g4-异丁酰基-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈[如上面步骤(a)所述制备]和0.13g硼氢化钠，得到1.50g标题化合物晶体，熔点154-155℃。NMR(CDCL3)δppm：
0.87(3H，三重峰，J=7.5Hz)；0.94(3H，两重峰，J=6.5Hz)；
1.00(3H，两重峰，J=6.5Hz)；1.66(2H，六重峰，J=7.5Hz)；
2.12(1H，六重峰，J=6.5Hz)；2.50(2H，三重峰，J=7.5Hz)；
4.54(1H，两重峰，J=6Hz)；5.04(2H，单重峰)；
6.85-6.95(6H，多重峰)；7.14(2H，两重峰，J=8.5Hz)：
7.23-7.53(14H，多重峰)；7.94(1H，两重峰，J=7.5Hz)。76(c)4-(1-羟基-2-甲基丙基)-2-丙基-1-{4-[2-(
 四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈
仿效与实施例74(c)所述相似的过程，但用在75％V/V含水乙酸中的1.36g4-(1-羟基-2-甲基丙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈[如上面步骤(b)所述制备]，得到0.87g标题化合物玻璃体。NMR(CDCL3)δppm：
0.77(3H，两重峰，J=6.5Hz)；0.81(3H，三重峰，J=7.5Hz)；
0.93(3H，两重峰，J=6.5Hz)；1.54(2H，六重峰，J=7.5Hz)；
1.92-2.07(1H，多重峰，)；2.55(2H，三重峰，J=7.5Hz)；
4.33(1H，两重峰，J=7.5Hz)；5.12(2H，单重峰)；
6.96-6.99(4H，多重峰，)；7.35-7.69(3H，多重峰)：
7.71(1H，两重峰，J=7.5Hz)。76(d)4-(1-羟基-2-甲基丙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑
-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-甲酰胺
仿效与实施例74(d)所述类似的过程，但用于1N氢氧化钠水溶液中的0.90g4-(1-羟基-2-甲基丙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈[如上面步骤(c)所述制备]，得到0.64g标题化合物粉末，熔点153-157℃。NMR(DMSO)-d6)δppm：
0.69(3H，两重峰，J=6.5Hz)；0.81(3H，三重峰，J=6.5Hz)；
0.99(3H，三重峰，J=6.5Hz)；1.49(2H，六重峰，J=7.5Hz)；
2.05(1H，五重峰，J=6.5Hz)；2.68(2H，三重峰，J=7.5Hz)；
4.45(1H，两重峰，J=7.5Hz)；5.55(1H，两重峰，J=16.5Hz)；
5.70(1H，两重峰，J=16.5Hz)；7.02(2H，两重峰，J=8.5Hz)；
7.08(2H，两重峰，J=8.5Hz)；7.51-7.71(4H，多重峰，)。
                  实施例772-丁基-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-甲酰胺(化合物号5-98)77(a)2-丁基-4-异丁酰基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)
  苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈
仿效与实施例74(a)所述相似的过程，但用1.42g2-丁基-4-异丁酰基咪唑-5-腈(如制备27所述制备)，4.49g4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苄基溴和0.76g叔丁醇钾，得到3.04g标题化合物晶体，熔点115-116℃NMR(CDCL3)δppm：
0.87(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.22(6H，两重峰，J=6.5Hz)；
1.31(2H，六重峰，J=7.5Hz)；1.63(2H，五重峰，J=7.5Hz):
2.57(2H，三重峰，J=7.5Hz)；3.64(1H，七重峰，J=7.5Hz)；
5.11(2H，单重峰)；6.90-7.52(22H，多重峰)；
7.96(1H，两重峰，J=9Hz)。77(b)2-丁基-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1-{4-[2-(三
  苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈
仿效与实施例74(b)所述相似的过程，但用2.00g2-丁基-4-异丁酰基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈[如上面步骤(a)所述制备]和0.22g硼氢化钠，得到1.68g标题化合物晶体，熔点127-128℃。NMR(CDCL3)δppm：
0.85(3H，三重峰，J=7.5Hz):0.93(3H，两重峰，J=6.5Hz)；
1.00(3H，两重峰，J=6.5Hz)；1.26(2H，六重峰，J=7.5Hz)；
1.59(2H，五重峰，J=7.5Hz):2.13(1H，六重峰，J=6.5Hz)；
2.52(2H，三重峰，J=7.5Hz)；4.53(1H，两重峰，J=6Hz)；
5.04(2H，单重峰)；6.85-7.52(22H，多重峰)；
7.95(1H，两重峰，J=9Hz)。77(c)2-丁基-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1-{4-[2-(四
 唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈
仿效与实施例74(c)所述相似的过程，但用在75％V/V含水乙酸中的1.29g 2-丁基-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈[如上面步骤(b)所述制备]，得到0.83g标题化合物玻璃体。NMR(CDCL3)δppm：
0.81(3H，两重峰，J=6.5Hz)；0.83(3H，三重峰，J=7.5Hz)；
0.95(3H，两重峰，J=6.5Hz)；1.26(2H，六重峰，J=7.5Hz)；
1.54(2H，五重峰，J=7.5Hz)；1.97-2.09(1H，多重峰)，
2.59(2H，三重峰，J=7.5Hz)；4.37(1H，两重峰，J=6.5Hz)；
5.14(2H，单重峰)；6.98(2H，两重峰，J=8.5Hz)；
7.05(2H，两重峰，J=8.5Hz)；7.32-7.60(3H，多重峰，)；
7.77(1H，两重峰，J=7.5Hz)。77(d)2-丁基-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1-{4-[2-(四
 唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-甲酰胺
仿效与实施例74(d)所述相似的过程，但用于1N 氢氧化钠水溶液中的0.34g 2-丁基-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-腈[如上面步骤(c)所述制备]，得到0.24g标题化合物粉末，熔点155-157℃。NMR(DMSO-d6)δppm：
0.69(3H，两重峰，J=6.5Hz)；0.79(3H，三重峰，J=7.5Hz)；
0.93(3H，两重峰，J=6.5Hz)；1.22(2H，六重峰，J=7.5Hz)；
1.45(2H，五重峰，J=7.5Hz)；2.00-2.12(1H，多重峰)；
2.65(2H，三重峰，J=7.5Hz)；4.41(1H，两重峰，J=8Hz)；
5.53(1H，两重峰，J=16Hz):5.71(1H，两重峰，J=16Hz)；
7.00(2H，两重峰，J=8.5Hz)；7.07{2H，两重峰，J=8.5Hz):
7.50-7.71(4H，多重峰)。
                    实施例784-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯(化合物号2-17)78(a)4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三
 苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲
基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯
在冰冷却下，将2.65g氢氧化锂-水合物于158ml水的溶液加到30g4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯[如实施例18(a)所述制备]于344ml二噁烷的溶液中，产生的混合物在5-10℃搅拌20小时。然后，经混合物中加入小片干冰，再减压蒸发浓缩至约100ml的体积。往浓缩液中加入乙酸乙酯和氯化钠，搅拌混合物。分出乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，并减压蒸发浓缩，给出4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸锂玻璃体。在冰冷却下，往整个这些羧酸锂盐于160mlN,N-二甲基乙酰胺的溶液中加入6.08g碳酸钾，然后再在冰冷却下往混合物中滴加11.2g4-氯甲基-5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯(74％纯度)于266mlN,N-二甲基乙酰胺的溶液。产生的混合物在50℃搅拌3小时。然后往反应混合物中加入乙酸乙酯和水，分出乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥并减压浓缩。剩余物在二异丙基醚中结晶，给出29.3g标题化合物晶体，熔点98-100℃(分解)。
此化合物的核磁共振谱与实施例61(a)中所述获得的化合物完全相同。78(b)4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四
 唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧
 代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯
将75ml水加到29.3g 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯[如上面步骤(a)所述制备]于225ml乙酸的悬浮液中，产生的混合物在60℃搅拌1.5小时。然后往混合物中加入75ml水，然后冷却。过滤除去沉淀的三苯甲醇，滤液减压蒸发浓缩。往剩余物中加入甲苯，将混合物再次减压蒸发浓缩，以除去残留的水和乙酸。剩余物在乙酸乙酯中结晶，给出16.6g标题化合物晶体，熔点177-180℃(分解)。
此化合物的核磁共振谱与实施例61(b)中所述得到的化合物完全相同。
                  实施例794-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯79(a)4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三
 苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯
将1.00g 1-(2′-氰基联苯-4-基)甲基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯[如实施例71(b)中所述制备]和1.00g叠氮化三丁基锡于7.5ml甲苯的溶液在100℃搅拌5天。然后往混合物中加入2.5g碳酸氢钠和20ml水，产生的混合物在室温搅拌8小时。然后，将混合物用乙酸乙酯冲稀，并用3N盐酸酸化至PH值为3。分出乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥，并减压蒸发浓缩，给出糖浆状4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯。往整个这些糖浆状物于15ml吡啶的溶液中加入0.80g三苯甲基氯，混合物在60℃搅拌4小时。然后将反应混合物减压蒸发浓缩，剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用1∶1体积比的乙酸乙酯和己烷的混合物作淋洗剂；然后在二异丙基醚中结晶，给出1.15g标题化合物晶体。
此化合物的核磁共振谱与实施例18(a)中所述得到的化合物完全相同。79(b)4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四
 唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧
 代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯
仿效与实施例78(a)和78(b)中所述相似的过程，但用4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯[如上面步骤(a)所述制备]，以71％的产率得到标题化合物。
此化合物的核磁共振谱与实施例61(b)中所述得到的化合物完全相同。
                  实施例802-乙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸新戊酰氧甲基酯80(a)2-乙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(三苯
  甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸新戊酰氧
  甲基酯
