FI112942B - Menetelmä kohonneen verenpaineen hoitoon ja ennaltaehkäisyyn käyttökelpoisten 4'-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,1' -bifenyylijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä kohonneen verenpaineen hoitoon ja ennaltaehkäisyyn käyttökelpoisten 4'-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,1' -bifenyylijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI112942B FI112942B FI920749A FI920749A FI112942B FI 112942 B FI112942 B FI 112942B FI 920749 A FI920749 A FI 920749A FI 920749 A FI920749 A FI 920749A FI 112942 B FI112942 B FI 112942B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- methyl
- reaction
- singlet
- triplet
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 151
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 77
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 19
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 title claims description 9
- DLYMRVCQTVOYEW-UHFFFAOYSA-N 1-(biphenyl-4-ylmethyl)-1h-imidazole Chemical group C1=CN=CN1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 DLYMRVCQTVOYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- -1 pivaloyloxymethyl Chemical group 0.000 claims abstract description 468
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 107
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 70
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims abstract description 26
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 495
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 411
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 198
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 167
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 141
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 129
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 115
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 108
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 104
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 99
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 90
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 83
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 78
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 78
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 65
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 65
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 58
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 47
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 46
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 46
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 46
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 43
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 39
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 36
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 35
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 34
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 31
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 22
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 17
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 17
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 16
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 11
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 6
- OUWKJJQNRUVCPN-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1h-imidazole-4,5-dicarbonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(C#N)=C(C#N)N1 OUWKJJQNRUVCPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims description 3
- VEWFMMKNBBUVFT-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-(2,2-dimethylpropanoyl)-1h-imidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(C(=O)C(C)(C)C)=C(C#N)N1 VEWFMMKNBBUVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BXMAORAOLCEYQU-UHFFFAOYSA-N 5-(2,2-dimethylpropanoyl)-2-propyl-1h-imidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCC1=NC(C(=O)C(C)(C)C)=C(C#N)N1 BXMAORAOLCEYQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CNFUQYUEEDBLMZ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methylpropanoyl)-2-propyl-1h-imidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCC1=NC(C(=O)C(C)C)=C(C#N)N1 CNFUQYUEEDBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YJOKBXJEPBIIEA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethyl-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-1h-imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1NC(CC)=NC=1C(C)(C)O YJOKBXJEPBIIEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- ZPMNPYFFJQWLLV-UHFFFAOYSA-N 2-propyl-1h-imidazole-4,5-dicarbonitrile Chemical compound CCCC1=NC(C#N)=C(C#N)N1 ZPMNPYFFJQWLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M magnesium;2-methylpropane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[C-](C)C CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- ZSTUEICKYWFYIC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O ZSTUEICKYWFYIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 claims 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZBEPMOZEXLGCTF-UHFFFAOYSA-N O=C(C1CC1)N1CCCC(C1)NC1=NC(=CC=N1)N1C(CC#N)=CN=C1C1=CC2=C(OC=C2)C=C1 Chemical compound O=C(C1CC1)N1CCCC(C1)NC1=NC(=CC=N1)N1C(CC#N)=CN=C1C1=CC2=C(OC=C2)C=C1 ZBEPMOZEXLGCTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 claims 1
- OKGQPGIPGDEGHP-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-ethyl-1h-imidazole-4,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1N=C(CC)NC=1C(=O)OCC OKGQPGIPGDEGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XGITVAYMIKUXIN-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;iodide Chemical compound [Mg+2].[I-].C[CH-]C XGITVAYMIKUXIN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N olmesartan Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 60
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 32
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 15
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 10
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 abstract description 10
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract description 8
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 abstract description 8
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 abstract description 8
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 abstract description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 abstract description 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- YYYXAGYRXXVILU-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-1-phenylimidazole Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1=NC=CN1C1=CC=CC=C1 YYYXAGYRXXVILU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N methylimidazole Natural products CC1=CNC=N1 XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 422
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 184
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 167
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 137
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 124
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 104
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 72
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 70
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 65
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 55
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 52
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000047 product Substances 0.000 description 47
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 47
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 41
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 37
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 37
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 37
- 239000002585 base Substances 0.000 description 32
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 30
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 26
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 26
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 22
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 21
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 20
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 18
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 18
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 18
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 18
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 18
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 17
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 17
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 17
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 17
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 16
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 16
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000000039 preparative column chromatography Methods 0.000 description 15
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 15
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 15
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 15
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 14
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 14
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 14
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 14
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 14
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 14
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 14
- ZTFVTXDWDFIQEU-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-(bromomethyl)phenyl]phenyl]-1-trityltetrazole Chemical compound C1=CC(CBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZTFVTXDWDFIQEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 13
- NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-1-ium-4-carboxylate Chemical class OC(=O)C1=CNC=N1 NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 12
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 12
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 12
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 12
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 11
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 11
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 11
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 10
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 9
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 9
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 9
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 9
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 9
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 9
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 9
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 9
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OQIQSTLJSLGHID-WNWIJWBNSA-N aflatoxin B1 Chemical compound C=1([C@@H]2C=CO[C@@H]2OC=1C=C(C1=2)OC)C=2OC(=O)C2=C1CCC2=O OQIQSTLJSLGHID-WNWIJWBNSA-N 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- YHXCWNQNVMAENQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-(bromomethyl)phenyl]benzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(CBr)C=C1 YHXCWNQNVMAENQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 7
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 7
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 7
- 229910001515 alkali metal fluoride Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000005205 alkoxycarbonyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 7
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 7
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 6
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KZBJJAFGNMRRHN-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-propyl-1h-imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C(=O)OCC)=C(C(C)(C)O)N1 KZBJJAFGNMRRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYYGFMDEVYVZGY-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(=O)OCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 RYYGFMDEVYVZGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CXLRKMQYTMGXDN-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2-butyl-5-(hydroxymethyl)-3-[[4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound C=1C=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC(CO)=C1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O CXLRKMQYTMGXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZBNZAJFNDPPMDT-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CNC=N1 ZBNZAJFNDPPMDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 5
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 5
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 5
- 125000003808 silyl group Chemical class [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 5
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XCAZZSKUAGQNPA-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-2-butyl-1h-imidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(C(C)=O)=C(C#N)N1 XCAZZSKUAGQNPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 4
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 4
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 4
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- PZPSZIYVSFBMGX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methyl]-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-propylimidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(=O)OCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C#N)C=C1 PZPSZIYVSFBMGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZVFUJBIBHUJRPF-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(1-hydroxyethyl)-2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C(C)O)=C(C(=O)OCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1 ZVFUJBIBHUJRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KPTVOEXISCHPGT-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2-hydroxypropan-2-yl)-3-[[4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]phenyl]phenyl]methyl]-2-propylimidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(=O)OCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 KPTVOEXISCHPGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 4
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSHDCYNHIIFBN-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethyl 5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-propyl-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2N(N=NN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 ROSHDCYNHIIFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DXQHMRXRCUUYTE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[5-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxycarbonyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-propylimidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 DXQHMRXRCUUYTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KURJHIFOVMXKOU-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1-tritylimidazole-4,5-dicarbonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(C#N)=C(C#N)N1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KURJHIFOVMXKOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFVLIGITZXQUON-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1h-imidazole-4,5-dicarboxylic acid Chemical compound CCCCC1=NC(C(O)=O)=C(C(O)=O)N1 UFVLIGITZXQUON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CFBDBLOODUBBSI-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3-[[4-(2-carboxyphenyl)phenyl]methyl]-5-[hydroxy(phenyl)methyl]imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C(CCCC)=NC=1C(O)C1=CC=CC=C1 CFBDBLOODUBBSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NYCYKDKGBYZFRZ-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-(3-hydroxypentan-3-yl)-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCCC1=NC(C(O)(CC)CC)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1 NYCYKDKGBYZFRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FREDNUVVPQMYKQ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-propyl-1h-imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(O)=O)N1 FREDNUVVPQMYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JYZVIQDQTBRWAP-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-2-butyl-3-tritylimidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(C(C)=O)=C(C#N)N1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JYZVIQDQTBRWAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUUXMPMBNURURB-UHFFFAOYSA-N 5-benzoyl-2-butyl-1h-imidazole-4-carbonitrile Chemical compound N1C(CCCC)=NC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1C#N MUUXMPMBNURURB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C=O IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- GRANKRNMQIXUMZ-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-butyl-1h-imidazole-4,5-dicarboxylate Chemical compound CCCCC1=NC(C(=O)OCC)=C(C(=O)OCC)N1 GRANKRNMQIXUMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XODOWGJPVFJPEU-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-butyl-1h-imidazole-4,5-dicarboxylate Chemical compound CCCCC1=NC(C(=O)OC)=C(C(=O)OC)N1 XODOWGJPVFJPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- WIOYYTVRXJNQCJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(1-hydroxyethyl)-2-propyl-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C(C)O)=C(C(=O)OCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2N(N=NN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 WIOYYTVRXJNQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 3
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- XFAIACQZJJWVTD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-butyl-5-(hydroxymethyl)-3-[[4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCCC1=NC(CO)=C(C(=O)OC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 XFAIACQZJJWVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- OWQCENTZHZJGTR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-phenylbenzoate Chemical group CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 OWQCENTZHZJGTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)C1=CC=CC=C1 LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- QCZZSANNLWPGEA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenylphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 QCZZSANNLWPGEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDIIGWSSTNUWGK-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-3-ium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH2+]1C=CN=C1 JDIIGWSSTNUWGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXBKZAYVMSNKHA-UHFFFAOYSA-N 1h-tetrazol-1-ium-5-olate Chemical compound OC=1N=NNN=1 JXBKZAYVMSNKHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CAVIPVYPIZEAHU-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethyl 5-(1-hydroxyethyl)-2-propyl-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C(C)O)=C(C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2N(N=NN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 CAVIPVYPIZEAHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHIIKGLWQSOYMK-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethyl 5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-propyl-1h-imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)N1 AHIIKGLWQSOYMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMHRCEXBYMSWRV-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethyl 5-(2-hydroxypropan-2-yl)-3-[[4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]phenyl]phenyl]methyl]-2-propylimidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 ZMHRCEXBYMSWRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUPKLEFFMGXHTN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-5-cyano-4-(1-hydroxyethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(C(C)O)=C(C#N)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 ZUPKLEFFMGXHTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOINQTYQQWVVNL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[5-carbamoyl-4-(1-hydroxybutyl)-2-propylimidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound NC(=O)C1=C(C(O)CCC)N=C(CCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 YOINQTYQQWVVNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBBDZWUUXIFINU-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-(1-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCC1=NC(C(O)C(C)(C)C)=C(C(N)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 BBBDZWUUXIFINU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JROHSDAHNQDMCD-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-(1-hydroxy-2-methylpropyl)-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCC1=NC(C(O)C(C)C)=C(C(N)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 JROHSDAHNQDMCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFDMGYKHKFTQGV-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-(2-hydroxybutan-2-yl)-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(C(C)(O)CC)=C(C#N)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2N(N=NN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 NFDMGYKHKFTQGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCHVGJXUEFVGPM-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-(2-hydroxybutan-2-yl)-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(C(C)(O)CC)=C(C#N)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 OCHVGJXUEFVGPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADHFYKQVHZQQAB-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-(2-hydroxybutan-2-yl)-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCCC1=NC(C(C)(O)CC)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1 ADHFYKQVHZQQAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZAUYQIMIAQXBI-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-1h-imidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C#N)N1 LZAUYQIMIAQXBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPORNJXLRPYTKW-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-3-[[4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 IPORNJXLRPYTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDYVWZROYSGQAT-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-3-tritylimidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C#N)N1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SDYVWZROYSGQAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWLJVXUKPVKCHL-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-(2-methylpropanoyl)-1h-imidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(C(=O)C(C)C)=C(C#N)N1 IWLJVXUKPVKCHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCWZKXMRUYQSGM-UHFFFAOYSA-N 5-(1-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCC1=NC(C(O)C(C)(C)C)=C(C#N)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1 OCWZKXMRUYQSGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CAMWPHULRPBSCP-UHFFFAOYSA-N 5-(1-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound CCCC1=NC(C(O)C(C)(C)C)=C(C(N)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 CAMWPHULRPBSCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRVVBWDDGUAWBA-UHFFFAOYSA-N 5-(2,2-dimethylpropanoyl)-2-propyl-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCC1=NC(C(=O)C(C)(C)C)=C(C#N)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2N(N=NN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 CRVVBWDDGUAWBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYNKWHXETDIPPK-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)-2-propyl-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=NC(CO)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2N(N=NN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 YYNKWHXETDIPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLMPYNWCTXPMMW-UHFFFAOYSA-N 5-benzoyl-2-butyl-3-tritylimidazole-4-carbonitrile Chemical compound N#CC=1N(C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(CCCC)=NC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 NLMPYNWCTXPMMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 2
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCVNELVFVGXBAC-UHFFFAOYSA-N OC(CC)(C)C=1N=C(N(C=1C(=O)OC)C1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C1=NN=NN1)CCC Chemical compound OC(CC)(C)C=1N=C(N(C=1C(=O)OC)C1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C1=NN=NN1)CCC LCVNELVFVGXBAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 2
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- FPNITEHSRIFETD-UHFFFAOYSA-N butyl 2-[4-(bromomethyl)phenyl]benzoate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(CBr)C=C1 FPNITEHSRIFETD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 2
- ZQPMIDPIXSMOAD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-propyl-1h-imidazole-4,5-dicarboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C(=O)OCC)=C(C(=O)OCC)N1 ZQPMIDPIXSMOAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- RGQHYNDMDUJSPR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-butyl-5-(1-hydroxyethyl)-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCCC1=NC(C(C)O)=C(C(=O)OCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2N(N=NN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 RGQHYNDMDUJSPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BULDWFQMAFTBAA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-butyl-5-(1-hydroxyethyl)-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCCC1=NC(C(C)O)=C(C(=O)OCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1 BULDWFQMAFTBAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGMVEYLRXDFTTM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-butyl-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(=O)OCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2N(N=NN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 YGMVEYLRXDFTTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYKUQJQSDCDAKN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethyl-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C(C)(C)O)N=C(CC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 ZYKUQJQSDCDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZQDBKJBKJIHPR-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-propyl-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(=O)OCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2N(N=NN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 TZQDBKJBKJIHPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIDQRRLYOCOIBI-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(hydroxymethyl)-2-propyl-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(CO)=C(C(=O)OCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2N(N=NN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 RIDQRRLYOCOIBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJMQDLIHTYJFFZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(hydroxymethyl)-2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(CO)=C(C(=O)OCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1 WJMQDLIHTYJFFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N lithium azide Chemical compound [Li+].[N-]=[N+]=[N-] GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQXKHYXIUOZZFA-UHFFFAOYSA-M lithium fluoride Chemical compound [Li+].[F-] PQXKHYXIUOZZFA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- UKZCGMDMXDLAGZ-UHFFFAOYSA-M magnesium;2-methylpropane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C[C-](C)C UKZCGMDMXDLAGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYUSAJIORXJZGS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-butyl-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-3-[4-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound C(CCC)C=1N(C(=C(N=1)C(C)(C)O)C(=O)OC)C1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C1=NN=NN1 QYUSAJIORXJZGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSNCYIIUIVABPJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-butyl-5-(hydroxymethyl)-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCCC1=NC(CO)=C(C(=O)OC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1 DSNCYIIUIVABPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDCZJYANVGYMLC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-butyl-5-(methoxymethyl)-3-[[4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCCC1=NC(COC)=C(C(=O)OC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 XDCZJYANVGYMLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N potassium azide Chemical compound [K+].[N-]=[N+]=[N-] TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- UUEUYHJEYBLKLH-UHFFFAOYSA-N propan-2-yloxycarbonyloxymethyl 5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(=O)OCOC(=O)OC(C)C)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 UUEUYHJEYBLKLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- PMKCXFCXGDNJMH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[(4-benzoyl-2-butyl-5-cyanoimidazol-1-yl)methyl]phenyl]benzoate Chemical compound N#CC=1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C(CCCC)=NC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 PMKCXFCXGDNJMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKRUCGAWVKITIY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[[2-butyl-4-(hydroxymethyl)-5-(methylcarbamoyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(CO)=C(C(=O)NC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 FKRUCGAWVKITIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORODCIORFZDHIB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[[2-butyl-5-carbamoyl-4-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(CO)=C(C(N)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 ORODCIORFZDHIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHJWUTZXFUKCIM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[[2-butyl-5-cyano-4-(1-hydroxy-2-methylpropyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(C(O)C(C)C)=C(C#N)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 NHJWUTZXFUKCIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAMJEKDPQPSQSS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[[2-butyl-5-cyano-4-(1-hydroxybutyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(C(O)CCC)=C(C#N)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 HAMJEKDPQPSQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYRMNWLNGPSCFL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[[2-butyl-5-cyano-4-(1-hydroxyethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(C(C)O)=C(C#N)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 GYRMNWLNGPSCFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZRUTHXDTVCAGV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[[2-butyl-5-cyano-4-(1-hydroxypropyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(C(O)CC)=C(C#N)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 GZRUTHXDTVCAGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWXWJZNXFNILHS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[[2-butyl-5-cyano-4-(2-methylpropanoyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(C(=O)C(C)C)=C(C#N)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 TWXWJZNXFNILHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 150000003606 tin compounds Chemical class 0.000 description 2
- PCTNAMGLSYHIPL-UHFFFAOYSA-N tin(4+) tetraazide Chemical compound [Sn+4].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-] PCTNAMGLSYHIPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBVABWODTFHOFQ-UHFFFAOYSA-N (3-oxo-1h-2-benzofuran-1-yl) 5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-propyl-1h-imidazole-4-carboxylate Chemical compound N1C(CCC)=NC(C(=O)OC2C3=CC=CC=C3C(=O)O2)=C1C(C)(C)O XBVABWODTFHOFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSNKRGSAWPSODW-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) 5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-methyl-3-[[4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]phenyl]phenyl]methyl]-2-propyl-1H-imidazole-4-carboxylate Chemical compound CC1(N(C(=C(N1)C(C)(C)O)C(=O)OC=1OC(OC=1C)=O)CC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C(=O)OC(C)(C)C)CCC JSNKRGSAWPSODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJOPLMOXIPGJIJ-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl 5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-propyl-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound C=1C=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2N(N=NN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CN1C(CCC)=NC(C(C)(C)O)=C1C(=O)OCC=1OC(=O)OC=1C IJOPLMOXIPGJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- TUNLYEHIVPWOHK-ONEGZZNKSA-N (e)-2-methylbut-2-enoyl chloride Chemical compound C\C=C(/C)C(Cl)=O TUNLYEHIVPWOHK-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPZSNGJNFHWQDC-ARJAWSKDSA-N (z)-2,3-diaminobut-2-enedinitrile Chemical compound N#CC(/N)=C(/N)C#N DPZSNGJNFHWQDC-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- XUXVVQKJULMMKX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trimethoxypentane Chemical compound CCCCC(OC)(OC)OC XUXVVQKJULMMKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- HGBGABMSTHQFNJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.C1COCCO1 HGBGABMSTHQFNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005846 1-(alkanoyloxy)ethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005848 1-(alkoxycarbonyloxy)ethyl group Chemical group 0.000 description 1
- PRFNWQJUVWONQP-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-(2-tert-butylphenyl)benzene Chemical group C(C)(C)(C)C1=C(C=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)CBr PRFNWQJUVWONQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKKDZZRICRFGSD-UHFFFAOYSA-N 1-benzylimidazole Chemical compound C1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 KKKDZZRICRFGSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPTPAIJDVFQPJT-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl propan-2-yl carbonate Chemical compound CC(C)OC(=O)OC(C)Cl XPTPAIJDVFQPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCWOYLLNWMHZRA-UHFFFAOYSA-N 1-phenylimidazole Chemical group [C]1=NC=CN1C1=CC=CC=C1 SCWOYLLNWMHZRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWVGXXPWOYZODV-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=CN1 NWVGXXPWOYZODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZYWTQHCFYEEMO-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethyl 2-butyl-5-(hydroxymethyl)-3-[[4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCCC1=NC(CO)=C(C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 GZYWTQHCFYEEMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBXOGBOABKSJKZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethyl 5-(1-hydroxyethyl)-2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C(C)O)=C(C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 BBXOGBOABKSJKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydrothiophene Chemical class C1CC=CS1 OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical class C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPINMDWXBAEUOZ-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-6-phenylbenzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1C#N VPINMDWXBAEUOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIUTUZDGHNZVIA-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCNCC(O)=O GIUTUZDGHNZVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHHOVQVLUWAVIG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(bromomethyl)phenyl]-N-butylbenzamide Chemical compound C(CCC)NC(=O)C=1C(=CC=CC=1)C1=CC=C(C=C1)CBr JHHOVQVLUWAVIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGJOYBLEDQODHD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-acetyl-2-butyl-5-cyanoimidazol-1-yl)methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(C(C)=O)=C(C#N)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 LGJOYBLEDQODHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJMAPEZKTCFEFH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-4-(hydroxymethyl)-5-(methylcarbamoyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(CO)=C(C(=O)NC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 FJMAPEZKTCFEFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUKPYAAVFIDDPL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-4-(hydroxymethyl)-5-methoxycarbonylimidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(CO)=C(C(=O)OC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 PUKPYAAVFIDDPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXQLKDGKDFRQBD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-5-[(2-ethoxy-2-oxoethyl)carbamoyl]-4-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(CO)=C(C(=O)NCC(=O)OCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 FXQLKDGKDFRQBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOBSPZSJZSAKLO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-5-carbamoyl-4-(1-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(C(O)C(C)(C)C)=C(C(N)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 ZOBSPZSJZSAKLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHDIHKJYFVDEPT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-5-carbamoyl-4-(1-hydroxybutyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(C(O)CCC)=C(C(N)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 DHDIHKJYFVDEPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFGVLDQZCDLXNZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-5-carbamoyl-4-(2-hydroxypropan-2-yl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(N)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 JFGVLDQZCDLXNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFWCQGYOMNDIKA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[5-(ethoxycarbonyloxymethoxycarbonyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-propylimidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(=O)OCOC(=O)OCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 UFWCQGYOMNDIKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKNGENGKPAXHOP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[5-carbamoyl-4-(1-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-propylimidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCC1=NC(C(O)C(C)(C)C)=C(C(N)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 SKNGENGKPAXHOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMMXCXPKHJHIJQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[5-ethoxycarbonyl-4-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-propylimidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(=O)OCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 WMMXCXPKHJHIJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEHCTRWYOIFQIN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[5-ethoxycarbonyl-4-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-propylimidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(=O)OCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 JEHCTRWYOIFQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XORLZIWHQOAKKE-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-2-(2-methylpropanoyl)imidazole-4-carbonitrile Chemical compound C(CCC)C1(N=C(C=N1)C#N)C(C(C)C)=O XORLZIWHQOAKKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGUALZXKGLXSGO-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3-[[4-(2-carboxyphenyl)phenyl]methyl]-5-(1-hydroxyethyl)imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCCC1=NC(C(C)O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 LGUALZXKGLXSGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQXFAGIQCAWPAA-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-(1-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(C(O)C(C)(C)C)=C(C#N)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2N(N=NN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 SQXFAGIQCAWPAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDZKBEJILCOAQA-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-(1-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(C(O)C(C)(C)C)=C(C#N)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 SDZKBEJILCOAQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEOUIMQNUYFMAR-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-(1-hydroxy-2-methylpropyl)-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(C(O)C(C)C)=C(C#N)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2N(N=NN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 LEOUIMQNUYFMAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDNUZHMCEKSYFU-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-(1-hydroxyethyl)-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCCC1=NC(C(C)O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1 ZDNUZHMCEKSYFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJRPKUKJXROYNH-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-(2,2-dimethylpropanoyl)-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(C(=O)C(C)(C)C)=C(C#N)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2N(N=NN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 NJRPKUKJXROYNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCZDIOUMPLSIMI-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-(3-hydroxy-2,4-dimethylpentan-3-yl)-1h-imidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(C#N)=C(C(O)(C(C)C)C(C)C)N1 VCZDIOUMPLSIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SROUXDQREAXFMM-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-(hydroxymethyl)-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCCC1=NC(CO)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1 SROUXDQREAXFMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZLHWZBMYBTZIJ-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-(hydroxymethyl)-3-[[4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCCC1=NC(CO)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 SZLHWZBMYBTZIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAJNRGFYIHMALT-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-propanoyl-1h-imidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(C(=O)CC)=C(C#N)N1 GAJNRGFYIHMALT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XYLDUZXAKYGKGS-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropan-2-yl 1H-imidazole-5-carboxylate Chemical compound OC(C)(C)OC(=O)C1=CN=CN1 XYLDUZXAKYGKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWXCBVPKYMUOLE-UHFFFAOYSA-N 2-propyl-1h-imidazole-5-carboxamide Chemical compound CCCC1=NC=C(C(N)=O)N1 XWXCBVPKYMUOLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSHYBKDYLYQPNC-UHFFFAOYSA-N 2-propyl-1h-imidazole-5-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=NC=C(C(O)=O)N1 BSHYBKDYLYQPNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ATVJJNGVPSKBGO-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiopyran Chemical class C1CSC=CC1 ATVJJNGVPSKBGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGMKFYBQJLBNED-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(2-butoxycarbonylphenyl)phenyl]methyl]-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-propylimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound C(CCC)OC(=O)C1=C(C=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)CN1C(=NC(=C1C(=O)O)C(C)(C)O)CCC MGMKFYBQJLBNED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQFSFXONJOTGRX-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(2-carboxyphenyl)phenyl]methyl]-2-ethyl-5-(2-hydroxypropan-2-yl)imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 QQFSFXONJOTGRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPAWMJLSBPSGII-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(2-carboxyphenyl)phenyl]methyl]-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-propylimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 YPAWMJLSBPSGII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(Br)OC(=O)C2=C1 CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDUBTLFQHNYXPC-UHFFFAOYSA-N 3-methylbut-2-enoyl chloride Chemical compound CC(C)=CC(Cl)=O BDUBTLFQHNYXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- QCLFSYYUWPUWQR-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-5-methyl-1,3-dioxol-2-one Chemical compound CC=1OC(=O)OC=1CCl QCLFSYYUWPUWQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXXOPVULXOEHTK-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-dioxol-2-one Chemical compound CC1=COC(=O)O1 HXXOPVULXOEHTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGRMASQUYQEOOP-UHFFFAOYSA-N 5-(1-hydroxy-2-methylpropyl)-2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCC1=NC(C(O)C(C)C)=C(C#N)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 GGRMASQUYQEOOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSZYDWWZOMTOKT-UHFFFAOYSA-N 5-(1-hydroxy-2-methylpropyl)-2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound CCCC1=NC(C(O)C(C)C)=C(C(N)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 DSZYDWWZOMTOKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHOWFCWWVKXYFG-UHFFFAOYSA-N 5-(1-hydroxyethyl)-2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=NC(C(C)O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 XHOWFCWWVKXYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXYFIIOAHROGFS-UHFFFAOYSA-N 5-(2-hydroxybutan-2-yl)-2-methyl-2-propyl-3-[4-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]-1H-imidazole-4-carbonitrile Chemical compound C(#N)C1=C(NC(N1C1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C1=NN=NN1)(CCC)C)C(CC)(C)O FXYFIIOAHROGFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWTNHRDYHLXODY-UHFFFAOYSA-N 5-(2-hydroxybutan-2-yl)-2-propyl-1h-imidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(O)CC)=C(C#N)N1 DWTNHRDYHLXODY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZLPXHQZSDYYPF-UHFFFAOYSA-N 5-(2-hydroxybutan-2-yl)-2-propyl-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(O)CC)=C(C#N)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2N(N=NN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 IZLPXHQZSDYYPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYWXYOFIVDAAFS-UHFFFAOYSA-N 5-(2-hydroxypropan-2-yl)-3-[[4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]phenyl]phenyl]methyl]-2-propylimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 OYWXYOFIVDAAFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 5-(5-carboxythiophen-2-yl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)S1 DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRNMBIWGZCGICC-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)-2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=NC(CO)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1 WRNMBIWGZCGICC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWABXKHTBJAOQU-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[bromo(phenyl)methyl]phenyl]-1-trityltetrazole Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(N1N=NN=C1C1=C(C=CC=C1)C(C1=CC=CC=C1)Br)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 CWABXKHTBJAOQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAJJDEZMLGKMLP-UHFFFAOYSA-N 5-butanoyl-2-butyl-1h-imidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(C(=O)CCC)=C(C#N)N1 MAJJDEZMLGKMLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVTWFHSCGQGJRV-UHFFFAOYSA-N 5-butanoyl-2-propyl-1h-imidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCC(=O)C=1N=C(CCC)NC=1C#N IVTWFHSCGQGJRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABPZRLQZVHPPCT-UHFFFAOYSA-N 5-trityl-2h-tetrazole Chemical compound C1=CC=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=NNN=N1 ABPZRLQZVHPPCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 1
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000003984 Aryl Hydrocarbon Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000448 Aryl Hydrocarbon Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRCQIOPXHWYVFF-UHFFFAOYSA-N C(C(C)(C)C)(=O)OCCOC(=O)C1=C(N=C(N1C1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C1=NN=NN1)CCC)CO Chemical compound C(C(C)(C)C)(=O)OCCOC(=O)C1=C(N=C(N1C1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C1=NN=NN1)CCC)CO JRCQIOPXHWYVFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNXMIEVTOMCNSJ-UHFFFAOYSA-N C1(CCC(N1C(C=1N=C(N(C1C(=O)O)CC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C(=O)OC(C)(C)C)CCCC)O)=O)=O Chemical compound C1(CCC(N1C(C=1N=C(N(C1C(=O)O)CC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C(=O)OC(C)(C)C)CCCC)O)=O)=O BNXMIEVTOMCNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRJPODZNMKCCDJ-UHFFFAOYSA-N CCC1=C(N=C(N1CC2=CC=C(C=C2)C3=CC=CC=C3C(=O)OC(C)(C)C)CC)C(C)(C)O Chemical compound CCC1=C(N=C(N1CC2=CC=C(C=C2)C3=CC=CC=C3C(=O)OC(C)(C)C)CC)C(C)(C)O LRJPODZNMKCCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXBJNMXXKILGFM-UHFFFAOYSA-N CCCC1=C(N=C(N1C2=CC=C(C=C2)C3=CC=CC=C3C#N)CCC)C(C)(C)O Chemical compound CCCC1=C(N=C(N1C2=CC=C(C=C2)C3=CC=CC=C3C#N)CCC)C(C)(C)O UXBJNMXXKILGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWUZVEDTJCVSFD-UHFFFAOYSA-N CCCC1=C(N=C(N1C2=CC=C(C=C2)C3=CC=CC=C3C4=NN=NN4C(C5=CC=CC=C5)(C6=CC=CC=C6)C7=CC=CC=C7)CCC)C(C)O Chemical compound CCCC1=C(N=C(N1C2=CC=C(C=C2)C3=CC=CC=C3C4=NN=NN4C(C5=CC=CC=C5)(C6=CC=CC=C6)C7=CC=CC=C7)CCC)C(C)O RWUZVEDTJCVSFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVQZVPKJUGNFAO-UHFFFAOYSA-N CCCC1=NC(=C(N1C2=CC=C(C=C2)C3=CC=CC=C3C4=NN=NN4C(C5=CC=CC=C5)(C6=CC=CC=C6)C7=CC=CC=C7)C#N)CC(C(C)(C)C)O Chemical compound CCCC1=NC(=C(N1C2=CC=C(C=C2)C3=CC=CC=C3C4=NN=NN4C(C5=CC=CC=C5)(C6=CC=CC=C6)C7=CC=CC=C7)C#N)CC(C(C)(C)C)O JVQZVPKJUGNFAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWBGNDACYIJVOC-UHFFFAOYSA-N CCCC1=NC(=C(N1C2=CC=C(C=C2)C3=CC=CC=C3C4=NNN=N4)C)C(C(C)C)O Chemical compound CCCC1=NC(=C(N1C2=CC=C(C=C2)C3=CC=CC=C3C4=NNN=N4)C)C(C(C)C)O DWBGNDACYIJVOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUYJEFXSGBRNOT-UHFFFAOYSA-N CCCC1=NC(=C(N1CC2=CC(=C(C=C2)C3=CC=CC=C3)C(=O)O)C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)C(C)(C)O Chemical compound CCCC1=NC(=C(N1CC2=CC(=C(C=C2)C3=CC=CC=C3)C(=O)O)C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)C(C)(C)O CUYJEFXSGBRNOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIVOBDXWIZEECZ-UHFFFAOYSA-N CCCC1=NC(=C(N1CC2=CC=C(C=C2)C3=CC=CC=C3C(=O)OC(C)(C)C)CC)C(C)(C)O Chemical compound CCCC1=NC(=C(N1CC2=CC=C(C=C2)C3=CC=CC=C3C(=O)OC(C)(C)C)CC)C(C)(C)O DIVOBDXWIZEECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGRYCFHHCFFXQR-UHFFFAOYSA-N CCCC1=NC(=C(N1CC2=CC=C(C=C2)C3=CC=CCC3=C=O)C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)C(C)(C)O Chemical compound CCCC1=NC(=C(N1CC2=CC=C(C=C2)C3=CC=CCC3=C=O)C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)C(C)(C)O QGRYCFHHCFFXQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KINJPZQJSBECPQ-UHFFFAOYSA-N CCCC1=NC(=C(N1CC2=CC=C(C=C2)C3=CC=CCC3=C=O)C(=O)OCOC(=O)OC(C)C)C(C)(C)O Chemical compound CCCC1=NC(=C(N1CC2=CC=C(C=C2)C3=CC=CCC3=C=O)C(=O)OCOC(=O)OC(C)C)C(C)(C)O KINJPZQJSBECPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJXGQYYEPQRHJG-UHFFFAOYSA-N CCCCC1(N(C(=C(N1C2=CC=C(C=C2)C3=CC=CC=C3C4=NNN=N4)C(=O)OC)CO)C)CCC Chemical compound CCCCC1(N(C(=C(N1C2=CC=C(C=C2)C3=CC=CC=C3C4=NNN=N4)C(=O)OC)CO)C)CCC KJXGQYYEPQRHJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWAYPAYBUJTJGX-UHFFFAOYSA-N CCCCC1(N(C(=C(N1N2C(=O)CCC2=O)C(C(C)(C)C)O)C(=O)O)CC3=CC=C(C=C3)C4=CC=CC=C4C(=O)OC(C)(C)C)CCC Chemical compound CCCCC1(N(C(=C(N1N2C(=O)CCC2=O)C(C(C)(C)C)O)C(=O)O)CC3=CC=C(C=C3)C4=CC=CC=C4C(=O)OC(C)(C)C)CCC JWAYPAYBUJTJGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STWKQMCUOHNZRO-UHFFFAOYSA-N CCCCC1=NC(=C(N1CC2=CC(=C(C=C2)C3=CC=CC=C3)C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC)CO Chemical compound CCCCC1=NC(=C(N1CC2=CC(=C(C=C2)C3=CC=CC=C3)C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC)CO STWKQMCUOHNZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWVAWGHBUVZUHF-UHFFFAOYSA-N CCCCC1=NC(=C(N1CC2=CC=C(C=C2)C3=CC=CC=C3C(=O)OCCCC)C(=O)O)CO Chemical compound CCCCC1=NC(=C(N1CC2=CC=C(C=C2)C3=CC=CC=C3C(=O)OCCCC)C(=O)O)CO IWVAWGHBUVZUHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYRZCLVAAPPCQC-UHFFFAOYSA-N CCCCC1N(C(=C(N1C2=CC=C(C=C2)C3=CC=CC=C3C4=NNN=N4)C#N)C)C(C(C)C)O Chemical compound CCCCC1N(C(=C(N1C2=CC=C(C=C2)C3=CC=CC=C3C4=NNN=N4)C#N)C)C(C(C)C)O KYRZCLVAAPPCQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical class C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- UQGKUQLKSCSZGY-UHFFFAOYSA-N Olmesartan medoxomil Chemical compound C=1C=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=CC=1CN1C(CCC)=NC(C(C)(C)O)=C1C(=O)OCC=1OC(=O)OC=1C UQGKUQLKSCSZGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M Tributyltin chloride Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(CCCC)CCCC GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- SNIYGPDAYLBEMK-UHFFFAOYSA-M [I-].[Mg+]C1=CC=CC=C1 Chemical compound [I-].[Mg+]C1=CC=CC=C1 SNIYGPDAYLBEMK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[Mn+4] Chemical class [O-2].[O-2].[Mn+4] GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl acetate Chemical compound CC(O)=O.CCOC(C)=O UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005206 alkoxycarbonyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005234 alkyl aluminium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N ammonium bromide Chemical compound [NH4+].[Br-] SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- VMZBRRPITZFPJR-UHFFFAOYSA-N azido(triethyl)stannane Chemical compound CC[Sn](CC)(CC)N=[N+]=[N-] VMZBRRPITZFPJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSJRGDBEYARHLX-UHFFFAOYSA-N azido(trimethyl)stannane Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].C[Sn+](C)C OSJRGDBEYARHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJUSKQNPSWYMEI-UHFFFAOYSA-N azido(triphenyl)stannane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Sn](C=1C=CC=CC=1)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 BJUSKQNPSWYMEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- AQIHMSVIAGNIDM-UHFFFAOYSA-N benzoyl bromide Chemical compound BrC(=O)C1=CC=CC=C1 AQIHMSVIAGNIDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000005420 bog Substances 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010277 boron hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POKDDVIPEVEJGF-UHFFFAOYSA-N bromomethyl 2-phenylbenzoate Chemical compound BrCOC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 POKDDVIPEVEJGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAWBXZYPFCFQLA-UHFFFAOYSA-N butanoyl bromide Chemical compound CCCC(Br)=O QAWBXZYPFCFQLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQDZBJYDFYITQG-UHFFFAOYSA-N butyl 5-(hydroxymethyl)-1H-imidazole-4-carboxylate Chemical compound C(CCC)OC(=O)C1=C(N=CN1)CO RQDZBJYDFYITQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N butyl carbonochloridate Chemical compound CCCCOC(Cl)=O NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229940023913 cation exchange resins Drugs 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- PIMYDFDXAUVLON-UHFFFAOYSA-M chloro(triethyl)stannane Chemical compound CC[Sn](Cl)(CC)CC PIMYDFDXAUVLON-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KWTSZCJMWHGPOS-UHFFFAOYSA-M chloro(trimethyl)stannane Chemical compound C[Sn](C)(C)Cl KWTSZCJMWHGPOS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RTFGZMKXMSDULM-UHFFFAOYSA-N chloromethyl ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCCl RTFGZMKXMSDULM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHYNXXBAHWPABC-UHFFFAOYSA-N chloromethyl propan-2-yl carbonate Chemical compound CC(C)OC(=O)OCCl JHYNXXBAHWPABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 231100001010 corrosive Toxicity 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- FBCCMZVIWNDFMO-UHFFFAOYSA-N dichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)=O FBCCMZVIWNDFMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- DDIGTYGYHJVCHZ-UHFFFAOYSA-N diethyl 1-[[4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]phenyl]phenyl]methyl]-2-propylimidazole-4,5-dicarboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C(=O)OCC)=C(C(=O)OCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 DDIGTYGYHJVCHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRHGKNASZOHKPA-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-butyl-1-[[4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4,5-dicarboxylate Chemical compound CCCCC1=NC(C(=O)OCC)=C(C(=O)OCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 ZRHGKNASZOHKPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLFZQYGXZMSMT-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-propyl-1-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4,5-dicarboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C(=O)OCC)=C(C(=O)OCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2N(N=NN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 LDLFZQYGXZMSMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N diethylphosphorylformonitrile Chemical compound CCP(=O)(CC)C#N VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZIJOQFDBVTXAK-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-butyl-1-[[4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4,5-dicarboxylate Chemical compound CCCCC1=NC(C(=O)OC)=C(C(=O)OC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 DZIJOQFDBVTXAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- UQZTXVLLHQJZJH-UHFFFAOYSA-N ethoxycarbonyloxymethyl 5-(2-hydroxypropan-2-yl)-3-[[4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]phenyl]phenyl]methyl]-2-propylimidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(=O)OCOC(=O)OCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 UQZTXVLLHQJZJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- XIZFIRPZPBHHGW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-butyl-5-(1-hydroxyethyl)-1h-imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCCC1=NC(C(C)O)=C(C(=O)OCC)N1 XIZFIRPZPBHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYOYKQGWHGDCTQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-butyl-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-1h-imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(=O)OCC)N1 AYOYKQGWHGDCTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTMSTTIEKPEEMZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-butyl-5-(3-hydroxypentan-3-yl)-1h-imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCCC1=NC(C(O)(CC)CC)=C(C(=O)OCC)N1 YTMSTTIEKPEEMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVBKANLJPOOAQV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-butyl-5-(3-hydroxypentan-3-yl)-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCCC1=NC(C(O)(CC)CC)=C(C(=O)OCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2N(N=NN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 IVBKANLJPOOAQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTSRXDGMIQYOAT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-butyl-5-(hydroxymethyl)-3-[[4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCCC1=NC(CO)=C(C(=O)OCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 VTSRXDGMIQYOAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEZXSCKEOUAUCC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethyl-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C(C)(C)O)N=C(CC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2N(N=NN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 SEZXSCKEOUAUCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKIIKVSRQMHLRI-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[[4-[2-(tert-butylcarbamoyl)phenyl]phenyl]methyl]-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-propylimidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(=O)OCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)NC(C)(C)C)C=C1 BKIIKVSRQMHLRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUIVZSXAIUPJTL-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(1-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-3-[[4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]phenyl]phenyl]methyl]-2-propylimidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C(O)C(C)(C)C)=C(C(=O)OCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 BUIVZSXAIUPJTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTNFAIHVDXEMAD-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(1-hydroxyethyl)-2-propyl-1h-imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C(C)O)=C(C(=O)OCC)N1 QTNFAIHVDXEMAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZNWOWFTEAZFSC-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-formyl-2-propyl-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C=O)=C(C(=O)OCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2N(N=NN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 YZNWOWFTEAZFSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZXWNEOKEQWPSU-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-formyl-3-[[4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]phenyl]phenyl]methyl]-2-propylimidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C=O)=C(C(=O)OCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 SZXWNEOKEQWPSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- NJVOZLGKTAPUTQ-UHFFFAOYSA-M fentin chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Sn](C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 NJVOZLGKTAPUTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002221 fluorine Chemical class 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N hexanoyl chloride Chemical compound CCCCCC(Cl)=O YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N hexanoyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OC(=O)CCCCC PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIWBRXCOTCXSSZ-UHFFFAOYSA-N hexyl carbonochloridate Chemical compound CCCCCCOC(Cl)=O KIWBRXCOTCXSSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002724 inhibitory effect on hypertension Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N lithium methoxide Chemical compound [Li+].[O-]C JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- VHRYZQNGTZXDNX-UHFFFAOYSA-N methacryloyl chloride Chemical compound CC(=C)C(Cl)=O VHRYZQNGTZXDNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- HQEIPVHJHZTMDP-JEDNCBNOSA-N methyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H]1CCCN1 HQEIPVHJHZTMDP-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- LXNYUGNEPVCEEV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-butyl-5-(1-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-3-[[4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCCC1=NC(C(O)C(C)(C)C)=C(C(=O)OC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 LXNYUGNEPVCEEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZAXTXVLLQTUNC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-ethyl-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-propyl-3-[4-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]-1H-imidazole-4-carboxylate Chemical compound C(C)C1(N(C(=C(N1)C(C)(C)O)C(=O)OC)C1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C1=NN=NN1)CCC RZAXTXVLLQTUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVFUTIWKSMGOEN-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-propyl-1h-imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(=O)OC)N1 VVFUTIWKSMGOEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQHNGZNHRRLNKI-UHFFFAOYSA-N methyl carbonobromidate Chemical compound COC(Br)=O QQHNGZNHRRLNKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpropan-2-amine Chemical compound CCN(CC)C(C)C ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluoro-2-methylphenyl)-3-methyl-n-[(2-methyl-1h-indol-4-yl)methyl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1CN(C=1C(=CC(F)=CC=1)C)C(=O)C1=CC=NC=C1C FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSNPSJGHTQIXDO-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)Cl)=CC=CC2=C1 NSNPSJGHTQIXDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl chloride Chemical compound CCCCC(Cl)=O XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OC(=O)CCCC DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 125000000075 primary alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- VODRWDBLLGYRJT-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-chloroacetate Chemical compound CC(C)OC(=O)CCl VODRWDBLLGYRJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHBNEWBESASNCX-UHFFFAOYSA-N propan-2-yloxycarbonyloxymethyl 5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-propyl-1h-imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(=O)OCOC(=O)OC(C)C)N1 QHBNEWBESASNCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTZBASYFYSNSPT-UHFFFAOYSA-N propan-2-yloxycarbonyloxymethyl 5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-propyl-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(=O)OCOC(=O)OC(C)C)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2N(N=NN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 OTZBASYFYSNSPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPINJOFMJFKTTJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yloxycarbonyloxymethyl 5-(2-hydroxypropan-2-yl)-3-[[4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]phenyl]phenyl]methyl]-2-propylimidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(=O)OCOC(=O)OC(C)C)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 MPINJOFMJFKTTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005767 propoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[#8]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SONJTKJMTWTJCT-UHFFFAOYSA-K rhodium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Rh+3] SONJTKJMTWTJCT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000005055 short column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- KNEHSNCADZHINJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[(2-butyl-5-cyano-4-propanoylimidazol-1-yl)methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(C(=O)CC)=C(C#N)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 KNEHSNCADZHINJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBLVAEOUHPUMPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[(4-acetyl-2-butyl-5-cyanoimidazol-1-yl)methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(C(C)=O)=C(C#N)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 BBLVAEOUHPUMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYEWBDZSJJMDOD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[(4-butanoyl-2-butyl-5-cyanoimidazol-1-yl)methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(C(=O)CCC)=C(C#N)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 AYEWBDZSJJMDOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTEZDJFQHLXSFS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[(4-butanoyl-5-cyano-2-propylimidazol-1-yl)methyl]phenyl]benzoate Chemical compound N#CC1=C(C(=O)CCC)N=C(CCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 VTEZDJFQHLXSFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPFUUWLWHXHWFN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[[2-butyl-4-(2-hydroxypropan-2-yl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(C(C)(C)O)=CN1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 MPFUUWLWHXHWFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOGVJPQSBKNJLV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[[2-butyl-5-carbamoyl-4-(1-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(C(O)C(C)(C)C)=C(C(N)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 GOGVJPQSBKNJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOHWMIYXIUPCGW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[[2-butyl-5-carbamoyl-4-(1-hydroxy-2-methylpropyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(C(O)C(C)C)=C(C(N)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 ZOHWMIYXIUPCGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMHBOKAGLWIRCO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[[2-butyl-5-carbamoyl-4-(1-hydroxybutyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(C(O)CCC)=C(C(N)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 JMHBOKAGLWIRCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNNKQMVNLVJUNW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[[2-butyl-5-carbamoyl-4-(1-hydroxyethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(C(C)O)=C(C(N)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 NNNKQMVNLVJUNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCCMZYYSXKYMNN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[[2-butyl-5-carbamoyl-4-(1-hydroxypropyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(C(O)CC)=C(C(N)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 WCCMZYYSXKYMNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVXRDJHLYREYSQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[[2-butyl-5-cyano-4-(2-hydroxypropan-2-yl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C#N)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 UVXRDJHLYREYSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBDMPRWERBJCAR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[[2-butyl-5-cyano-4-(3-hydroxy-2,4-dimethylpentan-3-yl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(C(O)(C(C)C)C(C)C)=C(C#N)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 LBDMPRWERBJCAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJPWOPCZYMBEDJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[[5-cyano-4-(1-hydroxybutyl)-2-propylimidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound N#CC1=C(C(O)CCC)N=C(CCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 QJPWOPCZYMBEDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWULUXZFOQIRU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-aminoacetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)CN OSWULUXZFOQIRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- IDELNEDBPWKHGK-UHFFFAOYSA-N thiobutabarbital Chemical compound CCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IDELNEDBPWKHGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZGUIAFRJWSYJJ-UHFFFAOYSA-M trimethylstannanylium;bromide Chemical compound C[Sn](C)(C)Br MZGUIAFRJWSYJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- KMIOJWCYOHBUJS-HAKPAVFJSA-N vorolanib Chemical compound C1N(C(=O)N(C)C)CC[C@@H]1NC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C KMIOJWCYOHBUJS-HAKPAVFJSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 150000003752 zinc compounds Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Breeding Of Plants And Reproduction By Means Of Culturing (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Phenolic Resins Or Amino Resins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Menetelmä kohonneen verenpaineen hoitoon ja ennaltaehkäisyyn käyttökelpoisten 4'-( 1 H-imidatsol-1 -yylimetyyli)-1,1 '-bifenyylijohdannaisten valmistamiseksi Förfarande for framställning av för behandling och förebyggande av höjt blod-tryck användbara 4'-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-l,r-bifenyl-derivat 5
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää 4'-(l H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,1'-bifenyylijohdannaisten valmistamiseksi, joilla johdannaisilla on arvokkaita veren-10 painetta alentavia vaikutuksia ja joita siksi voidaan käyttää kohonneen verenpaineen sekä sydän- ja verenkiertojärjestelmän sairauksien ennaltaehkäisemiseksi ja hoitamiseksi.
Tiedetään, että reniini-angiotensiinijäijestelmä on eräs tärkeimmistä mekanismeis-15 ta elimistön sisäisen verenpaineen tasapainon ylläpitämiseksi elävissä eläimissä. Kun verenpaine alenee tai natriumionikonsentraatio kehon nesteissä pienenee, tämä järjestelmä aktivoituu. Sen tuloksena reniini-entsyymi ja verisuonia supistava konvertoiva entsyymi (tämän jälkeen lyhennettynä tavanomaiseen tapaan, "ACE") aktivoituvat ja vaikuttavat angiotensinogeenim, jonka reniini ensin hajot-20 taa angiotensiini I:n tuottamiseksi (joka tämän jälkeen lyhennetään "AI"). ACE konvertoi sitten tämän aineen AI angiotensiini II:ksi (tämän jälkeen lyhennetään "AH"). Koska AH saa aikaan vahvoja verisuonen supistuksia ja kiihdyttää aldoste-ronin erittymistä, järjestelmän aktivoiminen johtaa kohonneeseen verenpaineeseen. Reniini-angiotensiinijärjestelmän inhibiittorit tai supressorit, kuten 25 reniinin inhibiittorit, ACE-inhibiittorit ja ΑΙΙ-antagonistit, laajentavat verisuonia, aiheuttavat alemman verenpaineen ja parantavat kiertotoimintaa, joka on perusta näiden aineiden käyttämiseksi sydänsairauksien hoidossa.
Tällä hetkellä ainoastaan ACE-inhibiittoreita käytetään kliinisesti, vaikkakin re-30 niinin inhibiittoreita ja ΑΙΙ-antagonisteja tutkitaan tällaista käyttöä varten. Näistä jotkut peptidityyppiset ΑΙΙ-antagonistit, kuten saralasiini, on tunnettu monia vuo- 2 siä, kun taas useita ei-peptidityyppisiä antagonisteja on löydetty viime aikoina (esimerkiksi eurooppapatenttijulkaisut n:o 28 833, 28 834, 245 637, 253 310, 323 841, 324 377, 380 959, 399 732, 399 731 ja 400 835 ja japanilaisessa patenttihakemuksessa Kokai n:o Sho 57-98270). Lähin tekniikan taso näistä uskotaan ole-5 van eurooppapatenttijulkaisut n:ot 253 310 ja 324 377.
Eurooppapatenttijulkaisu n:o 253 310 esittää joukon 1-fenyyli-, 1-fenetyyli- tai 1-bentsyyli-imidatsolin johdannaisia, joista sanotaan, että niillä on kyky inhiboida AII:n aktiivisuutta. Näiden tekniikan tason yhdisteiden piiriin on sisällytetty jouk-10 ko 1-bifenyylimetyyli-imidatsolin johdannaisia, jotka kuitenkin eroavat esillä olevan keksinnön mukaisista yhdisteistä siinä, että imidatsolin 4- tai 5-aseman substi-tuentin laatu on erilainen.
Eurooppapatenttijulkaisu n:o 324 377 esittää myös joukon tällaisia yhdisteitä. 15 Näiden tekniikan tason yhdisteiden vaikutukset eivät kuitenkaan, mukaan lukien eurooppapatenttijulkaisujen n:ot 253 310 ja 324 377 mukaiset yhdisteet, ole riittäviä ja haetaan parempia mahdollisia ΑΙΙ-antagonisteja, jotka antaisivat paremmat kliiniset tulokset.
20 Olemme nyt löytäneet rajoitetun joukon l-(bifenyylimetyyli)imidatsoli-5-karbok-syylihapon johdannaisia, joilla on erinomainen Ali -reseptorin antagonistivaikutus ja jotka siksi ovat käyttökelpoisia verenpainetta alentavina lääkkeinä ja sydänsairauksien hoitoon ja ennaltaehkäisyyn.