仿效与实施例78(a)所述相似的过程，但用2.25g 2-乙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯[如实施例68(a)所述制备]，并用203mg氢氧化锂-水合物水解，0.90g新戊酰氧甲基氯酯化，得到2.53g标题化合物玻璃体(通过硅胶柱色谱纯化，用1∶1体积比的乙酸乙酯和己烷的混合物作淋洗剂)。NMR(CDCL3)δppm：
1.14(9H，单重峰)；1.19(3H，三重峰，J=7.5Hz)；
1.64(6H，单重峰)；2.50(2H，四重峰，J=7.5Hz)；
5.34(2H，单重峰)；5.43(1H，单重峰)；5.72(2H，单重峰)；
6.73(2H，两重峰，J=8Hz)；6.92-7.49(20H，多重峰)；
7.90(1H，两重峰，J=8.5Hz)。80(b)2-乙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(四
 唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸新戊酰氧甲基酯
仿效与实施例78(b)所述相似的过程，但用2.53g2-乙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸新戊酰氧甲基酯[如上面步骤(a)所述制备]和28ml75％V/V含水乙酸，得到1.70g标题化合物玻璃体。NMR(CDCL3)δppm；
1.09(9H，单重峰)；1.24(3H，三重峰，J=7.5Hz):
1.59(6H，单重峰)：2.64(2H，四重峰，J=7.5Hz)：
5.41(2H，单重峰)；5.79(2H，单重峰)；
6.86(2H，两重峰，J=8.5Hz)；7.11(2H，两重峰，J=8.5Hz)；
7.42-7.62(4H，多重峰)。
                  实施例812-乙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯(化合物号2-73)81(a)2-乙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(三
 苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲
 基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯
仿效与实施例78(a)所述相似的过程，但用2.25g2-乙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯[如实施例68(a)所述制备]，并用203mg氢氧化锂-水合物水解，0.95g4-氯甲基-5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯(74％纯度)酯化，得到1.23g标题化合物晶体，熔点145℃。NMR(CDCL3)δppm：
1.21(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.63(6H，单重峰)；
1.98(3H，单重峰)；2.55(2H，四重峰，J=7.5Hz)；
4.73(2H，单重峰)；5.30(2H，单重峰)；5.59(1H，单重峰)；
6.69(2H，两重峰，J=8Hz)；6.90-7.53(20H，多重峰)；
7.87(1H，两重峰，J=8Hz)。81(b)2-乙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(四
 唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧
 代1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯
仿效与实施例78(b)所述相似的过程，但用1.90g2-乙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯[如上面步骤(a)所述制备]和20ml75％V/V含水乙酸，得到1.23g标题化合物晶状粉末。NMR(CDCL3和DMSO-d6)δppm：
1.24(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.54(6H，单重峰)；
2.10(3H，单重峰)；2.69(2H，五重峰，J=7.5Hz)；
4.99(2H，单重峰)；5.44(2H，单重峰)；6.86(2H，两重峰，J=8.5Hz)
7.08(2H，两重峰，J=8.5Hz)；7.50-7.65(4H，多重峰)。
                      制备1
2-丁基咪唑-4,5-二腈
51.4g二氨基顺丁烯二腈(diaminomaleonitrile)和85.6g原戊酸三甲酯于300ml乙腈中的悬浮液在油浴中保持85℃搅拌6小时。然后将反应混合物减压蒸发浓缩，浓缩物经过硅胶短柱色谱纯化，用1∶1体积比的乙酸乙酯和己烷的混合物作淋洗剂，给出99g1-氨基-2-N-(1-甲氧基亚戊基)氨基丁二腈。将所有此化合物溶于300ml二甲苯，产生的溶液在油浴中保持150℃搅拌8小时，然后将反应混合物浓缩至原体积的一半，在室温下放置。过滤收集沉淀出的晶体，并用少量二甲苯洗涤，给出55.2g标题化合物，熔点109-111℃。
                    制备2
2-丁基咪唑-4,5-二羧酸
将100g2-丁基咪唑-4,5-二腈(如制备1中所述制备)于1升6N盐酸的溶液加热回流7小时，然后将反应混合物在室温放置过夜。然后过滤收集沉淀出的晶体，并用水和少量丙酮洗涤，给出84g标题化合物，熔点261-263℃。
                    制备3
2-丁基咪唑-4,5-二羧酸二乙酯
在室温，搅拌下，将干燥的氯化氢通入40g2-丁基咪唑-4,5-二羧酸(如制备2所述制备)于600ml乙醇的悬浮液中，通气2小时以产生溶液。此溶液在室温放置18小时，然后将反应混合物减压蒸发浓缩。浓缩物再与乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液混合，并加入粉状碳酸氢钠中和。分出乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂。产生的晶状残渣用二异丙基醚和己烷的混合物研磨，过滤收集，给出43g标题化合物，溶点82-84℃。
                    制备4
2-丁基咪唑-4,5-二羧酸二甲酯
重复与制备3所述相似的过程，用40g2-丁基咪唑-4,5-二羧酸，只是用甲醇代替乙醇，给出41.6g标题化合物晶体，熔点88℃。
                    制备5
4-乙酰基-2-丁基-5-氰基咪唑5(ⅰ)2-丁基-1-三苯甲基咪唑-4,5-二腈
在冰冷却下，将1.25g氢化钠(在矿物油中55％W/W的分散体)加到5g2-丁基咪唑-4,5-二腈(如制备1所述制备)于50mlN,N-二甲基甲酰胺的溶液中，将所得混合物搅拌15分钟。然后加入10g三苯甲基氯，反应混合物在50℃搅拌6小时。之后，将其与乙酸乙酯和水混合、产物用乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。产生的剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用1∶5体积比的乙酸乙酯和己烷的混合物作淋洗剂，给出9.83g浆状标题化合物，将其静置固化。固体熔点144-147℃(分解并在94-98℃变色)。NMR(CDCL3),δppm：
0.60(3H，三重峰，J=7Hz)；0.5-1.4(4H，多重峰)；
2.03(2H，三重峰，J=7Hz)；
7.0-7.6(15H，多重峰)。5(ⅱ)4-乙酰基-2-丁基-5-氰基-1-三苯甲基咪唑
室温下，氮气氛中，将11.1ml 2M碘化甲基镁的二乙醚溶液慢慢滴加到4.5g2-丁基-1-三苯甲基咪唑-4,5-二腈[如上面步骤(ⅰ)所述制备]于45ml四氢呋喃的溶液中，产生的混合物在室温搅拌3小时。然后在冰冷却下，往混合物中加入饱和氯化铵水溶液。分出四氢呋喃层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，并减压蒸发浓缩给出浓缩物。水层再次用少量乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并减压蒸发浓缩。产生的萃取液与前面的浓缩液合并，产生的粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用3∶1体积比的己烷和乙酸乙酯的混合物作淋洗剂，产物用乙酸乙酯和己烷混合物重结晶，给出1.46g标题化合物，熔点159-160℃(分解)。NMR(CDCL3),δppm：
0.60(3H，三重峰，J=7Hz)；0.5-1.5(4H，多重峰)；
2.08(2H，三重峰，J=7Hz)；
2.58(3H，单重峰)：7.1-7.6(15H，多重峰)。5(ⅲ)4-乙酰基-2-丁基-5-氰基咪唑
1.78g4-乙酰基-2-丁基-5-氰基-1-三苯甲基咪唑[如上面步骤(11)所述制备]于80％V/V含水乙酸中的悬浮液在60℃搅拌1小时。这样得到的溶液减压蒸发至干。产生的残余物通过硅胶柱色谱纯化，用3∶1体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作淋洗剂，给出0.66g标题化合物无色固体，熔点77-78℃。NMR(CDCL3),δppm：
0.93(3H，三重峰，J=7Hz)；1.0-2.1(4H，多重峰)；
2.72(3H，单重峰)；2.89(2H，三重峰，J=7Hz)。
                  制备6
4-苯甲酰基-2-丁基-5-氰基咪唑6(ⅰ)4-苯甲酰基-2-丁基-5-氰基-1-三苯甲基咪唑
仿效与制备5(ⅱ)所述相似的过程，通过10g2-丁基-1-三苯甲基咪唑-4,5-二腈[如制备5(ⅰ)所述制备]于100ml四氢呋喃的溶液与25ml2M碘化苯基镁的乙醚溶液反应，得到10.3g标题化合物无定形固体。NMR(CDCL3),δppm：
0.67(3H，三重峰，J=7Hz):0.5-1.5(4H，多重峰)；
2.11(2H，三重峰，J=7Hz)；7.1-8.0(20H，多重峰)。
6(ⅱ)4-苯甲酰基-2-丁基-5-氰基咪唑
将10.3g4-苯甲酰基-2-丁基-5-氰基-1-三苯甲基咪唑[如上面步骤(ⅰ)所述制备]于80％V/V含水乙酸中的悬浮液在60℃搅拌5小时。然后，将所得溶液减压蒸发浓缩，浓缩物通过硅胶柱色谱纯化，用2∶1体积比的己烷和乙酸乙酯混合物作淋洗剂。产生的油状产物溶于四氯化碳，溶液在室温放置，沉淀出晶体，将其过滤收集，给出4.46g标题化合物，熔点121-122℃。NMR(CDCL3),δppm：
0.90(3H，三重峰，J=7Hz)；1.0-2.3(4H，多重峰)；
2.85(2H，三重峰，J=7Hz)；7.2-8.0(5H，多重峰)；
11.0-12.1(1H，宽峰)。
                  制备72-丁基-5-氰基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑7(ⅰ)2-丁基-5-氰基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-三苯
甲基咪唑
在室温，搅拌下，将1ml 2M碘化甲基镁的四氢呋喃溶液滴加到840mg4-乙酰基-2-丁基-5-氰基-1-三苯甲基咪唑[如制备5(ⅱ)所述制备]于15ml四氢呋喃的溶液中，产生的混合物在40℃搅拌1小时。将混合物冷却，然后往里面滴加饱和氯化铵水溶液。分出四氢呋喃层，并减压蒸发浓缩。浓缩物通过硅胶柱色谱纯化，用2∶1体积比的己烷和乙酸乙酯作淋洗剂，给出539mg标题化合物无色固体，熔点151-152℃。NMR(CDCL3),δppm：
0.60(3H，三重峰，J=7Hz)；0.6-1.5(4H，多重峰)；
1.59(6H，单重峰)；2.01(2H，三重峰，J=7Hz)；
3.78(1H，单重峰)；7.0-7.6(15H，多重峰)。7(ⅱ)2-丁基-5-氰基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑
1.3g2-丁基-5-氰基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-三苯甲基咪唑[如上面步骤(ⅰ)所述制备]和26ml75％V/V含水乙酸的混合物在50℃搅拌3小时，然后减压蒸去溶剂。产生的残余物用四氯化碳洗涤，并通过硅胶柱色谱纯化，用10∶1体积比的二氯甲烷和甲醇混合物作淋洗剂，产物在四氯化碳中结晶，给出0.6g标题化合物无色晶体，熔点171-172℃。NMR(CDCL3+CD3OD),δppm；
0.90(3H，三重峰，J=7Hz)；1.0-2.0(4H，多重峰)；
1.62(6H，单重峰)；2.68(2H，三重峰，J=7Hz)。
                  制备8
2-丁基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯
在氮气氛中，将5.36g2-丁基咪唑-4,5-二羧酸二乙酯(如制备3中所述制备)于100ml四氢呋喃的溶液冷却到-30℃，并在-30至-20℃将32ml溴化甲基镁溶液(在四氢呋喃中2.5M)滴加到冷却的溶液中。再将反应混合物在0℃搅拌1.5小时，随后与乙酸乙酯和氯化铵水溶液混合。将乙酸乙酯层分出，无水硫酸镁干燥，并减压蒸去溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用1∶20体积比的甲醇和二氯甲烷混合物作淋洗剂，给出5.01g油状标题化合物。NMR(CDCL3),δppm：
0.90(3H，三重峰，J=7Hz)；1.32(3H，三重峰，J=7Hz)；
1.2--2.0(4H，多重峰)；1.64(6H，单重峰)；
2.70(2H，三重峰，J=7Hz)；4.33(2H，四重峰，J=7Hz)；
5.97(1H，宽单峰)；10.2(1H，宽单峰)。
                    制备9
4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯
仿效与制备8所述相似的过程，通过3.01g2-丙基咪唑-4,5-二羧酸二乙酯(如制备12所述制备)与16ml2.5M溴化甲基镁的四氢呋喃溶液反应得到2.34g油状标题化合物。化合物在室温放置结晶，给出熔点69-71℃的产物，再将其在二异丙基醚中重结晶，给出熔点101-102℃的产物。NMR(CDCL3),δppm：
0.96(3H，三重峰，J=7Hz)；1.35(3H，三重峰，J=7Hz)；
1.64(6H，单重峰)；1.81(2H，六重峰，J=7Hz)；
2.68(2H，三重峰，J=7Hz)；4.35(2H，四重峰，J=7Hz)；
5.81(1H，单重峰)；9.9(1H，宽单峰)。
                  制备10
2-丙基咪唑-4,5-二腈
仿效与制备1所述相似的过程，但用16.0g二氨基顺丁烯二腈(diaminomaleonitrile)和24g原丁酸三甲酯，得到18.7g标题化合物晶体，熔点141-144℃。
                  制备11
2-丙基咪唑-4,5-二羧酸
仿效与制备2所述相似的过程，但用18.2g2-丙基咪唑-4,5-二腈(如制备10所述制备)，得到9.95g标题化合物晶体，熔点261-263℃。
                  制备12
2-丙基咪唑-4,5-二羧酸二乙酯
仿效与制备3所述类似的过程，但用10.0g2-丙基咪唑-4,5-二羧酸(如制备11中所述制备)，得到9.55g标题化合物晶体，熔点81-83℃。
                  制备13
2-丁基-4-(1-乙基-1-羟基丙基)咪唑-5-羧酸乙酯
仿效与制备8所述相似的过程，通过使2.68g2-丁基咪唑-4,5-二羧酸二乙酯(如制备3所述制备)与3.0M溴化乙基镁的二乙醚溶液反应，得到2.68g标题化合物晶体，熔点63-64℃。NMR(CDCL3),δppm：
0.82(6H，三重峰，J=7Hz)；0.93(3H，三重峰，J=7Hz)；
1.38(3H，三重峰，J=7Hz)；1.31-1.45(2H，多重峰)；
1.65-1.76(2H，多重峰)；1.79-1.89(2H，多重峰)；
1.97-2.11(2H，多重峰)；2.76(2H，三重峰，J=7.5Hz)；
4.36(2H，四重峰，J=7Hz)；5.70(1H，宽单峰)。
                  制备14
2-丙基-1-三苯甲基咪唑-4,5-二腈
仿效与制备5(ⅰ)相似的过程，但用7.8g2-丙基咪唑-4,5-二腈(如制备10所述制备)，2.14g氢化钠，(在矿物油中55％W/W的分散体)和17.1g三苯甲基氯，得到14.6g标题化合物晶体，熔点107℃(分解，并在102℃变黄)。NMR(CDCL3),δppm：
0.52(3H，三重峰，J=7Hz)；1.07-1.21(2H，多重峰)；
2.03(2H，三重峰，J=8Hz)；7.19-7.48(15H，多重峰)。
                    制备15
2-丁基-5-氰基-4-丙酰基-1-三苯甲基咪唑
在10℃，氮气氛中，将14ml 3M溴化乙基镁的乙醚溶液加到8.33g 2-丁基-1-三苯甲基咪唑-4,5-二腈[如制备5(ⅰ)所述制备]于83ml四氢呋喃的溶液中，产生的混合物在室温搅拌3小时。然后在冰冷却下往反应混合物中加入饱和氯比铵水溶液和乙酸乙酸的混合物。分出乙酸乙酯层，水洗并用无水硫酸镁干燥。然后减压蒸去溶剂。这样得到的晶状产品用二异丙基醚洗涤，给出4.56g标题化合物，熔点140-143℃(于83℃软化)。NMR(CDCL3),δppm：
0.61(3H，三重峰，J=7Hz)；0.84-1.14(4H，多重峰)；
1.18(3H，三重峰.J=8Hz)；2.08(2H，三重峰，J=7Hz)；
3.03(2H，四重峰，J=7Hz)；7.22-7.42(15H，多重峰)。
                    制备16
5-氰基-4-丙酰基-2-丙基-1-三苯甲基咪唑
仿效与制备15所述相似的过程，但用8.05g2-丙基-1-三苯甲基咪唑-4,5-二腈(如制备14所述制备)和14ml 3M溴化乙基镁的乙醚溶液，得到7.03g标题化合物晶体，熔点96℃(87℃时软化)NMR(CDCL3),δppm：
0.52(3H，三重峰，J=7Hz)；1.05-1.3(2H，多重峰)；
1.18(3H，三重峰，J=7Hz)；2.05(2H，三重峰，J=7Hz)；
3.03(2H，四重峰，J=7Hz)；
7.20-7.40(15H，多重峰)。
                  制备17
2-丁基-5-氰基-4-(1-羟基-1-甲基丙基)-1-三苯甲
基咪唑
在10℃，氮气氛中，将5ml 1M溴化甲基镁的四氢呋喃溶液滴加到2g2-丁基-5-氰基-4-丙酰基-1-三苯甲基咪唑(如制备15所述制备)于36ml四氢呋喃的溶液中，产生的混合物在20℃搅拌1小时，接着在30℃再搅1小时。然后，往反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯的混合物，再充分摇动。分出乙酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后，减压蒸去溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用1∶2体积比的乙酸乙酯和己烷混合物作淋洗剂，给出1.29g标题化合物晶体，熔点90-93℃。NMR(CDCL3),δppm：
0.60(3H，三重峰，J=7Hz)；0.80(3H，三重峰，J=7Hz)；
0.80--1.00(2H，多重峰)；1.00-1.13(2H，多重峰)；
1.58(3H，单重峰)；1.75-2.05(4H，多重峰)；
2.90(1H，宽单峰)；7.23-7.43(15H，多重峰)。
                  制备18
5-氰基-4-(1-羟基-1-甲基丙基)-2-丙基-1-三苯甲
基咪唑
仿效与制备17所述相似的过程，但用5.00g 5-氰基-4-丙酰基-2-丙基-1-三苯甲基咪唑(如制备16所述制备)和12.5ml1M溴化甲基镁的四氢呋喃溶液，得到3.32标题化合物晶状粉末，熔点高于120℃(110℃软化)。
0.50(3H，三重峰，J=7Hz)；0.80(3H，三重峰，J=7Hz)；
1.07-1.12(2H，多重峰)；1.58(3H，单重峰)；
1.74-2.00(4H，多重峰)；3.90(1H，宽单峰)；
7.24-7.37(15H，多重峰)。
                  制备19
2-丁基-5-氰基-4-(1-羟基-1-甲基丙基)咪唑
将1.21g2-丁基-5-氰基-4-(1-羟基-1-甲基丙基)-
1-三苯甲基咪唑(如制备17所述制备)和20ml75％V/V含水乙酸的混合物在50℃搅拌1小时，然后将混合物冷却，滤除沉淀出的三苯甲醇晶体。减压蒸发浓缩滤液，残留的水和乙酸以甲苯的共沸物减压蒸去。剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用9∶1体积比的二氯甲烷和甲醇混合物作淋洗剂，给出0.47g标题化合物晶状粉末，熔点139-142℃。NMR(DMSO-d6),δppm：
0.74(3H，三重峰，J=7Hz)；0.87(3H，三重峰，J=7Hz)；
1.21-1.34(2H，多重峰)；1.49(3H，单重峰)；
1.53-1.64(2H，多重峰)；1.72(2H，四重峰，J=7.5Hz)；
2.56(2H，三重峰，J=7Hz)；5.45(1H，单重峰)。
                    制备20
5-氰基-4-(1-羟基-1-甲基丙基)-2-丙基咪唑
仿效与制备19所述相似的方法，但用1.20g5-氰基-4-(1-羟基-1-甲基丙基)-2-丙基-1-三苯甲基咪唑(如制备18所述制备)，得到0.48g标题化合物晶状粉末，熔点157-159℃。NMR(CDCL3),δppm：
0.89(3H，三重峰，J=7.5Hz)；0.98(3H，三重峰，J=7.5Hz)；
1.57(3H，单重峰)；1.76(2H，四重峰，J=7.5Hz)；
1.83-2.08(2H，多重峰)；2.00(1H，单重峰)；
2.67(2H，三重峰，J=7.5Hz)。
                  制备21
2-丁基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸甲酯
在氮气氛中，将9.73g2-丁基咪唑-4,5-二羧酸二甲酯(如制备4中所述制备)于100ml四氢呋喃的溶液冷却至-30℃，并在-30℃至-20℃下将162ml1M溴化甲基镁的四氢呋喃溶液滴加到此溶液中。产生的混合物在0℃搅拌2.5小时，然后往里面加入乙酸乙酯和氯化铵水溶液。分出乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥，然后减压蒸去溶剂。产生的剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用1∶20体积比的甲醇和二氯甲烷混合物作淋洗剂，给出7.15g标题化合物油状物。化合物在室温放置结晶，给出熔点60-65℃的产物。NMR(CDCL3),δppm：
0.88(3H，三重峰，J=7Hz)；1.0-2.0(4H，多重峰)；
1.64(6H，单重峰)；2.69(2H，三重峰，J=7.5Hz)；
3.84(3H，单重峰)；7.35(2H，宽单峰)。
                  制备22
4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸新戊酰氧
甲基酯22(ⅰ)4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸
将0.28g氢氧化锂-水合物于5ml水中的溶液加到0.48g 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯(如制备9中所述制备)于5ml甲醇的溶液中，产生的混合物在室温搅拌18小时。然后，通过加入6.67ml1N盐酸将反应混合物的PH值调到2.3，减压蒸发将混合物浓缩至体积约2ml。过滤收集沉淀的晶体给出0.20g标题化合物，熔点232℃(分解)。NMR(DMSO-d6)，δppm：
0.87(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.48(6H，单重峰)；
1.65(2H，六重峰，J=7.5Hz)；2.62(2H，三重峰，J=7.5Hz)。22(ⅱ)4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸新戊酰氧甲基酯
将1.76mlN,N-二异丙基乙基胺加到1.14g4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸[如上面步骤(ⅰ)所述制备]干12mlN,N-二甲基乙酰胺的悬浮液中，所得混合物在室温搅拌10分钟；然后加入1.36ml新戊酰氧甲基氯。反应混合物在60℃搅拌4小时，然后将其与乙酸乙酯和水混合。将乙酸乙酯层分出，并减压蒸发浓缩。沉淀出的晶体用二异丙基醚研磨，过滤收集给出1.53g标题化合物，熔点177℃。NMR(CDCL3),δppm：
0.99(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.22(9H，单重峰)；
1.62(6H，单重峰)；1.76(2H，六重峰，J=7.5Hz)；
2.70(2H，三重峰，J=7.5Hz)；5.15(1H，宽单峰)；
5.95(2H，单重峰)。
                    制备234-(1-羟基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯23(ⅰ)4-乙酰基-2-丙基咪唑-5-腈
在10℃至15℃，氮气氛中，将194ml1M溴化甲基镁的四氢呋喃溶液滴加到10g2-丙基咪唑-4,5-二腈(如制备10所述制备)于100ml四氢呋喃的溶液中，产生的混合物在10℃至15℃搅拌30分钟。然后将反应混合物冷却，加入200ml乙酸乙酯和100ml饱和氯化铵水溶液。混合物通过加入硫酸氢钾酸化。分出有机层，无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂。剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用1∶1体积比的乙酸乙酯和己烷的混合物作淋洗剂，给出9.18g标题化合物晶体，熔点93-95℃。NMR(CDCL3),δppm：
0.99(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.83(2H，六重峰，7.5Hz)；
2.71(3H，单重峰)；2.82(2H，三重峰，J=8Hz)。23(ⅱ)4-乙酰基-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯
将4.0g4-乙酰基-2-丙基咪唑-5-腈[如上面步骤(ⅰ)所述制备]和60ml 6N盐酸的混合物加热回流搅拌8小时。然后将反应混合物减压蒸发浓缩，浓缩物溶于乙醇，然后用同样方式再次浓缩。剩余物溶于乙醇并再次蒸掉溶剂。在这一系列的溶解和浓缩共进行5次之后，剩余物溶于60ml乙醇。在室温将氯化氢气流鼓泡通入20分钟，再将溶液在室温放置16小时。再减压蒸发浓缩。将浓缩物溶于乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液，溶液通过加入碳酸氢钠中和。分出乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，产生的残余物通过硅胶柱色谱纯化，用1∶1体积比的乙酸乙酯和己烷的混合物作淋洗剂，给出3.07g标题化合物晶体，熔点76-78℃。NMR(CDCL3),δppm：
0.96(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.39(3H，三重峰，J=7Hz)；
1.82(2H，六重峰，J=7.5Hz)；2.75(3H，单重峰)；
2.80(2H，三重峰，J=7.5Hz)；4.44(2H，四重峰，J=7Hz)。23(ⅲ)4-(1-羟基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯
将125mg硼氢化钠加到1.50g 4-乙酰基-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯[如上面步骤(ⅱ)所述制备]于15ml乙醇的溶液中，产生的混合物在室温搅拌30分钟。加入2ml丙酮，混合物再续搅10分钟。然后将反应混合物减压蒸发浓缩，浓缩物溶于甲醇。溶液再次减压蒸发浓缩，剩余物通过硅胶柱色谱纯化，用1∶20和1∶10体积比的二氯甲烷和甲醇的混合物作淋洗剂，给出1.32g标题化合物晶体，熔点151-153℃。NMR(CDCL3+DMSO-d6),δppm：