25 Keksinnön kohteena on patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan (I) mukaisen kohonneen verenpaineen hoitoon ja ennaltaehkäisyyn käyttökelpoisen 4'-( 1 H-imidatsol-1 -yylimetyyli)-1,1 '-bifenyylijohdannaisen valmistamiseksi, 3 p2 R1—I _3 Ύ V-j-R3 OR4
CHZ RS
γΊι 0)
r\RT
jossa kaavassa R1 on propyyliryhmä; 5 R2 ja R3 ovat kumpikin metyyliryhmä; R4 on vetyatomi; 10 R5 on karboksiryhmä tai kaavan COOR5a mukainen ryhmä missä R5a on (5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyliryhmä; R7 on tetratsol-5-yyliryhmä bentseenirenkaan 2-asemassa; 15 ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi; tunnettu siitä, että menetelmä käsittää seuraavat vaiheet: 4 annetaan kaavan (II) mukaisen yhdisteen reagoida:
Vyr4 N-Ae m
H R
missä: 5 R1 on määritelty kuten edellä ja Rd on seuraavan kaavan mukainen ryhmä f
—c—r3 I
OR4 missä R2, R3 ja R4 on määritelty kuten edellä, JO / tai R on kaavan -COOR mukainen ryhmä, jossa R on karboksia suojaava ryhmä, 10 tai Rd on kaavan -COR2 mukainen ryhmä, jossa R2 on määritelty kuten edellä tai Rd on syanoryhmä; ja
Re on syanoryhmä, karboksiryhmä tai kaavan -COORf mukainen ryhmä, jossa Rf on määritelty kuten edellä, 15 kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa:
X
5
X
(ΠΙ) 01L^7e missä R7a on suojattu karboksiryhmä, syanoryhmä, suojattu tetratsol-5-yyliryhmä, karbamoyyliryhmä tai alkyylikarbamoyyliryhmä; ja X on halogeeniatomi; 5 jolloin saadaan kaavan (IV) mukainen yhdiste: Γν CNj rl I J cv) rl -ipR7* missä Rd, Re, R1 ja R7a on määritelty kuten edellä; ja 6 missä tahansa jäijestyksessä poistetaan suojaryhmät ja tarvittaessa muunnetaan mainittu ryhmä Rd seuraavan kaavan mukaiseksi ryhmäksi r —c—r3 OR* missä R2, R3 ja R4 on määritelty kuten edellä, 5 ja tarvittaessa muunnetaan mainittu ryhmä Re ryhmäksi R5, tai muunnetaan mainittu ryhmä R7a ryhmäksi R7, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste; ja valinnaisesti muodostetaan tuotteen suola.
10
Hakemuksessa kuvataan myös menetelmä kaavan (I) mukaisen kohonneen verenpaineen hoitoon ja ennaltaehkäisyyn käyttökelpoisen 4’-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-l ,Γ-bifenyylijohdannaisen valmistamiseksi, 1 M R* R1—Y»NV_T R$
CH2 RS
Λ «WWH> 15 0) 7 jossa kaavassa R1 on alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia; 5 R ja R ovat samanlaisia tai erilaisia ja kumpikin on alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia; R4 on vetyatomi, tai alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia; 10 R5 on karboksiryhmä, kaavan COOR5a mukainen ryhmä tai kaavan -CONR8R9 mukainen ryhmä, missä R ja R ovat samanlaisia tai erilaisia ja kukin on vetyatomi tai substituoimaton alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, 15 ja missä R5a on: alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia; alkanoyylioksialkyyliryhmä, joissa kussakin alkanoyyli- ja alkyyliosassa on 1-6 hiiliatomia; alkoksikarbonyylioksialkyyliryhmä, jossa kussakin alkoksi- ja alkyyliosassa on 1-20 6 hiiliatomia; (5-metyyli-2-okso-1,3 -dioksolen-4-yyli)metyyliryhmä; tai ftalidyyliryhmä; R7 on karboksiryhmä, alkoksikarbonyyliryhmä, jonka alkyyliosassa on 1-6 hiili-25 atomia tai tetratsol-5-yyliryhmä; ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, joka menetelmä käsittää seuraavat vaiheet: annetaan kaavan (II) mukaisen yhdisteen reagoida: 30 8
Rl"N^^Rd I-X„, "
H R
missä: R1 on määritelty kuten edellä ja Rd on seuraavan kaavan mukainen ryhmä ψ -C—R3 OR* 5 missä R2, R3 ja R4 on määritelty kuten edellä,
Af f tai R on kaavan -COOR mukainen ryhmä, jossa R on karboksia suojaava ryhmä, tai Rd on kaavan -COR2 mukainen ryhmä, jossa R2 on määritelty kuten edellä tai 10 Rd on syanoryhmä; ja
Re on syanoryhmä, karboksiryhmä tai kaavan -COORf mukainen ryhmä, jossa Rf on määritelty kuten edellä, 15 kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa: 9
X
Ch2 (M) 0_Ο?β missä R7a on suojattu karboksiryhmä, syanoryhmä, suojattu tetratsol-5-yyliryhmä, karbamoyyliryhmä tai alkyylikarbamoyyliryhmä; ja X on halogeeniatomi; 5 jolloin saadaan kaavan (IV) mukainen yhdiste: N'—"‘n.
\ n* CHj 0" missä Rd, Re, R1 ja R7a on määritelty kuten edellä; ja 10 missä tahansa järjestyksessä poistetaan suojaryhmät ja tarvittaessa muunnetaan mainittu iyhmä Rd seuraavan kaavan mukaiseksi ryhmäksi f -C—R3 OR4 missä R2, R3 ja R4 on määritelty kuten edellä, 5 ja tarvittaessa muunnetaan mainittu ryhmä Re ryhmäksi R5, muunnetaan mainittu ryhmä R7a ryhmäksi R7 tai alkyloidaan hydroksiryhmä ryhmässä R4, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste; ja 10 valinnaisesti muodostetaan tuotteen suola.
Tämän keksinnön kohteena on siis menetelmä, jolla voidaan saada aikaan joukko uusia 1 -(bifenyylimetyyli)imidatsoli-5-karboksyylihapon johdannaisia.
15 Keksinnön kohteena on myös menetelmä, jolla voidaan saada aikaan yhdisteitä, joilla on All.ta inhiboiva vaikutus.
Farmaseuttinen koostumus voidaan saada aikaan kohonneen verenpaineen hoitoon tai ennaltaehkäisyyn, joka koostumus käsittää tehokkaan määrän verenpainetta 20 alentavaa ainetta sekoitettuna farmaseuttisesti hyväksyttävään kantajaan tai lai-mentimeen, jossa verenpainetta alentava lääke on valittu ryhmästä, johon kuuluu kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja esterit.
25 Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää myös menetelmässä nisäkkään esim. ihmisen kohonneen verenpaineen käsittelyyn tai ennaltaehkäisyyn, jossa annetaan tehokas määrä verenpainetta alentavaa ainetta 11 mainitulle nisäkkäälle, jossa verenpainetta alentava lääke valitaan ryhmästä, johon kuuluu kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja esterit.
5 Esillä olevan keksinnön mukaisissa yhdisteissä, joissa R , R , R , R , R tai R on alkyyliryhmä, tämä on suora- tai haaraketjuinen alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, esimerkiksi metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, isobutyy-li-, sek-butyyli-, t-butyylipentyyli-, t-pentyyli-, 2-metyylibutyyli-, 3-metyylibutyy-li-, 1-etyylipropyyli, 4-metyylipentyyli-, 3-metyylipentyyli-, 2-metyylipentyyli-, 10 1-metyylipentyyli-, 3,3-dimetyylibutyyli-, 2,2-dimetyylibutyyli-, 1,1-dimetyyli-butyyli-, 1,2-dimetyylibutyyli-, 1,3-dimetyylibutyyli-, 2,3-dimetyylibutyyli-, 2-etyylibutyyli-, heksyyli- tai isoheksyyliryhmä. R1 on edullisesti suora tai haarautunut alkyyliketju, jossa on 2-5 hiiliatomia ja edullisemmin suora ketju, eli edulli-simmin etyyli-, propyyli- tai butyyliryhmä. Kumpikin ryhmistä R ja R , jotka 15 voivat olla samanlaisia tai erilaisia, on edullisesti suora tai haarautunut alkyyliketju, jossa on 1-4 hiiliatomia, edullisemmin metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-tai t-butyyliryhmä ja edullisimmin metyyli- tai etyyliryhmä, kun R5 on karboksi-ryhmä, tai isopropyyli- tai t-butyyliryhmä, kun R on kaavan -CONR R mukainen ryhmä, R4 on edullisesti suora tai haarautunut alkyyliketju, jossa on 1-4 hii-20 liatomia, edullisemmin metyyli- tai etyyliryhmä. Kun R ja R ovat alkyyliryhmiä, nämä voivat olla samanlaisia tai erilaisia ja kumpikin on edullisesti alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, edullisemmin metyyli-, etyyli-, propyyli- tai butyyliryhmä ja edullisimmin metyyli- tai etyyliryhmä.
25 R5 on karboksiryhmä tai kaavan -CONR8R9 mukainen ryhmä. Kun se on kaavan -CONR8R9 mukainen ryhmä, niin R8 ja R9 ovat samanlaisia tai erilaisia ja kukin on vetyatomi tai substituoimaton alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, kuten ne ryhmät, joista on esimerkkejä edellä.
30 Kun R5 on karboksiryhmä, yhdiste on karboksyylihappo ja voi siksi muodostaa estereitä, joissa ryhmän R5 esittämä karboksiryhmä korvataan kaavan -COOR5a 12 mukaisella ryhmällä, jossa R5a on esterijäännös (karboksyylihapon tapauksessa R5a on vetyatomi). Se voi myös muodostaa suoloja, joista esimerkkejä on annettu seuraavassa ryhmän R7 yhteydessä. Näin muodostetun esterin laatu ei ole kriittinen keksinnölle, paitsi kun esteriä käytetään farmaseuttisiin tarkoituksiin, jossa 5 tapauksessa sen tulisi olla farmaseuttisesti hyväksyttävä, s.o. sen myrkyllisyys ei saisi lisääntyä tai lisääntyä liikaa tai sen aktiivisuus ei saisi vähentyä tai vähentyä liikaa verrattuna emähappoon. Kuitenkin, kun esteriä käytetään muihin tarkoituksiin, esim. välituotteina muiden, ehkä aktiivisempien, aineiden valmistamiseksi, tämäkään rajoitus ei päde ja mitä vain esterijäännöstä, joka on alalla tavallinen, 10 voidaan käyttää ja valita sen toiminnallisuuden ja kaupallisten etujen perusteella. Alalla on kuitenkin hyvin tunnettua, että monet esterijäännökset saavat aikaan etuja yhdisteisiin, jotka sisältävät niitä, esimerkiksi absorptio in vivo parantuu ja haluttaessa sellaisia esterijäännöksiä voidaan käyttää esillä olevassa keksinnössä.
15 Esimerkkejä esterijäännöksistä R5a ovat: alkyyliryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia, kuten ne, joista on annettu esimerkkejä edellä ryhmän R1 yhteydessä; 20 alkanoyylioksialkyyliryhmät, joissa kummassakin alkanoyyli- ja alkyyliosassa on 1-6 hiiliatomia ja voivat olla kuten on esitetty esimerkeissä edellä ryhmien R1 ja R4 yhteydessä ja edullisesti alkanoyyliosassa on 1-5 hiiliatomia ja alkyyliosassa on 1-4 hiiliatomia ja edullisemmin alkanoyyliosassa on 2-5 hiiliatomia ja alkyyliosassa on 1-2 hiiliatomia; esimerkkejä sellaisista alkanoyylioksialkyyliryhmistä 25 ovat formyylioksimetyyli-, asetoksimetyyli-, propionyylioksimetyyli-, butyryy-lioksimetyyli-, pivaloyylioksimetyyli-, valeryylioksimetyyli-, isovaleryylioksi-mentyyli-, heksanoyylimetyyli-, l-(formyylioksi)etyyli-, l-(asetoksi)etyyli-, 1-(propionyylioksi)etyyli-, l-(butyryylioksi)etyyli-, l-(pivaloyylioksi)etyyli-, 1-(valeryylioksi)etyyli-, l-(isovaleryylioksi)etyyli-, l-(heksanoyylioksi)etyyli-, 2-30 (formyylioksi)etyyli-, 2-(asetoksi)etyyli-, 2-(propionyylioksi)etyyli-, 2-(buty-ryylioksi)etyyli-, 2-(pivaloyylioksi)etyyli-, 2-(valeryylioksi)etyy-li-, 2-(isovale- 13 ryylioksi)metyyli-, 2-(heksanoyylioksi)etyyli-, l-(formyylioksi)propyyli-, 1-(asetoksi)propyyli-, l-(propionyylioksi)propyyli-, l-butyryylioksi)propyyli-, 1-(pivaloyylioksi)propyyli-, 1 -(valeryylioksi)propyyli-, 1 -(isovaleryylioksijpro-pyyli-, l-(heksanoyylioksi)propyyli-, l-(asetoksi)butyyli-, l-(propionyylioksi)-5 butyyli-, l-(butyryylioksi)butyyli-, l-(pivaloyylioksi)butyyli-, l-(asetoksi)-pentyyli-, l-(propionyylioksi)pentyyli-, l-(butyryylioksi)pentyyli-, l-(pivalo-yylioksi)pentyyli- ja l-(pivaloyylioksi)heksyyliryhmät, edullisesti formyyliok-simetyyli-, asetoksimetyyli-, propionyylioksimetyy-li-, butyryylioksimetyyli-, pivaloyylioksimetyyli-, l-(formyylioksi)etyyli-, l-(asetoksi)etyyli-, l-(propio-10 nyylioksi)etyyli-, l-(butyryylioksi)etyyli- ja l-(pivaloyylioksi)etyyliryhmät ja edullisemmin asetoksimetyyli-, propionyylioksimetyyli-, butyryylioksimetyyli-, pivaloyylioksimetyyli-, l-(asetoksi)etyyli-, l-(propionyylioksi)etyyli-, 1-(butyryylioksi)etyyli- ja l-(pivaloyylioksi)etyyliryhmät ja kaikkein edullisimmin pivaloyylioksimetyyli- ja l-(pivaloyylioksi)etyyliryhmät; 15 alkoksikarbonyylioksialkyyliryhmät, joissa kussakin alkoksi- ja alkyyliosassa on 1-6 hiiliatomia kuten on esitetty esimerkeissä edellä ryhmän R1 yhteydessä ja edullisesti kussakin alkoksi- ja alkyyliosassa on 1-4 hiiliatomia ja edullisemmin 20 alkoksiosassa on 1-4 hiiliatomia ja alkyyliosassaon 1-2 hiiliatomia; esimerkkejä sellaisista alkoksikarbonyylioksialkyyliryhmistä ovat metoksikarbonyy-lioksimetyyli-, etoksikarbonyylioksimetyyli-, propoksikarbonyylioksimetyy-li-, isopropoksikarbonyylioksimetyyli-, butoksikarbonyylioksimetyyli-, isobutoksi-karbonyylioksimetyyli-, pentyylioksikarbonyylioksimetyyli-, heksyylioksi-25 karbonyylioksimetyyli-, l-(metoksikarbonyylioksi)etyyli-, l-(etoksikarbonyyli-oksi)etyyli-, 1 -(propoksikarbonyylioksi)etyyli-, 1 -(isopropoksikarbonyylioksi)- etyyli-, l-(butoksikarbonyylioksi)etyyli-, l-(isobutoksikarbonyylioksi)etyyli-, 1-(pentyylioksikarbonyylioksi)etyyli-, 1 -(heksyylioksikarbonyylioksi)etyyli-, 2-(metoksikarbonyylioksi)etyyli-, 2-(etoksikarbonyylioksi)etyyli-, 2-(propoksi-30 karbonyylioksijetyyli-, 2-(isopropoksikarbonyylioksi)etyyli-, 2-(butoksikar-bonyylioksijetyyli-, 2-(isobutoksikarbonyylioksi)etyyli-, 2-(pentyylioksikarbo- 14 nyylioksi)etyyli-, 2-(heksyylioksikarbonyylioksi)etyyli-, 1 -(metoksikarbonyyli-oksi)propyyli-, 1 -(etoksikarbonyylioksi)propyyli-, 1 -(propoksikarbonyylioksi)-propyyli-, 1 -(isopropoksikarbonyylioksi)propyyli-, 1 -(butoksikarbonyylioksi)-propyyli-, 1 -(isobutoksikarbonyylioksi)propyyli-, 1 -(pentyylioksikarbonyyli- 5 oksi)propyyli-, l-(heksyylioksikarbonyylioksi)propyyli-, l-(metoksikarbonyyli-oksijbutyyli-, 1 -(etoksikarbonyylioksi)butyyli-, 1 -(propoksikarbonyylioksi)-butyyli-, 1 -(isopropoksikarbonyylioksi)butyyli-, 1 -(butoksikarbonyylioksi)bu-tyyli-, 1 -(isobutoksikarbonyylioksi)butyyli-, 1 -(metoksikarbonyylioksi)pentyyli-, l-(etoksikarbonyylioksi)pentyyli-, l-(metoksikarbonyylioksi)heksyyli- ja 1-10 (etoksikarbonyylioksi)heksyyliryhnmät, edullisesti metoksikarbonyylioksi-metyyli-, etoksikarbonyylioksimetyyli-, propoksikarbonyylioksimetyyli-, iso-propoksikarbonyylioksimetyyli-, butoksikarbonyylioksimetyyli-, isobutoksikar-bonyylioksimetyyli-, 1 -(metoksikarbonyylioksi)etyyli-, 1 -(etoksikarbonyyliok-si)etyyli-, 1 -(propoksikarbonyylioksi)etyyli-, 1 -(isopropoksikarbonyylioksi)-15 etyyli-, l-(butoksikarbonyylioksi)etyyli-, l-(isobutoksikarbonyylioksi)etyyli-, 1-(metoksikarbonyylioksi)propyyli-, l-(etoksikarbonyylioksi)propyyli-, 1 -(pro- poksikarbonyylioksijpropyyli-, 1 -(isopropoksikarbonyylioksi)propyyli-, 1 -(bu-toksikarbonyylioksi)propyyli-, l-(isobutoksikarbonyylioksi)propyyli-, 1 -(met- oksikarbonyylioksijbutyyli-, 1 -(etoksikarbonyylioksi)butyyli-, 1 -(propoksikarbo-20 nyylioksi)butyyli-, l-(isopropoksikarbonyylioksi)butyyli-, l-(butoksikarbonyyli-oksi)butyyli-, l-(isobutoksikarbonyylioksi)butyyli-, edellisemmin metoksikarbo-nyylioksimetyyli-, etoksikarbonyylioksimetyyli-, propoksikarbonyylioksimetyyli-, isopropoksikarbonyylioksimetyyli-, butoksikarbonyylioksimetyyli-, iso-butoksikarbonyylioksimetyyli-, 1 -(metoksikarbonyylioksi)etyyli-, 1 -(etoksi-25 karbonyylioksijetyyli-, l-(propoksikarbonyylioksi)etyyli-, l-(isopropoksikarbo-nyylioksi)etyyli-, l-(butoksikarbonyylioksi)etyyli- ja l-(isobutoksikarbonyyli-oksijetyyliryhmät ja kaikkein edullisimmin metoksikarbonyylioksimetyyli-, etoksikarbonyylioksimetyyli-, isoprpoksikarbonyylioksimetyy-li-, 1 -(metoksi-karbonyylioksijetyyli-, l-(etoksikarbonyylioksi)etyyli- ja l-(isopropoksikarbo-30 nyylioksijetyyliryhmät; 15 (5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyliryhmä; ja ftalidyyliryhmät.
5 Edullisia esterijäännöksiä ovat esimerkiksi: C i -C4-alkyyliryhmät; alkanoyylioksialkyyliryhmät, joissa alkanoyyliryhmässä on 1-5 hiiliatomia ja al-10 kyyliosassa on 1-4 hiiliatomia; alkoksikarbonyylioksialkyyliryhmät, joissa jokaisessa alkoksiosassa ja alkyy-liosassa on 1-4 hiiliatomia; 15 (5-metyyli-2-okso-1,3 -dioksolen-4-yyli)metyyliryhmä; ja ftalidyyliryhmät.
20 Edullisempia esterijäännöksiä ovat esimerkiksi C i -C4-alkyyliryhmät; alkanoyylioksialkyyliryhmät, joissa alkanoyyliosassa on 1-5 hiiliatomia ja alkyy-25 liosassa on 1 tai 2 hiiliatomia; alkoksikarbonyylioksialkyyliryhmät, joissa alkoksiosassa on 1-4 hiiliatomia ja alkyyliosassa on 1 tai 2 hiiliatomia; 30 (5-metyyli-2-okso-1,3-dioksolen-4-yyli)metyyliryhmät; ja 16 ftalidyyliryhmät.
Kaikkein edullisimmat esterijäännökset ovat esimerkiksi pivaloyylioksimetyyli-, etoksikarbonyylioksimetyyli-, 1 -(etoksikarbonyylioksi)etyyli-, isopropoksikar-5 bonyylioksimetyyli-, (l-isopropoksikarbonyylioksi)etyyli-, (5-metyyli-2-okso- 1,3-dioksolen-4-yyli)metyyli- ja ftalidyyliryhmät.
Edullisesti bentseenirengas, jossa on R7-substituentti, on sen bentsyyliryhmän 4-asemassa, johon se liittyy, s.o. edullisilla yhdisteillä on kaava (Ia): e>2
Ri -N r \_L-r3 'OR4 CH2 R5 ό v j (Ia) JLd7 »O.
io 4 R voi olla karboksiryhmä, alkoksikarbonyyliryhmä, jonka alkyyliosassa on 1-6 hiiliatomia, tai tetratsol-5-yyliryhmä. Kun se on karboksiryhmä, tuloksena saadut yhdisteet voivat muodostaa suoloja. Näiden suolojen laatua ei erityisemmin rajoi-15 teta sillä edellytyksellä, että kun ne on tarkoitettu terapeuttisiin käyttöihin, ne ovat farmaseuttisesti hyväksyttäviä. Kun niitä ei ole tarkoitettu terapeuttisiin käyttöihin, vaan esim. väliaineiksi muiden ja mahdollisesti aktiivisempien yhdisteiden valmistamiseen, tämäkään rajoitus ei päde. Esimerkkejä sellaisista suoloista ovat: suolat alkalimetallin kanssa, joka voi olla esimerkiksi natrium, kalium tai litium; 17 suolat maa-alkalimetallin kanssa, joka voi olla esimerkiksi barium tai kalsium; suolat muun metallin kanssa, joka voi olla esimerkiksi magnesium tai alumiini; orgaaniset emässuolat, kuten suola guadiniinin, trietyyliamiinin, disykloheksyy-liamiinin kanssa; ja suolat emäksisen aminohapon kanssa, joka voi olla esimerkik-5 si lysiini tai arginiini.
Edullisesti R on karboksiryhmä tai tetratsol-5-yyliryhmä ja kun R on karboksiryhmä, näiden yhdisteiden suolat ovat myös edullisia. R7 on edullisesti fenyyli-ryhmän 2- tai 3-asemassa ja edullisemmin 2-asemassa.
10
Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet sisältävät välttämättä ainakin yhden emäksisen typpiatomin imidatsolirenkaassa ja voivat siksi muodostaa happoaddi-tiosuoloja. Esimerkkejä sellaisista happoadditiosuoloista ovat: additiosuolat epäorgaanisten happojen kanssa, kuten kloorivetyhapon, bromivetyhapon, rikkihapon 15 tai fosforihapon; ja happoadditiosuolat orgaanisten happojen kanssa, kuten male-iinihapon, fumaarihapon, viinihapon tai sitruunahapon.
Edullisten esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden joukkoon kuuluvat ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden suolat, joissa: 20 R1 on alkyyliryhmä, jossa on 2-5 hiiliatomia; R2 ja R3 on itsenäisesti valittu ryhmästä, johon kuuluu alkyyliryhmät, joissa on 1-4 hiiliatomia; 25 R4 on vetyatomi tai alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia; R5 on karboksiryhmä, kaavan -COOR5a mukainen ryhmä tai kaavan -CONR8R9 mukainen ryhmä, jossa: R5a on 30 18 alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, alkanoyylioksialkyyliryhmä, jossa alkanoyyliosassa on 1-5 hiiliatomia ja alkyy-liosassa on 1-4 hiiliatomia, alkoksikarbonyylioksialkyyliryhmä, jossa alkoksiosassa on 1-4 hiiliatomia ja al-5 kyyliosassa on 1-4 hiiliatomia, (5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyliryhmä tai ftalidyyliryhmä; R8 ja R9 on itsenäisesti valittu ryhmästä, johon kuuluu vetyatomit ja substituoi-10 mattomat alkyyliryhmät, joissa on 1-4 hiiliatomia; ja R7 on karboksiryhmä, alkoksikarbonyyliryhmä, jonka alkyyliosassa on 1-6 hiiliatomia, tai tetratsol-5-yyliryhmä.
15 Vielä edullisempien esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden joukkoon kuuluvat ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden suolat, joissa: R1 on alkyyliryhmä, jossa on 2-5 hiiliatomia; 20 R ja R on itsenäisesti valittu ryhmästä, johon kuuluu alkyyliryhmät, joissa on 1-4 hiiliatomia, R4 on vetyatomi, metyyli- tai etyyliryhmä; 25 R5 on karboksiryhmä, kaavan -COOR5a mukainen ryhmä tai kaavan -CONR8R9 mukainen ryhmä, jossa: R5a on 30 alkyyliryhmä, jossa on 1 -4 hiiliatomia, 19 alkanoyylioksialkyyliryhmä, jossa alkanoyyliosassa on 1-5 hiiliatomia ja alkyy-liosa on metyyli- tai etyyliryhmä, alkoksikarbonyylioksialkyyliryhmä, jossa alkoksiosassa on 1-4 hiiliatomia ja al-kyyliosa on metyyli- tai etyyliryhmä, 5 (5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyliryhmä tai ftalidyyliryhmä;
O Q
R ja R on itsenäisesti valittu ryhmästä, johon kuuluu vetyatomit, metyyliryhmät ja etyyliryhmät; ja 10 R7 on karboksiryhmä tai tetratsol-5-yyliryhmä bentseenirenkaan 2- tai 3-asemas- sa.
Esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen vielä edullisem-15 pien yhdisteiden joukkoon kuuluvat ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden suolat, joissa: R1 on alkyyliryhmä, jossa on 2-5 hiiliatomia; Λ <3 20 R ja R on itsenäisesti valittu ryhmästä, johon kuuluu alkyyliryhmät, joissa on 1-4 hiiliatomia; R4 on vetyatomi, metyyliryhmä tai etyyliryhmä; 25 R5 on karboksiryhmä, kaavan -COOR5a mukainen ryhmä tai kaavan -CONR8R9 mukainen ryhmä, jossa: R5a on metyyli-tai etyyliryhmä, 30 alkanoyylioksimetyyliryhmä, jossa alkanoyyliosassa on 1-5 hiiliatomia, l-(alkanoyylioksi)etyyliryhmä, jossa alkanoyyliosassa on 1-5 hiiliatomia, 20 alkoksikarbonyylioksimetyyliryhmä, jossa alkoksiosassa on 1-4 hiiliatomia, l-(alkoksikarbonyylioksi)etyyliryhmä, jossa alkoksiosassa on 1-4 hiiliatomia, (5-metyyli-2-okso-l ,3-dioksolen-4-yyliryhmä tai ftalidyyliryhmä; 5 R8 ja R9 on itsenäisesti valittu ryhmästä, johon kuuluu vetyatomit, metyyliryhmät ja etyyliryhmät; ja R7 on karboksiryhmä tai tetratsol-5-yyliryhmä bentseenirenkaan 2-asemassa.
10
Esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen vieläkin edullisempien yhdisteiden joukkoon kuuluvat ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden suolat, joissa: 15 joko R1 on etyyli-, propyyli- tai butyyliryhmä; R ja R on itsenäisesti valittu ryhmästä, johon kuuluu metyyliryhmät; 20 R4 on vetyatomi tai metyyliryhmä; R5 on kaavan -COOR5a mukainen ryhmä, jossa R5a on vetyatomi, pivaloyy-lioksimetyyliryhmä, etoksikarbonyylioksimetyyliryhmä, 1 -(etoksikarbonyylioksi)-25 etyyliryhmä, isopropoksikarbonyylioksimetyyliryhmä, l-(isopropoksikarbonyyli-oksijetyyliryhmä, (5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyliryhmä tai ftalidyyliryhmä; ja n R on karboksiryhmä tai tetratsol-5-yyliryhmä bentseenirenkaan 2-asemassa 30 tai 21 R1 on etyyli-, propyyli- tai butyyliryhmä; R2 on isopropyyliryhmä tai t-butyyliryhmä; 5 R3 on vetyatomi; R4 on vetyatomi tai metyyliryhmä; 10 R5 on kaavan -CONR8R9 mukainen ryhmä, jossa R8 ja R9 on itsenäisesti valittu ryhmästä, johon kuuluu vetyatomit, metyyliryhmät, metoksikarbonyylimetyyli-, etoksikarbonyylietyyliryhmät ja karboksimetyyliryhmät; ja n R on karboksiryhmä tai tetratsol-5-yyliryhmä bentseenirenkaan 2-asemassa.
15
Vieläkin edullisempien esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden joukkoon kuuluvat ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden suolat, joissa: 20 R1 on etyyli-, propyyli- tai butyyliryhmä; R2 ja R3 ovat molemmat metyyliryhmiä; R4 on vetyatomi tai metyyliryhmä; 25 R5 on kaavan -COOR5a mukainen ryhmä, jossa R5a on vetyatomi, pivaloyy-lioksimetyyliryhmä, etoksikarbonyylioksimetyyliryhmä, 1 -(etoksikarbonyylioksi)-etyyliryhmä, isopropoksikarbonyylioksimetyyliryhmä, 1 -(isopropoksikarbonyyli-oksi)etyyliryhmä, (5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyliryhmä tai ftali-30 dyyliryhmä; ja 22 R7 on karboksiryhmä tai tetratsol-5-yyliryhmä bentseenirenkaan 2-asemassa.
Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet voivat sisältää yhden tai useamman asymmetrisen hiiliatomin molekyyleissään, ja voivat siten muodostaa optisia iso-5 meerejä. Vaikka nämä kaikki esitetään tässä yhdellä ainoalla molekyylikaavalla, esillä olevaan keksintöön kuuluu sekä yksittäiset eristetyt isomeerit että niiden seokset, mukaanlukien niiden rasemaatit. Kun käytetään stereospesifisiä syn-teesitekniikoita tai optisesti aktiivisia yhdisteitä käytetään lähtöaineena, yksittäisiä isomeerejä voidaan valmistaa suoraan; toisaalta, jos valmistetaan isomeerien seos, 10 yksittäiset isomeerit voidaan saada tavanomaisilla erottelutekniikoilla.
Erityisiä esimerkkejä tämän keksinnön mukaista yksittäisistä yhdisteistä on esitetty seuraavissa kaavoissa (1-1), (1-2), (1-3) ja (1-5): R* 'R3 Λ v / /γΝ>*
R1-—γ I
f COORS» ch2 γΥν! (i-i, JL .COOR7® p 23 R2 /R3 f COORsa ch2 o (^-R7
Ri-c/R3 N^/ \QR,
R1-( I
N^\ a [ COOR=a ch2 f^~\1 d-3) o
.X -COOH
tgr 24 /R3 N- / \qR4 (f ^R8 I CONlT CH2 R9 φ R7 p 25 Näissä kaavoissa eri substituenttiiyhmien tarkoitukset on annettu seuraavissa taulukoissa 1, 2, 3 ja 5, jossa taulukko 1 liittyy kaavaan (1-1), taulukko 2 liittyy kaavaan (1-2), taulukko 3 kaavaan (1-3) ja taulukko 5 liittyy kaavaan (1-5). Taulukois-5 sa käytetään seuraavia lyhennyksiä:
Ac asetyyli
Boz bentsoyyli
Bu butyyli iBu isobutyyli tBu t-butyyli
Buc butoksikarbonyyli iBuc isobutoksikarbonyyli
Bz bentsyyli
Et etyyli
Etc etoksikarbonyyli
Fo formyyli
Fu 2-furyyli cHx sykloheksyyli
Im 4-imidatsolyyli
Me metyyli
Mec metoksikarbonyyli
Mod (5-metyyli-2-okso-l ,3-dioksolen-4-yyli)metyyli
Ph fenyyli
Phth ftalidyyli
Piv pivaloyyli
Pn pentyyli CPn syklopentyyli IPn isopentyyli
Pr propyyli IPr isopropyyli IPrcC isopropoksikarbonyyli
Pm propionyyli
Tz tetratsol-5-yyli
Th 2-tienyyli
Taulukko 1 26
Yhd. n:o R1 |r2 |r3 |r4 Ir53 |r73
1-31 Bu Me Me H H H
1-32 Bu Me Me H_Et_H_
1-33 Bu Me Me H Bu H
1-34 Bu Me Me H Me H
1-35 Bu Me Me H_PivOCH2- H_
1-36 Bu Me Me H Mod H
1-37 Bu Me Me Me H H
1-38 Bu Me Me Me Et H
1-49 Pr_Me Me H_H_H_ 1-50 Pr_Me Me H_Et_H_ 1-54 Pn Me Me H H_H_
1-55 Pn Me Me H Et H
1-82 Bu Et Me H_H_H_ 1-83 Bu Et Me H Et_H_
1-84 Bu Et Et H H H
1-85 Bu Et Et H Et H
1-110 Pr_Me Me H_H Et_ 1-111 Pr Me Me H H Bu 1-112 Pr_Me Me H_H_PivOCH2- 1-113 Bu Me Me H_H_Et_ 1-114 Bu Me Me H H Bu 1-115 Bu Me Me H H_PivOCH2- 1-118 Bu Me Me H Et tBu 1-119 Pr Me Me H Et tBu 1-130 Et Me Me H Et tBu
1-131 Et Me Me H Et H
1-132 Et Me Me H_H_H_
Taulukko 2 27
Yhd. Ir1 [r* [5* [r* p H? n:o 2-1 Pr Me Me H H_2-Tz 2-2 Bu Me Me H H 2-Tz 2-3 Pn_Me Me H_H_2-Tz 2-5 Pr Me Me Me H 2-Tz 2-6 Bu Me Me Me H 2-Tz 2-7 Pr Me Me H Et_2-Tz 2-8 Bu Me Me H Et 2-Tz 2-9 Pr Me Me H Me 2-Tz 2-10 Bu Me Me H Me 2-Tz 2-11 Pr Me Me Me Me 2-Tz 2-12 Bu Me Me Me Me 2-Tz 2-13 Pr_Me Me Me Et_2-Tz 2-14 Bu Me Me Me Et 2-Tz 2-15 Pr Me Me H PivOCH2- 2-Tz 2-16 Bu Me Me H PivOCH2- 2-Tz 2-17 Pr Me Me H Mod_2-Tz 2-18 Bu Me Me H Mod 2-Tz 2-19 Pr_Me Me H_EtcOCH2-_2-Tz 2-20 Bu_Me Me H_EtcOCH2-_2-Tz 2-21 Pr Me Me H iPrcOCH2- 2-Tz 2-22 Bu Me Me H iPrcOCH2- 2-Tz 2-23 Pr Me Me H l-(EtcO)Et 2-Tz 2-24 Bu_Me Me H_l-(EtcO)Et_2-Tz 2-25 Pr Me Me H l-(iPrcO)Et 2-Tz 2-26 Bu Me Me H l-(iPrcO)Et 2-Tz 2-27 Pr Me Me Me EtcOCH2- 2-Tz 2-28 Bu Me Me Me EtcOCH2-_2-Tz 2-29 Pr Me Me Me iPrcOCH2- 2-Tz 2-30 Bu Me Me Me iPrcOCH2- 2-Tz 2-31 Pr Me Me Me PivOCH2- 2-Tz 2-32 Bu_Me Me Me PivOCH2-_2-Tz 2-33 Pr Me Me H H 2-Tz
Taulukko 2 jatkuu 28
Yhd. Ir1 [r* Ir3 [r5 [r5 [r* n:o 2-34 Bu Me Me H H 2-Tz 2-35 Pr Me Me H_H_2-Tz 2-36 Bu Me Me H_H 2-Tz 2-37 Pr_Me Et_H_H_2-Tz 2-38 Bu_Me Et H_H_2-Tz 2-39 Pr_Et_Et_H_H_2-Tz 2-40 Bu_Et_Et_H_H_2-Tz 2-42 Pr Me Me H Bu 2-Tz 2-44 Bu_Me Me H_Bu_2-Tz 2-45 Pr Et Et H Et 2-Tz 2-46 Pr_Me Me H_H_3-Tz 2-49 Pr_Me Me H_Fo_2-Tz 2-50 Pr Me Me H Ac 2-Tz 2-51 Pr Me Me H_H_3-Tz 2-52 Bu_Me Me H_H_3-Tz 2-53 Pr_Me Me H_H_3-Tz 2-54 Bu Me Me H H 3-Tz 2-55 Pr_Me Me H_H_3-Tz 2-56 Bu Me Me H H 3-Tz 2-57 Pr Et_Et H_H 3-Tz 2-58 Bu_Et_Et_H_H_3-Tz 2-59 Pr Me Me Me Et 3-Tz 2-60 Pr Me Me Me H 3-Tz 2-61 Bu Me Me Me Et 3-Tz 2-62 Bu Me Me Me H 3-Tz 2-63 Pr Me Et H Et 3-Tz 2-64 Pr Me Me M H 2-Tz 2-65 Pr Me Me H Phth 2-Tz 2-66 Pr Me Me Me Mod 2-Tz 2-67 Bu Me Me Me Mod 2-Tz 2-68 Et Me Me H H 2-Tz 2-69 Et Me Me H PivOCH2- 2-Tz
Taulukko 2 jatkuu 29
Yhd. IR1 [r* [r* []? [ΪΪ5* [tf n:o 2-70 Et_Me Me H_EtcOCH2-_2-Tz 2-71 Et Me Me H iPrcOCH2- 2-Tz 2-72 Et Me Me H_Et_2-Tz 2-73 Et_Me Me H_Mod_2-Tz 2-74 Et Me Me H Phth 2-Tz 2-75 Et Me Me Me H 2-Tz 2-76 Et Me Me Me PivOCH2- 2-Tz 2- 77 Et Me Me Me Mod 2-Tz
Taulukko 3
Yhd. n:o [r1 [r2 |r3 |r4 |r53 3- 1 Pr_Me_Me_H_PivOCH2-_ 3-2 Pr Me Me_H_AcOCH2-_ 3-3 Pr Me Me H l-(PivO)Et 3-4 Pr_Me_Me_H_l-(AcO)Et_ 3-7 Pr Me_Me_H_MecOCH2-_ 3-8 Pr Me Me H l-(MecO)Et 3-9 Pr Me_Me_H_EtcOCH2-_ 3-10 Pr_Me Me_H_l-(EtcO)Et_ 3-11 Pr Me Me H l-(EtcO)-2-MePr 3-12 Pr Me_Me_H_l-(EtcO)Pr_ 3-13 Pr_Me_Me_H_iPrcOCH2-_ 3-14 Pr Me Me H l-(iPrcO)Et 3-15 Pr Me Me H l-(iPrcO)-2-MePr 3-16 Pr Me Me H l-(iPrcO)Pr 3-19 Pr Me Me H BucOCH2-_ 3-20 Pr Me Me_H l-(BucO)Et_ 3-21 Pr Me Me H iBucOCH2- 3-22 Pr Me Me_H_l-(iBucO)Et_ 3-25 Pr Me Me H Mod 3-26 Pr Me Me H Phth
Taulukko 3 jatkuu 30
Yhd. n:o Ir1 |r2 |r3 R4__ 3-27 Bu Me Me H PivOCKh- 3-28 Bu Me_Me_H_AcOCH2-_ 3-29 Bu Me_Me_H_l-(PivO)Et_ 3-30 Bu Me Me H l-(AcO)Et 3-33 Bu Me Me H MecOCt^- 3-34 Bu Me_Me_H_l-(MecO)Et_ 3-35 Bu Me Me H EtcOCH2- 3-36 Bu Me Me_H l-(EtcO)Et 3-37 Bu Me Me H l-(EtcO)-2-MePr 3-38 Bu Me Me H l-(EtO)Pr 3-39 Bu Me Me H iPrcOCt^- 3-40 Bu Me Me H l-(iPrcO)Et 3-41 Bu Me Me H l-(iPrcO)-2-MePr 3-42 Bu Me Me H l-(iPrcO)Pr 3-45 Bu Me Me H BucOCH2- 3-46 Bu Me Me H l-(BucO)E7 3-47 Bu_Me_Me_H_iBucOCH28_ 3-48 Bu Me Me H l-(iBucO)Et 3-51 Bu Et Et H Mod 3-52 Bu Me_Me_H_Phth_ 3-53 Pr Me_Me H PivOCH2- 3-54 Pr Me Me Me AcOCH2-_ 3-55 Pr_Me_Me_Me l-(PivO)Et_ 3-56 Pr Me Me Me l-(AcO)Et 3-59 Pr Me Me Me MecOCHh- 3-60 Pr Me Me Me l-(MecO)Et 3-61 Pr Me Me Me EtcOCFh- 3-62 Pr Me Me Me l-(EtcO)Et 3-63 Pr Me Me Me l-(EtcO)-2-MePr 3-64 Pr Me Me Me l-(EtcO)Pr 3-65 Pr Me Me Me iPrcOCtk- 3-66 Pr Me Me Me l-(iPrcO)Et 3-67 Pr Me Me Me l-(iPrcO)-2-MePr
Taulukko 3 jatkuu 31
Yhd, n:o Ir1 |r2 |r3 |r4 |RSa ~ 3-68 Pr Me Me Me l-(iPrcO)Pr 3-71 Pr Me Me Me BucOCH2-_ 3-72 Pr Me Me Me l-(BucO)Et 3-73 Pr Me Me Me iBucOCH2- 3-74 Pr Me Me Me l-(iBucO)Et 3-77 Pr Me Me Me Mod_ 3-78 Pr Me Me Me Phth 3-79 Bu Me Me Me PivOCHh- 3-80 Bu Me Me Me AcOCP^- 3-81 Bu_Me_Me_Me l-(PivO)Et_ 3-82 Bu Me Me Me l-(AcO)Et 3-85 Bu Me Me Me MecOCt^- 3-86 Bu Me Me Me l-(MecO)Et 3-87 Bu_Me_Me_Me EtcOCH2-_ 3-88 Bu Me Me Me l-(EtcO)Et 3-89 Bu Me Me_Me !-(EtcO)-2-MePr 3-90 Bu Me Me Me l-(EtcO)Pr 3-91 Bu Me Me Me iPrcOCH2- 3-92 Bu Me Me Me l-(iPrcO)Et_ 3-93 Bu Me Me Me l-(|PrcO)-2-MePr 3-94 Bu Me Me Me l-(iPrcO)Pr 3-97 Bu Me Me Me BucOCIl·- 3-98 Bu Me Me Me l-(BucO)Et 3-99 Bu Me Me Me iBucOCH2- 3-100 Bu Me Me Me l-(iBucO)Et 3-103 Bu Me Me Me Mod 3-104 Bu Me Me Me Phth 3-105 Et Me Me Me PivOCH2- 3-106 Et Me Me H AcOCH2- 3-107 Et Me_Me_H_EtcOCH2-_ 3-108 Et Me Me_H_l-(EtcO)Et_ 3-109 Et Me Me H iPrcOCH2- 3-110 Et Me Me_H_l-(iPrcO)Et_
Taulukko 3 jatkuu 32
Yhd. n:o Ir1 |r2 |r3 |r4 |R5a 3-111 Et_Me_Me_H_Mod_ 3-112 Et Me Me_H_Phth_ 3-113 Pn_Me Me_H_PivOCH2-_ 3-114 Pn Me Me_H_AcOCH2-_ 3-115 Pn_Me_Me_H_EtcOCH2-_ 3-116 Pn_Me_Me_H_l-(EtcO)Et_ 3-117 Pn Me Me_H_iPrcOCH2-_ 3-118 Pn Me Me H l-(iPrcO)Et 3-119 Pn Me Me_H_Mod_ 3-120 Pn_Me_Me_H_Phth_ 3-121 Pr_Me_Et_H_PivOCH2-_ 3-122 Pr Me Et H AcOCH2- 3-123 Pr_Me_Et_H_EtcOCH2-_ 3-124 Pr_Me Et_H_l-(EtcO)Et_ 3-125 Pr Me Et H iPrcOCH2-_ 3-126 Pr Me Et H l-(iPrcO)Et 3-127 Pr_Me_Et_H_Mod_ 3-128 Pr Me Et H Phth_ 3-129 Pr Et Et H_PivOCH2-_ 3-130 Pr_Et_Et_H_AcQCH2-_ 3-131 Pr_Et_Et_H_EtcOCH2-_ 3-132 Pr Et Et H l-(EtcO)Et_ 3-133 Pr_Et_Et_H_iPrcOCH2-_ 3-134 Pr Et Et H l-(iPrcO)Et 3-135 Pr Et_Et_H_Mod_ 3-136 Pr_Et_Et_H_Phth_
Taulukko 5 33
Yhd. R1 R2 R3 R4 R7 R8 R9 n:o 5-7 Pr Me Me H_COOH_H_H_ 5-8 Pr Me Me H_COOH_H_H_ 5-38 Pr Me Me H Tz_H_H_ 5-39 Pr Me Et_H_Tz_H_H_ 5-69 Bu Me Me H_COOH_H_H_ 5-70 Bu Me Et H_COOH_H_H_ 5-100 Bu Me Me H_Tz_H_H_ 5-101 Bu Me Et H Tz_H H_ 5-333 Bu~ iPr iPr H_COOH H_H_ 5-338 Pr Me Me H_-COOH2OPiv H_H_ 5-341 Pr Me Me H_-COOMod H_H_ 5-344 Bu Me Me H -COOH2OPiv H_H_ 5-347 Bu Me Me H_-COOMod H_H_
Edellä luetelluista yhdisteistä seuraavat ovat edullisia, toisin sanoen yhdisteet n:ot 1- 31, 1-35,1-36, 1-37, 1-49, 1-54,1-82, 1-84, 1-132, 2-1, 2-2,2-3,2-5, 2-6, 2-15, 5 2-16, 2-17, 2-18, 2-19, 2-20, 2-21, 2-22, 2-23, 2-24, 2-25, 2-26, 2-27, 2-28, 2-29, 2- 30, 2-31, 2-32, 2-37, 2-38, 2-39, 2-40, 2-49, 2-50, 2-64, 2-65, 2-66, 2-67, 2-68, 2-69, 2-70, 2-71, 2-73, 2-74, 2-75, 2-76, 2-77, 3-1, 3-9, 3-10, 3-13, 3-14, 3-25, 3-26, 3-27, 3-35, 3-36, 3-39, 3-40, 3-51, 3-52, 3-53, 3-61, 3-65, 3-77, 3-78, 3-79, 3- 87,3-91,3-103, 3-104,3-105, 3-107,3-109, 3-111, 3-112, 3-121, 3-127, 3-128, 3- 10 129, 3-135 ja 3-136, joista yhdisteet n:ot 1-31,1-35,1-36,1-37,1-49, 1-54, 1-132, 2-1, 2-2, 2-3, 2-5, 2-6, 2-15, 2-16, 2-17, 2-18, 2-19, 2-20, 2-21, 2-22, 2-23, 2-24, 2-25, 2-26, 2-27, 2-28, 2-29, 2-30, 2-31, 2-32, 2-65, 2-66, 2-67, 2-68, 2-69, 2-70, 2-71, 2-73, 2-74, 2-75, 2-76, 2-77, 3-1, 3-9, 3-10, 3-13, 3-14, 3-25, 3-26, 3-35, 3-39, 3-40, 3-52, 3-53, 3-61, 3-65, 3-77, 3-78, 3-79, 3-87, 3-91, 3-103, 3-104, 3-15 105, 3-107, 3-109, 3-111 ja 3-112 ovat edullisempia ja yhdisteet n:ot 1-31, 1-35, 1- 36, 1-49, 1-132, 2-1, 2-2, 2-3, 2-5, 2-6, 2-15, 2-16, 2-17, 2-18, 2-19, 2-20, 2-21, 2- 22, 2-23, 2-24, 2-25, 2-26, 2-27, 2-28, 2-29, 2-30, 2-31, 2-32, 2-65, 2-66, 2-67, 2-68, 2-69, 2-70, 2-71, 2-73, 2-74, 2-75, 2-76, 2-77, 3-1, 3-9, 3-10, 3-13, 3-14, 3- 34 25, 3-26, 3-53, 3-61, 3-65, 3-77 ja 3-78 ovat vielä edullisempia. Kaikkein edullisimmat yhdisteet ovat yhdisteet n:ot: 1-31. 2-Butyyli-1 - {(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli} -4-( 1 -hydroksi-1 -metyy-5 lietyyli)imidatsoli-5-karboksyylihappo; 1-35. Pivaloyylioksimetyyli-2-butyyli-1 -[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli} -4-(1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)imidatsoli-5-karboksylaatti; 10 1 -36. (5-Metyyli-2-okso-1,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-2-butyyli-1 -[(2'-karboksibi-fenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)imidatsoli-5-karboksylaatti; 1-49. l-[(2'-Karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksyylihappo; 15 1- 132. 1 -[(2'-Karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-etyyli-4-(l -hydroksi-1 -metyyli-etyyli)imidatsoli- 5 -karboksyylihappo; 2- 1. 4-(l -Hydroksi-1 -metyylietyyli)-2-propyyli-1 - {4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]-20 fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksyylihappo; 2-2. 2-Butyyli-4-( 1 -hydroksi-1 -metyyli etyyli)-1 - {4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]- fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksyylihappo; 25 2-15. Pivaloyylioksimetyyli-4-( 1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)-2-propyyli-1 - {4-[2- (tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti; 2-16. Pivaloyylioksimetyyli-2-butyyli-4-(l -hydroksi-1 -metyylietyyli)-1 - {4-[2- (tetratsol-5-yyli)fenyyli] fenyyli} metyyliimidatsoli-5-karboksylaatti; 30 35 2-17. (5-Metyyli-2-okso-1,3 -dioksolen-4-yyli)metyyli-4-( 1 -hydroksi-1 -metyyli- etyyli)-2-propyyli-1 - {4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti; 5 2-18. (5-Metyyli-2-okso-1,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-2-butyyli-4-( 1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti; 2-19. Etoksikarbonyylioksimetyyli-4-( 1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)-2-propyyli-1 -10 {4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti; 2-21. Isopropoksikarbonyylioksimetyyli-4-( 1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)-2-pro- pyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaat- ti; 15 2-23. 1 -(Etoksikarbonyylioksi)etyyli-4-( 1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)-2-propyyli- 1 - {4- [2-(tetratsol-5 -yyli)fenyyli] fenyyli} metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti; 2-25. 1 -(Isopropoksikarbonyylioksi)etyyli-4-( 1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)-2-pro- 20 pyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaat- ti; 2-69. Pivaloyylioksimetyyli-2-etyyli-4-(l -hydroksi-1 -metyylietyyli)-l - {4-[2- (tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti; 25 2-73. (5-Metyyli-2-okso-1,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-2-etyyli-4-(l -hydroksi-1 - metyylietyyli)-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5- karboksylaatti; 30 3-1. Pivaloyylioksimetyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydrok-si-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti; 36 3-25. (5-Metyyli-2-okso-l ,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-l -[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli] -4-(1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksy-laatti; 5 3-26. Ftalidyyli-1 -[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l -hydroksi-1 -metyy-lietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
10
Yhdisteet voidaan valmistaa keksinnön mukaisella menetelmällä antamalla kaavan (II) mukaisen yhdisteen reagoida: - missä: 15 R1 on määritelty kuten edellä ja Rd on seuraavan kaavan mukainen ryhmä f -C—R3
J
OR4 missä R2, R3 ja R4 on määritelty kuten edellä, 20 tai Rd on kaavan -COORf mukainen ryhmä, jossa Rf on karboksia suojaava ryhmä, tai Rd on kaavan -COR2 mukainen ryhmä, jossa R2 on määritelty kuten edellä tai Rd on syanoryhmä; ja 37
Re on syanoryhmä, karboksiryhmä tai kaavan -COORf mukainen ryhmä, jossa Rf on määritelty kuten edellä, kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa:
X
CH2 T (Di) \ Ji!-o7a 5 missä R7a on suojattu karboksiryhmä, syanoryhmä, suojattu tetratsol-5-yyliryhmä, karbamoyyliryhmä tai alkyylikarbamoyyliryhmä; ja X on halogeeniatomi; jolloin saadaan kaavan (IV) mukainen yhdiste: 38 ΐ\· ch2 n cv) { -ii—RTe missä Rd, Re, R1 ja R7a on määritelty kuten edellä; ja missä tahansa järjestyksessä poistetaan suojaryhmät ja tarvittaessa muunnetaan 5 mainittu ryhmä Rd seuraavan kaavan mukaiseksi ryhmäksi r -C—R3 i OR* missä R2, R3 ja R4 on määritelty kuten edellä, ja tarvittaessa muunnetaan mainittu ryhmä Re ryhmäksi R5, muunnetaan mainittu 10 ryhmä R7a ryhmäksi R7 tai alkyloidaan hydroksiryhmä ryhmässä R4, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste; ja valinnaisesti muodostetaan tuotteen suola.
39
Edullisesti ryhmä Re on suojattu karboksiryhmä, kun R7a on suojattu karboksiryhmä, syanoryhmä, suojatu tetratsolyyliryhmä, karbamoyyliryhmä tai alkyylikar-bamoyyliryhmä ja Re on syanoryhmä, kun R7a on suojattu karboksiryhmä tai suojattu tetratsolyyliryhmä.
5
Yksityiskohtaisemmin esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa kuten on kuvattu seuraavissa reaktiokaavioissa A-F.
Reaktiokaavio A: 10 Tässä reaktiokaaviossa kaavan (I) mukainen yhdiste valmistetaan antamalla kaavan (V) mukaisen imidatsoli-5-karboksyylihapon tai sen esterin reagoida kaavan (III) mukaisen bifenyylimetyylihalidin kanssa ja sitten, haluttaessa, poistetaan suojaryhmät, muutetaan kaavan -COORSa mukainen ryhmä miksi vain muuksi 15 ryhmäksi R5, muutetaan ryhmä R7a miksi vain muuksi ryhmäksi R7 ja/tai alkyloi-daan tai asyloidaan hydroksiryhmä ryhmässä R4, kuten seuraavassa on esitetty: 40
Reaktiokaavio A: R?a
r1YhT^‘3 RS
N \ + xe%—(Cj) vaihe Al ^
H COORsa \-V
(V) (III) r1\^nV^r3 ΐτ*, PC"
CtS ch2
vaihe A2 JL
M . jS!' $6' r6 R7 (la) (I) 41
Edellä olevassa reaktiokaaviossa ryhmät R1, R2, R3, R4, R5, R5a, R6, R7a ja X on määritelty kuten edellä, R5a on edullisesti joku muu ryhmä kuin vetyatomi, R6 on vetyatomi ja bentseenirengas, jossa on ryhmien R ja R mukaiset substituentit, on siihen kiinnittyneen bentsyyliryhmän 4-asemassa.
5
Kun R7a on suojattu karboksiryhmä, suojaava ryhmä voi olla mikä vain niistä este-rijäännöksistä, joita on kuvattu edellä ryhmän R5a yhteydessä. Vaihtoehtoisesti R7a voi olla karbaomyyliryhmä tai substituoitu kaavan -CONHR mukainen karbamo-yyliryhmä, jossa R on vetyatomi tai alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, esi-10 merkiksi mikä vain edellä kuvatuista ryhmän R1 yhteydessä. Esimerkkejä sellaisista karbamoyyliryhmistä, joita ryhmät R7a voivat olla, ovat karbamoyyli-, me-tyylikarbamoyyli-, etyylikarbamoyyli-, propyylikarbamoyyli-, butyylikarbamoyy-li-, t-butyylikarbamoyyli-, pentyylikarbamoyyli-, t-pentyylikarbamoyyli- ja hek-syylikarbamoyyliryhmät, joista karbamoyyli-, t-butyylikarbamoyyli- ja t-15 pentyylikarbamoyyliryhmät ovat edullisia. Kun R7a on suojattu tetratsolyyliryhmä, suojaryhmä voi olla mikä vain suojaryhmä, jota yleisesti käytetään tetratso-lyyliryhmien suojelemiseen tämän tyyppisissä tavanomaisissa yhdisteissä. Esimerkkejä sopivista suojaryhmistä ovat aralkyyliryhmät, joissa alkyyliosassa on 1 - 6 hiiliatomia ja aryyliosa on aromaattinen karbosyklinen ryhmä, jossa on 6 - 14 20 rengasatomia ja joka on edullisesti bentsyyli-, difenyylimetyyli- (eli bentshy-dryyli-) tai trifenyylimetyyli- (eli trityyli-)ryhmä, kaikkein edullisimmin trityyli-ryhmä.
X on halogeeniatomi, edullisesti kloori-, bromi- tai jodiatomi.
25 Tämän reaktiokaavion vaiheessa AI valmistetaan kaavan (Ia) mukainen yhdiste antamalla kaavan (V) mukaisen imidatsoli-5-karboksylaattiyhdisteen reagoida kaavan (III) mukaisen bifenyylimetyyliyhdisteen kanssa. Reaktio tapahtuu normaalisti ja edullisesti inertissä liuoksessa ja edullisesti emäksen läsnäollessa.
30 42
Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytettävän liuottimen laatua ei erityisemmin rajoita, sillä edellytyksellä että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen liittyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuoksista ovat: 5 hiilivedyt, edullisesti aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni tai tolueeni; eetterit, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani; alkoholit, kuten metanoli, etanoli tia t-butanoli; amidit, kuten N,N-dimetyyliasetamidi, Ν,Ν-dimetyyliformamidi tai N-metyyli-2-pyrrolidinoni; ketonit, kuten asetoni tai metyylietyyliketoni; nitriilit, kuten asetnitriili; ja sulfoksidit, kuten dimetyylisulfoksidi. Näistä pidämme edulli-10 sena amideja, ketoneja, nitriilejä ja sulfoksideja.
Reaktiossa käytetyn emäksen laatu ei myöskään ole kriittinen ja mitä vain emästä, joka kykenee reagoimaan hapon H-X kanssa, voidaan käyttää tässä reaktiossa. Edullisia esimerkkejä emäksistä, joita voidaan käyttää, ovat: alkalimetallikar-15 bonaatit, kuten natriumkarbonaatti tai kaliumkarbonaatti; alkalimetallihydridit, kuten natriumhydridi, kaliumhydridi tai litiumhydridi; alkalimetallialkoksidit, kuten natriummetoksidi, natriumetoksidi, kalium-t-butoksidi tai litiummetoksidi; ja alkalimetallibikarbonaatit, kuten natriumbikarbonaatti tai kaliumbikarbonaatti. Näistä pidämme edullisena alkalimetallikarbonaatteja, alkalimetallihydridejä tai 20 alkalimetallialkoksideja.
Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa -10 °C - 100 °C, edullisemmin 0 °C - 80 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös 25 vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktiolämpötila ja käytettyjen reagenssien ja liuottimen laatu. Sillä edellyttäen, että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 30 minuuttia - 24 tuntia, edullisemmin 1-16 tuntia tavallisemmin riittää.
30 Reaktion mentyä loppuun kaavan (Ia) mukainen haluttu yhdiste voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Esimerkiksi eräs sopiva talteenot- 43 tomenettely käsittää: liuottimen poistamisen tislaamalla alennetussa paineessa; jäännöksen sekoittamisen veteen; jäännöksen uuttamisen veteen sekoittumatto-malla liuottimella, kuten etyyliasetaatilla; tuotteen vapauttamisen, uutteen kuivaamisen, esimerkiksi vedettömän natriumsulfaatin avulla; ja liuottimesta tislaa-5 maila. Tuloksena saatu tuote voidaan tarvittaessa puhdistaa tavanomaisin keinoin, esimerkiksi jälleenkiteyttämällä tai erilaisilla kromatografiatekniikoilla, joista huomattakoon preparatiivinen ohutkerroskromatografia tai kolonnikroma-tografia.
10 Vaihe A2 voi käsittää yhden tai (jos sopivaa) usean seuraavista reaktioista: (i) poistetaan karboksia suojaavat ryhmät joko selektiivisesti tai ei-selektiivisesti kaavan -COOR5a mukaisesta ryhmästä ja/tai ryhmästä R7a, sen tai niiden muuttamiseksi vapaaksi karboksiryhmäksi R5 tai R7; 15 (ii) esteröidään mikä vain sellainen vapaa karboksiryhmä ryhmän esterin saamiseksi, esimerkiksi kuten on kuvattu edellä ryhmän R5 yhteydessä; (iii) muutetaan ryhmän R5 mukainen vapaa karboksiryhmä kaavan -CONR8R9 20 mukaiseksi ryhmäksi; (iv) poistetaan tetratsolyyliä suojaava ryhmä; (v) muutetaan ryhmän R7a mukainen syanoryhmä tetratsolyyliryhmäksi; 25 (vi) muutetaan monoalkyylikarbamoyyliryhmä tai ryhmän R7a karbamoyyliryhmä ensin syanoryhmäksi ja sitten tetratsolyyliryhmäksi; (vii) kun R4 on tri-substituoitu silyyliryhmä, aralkyyliryhmä, alifaattinen asyyli-30 ryhmä, alkoksimetyyliryhmä, alkoksialkoksimetyyliryhmä, haloalkoksimetyyli- ryhmä, tetrahydropyranyyliryhmä, tetrahydrotiopyranyyliryhmä, tetrahydrotienyy- 44 liryhmä, tetrahydrofiiryyliryhmä tai substituoitu tetrahydropyranyyli-, tetrahydro-tiopyranyyli-, tetrahydrotienyyli- tai tetrahydrofiiryyliryhmä, jossa on halogeeni-tai alkoksisubstituentti, joita kaikkia voidaan pitää hydroksia suojaavina ryhminä, poistetaan suojaryhmä yhdisteen saamiseksi, jossa R4 on vetyatomi; ja 5 (viii) kun R4 on hydroksiryhmä, alkyloidaan tai asyloidaan tämä ryhmä.
(i) Karboksia suo jäävien ryhmien poisto: 10 Käytetyn reaktion laatu karboksia suojaavan ryhmän poistamiseksi riippuu tietenkin poistettavan ryhmän laadusta ja se tunnetaan hyvin orgaanisella synteesialalla.
Kun karboksia suojaava ryhmä esimerkiksi on aralkyyliryhmä, esimerkiksi bent-syyli- tai p-nitrobentsyyliryhmä, suojaryhmä voidaan poistaa katalyyttisellä pel-15 kistyksellä vedyn läsnäollessa, joka voi olla ilmakehän paineista tai yli-ilmakehän paineista, esimerkiksi viiden atmosfäärin paineeseen asti. Reaktio tapahtuu normaalisti ja edullisesti inertissä liuottimessa (edullisesti alkoholi, kuten metanoli tai etanoli tai karboksyylihappo, kuten etikkahappo) ja katalysaattorin läsnäollessa. Mikä vain katalysaattoria, jota tavallisesti käytetään katalyyttiseen hydraukseen 20 tai pelkistykseen, voidaan yhtä hyvin käyttää tässä, edullisesti palladiumia-kivihiiltä tai platinaoksidia.
Kun karboksia suojaava ryhmä on t-butyyli- tai difenyylimetyyliryhmä, se voidaan poistaa antamalla suojaryhmän reagoida hapon kanssa (edullisesti mineraali-25 happo, kuten kloorivety- tai rikkihappo tai orgaaninen happo, kuten trifluorietik-kahappo, metaanisulfonihappo tai p-tolueenisulfonihappo) inertissä liuottimessa (joka edullisesti on alkoholi, kuten metanoli tai etanoli; eetteri, kuten tetrahydro-furaani tai dioksaani; vesi; tai veden ja yhden tai useamman edellä olevan orgaanisen liuottimen seos).
30 45
Kun karboksia suojaava ryhmä on silyyliryhmä, tämä voi olla -SiRaRbRc mukainen ryhmä, jossa 1, 2 tai 3 ryhmistä Ra, Rb ja Rc, on itsenäisesti valittu ryhmästä, johon kuuluu alkyyliryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia ja 2, 1 tai 0 ryhmistä Ra, Rb ja Rc on itsenäisesti valittu ryhmästä, johon kuuluu aryyliryhmät, kuten on määri-5 telty edellä, alkyyli- ja aryyliosat voivat olla mitä vain niistä ryhmistä, joista on esimerkkejä edellä ryhmien R1 ja R2 yhteydessä, edullisesti metyyli-, etyyli-, t-butyyli- ja fenyyliryhmät. Tässä tapauksessa suojaryhmä voidaan poistaa antamalla suojaryhmän reagoida hapon (edullisesti mineraalihappo, kuten kloorivety tai orgaaninen happo, joka esimerkiksi voi olla etikkahappo, trifluorietikkahappo, 10 metaanisulfonihappo tai p-tolueenisulfonihappo) tai fluorisuolan kanssa, kuten tetrabutyyliammoniumfluoridin. Reaktio tapahtuu normaalisti ja edullisesti iner-tissä liuottimessa (edullisesti eetteri, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani; alkoholi, kuten metanoli tai etanoli; ja amidi, kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidi tai N,N-dimetyyliasetamidi; vesi; tai veden ja yhden tai useamman edellä olevan orgaani-15 sen liuottimen seos).
Kun karboksia suojaava ryhmä on esterijäännös, suojaryhmä voidaan poistaa hyd-rolyysillä käyttämällä emästä (edullisesti alkalimetallihydroksi, kuten litiumhy-droksi, natriumhydroksidi tai kaliumhydroksidi tai alkalimetallikarbonaatti, kuten 20 natriumkarbonaatti tai kaliumkarbonaatti) inertissä liuottimessa (edullisesti alkoholi, kuten metanoli tai etanoli; eetteri, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani; vesi; tai veden ja yhden tai useamman edellä olevan orgaanisen liuottimen seos). Kun R4 on asyyliryhmä, se poistetaan samanaikaisesti tätä reaktiota suoritettaessa.
25 Reaktio tapahtuu laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 0 °C - 100 °C, edullisimmin noin huoneen lämmössä lämpötilaan 60 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja käytettyjen reagenssien ja liuottimen 30 laatu. Sillä edellytyksellä, että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä olevissa edulli- 46 sissa olosuhteissa noin 30 minuuttia - 24 tuntia, edullisemmin 1-16 tuntia, kuitenkin yleensä riittää.
Kun reaktio on mennyt loppuun, haluttu yhdiste voidaan ottaa talteen ta-5 vanomaisin keinoin, joiden laatu riippuu reaktion laadusta. Kun suojanpoisto esimerkiksi suoritetaan katalyyttisellä pelkistyksellä, haluttu tuote voidaan ottaa talteen suodattamalla katalysaattori pois tai tislaamalla liuotin pois. Kun suojanpoisto suoritetaan käyttämällä happoa, haluttu tuote voidaan ottaa talteen keräämällä jäännös reaktiojäijestelmästä suodattamalla tai väkevöittämällä reaktioseos. 10 Kun suojanpoisto suoritetaan alkaalihydrolyysillä, haluttu tuote voidaan ottaa talteen tislaamalla liuotin pois ja sitten neutralisoimalla jäännös vesipitoisella hapolla, jonka jälkeen saostuma vesipitoisessa liuottimessa voidaan kerätä suodattamalla; vaihtoehtoisesti se voidaan ottaa talteen neutralisoimalla vesikerros, joka on saatu uuttamalla reaktioseos veteen sekoittumattomalla orgaanisella liuottimella 15 (kuten etyyliasetaatti tai dietyylieetteri), uuttamalla neutralisoitu liuos veteen sekoittumattomalla orgaanisella liuottimella, (esimerkiksi etyyliasetaatti) ja sitten tislaamalla liuotin pois. Reaktiotuote voida haluttaessa edelleen puhdistaa tavanomaisin keinoin, esimerkiksi jälleenkiteyttämällä tai erilaisilla kromatografiatek-niikoilla, joista huomattakoon preparatiivinen ohutkerroskromatografia tai kolon-20 nikromatografia.
Jokainen suojaryhmistä R5a ja R7a voidaan selektiivisesti eliminoida sopivalla suo-jaryhmien valinnalla ja erityisillä reaktio-olosuhteilla, joita reaktioita käytetään niiden poistamiseksi.
25 (ii) Esteröinti
Kun valmistetaan yhdiste, joka sisältää yhden tai useamman vapaan karboksiryh-män, tämä ryhmä tai nämä ryhmät voidaan esteröidä orgaanisessa kemiassa hyvin 30 tunnetuilla menetelmillä. Reaktio voidaan esimerkiksi suorittaa antamalla vastaavan karboksyylihapon reagoida kaavan R5b-Y mukaisen yhdisteen kanssa [jossa 47 R5b voi olla mikä tahansa niistä ryhmistä, jotka on määritelty edellä ryhmälle R5a paitsi vetyatomi ja Y on halogeeniatomi, kuten kloori-, bromi- tai jodiatomi, kaavan -0S03R5b mukainen ryhmä (jossa R5b on määritelty kuten edellä) tai sulfo-nyylioksiryhmä, kuten metaanisulfonyylioksi- tai g-tolueenisulfonyylioksiryhmä].
5 Reaktio suoritetaan emäksen läsnäollessa, esimerkiksi: orgaaninen amiini, kuten trietyyliamiini, pyridiini tai N-metyylimorfoliini; alkalimetallikarbonaatti, kuten natriumkarbonaatti tai kaliumkarbonaatti; tai alkalimetallivetykarbonaatti, kuten natriumvetykarbonaatti tai kaliumvetykarbonaatti. Se suoritetaan myös normaalisti ja edullisesti inertissä liuottimessa (edullisesti amidi, kuten N,N-10 dimetyyliformamidi tai Ν,Ν-dimetyyliasetamidi; halogenisoitu hiilivety, edullisesti halogenisoitu alifaattinen hiilivety, kuten metyleenikloridi; ketoni, kuten asetoni tai metyylietyyliketoni; tai eetteri, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani). Kun haluttu esteriryhmä on alkyyliryhmä, reaktio suoritetaan antamalla karbok-syylihapon reagoida vastaavan dialkyylisulfaatin kanssa.
15
Reaktio tapahtuu laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 20 °C - 120 °C, edullisemmin 20 °C - 80 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion 20 lämpötila ja käytettyjen reagenssien ja liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä, että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä olevissa edullisissa olosuhteissa noin 30 minuuttia - 24 tuntia, edullisemmin 1-16 tuntia, kuitenkin yleensä riittää.
Kun karboksia suojaava ryhmä on Cj-Cö-alkyyliryhmä, esteröintireaktio voidaan 25 suorittaa antamalla vastaavan karboksyylihapon reagoida Ci-Cö-alkoholin kanssa, kuten metanoli, etanoli, propanoli tai heksanoli, happokatalyytin läsnäollessa, kuten vetykloridi tai typpihappo, inertissä liuottimessa (esimerkiksi: yksi C1-C6-alkoholeista, jota voidaan käyttää lähtöaineena kuten edellä on kuvattu; halogenisoitu hiilivety, kuten metyleenikloridi; tai eetteri, kuten tetrahydrofuraani tai diok-30 saani) lämpötilassa 0 °C - 100 °C 1-24 tunnin ajan tai antamalla vastaavan karboksyylihapon reagoida halogenisointiaineen kanssa (esim. fosforipentakloridi, 48 tionyylikloridi tai oksalyylikloridi) inertissä liuottimessa (esimerkiksi: halogeni-soitu hiilivety, kuten metyleenikloridi; eetteri, kuten tetrahydrofuraani tai diok-saani; tai aromaattinen hiilivety, kuten bentseeni tai tolueeni) lämpötilassa noin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia - 5 tunnin ajan vastaavan asyylihalidin saami-5 seksi, jonka annetaan sitten reagoida vastaavan alkoholin kanssa inertissä liuottimessa (e.g. bentseeni tai metyleenikloridi) emäksen läsnäollessa (esimerkiksi tri-etyyliamiini; t-butyyliesterin tapauksessa käytetään kalium-t-butoksidia edullisena emäksenä) noin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia - 10 tunnin ajan. Haluttu yhdiste voidaan ottaa talteen tavanomaisin keinoin, esimerkiksi samanlaisella mene-10 telmällä kuin on kuvattu vaiheessa AI.
(iii) Karbamoyyliryhmän muodostaminen
Ryhmän R5 mukaisen karboksiryhmän muuttaminen kaavan -CONR8R9 mukai-15 seksi ryhmäksi, missä R jaR on määritelty kuten edellä, voidaan suorittaa käyttämällä hyvin tunnettuja menetelmiä, esimerkiksi antamalla karboksyyli-happoyhdisteen, missä ryhmä R7 on suojattu, reagoida kaavan (VI) mukaisen yhdisteen kanssa: R8R9NH (VI) 20 (jossa R8 ja R9 on määritelty kuten edellä).
Tämä reaktio käsittää peptidisidoksen muodostamisen ja on yleisesti tunnettu orgaanisessa synteesikemiassa. Se voidaan suorittaa inertissä liuottimessa (edullises-25 ti halogenisoitu hiilivety, edullisemmin halogenisoitu alifaattinen hiilivety, kuten metyleenikloridi tai kloroformi; esteri, kuten etyyliasetaatti; eetteri, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani; tai amidi, kuten Ν,Ν-dimetyyliasetamidi tai N,N-dimetyyliformamidi) kondensointiaineen läsnäollessa.
30 Esimerkkejä kondensointiaineista, joita voidaan käyttää tässä reaktiossa, ovat: karbodi-imidit, kuten N-,N-disykloheksyylikarbodi-imidi tai l-(3-dimetyy- 49 liaminopropyyli)-3-etyylikarbodi-imidihydrokloridi; fosforyyliyhdisteet, kuten difenyylifosforyyliatsidi tai dietyylifosforyylisyanidi; karbonyylidi-imidatsoli; ja trifenyylifosfiinidietyyliatsodikarboksylaatti. Näistä pidämme edullisena karbodi-imidejä ja difenyylifosforyyliatsidia. Kun fosforyyliyhdistettä käytetään, reaktio 5 suoritetaan edullisesti tertieerisen amiinin läsnäollessa, kuten trietyyliamiini tai N-metyylimorfoliinin.
Vaihtoehtoisesti tämä vaihe reaktiota voidaan suorittaa antamalla karboksyyli-hapon reagoida alemman alkyylikloroformaatin kanssa, kuten etyylikloroformaa-10 tin tai isobutyylikloroformaatin, tertiäärisen amiinin läsnäollessa, kuten trietyyliamiini tai N-metyylimorfoliini, sekahappoanhydridin tuottamiseksi tai antamalla karboksyylihapon reagoida N-hydroksisukkiini-imidin, N-hydroksibentsotriatsolin tai p-nitrofenolin tai vastaavan kanssa karbodi-imidin läsnäollessa, kuten N,N-disykloheksyylikarbodi-imidi, vastaavan aktiivisen esterin muodostamiseksi ja 15 antamalla sen jälkeen sekahappoanhydridin tai aktiivisen esterin reagoida kaavan (VI) mukaisen amiiniyhdisteen kanssa.
Vielä eräänä vaihtoehtona tämä vaihe reaktiosta voidaan suorittaa antamalla karboksyylihapon reagoida halogenisointiaineen kanssa, kuten fosforipentakloridi, 20 oksalyylikloridi tai tionyylikloridi, inertissä liuottimessa (esimerkiksi: halo-genisoitu hiilivety, kuten metyleenikloridi; eetteri, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani; tai aromaattinen hiilivety, kuten bentseeni tai tolueeni) antamaan vastaavan asyylihalidin saamiseksi ja sitten antamalla asyylihalidin reagoida kaavan (VI) mukaisen amiiniyhdisteen kanssa.
25
Kaikki nämä reaktiot voivat tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 20 °C - 100 °C, edullisemmin -5 °C - 50 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomatta-30 koon reaktion lämpötila ja käytettyjen reagenssien ja liuottimen laatu. Sillä edelly- 50 tyksellä, että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä olevissa edullisissa olosuhteissa noin 30 minuuttia - 24 tuntia, edullisemmin 1-16 tuntia, kuitenkin yleensä riittää.
Kun reaktio on mennyt loppuun, haluttu yhdiste voidaan ottaa talteen ta-5 vanomaisin keinoin. Esimerkiksi reaktiosysteemissä olevat liukenemattomat aineet suodatetaan pois; veteen sekoittumaton orgaaninen liuotin, kuten etyyliasetaatti ja vesi lisätään suodokseen; orgaaninen liuotinkerros erotetaan ja kuivataan kuivatusaineella, kuten vedettömällä magnesiumsulfaatilla; ja sitten liuotin tislataan pois ja jäljelle jää haluttu tuote. Reaktiotuote voidaan, jos välttämätöntä, 10 edelleen puhdistaa tavanomaisin keinoin, esimerkiksi jälleenkiteyttämällä tai erilaisilla kromatografiatekniikoilla, joista huomattakoon preparatiivinen ohutker-roskromatografia tai kolonnikromatografia.
(iv) Tetratsolyyliä suo jäävien ryhmien poistaminen 15 Tämä voidaan suorittaa antamalla suojayhdisteen reagoida hapon kanssa. Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti inertissä liuottimessa.
Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytettävän 20 liuottimen laatua ei erityisemmin rajoita, sillä edellytyksellä että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen liittyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: vesi; orgaaninen happo, kuten etikkahappo; eetteri, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani; alkoholi, kuten metanoli, etanoli tai t-butanoli; ketonit, kuten aseto-25 ni tai metyylietyyliketoni; tai yhden tai useamman näiden liuottimien seos. Näistä pidämme edullisena vettä, orgaanista happoa, alkoholia tai niiden seosta.
Käytettävän liuottimen laatua ei erityisemmin rajoita, sillä edellytyksellä että se voi normaalisti toimia Bronsted -happona. Edullisia esimerkkejä sellaisista ha-30 poista ovat: orgaaniset hapot, kuten etikkahappo, muurahaishappo, oksaalihappo, metaanisulfonihappo, p-tolueenisulfonihappo tai trifluorietikkahappo; ja epäor- 51 gaaniset hapot, kuten hydrokloridihappo, hydrobromihappo, rikkihappo tai fosfo-rihappo. Näistä pidämme edullisena etikkahappoa, muurahaishappoa, trif-luorietikkahappoa tai kloorivetyhappoa.
5 Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 10 °C - 100 °C, edullisemmin 0 °C - 100 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja käytettyjen reagenssien ja liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä, että 10 reaktio kuitenkin suoritetaan edellä olevissa edullisissa olosuhteissa noin 30 minuuttia - 24 tuntia, edullisemmin 1-16 tuntia, kuitenkin yleensä riittää.
Kun reaktio on mennyt loppuun, haluttu yhdiste voidaan ottaa talteen tavanomaisin keinoin. Esimerkiki kun liuotin on tislattu pois, jäännös liuotetaan 15 veteen; veteen sekoittumattomaan orgaanisenen liuottimeen; orgaaninen kerros, joka sisältää halutun yhdisteen, erotetaan ja kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla; kun liuotin on tislattu pois jäljelle jää haluttu tuote. Reaktiotuote voidaan, jos välttämätöntä, edelleen puhdistaa tavanomaisin keinoin, esimerkiksi jälleenkiteyttämällä tai erilaisilla kromatografiatekniikoilla, joista huomattakoon 20 preparatiivinen ohutkerroskromatografia tai kolonnikromatografia.
(v) Syanoryhmän muuttaminen tetratsolyyliryhmäksi Tässä vaiheessa syanoryhmä muutetaan tetratsolyyliryhmäksi antamalla syanoyh-25 disteen reagoida alkalimetalliatsidin kanssa.
Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai reaktioon sisältyviin reagensseihin ja että se kyke-30 nee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: amidit, kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidi tai N,N-dimetyyliasetamidi; 52 eetterit, kuten dioksaani tai 1,2-dimetoksietaani; ja sulfoksidit, kuten dimetyyli-sulfoksidi.
Esimerkkejä sopivista alkalimetalliatsideista ovat litiumatsidi, natriumatsidi ja 5 kaliumatsidi, joista natriumatsidi on edullinen. Käytetyn alkalimetalliatsidin määrää ei erityisemmin rajoiteta, mutta yleensä on edullisena käyttää 1-5 ekvivalenttia, edullisemmin 1-3 ekvivalenttia alkalimetalliatsidia jokaista syanoyhdisteen ekivalenttia kohti.
10 Pidämme myös edullisena suorittaa reaktio ammoniumhalidin läsnäollessa, joka esimerkiksi on ammoniumfluoridi, ammoniumkloridi tai ammoniumbromidi, joista ammoniumkloridi on edullinen. Käytetyn ammoniumhalidin määrää ei erityisemmin rajoiteta, mutta yleensä on edullista käyttää 0,5-2 ekvivalenttia, edullisemmin 1-1,2 ekvivalenttia ammoniumhalidia jokaista syanoyhdisteen ekivalent- 15 tia kohden.
Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 70-150 °C, edullisemmin 80-120 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös 20 vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja käytettyjen reagenssien ja liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä, että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 10 tuntia -7 päivää, edullisemmin 1-5 päivää, yleensä kuitenkin riittää.
25 Vaihtoehtoisesti syanoryhmä voidaan muuttaa tetratsoliryhmäksi antamalla syanoyhdisteen reagoida trialkyylitina-atsidin tai triaryylitina-atsidin kanssa ja sitten käsittelemällä tuloksena saatua tinayhdistettä hapolla, emäksellä tai alkalimetalli-fluoridilla.
30 Syanoyhdisteen reaktio trialkyylitina-atsidin tai triaryylitina-atsidin kanssa suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytettävän liuottimen 53 laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen liittyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: hiilivedyt, jotka voivat olla alifaattisia tai aromaattisia hiilivetyjä, kuten bentseeni, tolu-5 eeni, ksyleeni tai heptaani; halogenisoidut hiilivedyt, varsinkin halogenisoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten 1,2-dikloorietaani tai kloroformi; eetterit, kuten diok-saani tai 1,2-dimetoksietaani; amidit, kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidi tai N,N-dimetyyliasetamidi; ja esterit, kuten etyyliasetaatti tai butyyliasetaatti.
10 Vaikka trialkyylitina- tai triaryylitina-atsidin laatua ei erityisemmin rajoiteta ja mitä vain sellaista yhdistettä, jota tavallisesti käytetään tämän tyyppiin reaktioihin, voidaan yhtä hyvin käyttää tässä, yleensä on edullista käyttää: trialkyy-litina-atsidia, jossa jokaisessa alkyyliryhmässä (jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, vaikka on edullista, että ne ovat samoja) on 1-4 hiiliatomia, esimerkiksi 15 trimetyylitina-atsidi, trietyylitina-atsidi tai tributyylitinaatsidi; tai triaryylitina-atsidia, jossa jokainen aryyliryhmä (jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, vaikkakin on edullista, että ne ovat samoja) on määritelty edellä, edullisesti fenyy-li- tai substituoitu fenyyliryhmä, esimerkiksi trifenyylitina-atsidi tai tritolyylitina-atsidi. Käytetyn trialkyylitina-atsidin tai triaryylitina-atsidin määrä ei ole kriitti-20 nen, vaikkakin sellainen määrä kuin 1-3 ekvivalenttia jokaista syanoyhdisteen ekvivalenttia kohden on edullinen, edullisemmin 1-2 ekvivalenttia.
Syanoyhdisteen reaktio trialkyylitina-atsidin tai triaryylitina-atsidin kanssa voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei ole kriittinen 25 keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 60-150 °C, edullisemmin 80-120 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktiolämpötila ja käytettävien rea-genssien ja liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä, että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä olevissa edullisissa olosuhteissa noin 8 tuntia - 7 päivää, edullisemmin 1-5 30 päivää, kuitenkin yleensä riittää.
54 Tällä menetelmällä tuotettu tinaa sisältävä yhdistettä käsitellään sitten hapolla, emäksellä tai alkalimetallifluoridilla sen muuttamiseksi halutuksi tetratsolyyliyh-disteeksi. Mitä vain happoa, emästä tai alkalimetallifluoridia, jota tavallisesti käytetään tämän tyyppistä reaktiota varten, voidaan käyttää ja esimerkkejä sopivista 5 yhdisteistä ovat: hapot, varsinkin mineraalihapot, kuten kloorivetyhappo tai rikkihappoa; emäkset, varsinkin epäorgaaniset emäkset, kuten alkalimetallikarbonaatit tai -vetykarbonaatit (esimerkiksi natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, natrium-vetykarbonaatti tai kaliumvetykarbonaatti) tai alkalimetallihydoksidit (esimerkiksi natriumhydroksidi tai kaliumhydroksidi); ja alkalimetallifluoridit, kuten litium-10 fluoridi, natriumfluoridi tai kaliumfluoridi.
Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee 15 liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat sellaiset, joita on lueteltu edellä syanoyhdisteen ja trialkyylitina-atsidin välisen reaktion yhteydessä tai triaryylitina-atsidin ja muiden liuottimien, kuten alkoholit (esimerkiksi metanoli tai etanoli), vesi tai vesipitoiset alkoholit. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriitti-20 nen keksinnölle. Yleensä pidämme edullisena suorittaa reaktio lämpötilassa 0 °C -100 °C, edullisesti noin huoneen lämpötilassa. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja käytetyn liuottimen ja reagenssien laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 30 minuuttia - 3 päivää, 25 edullisemmin 1 tunti - 24 tuntia kuitenkin yleensä riittää.
Vielä eräs vaihtoehtoinen menetelmä syanoryhmän muuttamiseksi tetratsolyyli-ryhmäksi on antaa syanoyhdisteen reagoida trialkyyltinahalidin tai triaryyli-tinahalidin kanssa alkalimetalliatsidin läsnäollessa ja käsitellä sitten tuloksena 30 saatua tinayhdistettä hapolla, emäksellä tai alkalimetallifluoridilla.
55
Syanoyhdisteen reaktio trialkyylitinahalidin tai triaryylitinahalidin kanssa alkali-metalliatsidin läsnäollessa suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja 5 että se kykenee liuottamaan reagenssin ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: hiilivedyt, jotka voivat olla alifaattisia tai aromaattisia hiilivetyjä, kuten betseeni, tolueeni, ksyleeni tai heptaani; halogenisoidut hiilivedyt, varsinkin halogenisoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten 1,2-dikloorietaani tai kloroformi; eetterit, kuten dioksaani tai 1,2-dimetoksietaani; ketonit, kuten asetoni tai 10 metyylietyyliketoni; amidit, kuten Ν,Ν-dimettyliformamidi tai N-N-dimetyyliasetamidi; ja esterit, kuten etyyliasetaatti tai butyyliasetaatti.
Vaikka trialkyylirina- tai triaryylitinahalidin laatua ei erityisemmin rajoiteta ja mitä vain sellaista yhdistettä, jota tavallisesti käytetään tämän tyyppisiin reaktioi-15 hin, voidaan yhtä hyvin käyttää tässä, yleensä on edullista käyttää: trialkyyli-tinahalidia, jossa jokainen alkyyliryhmä (jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, vaikkakin on edullista käyttää samanlaisia) sisältää 1-4 hiiliatomia, esimerkiksi trimetyylitinakloridi, trimetyylitinabromidi, trietyylitinakloridi tai tributyylitina-kloridi; tai triaryylitinahalidia, jossa jokainen aryyliryhmistä (jotka voivat olla 20 samanalaisia tai erilaisia, vaikka ne edullisesti ovat samanlaisia) on määritelty kuten edellä, edullisesti fenyyli- tai substituoitu fenyyliryhmä, esimerkiksi trife-nyylitinakloridi tai tritolyylitinakloridi. Käytetyn trialkyylitinahalidin tai triaryylitinahalidin määrä ei ole kriittinen, vaikka on edullista käyttää 1-3 ekvivalenttia jokaista syanoyhdisteen ekvivalenttia kohden, edullisemmin 1-2 ekvivalenttia.
25
Alkalimetalliatsidia, jota myös käytetään tässä reaktiossa, ei erityisemmin rajoiteta. Esimerkkeihin kuuluvat litiumatsidi, natriumatsidi ja kaliumatsidi, joista natri-umatsidi on edullinen. Käytetyn alkalimetalliatsidin määrä ei ole kriittinen, vaikkakin 1-3 ekvivalenttia jokaista syanoyhdisteen ekvivalenttia kohden on edullinen 30 määrä ja 1-2 ekvivalenttia on edullisempi määrä.
56
Syanoyhdisteen reaktio trialkyylitinahalidin tai triaryylitinahalidin kanssa alkali-metalliatsidin läsnäollessa voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 60-150 °C, edullisemmin 80-120 °C. Reaktioon vaadittu 5 aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja käytetyn liuottimen ja reagenssien laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa 8 tuntia - 7 päivää, edullisemmin 1-5 päivää kuitenkin yleensä riittää.
10 Tinaa sisältävä yhdiste, joka tuotetaan tällä reaktiolla, käsitellään sitten hapolla, emäksellä tai alkalimetallifluoridilla, sen muuttamiseksi halutuksi tetratsolyyliyh-disteeksi. Reaktio on olennaisesti sama kuin tinaa sisältävän yhdisteen reaktio (joka tuotetaan antamalla syanoyhdisteen reagoida trialkyylitina-atsidin tai tria-ryylitina-atsidin kanssa) hapolla, emäksellä tai alkalimetallifluoridilla ja voidaan 15 suorittaa käyttämällä samoja liuottimia ja reaktio-olosuhteita.
(vi) Alkyylikarbamoyyliryhmän tai karbamoyyliryhmän konversio syanoryh-mäksi 20 Alkyylikarbamoyyliryhmän muuttamiseksi syanoryhmäksi, alkyylikarbamoyy-liyhdisteen annetaan reagoida halogeeniyhdisteen kanssa, joka kykenee toimimaan halogenisoivana aineena, edullisesti klooraavana aineena, esimerkiksi oksa-lyylikloridi, fosforioksikloridi tai sulfonyylikloridi. Käytetyn halogeeniyhdisteen määrää ei erityisemmin rajoiteta, vaikka pidämme yleensä sopivana käyttää 1-3 25 ekvivalenttia, edullisemmin 1-2 ekvivalenttia jokaista karbamoyyliyhdisteen ekvivalenttia kohden.
Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mi-30 tään haitallista vaikutusta reaktioon tai reaktioon sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista 57 liuottimista ovat: hiilivedyt, jotka voivat olla alifaattisia tai aromaattisia hiilivetyjä, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni tai heptaani; halogenisoidut hiilivedyt, varsinkin halogenisoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai kloroformi; eetterit, kuten dioksaani, tetrahydrofuraani tai dietyylieetteri; ja esterit, kuten etyy-5 liasetaatti tai butyyliasetaatti.
Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa -10 - 100 °C, edullisemmin 0-50 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdel-10 la laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktiolämpötila ja käytettyjen reagenssien ja liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa 10 minuuttia - 16 tuntia, edullisemmin 30 minuuttia - 6 tuntia kuitenkin yleensä riittää.
15 Karbamoyyliryhmän muuttamiseksi syanoryhmäksi karbamoyyliyhdisteen annetaan reagoida dehydratisoivan aineen kanssa, joka esimerkiksi on etikkahapon anhydridi, trifluoretikkaihapon anhydridi, metaanisulfonihapon anhydridi, trif-luorimetaanosulfonihapon anhydridi, oksalyylikloridi tai sulfonyylikloridi, orgaanisen amiinin läsnäollessa, joka esimerkiksi on trietyyliamiini, pyridiini tai N-20 metyylimorfoliini.
Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen liittyviin reagensseihin ja että se 25 kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: hiilivedyt, jotka voivat olla alifaattisia tai aromaattisia hiilivetyjä, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni tai heptaani; halogenisoidut hiilivedyt, varsinkin halogenisoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai kloroformi; eetterit, kuten dioksaani, tetrahydrofuraani tai dietyylieetteri; ja esterit, kuten etyy-30 liasetaatti tai butyyliasetaatti.
58
Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa -10 °C -100 °C, edullisemmin 0-50 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktiolämpötila ja 5 käytettävien reagenssien ja liuottimen laadusta. Sillä edellytyksellä, että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä olevissa edullisissa olosuhteissa noin 10 minuuttia -16 tuntia, edullisemmin 30 minuuttia - 6 tuntia, kuitenkin yleensä riittää.
Näiden reaktioiden haluttu tuote voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta ta-10 vanomaisin keinoin, esimerkiksi neutralisoimalla seos heikolla emäksellä, kuten natriumvetykarbonaatilla ja sitten työstämällä tuote samalla tavalla kuin on kuvattu reaktiokaavion A vaiheessa AI.
Siten saatu syanoyhdiste voidaan sitten muuttaa vastaavaksi tetratsolyyliyhdis-15 teeksi käyttämällä jotakin edellä kuvattua reaktiota.
(vii) Hydroksia suojaavien ryhmien poisto
Kun R4 on trisubstituoitu silyyliryhmä, aralkyyliryhmä, asyyliryhmä, alkoksime-20 tyyliryhmä, tetrahydropyranyyliryhmä, tetrahydrotiopyranyyliryhmä, tetrahydro-tienyyliryhmä, tetrahydrofuryyliryhmä tai substituoitu tetrahydropyranyyli-, tetra-hydrotiopyranyyli-, tetrahydrotienyyli- tai tetrahydrofuryyliryhmä, joita kaikkia näitä voidaan pitää hydroksia suojaavina ryhminä, suojaryhmä poistetaan yhdisteen tuottamiseksi, jossa R4 on vetyatomi. Käytetyn reaktion laatu suojaryhmän 25 poistamiseksi riippuu tietenkin suojaryhmän laadusta, kuten alalla hyvin tiedetään ja mitä vain monesta hyvin tunnetusta reaktiosta, jota käytetään tällaisten yhdisteiden suojien poistamiseksi, voidaan yhtä hyvin käyttää tässä.
Kun hydroksia suojaava ryhmä on silyyliryhmä, se voidaan normaalisti poistaa 30 käsittelemällä suojattua yhdistettä yhdisteellä, joka kykenee muodostamaan fluo-rianionin, kuten tetrabutyyliammoniumfluoridi. Reaktio suoritetaan normaalisti ja 59 edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat eetterit, kuten tetrahydro-5 furaani tai dioksaani.
Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio noin huoneen lämpötilassa. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen 10 monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktiolämpötila ja käytettyjen reagenssi-en ja liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa 10-18 tuntia kuitenkin yleensä riittää.
Kun hydroksia suojaava ryhmä on aralkyyliryhmä, suojanpoisto voidaan normaa-15 listi suorittaa katalyyttisellä pelkistyksellä lämpötilassa 0 °C - 80 °C, edullisemmin 10 °C - 60 °C, liuottimessa vedyn ja katalysaattorin läsnäollessa.
Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei mitään 20 haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen liittyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: alkoholit, kuten metanoli, etanoli tai isopropanoli; eetterit, kuten dietyylieet-teri, tetrahydrofuraani tai dioksaani; aromaattiset hiilivedyt, kuten tolueeni, bent-seeni tai ksyleeni; alifaattiset hiilivedyt, kuten heksaani tai sykloheksaani; esterit, 25 kuten etyyliasetaatti tai propyyliasetaatti; rasvahapot, kuten etikkahapot; tai veden tai yhden tai useamman edellä olevan orgaanisen liuottimen seos.
Käytetyn katalysaattorin laatua ei erityisemmin rajoiteta ja mitä vain katalysaattoria, jota tavallisesti käytetään katalyyttiseen pelkistykseen, voidaan myös yhtä 30 hyvin käyttää tässä. Edullisia esimerkkejä katalysaattoreista ovat palladium kivi- 60 hiilellä, Raney-nikkeli, platinaoksidi, platinamusta, rodium alumiinioksidilla, tri-fenyylifosfiinin ja rodiumkloridin kompleksi ja palladium bariumsulfaatilla.
Käytetty vetypaine ei ole kriittinen reaktiolla ja voi vaihdella laajalla alueella, 5 vaikkakin reaktio suoritetaan normaalisti paineessa 1-3 kertaa ilmakehän paine.
Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 0 °C -100 °C, edullisemmin 10-50 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaih-10 della laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktiolämpötila ja käytettävien reagenssien ja liuottimen laadusta. Sillä edellytyksellä, että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä olevissa edullisissa olosuhteissa noin 5 minuuttia - 24 tuntia, edullisemmin 30 minuuttia -16 tuntia, kuitenkin yleensä riittää.
15 Kun hydroksia suojaava ryhmä on alifaattinen asyyliryhmä, aromaattinen asyyli-ryhmä tai alkoksikarbonyyliryhmä, se voidaan poistaa käsittelemällä suojattua yhdistettä emäksellä.
Käytetyn emäksen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että se hait-20 taa muita yhdisteen osia. Edullisia esimerkkejä sellaisista emäksistä ovat: metalli-oksidit, varsinkin alkalimetallioksidit, kuten natriummetoksidi; alkalimetal-likarbonaatit, kuten natriumkarbonaatti tai kaliumkarbonaatti; alkalimetallihyd-roksidit, kuten natriumhydroksidi tai kaliumhydroksidi; ja ammoniakki, joka on edullisesti vesipitoisen ammoniakin tai tiivistetyn liuoksen, joka sisältää am-25 moniakkia metanolissa, muodossa.
Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kyke-30 nee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: vesi; orgaaniset liuottimet, kuten alkoholit (esim. metanoli, etanoli tai 61 propanoli) tai eetterit (esim. tetrahydrofuraani tai dioksaani); tai veden ja yhden tai useamman näiden orgaanisten liuottimien seos.
Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei 5 ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 0 °C - 150 °C, edullisemmin 0 °C - 60 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktiolämpötila ja käytettävien reagenssien ja liuottimen laadusta. Sillä edellytyksellä, että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä olevissa edullisissa olosuhteissa noin 10 1 -20 tuntia, edullisemmin 1-16 tuntia, kuitenkin yleensä riittää.
Kim hydroksia suojaava ryhmä on alkoksimetyyliryhmä, alkoksialkoksimetyyli-ryhmä, haloalkoksimetyyliryhmä, tetrahydropyranyyliryhmä, tetrahydrotiopyra-nyyliryhmä, tetrahydrofuranyyliryhmä, tetrahydrotienyyliryhmä tai substituoitu 15 tetrahydropyranyyli-, tetrahydrotiopyranyyli-, tetrahydrofuranyyli- tai tetrahydrotienyyliryhmä, jossa on ainakin yksi halogeeni- tai alkoksisubstituentti, se voidaan normaalisti poistaa käsittelemällä suojayhdiste hapolla.
Käytetyn hapon laatua ei erityisemmin rajoiteta ja mitä vain Bronsted happoa voi-20 daan käyttää tässä reaktiossa. Edullisia esimerkkejä sellaisista hapoista ovat: epäorgaaniset hapot, varsinkin mineraalihapot, kuten kloorivetyhappo tai rikkihappo; ja orgaaniset hapot, joihin kuuluu sekä karboksyylihapot että sulfonihapot, kuten etikkahappo tai g-tolueenisulfonihappo. Hyvin happamat kationivaihtohartsit, kuten Dowex 50W (tavaramerkki), voidaan myös käyttää.
25
Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen liittyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista 30 liuottimista ovat: alkoholit, kuten metanoli tai etanoli; eetterit, kuten tetrahydro- 62 furaani tai dioksaani; orgaaniset hapot, kuten muurahaishappo tai etikkahappo; ja veden ja yhden tai useamman näiden liuottimien seos.
Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei 5 ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 0 °C - 50 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktiolämpötila ja käytettävien reagenssien ja liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä, että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä olevissa edullisissa olosuhteissa 10 minuuttia -18 tuntia kuitenkin yleensä riittää.
10
Kun jokin edellä olevista reaktioista on mennyt loppuun, keksinnön mukainen haluttu yhdiste voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin riippuen reaktion luonteesta ja reaktioväliaineesta. Esimerkki yhdestä sellaisesta tekniikasta käsittää: reaktioseos neutralisoidaan sopivasti; seoksessa mahdollisesti 15 oleva liukenematon aine poistetaan, esimerkiksi suodattamalla; lisätään veteen sekoittumaton orgaaninen liuotin; pestään vedellä; ja lopuksi tislataan pois liuotin. Tuloksena saatu tuote voidaan tarvittaessa puhdistaa tavanomaisin keinoin, esimerkiksi jälleenkiteyttämällä tai erilaisilla kromatografiatekniikoilla, joista huo-mattakaoon preparatiivinen ohutkerroskromatografia tai kolonnikromatografia.
20
Olosuhteissa, joita käytetään poistamaan hydroksia suojaava ryhmä, samanaikaisesti voi myös tapahtua suojatun karboksiryhmän poisto.
(viii) Hydroksiryhmien alkylointi ja asylointi 25
Hydroksiryhmän alkylointi voidaan suorittaa antamalla hydroksiyhdisteen reagoida alkyylihalidin kanssa, jossa alkyyliryhmässä on 1-6 hiiliatomia, edullisesti me-tyylijodidi, etyylijodidi, etyylibromidi, propyylijodidi, propyylibromidi tai butyy-lijodidi tai dialkyylisulfaatti (jossa jokaisessa alkyyliryhmässä on 1-6 hiiliatomia 30 ja ne voivat olla samanlaisia tai erilaisia, vaikkakin on edullista, että ne ovat samanlaisia), kuten dimetyylisulfaatti tai dietyylisulfaatti.
63
Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen liittyviin reagensseihin ja että se kykenee 5 liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: amidit, kuten N,N-dimetyyliformamidi, Ν,Ν-dimetyyliasetamidi tai N-metyylipyrrolidinoni; ketonit, kuten asetoni tai metyylietyyliketoni; tai sulfoksidit, kuten dimetyylisulfoksidi.
10 Reaktio suoritetaan emäksen läsnäollessa, jonka luonne ei ole kriittinen, sillä edellytyksellä että se ei vahingoita reagensseja tai tuotteita. Edullisia esimerkkejä emäksistä, joita voidaa käyttää, ovat alkalimetallihydridit, kuten natriumhydridi, kaliumhydridi tai litiumhydridi. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopi-15 vana suorittaa reaktio lämpötilassa 0 °C - 120 °C, edullisemmin 20 °C - 80 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktiolämpötila ja käytettävien reagenssien ja liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä, että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä olevissa edullisissa olosuhteissa 30 minuuttia - 24 tuntia, edullisemmin 1-16 tuntia, kuitenkin 20 yleensä riittää.
Hydroksiryhmän asylointi voidaan myös suorittaa hyvin tunnetuilla menetelmillä, joita yleensä käytetään orgaanisessa synteesikemiassa. Esimerkiksi se voidaan suorittaa antamalla hydroksiyhdisteen reagoida: alkanoyylihalidin kanssa, joka 25 sisältää 2-6 hiiliatomia, kuten esimerkiksi asetyylikloridi, propionyylikloridi, bu-tyryylibromidi, valeryylikloridi tai heksanoyylikloridi; karboksyylihappoanhydri-di, jossa ryhmä, joka on johdettu karboksyylihaposta tai jokaisesta sellaisista, sisältää 1-6, edullisesti 2-6, hiiliatomia, kuten etikkahapon anhydridi, pro-paanihapon anhydridi, valeriinihapon anhydridi tai heksaanihapon anhydridi; alk-30 oksikarbonyylihalidi, jossa alkoksiryhmä sisältää 1-6 hiiliatomia, kuten metoksi-karbonyylikloridi, metoksikarbonyylibromidi, etoksikarbonyylikloridi, propoksi- 64 karbonyylikloridi, butoksikarbonyylikloridi tai heksyylioksikarbonyylikloridi; aryylikarbonyylihalidi, kuten bentsoyylikloridi, bentsoyylibromidi tai naftoyy-likloridi; halo- tai alkoksialkanoyylihalidi, jossa on 2-6 hiiliatomia, kuten kloo-riasetyylikloridi, diklooriasetyylikloridi, triklooriasetyylikloridi tai metoksiasetyy-5 likloridi; tai alkenoyylikloridi, jossa on 3-6 hiiliatomia, kuten akryloyylikloridi, metakryloyylikloridi, krotonyylikloridi, 3-metyyli-2-butenoyylikloridi tai 2-metyyli-2-butenoyylikloridi.
Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn 10 liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen liittyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: halogenisoidut hiilivedyt, varsinkin halogenisoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai kloroformi; esterit, kuten etyyliasetaatti; ja 15 eetterit, kuten tetrahydroihraani tai dioksaani. Reaktio suoritetaan emäksen läsnäollessa, edullisesti orgaaninen tertieerinen amiini, kuten trietyyliamiini, pyridiini, dietyyli-isopropyyliamiini tai 4-dimetyyliaminopyridiini. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa -10 °C - 120 °C, 20 edullisemmin 0 °C - 80 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktiolämpötila ja käytettävien reagenssien ja liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä, että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä olevissa edullisissa olosuhteissa 30 minuuttia - 24 tuntia, edullisemmin 1-16 tuntia kuitenkin yleensä riittää.
25
Kun jokin edellä olevista reaktioista on mennyt loppuun, haluttu tuote voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Talteenottomenetelmä suori-tetaanm esimerkiksi, kuten on jo kuvattu vaiheessa AI tuotteen ottamiseksi talteen.
30 65
Reaktiokaavio B:
Kaavan (Ia) mukaiset yhdisteet, joissa R4 on vetyatomi, toisin sanoen kaavan (Ib) yhdisteet, voidaan myös valmistaa kuten on esitetty seuraavassa reaktiokaaviossa 5 B:
Reaktiokaavio B:
YjA- H COOR5* + XCH2 —\C^)/ vaihe B1 (VII) (III) T | R2 T oh "-" N-\
Cl5& | XcOORsa vaihe B2
M
(Vili) (Ib) 66
Edellä olevissa kaavoissa R1, R2, R3, R5a, R7a ja X on määritelty kuten edellä, R5a on edullisesti ryhmä, joka on muu kuin vetyatomi, R6 on vetyatomi ja bent-5 seenirengas, jossa on ryhmien R6 ja R7 mukaiset substituentit, on siihen kiinnittyneen bentsyyliryhmän 4-asemassa.
Vaiheessa B1 kaavan (VII) mukaisen imidatsoli-5-karboksyyliyhdisteen annetaan reagoida kaavan (III) mukaisen bifenyylimetyyliyhdisteen kanssa, jolloin saadaan 10 kaavan (VIII) mukainen yhdiste. Tämä reaktio on olennaisesti sama kuin vaihe AI reaktiokaaviossa A ja voidaan suorittaa käyttämällä samoja reagensseja ja reaktio-olosuhteita.
Vaiheessa B2 kaavan (Ib) mukainen yhdiste valmistetaan antamalla kaavan (VIII) 15 mukaisen yhdisteen reagoida pelkistysaineen kanssa tai kaavan R3a-Mg-X mukaisen Grignard -reagenssin kanssa (jossa R3a on jokin niistä ryhmistä, jotka on määritelty edellä ryhmälle R3 paitsi vetyatomi ja X on määritelty kuten edellä).
Esimerkkejä pelkistysaineista, joita voidaan käyttää, ovat: alkyylialumiinihydridit, 20 kuten di-isobutyylialumiinihydridi; ja metalli, varsinkin alkalimetalli, boorihyd-ridit, kuten natriumboorihydridi tai natriumsyanoboorihydridi. Näistä pidämme edullisena di-isobutyylialumiinihydridiä ja natriumboorihydridiä.
Kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen reaktio pelkistysaineen kanssa suoritetaan 25 normaalisti ja edullisesti inertissä liuottimessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan rea-gensseihin ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: hiilivedyt, varsinkin aromaattiset hiilivedyt, kuten tolueeni tai heksaani; eetterit, kuten 30 tetrahydrofuraani tai dioksaani; alkoholit, kuten metanoli tai etanoli; vesi; ja veden tai yhden tai useamman edellä olevien orgaanisten liuottimien seokset. Edulli- 67 set liuottimet vaihtelevat riippuen käytetyn pelkistysaineen laadusta. Kun pelkis-tysaine esimerkiksi on alkyylialumiinihydridi, hiilivedyt tai eetterit ovat edullisia; vaihtoehtoisesti, kun se on alkalimetalliboorihydridi, alkoholit, vesi tai veden ja alkoholin väliset seokset ovat edullisia.