0.95(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.38(3H，三重峰，J=7Hz)；
1.48(3H，两重峰J=6.5Hz)；1.74(2H，六重峰，J=7.5Hz)；
2.67(2H，三重峰，J=8Hz)；4.34(2H，四重峰，J=7Hz)；
5.28(1H，四重峰，J=6.5Hz)。
                    制备242-丁基-4-(1-羟基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯24(ⅰ)4-乙酰基-2-丁基咪唑-5-腈
仿效与制备23(ⅰ)所述相似的过程，但用10g2-丁基咪唑-4,5-二腈(如制备1所述制备)，得到9.15g标题化合物晶体，熔点77-78℃。NMR(CDCL3),δppm：
0.93(3H，三重峰，J=7Hz)；1.0-2.1(4H，多重峰)；
2.72(3H，单重峰)；2.89(2H，三重峰，J=7Hz)。24(ⅱ)4-乙酰基-2-丁基咪唑-5-羧酸乙酯
仿效与制备23(ⅱ)所述相似的过程，但用1.00g4-乙酰基-2-丁基咪唑-5-腈[如上面步骤(ⅰ)所述制备]，得到0.92g标题化合物粘性油。NMR(CDCL3),δppm：
0.88(3H，三重峰，J=7Hz)；1.1-2.1(4H，多重峰)，
1.33(3H，三重峰，J=7Hz)；2.74(3H，单重峰)：
2.82(2H，三重峰，J=7.5Hz)；4.38(2H.四重峰，J=7Hz)。24(ⅲ)2-丁基-4-(1-羟基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯
仿效与制备23(ⅲ)所述相似的过程，但用0.64g4-乙酰基-2-丁基咪唑-5-羧酸乙酯[如上面步骤(ⅱ)所述制备]，给出0.55g标题化合物晶体，熔点149℃。NMR(CDCL3+DMSO-d6),δppm：
0.91(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.37(3H，三重峰，J=7Hz)；
1.3--1.42(2H，多重峰)；1.50(3H，两重峰，J=6.5Hz)；
1.69(2H，五重峰，J=7.5Hz)；2.69(2H，三重峰，J=8Hz)；
4.34(2H，四重峰，J=7Hz)；5.26(1H，四重峰，J=6.5Hz)。
                      制备25
2-丁基-4-丙酰基咪唑-5-腈
仿效与制备24(ⅰ)所述相似的过程，但用溴化乙基镁代替溴化甲基镁，以51.9％的产率得到标题化合物，熔点84-85℃。NMR(CDCL3),δppm：
0.95(3H，三重峰，J=7Hz)；1.0-2.2(4H，多重峰)；
1.28(3H，三重峰，J=7.0Hz)；2.88(2H，三重峰，J=7Hz)；
3.15(2H，四重峰，J=7Hz)。
                        制备262-丁基-4-丁酰基咪唑-5-腈
仿效与制备24(ⅰ)所述相似的过程，但用溴化丙基镁代替溴化甲基镁，以57.2％的产率得到标题化合物，熔点91-92℃。NMR(CDCL3),δppm：
1.02(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.11(3H，三重峰J=7.5Hz)：
1.3-1.6(2H，多重峰)；1.7-2.0(4H，多重峰)；
2.88(2H，三重峰，J=8Hz)；3.13(2H，三重峰，J=7.5Hz)。
                      制备272-丁基-4-异丁酰基咪唑-5-腈
仿效与制备24(ⅰ)相似的过程，但用溴化异丙基镁代替溴化甲基镁，以36.2％的产率得到标题化合物，熔点88-89℃NMR(CDCL3),δppm：
0.94(3H，三重峰，J=7Hz)；1.0-2.1(4H，多重峰)；
1.30(6H，两重峰，J=7Hz)；2.91(2H，三重峰，J=7Hz)；
3.71(1H，七重峰，J=7Hz)。
                      制备284-丁酰基-2-丙基咪唑-5-腈
仿效与制备24(ⅰ)所述相似的过程，但用2-丙基咪唑-4,5-二腈(如制备10所述制备)和溴化丙基溴，以49.8％的产率得到标题化合物，熔点94-95℃。NMR(CDCL3),δppm：
1.00(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.04(3H,三重峰，J=7.5Hz)；
1.7-1.9(4H，多重峰)；2.79(2H，三重峰，J=7.5Hz)；
3.06(2H，三重峰，J=7.5Hz)。
                      制备292-丁基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-腈
仿效与制备23(ⅰ)所述相似的过程，但用4-乙酰基-2-丁基咪唑-5-腈[如制备24(ⅰ)所述制备]和溴化甲基镁的四氢呋喃溶液，以66.3％的产率得到标题化合物，熔点171-172℃。NMR(CDCL3+CD3OD),δppm：
0.91(3H，三重峰，J=7Hz)；1.0-2.1(4H，多重峰)；
1.62(6H，单重峰)；2.69(2H，三重峰，J=7Hz)。
                    制备302-丁基-4-[1-羟基-2-甲基-1-(1-甲基乙基)丙基]咪唑-5-腈
仿效与制备23(ⅰ)所述相似的过程，但用2-丁基-4-异丁酰基咪唑-5-腈(如制备27所述制备)和溴化异丙基镁的四氢呋喃溶液，以87％的产率得到标题化合物，熔点63-65℃。NMR(CDCL3),δppm：
0.7-1.0(3H，多重峰)；0.87(6H，两重峰，J=7Hz)；
0.91(6H，两重峰，J=7Hz)；1.0-2.1(4H，多重峰)；
2.0-2.9(2H，多重峰)；2.71(2H，三重峰，J=7Hz)。
                  制备314-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯
将1.76mlN,N-二异丙基乙基胺加到1.06g4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸[如制备22(ⅰ)所述制备]于10mlN,N-二甲基乙酰胺的悬浮液中，产生的混合物在室温搅拌10分钟，然后加入1.12g(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基氯，混合物在60℃搅拌4小时。然后，将反应混合物与乙酸乙酯和水混合。分出乙酸乙酯层，并减压蒸发浓缩，浓缩物通过硅胶柱色谱纯化，用1∶15体积比的甲醇和二氯甲烷的混合物作淋洗剂，给出1.14g标题化合物粘性油。NMR(CDCL3),δppm：
0.94(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.62(6H，单重峰)；
1.6-1.8(2H.多重峰)；2.19(3H，单重峰)；
2.67(2H，三重峰，J=8Hz)；5.03(2H，单重峰)。
                  制备324-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸2-苯并[c]呋喃酮基酯
仿效与制备31所述相似的过程，但用1.06g4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸[如制备22(ⅰ)所述制备]和1.15g3-溴代苯并[c]呋喃酮，得到1.63g标题化合物无定形固体。NMR(CDCL3),δppm：
0.92(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.64(6H，单重峰)；
1.6-1.75(2H，多重峰)；2.63(2H，三重峰，J=7.5Hz)；
7.63-7.79(4H，多重峰)；
7.91(1H，两重峰，J=8.5Hz)。
                      制备33
4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸异丙氧羰基氧甲基酯
按照类似于制备22(ⅱ)中所述方法，但使用1.06g4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸[按照制备22(ⅰ)中所述方法制备]和0.83g异丙氧基羰基氧甲基氯，得到1.22g标题化合物，熔点144-146℃。NMR(CDCL3),δppm：
0.98(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.32(6H，两重峰，J=6.5Hz)；1.62(6H，单重峰)：1.76(2H，六重峰，J=7.5Hz)；2.69(2H，三重峰，J=7.5Hz)；4.93(1H，五重峰，J=6.5Hz)；5.95(2H，单重峰)。
                      制备34
2-乙基咪唑-4,5-二腈
按照类似于制备1所述的方法，但使用53.3g二氨基顺丁烯二腈-(diaminomaleonitrile)和91.3g原丙酸三乙酯，得到59.5g标题化合物晶体，熔点179-181℃
                      制备35
2-乙基咪唑-4,5-二羧酸
按照类似于制备2所述的方法，但使用45.0g2-乙基咪唑-4,5-二腈(按制备34所述方法制备)，得到31.2g标题化合物晶体，熔点265-268℃。
                      制备36
2-乙基咪唑-4,5-二羧酸二乙酯
按照类似于制备3所述的方法，但使用35.0g2-乙基咪唑-4,5-二羧酸(按制备35所述方法制备)，得到38.7g标题化合物晶体，熔点83-84℃。
                      制备37
2-乙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯
按照类似于制备8所述的方法，但使用3.60g2-乙基咪唑-4,5-二羧酸二乙酯(如制备36所述方法制备)和60ml1M溴化甲基镁的四氢呋喃溶液，得到2.05g标题化合物晶体，熔点181-184℃。NMR(六氘代二甲亚砜)δppm：
1.22(3H，三重峰，J=7Hz)；1.33(3H，三重峰，J=7.5 Hz)；1.50(6H，单重峰)；2.65(2H，四重峰，J=7.5Hz)；3.30(1H，宽单峰)；4.31(2H，四重峰，J=7.5Hz)。
                      制备38
N-叔丁基-4′-溴甲基联苯基-2-甲酰胺38(ⅰ)N-叔丁基-4′-甲基联苯基-2-甲酰胺
冷却下，将5.7ml草酰氯滴加到6.91g4′-甲基联苯-2-羧酸的70ml二氯甲烷溶液中，室温搅拌混合物2小时。然后减压蒸发浓缩混合物并将残余物溶于70ml四氢呋喃中。冷却下，向混合物中滴加7.5ml叔丁胺的50ml四氢呋喃溶液，室温搅拌混合物10分钟。搅拌完毕，反应混合物用水和乙酸乙酯稀释。分离乙酸乙酯层并先用碳酸氢钠水溶液随后用氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，并减压蒸发浓缩，得到7.48g标题化合物晶体，熔点105-106.5℃(在用乙酸乙酯和己烷重结晶后)。NMR(CDCL3)δppm：1.12(9H，单重峰)；2.41(3H，单重峰)；5.04(1H，宽单峰)，7.2-7.5(7H，多重峰)；7.71(1H，两重峰，J=8Hz)。38(ⅱ)N-叔丁基-4′-溴甲基联苯-2-甲酰胺
4.39g N-溴丁二酰亚胺和50mg过氧化苯甲酰加到6.00g N-叔丁基-4′-甲基联苯-2-甲酰胺[按制备38(ⅰ)所述方法制备]的90ml四氯化碳溶液中，将混合物加热回流4小时。回流完毕，冷却反应混合物至室温，水洗，无水硫酸镁干燥并减压蒸发浓缩。残余物用柱色谱通过硅胶纯化，体积比为1∶4的乙酸乙酯和己烷混合物作为淋洗剂，得到7.04g标题化合物晶体，熔点124-126℃。NMR(CDCL3)δppm：1.14(9H，单重峰)；4.55(2H，单重峰)；4.99(1H，宽单峰)；7.30-7.72(8H，多重峰)，
                      制备394-异丁酰基-2-丙基咪唑-5-腈
按照类似于制备23(ⅰ)所述的方法，但使用8.24g2-丙基咪唑-4,5-二腈[按制备10所述的方法制备]和103ml2M碘化异丙基镁的乙醚溶液，得到45.0g标题化合物晶体，熔点90.5-91℃。NMR(CDCL3)δppm：
1.01(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.29(6H，两重峰，J=6.5Hz)；1.82(2H，六重峰，J=7.5Hz)；2.81(2H，三重峰，J=7.5Hz)；3.66(1H，七重峰，J=6.5Hz)。
                      制备40
2-丁基-4-新戊酰基咪唑-5-腈
在氮气气氛中，于10-15℃下将10.4g2-丁基咪唑-4,5-二腈(按制备1的方法制备)的150ml二氯甲烷溶液滴加到100ml2M氯化叔丁基镁的乙醚溶液中，在同样温度下搅拌混合物1小时。然后向反应混合物中滴加入200ml乙酸乙酯和100ml硫酸氢钾溶液。室温搅拌混合物20分钟。搅拌完毕，过滤除去不溶性物质，分离有机层，无水硫酸镁干燥并减压蒸发浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化，1∶3体积比的乙酸乙酯和己烷混合液作为洗脱剂，得到7.95g标题化合物晶体，熔点135-137℃。NMR(CDCL3)δppm：
0.95(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.42(2H，七重峰，J=7.5Hz)；1.46(9H，单重峰)；1.75(2H，五重峰，J=7.5H2)；2.79(2H，三重峰，J=7.5Hz)。
                  制备41
2-丙基-4-新戊酰基咪唑-5-腈
按类似于制备40所述方法，但使用3.2g2-丙基咪唑-4,5-二腈(按制备10所述方法制得)和33ml2M氯化叔丁基镁的乙醚溶液，得到2.35g标题化合物晶体，熔点176-178℃。NMR(CDCL3)δppm：
0.93(3H，三重峰，J=7.5Hz)；1.36(9H，单重峰)；1.75(2H，六重峰，J=7.5Hz)；2.68(2H，三重峰，J=7.5Hz)。