5
Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa -30 °C - 80 °C, edullisemmin -20 °C - 20 °C, kun pelkistysaine on alkyylialumiinihydridi tai lämpötilassa -30 °C - 80 °C, edullisemmin 0 °C - 50 °C, kun se on 10 alkalimetalliboorihydridi. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktiolämpötila ja käytettävien reagenssien ja liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä, että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä olevissa edullisissa olosuhteissa 30 minuuttia - 24 tuntia, edullisemmin 1-16 tuntia, kuitenkin yleensä riittää.
15
Kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen reaktio Grignard -reagenssin kanssa suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuotta-20 maan reagensseihin ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: hiilivedyt, jotka voivat olla alifaattisia tai aromaattisia, kuten heksaani tai tolueeni; halogenisoidut hiilivedyt, varsinkin halogenisoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai 1,2-dikloorietaani; ja eetterit, kuten tetrahydroiuraani tai dietyylieetteri, joista eetterit ja halogenisoidut hiilivedyt ovat edullisia.
25
Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa -50 °C - 100 °C, edullisemmin -10 °C - 50 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reak-30 tiolämpötila ja käytettävien reagenssien ja liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä, 68 että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä olevissa edullisissa olosuhteissa 30 minuuttia - 24 tuntia, edullisemmin 1-16 tuntia, kuitenkin yleensä riittää.
Kun jokin edellä olevista reaktioista on mennyt loppuun, jokaisen reaktion halutut 5 yhdisteet voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Esimerkiksi reaktioseos sekoitetaan veden tai ammoniumkloridin vesiliuoksen kanssa ja sekoitetaan huoneen lämmössä, jonka jälkeen se uutetaan veteen sekoittumattomalla liuottimella, kuten etyyliasetaatilla. Uute pestään vedellä ja kuivataan kuivatusai-neen avulla, kuten vedettömän magnesiumsulfaatin, ja sitten liuotin tislataan pois; 10 tarvittaessa tuote voidaan edelleen puhdistaa tavanomaisin keinoin, esimerkiksi jälleenkiteyttämällä tai erilaisilla kromatografiatekniikoilla, joista huomattakoon preparatiivinen ohutkerroskromatografia ja kolonnikromatografia.
Reaktiokaavio C: 15 Λ Λ Λ
Kaavan (Ia) mukaiset yhdisteet, joissa R , R ja R kaikki ovat vetyatomeja, toisin sanoen kaavan (Ie) mukaiset yhdisteet ja kaavan (VIII) mukaiset yhdisteet, jotka ovat välituotteita reaktiokaaviossa B, voidaan valmistaa, kuten on esitetty reak-tiokaaviossa C: 20 69
Reaktiokaavio C: yr1 .
—ii \ / H/ XCOORsa (III) (IX) Υγ“^ Υγζ
Lj C°0RSa £\θ0*« O ...............- fA) R6 R?a \R7® {X) (VIII) vaihe C3 κγγ^Η N--1 a N-\ _ i XCOORsS · XC00R5a CH, CH2 Ä. Ä.
(Ie) (Villa) 70
Edellä olevissa kaavoissa R1, R2, R5a, R7a ja X on määritelty kuten edellä, R5a on edullisesti ryhmä, joka on joku muu kuin vetyatomi, R6 on vetyatomi ja bent-seenirengas, jossa on ryhmien R ja R mukaiset substituentit, on siihen kiinnittyneen bentsyyliryhmän 4-asemassa.
5 Tämän reaktiokaavion vaiheessa Cl kaavan (IX) mukaisen imidatsoli-5-karboksy-laattiyhdisteen annetaan reagoida kaavan (III) mukaisen bifenyylimetyyliyhdis-teen kanssa, jolloin saadaan kaavan (X) mukainen yhdiste. Tämä reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka on kuvattu edellä reaktiokaavion A vaiheen AI yhtey-10 dessä ja voidaan suorittaa käyttämällä samoja reagensseja ja reaktio-olosuhteita.
Tämän reaktiokaavion vaiheessa C2 kaavan (X) mukaisen dikarboksylaattiyhdis-teen, joka on saatu kuten on esitetty vaiheessa Cl, annetaan reagoida kaavan R2aMgX mukaisen Grignard reagenssin noin yhden ekvivalentin kanssa (jossa X 15 on kuten edellä on määritelty ja R2a on jokin niistä ryhmistä, jotka edellä on mää-
A
ritelty ryhmälle R , joku muu kuin vetyatomi) ja/tai pelkistysaineen noin yhden ekvivalentin kanssa kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen saamiseksi. Nämä reaktiot ovat olennaisesti samoja kuin ne, jotka on kuvattu edellä reaktiokaavion B vaiheessa B2 ja voidaan suorittaa käyttämällä samoja reagensseja ja reaktio-20 olosuhteita.
Tämän reaktiokaavion vaiheessa C3 kaavan (X) mukaisen yhdisteen annetaan reagoida kahden tai useamman pelkistysaineen molaarisen ekvivalentin kanssa kaavan (Ie) mukaisen yhdisteen saamiseksi. Reaktio on olennaisesti sama kuin se, 25 joka on kuvattu edellä reaktiokaavion B vaiheessa B2 ja voidaan suorittaa käyttämällä samoja reagensseja ja reaktio-olosuhteita.
Vaiheessa C4 kaavan (Ie) mukainen hydroksimetyyliyhdiste hapetetaan hydroksi-metyyliryhmän muuttamiseksi formyyliryhmäksi ja kaavan (Villa) mukaisen yh-30 disteen valmistamiseksi.
71
Hapetusreaktio voidaan suorittaa antamalla hydroksimetyyliyhdisteen reagoida hapetusaineen kanssa, esimerkiksi magnesiumoksidi tai hopeaoksidi.
Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn 5 liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen liittyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: hiilivedyt, jotka voivat olla alifaattisia tai aromaattisia hiilivetyjä, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni tai heptaani; halogenisoidut hiilivedyt, var-10 sinkin halogenisoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai kloroformi; eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani; esterit, kuten etyyliasetaatti tai butyyliasetaatti; ja ketonit, kuten asetoni tai metyylietyyliketoni.
Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei 15 ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 0-100 °C, edullisemmin 10-60 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktiolämpötila ja käytettävien reagenssien ja liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä, että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä olevissa edullisissa olosuhteissa 30 minuuttia - 24 tuntia, edulli-20 semmin 1-16 tuntia, kuitenkin yleensä riittää.
Vaihtoehtoisesti vaiheen C4 reaktio voidaan suorittaa antamalla kaavan (Ie) mukaisen hydroksimetyyliyhdisteen reagoida dimetyylisulfoksidin ja dehydratisoivan aineen kanssa orgaanisen amiinin läsnäollessa. Sopivia vedenpoistoaineita ovat 25 esimerkiksi rikkitrioksididioksaanikompleksi, oksalyylikloridi ja trifluorietikkaha-pon anhydridi. Sopivia orgaanisia amiineja ovat esimerkiksi trietyyliamiini ja py-ridiini.
Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn 30 liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen liittyviin reagensseihin ja että se 72 kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: halogenisoidut hiilivedyt, varsinkin halogenisoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai kloroformi; eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani; esterit, kuten etyyliasetaatti tai butyyliasetaatti; ja 5 sulfoksidit, kuten dimetyylisulfoksidi.
Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa -60 °C - 60 °C, edullisemmin -50 °C - 30 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös 10 vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktiolämpötila ja käytettävien reagenssien ja liuottimen laadusta. Sillä edellytyksellä, että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä olevissa edullisissa olosuhteissa 10 minuuttia - 8 tuntia, edullisemmin 30 minuuttia - 5 tuntia kuitenkin yleensä riittää.
15 Kun jokin edellä olevista reaktioista on mennyt loppuun, jokaisen reaktion halutut yhdisteet voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Esimerkiksi reaktioseos sekoitetaan veden ja veteen sekoittumattoman liuottimen kanssa, kuten etyyliasetaatin. Orgaaninen kerros erotetaan, pestään vedellä ja kuivataan kui-vatusaineen avulla, kuten vedettömän magnesiumsulfaatin; liuotin poistetaan sit-20 ten tislaamalla normaalisti alennetussa paineessa. Tarvittaessa tuote voidaan edelleen puhdistaa tavanomaisin keinoin, esimerkiksi jälleenkiteyttämällä tai erilaisilla kromatografiatekniikoilla, joista huomattakoon preparatiivinen ohutkerroskroma-tografia ja kolonnikromatografia.
25 Kaavan (VIII) mukaisen tuloksena saadun yhdisteen voidaan sitten haluttaessa antaa reagoida kaavan R2aMgX mukaisen Grignard reagenssin kanssa (jossa R3a ja X ovat on määritelty kuten edellä) menetelmän mukaan, joka on edellä kuvattu reaktiokaavion B vaiheessa B2 vastaavan yhdisteen saamiseksi, jossa on ryhmä, jonka kaava on -CR2(R3a)-OH (jossa R2 ja R3a on määritelty kuten edellä) imidat-30 solyylirenkaan 4-asemassa - joka ei ole esitetty reaktiokaaviossa.
73
Reaktiokaavio D: Tässä reaktiokaaviossa kaavan (XII) mukainen syanoyhdiste valmistetaan ensin ja sitten tämä muutetaan kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi: 5
Reaktiokaavio D: I I OR4 ^R6 h/N-\ + XCT2-m^T) vaihe Dl (XI) (Ula) R2
Rxx. .4—R3 R2
T TW
f2 f ^R5
Yv vaihe D2 9¾ Ώ ' 41' ..H,, ^ lxiii il) 74
Edellä olevissa kaavoissa R , R , R , R , R , R ja X on määritelty kuten edellä, R7b on suojattu karboksiryhmä tai suojattu tetratsolyyliryhmä, joista molemmat voivat olla sellaisia, joista aikaisemmin on annettu esimerkkejä ryhmän R7a yhteydessä, R6 on vetyatomi ja bentseenirengas, jossa on ryhmien R6 ja R7 mukaiset 5 substituentit, on siihen kiinnittyneen bentsyyliryhmän 4-asemassa.
Tämän reaktiokaavion vaiheessa Dl kaavan (XI) mukaisen imidatsoli-5-karbonit-riiliyhdisteen annetaan reagoida kaavan (lila) mukaisen bifenyylimetyyliyhdisteen kanssa, jolloin saadaan kaavan (XII) mukainen yhdiste. Tämä reaktio on olennai-10 sesti sama kuin se, joka edellä kuvattiin reaktiokaavion A vaiheessa Aija voidaan suorittaa käyttämällä samoja reagensseja ja reaktio-olosuhteita.
Vaiheessa D2 tuloksena saadulle kaavan (XII) mukaiselle yhdisteelle voidaan tehdä jokin (sopivissa tapauksissa) tai useampi seuraavista reaktioista: 15 (ix) muutetaan imidatsolirenkaan 5-asemassa oleva syanoryhmä karboksiryhmäk-si; (x) muutetaan imidatsolirenkaan 5-asemassa oleva syanoryhmä karbamoyyliryh-20 mäksi; (xi) poistetaan mitkä vain karboksia suojaavat ryhmät; (xii) esteröidään imidatsolirenkaan 5-asemassa tai bifenyyliryhmässä oleva kar-25 boksiryhmä; (xiii) muutetaan imidatsolirenkaan 5-asemassa oleva karboksiryhmä kaavan -CONR8R9 mukaiseksi ryhmäksi; 30 (xiv) poistetaan tetratsolyyliä suojaava ryhmä; 75 (xv) kun R4 on tri-substituoitu silyyliryhmä, aralkyyliryhmä, aralkyylioksikar-bonyyliryhmä, alifaattinen asyyliryhmä, alkoksimetyyliryhmä, alkoksialkoksime-tyyliryhmä, haloalkoksimetyyliryhmä, tetrahydropyranyyliryhmä, tetrahydro-tiopyranyyliryhmä, tetrahydrotienyyliryhmä, tetrahydrofuryyliryhmä tai substitu-5 oitu tetrahydropyranyyli-, tetrahydrotiopyranyyli-, tetrahydrotienyyli- tai tetrahydrofuryyliryhmä, jossa on ainakin yksi halogeeni- tai alkoksisubstituentti, joita kaikkia voidaan pitää hydroksia suojaavina ryhminä, poistetaan suojaryhmä yhdisteen tuottamiseksi, jossa R4 on vetyatomi; ja 10 (xwi) kun R4 on hydroksiryhmä, alkyloidaan tai asyloidaan tämä ryhmä.
(ix) Syanoryhmän muuttaminen karboksiryhmäksi
Konversio suoritetaan syanoryhmän hydrolyysillä kaavan (XII) mukaisessa yhdis-15 teessä karbamoyyliryhmän kautta. Tämä reaktio on hyvin tunnettu kemiallisella synteesialalla yleensä ja voidaan suorittaa käyttämällä mitä vain reagenssia, joka tunnetaan tähän tarkoitukseen. Esimerkiksi alkalimetallihydroksideja, kuten natri-umhydroksia, kaliumhydroksidia tai litiumhydroksidia.
20 Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen liittyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: vesi; alkoholit, kuten metanoli tai etanoli; eetterit, kuten tetra-25 hydrofuraani tai dioksaani; tai minkä vain kahden tai useamman näiden liuottimien seos; vesipitoista liuotinta pidetään edullisena.
Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilas-30 sa 0 °C - 120 °C, edullisemmin 20 °C - 100 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktiolämpöti- 76 la ja käytettävien reagenssien ja liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä, että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä olevissa edullisissa olosuhteissa 30 minuuttia - 24 tuntia, edullisemmin 1-16 tuntia kuitenkin yleensä riittää.
5 Reaktion mentyä loppuun haluttu tuote voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Eräs sopiva talteenottomenettely käsittää esimerkiksi: neutralisoidaan reaktioseos lisäämällä mineraalihappo, kuten kloorivetyhappo; jos haluttu kaavan (I) mukainen tuote saostuu, se voidaan ottaa talteen suodattamalla; vaihtoehtoisesti, kun reaktioseos on neutralisoitu, liuotin tislataan pois ja tuloksena 10 saatu jäännös puhdistetaan kolonnikromatografialla halutun tuotteen saamiseksi; vaihtoehtoisesti jäännös sekoitetaan veteen ja veteen sekoittumattomaan liuotti-meen, kuten etyyliasetaattiin ja tuloksena saatu seos uutetaan orgaanisella liuotti-mella, jonka jälkeen uute kuivataan kuivatusaineen avulla, kuten vedettömän magnesiumsulfaatin ja vapautetaan liuottimesta halutun tuotteen saamiseksi. Tar-15 vittaessa tuote voidaan edelleen puhdistaa tavanomaisin keinoin, esimerkiksi jäl-leenkiteyttämällä tai erilaisilla kromatografiatekniikoilla, joista huomattakoon preparatiivinen ohutkerroskromatografia tai kolonnikromatografia.
Tässä reaktiossa, jossa lähtöaine on yhdiste, jossa R4 on asyyliryhmä ja/tai R7*5 on 20 primäärisen tai sekundäärisen alkoholin esteriryhmä (kuten metanoli, etanoli tai -isopropanoli), ryhmän R4 asyyliryhmä ja ryhmän R7b esterijäännös poistetaan samanaikaisesti.
(x) Syanoryhmän muuttaminen karbamoyyliryhmäksi 25 Tässä reaktiossa kaavan (XII) mukaisen yhdisteen syanoryhmä muutetaan karbamoyyliryhmäksi.
Tämän reaktion tuote on aikaisemman reaktion (ix) välituote. Siksi reaktio suori-30 tetaan lievemmissä olosuhteissa kuin reaktio (ix).
77
Reaktio suoritetaan käsittelemällä kaavan (XII) mukaista yhdistettä alkalilla, joka on esimerkiksi: alkalimetallihydroksidi, kuten litiumhydroksidi, natriumhydrok-sidi tai kaliumhydroksidi; tai alkalimetallikarbonaatti, kuten natriumkarbonaatti tai kaliumkarbonaatti. Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen 5 läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai käytettyihin rea-gensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: vesi; veden ja alkoholin seos, kuten metanoli tai etanoli; tai veden ja eetterin seos, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani.
10
Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 0 °C - 100 °C, edullisemmin 10 °C - 80 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktiolämpöti- 15 la ja käytettävien reagenssien ja liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä, että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa 0,5-24 tuntia, edullisemmin 1-8 tuntia kuitenkin yleensä riittää. Reaktiota voidaan kiihdyttää lisäämällä vetyperoksidin katalyyttinen määrä.
20 Kun reaktio on mennyt loppuun, reaktiotuote voidaan ottaa talteen reaktioseokses-ta tavanomaisin keinoin. Eräs sopiva talteenottomenettely käsittää esimerkiksi: reaktioseoksen neutraloiminen mineraalihapolla, kuten kloorivetyhapolla; liuottimen tislaaminen pois alennetussa paineessa; veden lisääminen jäännökseen; seoksen uuttaminen veteen sekoittumattoman liuottimen kanssa, kuten etyyliasetaatin; 25 orgaanisen uuteliuoksen kuivaaminen kuivatusaineen avulla, kuten vedettömän magnesiumsulfaatin avulla; ja liuottimen poistislaaminen. Tarvittaessa tuote voidaan edelleen puhdistaa tavanomaisin keinoin, esimerkiksi jälleenkiteyttämällä tai erilaisilla kromatografiatekniikoilla, joista huomattakoon preparatiivinen ohutker-roskromatografia tai kolonnikromatografia.
30 78 (xi) Karboksia suo jäävien ryhmien poisto Tämä on sama reaktio kuin on sisällytetty reaktioon (i) reaktiokaavion A vaiheessa A2 ja voidaan suorittaa käyttämällä samoja reagensseja ja reaktio-olosuhteita.
5 (xii) Esteröinti Tämä on sama reaktio kuin on sisällytetty vaiheen A2 reaktioon (ii) ja voidaan suorittaa käyttämällä samoja reagensseja ja reaktio-olosuhteita.
10
o Q
(xiii) Karboksiryhmän muuttaminen kaavan -CONR R mukaiseksi ryhmäksi Tämä on sama reaktio kuin on sisällytetty vaiheen A2 reaktioon (iii) ja voidaan 15 suorittaa käyttämällä samoja reagensseja ja reaktio-olosuhteita.
(xiv) Tetratsolyyliä suojaavien ryhmien poistaminen Tämä on sama reaktio kuin on sisällytetty vaiheen A2 reaktioon (iv) ja voidaan 20 suorittaa käyttämällä samoja reagensseja ja reaktio-olosuhteita.
(xv) Hydroksia suojaavien ryhmien poistaminen Tämä on sama reaktio kuin on sisällytetty vaiheen A2 reaktioon (vii) ja voidaan 25 suorittaa käyttämällä samoja reagensseja ja reaktio-olosuhteita.
(xvi) Hydroksiryhmien alkylointi ja asylointi Tämä on sama reaktio kuin on sisällytetty vaiheen A2 reaktioon (viii) ja voidaan 30 suorittaa käyttämällä samoja reagensseja ja reaktio-olosuhteita.
Reaktiokaavio E: 79 Tässä reaktiokaaviossa kaavan (XII) mukainen yhdiste, jossa R4 on vety, toisin sanoen kaavan (XV) mukainen yhdiste, valmistetaan vastaavasta kaavan (XIII) 5 mukaisesta yhdisteestä, jossa on ketoni [-C(O)2] -ryhmä imidatsolirenkaan 4-asemassa.
Reaktiokaavio E: γΥ h' ^CN + (XIII) {lila)
γΑ VrtRI
N-\ N-1 CH, 01 vaihe E2 CH, 01 I i , £ J®. R,
R6 RT
(XIV) (XV) 80 I "X ί\ 7Κ
Edellä olevissa kaavoissa R , R , R , R, R ja X on määritelty kuten edellä ja bentseenirengas, jossa on ryhmien R6 ja R7 mukaiset substituentit, on siihen kiinnittyneen bentsyyliryhmän 4-asemassa.
5 Tämän reaktiokaavion vaiheessa El kaavan (XIII) mukaisen imidatsoli-5-karboksylaattiyhdisteen annetaan reagoida kaavan (Ula) mukaisen bifenyylime-tyyliyhdisteen kanssa, jolloin saadaan kaavan (XIV) mukainen yhdiste. Tämä reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka on kuvattu edell olevassa reaktiokaavion A vaiheessa AI ja voidaan suorittaa käyttämällä samoja reagensseja ja reaktio-10 olosuhteita.
Tuloksena saadun kaavan (XIV) mukaisen yhdisteen annetaan sitten reagoida vaiheessa E2 pelkistysaineen kanssa tai kaavan R3a-Mg-X mukaisen Grignard -reagenssin kanssa (jossa R3a ja X on määritelty kuten edellä). Tämä reaktio on 15 olennaisesti sama kuin se, joka on kuvattu vaiheessa B2 reaktiokaaviossa B ja voidaan suorittaa käyttämällä samoja reagensseja ja reaktio-olosuhteita. Tuloksena saatu tuote voidaan sitten ottaa talteen ja haluttaessa edelleen puhdistaa, kuten on kuvattu vaiheessa B2.
20 Reaktiokaavio F:
Joitakin 5-syanomidatsolijohdannaisia käytettäväksi välituotteina edellisissä reak-tiokaavioissa voidaan valmistaa, kuten on kuvattu seuraavassa reaktiokaaviossa F:
Reaktiokaavio F: 81 07b «VV»
I I , "b-O vaihe FI
H CH
(xvni dual r1N^N\^A , I I »-\
N-1 I CN
jin ^ vaihe F2 | 2
Y“2 ---► JL
j^\ b R6 R?b R6 R7° (XIV) (XVII) vaihe F3 *Κ^»γΛΗ2θβ «γίγΐ, f-\ N-1 ' 1 CN 1 χοι 9h2 vaihe F4 CH2
V V
(XVIII1 (Xjva) 82 1 2 6 7b
Edellä olevissa kaavoissa R , R , R , R ja X on määritelty kuten edellä ja bent-seenirengas, jossa on ryhmien R6 ja R7 mukaiset substituentit, on siihen kiinnittyneen bentsyyliryhmän 4-asemassa.
5 Tämän reaktiokaavion vaiheessa F1 kaavan (XIV) mukaisen imidatsoli-5-karbok-sylaattiyhdisteen annetaan reagoida kaavan (Ula) mukaisen bifenyylime-tyyliyhdisteen kanssa, jolloin saadaan kaavan (XVII) mukainen yhdiste. Tämä reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka on edellä kuvattu reaktiokaavion A vaiheessa AI ja voidaan suorittaa käyttämällä samoja reagensseja ja reaktio-10 olosuhteita.
Vaiheet F2, F3 ja F4 ovat olennaisesti samoja kuin vaiheet C2, C3 ja vastaavasti C4 reaktiokaaviossa C, ja voidaan suorittaa käyttämällä samoja reagensseja ja reaktio-olosuhteita. Tuloksena saatu tuote voidaan sitten ottaa talteen ja halutta-15 essa edelleen puhdistaa, kuten on kuvattu reaktiokaaviossa C.
Joidenkin lähtöaineiden valmistus, joita käytetään edellä olevissa reaktiokaaviois-sa, on esitetty reaktiokaavioissa G ja H: 20 83
Reaktiokaavio G: i 10 h2N\ /m2 vaihe G1
RxC(ORiU)3 . -►
(XIX) NC CN
(XX)
N^/COOH
Rl-< I ► »*-< I
F^cn f»"S:ooH
H H
(XVI) (XXI) vaihe CA N-^^-COOR5* --^6°3 »- Ri_<^ vaihe G4 ^ N'^^'COOR5 a
H
(IX) R\ p3
N-^v Ri—\ JL 0H
^r^~cooRsa
H
(Va)
Reaktiokaavio H: 84 N^-CN vaihe HI /'Ύ'01
Rl-f | -► Rl-\ I
N-^-CN N'^CN
H Rl1 (XVI y (XVIa) vaihe H2 Ri—f I T T* -*” \ JL vaihe H3 N^""CN ---► RH7 (Xllla) r2\ r3
R\ R3 /'-T-K
pl_/V< vaihe H4 Rl \ j[^ 0H
*T^CN κι/
rU
(XXII) (xia) *
R\ R3 N-^V
vaihe HS Rl—f I OH
-—-► \ ca N"^^COOR5 /
H
(Va) 85
Reaktiokaavio H (jatk.):
O
f
Rl—// vaihe H6 N"^‘CN ' Rl—f |
RH N'^'^COOH
jj^XX
(XXIIa) (XXIII) --*. Ri—^ | vaihe H8 ^ N'''^COORsa ~ *
rX
(Vila) r2\ R3 /0<
rI—/" π OK
N"^ COOR5& f H
(Va) 86
Edellä olevissa kaavoissa R1, R2, R3 ja R5a on määritelty kuten edellä. R10 on al-kyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, kuten ne, jotka on kuvattu edellä ryhmän R1 yhteydessä ja on edullisesti alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia ja edullisemmin metyyli- tai etyyliryhmä. Rn on vetyatomi tai imidatsolyyliä suojaava 5 ryhmä, esimerkiksi aralkyyliryhmä, kuten trityyliryhmä, difenyylimetyyliryhmä tai bentsyyliryhmä tai Ci-C4-alkoksimetyyliryhmä, kuten metoksimetyyli-, etok-simetyyli-, propoksimetyyli- tai butoksimetyyliryhmä, edullisesti trityyliryhmä, bentsyyliryhmä, metoksimetyyliryhmä tai etoksimetyyliryhmä, edullisemmin trityyliryhmä.
10
Reaktiokaavio G: Tässä reaktiokaaviossa G valmistetaan kaavan (V) mukainen yhdiste, jossa R4 on vetyatomi, toisin sanoen kaavojen (Va), (IX) tai (XVI) mukainen yhdiste (jotka 15 ovat lähtöaineita reaktiokaavioissa A, C tai vastaavasti F), valmistetaan. Kaavan (Va) mukainen yhdiste voidaan sitten haluttaessa suojata, esim. alkyloinnilla, asy-loinnilla, tetrahydropyranyylioksi-, tetrahydrotiopyranyylioksi-, tetrahyd-rotienyylioksi- tai tetrahydroftiryylioksiryhmän, substituoidun tetrahydropyranyylioksi-, tetrahydrotiopyranyylioksi-, tetrahydrotienyylioksi- tai tetrahydrofu-20 ryylioksiryhmän tai kaavan -SiRaRbRc mukaisen ryhmän muodostamisella, jossa Ra, Rb ja Rc on määritelty kuten edellä. Nämä reaktiot, jotka ovat jotakin muita kuin valinnaisesti substituoidun tetrahydropyranyylioksi-, tetrahydrotiopyranyylioksi-, tetrahydrotienyylioksi- tai tetrahydrofuryylioksiryhmän muodostaminen voidaan suorittaa, kuten on kuvattu reaktiokaavion A vaiheen A2 reaktiossa (viii) 25 vastaavan yhdisteen saamiseksi, jossa R4 on jokin niistä ryhmistä, joka on esitetty ryhmälle R4, joka on joku muu kuin vetyatomi.
Tetrahydropyranyylioksi-, tetrahydrotiopyranyylioksi-, tetrahydrotienyylioksi- tai tetrahydrofuryylioksiryhmnän tai substituoidun tetrahydropyranyylioksi-, tetra-30 hydrotiopyranyylioksi-, tetrahydrotienyylioksi- tai tetrahydrofuryylioksiryhmän muodostaminen voidaan suorittaa antamalla kaavan (V) mukaisen yhdisteen, jossa 87 R4 on vetyatomi, reagoida dihydropyraanin, dihydrotiopyraanin, dihydrotiofeenin tai dihydrofuraanin tai substituoidun dihydropyraanin, dihydrotiopyraanin, dihydrotiofeenin tai dihydrofuraanin kanssa, jossa on ainakin yksi halogeeni tai Ci-Cö-alkoksisubstituentti hapon läsnäollessa (kuten p-tolueenisulfonihapon) inertissä 5 liuottimessa (esimerkiksi halogenisoidussa hiilivedyssä, kuten metyleenikloridin) noin huoneen lämmössä 1-24 tuntia.
Vaiheessa G1 kaavan (XVI) mukainen yhdiste valmistetaan antamalla kaavan (XIX) mukaisen ortoesteriyhdisteen reagoida kaavan (XX) mukaisen diaminoma-10 leonitriilin kanssa. Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai käytettyihin reagenssei-hin ja että se voi liuottaa reagensseja ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; 15 halogenisoidut hiilivedyt, varsinkin halogenisoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten 1,2-dikloorietaani tai hiilitetrakloridi; eetterit, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaa-ni; ja nitriilit, kuten asetnitriili.
Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei 20 ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 50 °C - 180 °C, edullisemmin 80 °C - 150 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktiolämpötila ja käytettävien reagenssien ja liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä, että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä olevissa edullisissa olosuhteissa 1-24 tun-25 tia, edullisemmin 2-10 tuntia kuitenkin yleensä riittää.
Kaavan (XVI) mukainen reaktiotuote voidaan ottaa talteen keräämällä kiteet, jotka ovat kerääntyneet reaktiojäqestelmään tai tislaamalla liuotin pois. Tuote voidaan tarvittaessa puhdistaa edelleen tavanomaisin keinoin, esimerkiksi jälleenki-30 teyttämällä tai erilaisilla kromatografiatekniikoilla, joista huomattakoon prepara-tiivinen ohutkerroskromatografia tai kolonnikromatografia.
88
Vaiheessa G2 valmistetaan kaavan (XXI) mukainen imidatsoli-4,5-dikarboksyyli-happoyhdiste hydrolysoimalla kaavan (XVI) mukainen yhdiste, joka on valmistettu vaiheessa Gl. Tämä reaktio voidaan suorittaa kuumentamalla kaavan (XVI) 5 mukainen yhdiste palaututuksessa vesipitoisella mineraalihapolla, kuten vesipitoisella kloorivetyhapolla, rikkihapolla tai typpihapolla 1-24 tunnin ajan (edullisesti 3-16 tuntia). Kaavan (XXI) mukainen tuote voidaan ottaa talteen keräämällä kiteet, jotka ovat kerääntyneet reaktioseokseeen jäähdyttämällä, suodattamalla tai tislaamalla liuotin pois.
10
Vaihe G3, valinnainen vaihe, joka suoritetaan kaavan (IX) mukaisen diesteriyh-disteen valmistamiseksi suojaamalla kaavan (XXI) mukaisen imidatsoli-4,5-dikarboksyylihappoyhdisteen karboksiryhmä, joka on valmistettu vaiheessa G2. Tämä reaktio voidaan suorittaa antamalla kaavan (XXI) mukaisen yhdisteen rea-15 goida kaavan R5b-Y mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R5b ja Y on määritelty kuten edellä.
Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mi-20 tään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen liittyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: hiilivedyt, kuten bentseeni tai tolueeni; halogenisoidut hiilivedyt, varsinkin halogenisoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai kloroformi; eetterit, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani; alkoholit, kuten metanoli, 25 etanoli tai t-butanoli; amidit, kuten Ν,Ν-dimetyyliasetamidi, N,N-dimetyyliformamidi tai N-metyyli-2-pyrrolidinoni; ketonit, kuten asetoni tai me-tyylietyyliketoni; nitriilit, kuten asetnitriili; ja sulfoksidit, kuten dimetyylisulfok-sidi. Näistä pidämme edullisena nitriilejä, halogenisoituja hiilivetyjä tai amideja.
30 On myös edullista, että reaktio suoritetaan emäksen läsnäollessa, jonka laatu ei ole kriittinen, sillä edellytyksellä että se ei haittaa muita reagenssien osia. Edullisia 89 esimerkkejä emäksistä, joita voidaan käyttää, ovat: orgaaniset amiinit, kuten tri-etyyliamiini, N,N-di-isopropyylietyyliamiini tai N-metyylimorfoliini.
Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei 5 ole kriittinen keksinnölle, vaikka edullinen lämpötila voi vaihdella lähtöaineen, liuottimen ja emäksen laadusta riippuen. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa -10 °C - 100 °C, edullisemmin 0 °C - 80 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktiolämpötila ja käytettävien reagenssien ja liuottimen laatu. Sillä edelly-10 tyksellä, että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä olevissa edullisissa olosuhteissa 0,5-24 tuntia, edullisemmin 1-16 tuntia, kuitenkin yleensä riittää.
Reaktion mentyä loppuun haluttu tuote voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Esimerkiksi liuottimien poistislauksen jälkeen jäännös sekoi-15 tetaan veden kanssa; seos uutetaan veteen sekoittumattomalla orgaanisella liuoksella, kuten etyyliasetaatilla; uute kuivataan kuivatusaineen avulla, kuten vedettömällä magnesiumsulfaatilla; ja liuotin tislataan pois. Tarvittaessa tuote voidaan edelleen puhdistaa tavanomaisin keinoin, esimerkiksi jälleenkiteyttämällä tai erilaisilla kromatografiatekniikoilla, joista huomattakoon preparatiivinen ohutker-20 roskromatografia tai kolonnikromatografia.
Vaihtoehtoisesti kaavan (XXI) mukainen dikarboksyylihappoyhdiste voidaan es-teröidä kaavan (IX) mukaisen diesterin saamiseksi. Tähän tarkoitukseen käytetty reaktio, joka on hyvin tunnettu alalla, riippuuu esterijäännöksen R5b laadusta.
25
Esimerkiksi, kun ryhmä, jota R5b edustaa, on Ci-C6-alkyyliryhmä tai aralkyyli-ryhmä, kuten bentsyyliryhmä, kaavan (IX) mukainen yhdiste voidaan valmistaa antamalla vastaavan dikarboksyylihapon reagoida Ci-C6-alkoholin kanssa, kuten metanolin, etanolin, propanolin tai heksanolin tai aralkyylialkoholin, kuten bent-30 syylialkoholin kanssa happokatalysaattorin läsnäollessa, kuten vetykloridin tai rikkihapon, inertissä liuottimessa (esimerkiksi: yksi niistä Ci-Ce-alkoholeista, 90 joita voidaan käyttää lähtöaineena, joita on kuvattu edellä; halogenisoitu hiilivety, kuten metyleenikloridi; tai eetteri, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani); lämpötilassa 0 °C -100 °C, edullisesti 20 °C - 80 °C, 1-3 päivää, edullisesti 16-24 tuntia; tai käsittelemällä vastaavaa dikarboksyylihappoa halogenisointiaineella (esim.
5 fosforipentakloridi, tionyylikloridi tai oksalyylikloridi) inertissä liuottimessa; (esimerkiksi halogenisoitu hiilivety, kuten metyleenikloridi; eetteri, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani; tai aromaattinen hiilivety, kuten bentseeni tai tolueeni) noin huoneen lämmössä 30 minuuttia - 5 tuntia, edullisesti 1-3 tuntia vastaavan asyylihalidin saamiseksi ja antamalla sitten tämän asyylihalidin reagoida vastaa- 10 van alkoholin kanssa (kun t-butyyliesteri valmistetaan, on toivottavaa käyttää ka-lium-t-butoksidia alkoholin sijasta) inertissä liuottimessa (esim. bentseeni tai metyleenikloridi) emäksen läsnäollessa (esim. trietyyliamiini) noin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia -10 tuntia.
15 Haluttu yhdiste voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Kun esimerkiksi liuotin on tislatti pois, jäännös liuotetaan veteen ja veteen sekoittu-mattomaan orgaaniseen liuottimeen, kuten etyyliasetaattiin ja tuloksena saatu seos neutralisoidaan natriumvetykarbonaatilla; orgaaninen kerros erotetaan sitten ja kuivataan kuivatusaineen avulla, kuten vedettömän magnesiumsulfaatin avulla; 20 liuotin tislataan sitten pois halutun tuotteen jättämiseksi. Tuote voidaan tarvittaessa edelleen puhdistaa tavanomaisin keinoin, esimerkiksi jälleenkiteyttämällä tai erilaisilla kromatografiatekniikoilla, joista huomattakoon preparatiivinen ohutker-roskromatografia tai kolonnikromatografia.
25 Vaiheessa G4 valmistetaan kaavan (Va) mukainen yhdiste antamalla kaavan (XI) mukaisen diesteriyhdisteen reagoida kaavan R2aMgX ja/tai R3aMgX mukaisen Grignard reagenssin kanssa (jossa R2a, R3a ja X on määritelty kuten edellä).
Reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka kuvataan edellä reaktiokaavion B vai- 30 heen B2 yhteydessä ja voidaan suorittaa käyttämällä samoja reagensseja ja reaktio-olosuhteita.
91
Reaktiokaavio H: Nämä reaktiot valmistavat kaavojen (XHIa), (Xla) ja (Vila) mukaisia yhdisteitä, 5 joista jokaisessa R11 on vetyatomi, toisin sanoen kaavojen (XIII), (XI) ja (VII) mukaiset yhdisteet ja kaavan (Va) mukainen yhdiste, jotka ovat lähtöaineita, joita käytetään reaktiokaavioissa E, D, Aja vastaavasti B.
Vaiheessa Hl, joka on valinnainen vaihe, valmistetaan kaavan (XVIa) mukainen 10 yhdiste antamalla kaavan (XVI) mukaisen dinitriiliyhdisteen reagoida kaavan Rlla-X mukaisen yhdisteen kanssa (jossa X on määritelty kuten edellä ja R,la on jokin niistä ryhmistä, jotka edellä määritelty ryhmälle Rn, paitsi vetyatomi, emäksen läsnäollessa.
15 Esimerkkejä sopivista emäksistä ovat: alkalimetallihydridit, kuten litiumhydridi tai natriumhydridi; alkalimetallikarbonaatit, kuten natriumkarbonaatti tai kalium-karbonaatti; ja alkalimetallialkoksidit, kuten natriummetoksidi, natriumetoksidi tai kalium-t-butoksidi.
20 Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen liittyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: halogenisoidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai kloroformi; 25 eetterit, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani; amidit, kuten dimetyyliformamidi tai dimetyyliasetamidi; ja ketonit, kuten asetoni tai metyylietyyliketoni. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa -0 °C -120 °C, edullisemmin 20 °C - 80 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella 30 laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktiolämpötila ja käytettävien reagenssien ja liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä, että reaktio kuitenkin 92 suoritetaan edellä olevissa edullisissa olosuhteissa 1-24 tuntia, edullisemmin 3-8 tuntia, kuitenkin yleensä riittää.
Kun reaktion on mennyt loppuun, haluttu tuote voidaan ottaa talteen reaktioseok-5 sesta tavanomaisin keinoin. Eräs sopiva talteenottomenettely käsittää esimerkiksi: lisätään vettä reaktioseokseen; uutetaan seos veteen sekoittuvalla orgaanisella liuottimella, kuten etyyliasetaatilla; pestä uute vedellä ja kuivataan se kuivatusai-neen avulla, kuten vedettömän magnesiumsulfaatin avulla; ja lopulta tislataan liuotin pois. Tuotetta voidaan tarvittaessa puhdistaa edelleen tavanomaisin kei-10 noin, esimerkiksi jälleenkiteyttämällä tai erilaisilla kromatografiatekniikoilla, joista huomattakoon preparatiivinen ohutkerroskromatografia tai kolonnikroma-tografia.
Vaiheessa H2 valmistetaan kaavan (XHIa) mukainen yhdiste antamalla kaavan 15 (XVIa) mukaisen dinitriiliyhdisteen reagoida kaavan R2aMgX mukaisen Grignard -reagenssin kanssa, jossa R2a ja X on määritelty kuten edellä tai pelkistävän aineen kanssa. Tämä reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka on kuvattu edellä reak-tiokaavion B vaiheessa B2 ja voidaan suorittaa käyttämällä samoja reagensseja ja reaktio-olosuhteita.
20
Kaavan (XHIa) mukaisen yhdisteen imidatsolyyliä suojaava ryhmä voidaan valinnaisesti poistaa käsittelemällä kaavan (XHIa) mukaista yhdistettä tavanomaisin keinoin, riippuen suojaryhmän laadusta, kaavan (XIII) mukaisen yhdisteen saamiseksi.
25
Kun suojaryhmä esimerkiksi on trityyliryhmä tai alkoksimetyyliryhmä, se voidaan poistaa antamalla suojayhdisteen reagoida hapon kanssa.
Esimerkkejä sopivista hapoista ovat: epäorgaaniset hapot, kuten kloorivetyhappo 30 tai rikkihappo; ja orgaaniset hapot, kuten etikkahappo, muurahaishappo, trifluori-etikkahappo, metaanisulfonihappo tai p-tolueenisulfonihappo.
93
Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen liittyviin reagensseihin ja että se 5 kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: eetterit, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani; alkoholit, kuten metanoli tai etanoli; hapot, kuten etikkahappo; vesi; tai yhden tai useamman edellä olevan seos.
10 Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 0 °C - 120 °C, edullisemmin 10 °C - 100 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktiolämpötila ja käytettävien reagenssien ja liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä, että reaktio 15 kuitenkin suoritetaan edellä olevissa edullisissa olosuhteissa 30 minuuttia - 24 tuntia, edullisemmin 1-16 tuntia, kuitenkin yleensä riittää.
Kun reaktio on mennyt loppuun, haluttu yhdiste voidaan ottaa talteen reaktioseok-sesta tavanomaisin keinoin. Esimerkiksi yksi sopiva talteentottomenetelmä käsit-20 tää: liuottimen haihduttaminen ja tuotteen puhdistaminen jälleenkiteyttämällä tai kromatografialla; tai reaktiotuotteen neutralisoiminen heikolla emäksellä (kuten natriumvetykarbonaatilla), uuttaminen veteen sekoittumattomalla orgaanisella liuottimella, kuten etyyliasetaatilla ja liuottimen poishaihduttaminen. Tuotetta voidaan tarvittaessa puhdistaa edelleen tavanomaisin keinoin, esimerkiksi jälleen-25 kiteyttämällä tai erilaisilla kromatografiatekniikoilla, joista huomattakoon prepa-ratiivinen ohutkerroskromatografia tai kolonnikromatografia.
Kun imidatsolyyliä suojaava ryhmä on aralkyyliryhmä, kuten bentsyyli- tai dife-nyylimetyyliryhmä, se voidaan poistaa katalyyttisellä hydrauksella. Reaktio on 30 olennaisesti sama kuin se, joka on kuvattu edellä reaktiokaavion A vaiheen A2 94 reaktion (i) yhteydessä, jossa karboksia suojaava ryhmä on aralkyyliryhmä ja voidaan suorittaa käyttämällä samoja reagensseja ja samoja reaktio-olosuhteita.
Vaiheessa H3 tuloksena saatu kaavan (XHIa) mukaisen karbonyyliyhdisteen anne-5 taan sitten reagoida kaavan R3aMgX mukaisen Grignard reagenssin kanssa, jossa R3a ja X on määritelty kuten edellä tai pelkistysaineen kanssa, kaavan (Xla) mukaisen yhdisteen saamiseksi. Tämä reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka on kuvattu edellä reaktiokaavion B vaiheen B2 yhteydessä ja voidaan suorittaa käyttämällä samoja reagensseja ja reaktio-olosuhteita.
10
Haluttaessa kaavan (Xla) mukaisen yhdisteen imidatsolyyliä suojaava ryhmä voidaan poistaa olennaisesti samanlaisella reaktiolla kuin se valinnainen reaktio, joka on kuvaattu edellä reaktiokaavion H vaiheessa H2, joka voidaan suorittaa käyttämällä samoja reagensseja ja reaktio-olosuhteita.
15
Vaiheessa H4 kaavan (XXII) mukainen karboksyylihappoyhdiste valmistetaan hydrolysoimalla jäljellä oleva syanoryhmä imidatsolirenkaan 5-asemassa. Reaktio voidaan suorittaa käyttämällä alkalimetallihydroksidia, kuten natriumhydroksidia, kaliumhydroksidia tai litiumhydroksidia inertissä liuottimessa (edullisesti vesi; 20 alkoholi, kuten metanoli tai etanoli); eetteri, kuten tetrahydroiuraani tai dioksaani; tai kahden tai useamman edellä olevan liuottimen seos. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 0 °C -120 °C, edullisemmin 20 °C - 100 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riip-25 puen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktiolämpötila ja käytettävien rea-genssien ja liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä, että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä olevissa edullisissa olosuhteissa 0,5-24 tuntia, edullisemmin 1-16 tuntia, kuitenkin yleensä riittää. Reaktion mentyä loppuun reaktiotuote voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Esimerkiksi reaktioseos neutrali-30 soidaan lisäämällä mineraalihappoa, kuten kloorivetyhappoa; jos haluttu kaavan (XII) mukainen yhdiste on saostuma reaktioväliaineessa, se voidaan kerätä suo- 95 dattamalla. Vaihtoehtoisesti haluttu yhdiste voidaan ottaa talteen seuraavalla tavalla: kun reaktioseos on neutralisoitu, liuotin tislataan pois ja jäännökselle tehdään kolonnikromatografia; vaihtoehtoisesti jäännös voidaan sekoittaa veteen ja veteen sekoitumattomaan orgaanisen liuottimen kanssa ja uuttaa orgaanisella liu-5 ottimella, jonka jälkeen uute kuivataan kuivatusaineen avulla, kuten vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja liuotin tislataan pois halutun tuotteen jättämiseksi. Tuotetta voidaan tarvittaessa puhdistaa edelleen tavanomaisin keinoin, esimerkiksi jälleenkiteyttämällä tai erilaisilla kromatografiatekniikoilla, joista huomattakoon preparatiivinen ohutkerroskromatografia tai kolonnikromatografia.
10
Vaiheessa H5, joka on valinnainen vaihe, valmistetaan kaavan (Va) mukainen yhdiste esteröimällä kaavan (XXII) mukainen karboksyylihappoyhdiste, jonka jälkeen valinnaisesti seuraa imidatsolyyliryhmän suojanpoisto. Tämä esteröinti-reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka on edellä kuvattu reaktiokaavion A vai-15 heen A2 reaktion (ii) yhteydessä ja valinnainen suojanpoisto on olennaisesti sama kuin reaktiokaavion H vaihe H2 ja kumpikin voidaan suorittaa käyttää samoja reagensseja ja reaktio-olosuhteita.
Vaiheessa H6 kaavan (XXIII) mukainen yhdiste valmistetaan hydrolysoimalla 20 kaavan (XHIa) mukainen yhdiste. Tämä reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka on kuvattu edellä reaktiokaavion H vaiheen H4 yhteydessä ja voidaan suorittaa käyttämällä samoja reagensseja ja reaktio-olosuhteita.
Vaiheessa H7 kaavan (Vila) mukainen yhdiste valmistetaan esteröimällä kaavan 25 (XXIII) mukainen yhdiste. Tämä reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka on kuvattu edellä reaktiokaavion H vaiheen H5 yhteydessä ja voidaan suorittaa käyttämällä samoja reagensseja ja reaktio-olosuhteita.
Haluttaessa kaavan (Vila) mukaisen yhdisteen imidatsolyyliä suojaava ryhmä 30 voidaan poistaa olennaisesti samalla reaktiolla kuin se valinnainen reaktio, joka 96 on kuvattu edellä reaktiokaavion H vaiheen H2 yhteydessä, joka voidaan suorittaa käyttämällä samoja reagensseja ja reaktio-olosuhteita.
Vaiheessa H8 kaavan (Va) mukainen yhdiste valmistetaan antamalla kaavan 5 (Vila) mukaisen yhdisteen reagoida Grignard reagenssin ja/tai pelkistävän aineen kanssa ja sitten valinnaisesti poistamalla imidatsolyyliryhmän suoja. Tämä reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka on kuvattu edellä reaktiokaavion B vaiheen B2 yhteydessä ja valinnainen suojanpoisto on sama kuin on kuvattu reaktiokaavion H vaiheen H2 yhteydessä ja kumpikin voidaan suorittaa käyttämällä samoja rea-10 gensseja ja reaktio-olosuhteita.
Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet voivat muodostaa suoloja. Näiden suolojen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että kun ne on tarkoitettu terapeuttiseen käyttöön, ne ovat farmaseuttisesti hyväksyttäviä. Kun ne on 15 tarkoitettu ei-terapeuttisiin käyttöihin, esimerikiksi väliaineiksi muiden ja mahdollisesti aktiivisempien yhdisteiden valmistukseen, tämäkään rajoitus ei päde. Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet voivat muodostaa suoloja emästen kanssa. Esimerkkejä sellaisista suoloista ovat: suolat alkalimetallin kanssa, kuten natrium, kalium ja litium; suolat maa-alkalimetallin kanssa, kuten barium tai kalsium; suo-20 lat jonkun muun metallin kanssa, kuten magnesium tai alumiini; orgaaniset emäs-suolat, kuten suola disykloheksyyliamiinin kanssa, guadiniinin tai trietyyliamiinin kanssa; ja suolat emäksisen aminohapon kanssa, kuten lysiinin tai arginiinin. Esillä olevan keksinnön mukainen yhdiste sisältää myös emäksisen yhmän molekyylissään ja voi siksi muodostaa happoadditiosuoloja. Esimerkkejä sellaisista happo-25 additiosuoloista ovat: suolat mineraalihappojen kanssa, varsinkin vetyhalo-geenihapot (kuten fluorivetyhappo, bromivetyhappo, jodivetyhappo tai kloorive-tyhappo), typpihappo, hiilihappo, rikkihappo tai fosforihappo; suolat alempien alkyylisulfonihappojen kanssa, kuten metaanisulfonihappo, trifluorimetaanisulfo-nihappo tai etaanisulfonihappo; suolat aryylisulfonihappojen kanssa, kuten bent-30 seenisulfonihappo tai p-tolueenisulfonihappo; suolat orgaanisten karboksyylihap-pojen kanssa, kuten etikkahappo, fumaarihappo, viinihappo, oksaalihappo, male- 97 iinihappo, omenahappo, sukkiinihappo tai sitruunahappo; ja suolat aminohappojen kanssa, kuten glutamiinihappo tai aspartiinihappo. Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi käsittelemällä hapolla tai emäksellä tavanomaisin keinoin, kuten alalla hyvin tiedetään.
5
Esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä on erinomainen ehkäisevä vaikutus kohonneeseen verenpaineeseen, jonka on aiheuttanut angiotensiini II ja ovat siksi äärimmäisen käyttökelpoisia verenkiertosairauksien enaltaehkäisyssä tai hoidossa verenpainelääkkeenä tai hoitolääkkeenä sydänsairauksissa.
10
Niiden biologisen vaikutus määriteltiin seuraavalla kokeella.
AH reseptoria estävän aktiivisuuden arviointi inhiboimalla verenpainetta kohottavaa vastetta angiotensiini II:lle 15
Jokaisen yhdisteen biologinen aktiivisuus arvioitiin määrittelemällä se annos, joka vaadittiin inhiboimaan verisuonen sisäisen angiotensiini II:n aiheuttama verenpainetta kohottava vaste viidelläkymmenellä prosentilla (ID50) rotissa. Wister-Imamichi urosrotat, joista jokainen painoi 300-400 g, nukutettiin vatsaontelon 20 sisäisellä ruiskeella 100 mg/kg natriumtiobutabarbitaalia [Inactin (tavaramerkki)] ja kaksi kanyyliä asetettiin: yksi reisivaltimoon verenpaineen mittaamiseksi ja toinen reisilaskimoon lääkkeiden ruiskuttamiseksi. Viisikymmentä ng/kg angiotensiini litta annosteltiin verisuonen sisäisesti noin 10 minuutin väliajoin ja verenpaineen nousu (normaalisti noin 50 mmHg) havaittiin. Kun angiotensiini 25 Iltlle saatiin vakiosuuruiset verenpainetta kohottavat vasteet, annosteltiin testiyh-diste verisuonen sisäisesti. Kahden minuutin jälkeen ruiskutettiin taas angiotensiini II:ta ja testiyhdisteen inhiboiva vaikutus arvioitiin. Verenpainetta kohottavan angiotensiini II:n vasteen prosentuaalisia inhibointeja progressiivisesti lisäämällä testiyhdistettä käytettiin IDso-arvon laskemiseen. Angiotensiini II:ta käytettiin 30 tässä testissä liuotettuna 0,5-%:iseen naudan seerumialbumiiniin (BSA) ja testiyh- 98 disteet liuotettiin 100-%:iseen dimetyylisulfoksidiin (DMSO). Taulukko 7 näyttää näin määritellyt IDso-arvot.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden lisäksi (jotka tä-5 män jälkeen tunnistetaan jollakin seuraavien esimerkkien numerolla, jotka kuvaavat niiden valmistusta) toteutimme saman kokeen myös käyttämällä tekniikan tason yhdistettä (tunnistetaan taulukossa "yhdisteenä A", joka on 2-[4-(2-butyyli-5-kloori-4-kloorimetyyli-imidatsoli-l -yylimetyyli)fenyyli]bentsoehappo, joka on esitetty Euroopan patenttijulkaisun n:o 253 310 esimerkissä 118.
10
Taulukko 7
Testiyhdiste ID50 (mg/kg, v.s.) (Yhdiste esimerkistä n:o) 10 0,066 17 0,056 19 0,008 22 0,017 23 0,043 24 0,014 50 _022_ 69 0,019 A 3,3 15 99
Lisäksi suoritettiin vertailevia kokeita dokumentin EP-A 324 377 lähimmän tunnetun tekniikan mukaisilla yhdisteillä edellä kuvatulla testausmenettelyllä. Aktii-visuustulokset näille kuudelle testatulle yhdisteelle ja neljälle vaatimuksen 1 mu-5 kaiselle yhdisteelle esimerkeistä 36, 39, 41 ja 44 on esitetty seuraavassa taulukossa 8.