Claims (10)

1、制备式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐或酯的方法：
Figure C9210207500021
其中：R1代表具有1至6个碳原子的烷基R2和R3相同或不同，且各自代表，具有1至6个碳原子的烷基；R4代表：
氢原子；或
具有1至6个碳原子的烷基；R5代表羧基、式COOR5a基团或式-CONR8R9基团，其中R8和R9相同或不同并各自代表
氢原子，
含有1至6个碳原子的未被取代的烷基，或
被一个羧基或被一个其烷基部分具有1至6个碳原子的烷氧基羰基取代的含有1至6个碳原子的烷基，或R8和R9一同代表含有2至6个碳原子的被取代的亚烷基，该亚烷基被一个其烷基部分含有1至6个碳原子的烷氧羰基取代基取代，
以及其中R5a代表：
含有1至6个碳原子的烷基；
烷酰基氧基烷基，其中烷酰基部分和烷基部分各含有1至6个碳原子；
烷氧基羰氧基烷基，其中烷氧基部分和烷基部分各含有1至6个碳原子；
(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基；或二苯并[c]呋喃酮基R6代表氢原子；R7代表羧基或四唑-5-基；该方法包括下列步骤：
将式(Ⅱ)化合物：
Figure C9210207500031
式中：R1的定义如上所述，而Rd代表下式的基团：
Figure C9210207500032
式中R2,R3和R4的定义如上所述，或者Rd代表式-COORf基团，其中Rf代表羧基保护基，Rd代表式-COR2基团，其中R2的定义如上所述，或者Rd代表氰基；以及
Re代表氰基，羧基或式-COORf基团，其中Rf的定义如上所述，与式(Ⅲ)化合物反应，
Figure C9210207500041
式中，R6的定义如上所述；R7a代表被保护的羧基，氰基，被保护的四唑-5-基，氨基甲酰基或烷基氨基甲酰基；以及X代表卤原子；得到如下式(Ⅳ)化合物：其中Rd,Re,R1,R6和R7的定义如上所述；并且可在任何步骤中，移去保护基团，以及，如果需要，将所述基团Rd转化成下式基团，式中R2,R3和R4的定义如上所述，并且，如果需要，转化所述的Re基团成为R5基团，转化所述R7a基团成R7基团，或烷基化或酰化在R4中的羟基，得到式(Ⅰ)化合物；以及任意选择地将产物转化成盐或酯化。
2、根据权利要求1的方法，其中在所制备的式(Ⅰ)化合物是其式中的R5代表羧基或式-COOR5a基团，其中R5a代表：含有1至4个碳原子的烷基；烷酰基氧基烷基，其中烷酰基部分含有1至5个碳原子，而烷基部分含1至4个碳原子；烷氧基羰基氧烷基，其中烷氧基部分和烷基部分各含1至4个碳原子烷基部分含有1至4个碳原子；[5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基；或2-苯并[c]呋喃酮基。
3、根据权利要求2的方法，其中在所制备的式(Ⅰ)化合物中R5a代表：C1-C4烷基；烷酰基氧基烷基，其中的烷酰基部分含1至5个碳原子，烷基部分含1至2个碳原子；烷氧基羰基氧烷基，其中烷氧基部分和含有1至4个碳原子，烷基部分含有1至2个碳原子；[5-甲，基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基或2-苯并[c]呋喃酮基。
4、根据权利要求2的方法，其中在所制备的式(Ⅰ)化合物中R5a代表新戊酰氧基甲基，乙氧基羰基氧甲基，1-(乙氧基羰基氧基)乙基，异丙氧基羰基氧甲基，(1-异丙氧基羰基氧基)乙基，5-(甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯4-基)甲基或2-苯并[c]呋喃酮基。
5、根据权利要求1的方法，其中在所制备的式(Ⅰ)化合物中：R1代表含2至5个碳原子的烷基；R2和R3相同或不同，各自代表含1至4个碳原子的烷基，R4代表：
氢原子，或
含1至4个碳原子的烷基，R5代表羧基，式-COOR5a基团或式-CONR8R9基团，其中：
R5a代表
含1至4个碳原子的烷基，
烷酰基氧基烷基，其中烷酰基部分含有1至5个碳原子，而烷基部分含1至4个碳原子，
烷氧基羰基氧烷基，其中烷氧基部分含1至4个碳原子，烷基部分含1至4个碳原子，
[5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基，或
2-苯并[c]呋喃酮基；R8和R9相同或不同，且各自代表：
氢原子，
含1至4个碳原子的烷基，和
被取代的烷基，该烷基含有1至4个碳原子并被羧基或被其中的烷基部分含有2至5个碳原子的烷氧羰基取代；或者R8和R9共同代表含4或5个碳原子并被至少一个选自甲氧羰基和乙氧羰基的取代基所取代的亚烷基；以及载有由R6和R7所代表的取代基的苯环处于与其相连结的苄基的3-或4-位。
6、根据权利要求1的方法，其中在所制备的式(Ⅰ)化合物中：R1代表含2至5个碳原子的烷基；R2和R3相同或不同，且各自代表含1至4个碳原子的烷基：R4代表：
氢原子，
甲基或乙基；R5代表羧基，式-COOR5a基团或式-CONR8R9基团，其中：
R5a代表
含1至4个碳原子的烷基，
烷酰基氧基烷基，其中烷酰基部分含1至5个碳原子，而烷基部
分为甲基或乙基，
烷氧基羰氧基烷基，其中烷氧基部分含1至4个碳原子，烷基部
分为甲基或乙基，
[5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基，或
2-苯并[c]呋喃酮基；R8和R9相同或不同，且各自代表：
氢原子，
甲基，
乙基，或被至少一个选自羧基，甲氧羰基和乙氧羰基取代基所取代的被取代的甲基或乙基；或者R8和R9一同代表被选自甲氧羰基和乙氧羰基的至少一个取代基所取代的含有4或5个碳原子的被取代的亚烷基；R6代表氢原子；R7代表羧基或四唑-5-基，且处于苯环的2-或3-位；以及载有R6和R7所代表的取代基的苯环处于与其相连结的苄基的4-位上。
7、根据权利要求1的方法，其中在所制备的式(Ⅰ)化合物中：R1代表含2至5个碳原子的烷基；R2和R3相同或不同，且各自代表含有1至4个碳原子的烷基：R4代表氢原子，甲基，或乙基；R5代表羧基，式-COOR5a基团或式-CONR8R9基团，其中：
R5a代表
甲基，乙基或苄基，
烷酰氧基甲基，其中烷酰氧基部分含1至5个碳原子
1-(烷酰氧基)乙基，其中烷酰氧基部分含1至5个碳原子，
烷氧羰基氧甲基，其中烷氧基部分含1至4个碳原子，
1-(烷氧羰基氧基)乙基，其中烷氧基部分含1至4个碳原子，
[5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基]甲基，或
2-苯并[c]呋喃酮基；R8和R9相同或不同，且各自代表氢原子，甲基，乙基，甲氧羰基甲基，乙氧羰基甲基或羧甲基；或R8和R9一同代表四亚甲基，五亚甲基，1-羧基四亚甲基或1-羧基五亚甲基；R6代表氢原子；R7代表位于苯环2-位上的羧基或四唑-5-基；以及载有R6和R7所代表的取代基的苯环处于与其相连结的苄基的4-位。
8、根据权利要求1的方法，其中在所制备的式(Ⅰ)化合物中：R1代表乙基，丙基或丁基；R2和R3相同或不同，且各自代表甲基：R4代表氢原子或甲基；R5代表羧基，式-COOR5a基团，其中R5a代表：新戊酰氧基甲基，乙氧羰基氧基甲基，1-(乙氧羰基氧基)乙基，异丙氧基羰基氧甲基，1-(异丙氧羰基氧基)乙基，(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基，或2-苯并[c]呋喃酮基；R6代表氢原子；R7代表位于苯环2-位上的羧基或四唑-5-基；以及载有由R6和R7所表示的取代基的苯环位于与其相连结的苄基的4-位上：
9、根据权利要求1至4的任一项权利要求的方法，其中在所制备的式(Ⅰ)化合物中：R1代表乙基，丙基或丁基；R2和R3各代表甲基：R4代表氢原子或甲基；R5代表羧基，式-COOR5a基团，其中R5a代表，新戊酰氧基甲基，乙氧羰基氧基甲基，1-(乙氧羰基氧基)乙基，异丙氧基羰基氧甲基，1-(异丙氧基羰基氧基)乙基，(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基，或2-苯并[c]呋喃酮基；R6代表氢原子；R7代表位于苯环2-位上的羧基或四唑-5-基；以及载有R6和R7所表示的取代基的苯环位于与其相连结的苄基的4-位上。
10、根据权利要求1的方法，其中在所制备的式(Ⅰ)化合物选自下列化合物或其药物上可接受的盐：
2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸；
2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸新戊酰氧基甲酯；
2-丁基-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；
1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸；
1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-2-乙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸；
4-[(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸；
2-丁基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸；
4-[(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸新戊酰氧基甲酯；
2-丁基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸新戊酰氧基甲酯；
4-[(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；
2-丁基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；
4-[(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙氧羰基氧甲酯；
4-[(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸异丙氧羰基氧甲酯；
4-(羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸-1-(乙氧羰基氧基)乙酯；
4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸-1-(异丙氧羰基氧基)乙酯；
2-乙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸新戊酰氧基甲酯；
2-乙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；
1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸新戊酰氧基甲酯；
1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯；
1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸-2-苯并[c]呋喃酮基酯；
CN92102075A 1991-02-21 1992-02-21 制备１－联苯甲基咪唑衍生物的方法 Expired - Lifetime CN1045770C (zh)

Applications Claiming Priority (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP27098/91 1991-02-21
JP2709891 1991-02-21
JP96588/91 1991-04-26
JP9658891 1991-04-26
JP134889/91 1991-06-06
JP13488991 1991-06-06
JP167138/91 1991-07-08
JP16713891 1991-07-08
JP173972/91 1991-07-15
JP17397291 1991-07-15
JP184841/91 1991-07-24
JP18484191 1991-07-24

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN97126347A Division CN1121859C (zh) 1991-02-21 1997-12-24 用于治疗或预防高血压症的药物组合物的制备方法
CN97123452A Division CN1101384C (zh) 1991-02-21 1997-12-24 1－联苯甲基咪唑衍生物的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1065063A CN1065063A (zh) 1992-10-07
CN1045770C true CN1045770C (zh) 1999-10-20

Family

ID=27549327

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN92102075A Expired - Lifetime CN1045770C (zh) 1991-02-21 1992-02-21 制备１－联苯甲基咪唑衍生物的方法
CN97126347A Expired - Lifetime CN1121859C (zh) 1991-02-21 1997-12-24 用于治疗或预防高血压症的药物组合物的制备方法
CN97123452A Expired - Lifetime CN1101384C (zh) 1991-02-21 1997-12-24 1－联苯甲基咪唑衍生物的制备方法

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN97126347A Expired - Lifetime CN1121859C (zh) 1991-02-21 1997-12-24 用于治疗或预防高血压症的药物组合物的制备方法
CN97123452A Expired - Lifetime CN1101384C (zh) 1991-02-21 1997-12-24 1－联苯甲基咪唑衍生物的制备方法

Country Status (23)

Country Link
EP (2) EP0503785B3 (zh)
JP (1) JPH07121918B2 (zh)
KR (1) KR0128289B1 (zh)
CN (3) CN1045770C (zh)
AT (2) ATE200778T1 (zh)
CA (2) CA2229000C (zh)
CZ (1) CZ289194B6 (zh)
DE (6) DE122005000051I1 (zh)
DK (2) DK0545912T3 (zh)
ES (2) ES2157895T7 (zh)
FI (2) FI112942B3 (zh)
GR (2) GR3035906T3 (zh)
HK (2) HK1011361A1 (zh)
HU (3) HU223338B1 (zh)
IE (1) IE920540A1 (zh)
IL (3) IL101034A (zh)
IS (1) IS1756B (zh)
LU (4) LU91056I2 (zh)
NL (3) NL300133I2 (zh)
NO (6) NO304516B3 (zh)
NZ (1) NZ241681A (zh)
PT (2) PT545912E (zh)
RU (1) RU2128173C1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103012382A (zh) * 2012-12-05 2013-04-03 威海迪之雅医药化工开发有限公司 一种奥美沙坦酯的制备方法
CN107474042A (zh) * 2017-09-07 2017-12-15 浙江华海致诚药业有限公司 一种三苯甲基奥美沙坦酯的晶型h