100
Taulukko 8 EP 324 377 Jip mukaiset yhdisteet ί | i ch2
S"^ N-N
Yhdiste R“ [5* [r3 flD^ ____(mg/kg.i.v.)
Esimerkki 25 IA Pr_Cl_COOH_^04_
Esimerkki 252 Bu_Cl_COOH_0J0_
Esimerkki 265A Pr_CF3_COOH 0,02_
Esimerkki 265C Pr_C2F5_COOH_OJO_
Esimerkki 329 Pr_COOH_COOH_0,031_
Esimerkki 335 Pr COOH CH2OH 1,7
Esillä olevan kek- φ s innon mukaisella N_s
menetelmällä vai- I S
mistetut yhdisteet Ra ^^n^^cooh CHa
N-N
Qfr
Yhdiste R“ [r3 [iD^ ___(mg/kg.i.v.)_
Esimerkki 19 Pr_C(CH3)2OH_ 0,008_
Esimerkki 22 Bu C(CH3)2OH 0,017
Esimerkki 23 Bu_CH(CH3)(C2H5)OH 0,043_
Esimerkki 24 Pr_CH(CH3)(C2H5)OH 0,014_ 101
Esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet voidaan annostella esimerkiksi suun kautta tablettien, kapseleiden, rakeiden, pulvereiden, siirappien tai vastaavien muodossa tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti ruiskuttamalla, lääkepuikkojen muodossa tai vastaavasti. Nämä farmaseuttiset valmisteet 5 voidaan tuottaa tavanomaisella tavalla käyttämällä apuaineita, jotka ovat yleisesti tunnettuja alalla, kuten laimentimet, sideaineet, hajotusaineet, voiteluaineet, stabilointiaineet, koijausaineet ja vastaavat. Vaikka annos saattaa vaihdella riippuen potilaan oireista ja iästä, sairauden luonteesta ja vakavuusasteesta tai häiriöstä ja annostelureitistä ja tavasta, kun kyseessä on suun kautta tapahtuva annostelu ai-10 kuiselle ihmispotilaalle, esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet normaalisti annostellaan päivittäisenä annoksena 1-1000 mg, edullisesti 5-300 mg, joko yksittäisenä annoksena tai jaettuina annoksina esimerkiksi kaksi tai kolme kertaa päivässä; suonensisäisen ruiskutuksen tapauksessa 0,1-100 mg:n annos, edullisesti 0,5-30 mg:n annos, voidaan annostella 1-3 kertaa päivässä.
15
Keksintöä kuvataan vielä seuraavien esimerkkien avulla, jotka tuovat esiin keksinnön mukaisten eri yhdisteiden valmistuksen. Joidenkin lähtöaineiden valmistus, joita käytetään näissä esimerkeissä, on esitetty sen jälkeisissä valmis-tusesimerkeissä.
20 ESIMERKKI 1 (ei kuulu keksinnön piiriin)
Metyyli-1 - [(2 '-t-butoksikarbonyy libifenyyli-4-yy li)metyyli] -2-butyy li-4-hy d-roksimetyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti (Yhdiste n:o 1-94) 25 1(a) Dimetyyli-l-[(2’-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-imidatsoli-4,5-dikarboksylaatti
Natriummetoksidiliuos, joka valmistettiin 0,69 g.sta natriumia ja 40 mlrsta me-30 tanolia lisättiin liuokseen, joka sisäksi 7,2 g dimetyyli-2-butyyliimidatsoli-4,5-dikarboksylaattia (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 4) 40 ml:ssa 102 metanolia ja tuloksena saatu seos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös sekoitettiin bentseeniin ja seos väkevöitiin tislaamalla alennetussa paineessa. Kun tämä toimenpide oli toistettu kolme kertaa, näin saatu kiinteä aine liuotettiin 72 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliasetamidia. Liuos, joka sisälsi 5 10,41 g t-butyyli-4'-bromimetyylibifenyyli-2-karboksylaattia 100 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia, lisättiin sitten pisara kerrallaan tuloksena saatuun liuokseen. Reaktioseosta sekoitettiin sitten huoneen lämpötilassa 1 tunnin ajan ja lämpötilassa 50-55 °C 2 tunnin ajan. Tämän jälkeen se sekoitettiin etyyliasetaattiin ja veteen ja etyyliasetaattikerros erotettiin ja kuivattiin vedettömän mag-10 nesiumsulfaatin avulla; liuos poistettiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä etyyliasetaatin ja heksaanin välistä 1:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 15,1 g otsikkoyhdistettä kumin muodossa.
15 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) 6ppm: 0,90 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,26 (9H, tripletti); 1,1-2,0 (4H, multipletti); 2,70 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 20 3,81 (3H, singletti); 3,90 (3H, singletti); 5,47 (2H, singletti); 6,95-7,85 (8H, multipletti).
25 1(b) MetyyIi-l-[(2,-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-hydroksimetyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti 42 ml di-isobutyylialumiinihydridiä (1,5 M liuoksena tolueenissa) lisättiin pisara kerrallaan lämpötilassa välillä -20 °C ja -15 °C liuokseen, joka sisälsi 16,0 g di-3 0 metyyli-1 - [(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli] -2-butyyli-imidatsoli- 4,5-dikarboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] 200 103 ml:aan tetrahydrofuraania ja tuloksena saadun seoksen annettiin seistä lämpötilassa 0 - 5 °C 16 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos sekoitettiin ammoniumkloridin ja etyyliasetaatin vesiliuokseen ja sekoitettiin sitten 1 tunnin ajan. Tämän jälkeen saostumat poistettiin suodattamalla. Etyyliasetaattikerros erotettiin sitten ja kui-5 vattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin sitten kolonnikromatografialla silika-geelin läpi, käyttämällä etyyliasetaattia eluenttina, jolloin saatiin 12,0 g otsikko-yhdistettä kiteinä, joiden sulamipiste oli 99 °C.
10 Ydinmagneettinen resnonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,90 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,20 (9H, singletti); 3,1-2,0 (4H, multipletti); 2,69 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 15 3,55 (1H, leveä singletti); 3,78 (3H, singletti); 4,84 (2H, dubletti, J = 5 Hz); 5,60 (2H, singletti); 6,95-7,9 (8H, multipletti).
20 ESIMERKKI 2 (ei kuulu keksinnön piiriin)
Etyyli-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-hydroksimetyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti (Yhdiste n:o 1-95) 25 2(a) Dietyyli-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-imidatsoli-4,5-dikarboksylaatti
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 1(a), mutta käyttä-30 mällä 8,0 g dietyyli-2-butyyli-imidatsoli-4,5-dikarboksulaattia (valmistettu kuten 104 on kuvattu valmistusesimerkissä 3) ja 10,41 g t-butyyli-4'-bromibifenyyli-2-karboksylaattia, saatiin 15,4 g otsikkoyhdistettä kumin muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 5 0,90 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,1-2,0 (4H, multipletti); 1.24 (9H, singletti); 1,26 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1.39 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 10 2,72 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 4,28 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 4.40 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 5,50 (2H, singletti); 7.0- 7,9 (8H, multipletti).
15 2(b) Etyyli-1 - [(2' -t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli] -2-butyy H-4- hydroksimetyyli-imidatsoIi-5-karboksylaatti
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 1(b), mutta käyttä-20 mällä 1,50 g dietyyli-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-imidatsoli-4,5-dikarboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] ja 3,9 ml di-isobutyylialumiinihydridiä (1,5 M liuoksena tolueenissa), saatiin 1,1 g otsikkoyhdistettä kumin muodossa.
25 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,90 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1.24 (9H, singletti); 1,30 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1.1- 2,0 (4H, multipletti); 30 2,68 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 3,60 (1H, leveä singletti); 105 4,24 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 4,84 (2H, singletti); 5,57 (2H, singletti); 6,9-7,85 (8H, multipletti).
5 ESIMERKKI 3 (ei kuulu keksinnön piiriin)
Metyyli-2-butyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-hydroksimetyyli-imidatsoli-5-karboksyIaatti (Yhdiste n:o 1-5) 10
Liuos, joka sisälsi 0,36 g metyyli-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-hydroksimetyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia (valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 1) 4 ml:ssa kloorivedyn 4 N liuosta dioksaanis-sa annettiin seistä huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos väke-15 voitiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja jäännös trituroitiin etyyliasetaatilla kiteiden saamiseksi, jotka kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 0,35 g otsikko-yhdistettä vetykloridinsa muodossa, jonka sulamispiste oli 192-195 °C (hajoamisen myötä).
20 Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 0,81 (3 H, tripletti, J = 7 Hz); 1,22-1,35 (2H, multipletti); 1,43-1,56 (2H, multipletti); 25 3,00 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 3,82 (3H, singletti); 4,81 (2H, singletti); 5,77 (2H, singletti); 7,18-7,75 (8H, multipletti).
30 106 ESIMERKKI 4 (ei kuulu keksinnön piiriin) 1 - [(2 '-t-Butoksikarbonyy libifenyy li-4-yy li)metyy li] -2-butyyli-4-hydroksimetyyli-imidatsoli-5-karboksyylihappo (Yhdiste n:o 1-96) 5
Liuos, joka sisälsi 2,01 g litiumhydroksidimonohydraattia 97 ml:ssa vettä, lisättiin liuokseen, joka sisälsi 4,78 g metyyli-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-hydroksimetyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia (valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 1) 48 ml:ssa dioksaania ja tuloksena saatua 10 seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tunnin ajan. Tämän jälkeen reak-tioseos vapautettiin dioksaanista tislaamalla alennetussa paineessa ja 47,6 ml 1 N vesipitoista kloorivetyhappoa lisättiin vesijäännökseen. Kiteet, jotka saostuivat, kerättiin suodattamalla ja pestiin sitten vedellä ja dietyylieetterillä mainitussa järjestyksessä, jolloin saatiin 4,26 g otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 187 °C 15 (hajoamisen myötä).
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13) δ ppm: 0,85 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,24 (9H, singletti); 20 1,1-1,9 (4H, multipletti); 2,80 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 5,05 (2H, singletti); 5,93 (2H, singletti); 7,0-7,85 (8H, multipletti).
25 ESIMERKKI 5 (ei kuulu keksinnön piiriin) 2-Butyyli-l-[(2,-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-hydroksimetyyli-imidatsoli-5-karboksyylihappo (Yhdiste n:o 1-2) 30 107
Liuos, joka sisälsi 0,12 g l-[(2't'butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-hydroksimetyyli-imidatsoli-5-karboksyylihappoa (valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 4) 2 ml:ssa liuosta, joka sisälsi 4 N kloorivetyä dioksaanissa, annettiin seistä huoneen lämpötilassa 5 tuntia ja sitten liotin poistettiin tislaamalla 5 alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös trituroitiin etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 0,11 g otsikkoyhdistettä kloorivedyn muodossa, jonka sulamispiste oli 130-140 °C (pehmenemisen myötä).
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi 10 δ ppm: 0,80 (3H, tripletti, J = 7 Hz), 1,2-1,33 (2H, multipletti); 1,4-1,53 (2H, multipletti); 2,98 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 15 4,84 (2H, singletti); 5,81 (2H, singletti); 7,17-7,74 (8H, multipletti).
ESIMERKKI 6 (ei kuulu keksinnön piiriin) 20
Pivaloyylioksimetyyli-l-[(2,-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-hydroksimetyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti (Yhdiste n:o 1-97) 350 mg kaliumkarbonaattia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 552 mg l-[(2'-t-butok-25 sikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-hydroksimetyyli-imidatsoli-5-karboksyylihappoa (valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 4) ja 220 mg piva-loyylioksimetyylikloridia 7 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5 tunnin ajan. Tämän jälkeen reaktioseos sekoitettiin etyyliasetaatilla ja vedellä ja etyyliasetaattikerros erotettiin ja kuivat-30 tiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla; liuotin poistettiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatogra- 108 fialla silikageelin läpi käyttämällä etyyliasetaattia eluenttina, jolloin saatiin 0,62 g otsikkoyhdistettä siirapin muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 5 0,91 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,18 (9H, singletti); 1,21 (9H, singletti); 1,1-2,0 (4H, multipletti); 2,72 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 10 3,35 (1H, leveä); 4,85 (2H, dubletti, J = 5 Hz); 5,61 (2H, singletti); 5,90 (2H, singletti); 6,95-7,9 (8H, multipletti).
15 ESIMERKKI 7 (ei kuulu keksinnön piiriin)
Pivaloyylioksimetyyli-2-butyyli-l-[(2,-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-hydroksimetyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti (Yhdiste n:o 1-98) 20
Liuos, joka sisälsi 0,62 g pivaloyylioksimetyyli-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibi-fenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-hydroksimetyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia (valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 6) 10 mlrssa kloorivedyn 4 N liuosta dioksaanissa, annettiin seistä huoneen lämpötilassa 4 tunnin ajan, jonka jälkeen se 25 väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Siirappimainen jäännös sekoitettiin di etyyli eetteri in ja sitten liuotin poistettiin dekantoimalla ja jäännös kuivattiin in vacuo, jolloin saatiin 0,46 g otsikkoyhdisteen kloorivetyä pulverin muodossa.
30 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,85 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 109 1,19 (9H, singletti); 1,25-1,45 (2H, multipletti); 1,65-1,80 (2H, multipletti); 2,99 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 5 5,01 (2H, singletti); 5,70 (2H, singletti); 5,89 (2H, singletti); 7,05-7,97 (8H, multipletti).
10 ESIMERKKI 8 (ei kuulu keksinnön piiriin)
Metyyli-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-(metoksimetyyli)imidatsoli-5-karboksylaatti (Yhdiste n:o 1-99) 15 0,057 g natriumhydridiä (55 % p/p dispersiona mineraaliöljyssä) lisättiin liuokseen, joka sisälsi 0,478 g metyyli-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)- metyyli]-2-butyyli-4-hydroksimetyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia (valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 1) 5 mlrssa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuutin ajan. Tämän jälkeen 20 0,125 ml jodimetaania lisättiin ja reaktioseosta sekoitettiin lämpötilassa 50 °C 3 tuntia. Reaktioseosta sekoitettiin sitten etyyliasetaatilla ja vedellä. Etyyliasetaatti-kerros erotettiin ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla; liuotin poistettiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä etyyliasetaatin ja mety-25 leenikloridin välistä 1:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 0,30 g otsikkoyh-distettä kumin muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,90 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 30 1,24 (9H, singletti); 1,1-2,0 (4H, multipletti); 110 2.71 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 3,46 (3H, singletti); 3,80 (3H, singletti); 4,68 (2H, singletti); 5 5,60 (2H, singletti); 6,9-7,9 (8H, multipletti).
ESIMERKKI 9 (ei kuulu keksinnön piiriin) 10 Metyyli-2-butyyli-l-|(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(metoksi-metyyli)-imidatsoli-5-karboksylaatti (Yhdiste n:o 1-121)
Liuoksen, joka sisälsi 0,30 g metyyli-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-(metoksimetyyli)imidatsoli-5-karboksylaattia (valmis-15 tettu kuten on kuvattu esimerkissä 8) 3 ml:ssa kloorivedyn 4 N liuosta dioksaanis-sa, annettiin seistä huoneen lämpötilassa 5 tunnin ajan, jonka jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Siirappimainen jäännös trituroitiin di-etyylieetterissä ja kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 0,26 g otsikkoyhdistettä kloorivedyn muodossa, jonka sulamispiste oli 106-110 °C (pehmenemisen myö-20 tä).
Ydinmagneettinenresonanssispektri (heksadeuteroitu sulfoksidi) δ ppm: 0,81 (3 H, tripletti, H = 7 Hz); 1,2-1,35 (2H, multipletti); 25 1,45-1,6 (2H, multipletti); 2,97 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 3,39 (3H, singletti); 3,82 (3H, singletti); 4.72 (2H, singletti); 30 5,75 (2H, singletti); 7,16-7,74 (8H, multipletti).
Ill ESIMERKKI 10 2-Butyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-[(l-hydroksi-l-metyyli)etyyli]imidatsoli-5-karboksyylihappo (Yhdiste n:o 1-31) 5 10(a) l-[(2'-t-Butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-5-syano- 4- [(1 -hy droksi-1 -metyyli)etyy li] -imidatsoli 48 mg natriumhydridiä (55 % p/p dispersiona mineraaliöljyssä) lisättiin huoneen 10 lämpötilassa ja typpiatmosfaärissä samalla sekoittaen liuokseen, joka sisälsi 207 mg 2-butyyli-5-syano-4-[(l-hydroksi-l-metyyli)etyyli]imidatsolia (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 7) 10 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia; tämän jälkeen 347 mg t-butyyli-4'-bromimetyylibifenyyli-2-karboksylaattia lisättiin. Reaktioseosta sekoitettiin 15 sitten huoneen lämpötilassa 2 tunnin ajan, jonka jälkeen se kaadettiin jään ja nat-riumkloridin seokseen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute kuivattiin vedettömän magensiumsulfaatin avulla ja väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin öljymäinen raakatuote. Tämä puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä heksaanin ja etyyliasetattin välistä 1:1 tilavuusseosta 20 eluenttina, jolloin saatiin 462 mg otsikkoyhdistettä.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,90 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,1-2,1 (4H, multipletti); 25 1,21 (9H, singletti); 1,61 (6H, singletti); 2,70 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 3,40 (1H, singletti); 5,22 (2H, singletti); 30 7,0-8,0 (8H, multipletti).
112 10(b) 2-Butyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)nietyyli]-5-syaiio-4-[(l-hyd-roksi-1 -metyy li)etyy li] imidatsoli
Liuoksen, joka sisälsi 462 mg l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-5 2-butyyli-5-syano-4-[(l-hydroksi-l-metyyli)etyyli]imidatsolia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] 10 ml:ssa kloorivedyn 4 N liuosta dioksaanissa, annettiin seistä yön yli huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioseos väkevöi-tiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja konsentraatti liuotettiin metyleenik-loridiin. Suodos, joka kerääntyi, kerättiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saa-10 tiin 457 mg otsikkoyhdisteen kloorivetyä värittömän pulverin muodossa, jonka sulamispiste oli 209-210 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 15 0,85 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,0-1,8 (4H, multipletti); 1,58 (6H, singletti); 3,00 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 5,51 (2H, singletti); 20 7,1-8,0 (8H, multipletti).
10(c) 2-Butyy li-1- [(2*-karboksibifenyy li-4-yy li)metyy li] -4- [(1 -hydroksi-1 - metyy li)etyyli]imidatsoli-5-karboksyylihappo 25 Liuosta, joka sisälsi 314 mg 2-butyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-5-syano-4-[(l-hydroksi-l-metyyli)etyyli]imidatsolikloorivetyä [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (b) edellä] liuoksessa, joka sisälsi 460 mg natriumhydroksidia 5 ml:ssa vettä, sekoitettiin öljyhauteessa, jota pidettiin lämpötilassa 100 °C 5 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytettiin ja sen pH säädettiin arvoon 3-4 lisäämällä 30 IN vesipitoista kloorivetyhappoa. Väritön suodos, joka kerääntyi, kerättiin suo- 113 dattamalla ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla, jolloin saatiin 244 mg otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 139-141 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) 5 δ ppm: 0,86 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,0-1,9 (4H, multipletti); 1,60 (6H, singletti); 2,66 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 10 5,70 (2H, singletti); 6,9-7,9 (8H, multipletti).
ESIMERKKI 11 (ei kuulu keksinnön piiriin) 15 2-Butyyli-l-[(2’-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyliJ-4-(l-hydroksietyyli)-imidatsoli-5-karboksyylihappo (Yhdiste n:o 1-25) 11 (a) 4-Asetyyli-l - [(2 ’-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli] -2-butyyli- 5-syanoimidatsoli 20 0,87 g kaliumkarbonaattia ja 2,4 g t-butyyli-4'-bromimetyylibifenyyli-2-karboksy-laattia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 1,2 g 4-asetyyli-2-butyyli-5-syanoimidatsolia (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkeissä 5) 12 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen 25 lämpötilassa 3 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseosta laimennettiin 100 ml:lla etyy-yliasetaattia ja pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella. Vesikerros uutettiin jälleen kerran 50 ml:lla etyyyliasetaattia ja yhdistetyt uutteet pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silika-30 geelin läpi käyttämällä heksaanin ja etyyliasetattin välistä 1:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 1,31 g otsikkoyhdistettä.
114
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,93 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,1-2,1 (4H, multipletti); 5 1,23 (9H, singletti); 2,58 (3H, singletti); 2,75 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 5,32 (2H, singletti); 7.0- 8,0 (8H, multipletti).
10 11 (b) 4-Asetyyli-2-butyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-5-syano-imidatsoli
Liuoksen, joka sisälsi 1,3 g 4-asetyyli-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-15 yyli)metyyli]-2-butyyli-5-syanoimidatsolia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] 30 ml:ssa kloorivedyn 4 N liuosta dioksaanissa, annettiin seistä huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen se väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Konsentraatti puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä metyleenikloridin ja metanolin välistä 1:1 tilavuusseosta eluenttina, jol-20 loin saatiin väritön amorfinen kiinteä aine. Kiinteä aine trituroitiin heksaanissa, kerättiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,1 g otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli yli 55 °C (pehmenemisen myötä).
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 25 0,84 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1.0- 2,0 (4H, multipletti); 2,54 (3H, singletti); 2,66 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 5,17 (2H, singletti); 30 6,8-7,0 (8H, multipletti).
115 11(c) 2-Butyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-5-syano-4-(l-hydrok-sietyyli)imidatsoli 68 mg natriumboorihydridiä lisättiin liuokseen, joka sisälsi 718 mg 4-asetyyli-2-5 butyyli-1 -[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-5-syanoimidatsolia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (b) edellä] seoksessa, joka sisälsi 20 ml isopropanolia ja 10 ml etanolia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseoksen pH säädettiin arvoon 3 lisäämällä 1 N vesipitoista kloorivetyhappoa, jonka jälkeen liuotin tislattiin pois alennetussa painees-10 sa. Tuloksena saatu jäännös sekoitettiin metyleenikloridin ja veden kanssa ja me-tyleenikloridikerros erotettiin. Vesikerros uutettiin kolme kertaa mety-leenikloridilla ja yhdistetyt uutteet kuivattiin ja väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös liuotettiin 10 ml:aan etyyliasetaattia ja annettiin seistä huoneen lämpötilassa. Kiinteä aine, joka sitten otettiin talteen, 15 kerättiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 398 mg otsikkoyhdistettä värittömän pulverin muodossa, jonka sulamispiste oli 200-201 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 20 0,88 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1.0- 2,0 (4H, multipletti); 1,54 (3H, dubletti, J = 7 Hz); 2,68 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 4,91 (1H, kvartetti, J = 7 Hz); 25 5,21 (2H, singletti); 7.0- 8,0 (8H, multipletti).
11(d) 2-Butyyli-l-[(2,-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksietyyli)-imidatsoli-5-karboksyylihappo 30 116
Seosta, joka sisälsi 300 mg 2-butyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-5-syano-4-(l-hydroksietyyli)imidatsolia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (c) edellä] ja 3 ml natriumhydroksidin 1 N vesiliuosta sekoitettiin öljyhauteessa lämpötilassa 80 °C 3 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytettiin ja tehtiin sitten 5 lievästi happamaksi kloorivetyhapolla; se uutettiin sitten neljä kertaa, joka kerta 30 ml:lla metyleenikloridia. Yhdistetyt uutteet kuivattiin ja väkevöitiin kuivaksi haihduttamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin amorfinen kiinteä aine. Tämä kiinteä aine puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä metyleenikloridin ja metanolin välistä 10:1 - 3:1 tilavuusseosta eluenttina. Kiinteä 10 aine, joka saatiin eluaatista, trituroitiin dietyylieetterissä. Tuloksena saatu pulveri kerättiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 72,3 mg otsikkoyhdistettä värittömän pulverin muodossa, jonka sulamispiste oli 168-170 °C (pehmeneminen yli 140 °C).
15 Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) 6 ppm: 0,84 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,0-2,0 (4H, multipletti); 1,52 (3H, dubletti, J = 7 Hz); 20 2,3-2,8 (2H, overlapped with a peak of dimethyl sulfoxide);Päivi käännätkö!!! 4,93 (1H, kvartetti, J = 7 Hz); 5,60 (2H, leveä singletti); 6,8-7,8 (8H, multipletti).
25 ESIMERKKI 12 (ei kuulu keksinnön piiriin) 2-Butyy li-l - [(2 '-karboksibifenyy li-4-yyli)metyy li] -4-(a-hy droksibentsyy li)-imidatsoli-5-karboksyylihappo (Yhdiste n:o 1-80) 30 12(a) 4-Bentsoyyli-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-5-syanoimidatsoli 117
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 1(b), mutta käyttämällä 1,27 g 4-bentsoyyli-2-butyyli-5-syanoimidatsolia (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 6), 1,74 g t-butyyli-4'-bromimetyylibifenyyli-2-5 karboksylaattia, 0,69 g kaliumkarbonaattia ja 20 ml Ν,Ν-dimetyyliasetamidia ja sitten puhdistamalla tuote kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin 2:1 tilavuusseosta eluenttina, saatiin 2,1 g otsikkoyh-distettä.
10 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,93 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1.0- 2,1 (4H, multipletti); 1,23 (9H, singletti); 2,79 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 15 5,38 (2H, singletti); 7.1- 8,0 (11H, multipletti); 8,3-8,7 (2H, multipletti).
12(b) l-[(2'-t-Butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-5-syano-20 4-(a-hydroksibentsyyli)imidatsoli 50,5 mg natriumboorihydridiä lisättiin liuokseen, joka sisälsi 691 mg 4-bentsoyyli-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-5-syanoimidatsolia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] 10 ml:ssa 25 etanolia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunnin ajan. Reaktioseos neutralisoitiin sitten vesipitoisella kloorivetyhapolla, jonka jälkeen se sekoitettiin etyyliasetaatin ja natriumkloridin kyllästetyn vesiliuoksen kanssa. Etyyliasetaattikerros erotettiin, kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin kolon-30 nikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin välis- 118 ta 1:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 589 mg otsikkoyhdistettä vedettömän amorfisen kiintoaineen muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 5 0,89 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1.0- 2,0 (4H, multipletti); 2,68 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 5,18 (2H, singletti); 5,89 (1H, singletti); 10 7,0-8,0 (13H, multipletti).
12(c) 2-ButyyIi-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-5-syano-4-(a-hydrok-sibentsyyli)imidatsoli 15 Liuoksen, joka sisälsi 589 mg l-[(2'-t'-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-5-syano-4-(a-hydroksibentsyyli)imidatsolia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (b) edellä] 20 ml:ssa kloorivedyn 4 N liuosta dioksaa-nissa, annettiin seistä huoneen lämpötilassa yön yli ja väkevöitiin sitten haihduttamalla alennetussa paineess. Jäännös trituroitiin heksaanissa ja kerättiin suodat-20 tamalla, jolloin saatiin 493 mg otsikkoyhdisteen kloorivetyä värittömän pulverin muodossa, jonka sulamispiste oli 95-97 °C (pehmenemisen myötä).
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 25 0,88 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1.0- 2,0 (4H, multipletti); 3,00 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 5,47 (2H, singletti); 6,09 (1H, singletti); 30 7,0-8,0 (13H, multipletti).
119 12(d) 2-Butyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(a-hydroksibent-syyli)imidatsoli-5-karboksyylihappo
Seosta, joka sisälsi 450 mg 2-butyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-5-5 syano-4-(a-hydroksibentsyyli)imidatsolikloorivetyä [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (c) edellä] ja 20 ml natriumhydroksidin 1 N vesiliuosta sekoitettiin öl-jyhauteessa, joka pidettiin lämpötilassa 100 °C 7 tuntia. Tämän jälkeen reak-tioseos jäähdytettiin ja sen pH säädettiin arvoon 3-4 kloorivetyhapon lisäyksellä. Tuloksena saatu väritön seos kerättiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, 10 jolloin saatiin 331 mg otsikkoyhdistettä värittömän pulverin muodossa, jonka sulamispiste oli 192-194 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 15 0,80 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,0-2,0 (4H, multipletti); 2.69 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 5.69 (2H, singletti); 6,32 (1H, singletti); 20 6,9-7,9 (13H, multipletti).
ESIMERKKI 13
Etyyli-l-[(2,-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-(l-25 hydroksi-l-metyylietyyli)imidatsoli-5-karboksylaatti (Yhdiste n:o 1-118)
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 1(a), mutta käyttämällä 0,92 g etyyli-2-butyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)imidatsoli-5-karboksylaattia (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 8) ja 1,28 g t-30 butyyli-4'-bromimetyylibifenyyli-2-karboksylaattia, saatiin 1,23 g otsikkoyhdistettä kiteinä, joiden sulamispiste oli 92-93 °C.
120
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,90 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1.23 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 5 1,26 (9H, singletti); 1,2-2,05 (4H, multipletti); 1,65 (6H, singletti); 2,69 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 4.24 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 10 5,52 (2H, singletti); 5,73 (1H, singletti); 6,88-7,9 (8H, multipletti).
ESIMERKKI 14 15
Etyyli-2-butyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)imidatsoli-5-karboksylaatti (Yhdiste n:o 1-32)
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 7, mutta käyttämällä 20 0,50 g etyyli-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-(l-hydr-oksi-l-metyylietyyli)imidatsoli-5-karboksylaattia (valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 13) ja kloorivedyn 4 N liuosta dioksaanissa, saatiin 0,45 g otsik-koyhdisteen kloorivetyä amorfisen pulverin muodossa, jonka sulamispiste oli yli 80 °C (pehmenemisen myötä).
25
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfokdidi) δ ppm: 0,82 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,14 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 30 1,2-1,35 (2H, multipletti); 1,41-1,55 (2H, multipletti); 121 1,60 (6H, singletti); 3,00 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 4,21 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 5,63 (2H, singletti); 5 7,14-7,75 (8H, multipletti).
ESIMERKKI 15
Etyyli-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)inetyyli]-4-(l-hydroksi-l-10 metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti (Yhdiste n:o 1-119)
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 1(a), mutta käyttämällä 0,845 g etyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 9) ja 1,22 g t-15 butyyli-4'-bromimetyylibifenyyli-2-karboksylaattia, saatiin 1,31 g otsikkoyhdistet-tä kumin muodossa. Tämän yhdisteen annettiin seistä huoneen lämpötilassa, joka aiheutti sen kiteytymisen. Se jälleenkiteytettiin sitten di-isopropyylieetterin ja heksaanin seoksesta, jolloin saatiin puhdas otsikkoyhdiste, jonka sulamispiste oli 90-91 °C.
20
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,97 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1.23 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,25 (9H, singletti); 25 1,60 (6H, singletti); 1,82 (2H, sekstetti, J = 7 Hz); 2,67 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 4.24 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 5,51 (2H, singletti); 30 5,72(1 H, singletti); 6,87-7,85 (8H, multipletti).
122 ESIMERKKI 16
Etyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi-I-metyylietyyli)-5 2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti (Yhdiste n:o 1-50)
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 7, mutta käyttämällä 0,80 g etyyli-1 -[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-( 1 -hydroksi-1 -met-yylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia (valmistettu kuten on ku-10 vattu esimerkissä 15) ja kloorivedyn 4 N liuosta dioksaanissa, saatiin 0,67 g otsik-koyhdisteen kloorivetyä armofisen pulverin muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 15 0,88 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,14 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,50-1,65 (2H, multipletti); 1,60 (6H, singletti); 3,00 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 20 4,20 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 5,63 (2H, singletti); 7,13-7,75 (8H, multipletti).
ESIMERKKI 17 25 l-[(2'-Karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksyylihappo (Yhdiste n:o 1-49)
Liuosta, joka sisälsi 0,20 g etyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-30 hydroksi-1 -metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatin kloorivetyä (valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 16) vesiliuoksessa, joka sisälsi 84 mg 123 litiumhydroksidin monohydraattia 5 ml:ssa vettä, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 6 tuntia. Tämän jälkeen 2 ml 1 N vesipitoista kloorivetyhappoa lisättiin pisara kerrallaan reaktioseokseen ja tuloksena saatu saostuma kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 0,17 g otsikkoyhdistettä, jonka sulmaispiste oli 176-179 °C (hajoa-5 misen myötä).
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) 5 ppm: 0,88 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 10 1,5-1,65 (2H, multipletti); 1,56 (6H, singletti); 2,66 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 5,69 (2H, singletti); 7,03-7,72 (8H, multipletti).
15 ESIMERKKI 18
EtyyIi-4-(l-hydroksi-l-metyyIietyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)-fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti (Yhdiste n:o 2-7) 20 18(a) Etyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(trityylitetrat-sol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti 48 mg natriumhydridiä (55 % p/p dispersiona mineraaliöljyssä) lisättiin liuokseen, 25 joka sisälsi 0,26 g etyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 9) 5 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Sitten lisättiin liuos, joka sisälsi 0,72 g 4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]bentsyylibromidia 5 mlrssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja reak-30 tioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia ja sitten lämpötilassa 60 °C 4 tuntia. Tämän jälkeen se liuotettiin etyyliasetaattiin ja liuos pestiin kolme kertaa 124 vedellä. Sitten liuos kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla, jonka jälkeen se vapautettiin liuottimesta tislaamalla. Jäännös puhdistettiin kolonni-kromatografialla silikageelin läpi käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin välistä 1:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 0,62 g otsikkoyhdistettä amorfisen 5 kiinteän aineen muodossa. Tämä kiteytettiin di-isopropyylieetteristä, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 167-168 °C (hajoamisen myötä).
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 10 0,88 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,08 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,5-1,8 (2H, multipletti); 1,64 (6H, singletti); 2,52 (2H, tripletti, J = 8 Hz); 15 4,12 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 5,38 (2H, singletti); 5,78 (1H, singletti); 6.7- 7,6 (22H, multipletti); 7.8- 8,1 (1 H, multipletti).
20 18(b) Etyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenuuli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti
Liuoksen, joka sisälsi 0,50 g etyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-l-25 {4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 18(a)], liuotettuna 5 ml:aan kloorivedyn 4 N liuosta dioksaanissa, annettiin seistä yön yli huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen reaktioseos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös trituroitiin di-isopropyylieetterillä ja pestiin sitten di-isopropyylieet-30 terillä, jolloin saatiin 0,34 g otsikkoyhdisteen kloorivetyä, jonka sulamispiste oli 100-103 °C.
125
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,97 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,24 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 5 1,50-1,65 (2H, multipletti); 1.70 (6H, singletti); 3,00 (2H, tripletti, J = 8 Hz); 4,30 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 5.70 (2H, singletti); 10 6,9-7,8 (8H, multipletti).
ESIMERKKI 19 4-(l-Hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]-15 fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksyylihappo (Yhdiste n:o 2-1) 3,65 ml natriumhydroksidin 1 N vesiliuosta lisättiin liuokseen, joka sisälsi 0,31 g etyyli-4-( 1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)-2-propyyli-1 - (4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyy-li]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatin kloorivetyä [valmistettu kuten on 20 kuvattu esimerkissä 18(b)] 6 ml:ssa metanolia ja tuloksena saadun seoksen annettiin seistä yön yli huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioseos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa metanolin poistamiseksi. Konsentraatti liuotettiin veteen ja sen pH säädettiin arvoon 3 liuotetun kloorivetyhapon lisäyksellä, jonka jälkeen se uutettiin etyyliasetaatin avulla. Orgaaninen uute kuivattiin vedet-25 tömän natriumsulfaatin avulla ja väkevöitiin sitten haihduttamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös trituroitiin di-isopropyylieetterin kanssa, jolloin saatiin 0,15 g otsikkoyhdistettä, jonka sulmaispiste oli 166-169 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) 30 δ ppm: 0,85 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 126 1,54 (6H, singletti); 1.4- 1,6 (2H, multipletti); 2,58 (2H, tripletti, J = 8 Hz); 5,64 (2H, singletti); 5 6,94 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,06 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7.5- 7,7 (4H, multipletti).
ESIMERKKI 20 10
Pivaloyylioksimetyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti (Yhdiste n:o 2-15) 15 20(a) Pivaloyylioksimetyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)2-propyyli-l-{4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti 5,30 ml natriumhydroksidin 1 N vesiliuosta, jota seurasi 5 ml tetrahydrofiiraania, lisättiin liuokseen, joka sisälsi 0,76 g etyyli-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-20 propyyli-1 - {4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 18(a)] 30 ml:ssa me-tanolia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 8 tuntia. Reak-tioseos väkevöitiin sitten haihduttamalla alennetussa paineessa metanolin ja tetra-hydrfuraanin poistamiseksi. Konsentraattiin lisättiin sitten vettä ja seoksen pH 25 säädettiin arvoon 4 liuotetun kloorivetyhapon lisäyksellä samalla jäähdyttäen jäällä. Seos uutettiin sitten etyyliasetaatin avulla. Uute kuivattiin vedettömän natrium-sulfaatin avulla ja väkevöitiin haihduttamalla kuivaksi. Jäännös liuotettiin 10 ml:aan dimetyyliasetamidia ja tuloksena saatuun liuokseen lisättiin 0,23 g kalium-karbonaattia ja 0,13 ml pivaloyylioksimetyylikloridia. Seosta sekoitettiin sitten 30 lämpötilassa 50 °C 4 tuntia, jonka jälkeen lisättiin 0,06 ml pivaloyylioksimetyylikloridia ja seosta sekoitettiin vielä 2 tuntia. Reaktioseos liuotettiin sitten etyy- 127 liasetaattiin ja pestiin kolme kertaa vedellä. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla ja väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Konsentraatti puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin 1:1 tilavuusseosta eluenttia, jolloin saatiin 5 0,23 g otsikkoyhdistettä amorfisen kiinteän aineen muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,86 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,12 (9H, singletti); 10 1,62 (6H, singletti); 1,4-1,9 (2H, multipletti); 2,51 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 5,37 (1H, leveä singletti); 5,40 (2H, singletti); 15 5,72 (2H, singletti); 6,6-8,1 (23H, multipletti).
20(b) PivaloyylioksimetyyIi-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti 20 5 ml kloorivedyn 4 N liuosta dioksaanissa lisättiin 0,20 g:aan pivaloyylioksime-tyyli-4-( 1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)2-propyyli-1 - (4-[2-(trityyylitetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 20(a)] ja tuloksena saadun seoksen annettiin seistä huoneen 25 lämpötilassa yön yli. Tämän jälkeen reaktioseos väkevöitiin kuivaksi haihduttamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös , trituroitiin di-isopropyylieetterin avulla kiteytymisen käynnistämiseksi ja saatiin 0,13 g otsik-koyhdisteen kloorivetyä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 104-107 °C.
30 Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 128 0,84 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1.09 (9H, singletti); 1,35-1,50 (2H, multipletti); 1,56 (6H, singletti); 5 2,88 (2H, tripletti, J = 8 Hz); 5,58 (2H, singletti); 5,85 (2H, singletti); 7,05 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7.10 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 10 7,5-7,7 (4H, multipletti).
ESIMERKKI 21 2-Butyyli-4-(l-etyyli-l-hydroksipropyyli)-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyy-15 li]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksyylihappo (Yhdiste n:o 2-40) 21 (a) Etyyli-2-butyyIi-4-(l -etyyli- l-hydroksipropyyli)-l - {4- [2-(trityy litetrat-sol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti 20 Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 18(a), mutta käyttämällä 0,75 g etyyli-2-butyyli-4-(l-etyyli-l-hydroksipropyyli)imidatsoli-5- karboksylaattia (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 13), 0,12 g natriumhydridiä (55 % p/p dispersiona mineraaliöljyssä) ja 1,51 g 4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]bentsyylibromidia, saatiin 1,05 g otsikkoyhdistettä 25 amorfisen kiinteän aineen muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,83 (6H, tripletti, J = 7,5 Hz); 0,85 (3H, tripletti, J = 6 Hz); 30 1,11 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,23-1,32 (2H, multipletti); 129 1,56-1,65 (2H, multipletti); 1,80-1,89 (2H, multipletti); 2.03- 2,14 (2H, multipletti); 2,55 (2H, tripletti, J = 8 Hz); 5 4,12 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); 5,37 (2H, singletti); 5,64 (1H, leveä singletti); 6.70 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 6,9-7,0 (6H, multipletti); 10 7,10 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,2-7,4 (10H, multipletti); 7.4- 7,5 (2H, multipletti); 7,85-7,90 (1H, multipletti).
15 21(b) 2-Butyyli-4-(l-etyyIi-l-hydroksipropyyli)-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)-fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksyylihappo 1.71 ml 1 N vesipitoista kloorivetyhappoa lisättiin liuokseen, joka sisälsi 0,65 g etyyli-2-butyyli-4-( 1 -etyyli-1 -hydroksipropyyli)-1 - {4-[2-(trityylitetratsol-5-yy- 20 li)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] 10 ml:ssa metanolia ja tuloksena saadun seoksen annettiin seistä yön yli huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja konsentraatti liuotettiin jälleen 10 ml:aan metanolia. Tuloksena saatu liuos sekoitettiin 4,28 ml:aan natriumhydroksidin 1 N 25 vesiliuosta ja annettiin sitten seistä yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos väkevöitiin sitten haihduttamalla alennetussa paineessa metanolin poistamiseksi. Konsentraatin pH säädettiin arvoon 3 laimean vesipitoisen kloorivetyhapon lisäyksellä ja saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla. Näin saadut kiteen suspen-doitiin di-isopropyylietteriin ja kerättiin sitten uudestaan suodattamalla ja kuivat-30 tiin, jolloin saatiin 0,35 g otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 181-183 °C.
130
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 0,74 (6H, tripletti, J = 7,5 Hz); 0,79 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 5 1,1-1,3 (2H, multipletti); 1,40-1,55 (2H, multipletti); 1,67-1,80 (2H, multipletti); 1,90-2,05 (2H, multipletti); 2,59 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 10 5,67 (2H, singletti); 6,88 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,05 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,5-7,7 (4H, multipletti).
15 ESIMERKKI 22 2-Butyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyy-li]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksyylihappo (Yhdiste n:o 2-2) 20 22(a) Etyyli-2-butyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-l-{4-[2-(trityylitetratsol- 5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 18(a), mutta käyttämällä 0,26 g etyyli-2-butyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)imidatsoli-5-25 karboksylaattia (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 8), 45,5 mg natriumhydridiä (55 % p/p dispersiona mineraaliöljyssä) ja 0,63 g 4-[2-(trityyli-tetratsol-5-yyli)fenyyli]bentsyylibormidia, saatiin 0,28 g otsikkoyhdistettä öljyn muodossa.
30 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,85 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 131 1,09 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1.64 (6H, singletti); 1,3-1,8 (4H, multipletti); 2,56 (2H, tripletti, J = 8 Hz); 5 4,14 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 5,38 (2H, singletti); 5,78 (1H, singletti); 6.6- 7,6 (22H, multipletti); 7.7- 8,1 (1H, multipletti).
10 22(b) 2-Butyyli-4-(l-etyyli-l-hydroksipropyyli)-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)-fenyyli] fenyy li} metyyli-imidatsoli-5-karboksyy lihappo
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 21(a) saatiin 78 mg 15 otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 138-141 °C, käsittelemällä 0,28 g etyyli-2-butyyli-4-(l -hydroksi-1 -metyylietyyli)-l - {4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyy-li]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] 0,42 ml:lla 1 N vesipitoista kloorivetyhappoa ja käsittelemällä tuotetta sitten 1,70 ml:lla natriumhydroksidin 1 N vesiliuosta.
20
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 0,81 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1.15- 1,35 (2H, multipletti); 25 1,4-1,6 (2H, multipletti); 1,53 (6H, singletti); 2,58 (2H, tripletti, J = 8,5 Hz); 5.64 (2H, singletti); 6,94 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 30 7,06 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7.15- 7,70 (4H, multipletti).
132 ESIMERKKI 23 2-Butyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylipropyyli)-l-{4-[2-(tetratsoI-5-yyli)fenyy-li]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksyylihappo (Yhdiste n:o 2-38) 5 23(a) 2-Butyyli-5-cyano-4-(l-hydroksi-l-metyylipropyyli)-l-{4-[2-(trityyli-tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 18(a), mutta käyttä-10 mällä 465 mg 2-butyyli-5-syano-4-(l-hydroksi-l-metyylipropyyli))imidatsolia (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 19), 92 mg natriumhydridiä (55 % p/p dispersiona mineraaliöljyssä) ja 1,11 g 4-[2-(trityylitetratsol-5-yy-li)fenyyli]bentsyylibromidia, saatiin 1,00 g otsikkoyhdistettä kumin muodossa.
15 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,86 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 0,87 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,21-1,34 (2H, multipletti); 1,54-1,66 (2H, multipletti); 20 1,60 (3H, singletti); 1,82-1,97 (2H, multipletti); 2,51 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 3,22 (1H, singletti); 5,04 (2H, singletti); 25 6,87-7,52 (22H, multipletti); 7,93-7,96 (1H, multipletti).
23(b) 2-Butyyli-5-cyano-4-(l-hydroksi-l-metyylipropyyli)-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli 30 133
Seosta, joka sisälsi 1,00 g 2-butyyli-5-syano-4-(l-hydroksi-l-metyylipropyyli)-l-{4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsolia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] ja 25 ml 20 % t/t vesipitoista etikkahappoa, sekoitettiin lämpötilassa 60 °C 2 tuntia ja sitten liuotin poistettiin tislaamalla 5 alennetussa paineessa. Jäljelle jäänyt vesi ja etikkahappo poistettiin tolueeniatse-otrooppina tislaamalla alennetussa paineessa ja tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä metanolin ja mety-leenikloridin välistä 1:9- 1:4 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 0,65 g ot-sikkoyhdistettä lasin muodossa.
10
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,83 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 0,88 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,23-1,37 (2H, multipletti); 15 1,57 (3H, singletti); 1,55-1,70 (2H, multipletti); 1,82-1,89 (2H, multipletti); 2,64 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 5,12 (2H, singletti); 20 6,9-7,1 (4H, multipletti); 7,29-7,60 (3H, multipletti); 7,87 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz).
23(c) 2-Butyyli-4-(l -hy droksi-1 -metyy lipropyyli)-1 - {4- [2-(tetratsol-5-yy li)- 25 fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksyylihappo
Seosta, joka sisälsi 360 mg 2-butyyli-5-syano-4-(l-hydroksi-l-metyylipro-pyyli)-l - (4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsolia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (b) edellä], 266 mg litiumhydroksidin monohydraattia 30 ja 3,6 ml vettä, sekoitettiin öljyhauteessa, joka pidettiin lämpötilassa 115 °C 16 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytettiin ja 6,4 ml 1 N vesipitoista kloori- 134 vetyhappoa lisättiin seokseen samalla jäähdyttäen jäällä. Kiteet, jotka saostuivat, kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 302 mg otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 152-154 °C.
5 Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 0,79 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 0,82 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,20-1,34 (2H, multipletti); 10 1,44-1,55 (2H, multipletti); 1,55 (3H, singletti); 1,71-1,95 (2H, multipletti); 2,62 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 5,68 (2H, AB-kvartetti, Δδ = 0,10 ppm, J = 17 Hz); 15 6,86-7,10 (4H, multipletti); 7,53-7,72 (4H, multipletti).
ESIMERKKI 24 20 4-(1-Hydroksi-1 -metyylipropyyli)-2-propyyli-1 - {4- [2-(tetratsol-5-yy li)fenyy-li]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksyylihappo (Yhdiste n:o 2-37) 24(a) 5-Syano-4-(l-hydroksi-l-metyylipropyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(trityyli-tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli 25
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 18(a), mutta käyttämällä 380 mg 5-syano-4-(l-hydroksi-l-metyylipropyyli)-2-propyyli-imidatsolia (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 20), 88 mg natriumhydridiä (55 % p/p dispersiona mineraaliöljyssä) ja 1,07 g 4-[2-(trityylitetratsol-5-yy-30 li)fenyyli]bentsyylibromidia, saatiin 0,97 g otsikkoyhdistettä amorfisen kiinteän aineen muodossa.
135
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,86 (3H, tripletti, J = 8 Hz); 0,87 (3H, tripletti, J = 7 Hz), 1,60 (3H, singletti); 5 1,60-1,75 (2H, multipletti); 1,80-2,00 (2H, multipletti); 2,48 (2H, tripletti, J = 8 Hz); 5,04 (2H, singletti); 6,88 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 10 6,9-7,0 (4H, multipletti); 7,14 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,2-7,4 (14H, multipletti); 7,45-7,55 (1H, mutlipletti).
15 24(b) 5-Syano-4-(l-hydroksi-l-metyylipropyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 23(b) saatiin 0,32 g otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 141-145 °C käsittele-20 mällä 0,51 g 5-syano-4-(l-hydroksi-l-metyylipropyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsolia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] 75 % t/t vesipitoisella etikkahapolla.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CD3OD) δ ppm: 25 0,84 (3H, tripletti, J = 8 Hz); 0,90 (3 H, tripletti, J = 8,5 Hz); 1,52 (3H, singletti); 1,5-1,7 (2H, multipletti); 1,75-1,90 (2H, multipletti); 30 2,65 (2H, tripletti, J = 8 Hz); 5,27 (2H, singletti); 136 7,03 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,14 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,45-7,63 (4H, multipletti).
5 24(c) 4-(l-Hydroksi-l-metyyIipropyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)-fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksyylihappo
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 23(c) saatiin 0,14 g otsikkoyhdistettä pulverin muodossa, jonka sulamispiste oli 174-177 °C käsittele-10 mällä 0,19 g 5-syano-4-(l-hydroksi-l-metyylipropyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsolia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (b) edellä] 0,15 g:lla litiumhydroksidin monohydraattia.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CD3OD) δ ppm: 15 0,88 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 0,94 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,50-1,65 (2H, multipletti); 1,63 (3H, singletti); 1,85-2,05 (2H, multipletti); 20 2,76 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 5,80 (2H, AB-kvartetti, Δδ = 0,14 ppm, J = 16,5 Hz); 7,01 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,11 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,48-7,75 (4H, multipletti).
25 ESIMERKKI 25
Pivaloyy lioksimetyy li-1 - [(2 ’ -karboksibifenyyli-4-yy li)metyy li] -4-(l -hy d roksi- l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti (Yhdiste n:o 3-1) 30 137 25(a) Etyyli-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hyd-roksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti 3,00 g kalium-t-butoksia lisättiin, samalla jäähdyttäen jäällä, liuokseen, joka sisäl-5 si 6 g 4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 9) 40 ml:ssa N,N-dimetyy-liasetamidia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin 10 minuutin ajan, jonka jälkeen lisättiin liuos, joka sisälsi 9,00 g t-butyyli-4'-bromimetyylibifenyyli-2-karboksylaattia 40 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia. Reaktion jälkeen seosta se-10 koitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunnin ajan ja sitten lämpötilassa 50 °C 2 tuntia, se sekoitettiin veden avulla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, jonka jälkeen jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin välistä 1:1 tilavuusseosta eluenttina, 15 jolloin saatiin 11,6 g otsikkoyhdistettä kiinteän aineen muodossa, joka pehmeni lämpötilassa yli 85 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 20 0,97 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1.23 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,25 (9H, singletti); 1,60 (6H, singletti); 1,82 (2H, sekstetti, J = 7 Hz); 25 2,67 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 4.24 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 5,51 (2H, singletti); 5,72 (1H, singletti); 6,87-7,85 (8H, multipletti).
30 138 25(b) l-[(2,-t-Butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksyylihappo
Liuos, joka sisälsi 4,8 g litiumhydroksidin monohydraattia 100 ml:ssa vettä, lisät-5 tiin liuokseen, joka sisälsi 11,6 g etyyli-1-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksy-laattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] 60 ml:ssa dioksaania ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Dioksaani poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja sitten konsentraatti sekoitettiin jää-10 veden ja etyyliasetaatin kanssa, jonka jälkeen 114 ml 1 N vesipitoista kloorive-tyhappoa lisättiin. Etyyliasetaattikerros erotettiin, kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja vapautettiin liuottimesta tislaamalla alennetussa paineessa. Kiteinen jäännös trituroitiin di-isopropyylieetterissä ja kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 9,09 g otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 155-157 °C.
15
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,85 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,23 (9H, singletti); 1,53-1,65 (2H, multipletti); 20 1,65 (6H, singletti); 2,91 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 5,90 (2H, singletti); 7,09 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,21-7,48 (5H, multipletti); 25 7,75 (1 H, dubletti, J = 9Hz).
25(c) PivaIoyylioksimetyyli-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)me-tyyli]-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti 30 2,13 ml kloorimetyylipivalaattia ja 3,99 g kaliumkarbonaattia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 6 g l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi- 139 l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksyylihappoa [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (b) edellä] 70 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunnin ajan ja sitten lämpötilassa 50 °C 2 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos sekoitettiin etyyliasetaatin ja veden kanssa. 5 Etyyliasetaattikerros erotettiin ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla, jonka jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös tislattiin alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä etyyliasetaatin ja hek-saanin 1:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 6,80 g otsikkoyhdistettä kitei-10 den muodossa, joiden sulamispiste oli 106-107 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 1,07 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,25 (9H, singletti); 15 1,32 (9H, singletti); 1,71 (6H, singletti); 1,79-1,90 (2H, multipletti); 2,75 (2H, tripletti, J = 8 Hz); 5,50 (1H, singletti); 20 5,59 (2H, singletti); 5,92 (2H, singletti); 7,05 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,34-7,56 (5H, multipletti); 7,85 (1H, dubletti, J = 7 Hz).