Families Citing this family (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5616599A (en) * 1991-02-21 1997-04-01 Sankyo Company, Limited Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use
ATE199548T1 (de) * 1992-06-02 2001-03-15 Sankyo Co 4-carboxyimidazolderivate als angiotensin-ii- antagonisten und ihre therapeutische verwendung
TW259786B (zh) * 1992-12-17 1995-10-11 Sankyo Co
US5395844A (en) * 1993-06-10 1995-03-07 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Imidazole 5-position substituted angiotensin II antagonists
WO1995024902A1 (fr) * 1994-03-16 1995-09-21 Sankyo Company, Limited Reducteur de tension oculaire
TW442301B (en) 1995-06-07 2001-06-23 Sanofi Synthelabo Pharmaceutical compositions containing irbesartan
AUPN786896A0 (en) 1996-02-02 1996-02-29 Telstra Corporation Limited A network fault system
ATE283704T1 (de) * 1996-07-15 2004-12-15 Sankyo Co Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend cs- 866 und insulinresistenz verbesserndem mitteln und deren verwendung zur behandlung von arteriosklerose und xanthom
AU5576498A (en) * 1997-02-05 1998-08-26 Sankyo Company Limited Prophylactic or therapeutic agent for diabetic complication
WO2000078727A1 (fr) * 1999-06-22 2000-12-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Methode de preparation de derives d'imidazole
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
PE20010781A1 (es) * 1999-10-22 2001-08-08 Takeda Chemical Industries Ltd Compuestos 1-(1h-imidazol-4-il)-1-(naftil-2-sustituido)etanol, su produccion y utilizacion
JP4521844B2 (ja) * 2000-04-18 2010-08-11 日本曹達株式会社 ４，５−ジシアノイミダゾールの製造方法
EP1314425A4 (en) * 2000-08-30 2004-06-02 Sankyo Co MEDICINAL COMPOSITIONS FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF HEART FAILURE
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
ES2262689T3 (es) * 2000-11-21 2006-12-01 Sankyo Company, Limited Composicion que contiene un antagonista del receptor de angiotensina ii y un diuretico y su uso para el tratamiento de la hipertension.
HUP0401696A2 (hu) * 2001-08-28 2004-11-29 Sankyo Co., Ltd. Angiotenzin-II receptor antagonistát tartalmazó gyógyászati készítmény
BRPI0406987A (pt) 2003-01-31 2006-01-10 Sankyo Co Medicamento para a prevenção e/ou tratamento de arteriosclerose, medicamentos para a inibição de proliferação de células do músculo liso vascular, de formação de neoìntima dos vasos sanguìneos e de remodelação vascular, medicamento para a prevenção de restenose que segue intervenção coronária percutânea, e, medicamentos para a profilaxia e/ou tratamento de hipertensão ou doenças causadas por hipertensão ou doenças causadas por hipertensão, de doenças cardìacas, de angina do peito, de infarto miocárdico, de arritmia, de morte súbita, de insuficiência cardìaca, de hipertrofia cardìaca, de doenças renais, de nefropatia diabética, de glomerulonefrite, de nefrosclerose, de doenças cerebrovasculares, de infarto cerebral, e de hemorragia cerebral
CN1197866C (zh) * 2003-03-21 2005-04-20 上海医药工业研究院 4，6－二氢呋喃并[3,4－d]咪唑－6－酮衍生物及其盐和制备方法
ES2535291T3 (es) 2003-04-15 2015-05-08 Daiichi Sankyo Company, Limited Medoxomilo de olmesartán para prevención o tratamiento de enfermedades oculares angiogénicas
US7732162B2 (en) 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
GB0316546D0 (en) 2003-07-15 2003-08-20 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
WO2005051298A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
GB0327839D0 (en) 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
JP2005206603A (ja) * 2004-01-21 2005-08-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd カンデサルタンシレキセチルの調製
GB0402262D0 (en) 2004-02-02 2004-03-10 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
CA2555294A1 (en) 2004-02-11 2005-08-25 Marina Yu Etinger Candesartan cilexetil polymorphs
US7157584B2 (en) 2004-02-25 2007-01-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzimidazole derivative and use thereof
US20080161321A1 (en) 2004-03-17 2008-07-03 David Louis Feldman Use of Renin Inhibitors in Therapy
CN1976926A (zh) * 2004-09-02 2007-06-06 特瓦制药工业有限公司 奥美沙坦酯的制备
KR20130048281A (ko) 2004-10-08 2013-05-09 노파르티스 아게 확장기 기능장애 또는 확장기 심부전의 예방 또는 치료를 위한 레닌 억제제의 용도
KR101021828B1 (ko) 2004-10-27 2011-03-17 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 2 이상의 치환기를 갖는 벤젠 화합물
CA2591694A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing olmesartan medoxomil at ph higher than 2.5
WO2006073519A1 (en) * 2005-01-03 2006-07-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Olmesartan medoxomil with reduced levels of impurities
JP5051897B2 (ja) * 2005-04-22 2012-10-17 第一三共株式会社 骨代謝性疾患の予防又は治療のための医薬
EP1816131A1 (en) * 2006-02-06 2007-08-08 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Process for the preparation of olmesartan medoxomil
EP1910343B1 (en) * 2005-07-29 2014-10-29 Krka Process for the preparation of olmesartan medoxomil
CZ299265B6 (cs) * 2005-10-20 2008-05-28 Zentiva, A. S. Zpusob výroby 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu (candesartan cilexetilu)
CZ299902B6 (cs) * 2005-10-27 2008-12-29 Zentiva, A. S Zpusob odstranování trifenylmethanové chránicí skupiny u prekurzoru antihypertenzních léciv
EP1801111B1 (en) * 2005-12-20 2014-07-16 LEK Pharmaceuticals d.d. Novel polymorph forms of olmesartan medoxomil
WO2007097451A1 (ja) 2006-02-27 2007-08-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited 医薬パッケージ
SI1891952T1 (sl) 2006-05-04 2012-02-29 Lek Pharmaceuticals, D.D. Farmacevtski sestavek, ki vsebuje olmesartan medoksomil
WO2007148344A2 (en) * 2006-06-19 2007-12-27 Matrix Laboratories Limited Process for the preparation of olmesartan medoxomil
JP4866901B2 (ja) 2007-02-07 2012-02-01 協和発酵キリン株式会社 ３環系化合物
ZA200905537B (en) 2007-03-01 2010-10-27 Probiodrug Ag New use of glutaminyl cyclase inhibitors
BRPI0809161A2 (pt) * 2007-03-23 2014-09-16 Daiichi Sankyo Co Ltd Olmesartan medoxomil, processos para a produção do mesmo, e, para a produção de um medicamento compreendendo olmesartan medoxomil, medicamento, e, uso de olmesartan medoxomil
JP5667440B2 (ja) 2007-04-18 2015-02-12 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのチオ尿素誘導体
TWI448284B (zh) * 2007-04-24 2014-08-11 Theravance Inc 雙效抗高血壓劑
CN101311169B (zh) * 2007-05-21 2011-03-16 上海医药工业研究院 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法
CN101311168B (zh) * 2007-05-21 2010-12-08 上海医药工业研究院 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯的制备方法
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
GB0710680D0 (en) * 2007-06-05 2007-07-11 Generics Uk Ltd Novel crystalline form of olmesartan medoxmil
WO2009001661A1 (ja) * 2007-06-22 2008-12-31 Daiichi Sankyo Company, Limited アルツハイマー病の予防又は治療のための医薬
EP3239170B1 (en) 2008-06-04 2019-03-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2298763B1 (en) * 2008-06-09 2015-03-25 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for producing 1-biphenylmethylimidazole compound
EP3241839B1 (en) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US8486980B2 (en) 2008-08-06 2013-07-16 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Tricyclic compound
JP5395908B2 (ja) 2008-11-17 2014-01-22 浙江海正薬業股▲ふん▼有限公司 ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エステルの製造方法
JP2009102340A (ja) * 2008-12-04 2009-05-14 Daiichi Sankyo Co Ltd イミダゾール誘導体の製造法（２）
US20120046364A1 (en) 2009-02-10 2012-02-23 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel Sulfonic Acid-Containing Thyromimetics, and Methods for Their Use
SG175296A1 (en) 2009-04-28 2011-11-28 Daiichi Sankyo Co Ltd Novel solvate crystals
WO2010126013A1 (ja) 2009-04-28 2010-11-04 第一三共株式会社 オルメサルタンメドキソミルの製造方法
MX2012002993A (es) 2009-09-11 2012-04-19 Probiodrug Ag Derivados heterociclicos como inhibidores de ciclasa glutaminilo.
CN102050816A (zh) * 2009-10-28 2011-05-11 北京万全阳光医学技术有限公司 一种合成奥美沙坦酯的方法
HUP0900788A2 (en) 2009-12-16 2011-11-28 Sanofi Aventis Process for producing 4-bromomethyl-biphenyl derivatives
WO2011083112A2 (en) 2010-01-05 2011-07-14 Ratiopharm Gmbh Solid oral dosage form containing olmesartan medoxomil
JP6026284B2 (ja) 2010-03-03 2016-11-16 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤
MX2012010470A (es) 2010-03-10 2012-10-09 Probiodrug Ag Inhibidores heterociclicos d ciclasa de glutaminilo (qc, ec .3 2. 5).
US8541596B2 (en) 2010-04-21 2013-09-24 Probiodrug Ag Inhibitors
JP5137996B2 (ja) * 2010-04-28 2013-02-06 日本曹達株式会社 ４，５−ジシアノイミダゾールの製造方法
IT1400311B1 (it) 2010-05-10 2013-05-24 Menarini Int Operations Lu Sa Associazione di inibitori della xantina ossidasi e antagonisti del recettore dell'angiotensina ii e loro uso.
EP2425859A1 (en) 2010-08-08 2012-03-07 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret Anonim Sirketi Olmesartan formulations
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CN102206208A (zh) * 2010-12-24 2011-10-05 上海现代制药股份有限公司 含低水平杂质的奥美沙坦酯的制备方法
CN102060778B (zh) * 2010-12-24 2012-05-23 江苏江神药物化学有限公司 一种4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的合成方法
WO2012123563A1 (en) 2011-03-16 2012-09-20 Probiodrug Ag Benz imidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
CN103874697A (zh) 2011-08-03 2014-06-18 协和发酵麒麟株式会社 二苯并氧杂*衍生物
WO2013090196A1 (en) 2011-12-15 2013-06-20 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Combinations of azilsartan and chlorthalidone for treating hypertension black patients
CN103304550B (zh) * 2012-03-16 2016-01-27 湖南欧亚生物有限公司 一种奥美沙坦酯的制备方法
WO2014034868A1 (ja) 2012-08-31 2014-03-06 株式会社エーピーアイ コーポレーション ビアリール化合物の製造方法
IN2015DN02241A (zh) 2012-09-26 2015-08-21 Api Corp
EP2905029B1 (en) 2012-10-04 2018-11-21 Shionogi&Co., Ltd. Drug for inhibiting malignant tumor metastasis
CN103044407A (zh) * 2012-12-20 2013-04-17 安徽悦康凯悦制药有限公司 奥美沙坦酯的制备方法
CN103965167A (zh) * 2013-01-29 2014-08-06 通化济达医药有限公司 咪唑羧酸衍生物
JP2014152127A (ja) * 2013-02-06 2014-08-25 Tokuyama Corp オルメサルタンメドキソミルの製造方法
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
ES2847904T3 (es) 2013-07-23 2021-08-04 Daiichi Sankyo Co Ltd Medicamento para la prevención o el tratamiento de la hipertensión
CN103880825B (zh) * 2014-03-14 2019-03-05 浙江华海药业股份有限公司 一种高纯的三苯甲基奥美沙坦酯的制备工艺
CN104356069B (zh) * 2014-11-18 2016-09-14 黄冈鲁班药业有限公司 奥美沙坦酯中间体4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法及应用
CN104447564B (zh) * 2014-11-24 2016-08-31 广州天赐高新材料股份有限公司 高纯度4,5-二氰基-2-三氟甲基咪唑及其盐的制备方法
CN104402873A (zh) * 2014-12-02 2015-03-11 千辉药业（安徽）有限责任公司 一种奥美沙坦酯中间体的制备方法
CN105481842A (zh) * 2015-12-15 2016-04-13 江苏中邦制药有限公司 一种奥美沙坦酯的制备方法
EP3434284A4 (en) 2016-03-24 2019-11-13 Daiichi Sankyo Company, Limited MEDICINE FOR THE TREATMENT OF KIDNEY DISEASE
CN106749195A (zh) * 2016-12-30 2017-05-31 青岛黄海制药有限责任公司 一种奥美沙坦酯中间体杂质合成、鉴定的方法
EP3461819B1 (en) 2017-09-29 2020-05-27 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
CN109081812B (zh) * 2018-08-30 2022-08-16 黄冈鲁班药业股份有限公司 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯一水合物
KR102131359B1 (ko) 2018-09-07 2020-07-07 오토텔릭바이오 주식회사 안정성이 향상된 의약 조성물