25 25(d) Pivaloyylioksimetyyli-l-[(2'karbonyyIibifenyyli-4-yyIi)metyyIiJ-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksy!aatti
Seosta, joka sisälsi 6,6 g pivaloyylioksimetyyli-l-[(2'-t-butoksikarbonyyli-3 0 bifenyyli-4-yyli)metyyli] -4-( 1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (c) edellä] ja 57 ml kloo- 140 rivedyn 4 N liuosta dioksaanissa, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja jäännös trituroitiin etyyliasetaatilla kiteiden saamiseksi, jolloin saatiin 6,52 g otsikko-yhdistettä kloorivetynä, jonka sulamispiste oli 170-173 °C.
5
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 0,87 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,10 (9H, singletti); 10 1,45-1,60 (2H, multipletti); 1,58 (6H, singletti); 2,96 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 5,65 (2H, singletti); 5,87 (2H, singletti); 15 7,17 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,33 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,43-7,60 (3H, multipletti); 7,74 (1H, dubletti, J = 8 Hz).
20 ESIMERKKI 26
Isopropoksikarbonyylioksimetyy li-1 - [(2' -karbonyylibifenyyli-4-yy li)metyyli] - 4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti (Yhdiste n:o 3-13) 25 26(a) Isopropoksikarbonyylioksimetyyli-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli- 4-yy li)metyy li] -4-(1 -hy droksi-1 -metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti 30 Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 25(c) saatiin 0,58 g otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 85-87 °C sekoitta- 141 maila seosta, joka sisälsi 0,50 g l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-( 1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksyyli-happoa [valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 25(b)], 0,19 g isopropoksikar-bonyylimetyylikloridia ja 0,33 g kaliumkarbonaattia 6 mlrssa N,N-dimetyyliaseta-5 midia huoneen lämpötilassa 3 tuntia.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,99 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,23 (9H, singletti); 10 1,29 (6H, dubletti, J = 6 Hz); 1,63 (6H, singletti); 1,70-1,85 (2H, multipletti); 2,68 (2H, tripletti, J = 8 Hz); 4,89 (1H, kvintetti, J = 6 Hz); 15 5,38 (1H, singletti); 5,51 (2H, singletti); 5,82 (2H, singletti); 6,97 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,26-7,48 (5H, multipletti); 20 7,77 (1H, dubletti, J - 8 Hz).
26(b) IsopropoksikarbonyyIioksimetyyIi-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)me-tyyli]-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti 25 Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 25(d) saatiin 0,36 g otsikkoyhdisteen kloorivetyä amorfisen pulverin muodossa, jonka sulamispiste oli 153-155 °C käsittelemällä 0,46 g isopropoksikarbonyylioksimetyyli-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l -hydroksi-1 -metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) 30 edellä] kloorivedyn 4 N liuoksella dioksaanissa.
142
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,98 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,29 (6H, dubletti, J = 6 Hz); 1,50-1,65 (2H, multipletti); 5 1,76 (6H, singletti); 3,13 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 4,90 (1H, kvintetti, J = 6 Hz); 5,55 (2H, singletti); 5,82 (2H, singletti); 10 7,02 (2H, dubletti, J = 6,5 Hz); 7,21-7,57 (5H, multipletti); 7,96 (1H, dubletti, J = 8 Hz).
ESIMERKKI 27 15
Etoksikarbonyylioksimetyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti (Yhdiste n:o 3-9) 20 27(a) Etoksikarbonyylioksimetyyli-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karbok-sylaatti
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 25(c) saatiin 0,69 g 25 otsikkoyhdistettä öljyn muodossa 0,55 g:sta l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-( 1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksyylihappoa [valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 25(b)], 0,30 g:sta etoksikarbonyylioksimetyylikloridia ja 0,50 g: sta kaliumkarbonaattia.
30 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,99 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 143 1,23 (9H, singletti); 1,29 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,64 (6H, singletti); 1,74-1,85 (2H, multipletti); 5 2,69 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4,21 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 5,39 (1H, singletti); 5,52 (2H, singletti); 5,83 (2H, singletti); 10 6,97 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,26-7,51 (5H, multipletti); 7,77 (1H, dubletti, J = 6,5 Hz).
27(b) Etoksikarbonyylioksimetyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-15 4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 25(d) saatiin 0,48 g otsikkoyhdisteen kloorivetyä amorfisen pulverin muodossa, joka pehmeni lämpötilassa yli 70 °C käsittelemällä 0,69 g etoksikarbonyylioksimetyyli-l-[(2’-t-20 butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli] -4-( 1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] kloorivedyn 4 N liuoksella dioksaanissa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) 25 δ ppm: 0,88 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,19 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,5-1,65 (2H, multipletti); 1,59 (6H, singletti); 30 2,96 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4,15 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 144 5.64 (2H, singletti); 5,84 (2H, singletti); 7,18 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,32-7,61 (5H, multipletti); 5 7,74 (1H, dubletti, J = 7 Hz).
ESIMERKKI 28 l-(Isopropoksikarbonyylioksi)etyyli-l-[(2'-karboksibifenyyIi-4-yyIi)metyyIi]-10 4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti (Yhdiste n:o 3-14) 28(a) l-(Isopropoksikarbonyylioksi)etyyli-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyy-li-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyIi)-2-propyyli-imidatsoli-5-kar-15 boksylaatti
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 25(c) saatiin 0,60 g otsikkoyhdistettä kumin muodossa sekoittamalla 0,50 g l-[(2'-t-butoksikar-bonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli] -4-( 1 -hydroksi-1 metyylietyyli)-2-propyyli-20 imidatsoli-5-karboksyylihappoa [valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 25(b)] ja 0,21 g l-(isopropoksikarbonyylioksi)etyylikloridia 0,40 g kaliumkarbonaatin liuoksella 6 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia lämpötilassa 60 °C 16 tuntia.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 25 0,97 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1.26 (9H, singletti); 1.27 (6H, kaksi dublettia, J = 4,5 & 6 Hz); 1,42 (3H, dubletti, J = 5,5 Hz); 1.64 (6H, dubletti, J = 3 Hz); 30 1,75-1,80 (2H, multipletti); 2.65 (2H, dubletti, J = 7,5 Hz); 145 4.86 (1H, kvintetti, J = 6 Hz); 5,50 (2H, singletti); 6,90 (1H, kvartetti, J = 5,5 Hz); 6,97 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 5 7,26-7,50 (5H, multipletti); 7,78 (1H, dubletti, J = 8 Hz).
28(b) l-(Isopropoksikarbonyylioksi)etyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)me-tyyli]-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti 10
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 25(d) saatiin 0,41 g otsikkoyhdisteen kloorivetyä, jonka sulamispiste oli 94-96 °C, amorfisen pulverin muodossa käsittelemällä 0,60 g 1 -(isopropoksikarbonyylioksi)etyyli-1 -[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-( 1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)-2-15 propyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] kloorivedyn 4 N liuoksella dioksaanissa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) 5 ppm: 0,94 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 20 1,27 (6H, kaksi dublettia, J = 6,5 & 11 Hz); 1,47 (3H, dubletti, J = 5,5 Hz); 1,50-1,65 (2H, multipletti); 1,76 (6H, dubletti, J = 8,5 Hz); 3,08 (2H, leveä tripletti, J = 8 Hz); 25 4,86 (1 H, septetti, J = 6 Hz); 5,56 (2H, singletti); 6.87 (1H, kvartetti, J = 5,5 Hz); 7,04 (2H, dubletti, J = 7,5 Hz); 7,27-7,65 (5H, multipletti); 30 7,97 (1H, dubletti, J = 8 Hz).
146 ESIMERKKI 29 (5-Metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)m etyyli] -4-(l -hydroksi-1 -metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-karboksy-5 laatti (Yhdiste n:o 3-25) 29(a) (5-Metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-l-[(2'-t-butoksikarbo- nyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imi- datsoli-karboksylaatti 10
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 25(c) saatiin 0,65 g otsikkoyhdistettä kumin muodossa 0,50 g:sta l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli- 4-yyli)metyyli]-4-( 1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karbok-syylihappoa [valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 25(b)], 0,27 g:sta (5-15 metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyylibromidia ja 0,3 g:sta kaliumkarbonaattia 6 ml:ssa N,N-dimetyyliasetamidia.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,99 (3H, tripletti, J = 6,5 Hz); 20 1,28 (9H, singletti); 1,64 (6H, singletti); 1,55-1,90 (2H, multipletti); 2,07 (3H, singletti); 2,70 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 25 4,90 (2H, singletti); 5,47 (2H, singletti); 5,51 (1H, singletti); 6,91 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,2-7,9 (6H, multipletti).
30 147 29(b) (5-Metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli- 4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoll-karbok- sylaatti 5 Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 25(d) saatiin 0,54 g otsikkoyhdistettä amorfisen pulverin muodossa, jonka sulamispiste oli 90-93 °C, käsittelemällä 0,65 g (5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli] -4-( 1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)-2-pro-pyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) 10 edellä] kloorivedyn 4 N liuoksella dioksaanissa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 0,88 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 15 1,5-1,7 (2H, multipletti); 1,59 (6H, singletti); 2,11 (3H, singletti); 3,00 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 5.13 (2H, singletti); 20 5,63 (2H, singletti); 7.13 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,26-7,75 (6H, multipletti).
ESIMERKKI 30 25
Pivaloyylioksimetyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi- l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti (Yhdiste n:o 3-11) 30(a) Pivaloyylioksimetyyli-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)- 3 0 metyyli] -4-(l -hydroksi-1 -metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksy-laatti 3-11) 148
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 25(a) saatiin 0,81 g otsikkoyhdistettä 500 mg:sta pivaloyylioksimetyyli-4-(l-hydroksi-1-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 22(ii)] ja 560 mg:sta t-butyyli-4'-5 bromimetyylibifenyyli-2-karboksylaattia. Tuotteen sulamispiste ja ydinmagneetti-nen resonanssispektri olivat identtiset esimerkissä 25(c) saadun yhdisteen kanssa.
30(b) Pivaloyylioksimetyyli-l-[(2,-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hyd-roksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti 10
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 25(d) saatiin 0,45 g otsikkoyhdisteen kloorivetyä kiteiden muodossa 0,5 g:sta pivaloyylioksimetyyli-1 -[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l -hydroksi-1 -metyylietyy-li)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaihees-15 sa (a) edellä]. Tuotteen sulamispiste ja ydinmagneettinen resonanssispektri olivat identtiset esimerkissä 25(d) saadun yhdisteen kanssa.
ESIMERKKI 31 20 Pivaioyylioksimetyyli-2-butyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)imidatsoli-5-karboksylaatti (Yhdiste n:o 3-27) 31(a) MetyyIi-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyIi]-4-(l-hyd-roksi-l-metyylietyyli)imidatsoli-5-karboksylaatti 25
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 25(a) saatiin 3,54 g otsikkoyhdistettä siirapin muodossa 2,00 g:sta metyyli-2-butyyli-4-(l-hydroksi-1-metyylietyyli)imidatsoli-5-karboksylaattia (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 21) ja 3,03 g:sta t-butyyli-4'-bromimetyylibifenyyli-2-30 karboksylaattia.
149
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,92 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,25 (9H, singletti); 1,33-1,46 (2H, multipletti); 5 1,64 (6H, singletti); 1,68-1,78 (2H, multipletti); 2,70 (2H, tripletti, J = 8 Hz); 3,78 (3H, singletti); 5,50 (2H, singletti); 10 5,70(1 H, singletti); 6,97 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,26-7,33 (3H, multipletti); 7,37-7,54 (2H, multipletti); 7,76-7,81 (1H, multipletti).
15 31(b) l[(2'-t-Butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-(l-hyd-roksi-l-metyylietyyli)imidatsoli-5-karboksyylihappo
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 25(b) saatiin 2,46 g 20 otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, jonka sulamispiste oli 158-159 °C hydrolysoimalla 3,31 g metyyli-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-(l -hydroksi-1 -metyylietyyli)imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] 1,37 g:lla litiumhydroksidin monohydraat-tia.
25
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,84 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,23 (9H, singletti); 1,25-1,38 (2H, multipletti); 30 1,52-1,65 (2H, multipletti); 1,68 (6H, singletti); 150 2.83 (2H, tripletti, J = 6,5 Hz); 5,81 (2H, singletti); 7,07 (2H, dubletti, J = 8,0 Hz); 7,22-7,28 (3H, multipletti); 5 7,34-7,50 (2H, multipletti); 7.74- 7,78 (1H, multipletti).
31(c) Pivaloyylioksimetyyli-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyy-li]-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti 10
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 25(c) saatiin 0,48 g otsikkoyhdistettä siirapin muodossa esteröimällä 0,40 g l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-(l -hydroksi-1 -metyyli-etyyli)imidatsoli-5-karboksyylihappoa [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (b) 15 edellä] kloorimetyylipivalaatilla ja kaliumkarbonaatilla.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCU) δ ppm: 0,92 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,17 (9H, singletti); 20 1,24 (9H, singletti); 1,32-1,47 (2H, multipletti); 1,63 (6H, singletti); 1,66-1,79 (2H, multipletti); 2,69 (2H, tripletti, J = 8 Hz); 25 5,41 (1H, singletti); 5,51 (2H, singletti); 5.83 (2H, singletti); 6,97 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,25-7,28 (3H, multipletti); 30 7,38-7,51 (2H, multipletti); 7.75- 7,79 (1H, multipletti).
151 31 (d) Pivaloyylioksimetyyli-1 - [(2 '-karboksibifenyyli-4~yyli)metyyli] -4-(l-hyd-roksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 25(d) saatiin 0,45 g 5 otsikkoyhdisteen kloorivetyä amorfisen kiinteän aineen muodossa, jonka sulamispiste oli 139-144 °C (pehmeneminen lämpötilassa 127 °C), käsittelemällä 0,48 g pivaloyylioksimetyyli-1 -[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyy-li]-2-butyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (c) edellä] kloorivedyn 4 N liuoksella dioksaanis-10 sa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 0,80 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 15 1,10 (9H, singletti); 1,21-1,35 (2H, multipletti); 1,39-1,50 (2H, multipletti); 1,58 (6H, singletti); 2,96 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 20 5,64 (2H, singletti); 5,88 (2H, singletti); 7,17 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,32-7,34 (3H, multipletti); 7,43-7,49 (1H, multipletti); 25 7,55-7,61 (1H, multipletti); 7,73-7,75 (1H, multipletti).
ESIMERKKI 32 152
Isopropoksikarbonyylioksimetyyli-2-butyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)-metyyli]-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)imidatsoli-5-karboksylaatti (Yhdiste n:o 3-39) 5 32(a) Isopropoksikarbonyylioksimetyyli-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli- 4-yyIi)metyyIiJ-2-butyyIi-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)imidatsoli-5-karbok-sylaatti
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 25(c) saatiin 0,46 g 10 otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 91-93 °C, 0,40 g:sta 1 -[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-(l -hydroksi-1 -metyylietyyli)imidatsoli-5-karboksyylihappoa [valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 31(b)], 0,15 g:sta isopropoksikarbonyylioksimetyylikloridia ja 0,31 g:sta kaliumkarbonaattia.
15
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,92 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,23 (9H, singletti); 1,29 (6H, dubletti, J = 6 Hz); 20 1,35-1,45 (2H, multipletti); 1,63 (6H, singletti); 1,65-1,80 (2H, multipletti); 2,71 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4,90 (1H, septetti, J = 6 Hz); 25 5,39 (1H, singletti); 5,51 (2H, singletti); 5,82 (2H, singletti); 6,98 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,25-7,30 (3H, multipletti); 30 7,35-7,52 (2H, multipletti); 7,75-7,80 (1H, multipletti).
153 32(b) Isopropoksikarbonyylioksimetyyli-2-butyyIi-l-[(2'-karboksibifenyyli- 4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-(l-hydroksi-l-metyyIietyyli)imidatsoIi-5-karbok- sylaatti 5 Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 25(d) saatiin 0,39 g otsikkoyhdisteen kloorivetyä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 154-156 °C, käsittelemällä 0,40 g isopropoksikarbonyylioksimetyyli-l-[(2'-t-butoksikar-bonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli] -2-butyyli-4-( 1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)imidat-soli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattuu vaiheessa (a) edellä] kloori-10 vedyn 4 N liuoksella dioksaanissa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 0,81 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 15 1,21 (6H, dubletti, J = 6,5 Hz); 1,23-1,36 (2H, multipletti); 1,38-1,52 (2H, multipletti); 1,59 (6H, singletti); 2,98 (2H, tripletti, J = 6,5 Hz); 20 4,79 (1H, septetti, J = 6,5 Hz); 5,65 (2H, singletti); 5,85 (2H, singletti); 7,18 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,30-7,38 (3H, multipletti); 25 7,42-7,62 (2H, multipletti); 7,74 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz).
ESIMERKKI 33 154 (5-Metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyIi)metyyli-2-butyyli-l-[(2'-karboksibife-nyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)imidatsoli-5-karboksy-laatti (Yhdiste n:o 3-51) 5 33(a) (5-Metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-l-[(2'-t-butoksikarbo-nyyIibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)imidat-soli-5-karboksylaatti
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 25(c) saatiin 0,43 g 10 otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 156-157 °C, 0,40 g:sta 1 -[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-(l -hydroksi- l-metyylietyyli)imidatsoli-5-karboksyylihappoa [valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 31(b)], 0,22 g:sta (5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4- yyli)metyylibromidia ja 0,26 g:sta kaliumkarbonaattia 5 ml:ssa N,N-15 dimetyyliasetamidia.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,92 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,27 (9H, singletti); 20 1,30-1,45 (2H, multipletti); 1,62 (6H, singletti); 1,65-1,80 (2H, multipletti); 2,07 (3H, singletti); 2,70 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 25 4,89 (2H, singletti); 5,46 (2H, singletti); 5,55 (1H, singletti); 6,91 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,26-7,50 (5H, multipletti); 30 7,76 (1H, dubletti, J = 6,5 Hz).
155 33(b) (5-Metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)inetyyli-2-butyyli-l-[(2'-karbok-sibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)imidatsoli-5-karbok-sylaatti 5 Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 25(d) saatiin 0,26 g otsikkoyhdisteen kloorivetyä pulverin muodossa, jonka sulamispiste oli yli 70 °C (pehmeni), käsittelemällä 0,32 g (5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)me-tyyli-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi-l-metyyli-etyyli)imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) 10 edellä] kloorivedyn 4 N liuoksella dioksaanissa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 0,82 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 15 1,20-1,40 (2H, multipletti); 1,40-1,60 (2H, multipletti); 1,59 (6H, singletti); 2.12 (3H, singletti); 2,98 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 20 5,14 (2H, singletti); 5,63 (2H, singletti); 7.13 (2H, dubletti, J = 7,5 Hz); 7,30-7,60 (5H, multipletti); 7,74 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz).
25 ESIMERKKI 34
Ftalidyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyylil-4-(l-hydroksi-l-metyyli-etyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti (Yhdiste n: o 3-26) 30 156 34(a) Ftalidyyli-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hyd-roksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 25(c) saatiin 0,62 g 5 otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 144 °C, 0,50 g:sta 1-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli)metyyli] -4-( 1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksyylihappoa [valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 25(b)]. 0,25 g:sta 3-bromiftalidia ja 0,3 g.sta kaliumkarbonaattia 6 ml.ssa N,N-dimetyyliasetamidia.
10
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,97 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,25 (9H, singletti); 1,62 (6H, singletti); 15 1,75 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 2,66 (2H, tripletti, J = 6,5 Hz); 5,38 (2H, AB-kvartetti, Δδ = 0,10 ppm, J = 17 Hz); 5,42 (1H, singletti); 6,69 (2H, dubletti, J = 7,5 Hz); 20 7,15 (2H, dubletti, J = 7,5 Hz); 7,28-7,89 (9H, multipletti).
34(b) Ftalidyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti 25
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 25(d) saatiin 0,37 g otsikkoyhdisteen kloorivetyä amorfisen pulverin muodossa, jonka sulamispiste oli 142-144 °C, käsittelemällä 0,45 g ftalidyyli-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l -hydroksi-1 -metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-30 karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] kloorivedyn 4 N liuoksella dioksaanissa.
157
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 0,92 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,50-1,70 (2H, multipletti); 5 1,69 (6H, singletti); 3.00 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 5,65 (2H, singletti); 7.01 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,27 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 10 7,36-7,98 (9H, multipletti).
ESIMERKKI 35 (ei kuulu keksinnön piiriin)
Etyyli-4-hydroksimetyyli-2-propyyIi-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}-15 metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti (Yhdiste n:o 4-3) 35(a) Dietyyli-2-propyyli-l-{4-[2-(trityylitetratsoI-5-yyli)fenyyli]fenyyli}me-tyyli-imidatsoli-4,5-dikarboksylaatti 20 0,441 g kalium-t-butoksidia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 1,00 g dietyyli-2-propyyli-imidatsoli-4,5-dikarboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu valmis-tusesimerkissä 12) 15 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Liuosta, joka sisälsi 2,19 g 4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]bentsyylibromidia 15 ml:ssa N,N-dimetyyli-25 asetamidia lisättiin sitten pisara kerrallaan reaktioseokseen ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Tämän jälkeen se laimennettiin vedellä ja uutettiin sitten etyyliasetaatilla. Uute kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja vapautettiin sitten liuottimesta kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin välistä 1:1 tilavuusseosta eluenttina, jol-30 loin saatiin 2,24 g otsikkoyhdistettä amorfisen kiinteän aineen muodossa.
158
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,88 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1.20 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1.39 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 5 1,59 (6H, singletti); 1,61-1,72 (2H, multipletti); 2,55 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4.20 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); 4.39 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); 10 5,30 (2H, singletti); 6,78 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 6,92-7,52 (20H, multipletti); 7,90 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz).
15 35(b) Etyyli-4-hydroksimetyyli-2-propyyli-l-{4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)-fenyyli] fenyy li) metyy li-imidatsoli-5-karboksy laatii 10 ml di-isobutyylialumiinihydridin 1,5 M liuosta tolueenissa lisättiin pisara kerrallaan lämpötilassa -20 °C typpiatmosfäärissä liuokseen, joka sisälsi 4,27 g di-20 etyyli-2-propyyli-l-{4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyyli-imidat-soli-4,5-dikarboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] 50 ml:ssa tetrahydrofuraania. Tuloksena saadun seoksen annettiin seistä lämpötilassa 0 °C 16 tuntia ja sekoitettiin sitten etyyliasetaatilla ja ammoniumkloridin kyllästetyllä vesipitoisella liuoksella, sitten sitä sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunnin 25 ajan. Tuloksena saatu saostuma suodatettiin pois ja etyyliasetaattikerros erotettiin ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla; liuotin poistettiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa. Kiteinen jäännös pestiin di-isopropyylieetterillä, jolloin saatiin 4,03 g otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 135-138 °C.
30 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,94 (6H, tripletti, J = 7,5 Hz); 159 1,29 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,67-1,77 (2H, multipletti); 2,56 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 3,43 (1H, leveä tripletti, J = 4 Hz); 5 4,25 (3H, kvartetti, J = 7 Hz); 4,91 (2H, dubletti, J = 4 Hz); 5,49 (2H, singletti); 6,82 (2H, dubletti, J = 7,5 Hz); 6,98-7,57 (20H, multipletti); 10 7,94 (1H, dubletti, J = 7 Hz).
35(c) Etyyli-4-hydroksimetyyli-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]-fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti 15 Liuosta, joka sisälsi 0,28 g etyyli-4-hydroksimetyyli-2-propyyli-{4-[2-(trityylitetratsol-5 -yyli)fenyyli] fenyyli }metyyli-imidatsoli-5 -karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (b) edellä] 4 ml:ssa 75 % t/t vesipitoista etik-kahappoa, sekoitettiin lämpötilassa 60 °C 2 tuntia. Reaktioseos väkevöitiin sitten haihduttamalla alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin tolueeniin. Tuloksena 20 saatu liuos väkevöitiin uudelleen haihduttamalla alennetussa paineessa poistaakseen niin paljon vettä ja etikkahappoa kuin mahdollista. Jäännös puhdistettiin sitten kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä metyleenikloridin ja me-tanolin 4:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 0,20 mg otsikkoyhdistettä amorfisen kiinteän aineen muodossa.
25
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) 6 ppm: 0,80 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1.20 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,45-1,65 (2H, multipletti); 30 2,44 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4.20 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); 160 4.58 (2H, singletti); 5,43 (2H, singletti); 6.78 (2H, dubletti, J = 7,5 Hz); 6.98 (2H, dubletti, J = 7,5 Hz); 5 7,38-7,60 (3H, multipletti); 7.79 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz).
ESIMERKKI 36 (ei kuulu keksinnön piiriin) 10 4-Hydroksimetyyli-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}-metyyli-imidatsoli-5-karboksyylihappo (Yhdiste n:o 4-1)
Seosta, joka sisälsi 0,20 g etyyli-4-hydroksimetyyli-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol- 5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on 15 kuvattu esimerkissä 35(c)] ja 0,10 g litiumhydroksidin monohydraattia 3 ml:ssa vettä sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia, jonka jälkeen sen annettiin seistä 16 tuntia samassa lämpötilassa. Reaktioses sekoitettiin sitten 2,38 ml:lla 1 N vesipitoista kloorivetyhappoa ja tuloksena saatu saostuma kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 150 mg otsikkoyhdistettä, jonka sulmaispiste oli 233 °C (hajoami-20 sen myötä).
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 0,88 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 25 1,59 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 2.58 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4,64 (2H, singletti); 5,62 (2H, singletti); 6.98 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 30 7,08 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,39-7,69 (4H, multipletti).
161 ESIMERKKI 37 (ei kuulu keksinnön piiriin)
PivaloyylioksimetyyIi-4-hydroksimetyyli-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)-fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksyylihappo (Yhdiste n:o 4-4) 5 37(a) 4-Hydroksimetyyli-2-propyyli-l-{4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyy-li]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksyylihappo
Liuos, joka sisälsi 0,66 g litiumhydroksidin monohydraattia 20 ml:ssa vettä, lisät-10 tiin liuokseen, joka sisälsi 1,22 g etyyli-4-hydroksimetyyli-2-propyyli-l-{4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 35(b)] 5 ml:ssa dioksaania ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin lämpötilassa 80 °C 5 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos vapautettiin dioksaanista tislaamalla alennetussa paineessa ja vesijäännös sekoitet-15 tiin jään ja etyyliasetaatin kanssa; 15,7 ml 1 N vesipitoista kloorivetyhappoa lisättiin sitten. Otsikkoyhdiste saostui ja kerättiin suodattamalla ja pestiin vedellä. Etyyliasetaattikerros erotettiin sitten suodoksesta ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös pestiin dietyylieetterillä, jolloin saatiin enemmän otsikkoyhdis-20 tettä pulverin muodossa. Nämä kaksi annosta otsikkoyhdistettä yhdistettiin ja ne painoivat yhteensä 0,98 g ja tämä käytettiin sen jälkeisessä esteröintireaktiossa ilman sen enempää puhdistusta tai tunnistamista.
37(b) PivaIoyylioksimetyyIi-4-hydroksimetyyli-2-propyyli-l-{4-[2-(trityyIi-25 tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti 0,30 g kaliumkarbonaattia ja 0,24 g pivaloyylioksimetyylikloridia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 0,98 g 4-hydroksimetyyli-2-propyyli-l-{4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli] fenyyli} metyyli-imidatsoli-5 -karboksyylihappoa [valmistettu kuten 30 on kuvattu vaiheessa (a) edellä] 10 mlrssa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 6 tuntia. Tämän jälkeen reak- 162 tioseosta sekoitettiin etyyliasetaatin ja veden kanssa. Etyyliasetaattikerros erotettiin ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja sitten liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonni-kromatografialla silikageelin läpi käyttämällä etyyliasetaatin ja heksaanin välistä 5 2:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 0,91 g otsikkoyhdistettä kumin muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCb) δ ppm: 0,89 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 10 1,18 (9H, singletti); 1,70 (1H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 2,52 (2H, tripletti, J = 8 Hz); 3,35 (1 H, leveä singletti); 4,83 (2H, singletti); 15 5,42 (2H, singletti); 5,80 (2H, singletti); 6,75 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 6,92-7,51 (20H, multipletti); 7,90 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz).
20 37(c) PivaloyyIioksimetyyli-4-hydroksimetyyli-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsoI- 5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 35(c) 0,91 g:sta piva-25 loyylioksimetyyli-4-hydroksimetyyli-2-propyyli-1 - (4-[2-(trityylitetratsol-5- yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsolia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (b) edellä] poistettiin trityyli käsittelemällä 75 % t/t vesipitoisella etikkahapolla, jolloin saatiin 0,42 g otsikkoyhdistettä pulverin muodossa, jonka sulamispiste oli yli 60 °C (pehmenemisen myötä).
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) 6 ppm: 30 163 0,94 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,14 (9H, singletti); 1,72 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 2,61 (2H, tripletti, J = 7,4 Hz); 5 2,90 (2H, leveä singletti); 4,77 (2H, singletti); 5,49 (2H, singletti); 5,84 (2H, singletti); 6,94 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 10 7,15 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,26-7,61 (3H, multipletti); 8,07 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz).
ESIMERKKI 38 (ei kuulu keksinnön piiriin) 15
Metyyli-2-butyyli-4-hydroksimetyyli-2-propyyIi-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)-fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti (Yhdiste nro 4-47) 38(a) Dimetyyli-2-butyyli-4-hydroksimetyyIi-2-propyyIi-l-{4-[2-(trityyIi-20 tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-4,5-dikarboksylaatti
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 35(a), mutta käyttämällä 0,50 g dimetyyli-2-butyyli-imidatsoli-4,5-dikarboksylaattia (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 4) ja 1,17 g {4-[2-(trityylitetratsol-5-25 yyli)fenyyli]fenyyli}bentsyylibromidia, saatiin 0,51 g otsikkoyhdistettä amorfisen kiinteän aineen muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm; 0,85 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 30 1,20-1,80 (4H, multipletti); 3,59 (2H, tripletti, J = 8,0 Hz); 164 1,73 (3H, singletti); 3,92 (3H, singletti); 5,30 (2H, singletti); 6,6-7,6 (22H, multipletti); 5 7,8-8,0 (1H, multipletti).
38(b) Metyyli-2-butyyJi-4-hydroksimetyyli-2-propyyli-l-{4-[2-(trityylitetrat-sol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti 10 Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 35(b), 0,51 g 2-butyyli-1 - {4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-4,5-dikarboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] pelkistettiin käyttämällä 0,99 ml di-isobutyylialumiinihydridin 1,5 M liuosta tolueenissa, jolloin saatiin 0,44 g otsikkoyhdistettä öljyn muodossa.
15
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,86 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,23-1,36 (2H, multipletti); 1,58-1,70 (2H, multipletti); 20 1,80-1,95 (1 H, multipletti); 2,54 (2H, tripletti, J = 8,0 Hz); 3,72 (3H, singletti); 4,85 (2H, dubletti, J = 6,0 Hz); 5,43 (2H, singletti); 25 6,77 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 6,92-6,95 (4H, multipletti); 7,08 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,22-7,51 (14H, multipletti); 7,87-7,90 (1H, multipletti).
30 165 38(c) Metyyli-2-butyyli-4-hydroksimetyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]-fenyyli}metyyIi-imidatsoli-5-karboksyIaatti
Liuoksen, joka sisälsi 0,44 g metyyli-2-butyyli-4-hydroksimetyyli-l-{4-[2-5 (trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (b) edellä] 10 ml:ssa metanolia ja 0,70 ml IN vesipitoista kloorivetyhappoa annettiin seistä yön yli huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioseos väkevöitiin kuivaksi tislaamalla alennetussa paineessa ja jäännös trituroitiin dietyylieetterillä, jolloin saatiin 0,30 g otsikkoyhdisteen kloo-10 rivetyä kiinteän aineen muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 0,81 (3 H, tripletti, J = 7,5 Hz); 15 1,19-1,32 (2H, multipletti); 1,38-1,51 (2H, multipletti); 2,95 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4,80 (2H, singletti); 5,71 (2H, singletti); 20 7,20-7,75 (8H, multipletti).
ESIMERKKI 39 (ei kuulu keksinnön piiriin) 2-Butyy li-4-hyd roksimetyy li-1 - {4- [2-(tetratsol-5-yyli)fenyy li] fenyylijmetyyli-25 imidatsoli-5-karboksyylihappoa (Yhdiste n:o 4-46)
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 36, mutta käyttämällä 0,30 g metyyli-2-butyyli-4-hydroksimetyyli-l - {4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]-fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu esi-30 merkissä 38(c)] ja 2,50 ml natriumhydroksidin IN vesiliuosta, saatiin 95 mg ot-sikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 215-217 °C.
166
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 0,82 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,27 (2H, multipletti); 5 1,52 (2H, multipletti); 2,56 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4,60 (2H, singletti); 5,58 (2H, singletti); 6,94 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 10 7,06 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,50-7,70 (4H, multipletti).
ESIMERKKI 40 (ei kuulu keksinnön piiriin) 15 Etyyli-4-(l-hydroksietyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]-fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti (Yhdiste n:o 4-30) 40(a) Etyyli-4-formyyli-l-propyyli-l-{4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]-fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti 20 6 g aktivoitua mangaanidioksidia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 2 g etyyli-4-hydroksimetyyli-2-propyyli-l-{4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}me-tyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 35(b)] 40 ml:ssa metyleenikloridia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen 25 lämpötilassa 2,5 tuntia. Tämän jälkeen mangaanidioksidi suodatettiin pois ja suo-dos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä etyyliasetaatin ja heksaanin välistä 1:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 1,45 g otsikkoyh-distettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 177-179 °C (hajoamisen myö-30 tä).
167
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,88 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1.29 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,74 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 5 2,57 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4.29 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 5,49 (2H, singletti); 6,76 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 6,92-7,88 (20H, multipletti); 10 7,90 (1 H, dubletti, J = 7,5 Hz); 10,42 (1H, singletti).
40(b) Etyyli-4-(l-hydroksietyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)-fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti 15 4,0 ml metyylimagnesiumbromidin 1 M liuosta tetrahydrofuraanissa lisättiin pisara kerrallaan lämpötilassa -10 °C liuokseen, joka sisälsi 1,2 g etyyli-4-formyyli-2-propyyli-1 - (4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli }metyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] 5 ml:ssa tetra-20 hydrofuraania ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin lämpötilassa -10 °C - 0 °C 3 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos sekoitettiin etyyliasetaatin ja ammonium-kloridin vesiliuoksen kanssa ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 minuuttia. Etyyliasetaattikerros erotettiin sitten ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja 25 jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä etyyliasetaatin ja metyleenikloridin välistä 1:4 - 1:2 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 1,23 g otsikkoyhdistettä viskoottisen öljyn muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 30 0,87 (3H, tripleeti, J = 7,5 Hz); 1,22 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 168 1,54 (3H, dubletti, J = 7 Hz); 1,68 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 2.50 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 3,82 (1H, dubletti, J = 8 Hz); 5 4,18 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 5.23 (1H, kvintetti, J = 7 Hz); 5.42 (2H, singletti); 6,76 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 6,93-7,52 (20H, multipletti); - 10 7,88 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz).
40(c) Etyyli-4-(l-hydroksietyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]-fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti 15 Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 35(c) 1,23 g etyyli-4-(1 -hydroksietyyli)-2-propyyli-l - {4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyy-li}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (b) edellä] käsiteltiin 75 %:lla t/t vesipitoisella etikkahapolla, jolloin saatiin 0,82 g otsikkoyhdistettä amorfisen kiinteän aineen muodossa.
20
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,85 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1.24 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1.42 (3H, dubletti, J = 7,5 Hz); 25 1,59 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 2.50 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 4,22 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 5,13-5,20 (1H, multipletti); 5,44 (2H, AB-kvartetti, Δδ = 0,12 ppm, J = 16,5 Hz); 30 6,78 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 6,99 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 169 7,38-7,59 (3H, multipletti); 7,76 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz).
ESIMERKKI 41 (ei kuulu keksinnön piiriin) 5 4-(1 -Hy droksietyy li)-2-propyy li-1 - {4- [2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli] fenyyli} me-tyyli-imidatsoIi-5-karboksyyIihappo (Yhdiste n:o 4-29)
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 36,0,82 g etyyli-4-(l-10 hydroksietyyli)-2-propyyli-1 - {4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 40(c)] hydrolysoitiin käyttämällä 0,43 g litiumhydroksidin monohydraattia, jolloin saatiin 0,50 g otsikkoyhdistettä pulverin muodossa, jonka sulamispiste oli 198-201 °C.
15 Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 0,86 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,38 (3H, dubletti, J = 6,5 Hz); 1,55 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 20 2,58 (2H, tripletti, J = 8 Hz); 5,21 (1H, kvartetti, J = 6,5 Hz); 5,61 (2H, singletti); 6,95-7,08 (4H, multipletti); 7,51-7,70 (4H, multipletti).
25 ESIMERKKI 42 (ei kuulu keksinnön piiriin)
Etyyli-4-(l-hydroksietyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyy-li]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti (Yhdiste n:o 4-30) 30 170 42(a) Etyyli-4-(l-hydroksietyyIi)-2-propyyli-l-{4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)-fenyyli] fenyyli} metyy li-imidatsoli-5-karboksylaatti
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 35(a), mutta käyttä-5 mällä 113 mg etyyli-4-(l-hydroksietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 23(iii)], 280 mg 4-[2- (trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]bentsyylibromidia ja 60 mg kalium-t-butoksidia, saatiin 255 mg otsikkoyhdistettä viskoottisen öljyn muodossa. Tämän yhdisteen ydinmagneettinen resonanssispektri oli identtinen esimerkissä 40(b) saadun yhdis-10 teen kanssa.
42(b) Etyyli-4-(l-hydroksietyyli)-2-propyyIi-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]-fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti 15 Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 35(c), 255 mg:sta etyyli-4-( 1 -hydroksietyyli)-2-propyyli-1 - {4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyy-li]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] poistettiin trityyli käsittelemällä 75 % t/t vesipitoisella etikkaha-polla, jolloin saatiin 170 mg otsikkoyhdistettä amorfisen kiinteän aineen muodos-20 sa. Tämän yhdisteen ydinmagneettinen resonanssispektri oli identtinen esimerkissä 40(c) saadun yhdisteen kanssa.
ESIMERKKI 43 (ei kuulu keksinnön piiriin) 25 Etyyli-2-butyyli-4-(l-hydroksietyyli)-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}-metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti (Yhdiste n:o 4-75) 43(a) Etyyli-2-butyyli-4-(l-hydroksietyyli)-I-{4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)-fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti 30 171
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 35(a), mutta käyttämällä 400 mg etyyli-2-butyyli-4-(l-hydroksietyyli)imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 24(iii)], 1,00 g 4-[2-(trityyli-tetratsol-5-yyli)fenyyli]bentsyylibromidia ja 197 mg kalium-t-butoksidia, saatiin 5 0,94 g otsikkoyhdistettä viskoottisen öljyn muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,87 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1.24 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 10 1,25-1,38 (2H, multipletti); 1,55 (3H, dubletti, J = 6,5 Hz); 1,60-1,72 (2H, multipletti); 2,54 (2H, tripletti, J = 8 Hz); 3,84 (1H, dubletti, J = 6,5 Hz); 15 4,20 (4H, kvartetti, J = 7 Hz); 5.25 (1H, kvintetti, J = 6,5 Hz); 5,44 (2H, singletti); 6,78 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 6,94-7,54 (20H, multipletti); 20 7,90 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz).
43(b) Etyyli-2-butyyli-4-(l-hydroksietyyli)-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]-fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti 25 Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 40(c), 0,84 g etyyli-2-butyyli-4-(l-hydroksietyyli)-l-{4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}me-tyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] käsiteltiin 75 % t/t etikkahapolla, jolloin saatiin 0,54 g otsikkoyhdistettä amorfisen kiinteän aineen muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 30 172 0,78 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,15-1,30 (2H, multipletti); 1,19 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1.35 (3H, dubletti, J = 6,5 Hz); 5 1,44-1,60 (2H, multipletti); 2,49 (2H, tripletti, J = 8 Hz); 4,17 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 5,09 (1H, kvartetti, J = 6,5 Hz); 5.35 & 5,45 (kumpikin 1 H, AB-kvartetti, J = 16,5 Hz); 10 6,89 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 6,96 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,30-7,50 (3H, multipletti); 7,65 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz).
15 ESIMERKKI 44 (ei kuulu keksinnön piiriin) 2-Butyyli-4-(l-hydroksietyyli)-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}me-tyyIi-imidatsoli-5-karboksyylihappo (Yhdiste n:o 4-74) 20 Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 36, 0,54 g etyyli-2-butyyli-4-(l -hydroksietyyli)-1 - {4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 43(b)], hydrolysoitiin käyttämällä 245 mg litiumhydroksidin monohydraattia, jolloin saatiin 0,43 g otsikkoyhdistettä pulverin muodossa, jonka sulamispiste oli 214-217 25 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 0,82 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 30 1,27 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 1,37 (3H, dubleetti, J = 6,5 Hz); 173 1,50 (2H, kvintetti, J = 7,5 Hz); 2,58 (2H, tripletti, J = 8 Hz); 5,20 (1H, kvartetti, J = 6,5 Hz); 5,61 (2H, singletti); 5 6,96 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,06 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,59-7,66 (4H, multipletti).
ESIMERKKI 45 (ei kuulu keksinnön piiriin) 10 2-Butyyli-l-[(2’-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksietyyli)imi-datsoli-5-karboksiamidi (Yhdiste n:o 5-64) 45(a) 4-Asetyyli-l-[(2,-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-15 imidatsoli-5-karbonitriili 0,192 g natriumhydridiä (55 % p/p dispersiona mineraaliöljyssä) lisättiin liuokseen, joka sisälsi 0,843 g 4-asetyyli-2-butyyli-imidatsoli-5-karbonitriiliä [valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 24(i)] 17 ml:ssa N,N-dimetyy-20 liasetamidia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 minuuttia. Sitten lisättiin 1,68 g t-butyyli-4'-(bromimetyyli)bifenyyli-2-karboksy-laattia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin lämpötilassa 55 °C 2,5 tuntia. Tämän jälkeen natriumkloridin vesiliuosta lisättiin seokseen, joka uutettiin sitten etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin 25 avulla ja sitten liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu öljymäinen jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin välistä 4:1 - 2:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 1,14 g otsikkoyhdistettän viskoottisen öljyn muodossa.
30 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,93 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 174 1,23 (9H, singletti); 1.3- 2,1 (4H, multipletti); 2,58 (3H, singletti); 2,75 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 5 5,32 (2H, singletti); 7,0-8,0 (8H, multipletti).
45(b) l-[(2'-t-ButoksikarbonyyIibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-(l-hyd-roksietyyli)imidatsoli-5-karbonitriili 10 0,098 g natriumboorihydridiä lisättiin liuokseen, joka sisälsi 1,18 g 4-asetyyli-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-imidatsoli-5-karbonitriiliä [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] 30 ml:ssa etanolia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunnin ajan. Nat-15 riumboorihydridin ylimäärä hajotettiin lisäämällä asetonia ja sitten reaktioseos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Jäännös laimennettiin natrium-kloridin vesiliuoksella ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute kuivattiin ja väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Öljymäinen jäännös puhdistettiin kolonni-kromatografialla silikageelin läpi käyttämällä etyyliasetaatin ja heksaanin välistä 20 3:2 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 1,18 g otsikkoyhdistettä viskoottisen öljyn muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,92 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 25 1,25 (9H, singletti); 1.3- 1,5 (2H, multipletti); 1,60 (3H, dubletti, J = 6,5 Hz); 1.6- 1,8 (2H, multipletti); 2.6- 2,8 (2H, multipletti); 30 5,00 (1H, kvartetti, J = 6,5 Hz); 5,22 (2H, singletti); 175 7.1- 7,9 (8H, multipletti).
45(c) l-[(2'-t-Butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-(l-hyd-roksietyyli)imidatsoli-5-karboksiamidi 5 12 ml natriumhydroksidin 1 N vesiliuosta lisättiin liuokseen, joka sisälsi 0,52 g 1-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli] -2-butyyli-4-( 1 -hydrok-sietyyli)imidatsoli-5-karbonitriiliä [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (b) edellä] 3 ml:ssa etanolia ja tuloksena saatu seos kuumennettiin palautuksessa 3 10 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos neutralisoitiin lisäämällä laimeata vesipitoista kloorivetyhappoa ja uutettiin etyyliasetaatin avulla. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonni-kromatografialla silikageelin läpi käyttämällä etyyliasetaatin ja heksaanin välistä 15 4:1 tilavuusseosta, sitten pelkkää etyyliasetaattia, eluenttina, jolloin saatiin 0,14 g otsikkoyhdistettä amorfisen kiinteän aineen muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,90 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 20 1,23 (9H, singletti); 1.2- 1,5 (2H, multipletti); I, 6-1,8 (2H, multipletti); II, 66 (3H, dubletti, J = 6,5 Hz); 2,63 (2H, tripletti, J = 8 Hz); 25 5,11 (1H, kvartetti, J = 6,5 Hz); 5,59 & 5,74 (kumpikin 1H, AB-kvartetti, J = 16 Hz); 7,0-7,9 (8H, multipletti).
45(d) 2-Butyyli-1 - [(2' -karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli] -4-(l -hydroksietyyli)-30 imidatsoli-5-karboksiamidi 176
Liuos, joka sisälsi 0,15 g l-[(2'-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-(l-hydroksietyyli)imidatsoli-5-karboksiamidia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (c) edellä] liuotettiin 3 ml:aan kloorivedyn 4 N liuosta diok-saanissa, sai seistä huoneen lämpötilassa. Liuos väkevöitiin sitten haihduttamalla 5 alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös trituroitiin heksaanissa ja siten saatu pulveri kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 0,105 g otsikkoyhdisteen kloorivetyä amorfisen kiinteän aineen muodossa, jonka sulamispiste oli 212-214 °C (hajoamisen myötä).
10 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,94 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,3-1,6 (2H, multipletti); 1,59 (3 H, dubletti, J = 6,5 Hz); 1,6-2,0 (2H, multipletti); 15 3,0-3,4 (2H, multipletti); 5,16 (1 H, kvartetti, J = 6,5 Hz); 5,41 & 5,58 (kumpikin 1H, AB-kvartetti, J = 15 Hz); 7,1-7,9 (8H, multipletti).
20 ESIMERKKI 46 (ei kuulu keksinnön piiriin) 2-Butyyli-l-[(2,-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksipropyyli)imi-datsoli-5-karboksiamidi (Yhdiste n: o 5-65) 25 46(a) l-[(2,-Butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]--2-butyyli-4-propio-nyyli-imidatsoli-5-karbonitriili
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 45(a), mutta käyttämällä 0,923 g 2-butyyli-4-propionyyli-imidatsoli-5-karbonitriiliä [valmistettu 30 kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 25), 1,56 g t-butyyli-4'-(bromimetyyli)bi-fenyyli-2-karboksylaattia ja 196 mg natriumhydridiä (55 % p/p dispersiona mine- 177 raaliöljyssä) 20 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia, saatiin 1,84 g otsikkoyhdistettä viskoottisen öljyn muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCU) δ ppm: 5 0,91 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1.0- 2,1 (4H, multipletti); 1.25 (9H, singletti); 2,72 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 3,02 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 10 5,30 (2H, singletti); 7.0- 8,0 (8H, multipletti).
46(b) l-[(2'-t-Butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-(l-hyd-roksipropyyli)imidatsoli-5-karbonitriili 15
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 45(b), mutta käyttämällä 451 mg l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-propionyyli-imidatsoli-5-karbonitriiliä [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] ja 36 mg natriumboorihydridiä 10 ml:ssa etanolia, saatiin 369 mg otsikko-20 yhdistettä viskoottisen öljyn muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,91 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 0,99 (3 H, tripletti, J = 7 Hz); 25 1,0-2,3 (6H, multipletti); 1.25 (9H, singletti); 2,70 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 3,16 (1H, dubletti, J = 6,5 Hz); 4,74 (1H, kvartetti, J = 7 Hz); 30 5,21 (2H, singletti); 7.0- 8,0 (8H, multipletti).
178 46(c) 1 - [(2' -t-Butoksikarbonyy libifenyyli-4-yy li)metyyli] -2-butyy li-4-(l -hyd- roksipropyyli)imidatsoli-5-karboksiamidi 20 ml 1 N natriumhydroksidin vesipitoista liuosta lisättiin liuokseen, joka sisälsi 5 368 mg l-[(2'-t-Butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-(l-hydroksipropyyli)imidatsoli-5-karbonitriiliä [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (b) edellä] liuotettuna 20 ml:ssa etanolia ja tuloksena saatua seosta kuumennettiin palautuksessa 6 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos työstettiin samanlaisella tavalla kuin se, joka on kuvattu esimerkissä 45(c), jolloin saatiin 316 mg 10 otsikkoyhdistettä amorfisen kiinteän aineen muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,89 (6H, tripletti, J = 7 Hz); 15 1,0-2,3 (6H, multipletti); 1,24 (9H, singletti); 2,61 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 4,76 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 5,52 & 5,83 (kumpikin 1 H, AB-kvartetti, J = 17 Hz); 20 6,9-7,9 (8H, multipletti).
46(d) 2-Butyyli-l-[(2,-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksipro-pyyli)imidatsoli-5-karboksiamidi 25 Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 45(d), mutta käyttämällä 316 mg 1 - [(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli] -2-butyyli-4-( 1 -hydroksipropyyli)imidatsoli-5-karboksiamidia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (c) edellä] ja 10 ml kloorivedyn 4 N liuosta dioksaanissa, saatiin 148 mg otsikkoyhdisteen kloorivetyä amorfisen pulverin muodossa, jonka sulamispiste oli 30 yli 120 °C (pehmenemisen myötä).
179
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) 5 ppm: 0,80 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 0,87 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 5 1,1-2,0 (6H, multipletti); 2,94 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4,85 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 5,68 (2H, singletti); 7,0-7,8 (8H, multipletti).
10 ESIMERKKI 47 (ei kuulu keksinnön piiriin) 2-Butyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksibutyyli)imi-datsoli-5-karboksiamidi (Yhdiste n:o 5-66) 15 47(a) l-[(2’-t-Butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-buty-ryyli-imidatsoli-5-karbonitriili
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 45(a), mutta käyttä-20 mällä 0,877 g 2-butyyli-4-butyryyli-imidatsoli-5-karbonitriiliä (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 26), 1,53 g t-butyyli-4'-(bromimetyyli)bifenyyli- 2-karboksylaattia ja 0,175 g natriumhydridiä (55 % p/p dispersiona mineraaliöljyssä) 18 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia, saatiin 0,99 g otsikkoyhdistettä vis-koottisen öljyn muodossa.
25
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13) δ ppm: 0,93 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,01 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,28 (9H, singletti); 30 1,4-2,1 (6H, multipletti); 2,74 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 180 3,00 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 5,30 (2H, singletti); 7.0- 8,0 (8H, multipletti).
5 47(b) l-[(2'-t-Butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-(l-hyd-roksibutyyIi)imidatsoIi-5-karbonitriiIi
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 45(b), mutta käyttämällä 0,99 g l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-10 butyryyli-imidatsoli-5-karbonitriiliä [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] ja 0,077 g natriumboorihydridiä 20 ml.ssa etanolia, saatiin 0,88 g otsikko-yhdistettä viskoottisen öljyn muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 15 0,7-1,2 (6H, multipletti); 1,2-2,1 (8H, multipletti); 1,23 (9H, singletti); 2,71 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 4.28 (1H, dubletti, J = 6 Hz); 20 4,82 (1H, kvartetti, J = 6 Hz); 5.28 (2H, singletti); 7.0- 8,0 (8H, multipletti).
47(c) 1 - [(2' -t-Butoksikarbonyy libifenyyli-4-yy li)metyyli] -2-butyy li-4-( 1-hy d-25 roksibutyyli)imidatsoli-5-karboksiamidi 14 ml natriumhydroksin 1 N vesiliuosta lisättiin liuokseen, joka sisälsi 0,86 g 1-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-(l-hydroksibu-tyyli)imidatsoli-5-karbonitriiliä [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (b) edellä] 30 14 mkssa etanolia ja tuloksena saatu seos kuumennettiin palautuksessa 10 tuntia.
181 Tämän jälkeen reaktioseos työstettiin samalla tavalla kuin on kuvattu esimerkissä 45(c), jolloin saatiin 0,58 g otsikkoyhdistettä amorfisen kiinteän aineen muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) 6 ppm: 5 0,90 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 0,94 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,23 (9H, singletti); 1,3-2,1 (8H, multipletti); 2,63 (2H, tripletti, J = 8 Hz); 10 4,91 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 5,56 & 5,77 (kumpikin 1H, AB-kvartetti, J = 16 Hz); 7.0- 7,8 (8H, multipletti).
47(d) 2-Butyyli-l-[(2’-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyIi]-4-(l-hydroksibu-15 tyyli)imidatsoli-5-karboksiamidi
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 45(d), mutta käyttämällä 0,58 g l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-(l-hydroksibutyyli)imidatsoli-5-karboksiamidia [valmistettu kuten on kuvattu [vai-20 heessa (c) edellä] ja 13 ml kloorivedyn 4 N liuosta dioksaanissa, saatiin 0,55 g otsikkoyhdisteen kloorivetyä amorfisen pulverin muodossa, jonka sulamispiste oli yli 110 °C (pehmenemisen myötä).
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ 25 ppm: 0,80 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 0,89 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1.1- 1,9 (8H, multipletti); 2,96 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 30 4,96 (1H, tripletti, J = 7,5 Hz); 5,68 (2H, singletti); 182 7,2-7,8 (8H, multipletti).