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0028834A1 (en) * 1979-11-12 1981-05-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Imidazole-5-acetic acid derivatives, their production and use
EP0324377A2 (en) * 1988-01-07 1989-07-19 E.I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and NSaids

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5671073A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd Imidazole derivative
IE802177L (en) 1980-10-21 1981-05-12 Takeda Chemical Industries Ltd Imidazol-5-ylacetic acid derivatives
US4812462A (en) 1986-04-01 1989-03-14 Warner-Lambert Company 4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-6-carboxylic acid analogs having antihypertensive activity
CA1334092C (en) 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US5015651A (en) * 1988-01-07 1991-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists
US4916129A (en) 1989-01-19 1990-04-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Combination β-blocking/angiotensin II blocking antihypertensives
CA2016710A1 (en) 1989-05-15 1990-11-15 Prasun K. Chakravarty Substituted benzimidazoles as angiotensin ii antagonists
IE64514B1 (en) 1989-05-23 1995-08-09 Zeneca Ltd Azaindenes
GB8911854D0 (en) 1989-05-23 1989-07-12 Ici Plc Heterocyclic compounds
US5064825A (en) * 1989-06-01 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists
CA2075621A1 (en) * 1990-02-13 1991-08-14 William J. Greenlee Imidazole angiotensin ii antagonists incorporating a substituted benzyl element
US5140037A (en) * 1990-03-20 1992-08-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of central nervous system disorders with imidazole angiotensin-ii receptor antagonists

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0028834A1 (en) * 1979-11-12 1981-05-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Imidazole-5-acetic acid derivatives, their production and use
EP0324377A2 (en) * 1988-01-07 1989-07-19 E.I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and NSaids

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103012382A (zh) * 2012-12-05 2013-04-03 威海迪之雅医药化工开发有限公司 一种奥美沙坦酯的制备方法
CN103012382B (zh) * 2012-12-05 2016-10-05 迪沙药业集团有限公司 一种奥美沙坦酯的制备方法
CN107474042A (zh) * 2017-09-07 2017-12-15 浙江华海致诚药业有限公司 一种三苯甲基奥美沙坦酯的晶型h

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0578328A (ja) 1993-03-30
LU91847I2 (fr) 2011-09-26
HU223667B1 (hu) 2004-11-29
NL300375I1 (nl) 2009-04-01
ES2157895T7 (es) 2012-06-14
NO304516B3 (no) 2012-06-11
ES2156866T3 (es) 2001-08-01
ES2157895T3 (es) 2001-09-01
NL300133I2 (nl) 2004-03-01
ATE200778T1 (de) 2001-05-15
NO2009019I1 (no) 2009-09-21
HU9601179D0 (en) 1996-07-29
AU1112592A (en) 1992-08-27
NO2006012I1 (no) 2006-10-30
IL101034A (en) 1996-10-16
KR920016429A (ko) 1992-09-24
CA2061607A1 (en) 1992-08-22
FI955248A (fi) 1995-11-02
NZ241681A (en) 1993-07-27
CN1188645A (zh) 1998-07-29
IE920540A1 (en) 1992-08-26
NL300133I1 (nl) 2003-10-01
HK1011361A1 (en) 1999-07-09
IE970752A1 (en) 2000-02-23
CA2229000A1 (en) 1992-08-22
DE122009000024I1 (de) 2009-09-17
HUT60475A (en) 1992-09-28
DK0503785T3 (da) 2001-06-18
GR3035906T3 (en) 2001-08-31
RU95101430A (ru) 1997-02-20
FI112941B (fi) 2004-02-13
EP0545912A2 (en) 1993-06-09
NO920688D0 (no) 1992-02-21
LU91571I2 (fr) 2009-07-13
KR0128289B1 (ko) 1998-04-02
EP0503785B1 (en) 2001-04-25
DE122011000011I1 (de) 2011-06-16
FI920749A (fi) 1992-08-22
ATE200777T1 (de) 2001-05-15
FI112942B3 (fi) 2012-03-13
PT503785E (pt) 2001-08-30
NL300227I1 (nl) 2006-06-01
NO304516B1 (no) 1999-01-04
CZ289194B6 (cs) 2001-11-14
NO2011013I1 (no) 2011-08-22
DE69231801D1 (de) 2001-05-31
LU91056I2 (fr) 2004-10-19
DE69231798T2 (de) 2001-12-06
AU647887B2 (en) 1994-03-31
NO920688L (no) 1992-08-24
CA2061607C (en) 1999-01-19
CN1101384C (zh) 2003-02-12
GR3035909T3 (en) 2001-08-31
JPH07121918B2 (ja) 1995-12-25
RU2128173C1 (ru) 1999-03-27
NO954507L (no) 1992-08-24
NO954507D0 (no) 1995-11-09
DK0545912T3 (da) 2001-06-18
CZ51692A3 (en) 1993-03-17
CN1065063A (zh) 1992-10-07
HU223338B1 (hu) 2004-06-28
IL114996A0 (en) 1995-12-08
LU91330I2 (fr) 2007-06-04
IL101034A0 (en) 1992-11-15
EP0503785B3 (en) 2012-02-29
IS1756B (is) 2000-12-28
NO304517B1 (no) 1999-01-04
HU9200578D0 (en) 1992-05-28
EP0503785A1 (en) 1992-09-16
HK1011969A1 (en) 1999-07-23
IS3819A (is) 1992-08-22
DE10299043I1 (de) 2003-03-27
EP0545912B1 (en) 2001-04-25
CA2229000C (en) 2002-04-09
DE10299043I2 (de) 2003-08-07
FI920749A0 (fi) 1992-02-20
DE69231798T3 (de) 2012-07-12
NO2003009I2 (en) 2007-12-11
DE69231798D1 (de) 2001-05-31
IL114996A (en) 1997-07-13
HU211934A9 (en) 1996-01-29
PT545912E (pt) 2001-08-30
EP0545912A3 (en) 1993-06-16
CN1189490A (zh) 1998-08-05
CN1121859C (zh) 2003-09-24
FI112942B (fi) 2004-02-13
DE122005000051I1 (de) 2006-01-26
FI955248A0 (fi) 1995-11-02
DE69231801T2 (de) 2001-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1045770C (zh) 制备１－联苯甲基咪唑衍生物的方法
CN1048486C (zh) 苯并咪唑衍生物的制备方法
CN1056140C (zh) 联苯衍生物,它们的制备以及它们在治疗高血压和心脏病方面的应用
CN1225463C (zh) 具有钾通道阻断作用的芳基化呋喃和噻吩甲酰胺
CN1057522C (zh) 作为前列腺素i2激动剂的萘衍生物
CN1149214C (zh) 三唑并衍生物和含有它们作为有效组分的趋化因子抑制剂
CN1171394A (zh) 新的脲衍生物及其制法和医药用途
CN1066065A (zh) 杂环取代的苯乙酸衍生物及其制法和药物用途
CN101031555A (zh) 具有vap－1抑制活性的噻唑衍生物
CN1345314A (zh) 用作蛋白酶抑制剂的胺衍生物
CN1117732C (zh) 新型二氢萘化合物及其制备方法
CN1281604C (zh) 取代吡唑化合物
CN1135224C (zh) 苯并咪唑衍生物
CN1075967A (zh) 含硅的杀真菌化合物，其制备方法及其在农业化学和医药上的应用
CN101039916A (zh) 作为大电导钙激活k通道开启剂的咪唑衍生物
CN1051766C (zh) 血管紧张素ⅱ拮抗剂咪唑衍生物，它们的制备及其治疗用途
CN1056602C (zh) 用作磷脂酶a2抑制剂的酯类和酰胺类化合物
CN1226243A (zh) 苯并二氢吡喃衍生物
CN1238347C (zh) 杂环衍生物
CN1291979C (zh) 咪唑化合物及其作为腺苷脱氨酶抑制剂的用途
CN1040366A (zh) 丁烯酸或丙烯酸衍生物
CN1281585C (zh) 具有稠环基团的环二胺化合物
CN1096781A (zh) 含有1-(芳烷基-氨烷基)咪唑化合物的治疗剂
CN1100425A (zh) 噻唑并嘧啶衍生物
CN1906154A (zh) 氨基醇衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C15 Extension of patent right duration from 15 to 20 years for appl. with date before 31.12.1992 and still valid on 11.12.2001 (patent law change 1993)
OR01 Other related matters
EE01 Entry into force of recordation of patent licensing contract

Assignee: Shanghai Sankyo Pharmaceutical Co.,Ltd.

Assignor: Sankyo Co.,Ltd.

Contract fulfillment period: January 10, 2006 to December 7, 2009

Contract record no.: 061000030018

Denomination of invention: Method for preparing 1-biphenylmethylimidazole derivatives

Granted publication date: 19990723

License type: Common License

Record date: 20060314

LIC Patent licence contract for exploitation submitted for record

Free format text: COMMON LICENCE; TIME LIMIT OF IMPLEMENTING CONTACT: 2006.1.10 TO 2009.12.7

Name of requester: SHANGHAI SANKYO PHARMACEUTICAL CO., LTD.

Effective date: 20060314

ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: FIRST SANKYO CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: SANKYO CO., LTD.

Effective date: 20070817

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20070817

Address after: Tokyo, Japan

Patentee after: Sankyo Co.

Address before: Tokyo, Japan

Patentee before: Sankyo Co.,Ltd.

C17 Cessation of patent right
CX01 Expiry of patent term

Expiration termination date: 20120221

Granted publication date: 19991020