ESIMERKKI 48 (ei kuulu keksinnön piiriin) 5 2-Butyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi-3-metyyli-propyyli)imidatsoli-5-karboksiamidi (Yhdiste n: o 5-67) 48(a) l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-isobuty-ryyli-imidatsoli-5-karbonitriili 10
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 45(a), mutta käyttämällä 0,85 g 2-butyyli-2-isobutyryyli-imidatsoli-5-karbonitriiliä (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 27), 1,34 g t-butyyli-4'-(bromimetyyli)bi-fenyyli-2-karboksylaattia ja 170 mg natriumhydridiä (55 % p/p dispersiona mine-15 raaliöljyssä) 15 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia, saatiin 1,62 g otsikkoyhdistettä viskoottisen öljyn muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,93 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 20 1,0-2,1 (4H, multipletti); 1.21 (6H, dubletti, J = 7 Hz); 1.22 (9H, singletti); 2,73 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 3,66 (1H, septetti, J = 7 Hz); 25 5,30 (2H, singletti); 7,0-8,0 (8H, multipletti).
48(b) l-[(2'-t-Butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-(l-hyd-roksi-2-metyylipropyyli)imidatsoli-5-karbonitriili 30 183
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 45(b), mutta käyttämällä 500 mg l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-iso-butyryyli-imidatsoli-5-karbonitriiliä [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] ja 25 mg natriumboorihydridiä 10 mkssa etanolia, saatiin 297 mg otsikko-5 yhdistettä viskoottisen öljyn muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,7-1,2 (9H, multipletti); 1,0-2,5 (5H, multipletti); 10 1,27 (9H, singletti); 2,70 (2H, dubletti, J = 7 Hz); 3.01 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 4,54 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 5,23 (2H, singletti); 15 7,0-8,0 (8H, multipletti).
48(c) l-[(2'-t-Butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-(l-hyd-roksi-2-metyylipropyyli)imidatsoli-5-karboksiamidi 20 20 ml natriumhydroksidin 1 N vesiliuosta lisättiin liuokseen, joka sisälsi 297 mg l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-(l-hydroksi-2-metyylipropyyli)imidatsoli-5-karbonitriiliä [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (b) edellä] 20 mkssa etanolia ja tuloksena saatua seosta kuumennettiin palautuksessa 8 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos työstettiin samanlaisella tavalla kuin 25 on kuvattu esimerkissä 45(c), jolloin saatiin 151 mg otsikkoyhdistettä amorfisen kiinteän aineen muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,66 (3H, dubletti, J = 7 Hz); 30 0,85 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1.01 (3H, dubletti, J = 7 Hz); 184 1.0- 2,4 (5H, multipletti); 1,22 (9H, singletti); 2,59 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 4,40 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 5 5,53 & 5,83 (kumpikin 1H, AB-kvartetti, J = 17 Hz); 6.9- 7,9 (8H, multipletti).
48(d) 2-Butyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi-2-me-tyylipropyyli)imidatsoli-5-karboksiamidi 10
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 45(d), mutta käyttämällä 151 mg l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-(l-hydroksi-2-metyylipropyyli)-5-karboksiamidia [valmistettu kuten kuvattu vaiheessa (c) edellä] ja 5 ml kloorivedyn 4 N liuosta dioksaanissa, saatiin 119 mg 15 otsikkoyhdisteen kloorivetyä amorfisen pulverin muodossa, jonka sulamispiste oli yli 131 °C (pehmenemisen myötä).
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 20 0,73 (3H, dubletti, J = 6,5 Hz); 0,79 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 0,98 (3H, dubletti, J = 6,5 Hz); 1.1- 1,6 (4H, multipletti); 1.9- 2,1 (1 H, multipletti); 25 2,98 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4,65 (1H, dubletti, J = 8 Hz); 5,69 (2H, singletti); 7.1- 7,8 (8H, multipletti).
30 ESIMERKKI 49 (ei kuulu keksinnön piiriin) 185 l-[(2'-Karboksibifenyyli-4-yyli)metyyIi]-4-(l-hydroksibutyyli)-2-propyyli-imidatsoIi-5-karboksiamidi (Yhdiste n:o 5-4) 49(a) l-[(2'-Butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-butyryyIi-2-pro-5 pyyli-imidatsoli-5-karbonitriili
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 45(a), mutta käyttämällä 1,026 g 4-butyryyli-2-propyyli-imidatsoli-5-karbonitriiliä (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 28), 1,91 g t-butyyli-4'-(bromimetyyli)-bifenyyli-10 2-karboksylaattia ja 0,209 g natriumhydridiä (55 % p/p dispersiona mineraaliöljyssä) 20 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia, saatiin 1,70 g otsikkoyhdistettä vis-koottisen öljyn muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 15 1,00 (6H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,25 (9H, singletti); 1,7-1,9 (4H, multipletti); 2,70 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 2,99 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 20 5,31 (2H, singletti); 7,1-7,9 (8H, multipletti).
49(b) l-[(2'-Butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksibutyy-li)-2-propyyli-imidatsoli-5-karbonitriili 25
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 45(b), mutta käyttämällä 1,13 g l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-butyryyli-2-pro-pyyli-imidatsoli-5-karbonitriiliä [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] ja 0,091 g natriumboorihydridiä 23 mlrssa etanolia, saatiin 1,07 g otsikko-30 yhdistettä viskoottisen öljyn muodossa.
186
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 0,87 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 0,90 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 5 1,17 (9H, singletti); 1,2-1,4 (2H, multipletti); 1,5-1,7 (4H, multipletti); 2,67 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4,58 (1H, multipletti); 10 5,34 (2H, singletti); 5,41 (1H, dubletti, J = 4,5 Hz); 7.1- 7,7 (8H, multipletti).
49(c) l-[(2'-Butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksibutyyli)-15 2-propyyli-imidatsoli-5-karboksiamidi 16 ml natriumhydroksidin 1 N vesiliuosta lisättiin liuokseen, joka sisälsi 1,07 g 1-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksibutyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karbonitriiliä [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (b) 20 edellä] 16 ml:ssa etanolia ja tuloksena saatua seosta työstettiin samanlaisella tavalla kuin se, joka on kuvattu esimerkissä 45(c), jolloin saatiin 0,82 g otsikkoyh-distettä amorfisen kiinteän aineen muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 25 0,93 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 0,95 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,23 (9H, singletti); 1.2- 2,1 (6H, multipletti); 2,60 (2H, tripletti, J = 8 Hz); 30 4,89 (1H, tripletti, J = 7,5 Hz); 5,56 & 5,77 (kumpikin 1 H, AB-kvartetti, J = 16 Hz); 187 7.0- 7,8 (8H, multipletti).
49(d) l-[(2'-Karboksibifenyyli-4-yyli)metyyIi]-4-(l-hydroksibutyyli)-2-pro-pyyli-imidatsoIi-5-karboksiamidi 5
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 45(d), mutta käyttämällä 0,82 g l-[(2'-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi-butyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksiamidia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (c) edellä] 17 ml:ssa kloorivedyn 4 N liuosta dioksaanissa, saatiin 0,78 10 g otsikkoyhdisteen kloorivetyä amorfisen pulverin muodossa, jonka sulamispiste oli 118-121 °C (pehmenemisen myötä).
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) 6 ppm: 0,90 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 15 0,93 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1.1- 1,5 (2H, multipletti); 1,7-2,1 (4H, multipletti); 2,9-3,1 (2H, multipletti); 5,00 (1H, tripletti, J = 7,5 Hz); 20 5,46 & 5,56 (kumpikin 1 H, AB-kvartetti, J = 15,5 Hz); 7.1- 7,9 (8H, multipletti).
25 ESIMERKKI 50 2-Butyy li-1 - [(2' -karboksibifenyy li-4-yy li)metyy li] -4-(l -hydroksi-1 -metyy li-etyyli)imidatsoli-5-karboksiamidi (Yhdiste n:o 5-69) 30 50(a) l-[(2,-t-Butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-(l-hyd-roksi-1 -metyy lietyy li)imidatsoli-5-karboksiamidi 188 10 ml natriumhydroksidin 1 N vesiliuosta lisättiin liuokseen, joka sisälsi 232 mg l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)imidatsoli-5-karbonitriiliä [valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 10(a)] 10 ml:ssa etanolia ja tuloksena saatua seosta kuumennettiin palautuksessa 3 5 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos työstettiin samanlaisella tavalla kuin se, joka on kuvattu esimerkissä 45(c), jolloin saatiin 185 mg otsikkoyhdistettä amorfisen kiinteän aineen muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 10 0,89 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,0-2,0 (4H, multipletti); 1,23 (9H, singletti); 1,68 (6H, singletti); 2,62 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 15 5,63 (2H, singletti); 6,9-7,9 (8H, multipletti).
50(b) 2-Butyyli-l-[(2,-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)imidatsoli-5-karboksiamidi 20
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 45(d), mutta käyttämällä 185 mg l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)imidatsoli-5-karboksiamidia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] ja 10 ml kloorivedyn 4 N liuosta dioksaanissa, saatiin 25 88 mg otsikkoyhdisteen kloorivetyä amorfisen kiinteän aineen muodossa, jonka sulamispiste oli 130-138 °C (pehmenemisen myötä).
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 30 0,78 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,17-1,30 (2H, multipletti); 189 1,30-1,42 (2H, multipletti); 1,61 (6H, singletti); 2,96 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 5,55 (2H, singletti); 5 7,20-7,75 (8H, multipletti).
ESIMERKKI 51 2-Butyyli-l-[(2,-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-[l-hydroksi-l-metyyli-l-10 (l-metyyylietyyli)propyyli]imidatsoU-5-karboksiamidi (Yhdiste n:o 5-333) 51(a) l-[(2'-Butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyIi]-2-butyyli-4-[l-hyd-roksi-2-metyyli-l-(l-metyylietyyli)propyyli]imidatsoli-5-karbonitriili 15 Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 45(a), mutta käyttämällä 282 mg 2-butyyli-4-[l-hydroksi-2-metyyli-l-(l-metyylietyyli)pro-pyyli]imidatsoli-5-karbonitriiliä (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimer-kissä 30), 409 mg t-butyyli-4'-(bormimetyyli)bifenyyli-2-karboksylaattia ja 47 mg natriumhydridiä (55 % p/p dispersiona mineraaliöljyssä) 5 ml:ssa N,N-20 dimetyyliasetamidia, saatiin 513 mg otsikkoyhdistettä viskoottisen öljyn muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,7-1,1 (15H, multipletti); 25 1,0-2,0 (4H, multipletti); 1,21 (9H, singletti); 2,15-2,60 (2H, multipletti); 2,68 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 3,20 (1H, singletti); 30 5,26 (2H, singletti); 6,9-8,0 (8H, multipletti).
190 51(b) 1 - [(2' -Butoksikarbonyy libifenyyli-4-yy li)metyyli] -2-butyy li-4- [ 1-hy d- roksi-2-metyyli-l-(l-metyylietyyli)propyyli]imidatsoli-5-karboksiamidi 10 ml natriumhydroksidin 1 N vesiliuosta lisättiin liuokseen, joka sisälso 500 mg 5 1 -[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-[ 1 -hydroksi-2-metyyli-1 -(1 -metyylietyyli)propyyli]imidatsoli-5-karbonitriiliä [valmistettu kuten on ku- vattu vaiheessa (a) edellä] 10 ml:ssa etanolia ja tuloksena saatua seosta kuumennettiin palautuksessa 20 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos työstettiin samanlaisella tavalla kuin se, joka on kuvattu esimerkissä 45(c), jolloin saatiin 220 10 mg otsikkoyhdistettä amorfisen kiinteän aineen muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,7-1,1 (15H, multipletti); 1,0-2,1 (4H, multipletti); 15 1,20 (9H, singletti); 2,2-2,9 (4H, multipletti); 5,59 (2H, singletti); 6,8-7,9 (8H, multipletti).
20 51(c) 2-Butyyli-l-[(2,-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-[l-hydroksi-l-metyyIi-l-(l-metyylietyyli)propyyli]imidatsoli-5-karboksiamidi
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 45(d), mutta käyttämällä 220 mg l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-[l-25 hydroksi-2-metyyli-1 -(1 -metyylietyyli)propyyli]imidatsoli-5-karboksiamidia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (b) edellä] ja 4,5 ml kloorivedyn 4 N liuosta dioksaanissa, saatiin 201 mg otsikkoyhdisteen kloorivetyä amorfisen kiinteän aineen muodossa, jonka sulamispiste oli 178-181 °C.
30 Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 191 0,76 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 0,8-0,9 (12H, multipletti); 1.1- 1,4 (4H, multipletti); 2.2- 2,4 (2H, multipletti); 5 2,8-3,1 (2H, multipletti); 5,51 (2H, multipletti); 7.2- 7,8 (8H, multipletti).
ESIMERKKI 52 (ei kuulu keksinnön piiriin) 10 2-Butyyli-1 - [(2* -karboksibifenyyli-4-yy li)metyyli] -4-hy droksimetyyli-imi-datsoli-5-karboksiamidi (Yhdiste n:o 5-63) 52(a) Sukkiini-imido-l-[(2'-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)nietyyli]-2-15 butyyli-4-hydroksimetyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti 206 mg Ν,Ν-disykloheksyylikarbodi-imidiä lisättiin suspensioon, joka sisälsi 464 mg l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-hydroksime-tyyli-imidatsoli-5-karboksyylihappoa (valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 4) 20 ja 140 mg N-hydroksisukkiini-imidiä 10 ml:ssa tetrahydrofuraania ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Tämän jälkeen materiaali, joka oli saostunut, suodatettiin pois ja suodos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Konsentraatti puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä metanolin ja metyleenikloridin välistä 1:15 tilavuusseosta eluent-25 tina, jolloin saatiin 0,52 g otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 107-109 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,89 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 30 1,0-2,0 (4H, multipletti); 1,23 (9H, singletti); 192 2,70 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 2,69 (4H, singletti); 4,10 (1H, leveä singletti); 4,96 (2H, singletti); 5 5,56 (2H, singletti); 7.00- 7,90 (8H, multipletti).
52(b) l-[(2’-t-Butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-hydrok-simetyyli-imidatsoli-5-karboksiamidi 10 0,5 ml väkevää vesipitoista ammoniakkia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 0,60 g sukkiini-imido-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-hydroksimetyyliimidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] 6 ml:ssa tetrahydrofuraania ja otsikkoyhdiste alkoi välittömästi 15 erottua. Liuos poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja tuloksena saatu jäännös pestiin dietyylietteerin ja veden avulla, jolloin saatiin 0,39 g otsikkoyhdis-tettä pulverin muodossa, jonka sulamispiste oli 222-224 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ 20 ppm: 0,85 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,19 (9H, singletti); 1.0- 1,9 (4H, multipletti); 2,57 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 25 4,52 (2H, dubletti, J = 4,5 Hz); 5,63 (2H, singletti); 5,83 (1H, tripletti, J = 4,5 Hz); 6,95-7,8 (8H, multipletti).
30 52(c) 2-Butyyli-l-[(2,-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-hydroksimetyyli-imidatsoli-5-karboksiamidi 193
Liuosta, joka sisälsi 0,28 g l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-hydroksimetyyli-imidatsoli-5-karboksiamidia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] 3 mkssa kloorivedyn 4 N liuosta dioksaanissa, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5 tuntia ja sitten väkevöitiin haihduttamalla alennetussa 5 paineessa. Konsentraatti trituroitiin etyyliasetaatin ja dietyylieetterin seoksella ja kiinteä jäännös kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 0,26 g otsikkoyhdisteen kloorivetyä, joka pehmeni lämpötilassa yli 150 °C ja hajosi täysin lämpötilassa 235 °C.
10 Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 0,80 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1.20- 1,31 (2H, multipletti); 1,43-1,54 (2H, multipletti); 15 2,96 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4,68 (2H, singletti); 5,71 (2H, singletti); 7.21- 7,75 (8H, multipletti).
20 ESIMERKKI 53 (ei kuulu keksinnön piiriin) N-Metyyli-2-butyyli-l-[(2,-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-hydroksi-metyyli-imidatsoli-5-karboksiamidi (Yhdiste n:o 5-71) 25 53(a) N-Metyyli-l-[(2'-t-butoksikarbonyyliibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyy-li-4-hydroksimetyyli-imidatsoli-5-karboksiamidi 0,4 ml metyyliamiinin 40 til-% liuosta vedessä lisättiin huoneen lämpötilassa liuokseen, joka sisälsi 0,278 g sukkiini-imido-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-30 yyli)metyyli]-2-butyyli-4-hydroksimetyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 52(a)] seoksessa, joka sisälsi 3 ml metyleeni- 194 kloridia ja 2 ml metanolia ja tuloksena saadun seoksen annettiin seistä 16 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen liuos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja konsentraatti liuotettiin etyyliasetaattiin. Tuloksena saatu liuos pestiin kaliumbisulfaatin vesiliuoksen ja natriumvetykarbonaatin vesiliuoksen avulla, 5 tässä järjestyksessä, jonka jälkeen se kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa ja tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä etyyliasetaattia eluenttina, jolloin saatiin 176 mg otsikkoyhdistettä lasin muodossa.
10
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,85 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,23 (9H, singletti); 1,0-2,0 (4H, multipletti); 15 2,54 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 2,91 (3H, dubletti, J = 5 Hz); 4,70 (2H, singletti); 5,62 (2H, singletti); 6,9-7,85 (8H, multipletti); 20 8,38 (1H, kvartetti, J = 5 Hz).
53(b) N-Metyyli-2-butyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-hydrok-simetyyli-imidatsoli-5-karboksiamidi 25 Liuoksen, joka sisälsi N-metyyli-l-[(2'-t-butoksikarbonyyliibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-hydroksimetyyli-imidatsoli-5-karboksiamidia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] 2 ml:ssa kloorivedyn 4 N liuosta diok-saanissa, annettiin seistä huoneen lämpötilassa 16 tuntia ja väkevöitiin sitten haihduttamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu kiteinen jäännös pestiin etyyli-30 asetaatin ja dietyylieetterin avulla, jolloin saatiin 0,15 g otsikkoyhdisteen kloori-vetyä, jonka sulamispiste oli 205-208 °C (hajoamisen myötä).
195
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 5 0,81 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,25 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 1,49 (2H, kvintetti, J = 7,5 Hz); 2,75 (3H, dubletti, J = 4,5 Hz); 2,96 (2H, tripletti, J = 8 Hz); 10 5,64 (2H, singletti); 7,21-7,75 (8H, multipletti); 8,91 (1H, kvartetti, J = 4,5 Hz).
ESIMERKKI 54 (ei kuulu keksinnön piiriin) 15 N-Etoksikarbonyylimetyyli-2-butyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)-metyyli]-4-hydroksimetyyli-imidatsoli-5-karboksiamidi (Yhdiste n:o 5-126)
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 53, mutta käyttämällä 20 0,307 g sukkiini-imido-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-hydroksimetyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 52(a)], 89 mg etyyliglysinaattikloorivetyä ja 0,089 mg trietyy-liamiinia, saatiin 0,202 g otsikkoyhdisteen kloorivetyä amorfisen pulverin muodossa, jonka sulamispiste oli yli 80 °C (pehmenemisen myötä).
25
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 0,80 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,18 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 30 1,20-1,33 (2H, multipletti); 1,47 (2H, kvintetti, J = 7,5 Hz); 196 2.94 (2H, tripletti, J = 8 Hz); 4,05 (2H, dubletti, J = 6 Hz); 4,12 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 4,72 (2H, singletti); 5 5,63 (2H, singletti); 7,24-7,75 (8H, multipletti); 9,37 (1H, tripletti, J = 6 Hz).
ESIMERKKI 55 (ei kuulu keksinnön piiriin) 10 N-Karboksimetyyli-2-butyyli-l-[(2,-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-hyd-roksimetyyli-imidatsoli-5-karboksiamidi (Yhdiste n:o 5-125)
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 53, mutta käyttämällä 15 0,32 g sukkiini-imido-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-hydroksimetyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia (valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 52(a)], 0,11 mg t-butyyliglysinaattikloorivetyä ja 80 mg 4-dimetyyliaminopyridiiniä, saatiin 0,21 g otsikkoyhdisteen kloorivetyä amorfisen pulverin muodossa, jonka sulamispiste oli yli 110 °C (pehmenemisen myötä).
20
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 0,81 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,25 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 25 1,48 (2H, kvintetti, J = 7,5 Hz); 2.95 (2H, tripletti, J = 8 Hz); 3,98 (2H, dubletti, J = 6 Hz); 4,71 (2H, singletti); 5,64 (2H, singletti); 30 7,26-7,75 (8H, multipletti); 9,22 (1H, tripletti, J = 6 Hz).
197 ESIMERKKI 56 (ei kuulu keksinnön piiriin) N-[(S)-l-Etoksikarbonyylietyyli]-2-butyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)-5 metyyli]-4-hydroksimetyyli-imidatsoli-5-karboksiamidi (Yhdiste n:o 5-128)
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 53, mutta käyttämällä 0,39 g sukkiini-imido-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-hydroksimetyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia (valmistettu kuten on ku-10 vattu esimerkissä 52(a)], 0,13 g etyyli-(S)-alanaatin kloorivetyä ja 0,21 ml trietyy-liamiinia, saatiin 0,27 g otsikkoyhdisteen kloorivetyä amorfisen kiinteän aineen muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ 15 ppm: 0,82 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,17 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,20-1,35 (2H, multipletti); 1,34 (3H, dubletti, J = 7 Hz); 20 1,43-1,58 (2H, multipletti); 2,98 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4,10 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 4,44 (1H, kvintetti, J = 7 Hz); 4,70 (2H, singletti); 25 5,63 (2H, AB-kvartetti, Δδ = 0,10 ppm, J = 16 Hz); 7,24-7,76 (8H, multipletti); 9,39 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz).
ESIMERKKI 57 (ei kuulu keksinnön piiriin) 30 N-(2-Etoksikarbonyylietyyli)-2-butyyli-l-[(2,-karboksibifenyyli-4-yyli)-metyyli]-4-hydroksimetyyli-imidatsoli-5-karboksiamidi (Yhdiste n:o 5-130) 198
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 53, mutta käyttämällä 305 g sukkiini-imido-1 - [(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli] -2- butyyli-4-hydroksimetyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia (valmistettu kuten on ku-5 vattu esimerkissä 52(a)], 96 mg etyyli-B-alanaatin kloorivetyä ja 0,088 ml trietyy-liamiinia, saatiin 0,20 g otsikkoyhdisteen kloorivetyä amorfisen kiinteän aineen muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ 10 ppm: 0,82 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,16 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,20-1,38 (2H, multipletti); 1,42-1,58 (2H, multipletti); 15 2,97 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 3,3-3,6 (4H, multipletti); 4,04 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 4,60 (2H, singletti); 5,63 (2H, singletti); 20 7,21-7,76 (8H, multipletti); 9,01 (1H, leveä tripletti).
ESIMERKKI 58 (ei kuulu keksinnön piiriin) 25 Metyyli-(S)-N-{2-butyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-hyd-roksimetyyli-imidatsoli-5-karbonyyli}prolinaatti (Yhdiste n:o 5-335)
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 53, mutta käyttämällä 529 g sukkiini-imido-1 -[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-30 butyyli-4-hydroksimetyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia (valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 52(a)], 180 mg metyyli-(S)-prolinaattikloorivetyä ja 0,2 ml tri- 199 etyyliamiinia, saatiin 0,39 g otsikkoyhdisteen kloorivetyä amorfisen pulverin muodossa, jonka sulamispiste oli yli 120 °C (pehmenemisen myötä).
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) 5 5 ppm: 0,88 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1.34 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 1,4-2,25 (6H, multipletti); 2,9-3,7 (2H, multipletti); 10 3,64 (3H, singletti); 4.34 (1H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4,55 (2H, singletti); 5,25 & 5,56 (kumpikin 1H, AB-kvartetti, J = 15,5 Hz); 7,26-7,77 (8H, multipletti).
15 ESIMERKKI 59 (ei kuulu keksinnön piiriin) 2-Butyy li-1- [(2 ’ -karboksibifenyyli-4-yy li)metyy li] -4-(l-hydroksi-2,2-dime-20 tyylipropyyli)imidatsoli-5-karboksiamidi (Yhdiste n:o 5-68) 59(a) Metyyli-l-[(2’-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-formyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti 25 5,07 ml trietyyliamiinia ja 6,0 g rikkitrioksidi/pyridiinikompleksia lisättiin vuoron perään lämpötilassa 10 °C - 15 °C liuokseen, joka sisälsi 3,0 g metyyli-1-[(2'-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-hydroksimetyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 1(b)] 18 ml:ssa dimetyylisulfoksidia ja tuloksena saatua seosta sekaoitettiin samassa läm-30 pötilassa 45 minuuttia. Tämän jälkeen reaktioseosta sekoitettiin veden kanssa ja uutettiin etyyliasetaatin avulla. Uute pestiin vedellä ja natriumvetykarbonaatin 200 kanssa, tässä järjestyksessä, jonka jälkeen se kuivattiin vedettömän magnesium-sulfaatin avulla ja liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin välistä 1:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 5 2,88 g otsikkoyhdistettä amorfisen kiinteän aineen muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,90 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,25 (9H, singletti); 10 1,1-2,1 (4H, multipletti); 2,77 (2H, tripletti, J = 8 Hz); 3,91 (3H, singletti); 5,65 (2H, singletti); 6,9-7,9 (8H, multipletti); 15 10,48 (1H, singletti).
59(b) Metyy li-1 - [(2 '-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli] -2-butyy li-4- (l-hydroksi-2,2-dimetyylipropyyli)imidatsoli-5-karboksylaatti 20 2,77 ml t-butyylimagnesiumbromidin 2 M liuosta tetrahydrofuraanissa lisättiin lämpötilassa -55 °C ja typpiatmosfaärissä liuokseen, joka sisälsi 1,32 g metyyli-1-[(2'-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-formyyli-imidatsoli- 5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] 26 mkssa tetrahydrofuraania ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin lämpötilassa -55 °C - -50 25 °C 30 minuuttia. Tämän jälkeen reaktioseos laimennettiin 50 ml:lla etyyliasetaattia ja ammoniumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella. Orgaaninen kerros erotettiin ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin välistä 2:1 tilavuusseosta 30 eluenttina, jolloin saatiin 0,87 g otsikkoyhdistettä amorfisen kiinteän aineen muodossa.
201
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) 6 ppm: 0,90 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 0,93 (9H, singletti); 5 1,0-2,0 (4H, multipletti); 1,19 (9H, singletti); 2,68 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 3,41 (1H, dubletti, J = 10 Hz); 3,74 (3H, singletti); 10 4,92 (1H, dubletti, J = 10 Hz); 5,59 (2H, singletti); 6,9-7,9 (8H, multipletti).
59(c) 1 - [(2'-B utoksikarbonyylibifenyyli-4-yy li)metyy li] -2-butyyli-4-(l-hyd- 15 roksi-2,2-dimetyylipropyyli)imidatsoli-5-karboksyylihappo
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 4, 0,87 g metyyli-1 -[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-(l-hydroksi-2,2-dimetyylipropyyli)imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vai-20 heessa (b) edellä] hydrolysoitiin käyttämällä 342 g litiumhydroksidin monohyd-raattia, jolloin saatiin 0,73 g otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 199-201 °C (hajoamisen myötä).
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ 25 ppm: 0,84 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 0,89 (9H, singletti); 1,16 (9H, singletti); 1,22-1,4 (2H, multipletti); 30 1,58 (2H, kvintetti, J = 7,5 Hz); 2,64 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 202 4,78 (1H, singletti); 5,68 (2H, AB-kvartetti, Δδ = 0,14 ppm, J = 17 Hz); 7.02 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,22-7,58 (5H, multipletti); 5 7,65 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz).
59(d) Sukkiini-imido-l-[(2'-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-(l-hydroksi-2,2-dimetyylipropyyli)imidatsoli-5-karboksylaatti 10 Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 52(a), mutta käyttämällä 600 mg sukkiini-imido-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]- 2-butyyli-4-hydroksimetyyli-imidatsoli-5 -karboksyylihappoa [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (c) edellä] ja 172 mg N-hydroksisukkiini-imidiä ja 250 mg N. N-disykloheksyylikarbodi-imidiä, saatiin 663 mg otsikkoyhdistettä amorfisen 15 kiinteän aineen muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: O, 92 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,01 (9H, singletti); 20 1,21 (9H, singletti); 1,38 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 1,73 (2H, kvintetti, J = 7,5 Hz); 2,71 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 2,84 (4H, singletti); 25 4,99 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz); 5,53 (2H, singletti); 7.03 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,26-7,50 (5H, multipletti); 7,77 (1H, dubletti, J = 8 Hz).
30 59(e) l-[(2'-t-Butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyIi)metyyIi]-2-butyyIi-4-(l-hyd- roksi-2,2-dimetyylipropyyIi)imidatsoli-5-karboksiamidi 203
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 52(b), mutta käyttä-5 mällä 0,66 mg sukkiini-imido-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]- 2-butyyli-4-hydroksimetyyli-imidatsoli-5-karboksyylihappoa [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (d) edellä], saatiin 0,33 g otsikkoyhdistettä amorfisen kiinteän aineen muodossa.
10 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,89 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 0,96 (9H, singletti); 1,22 (9H, singletti); 1,34 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 15 1,64 (2H, kvintetti, J = 7,5 Hz); 2,62 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4,67 (1H, dubletti, J = 5,5 Hz); 5,48 & 5,82 (kumpikin 1H, AB-kvartetti, J = 16 Hz); 7,02 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 20 7,23-7,50 (5H, multipletti); 7,76 (1H, dubletti, J = 6,5 Hz).
59(f) 2-Butyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi-2,2-dimetyylipropyyli)imidatsoli-5-karboksiamidi 25
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 52(c), mutta käyttämällä 326 mg l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-(l-hydroksi-2,2-dimetyylipropyyli)imidatsoli-5-karboksiamidia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (e) edellä], saatiin 228 mg otsikkoyhdisteen kloorivetyä pulveri-30 maisen kiinteän aineen muodossa, jonka sulamispiste oli 150-154 °C (pehmenemisen myötä).
204
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 0,80 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 0,91 (9H, singletti); 5 1,24 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 1,45 (2H, kvintetti, J = 7,5 Hz); 2,99 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4,78 (1H, singletti); 5,69 (2H, singletti); 10 7,21 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,33-7,61 (5H, multipletti); 7,75 (1H, dubletti, J = 8 Hz).
ESIMERKKI 60 (ei kuulu keksinnön piiriin) 15 l-[(2'-Karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi-2,2-dimetyylipro-pyyli)imidatsoli-5-karboksiamidi (Yhdiste n:o 5-6) 60(a) Dietyy li-1 - [(2'-Butoksikarbonyy Iibifenyyli-4-yy li)metyyli] -2-propyyli- 20 imidatsoli-4,5-karboksylaatti
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 1(a), mutta käyttämällä 9,0 g dietyyli-2-propyyli-imidatsoli-4,5-dikarboksylaattia (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 12), 12,3 g t-butyyli-4'-bromimetyylibifenyyli-2-25 karboksylaattia ja 4,1 g kalium-t-butoksidia emäksenä, saatiin 16,47 g otsikkoyh-distettä viskoottisen öljyn muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,95 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 30 1,5-2,0 (2H, multipletti); 1,23 (9H, singletti); 205 1.25 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,37 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 2,69 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 4.26 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 5 4,38 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 5,48 (2H, singletti); 7,0-7,9 (8H, multipletti).
60(b) Etyyli-l-[(2’-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-hydroksi-10 metyyli-2-propyyli-imidatsoli-4,5-karboksylaatti
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 1(b), 16,47 g dietyyli-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-propyyli-imidatsoli-4,5-dikarboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] pelkistettiin 15 käyttämällä 44,4 ml di-isobutyylialumiinhydridin 1,5 M liuosta tetrahydrofu-raanissa, jolloin saatiin 10,83 g otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 108-110 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 20 0,98 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,23 (9H, singletti); 1,31 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,79 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 2,67 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 25 4,27 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 4,87 (2H, singletti, J = 7 Hz); 5,59 (2H, singletti); 7,00 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,24-7,75 (5H, multipletti); 30 7,78 (1H, dubletti, J = 7 Hz).
60(c) Etyyli-[(2’-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-formyyli-2- propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti 206
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 59(a), 2,71 g etyyli-5 [(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-formyyli-2-propyyli- imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (b) edellä] hapetettiin 4,6 mltlla trietyyliamiinia ja 5,5 g:lla rikkitrioksidi/pyridiinikompleksia 17 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, jolloin saatiin 2,57 g otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, jonka sulamispiste oli 117-119 °C.
10
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,99 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,26 (9H, singletti); 1,38 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 15 1,84 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 2,73 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4,40 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 5,67 (2H, singletti); 7,02 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 20 7,29-7,54 (5H, multipletti); 7,80 (1H, dubletti, J = 8 Hz); 10,48 (1H, singletti).
60(d) Etyyli-l-[(2,-Butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi-25 2,2-dimetyylipropyyli)imidatsoli-5-karboksylaatti
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 59(b) 1,14 g etyyli-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-formyyli-2-propyyli-imidatsoli-4,5-dikarboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (c) edel-30 lä] annettiin reagoida 2,4 ml t-butyylimagnesiumbromidin 2 M liuoksen kanssa 207 tetrahydrofuraanissa, jolloin saatiin 0,78 g otsikkoyhdistettä viskoottisen öljyn muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 5 0,97 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,00 (9H, singletti); 1,25 (9H, singletti); 1,35 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,77 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 10 2,68 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 3,46 (1H, dubletti, J = 9 Hz); 4,29 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 4,99 (1H, dubletti, J = 9 Hz); 5,62 (2H, singletti); 15 7,00 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,29-7,54 (5H, mutlipletti); 7,80 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz).
60(e) l-[(2,-Butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi-2,2-20 dimetyylipropyyli)imidatsoli-5-karboksyylihappo
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 4, 0,78 g etyyli-1-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi-2,2-dimetyylipropyy-li)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaihees-25 sa (d) edellä], hydrolysoitiin käyttämällä 209 mg litiumhydroksidin monohydraat-tia, jolloin saatiin 0,62 g otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 207 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ 30 ppm: 0,88 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 208 0,89 (9H, singletti); 1,15 (9H, singletti); 1.63 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 2.63 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 5 4,79 (1H, singletti); 5.63 & 5,76 (kumpikin 1 H, AB-kvartetti, J = 18,5 Hz); 7,02 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,22-7,67 (6H, multipletti).
10 60(f) Sukkiini-imido-l-[(2’-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)inetyyli]-4-(l-hydroksi-2,2-dimetyylipropyyli)imidatsoli-5-karboksylaatti
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 52(a), mutta käyttämällä 300 mg l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-(l-15 hydroksi-2,2-dimetyylipropyyli)imidatsoli-5-karboksyylihappoa [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (e) edellä], 110 g N-hydroksisukkiini-imidiä ja 130 mg Ν,Ν-disykloheksyylikarbodi-imidiä, saatiin 321 mg otsikkoyhdistettä amorfisen kiinteän aineen muodossa.
20 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,94 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 0,98 (9H, singletti); 1,18 (9H, singletti); 1,75 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 25 2,64 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 3,12 (1H, dubletti, J = 9,5 Hz); 4,98 (1H, dubletti, J = 9,5 Hz); 5,52 (2H, singletti); 7,0-7,9 (8H, multipletti).
30 60(g) l-[(2'-Butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi-2,2- dimetyyIipropyyli)imidatsoli-5-karboksiamidi 209
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 52(b), mutta käyttä-5 mällä 0,13 g sukkiini-imido-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-(l-hydroksi-2,2-dimetyylipropyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia (valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (f) edellä], saatiin 0,12 g otsikkoyhdistettä lasin muodossa.
10 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,88 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 0,90 (9H, singletti); 1,24 (9H, singletti); 1,60 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 15 2,58 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4,65 (1H, dubletti, J = 6 Hz); 5,53 & 5,87 (kumpikin 1 H, AB-kvartetti, J = 16 Hz); 7,02 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,23-7,48 (5H, multipletti); 20 7,78 (1H, dubletti, J = 6,5 Hz).
60(h) l-[(2'-Karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi-2,2-dimetyyIi-propyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksiamidi 25 Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 52(c), mutta käyttämällä 139 mg l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi- 2,2-dimetyylipropyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksiamidia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (g) edellä], saatiin 96 mg otsikkoyhdisteen kloorivetyä pulverin muodossa, jonka sulamispiste oli yli 160 °C (pehmenemisen myötä).
30 210
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 0,82 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 0,90 (9H, singletti); 5 1,53 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 2,97 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz), 4,79 (1H, singletti); 5,69 (2H, singletti); 7,19-7,75 (8H, multipletti).
10 ESIMERKKI 61 (5-Metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-4-(l-hydroksi-l-metyyli-etyyli)-2-propyy li-1 - {4- [2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli] fenyy li} metyy li-imida tsoli-15 5-karboksylaatti (Yhdiste n:o 2-17) 61 (a) (5-Metyy li-2-okso-l ,3-dioksolen-4-yy li)metyyli-4-(l -hy droksi-1 - metyy lietyyli)-2-propyyli-l - {4- [2-(trityy litetratsol-5-yyli)fenyy li] fenyy li} me-tyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti 20
Liuosta, joka sisälsi 0,97 g kaliumkarbonaattia 100 mlrssa N,N-dimetyyliasetami-dia lämmitettiin lämpötilassa 60 °C ja sitten liuos, joka sisälsi 1,14 g (5-metyyli-2-okso-1,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-4-(l -hydroksi-1 -metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 25 31) ja 2,15 g 4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]bentsyylibromidia 50 ml:ssa N-N-dimetyyliasetamidia lisättiin pisara kerrallaan lämpimään suspensioon samalla jäähdyttäen jäällä. Reaktioseosta sekoitettiin lämpötilassa 60 °C 3,5 tuntia ja sitten se laimennettiin etyyliasetaatin avulla. Etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja sitten liuotin poistet-30 tiin tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin ko-lonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin 1:1 211 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 1,4 g otsikkoyhdistettä amorfisen kiinteän aineen muodossa. Tämä tuote kiteytettiin di-isopropyylieetteristä, jolloin saatiin puhdasta otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 98-99 °C (hajoamisen myötä).
5 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,89 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,62 (6H, singletti); 1,6-1,75 (2H, multipletti); 1,97 (3H, singletti); 10 2,54 (2H, tripletti, J = 8 Hz); 4,70 (2H, singletti); 5,30 (2H, singletti); 5,61 (1H, singletti); 6,68 (2H, dubletti, J = 7,5 Hz); 15 6,90-7,52 (20H, multipletti); 7,87 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz).
61(b) (5-Metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-4-(l-hydroksi-l-metyyli-etyy li)-2-propyyli-1- {4- [2-(tetratsol-5-yy li)fenyy li] fenyyli} metyyli-imidatsoli-20 5-karboksylaatti
Seosta, joka sisälsi 1,4 g (5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]-fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vai-25 heessa (a) edellä] ja 48 ml 75 % t/t vesipitoista etikkahappoa sekoitettiin lämpötilassa 60 °C 1 tunnin ajan, jonka jälkeen se väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin tolueeniin ja tuloksena saatu liuos väkevöitiin tislaamalla alennetussa paineessa; tämä toistettiin vielä kerran jäljellä olevan veden ja etikkahapon poistamiseksi. Siten saatu jäännös puhdistettiin kolonnikro-30 matografialla silikageelin läpi käyttämällä metanolin ja metyleenikloridin välistä 212 1:9 ja 1:4 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 0,73 g otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 170-172 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 5 0,93 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,63 (6H, singletti); 1,6-1,8 (2H, multipletti); 2,19 (3H, singletti); 2,70 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 10 5,00 (2H, singletti); 5,45 (2H, singletti); 6,83 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,10 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,42-7,63 (3H, multipletti); 15 7,83 (1H, kaksi dublettia, J = 1 & 7,5 Hz).
ESIMERKKI 62 20 Pivaloyylioksimetyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti (Yhdiste n:o 2-15) 62(a) Pivaloyyiioksimetyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-25 (trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 61(a), mutta käyttämällä 0,85 g pivaloyylioksimetyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 30 22(ii)], 1,52 g 4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]bentsyylibromidia ja 0,72 g 213 t kaliumkarbonaattia, saatiin 1,02 g otsikkoyhdistettä amorfisen kiinteän aineen muodossa.
Tämän yhdisteen ydinmagneettinen resonanssispektri oli identtinen esimerkissä 5 20(a) saadun yhdisteen kanssa.
62(b) Pivaloyylioksimetyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti 10 Pivaloyylioksimetyyli-4-( 1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)-2-propyyli-1-{4- [2-(trityylitetratsol-5 -yyli)fenyyli] fenyyli} metyyli-imidatsoli-5 -karboksylaatista, joka oli valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä, poistettiin trityyli suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 20(b), jolloin saatiin ot-sikkoyhdisteen kloorivetyä 80 %:n saannolla.
15 Tämän yhdisteen sulamispiste ja ydinmagneettinen resonanssispektri olivat identtiset esimerkissä 20(b) saadun yhdisteen vastaavien kanssa.
ESIMERKKI 63 20
Ftalidyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yy-li)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti (Yhdiste n:o 2-65) 63(a) Ftalidyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(trityyli-25 tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 61(a), mutta käyttämällä 0,456 g ftalidyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 32), 0,736 g 4-30 [2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]bentsyylibromidia ja 0,366 g kaliumkarbonaattia, saatiin 0,196 g otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 118-120 °C.
214
Ydinmagneettinenresonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,95 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,66 (6H, singletti); 1,65-1,80 (2H, multipletti); 5 2,60 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 5,09 (2H, singletti); 6,92-7,56 (27H, multipletti); 7,93 (1H, kaksi dublettia, J = 1 & 8 Hz).
10 63(b) FtalidyyIi-4-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(tetrat-sol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 61(b) 0,196 g ftali-dyyli-4-4-( 1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)-2-propyyli-1 - {4-[2-(trityylitetratsol-5-yy-15 li)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatista [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä], poistettiin trityyli kuumentamalla se 75 % t/t vesipitoisella etikkahapolla, jolloin saatiin 0,110 g otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 168-170 °C.
20 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,92 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,57 (6H, singletti); 1,60-1,77 (2H, multipletti); 2,65 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 25 5,13 (2H, singletti); 6,91-7,57 (12H, multipletti); 7,80 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz).
ESIMERKKI 64 30
Isopropoksikarbonyylioksimetyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli- 1- {4- [2-(tetratsol-5-yy li)fenyyli] fenyyli} metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti (Yhdiste n:o 2-21) 215 5 64(a) Isopropoksikarbonyylioksimetyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-1 - {4- [2-(trityy litetratsol-5-yy li)fenyyli] fenyyli} metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 61(a), mutta käyttä-10 mällä isopropoksikarbonyylioksimetyyli-4-(l -hydroksi-1 -metyylietyyli)-2- propyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia (valmistettu kuten on kuvattu valmis-tusesimerkissä 33), 1,20 g 4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]bentsyylibromidia ja 0,51 g kaliumkarbonaattia, saatiin 0,78 g otsikkoyhdistettä viskoottisen nesteen muodossa.
15
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,87 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,24 (6H, dubletti, J = 6 Hz); 1,63 (6H, singletti); 20 1,65-1,80 (2H, multipletti); 2,52 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4,87 (1H, kvintetti, J = 6 Hz); 5,35 (2H, singletti); 5,42 (1H, singletti); 25 5,66 (2H, singletti); 6,74-7,87 (22H, multipletti); 7,87-7,96 (1H, multipletti).
64(b) Isopropoksikarbonyylioksimetyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-3 0 propyyli-1- (4- [2 -(tetratsol-5-yyli)fenyyli] fenyyli} metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti 216
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 61(b), 0,78 g isopro-poksikarbonyylioksimetyyli-4-( 1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)-2-propyyli-1 - {4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli] fenyyli} metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatista [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] poistettiin trityyli kuumenta-5 maila se 75 % t/t vesipitoisella etikkahapolla, jolloin saatiin 0,48 g otsikkoyhdis-tettä amorfisen kiinteän aineen muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,96 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 10 1,21 (6H, dubletti, J = 6 Hz); 1,63 (6H, singletti); 1.72 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 2,60 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4.72 (1H, kvintetti, J = 6,5 Hz); 15 5,33 (2H, singletti); 5.76 (2H, singletti); 6.77 (2H, dubletti, J = 7,5 Hz); 6,92 (2H, dubletti, J = 7,5 Hz); 7,37-7,60 (3H, multipletti); 20 7,87 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz).
ESIMERKKI 65
Etyyli-l-[(2,-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-etyyli-4-(l-25 hydroksi-l-metyylietyyli)imidatsoli-5-karboksylaatti (Yhdiste n:o 1-130) 0,337 g kalium-t-butoksidia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 0,68 g etyyli-2-etyyli- 4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)imidatsoli-5-karboksylaattia (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 37) 7 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia ja tuloksena 30 saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 10 minuuttia. Sitten lisättiin 1,04 g t-butyyli-4'-bromimetyylibifenyyli-2-karboksylaattia tuloksena saatuun seokseen 217 ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Tämän jälkeen se sekoitettiin etyyliasetaatin ja veden kanssa. Etyyliasetaattikerros erotettiin, kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi 5 käyttämällä etyyliasetaatin ja heksaanin välistä 1:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 1,32 g otsikkoyhdistettä kumin muodossa.
Ydinmagneettinenresonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 1,23 (9H, singletti); 10 1,23 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,29 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,63 (6H, singletti); 2.73 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); 4,26 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); 15 5,54 (2H, singletti); 5.73 (1H, singletti); 6,98 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,5-7,9 (6H, multipletti).
20 ESIMERKKI 66
Etyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-etyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)imidatsoli-5-karboksylaatti (Yhdiste n:o 1-131) 25 Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 7, mutta käyttämällä 1,32 g etyyli-1 -[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-etyyli-4-(l-hydroksi-1-metyylietyyli)imidatsoli-5-karboksylaattia (valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 655) ja kloorivedyn 4 N liuosta dioksaanissa, saatiin 0,94 g ot-sikkoyhdisteen kloorivetyä amorfisen pulverin muodossa.
30 218
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: * 1.09 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1.15 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 5 1,61 (6H, singletti); 3,03 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); 4,22 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); 5.64 (2H, singletti); 7.16 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 10 7,32-7,75 (6H, multipletti).
ESIMERKKI 67 l-[(2,-Karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-etyyli-4-(l-hydroksi-l-metyyli-15 etyyli)imidatsoli-5-karboksyylihappo (Yhdiste n:o 1-132)
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 17, mutta käyttämällä 0,40 g etyyli-1 -[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-etyyli-4-( 1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)imidatsoli-5-karboksylaatin kloorivetyä (valmistettu kuten on ku-20 vattu esimerkissä 66) ja 0,18 g litiumhydroksidin monohydraattia, saatiin 0,25 g otsikkoyhdistettä amorfisen pulverin muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 25 1,17 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1.64 (6H, singletti); 2,85 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); 5,74 (2H, singletti); 7.10 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 30 7,30-7,76 (6H, multipletti).
219 ESIMERKKI 68
Etyyli-2-etyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyy-li]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti (Yhdiste n:o 2-72) 5 68(a) Etyyli-2-etyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-l-{4-[2-(trityylitetratsol- 5-yyli)fenyyli]fenyyIi}metyyIi-imidatsoli-5-karboksyIaatti 0,52 g kalium-t-butoksidia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 1,00 g etyyli-2-etyyli-4-10 (l-hydroksi-l-metyylietyyli)imidatsoli-5-karboksylaattia (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 37) 26 mlrssa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 10 minuuttia. Liuos, joka sisälsi 2,71 g 4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]bentsyylibromidia 35 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia lisättiin sitten pisara kerrallaan tuloksena saatuun liuokseen, 15 jonka jälkeen reaktioseosta sekoitettiin lämpötilassa 50 °C 4 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos työstettiin samanlaisella tavalla kuin se, joka on kuvattu esimerkissä 18(a), jolloin saatiin 2,01 g otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 150-152 °C.
20 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 1,10 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,18 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,65 (6H, singletti); 2,52 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); 25 4,14 (2H, kvartetti,m J = 7,5 Hz); 5,35 (2H, singletti); 5,80 (1H, singletti); 6,73 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 6,93-7,52 (20H, multipletti); 30 7,87 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz).
220 68(b) Etyyli-2-etyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)-fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti
Liuosta, joka sisälsi 1,9 g etyyli-2-etyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-l-{4-[2-5 (trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] 28 ml:ssa 75 % t/t vesipitoista etikkahappoa, sekoitettiin lämpötilassa 60 °C 2 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos laimennettiin 7 ml:lla vettä ja jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Saostunut trityy-lialkoholi poistettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin haihduttamalla alenne-10 tussa paineessa. Siirappimainen jäännös kiteytettiin di-isopropyylieetterissä, jolloin saatiin 1,21 g otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 166-167 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 1,14 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 15 1,20 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,48 (6H, singletti); 2,52 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); 4,19 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); 5,41 (2H, singletti); 20 6,79 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,09 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,41-7,62 (3H, multipletti); 7,85 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz).
25 ESIMERKKI 69 2-Etyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)-fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksyylihappo (Yhdiste n:o 2-68) 30 Liuos, joka sisälsi 0,54 g litiumhydroksidin monohydraattia 10 ml:ssa vettä, lisättiin liuokseen, joka sisälsi etyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-l-{4- 221 [2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti [valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 68(b)] 10 ml:ssa dioksaania ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Tämän jälkeen dioksaani poistettiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja 12,6 ml IN vesipitoista kloorivety-5 happoa lisättiin tuloksena saatuun vesijäännökseen. Saostuneiden kiteiden kerääminen suodattamalla antoi 0,93 g otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 179-181 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ 10 ppm: 1,09 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,55 (6H, singletti); 2,63 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); 5,65 (2H, singletti); 15 6,96 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,03 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,08-7,64 (4H, multipletti).
ESIMERKKI 70 20
Etyy li-4-(l -hy droksi- 1-metyy lietyy li)-2-propyy li-1 - {4- [2-(tetratsol-5-yy li)-fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti (Yhdiste n:o 2-7) 70(a) Etyyli-l-(2'-syanobifenyyIi-4-yyli)metyyli-4-(l-hydroksi-l-metyyli-25 etyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 68(a), mutta käyttämällä 4,01 g etyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 9), 5,0 g 4'-30 bromimetyylibifenyyli-2-karbonitriiliä ja 1,97 g kalium-t-butoksidia, saatiin 6,86 g otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 92-93 °C.
222
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,97 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,16 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,65 (6H, singletti); 5 1,74 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 2,67 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4,24 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 5,52 (2H, singletti); 5,77 (1H, singletti); 10 7,05 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,42-7,67 (5H, multipletti); 7,76 (1H, dubletti, J = 8 Hz).
70(b) Etyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-15 yy li)fenyyli] fenyyli} metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti
Liuosta, joka sisälsi 2,00 g etyyli-l-(2'-syanobifenyyli-4-yyli)metyyli-4-(l-hydroksi-1 -metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] ja 2,00 g tributyltiiniatsidia 15 ml:ssa tolu-20 eenia, sekoitettiin lämpötilassa 100 °C 5 päivää. Tämän jälkeen reaktioseos väke-vöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin 30 ml:aan kloorivedyn 4 N liuosta dioksaanissa. Liuoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa 16 tuntia, jonka jälkeen se väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Jäännös trituroitiin di-isopropyylieetterissä, jolloin saatiin 2,00 g otsikkoyhdisteen 25 kloorivetyä.
Tämän yhdisteen ydinmagneettinen resonanssispektri oli identtinen esimerkissä 18(b) saadun yhdisteen kanssa.
30 ESIMERKKI 71 223
Etyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)-fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti (Yhdiste n:o 2-7) 71 (a) Etyyli-1 - {4- [2-(t-butyy liaminokarbonyyli)fenyyli] fenyyli} metyy li-4-(l -5 hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 68(a), mutta käyttämällä 4,16 g etyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 9), 6,00 g N-t-10 butyyli-4'-bromimetyylibifenyyli-2-karboksiamidia (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 38) ja 2,14 g kalium-t-butoksidia, saatiin 5,87 g otsikkoyh-distettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 145-146 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 15 0,97 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,12 (9H, singletti); 1.24 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1.64 (6H, singletti); 1,75 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 20 2,66 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4.25 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 5,03 (1H, singletti); 5,52 (2H, singletti); 5,69 (1H, singletti); 25 6,98 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,28-7,47 (5H, multipletti); 7.65 (1H, dubletti, J = 7 Hz).
71(b) Etyyli-l-(2'-syanobifenyyli-4-yyli)metyyli-4-(l-hydroksi-l-metyyli-3 0 etyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti 224 0,345 ml oksalyylikloridia lisättiin pisara kerrallaan samalla jäähdyttäen jäällä liuokseen, joka sisälsi 1,00 g etyyli-1 - {4-[2-(t-butyyliaminokarbonyyli)fenyy-lijfenyyli} metyyli-4-( 1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-kar-boksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] 10 mlrssa mety-5 leenikloridia ja seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 3 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos laimennettiin natriumvetykarbonaatin ja etyyliasetaatin vesiliuoksella ja etyyliasetaattikerros poistettiin, kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä etyyliasetaatin ja heksaanin 10 välistä 1:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 0,69 g otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa.
Tämän yhdisteen sulamispiste ja ydinmagneettinen resonanssispektri olivat identtiset esimerkin 70(a) kuvatun yhdisteen vastaavien kanssa.
15 71(c) Etyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 70(b), mutta käyttä-20 mällä etyyli-1 -(2'-syanobifenyyli-4-yyli)metyyli-4-(l-hydroksi-1-metyylietyyli)- 2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (b) edellä], otsikkoyhdistettä saatiin 91 %:sella saannolla.
Tämän yhdisteen ydinmagneettinen resonanssispektri oli identtinen esimerkin 25 18(b) kuvatun yhdisteen vastaavien kanssa.
ESIMERKKI 72
Etyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)-30 fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoIi-5-karboksylaatti (Yhdiste n:o 2-7) 225 72(a) Etyyli-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyIi)metyyli]-4-(l-hyd-roksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 68(a), mutta käyttä-5 mällä 4,80 g etyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 9), 6,94 g t-butyyli-4'-bromimetyylibifenyyli-2-karboksylaattia ja 2,28 g kalium-t-butoksidia, saatiin 7,50 g otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 90-91 °C.
10
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,97 (3 H, tripletti, J = 7 Hz); 1.23 (3H, tripletti); 1,25 (9H, singletti); 15 1,60 (6H, singletti); 1,82 (2H, sekstetti, J = 7 Hz); 2,67 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 4.24 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 5,51 (2H, singletti); 20 5,72 (1H, singletti); 6,87-7,85 (5H, multipletti).
72(b) Etyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi-l-metyyli-etyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti 25
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 18(b), mutta käyttämällä 0,80 g etyyli-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] ja kloorivedyn 4 N liuosta dioksaanissa, 30 saatiin 0,67 g otsikkoyhdisteen kloorivetyä amorfisen pulverin muodossa.
226
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 0,88 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,14 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 5 1,50-1,65 (2H, multipletti); 1,60 (6H, singletti); 3,00 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 4,20 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 5,63 (2H, singletti); 10 7,13-7,75 (8H, multipletti).
72(c) Etyyli-l-[(2'-karbomoyylibifenyyli-4-yyli)metyylij-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksyIaatti 15 3 ml oksalyylikloridia lisättiin pisara kerrallaan samalla jäähdyttäen jäällä liuokseen, joka sisälsi 4,00 g etyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi-1 -metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatin kloorivetyä [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (b) edellä] 40 mlraan metyleenikloridia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Tämän jälkeen 20 reaktioseos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Sitten jäännökseen lisättiin bentseeniä ja seos väkevöitiin jälleen haihduttamalla alennetussa paineessa jöljelle jääneen oksalyylikloridin poistamiseksi. Kiteinen jäännös suspendoitiin 100 ml:lla etyyliasetaattia ja sekoitettiin 15 ml:lla väkevöityä vesipitoista ammoniakkia samalla jäähdyttäen jäällä ja sitten seosta sekoitettiin huoneen lämpötilas-25 sa 10 minuuttia. Etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Kiteinen jäännös pestiin sitten di-isopropyylieetterin avulla, jolloin saatiin 2,97 g otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 148-151 °C.
30
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 227 0,96 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,19 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,64 (6H, singletti); 1,73 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 5 2,65 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4,24 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 5,36 (1H, leveä singletti); 5,49 (2H, singletti); 5,66 (1H, leveä singletti); 10 5,76 (1H, singletti); 6,99 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,32-7,53 (5H, multipletti); 7,71 (1H, dubletti, J = 6 Hz).
15 72(d) EtyyIi-l-(2'-syanobifenyyli-4-yyli)metyyli-4-(l-hydroksi-l-metyyll·· etyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti 264 μΐ trifluorietikkahapon anhydridiä lisättiin, samalla jäähdyttäen jäällä hauteessa, joka sisälsi jään ja natriumkloridin seosta, liuokseen, joka sisälsi 0,70 g etyyli-20 1 -[(2'-karbamoyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-( 1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (e) edellä] ja 0,43 ml trietyyliamiinia 7 ml:ssa metyleenikloridia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia. Tämän jälkeen reaktioseos laimennettiin natriumvetykarbonaatin ja etyyliasetaatin vesiliuoksella ja etyyliase-25 taattikerros erotettiin, pestiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja väkevöi-tiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin kolonni-kromatografialla silikageelin läpi käyttämällä etyyliasetaatin ja heksaanin välistä 1:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 0,60 g otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa.
30 228 Tämän yhdisteen sulamispiste ja ydinmagneettinen resonanssispektri olivat identtiset esimerkin 70(a) kuvatun yhdisteen vastaavien kanssa.
72(e) Etyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-5 yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 70(b), mutta käyttämällä etyyli-1 -(2’-syanobifenyyli-4-yyli)metyyli-4-(l -hydroksi-1 -metyylietyyli)- 2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa 10 (d) edellä], otsikkoyhdistettä saatiin 90 %:sella saannolla.
Tämän yhdisteen ydinmagneettinen resonanssispektri oli identtinen esimerkin 18(b) kuvatun yhdisteen vastaavien kanssa.
15 ESIMERKKI 73 (ei kuulu keksinnön piiriin)
Pivaloyylioksimetyyli-4-(l-hydroksietyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yy-li)fenyyli]fenyyIi}metyyli-imidatsoIi-5-karboksylaatti (Yhdiste n:o 4-31) 20 73(a) Pivaloyylioksimetyyli-4-(l -hydroksietyyli)-2-propyyli-1 - (4- [2-(trityyli-tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti
Liuos, joka sisälsi 196 mg litiumhydroksidin monohydraattia 15 ml:ssa vettä, lisättiin liuokseen, joka sisälsi 2,87 g etyyli-4-(l-hydroksietyyli)-2-propyyli-l-{4-25 [2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 42(a)] 30 ml:ssa dioksaania ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Tämän jälkeen pieniä paloja kuivaa jäätä lisättiin seokseen, joka väkevöitiin sitten haihduttamalla alennetussa paineessa kuivaksi. Jäännös liuotettiin 40 ml:aan N,N-dimetyyliaseta-30 midia ja 0,45 g kaliumkarbonaattia ja 1,1 ml pivaloyylioksimetyylikloridia sitten lisättiin liuokseen. Tuloksena saatua seosta sekoitettiin lämpötilassa 50 °C 3 tun- 229 tia. Tämän jälkeen lisättiin vettä ja etyyliasetaattia reaktioseokseen ja etyyliase-taattikerros erotettiin, kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja väke-vöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin kolonnikroma-tografialla silikageelin läpi käyttämällä etyyliasetaatin ja heksaanin välistä 1:1 5 tilavuusseosta, jolloin saatiin 2,41 g otsikkoyhdistettä amorfisen pulverin muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,88 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 10 1,17 (9H, singletti); 1.50 (3 H, dubletti, J = 6 Hz); 1,69 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 2.51 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 3,62 (1H, dubletti, J = 8 Hz); 15 5,17-5,29 (1H, muletipletti); 5,37 (1H, dubletti, J = 16,5 Hz); 5,46 (3H, dubletti, J = 16,5 Hz); 5,77 (1H, dubletti, J = 5,5 Hz); 5,82 (1H, dubletti, J = 5,5 Hz); 20 6,75 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 6,92-7,89 (20H, multipletti); 7,90 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz).
73(b) Pivaloyylioksimetyyli-4-(l-hydroksietyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-25 5-yyli)fenyyli]fenyyli}-metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 35(c), mutta käyttämällä 2,87 g pivaloyylioksimetyyli-4-(l-hydroksietyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [val-30 mistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] ja 75 % t/t vesipitoista etikkahap-poa, saatiin 1,21 g otsikkoyhdistettä pulverin muodossa.
230
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,90 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,13 (9H, singletti); 1,43 (3H, dubletti, J = 6,5 Hz); 5 1,67 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 2,55 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 5,16 (1H, kvartetti, J = 6,5 Hz); 5,40 (1H, dubletti, J = 16,5 Hz); 5,51 (1H, dubletti, J = 16,5 Hz); 10 5,80(1 H,dubletti,J = 6Hz); 5.85 (1H, dubletti, J = 6 Hz); 6.86 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,08 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,40-7,61 (3H, multipletti); 15 7,92 (1H, dubletti, J = 7,6 Hz).
ESIMERKKI 74 (ei kuulu keksinnön piiriin) 4-(l-Hydroksi-2,2-dimetyylipropyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yy-20 li)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksiamidi (Yhdiste n:o 5-37) 74(a) 2-Propyyli-4-pivaloyyli-1 - {4- [2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli] fenyyli} -metyyli-imidatsoli-5-karbonitriili 25 1,08 g kalium-t-butoksidia lisättiin samalla jäähdyttäen jäällä liuokseen, joka sisälsi 2,00 g 2-propyyli-4-pivaloyyli-imidatsoli-5-karbonitriiliä (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 41) 20 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 10 minuuttia. Sitten lisättiin 6,10 g 4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]bentsyylibromidia liuokseen ja tulok-30 sena saatua seosta sekoitettiin lämpötilassa 50 °C 4 tuntia. Tämän jälkeen seokseen lisättiin etyyliasetaattia ja vettä ja sitten etyyliasetaattikerros erotettiin, kui- 231 vattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Siirappimainen jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä etyyliasetaatin ja heksaanin välistä 1:3 ja 1:2 tila-vuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 5,44 g otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, 5 joiden sulamispiste oli 107-110 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,92 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,42 (9H, singletti); 10 1,72 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 2,50 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 5,09 (2H, singletti); 6,92 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,13-7,53 (20H, multipletti); 15 7,95 (1H, dubletti, J = 7 Hz).
74(b) 4-(l-Hydroksi-2,2-dimetyylipropyyli-2-propyyli-l-{4-[2-(trityyIitetrat-sol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karbonitriili 20 Liuos, joka sisälsi 108 mg natriumboorihydridiä 20 ml.ssa etanolia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 2,00 g 2-propyyli-4-pivaloyyli-l-{4-[2-(trityylitetratsol-5-yy-li)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karbonitriiliä [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] 40 ml:ssa tetrahydrofuraania ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2,5 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos väkevöitiin haihduttamalla 25 alennetussa paineessa ja jäännös liuotettin etyyliasetaatin ja veden seokseen. Etyy-liasetaattikerros erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin vedettömän magnesium-sulfaatin avulla ja väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Siirappimainen jäännös kiteytettiin etyyliasetaatin ja heksaanin välisellä 1:4 tilavuusseoksella, jolloin saatiin 1,93 g otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 30 115-117 °C.
232
Ydinmagneettinenresonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,87 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 0,99 (9H, singletti); 1,64 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 5 2,49 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 2,76 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz); 4,46 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz); 5,04 (2H, singletti); 6,85-7,53 (22H, multipletti); 10 7,95 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz).
74(c) 4-(l-Hydroksi-2,2-dimetyylipropyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yy-li)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karbonitriili 15 Suspensiota, joka sisälsi 1,65 g 4-(l-hydroksi-2,2-dimetyylipropyyli)-2-propyyli- l-{4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karbonitriiliä [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (b) edellä] 24 ml:ssa 75 % t/t vesipitoista etikkahappoa, sekoitettiin lämpötilassa 60 °C 2 tuntia. Tämän jälkeen lisättiin 6 ml vettä reaktioseokseen, joka sitten jäähdytettiin jäällä. Trityylialkoholi, joka 20 saostui, erotettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 1,07 g otsikkoyhdistettä lasin muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,87 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 25 0,92 (9H, singletti); 1,63 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 2,58 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4,36 (1H, singletti); 5,15 (2H, singletti); 30 7,00 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,07 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 233 7,30-7,61 (3H, multipletti); 7,80 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz).
74(d) 4-(l-Hydroksi-2,2-dimetyylipropyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yy-5 li)fenyyli]fenyyli} metyyli-imidatsoli-5-karboksiamidi
Liuosta, joka sisälsi 0,70 g 4-(l-hydroksi-2,2-dimetyylipropyyli)-2-propyyli-l-{4- [2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli] fenyyli} metyyli-imidatsoli-5 -karbonitriiliä [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (e) edellä] 14 ml:ssa 1 N vesipitoista natriumhy-10 droksidia ja 7 ml:ssa etanolia, kuumennettiin palautuksessa 2 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseoksessa oleva etanoli poistettiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja etyyliasetaatti ja 14 ml 1 N vesipitoista kloorivetyhappoa lisättiin jäännökseen. Etyyliasetaattikerros erotettiin, kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 0,45 15 g otsikkoyhdistettä pulverin muodossa, jonka sulamispiste oli 174-176 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) 5 ppm: 0,83 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 20 0,88 (9H, singletti); 1,44-1,63 (2H, multipletti); 2,46 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4,45 (1H, singletti); 5,39 (1H, dubletti, J = 16 Hz); 25 5,77 (1H, dubletti, J = 16 Hz); 6,20 (1H, dubletti, J = 4,5 Hz); 6,91 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,04 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,47-7,63 (4H, multipletti).
ESIMERKKI 75 (ei kuulu keksinnön piiriin) 30 234 2-Butyyli-4-(l-hydroksi-2,2-dimetyylipropyyli)-l-{4-[2-(tetratsol-5-yy-li)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksiamidi (Yhdiste n:o 5-99) 75(a) 2-Butyyli-4-pivaIoyyli-l-{4-[2-(trityylitetratsoI-5-yyli)fenyyli]fenyyli}-5 metyyli-imidatsoli-5-karbonitriili
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 74(a), mutta käyttämällä 2,04 g 2-butyyli-4-pivaloyyli-imidatsoli-5-karbonitriiliä (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 40), 5,6 g 4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyy-10 lijbentsyylibromidia ja 1,06 g kalium-t-butoksidia, saatiin 5,43 g otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 103-105 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,88 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 15 1,32 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 1,41 (9H, singletti); 1,66 (2H, kvintetti, J = 7,5 Hz); 2,53 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 5,09 (2H, singletti); 20 6,91-7,50 (22H, multipletti); 7,96 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz).
75(b) 2-Butyyli-4-(l-hydroksi-2,2-dimetyylipropyyli)-l-{4-[2-(trityylitetrat-sol-5-yyli)fenyyli] fenyyli} metyy li-imidatsoli-5-karbonitriili 25
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 74(b), mutta käyttämällä 4,03 g 2-butyyli-4-pivaloyyli-l-{4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli] fenyyli }metyyli-imidatsoli-5-karbonitriiliä [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] ja 0,22 g natriumboorihydridiä, saatiin 3,79 g otsikkoyhdistettä kiteiden 30 muodossa, joiden sulamispiste oli 134-135 °C.
235
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,85 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 0,99 (9H, singletti); 1,27 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 5 2,52-2,67 (2H, multipletti); 2,51 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 2,74 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz); 4,45 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz); 5,04 (2H, singletti); 10 6,85-7,53 (22H, multipletti); 7,95 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz).
75(c) 2-Butyyli-4-(l-hydroksi-2,2-dimetyyIipropyyli)-l-{4-[2-(tetratsol-5-yy-li)fenyyIi]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karbonitriili 15
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 74(c), mutta käyttämällä 1,00 g 2-butyyli-4-( 1 -hydroksi-2,2-dimetyylipropyyli)-1 - {4-[2-(trityyli-tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karbonitriiliä [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (b) edellä] 75 % t/t vesipitoisessa etikkahapossa, saa-20 tiin 0,65 g otsikkoyhdistettä lasin muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,91 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 0,96 (9H, singletti); 25 1,28-1,42 (2H, multipletti); 1,58-1,74 (2H, multipletti); 2,69 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4,40 (1H, singletti); 5,21 (2H, singletti); 30 7,10-7,32 (4H, multipletti); 7,43-7,65 (3H, multipletti); 236 8.06 (1H, dubletti, J = 8 Hz).
7 5(d) 2-Butyyli-4-(l -hy droksi-2,2-dimetyy lipropyyli)-l - (4- [2-(tetratsol-5- yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksiamidi 5
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 74(d), mutta käyttämällä 0,34 g 2-butyyli-4-(l-hydroksi-2,2-dimetyylipropyyli)-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karbonitriiliä [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (c) edellä] natriumydroksidin 1 N vesiliuoksessa, saatiin 0,30 g 10 otsikkoyhdistettä pulverin muodossa, jonka sulamispiste oli 157-160 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 0,79 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 15 0,88 (9H, singletti); 1,16-1,30 (2H, multipletti); 1,39-1,54 (2H, multipletti); 2,59 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4,51 (1H, singletti); 20 5,46 (1H, dubletti, J = 16 Hz); 5,73 (1H, dubletti, J = 16 Hz); 6,21 (1H, dubletti, J = 4,5 Hz); 6,97 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7.06 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 25 7,51-7,70 (4H, multipletti).
ESIMERKKI 76 (ei kuulu keksinnön piiriin) 4-(l-Hydroksi-2-metyylipropyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyy-30 li]fenyyli}metyyIi-imidatsoli-5-karboksiamidi (Yhdiste n:o 5-36) 237 76(a) 4-Isobutyryyli-2-propyyli-l-{4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyy-li}metyyli-imidatsoli-5-karbonitriili
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 74(a), mutta käyttä-5 mällä 0,97 g 4-isobutyryyli-2-propyyli-imidatsoli-5-karbonitriiliä (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 39), 2,90 g 4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]bentsyylibromidia ja 0,56 g kalium-t-butoksidia, saatiin 1,90 g otsik-koyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 133-134 °C.
10 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,91 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,22 (6H, dubletti, J = 6,5 Hz); 1,69 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 2,54 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 15 3,64 (1 H, kvintetti, J = 6,5 Hz); 5,12 (2H, singletti); 6,7-8,0 (23H, multipletti).
76(b) 4-(l-Hydroksi-2-metyylipropyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(trityylitetratsol-20 5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karbonitriili
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 74(b), mutta käyttämällä 1,60 g 4-isobutyryyli-2-propyyli-l-{4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyy-li]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karbonitriiliä [valmistettu kuten on kuvattu vai-25 heessa (a) edellä] ja 0,13 g natriumboorihydridiä, saatiin 1,50 g otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 154-155 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,87 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 30 0,94 (3H, dubletti, J = 6,5 Hz); 1,00 (3H, dubletti, J = 6,5 Hz); 238 1,66 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 2.12 (1H, sekstetti, J = 6,5 Hz); 2,50 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4.54 (1H, dubletti, J = 6 Hz); 5 5,04 (2H, singletti); 6,85-6,95 (6H, multipletti); 7,14 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,23-7,53 (14H, multipletti); 7,94 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz).
10 76(c) 4-(l-Hydroksi-2-metyylipropyyl)-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsoI-5-yyli)-fenyyli] fenyy li} metyy li-imidatsoli-5-karbonitriili
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 74(c), mutta käyttä-15 mällä 1,36 g 4-(l-hydroksi-2-metyylipropyyl)-2-propyyli-l-{4-[2-(trityyli-tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karbonitriiliä [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (b) edellä] 75 % t/t vesipitoisessa etikkahapossa, saatiin 0,87 g otsikkoyhdistettä lasin muodossa.
20 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) 8 ppm: 0,77 (3H, dubletti, J = 6,5 Hz); 0,81 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 0,93 (3H, dubletti, J - 6,5 Hz); 1.54 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 25 1,92-2,07 (1H, multipletti); 2.55 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4,33 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 5.12 (2H, singletti); 6,96-6,99 (4H, multipletti); 30 7,35-7,69 (3H, multipletti); 7,71 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz).
239 76(d) 4-(l-Hydroksi-2-metyylipropyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)-fenyyli]fenyyIi}metyyli-imidatsoli-5-karboksiamidi
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 74(d), mutta käyttä-5 mällä 0,90 g 4-(l-hydroksi-2-metyylipropyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karbonitriiliä [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (c) edellä] 1 N natriumhydroksidin vesiliuoksessa, saatiin 0,64 g otsikkoyhdistettä pulverin muodossa, jonka sulamispiste oli 153-157 °C.
10 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,69 (3H, dubletti, J = 6,5 Hz); 0,81 (3H, tripletti, J = 6,5 Hz); 0,99 (3H, tripletti, J = 6,5 Hz); 1,49 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 15 2,05 (1 H, kvintetti, J = 6,5 Hz); 2,68 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4,45 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz); 5,55 (1H, dubletti, J = 16,5 Hz); 5,70 (1H, dubletti, J = 16,5 Hz); 20 7,02 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,08 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,51-7,71 (4H, multipletti).
ESIMERKKI 77 (ei kuulu keksinnön piiriin) 25 2-Butyyli-4-(l-hydroksi-2-metyylipropyyli)-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyy-li]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksiamidi (Yhdiste n:o 5-98) 77(a) 2-Butyyli-3-isobuty ryyli-1 - {4- [2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli] fenyy- 3 0 li} metyyli-imidatsoli-5-karbonitriili 240
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 74(a), mutta käyttämällä 1,42 g 2-butyyli-4-isobutyryyli-imidatsoli-5-karbonitriiliä (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 27), 4,49 g 4-[2-(trityylitetratsol-5-yy-li)fenyyli]bentsyylibromidia ja 0,76 g kalium-t-butoksidia, saatiin 3,04 g otsikko-5 yhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 115-116 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) 6 ppm: 0,87 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,22 (6H, dubletti, J = 6,5 Hz); 10 1,31 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 1.63 (2H, kvintetti, J = 7,5 Hz); 2,57 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 3.64 (1H, septetti, J = 7,5 Hz); 5,11 (2H, singletti); 15 6,90-7,52 (22H, multipletti); 7,96 (1H, dubletti, J = 9 Hz).
77(b) 2-Butyyli-4-(l-hydroksi-2-metyylipropyyli)-l-{4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karbonitriili 20
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 74(b), mutta käyttämällä 2,00 g 2-butyyli-4-isobutyryyli-imidatsoli-5-karbonitriiliä [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] ja 0,22 g natriumboorihydridiä, saatiin 1,68 g otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 127-128 °C.
25
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,85 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 0,93 (3H, dubletti, J = 6,5 Hz); 1,00 (3H, dubletti, J = 6,5 Hz); 30 1,26 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 1,59 (2H, kvintetti, J = 7,5 Hz); 241 2.13 (1 H, sekstetti, J = 6,5 Hz); 2.52 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4.53 (1H, dubletti, J = 6 Hz); 5.04 (2H, singletti); 5 6,85-7,52 (22H, multipletti); 7,95 (1H, dubletti, J = 9 Hz).
77(c) 2-Butyyli-3-(l-hydroksi-2-metyylipropyyli)-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)-fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karbonitriili 10
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 74(c), mutta käyttämällä 1,29 g 2-butyyli-4-(l-hydroksi-2-metyylipropyyli)-l-{4-[2-(trityyli-tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karbonitriiliä [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (b) edellä] 75 % t/t vesipitoisessa etikkahapossa, saa-15 tiin 0,83 g otsikkoyhdistettä lasin muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,81 (3H, dubletti, J = 6,5 Hz); 0,83 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 20 0,95 (3H, dubletti, J = 6,5 Hz); 1,26 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 1.54 (2H, kvintetti, J = 7,5 Hz); 1,97-2,09 (1H, multipletti); 2,59 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 25 4,37 (1H, dubletti, J = 6,5 Hz); 5.14 (2H, singletti); 6,98 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7.05 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,32-7,60 (3H, multipletti); 30 7,77 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz).
242 77(d) 2-Butyyli-4-(l-hydroksi-2-metyylipropyyIi)-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)-fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksiamidi
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 74(d), mutta käyttä-5 mällä 0,34 g 2-butyyli-4-(l-hydroksi-2-metyylipropyyli)-l-{4-[2-(tetratsol-5-yy-li)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karbonitriiliä [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (c) edellä] natriumhydroksidin 1 N vesiliuoksessa, saatiin 0,24 g ot-sikkoyhdistettä pulverin muodossa, jonka sulamispiste oli 155-157 °C.
10 Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 0,69 (3H, dubletti, J = 6,5 Hz); 0,79 (3H, tripletti, J - 7,5 Hz); 0,93 (3H, dubletti, J = 6,5 Hz); 15 1,22 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 1,45 (2H, kvintetti, J = 7,5 Hz); 2,00-2,12 (1H, multipletti); 2,65 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4,41 (1H, dubletti, J = 8 Hz); 20 5,53 (1H, dubletti, J = 16 Hz); 5,71 (1H, dubletti, J = 16 Hz); 7,00 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,07 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,50-7,71 (4H, multipletti).
25 ESIMERKKI 78 (5-Metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyy-li)-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyU)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoIi-5-30 karboksylaatti (Yhdiste n:o 2-17) 243 78(a) (5-Metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-4-(l-hydroksi-l-metyyli- etyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(trityyIitetratsol-5-yyIi)fenyyli]fenyyIi}metyyli-imi- datsoli-5-karboksylaatti 5 Liuos, joka sisälsi 2,65 g litiumhydroksidin monohydraattia 158 mlrssa vettä, lisättiin samalla jäähdyttäen jäällä, liuokseen, joka sisälsi 30 g etyyli-4-(l-hydroksi-1 -metyylietyyli)-2-propyyli-1 - {4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}me-tyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 18(a)] 344 ml:ssa dioksaania ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin lämpötilassa 5-10 °C 10 20 tuntia. Tämän jälkeen pieniä paloja kuivaa jäätä lisättiin seokseen, joka sitten väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa noin 100 ml:n tilavuuteen. Etyyliasetaattia ja natriumkloridia lisättiin konsentraattiin ja seosta sekoitettiin. Etyy-liasetaattikerros erotettiin, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla ja väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin litium-4-(l-hydroksi-15 l-metyylietyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}me-tyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia lasin muodossa. 6,08 g kaliumkarbonaattia lisättiin samalla jäähdyttäen jäällä koko tämän litiumkarboksylaatin liuokseen 160 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia ja sitten liuosta, joka sisälsi 11,2 g 4-kloori-metyyli-5-metyyli-2-okso-l,3-dioksoleenia (75 %:n puhtaus) 26 ml:ssa N,N-20 dimetyyliasetamidia, lisättiin pisara kerrallaan liuokseen samalla jäähdyttäen jäällä. Tuloksena saatua seosta sekoitettiin lämpötilassa 50 °C 3 tuntia. Tämän jälkeen lisättiin vesi ja etyyliasetaatti reaktioseokseen ja etyyliasetaattikerros erotettiin, kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Jäännös kiteytettiin di-isopropyylieetterissä, jolloin 25 saatiin 29,3 g otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 98-100 °C (hajoamisen myötä).
Tämän yhdisteen ydinmagneettinen resonanssispektri oli identtinen esimerkin 61 (a) kuvatun yhdisteen vastaavan kanssa.
30 244 78(b) (5-MetyyIi-2-okso-lr3-dioksolen-4-yyli)metyyli-4-(l-hydroksi-l-metyyIi- etyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli- 5-karboksylaatti 5 75 ml vettä lisättiin liuokseen, joka sisälsi 29,3 g (5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-4-( 1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)-2-propyyli-1 - (4-[2-(tri-tyylitetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] 225 ml:ssa etikkahappoa ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin lämpötilassa 60 °C 1,5 tuntia. Tämän jälkeen 75 ml vettä 10 lisättiin seokseen, joka sitten jäähdytettiin. Saostunut trityylialkoholi poistettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Jäännökseen lisättiin tolueenia ja seos väkevöitiin uudelleen haihduttamalla alennetussa paineessa jäljellä olevan veden ja etikkahapon poistamiseksi. Jäännös oli kiteytynyt etyyliasetaatissa, jolloin saatiin 16,6 g otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, 15 joiden sulamispiste oli 177-180 °C (hajoamisen myötä).
Tämän yhdisteen ydinmagneettinen resonanssispektri oli identtinen esimerkin 61(b) kuvatun yhdisteen vastaavan kanssa.
20 ESIMERKKI 79 (5-Metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyy-li)-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti (Yhdiste n:o 2-17) 25 79(a) Etyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(trityylitetrat-sol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti
Liuosta, joka sisälsi 1,00 g etyyli-l-(2'-syanobifenyyli-4-yyli)metyyli-4-(l-30 hydroksi-1 -metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 71(b)] ja 1,00 g tributyylitina-atsidia 7,5 ml:ssa to- 245 lueenia, sekoitettiin lämpötilassa 100 °C 5 päivää. Sitten 2,5 g natriumvetykarbo-naattia ja 20 ml vettä lisättiin seokseen ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 8 tuntia. Tämän jälkeen seos laimennettiin etyyliasetaatilla ja tehtiin happamaksi 3 N vesiptoisen kloorivetyhapon avulla pH-arvoon 3. Etyyli-5 asetaattikerros erotettiin, kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja vä-kevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin etyyli-4-(l-hydroksi-1 -metyyli etyyli)-2-propyyli-1 - {4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli} -metyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia siirapin muodossa. 0,80 g trityylikloridia lisättiin koko tähän siirappimaiseen liuokseen 15 ml:ssa pyridiiniä ja seosta sekoi-10 tettiin lämpötilassa 60 °C 4 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä etyyliasetaatin ja heksaanin välistä 1:1 tilavuusseosta eluenttina; sitten se kiteytettiin di-isopropyylieetterissä, jolloin saatiin 1,15 g ot-sikkoyhdistettä kiteiden muodossa.
15 Tämän yhdisteen ydinmagneettinen resonanssispektri oli identtinen esimerkin 18(a) kuvatun yhdisteen vastaavan kanssa.
79(b) (5-Metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-4-(l-hydroksi-l-metyyli-20 etyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli- 5-karboksylaatti
Suorittamalla samat menetelmät kuin on kuvattu esimerkissä 78(a), mutta käyttämällä etyyli-4-((l -hydroksi-1 -metyylietyyli)-2-propyyli-1 - {4-[2-(trityylitetratsol-25 5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä], saatiin otsikkoyhdistettä 71 %:n saannolla.
Tämän yhdisteen ydinmagneettinen resonanssispektri oli identtinen esimerkin 61(b) kuvatun yhdisteen vastaavan kanssa.
ESIMERKKI 80 30 246
Pivaloyy lioksimetyy li-2-etyy li-4-(l -hy droksi-1 -metyylietyy li)-1 - {4- [2-(tetrat-sol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti (Yhdiste n:o 2-69) 5 80(a) Pivaloyylioksimetyyli-2-etyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyIi)-l-{4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 78(a), mutta käyttä-10 mällä 2,25 g etyyli-2-etyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-l-{4-[2-(trityylitetrat-sol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 68(a)] ja käyttämällä 203 mg litiumhydroksidin monohyd-raattia hydrolyysiin ja 0,90 g pivaloyylioksimetyylikloridia esteröintiin, saatiin 2,53 g otsikkoyhdistettä lasin muodossa (puhdistettu kolonnikromatografialla sili-15 kageelin läpi käyttämällä etyyliasetaatin ja heksaanin välistä 1:1 tilavuusseosta eluenttina).
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 1,14 (9H, singletti); 20 1,19 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,64 (6H, singletti); 2,50 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); 5,34 (2H, singletti); 5,43 (1H, singletti); 25 5,72 (2H, singletti); 6,73 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 6,92-7,49 (20H, multipletti); 7,90 (1H, dubletti, J = 8,5 Hz).
30 80(b) Pivaloyylioksimetyyli-2-etyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti 247
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 78(b), mutta käyttämällä 2,53 g pivaloyylioksimetyyli-2-etyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-l-{4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] ja 28 ml 75 % t/t vesipitoista 5 etikkahappoa, saatiin 1,70 g otsikkoyhdistettä lasin muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 1,09 (9H, singletti); 1,24 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 10 1,59 (6H, singletti); 2,64 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); 5,41 (2H, singletti); 5,79 (2H, singletti); 6,86 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 15 7,11 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,42-7,62 (4H, multipletti).
ESIMERKKI 81 20 (5-Metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-2-etyyli-4-(l-hydroksi-l-metyy lietyy li)-2-propyy li-1 - {4- [2-(tetratsol-5-yy li)fenyyli] fenyy li} metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti (Yhdiste n:o 2-73) 81(a) 5-Metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-2-etyyli-4-(l-hydroksi-l-25 metyylietyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}me-tyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 78(a), mutta käyttämällä 2,25 g etyyli-2-etyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-l-{4-[2-(trityyli-30 tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 68(a)] ja käyttämällä 203 mg litiumhydroksidin mo- 248 nohydraattia hydrolyysiin ja 0,95 g 4-kloorimetyyli-5-metyyli-2-okso-l,3-dioksoleenia (75 %:n puhtaus) esteröintiin, saatiin 1,23 g otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 145 °C.
5 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 1,21 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,63 (6H, singletti); 1,98 (3H, singletti); 2,55 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); 10 4,73 (2H, singletti); 5,30 (2H, singletti); 5,59 (1H, singletti); 6,69 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 6,90-7,53 (20H, multipletti); 15 7,87 (1H, dubletti, J = 8 Hz).
81 (b) (5-Metyyli-2-okso-1,3-dioksolen-4-yy li)metyyli-2-etyyli-4-(l -hy droksi- l-metyylietyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli- imidatsoli-5-karboksylaatti 20
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 78(b), mutta käyttämällä 1,90 g (5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-2-etyyli-4-(l-hydroksi-1 -metyylietyyli)-l - {4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}me-tyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) 25 edellä] ja 20 ml 75 % t/t vesipitoista etikkahappoa, saatiin 1,23 g otsikkoyhdistettä kiteisen pulverin muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 30 1,24 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,54 (6H, singletti); 249 2,10 (3H, singletti); 2,69 (2H, kvintetti, J = 7,5 Hz); 4,99 (2H, singletti); 5,44 (2H, singletti); 5 6,86 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,08 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,50-7,65 (4H, multipletti).
VALMISTUSESIMERKKI1 10 2-Butyyli-imidatsoli-4,5-dikarbonitriili
Suspensiota, joka sisälsi 51,4 g diaminomaleonitriiliä ja 85,6 g trimetyyliortovale-raattia 300 ml:ssa asetonitriiliä, sekoitettiin öljyhauteessa, joka pidettiin lämpöti-15 lassa 85 °C 6 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos väkevoitiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja konsentraatti puhdistettiin lyhytkolonnikromatografialla sili-kageelin läpi käyttämällä etyyliasetaatin ja heksaanin välistä 1:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 99 g l-amino-2-N-(l-metoksipentyyli-ideeni)aminosuk-kinonitriiliä. Koko tämä yhdiste liuotettiin 300 ml:aan ksyleeniä ja tuloksena saa-20 tua liuosta sekoitettiin öljyhauteessa lämpötilassa 150 °C 8 tuntia, jonka jälkeen reaktioseos väkevoitiin puoleen alkuperäistä tilavuuttaan ja annettiin seistä huoneen lämpötilassa. Kiteet, jotka saostuivat, kerättiin suodattamalla ja pestiin pienellä määrällä ksyleeniä, jolloin saatiin 55,2 g otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 109-111°C.
25 VALMISTUSESIMERKKI 2 2-Butyyli-imidatsoli-4,5-dikarboksyylihappo 30 Liuos, joka sisälsi 100 g 2-butyyli-imidatsoli-4,5-dikarbonitriiliä (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 1) 1 litrassa 6 N vesipitoista kloorivety- 250 happoa, kuumennettiin palautuksessa 7 tuntia ja sitten reaktioseoksen annettiin seistä yön yli huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen kiteet, jotka saostuivat, kerättiin suodattamalla ja pestiin vedellä ja pienellä määrällä asetonia, jolloin saatiin 84 g otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 261-263 °C.
5 VALMISTUSESIMERKKI3
Dietyyli-2-butyyli-imidatsoli-4,5-dikarboksylaatti 10 Kuivaa kloorivetyä kuplitettiin suspension läpi, joka sisälsi 40 g 2-butyyli-imidat-soli-4,5-dikarboksyylihappoa [valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 2) läpi 600 ml:ssa etanolia huoneen lämpötilassa samalla sekoittaen 2 tuntia liuoksen saamiseksi. Tämän liuoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa 18 tuntia, jonka jälkeen reaktioseos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Kon-15 sentraatti sekoitettiin sitten etyyliasetaatin ja natriumvetykarbonaattia vesiliuoksen kanssa ja neutralisoitiin lisäämällä pulverimaista natriumhiilivetyä. Etyyliasetaat-tikerros erotettin ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja liuos poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu kiteinen jäännös trituroi-tiin di-isopropyylieetterin ja heksaanin seoksella ja kerättiin suodattamalla, jolloin 20 saatiin 43 g otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 82-84 °C.
VALMISTUSESIMERKKI 4
Dimetyyli-2-butyyli-imidatsoli-4,5-dikarboksylaatti 25
Samanlainen menettely kuin on kuvattu valmistusesimerkissä 3 toistettiin käyttämällä 40 g 2-butyyli-imidatsoli-4,5-dikarboksyylihappoa ja paitsi että metanolia käytettiin etanolin sijasta, jolloin saatiin 41,5 g otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 88 °C.
30 VALMISTUSESIMERKKI 5 251 4-Asetyyli-2-butyyli-5-syanoimidatsoli 5(i) 2-Butyyli-1 -trityyli-imidatsoli-4,5-dikarbonitriili 5 1,25 g natriumhydridiä (55 % p/p dispersiona mineraaliöljyssä) lisättiin, samalla jäähdyttäen jäällä liuokseen, joka sisälsi 5 g 2-butyyli-imidatsoli-4,5-dikarbonitrii-liä (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 1) 50 ml:ssa N,N-dimetyy-liformamidia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin 15 minuuttia. 10 g trityyliklo-ridia lisättiin sitten ja reaktioseosta sekoitettiin lämpötilassa 50 °C 6 tuntia. Tämän 10 jälkeen se sekoitettiin etyyliasetaatin ja veden kanssa ja tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Uute kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin ko-lonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä etyyliasetaatin ja heksaanin välistä 1:5 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 9,83 g otsikkoyhdistettä siira-15 pin muodossa, joka kiinteytyi, kun sen annettiin seistä. Kiinteä aine suli lämpötilassa 144-147 °C (hajoamisen ja väijääntymisen myötä lämpötilassa 94-98 °C)
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,60 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 20 0,5-1,4 (4H, multipletti); 2,03 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 7,0-7,6 (15H, multipletti).
5(ii) 4-Asetyyli-2-butyyli-5-syano-l-trityyli-imidatsoli 25 11,1 ml metyylimagnesiumjodidin 2 M liuosta dietyylieetterissä lisättiin hitaasti pisara kerrallaan huoneen lämpötilassa typpiatmosfaärissä liuokseen, joka sisälsi 4,5 g 2-butyyli-l-trityyli-imidatsoli-4,5-dikarbonitriiliä [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (i) edellä] 45 ml:ssa tetrahydrofuraania ja tuloksena saatua seosta 30 sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Tämän jälkeen ammoniumkloridin kyllästetty vesiliuos lisättiin pisara kerrallaan samalla jäähdyttäen jäällä seokseen.
252
Tetrahydrofuraanikerros erotettiin, pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa konsentraatin saamiseksi. Vesikerros uutettiin jälleen pienellä määrällä etyyliasetaattia. Uute pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin ja väkevöitiin haihduttamalla 5 alennetussa paineessa. Tuloksena saatu uute yhdistettiin edellä olevaan konsent-raattiin ja tuloksena saatu raakatuote puhdistettiin kolonnikromatografialla silika-geelin läpi käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin välistä 3:1 tilavuusseosta eluenttina ja tuote kiteytettiin etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta, jolloin saatiin 1,46 g otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 159-160 °C (hajoamisen myötä).
10
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13) δ ppm: 0,60 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 0,5-1,5 (4H, multipletti); 2,08 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 15 2,58 (3H, singletti); 7,1-7,6 (15H, multipletti).
5(iii) 4-Asetyyli-2-butyyli-5-syanoimidatsoIi 20 Liuosta, joka sisälsi 1,78 g 4-asetyyli-2-butyyli-5-syano-l-trityyli-imidatsolia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (ii) edellä] 80 % t/t vesipitoisessa etikka-hapossa, sekoitettiin lämpötilassa 60 °C 1 tunnin ajan. Siten saati liuos väkevöitiin kuivaksi haihduttamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä heksaanin ja etyy-25 liasetaatin välistä 3:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 0,66 g otsikkoyhdistettä värittömän kiinteän aineen muodossa, jonka sulamispiste oli 77-78 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13) δ ppm: 0,93 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 30 1,0-2,1 (4H, multipletti); 2,72 (3H, singletti); 253 2,89 (2H, tripletti, J = 7 Hz).
VALMISTUSESIMERKKI6 5 4-Bentsoyyli-2-butyyli-5-syanoimidatsoli 6(i) 4-Bentsoyyli-2-butyyli-5-syano-l-trityyli-imidatsoli
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu valmistusesimerkissä 5(ii), 10 10,3 g otsikkoyhdistettä saatiin amorfisen kiinteän aineen muodossa antamalla liuoksen, joka sisälsi 10 g 2-butyyli-l-trityyli-imidatsoli-4,5-dinitriiliä [valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 5(i)] 10 ml:ssa tetrahydrofiiraania, reagoida 25 ml:n fenyylimagnesiumjodidin 2 M liuoksen kanssa dietyylieetterissä.
15 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,67 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 0,5-1,5 (4H, multipletti); 2,11 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 7,1-8,0 (20H, multipletti).
20 6(ii) 4-Bentsoyyli-2-butyyli-5-syanoimidatsoli
Suspensiota, joka sisälsi 10,3 g 4-bentsoyyli-2-butyyli-5-syano-l-trityyli-imidatsolia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (i) edellä] 80 % v/v vesipitois-25 ta etikkahappoa, sekoitettiin lämpötilassa 60 °C 5 tuntia. Tämän jälkeen siten saatu liuos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja konsentraatti puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin välistä 2:1 tilavuusseosta eluenttina. Tuloksena saatu öljymäinen tuote liuotettiin hiilitetrakloridiin ja liuoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa ki-30 teiden saostamiseksi, jotka kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 4,46 g otsikko-yhdistettä, joiden sulamispiste oli 121-122 °C.
254
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,90 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1.0- 2,3 (4H, multipletti); 2,85 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 5 7,2-8,0 (5H, multipletti); 11.0- 12,1 (1H, leveä).
VALMISTUSESIMERKKI7 10 2-Butyyli-5-syano-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)imidatsoli 7(i) 2-Butyyli-5-syano-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-l-trityyli-imidatsoli 1 ml metyylimagnesiumjodidin 2 M liuosta tetrahydrofuraanissa lisättiin pisara 15 kerrallaan huoneen lämpötilassa samalla sekoittaen liuokseen, joka sisälsi 840 mg 4-asetyyli-2-butyyli-5-syano-l-trityyli-imidatsolia [valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 5(ii)] 15 ml:ssa tetrahydrofuraania ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin lämpötilassa 40 °C 1 tunnin ajan. Seos jäähdytettiin ja sitten am-moniumkloridin kyllästetty vesiliuos lisättiin siihen pisara kerrallaan. Tetra-20 hydrofuraanikerros erotettiin ja väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Konsentraatti puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin välistä 2:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 539 mg otsikkoyhdistettä värittömän kiinteän aineen muodossa, jonka sulamispiste oli 151-152 °C.
25
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,60 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 0,6-1,5 (4H, multipletti); 1,59 (6H, singletti); 30 2,01 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 3,78 (1H, singletti); 255 7.0- 7,6 (15H, multipletti).
7(ii) 2-Butyyli-5-syano-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)imidatsoli 5 Seosta, joka sisälsi 1,3 g 2-butyyli-5-syano-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-l-trityyli-imidatsolia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (i) edellä] ja 26 ml 75 % t/t vesipitoista etikkahappoa sekoitettiin lämpötilassa 50 °C 3 tuntia ja sitten liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös pestiin hiilitetrakloridilla ja puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi 10 käyttämällä metyleenikloridin ja metanolin välistä 10:1 tilavuussuhdetta eluentti-na ja tuote kiteytettiin hiilitetrakloridilla, jolloin saatiin 0,6 g otsikkoyhdistettä värittömien kiteiden muodossa, jonka sulamispiste oli 171-172 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 15 0,90 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1.0- 2,0 (4H, multipletti); 1,62 (6H, singletti); 2,68 (2H, tripletti, J = 7 Hz).
20 VALMISTUSESIMERKKI8
Etyyli-2-butyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)imidatsoli-5-karboksylaatti
Liuos, joka sisälsi 5,36 g dietyyli-2-butyyli-imidatsoli-4,5-dikarboksylaattia (val-25 mistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 3) 100 ml:ssa tetrahydrofuraania, jäähdytettiin lämpötilaan -30 °C typpiatmosfäärissä ja 32 ml metyylimagnesium-bromidiliuosta (2,5 M tetrahydrofuraanissa) lisättiin pisara kerrallaan lämpötilassa -30 - -20 °C jäähtyneeseen liuokseen. Reaktioseosta sekoitettiin sitten lämpötilassa 0 °C 1,5 tuntia ja sekoitettiin myöhemmin etyyliasetaatin ja ammoniumklo-30 ridin vesiliuoksen kanssa. Etyyliasetaattikerros erotettiin ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa.
256 Jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä me-tanolin ja metyleenikloridin välistä 1:20 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 5,01 g otsikkoyhdistettä öljyn muodossa.
5 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,90 (3 H, tripletti, J = 7 Hz); 1,32 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,2-2,0 (4H, multipletti); 1.64 (6H, singletti); 10 4,33 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 5,97 (1H, leveä singletti); 10,2 (1H, leveä singletti).
VALMISTUSESIMERKKI9 15
Etyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu valmistusesimerkissä 8 saatiin 2.34 g otsikkoyhdistettä öljyn muodossa antamalla 3,01 g dietyyli-2-propyyli-20 imidatsoli-4,5-dikarboksylaatin (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 12) reagoida 16 ml:lla metyylimagnesiumbromidin 2,5 M liuosta tetrahydrofu-raanissa. Yhdiste kiteytettiin antamalla sen seistä huoneen lämpötilassa, jolloin saatiin tuote, jonka sulamispiste oli 69-71 °C ja sitten jälleenkiteytettiin di-isopropyylieetteristä, jolloin saatiin tuote, jonka sulamispiste oli 101-102 °C.
25
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,96 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1.35 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1.64 (6H, singletti); 30 1,81 (2H, sekstetti, J = 7 Hz); 2,68 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 257 4,35 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 5,81 (1H, singletti); 9,9 (1H, leveä singletti).
5 VALMISTUSESIMERKKI10 2-Propyyli-imidatsoli-4,5dikarbonitriili
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu valmistusesimerkissä 1, mutta 10 käyttämällä 16,0 g diaminomaleonitriiliä ja 24 g trimetyyliortobutyraattia, saatiin 18,7 g otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 141-144 °C.
VALMISTUSESIMERKKI 11 15 2-Propyyli-imidatsoIi-4,5-dikarboksyylihappo
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu valmistusesimerkissä 2, mutta käyttämällä 18,2 g 2-propyyli-imidatsoli-4,5-dikarbonitriiliä (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 10), saatiin 9,95 g otsikkoyhdistettä kiteiden muo-20 dossa, joiden sulamispiste oli 261-263 °C.
VALMISTUSESIMERKKI 12
Dietyyli-2-propyyli-imidatsoli-4,5-dikarboksylaatti 25
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu valmistusesimerkissä 3, mutta käyttämällä 10,0 g 2-propyyli-imidatsoli-4,5-dikarboksyylihappoa (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 11), saatiin 9,55 g otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 81-83 °C.
30 VALMISTUSESIMERKKI 13 258
Etyyli-2-butyyli-4-(l-etyyli-l-hydroksipropyyli)imidatsoli-5-karboksylaatti
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu valmistusesimerkissä 8, saatiin 2,68 g otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 63-64 °C kiteiden muodossa an-5 tamalla 2,68 g dietyyli-2-butyyli-imidatsoli-4,5-dikarboksylaatin [valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 3) reagoida etyylimagnesiumbromidin 3,0 M liuoksen kanssa dietyylieetterissä.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 10 0,82 (6H, tripletti, J = 7 Hz); 0,93 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,38 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,31 -1,45 (2H, multipletti); 1,65-1,76 (2H, multipletti); 15 1,79-1,89 (2H, multipletti); 1,97-2,11 (2H, multipletti); 2,76 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4,36 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 5,70 (1H, leveä singletti).
20 VALMISTUSESIMERKKI14 2-Propyyli-l-trityyli-imidatsoli-4,5-dikarbonitriili 25 Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu valmistusesimerkissä 5(i), mutta käyttämällä 7,8 g 2-propyyli-imidatsoli-4,5-dikarbonitriiliä (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 10), 2,14 g natriumhydridiä (55 % p/p dispersiona mineraaliöljyssä) ja 17,1 g trityylikloridia, saatiin 14,6 g otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 107 °C (hajosi ja tuli keltaiseksi lämpötilas-30 sa 102 °C).
259
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,52 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,07-1,21 (2H, multipletti); 2.03 (2H, tripletti, J = 8 Hz); 5 7,19-7,48 (15H, multipletti).
VALMISTUSESIMERKKI15 2-Butyyli-5-syano-4-propionyyli-l-trityyli-imidatsoli 10 14 ml etyylimagnesiumbromidin 3 M liuosta dietyylieetterissä lisättiin pisara kerrallaan lämpötilassa 10 °C typpiatmosfaärissä liuokseen, joka sisälsi 8,33 g 2-butyyli-l-trityyli-imidatsoli-4,5-dikarbonitriiliä [valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 5(i)] 83 ml:ssa tetrahydrofuraania ja tuloksena saatua seosta 15 sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Tämän jälkeen seos, joka sisälsi am-moniumkloridin ja etyyliasetaatin kyllästettyä vesiliuosta, lisättiin reaktioseokseen samalla jäähdyttäen jäällä. Etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa. Siten saatu kiteinen tuote pestiin di-isopropyylieetterillä, 20 jolloin saatiin 4,56 g otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 140-143 °C (pehmeni lämpötilassa 83 °C).
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,61 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 25 0,84-1,14 (4H, multipletti); 1,18 (3H, tripletti, J = 8 Hz); 2,08 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 3.03 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 7,22-7,42 (15H, multipletti).
VALMISTUSESIMERKKI 16 30 260 5-Syano-4-propionyyli-2-propyyli-l-trityyli-imidatsoli
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu valmistusesimerkissä 15, mutta 5 käyttämällä 8,05 g 2-propyyli-l-trityyli-imidatsoli-4,5-dikarbonitriiliä (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 14) ja 14 ml etyylimagnesiumbromidin 3 M liuosta dietyylieetterissä, saatiin 7,03 g otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 96 °C (pehmeni lämpötilassa 87 °C).
10 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,52 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,05-1,3 (2H, multipletti); 1,18 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 2,05 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 15 3,03 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 7,20-7,40 (15H, multipletti).
VALMISTUSESIMERKKI17 20 2-Butyyli-5-syano-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-l-trityyli-imidatsoli 5 ml metyylimagnesiumbromidin 1 M liuosta tetrahydrofuraanissa lisättiin pisara kerrallaan lämpötilassa 10 °C typpiatmosfäärissä liuokseen, joka sisälsi 2 g 2-butyyli-5-syano-4-propionyyli-l-trityyli-imidatsolia (valmistettu kuten on kuvattu 25 valmistusesimerkissä 15) 36 ml:ssa tetrahydrofuraania ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin lämpötilassa 20 °C 1 tunnin ajan ja sen jälkeen lämpötilassa 30 °C vielä 1 tunnin ajan. Tämän jälkeen seos, joka sisälsi ammoniumkloridin ja etyyliasetaatin kyllästettyä vesiliuosta, lisättiin reaktioseokseen, jota sitten ravistettiin hyvin. Etyyliasetaattikerros erotettin ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin 30 avulla. Sen jälkeen kun kuivattava aine oli poistettu suodattamalla, liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla 261 silikageelin läpi käyttämällä etyyliasetaatinja heksaanin välistä 1:2 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 1,29 g otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 90-93 °C.
5 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13) δ ppm: 0,60 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 0,80 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 0,80-1,00 (2H, multipletti); 1,00-1,13 (2H, multipletti); 10 1,58 (3H, singletti); 1,75-2,05 (4H, multipletti); 3,90 (1H, leveä singletti); 7,23-7,43 (15H, multipletti).
15 VALMISTUSESIMERKKI18 5-Syano-4-(l-hydroksi-2-metyylipropyyli)-2-propyyli-l-trityyli-imidatsoli
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu valmistusesimerkissä 17, mutta 20 käyttämällä 5,00 g 5-syano-4-propionyyli-2-propyyli-l-trityyli-imidatsolia (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 16) ja 12,5 ml metyylimagnesi-umbromidin 1 M liuosta tetrahydrofuraanissa, saatiin 3,32 g otsikkoyhdistettä kiteisen pulverin muodossa, jonka sulamispiste oli 120 °C (pehmeni lämpötilassa 110 °C).
25
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13) δ ppm: 0,50 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 0,80 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 0,80-1,00 (2H, multipletti); 30 1,07-1,12 (2H, multipletti); 1,58 (3H, singletti); 262 1,74-2,00 (4H, multipletti); 3,90 (1H, leveä singletti); 7,24-7,37 (15H, multipletti).
5 VALMISTUSESIMERKKI19 2-Butyyli-5-syano-l-4-(l-hydroksi-l-metyylipropyyli)imidatsoli
Seosta, joka sisälsi 1,21 g 2-butyyli-5-syano-4-(l-hydroksi-l-metyylipropyyli)-l-10 trityyli-imidatsolia (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 17) ja 20 ml 75 % t/t vesipitoista etikkahappoa, sekoitettiin lämpötilassa 50 °C 1 tunnin ajan, jonka jälkeen seos jäähdytettiin ja trityylialkoholin kerrostuneet kiteet poistettiin suodattamalla. Suodos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja jäljellä oleva vesi ja etikkahappo tislattiin pois tolueeniatseotrooppina alennetussa 15 paineessa. Jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä metyleenikloridin ja metanolin välistä 9:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 0,47 g otsikkoyhdistettä kiteisen pulverin muodossa, jonka sulamispiste oli 139-142 °C.
20 Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 0,74 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 0,87 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,21-1,34 (2H, multipletti); 25 1,49 (3H, singletti); 1,53-1,64 (2H, multipletti); 1,72 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); 2,56 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 5,45 (1H, singletti).
30 263 VALMISTUSESIMERKKI20 5-Syano-4-(l-hydroksi-l-metyyIipropyyIi)-2-propyyli-imidatsoli 5 Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu valmistusesimerkissä 19, mutta käyttämällä 1,20 g 5-syano-4-(l-hydroksi-l-metyylipropyyli)-2-propyyli-l-trityyli-imidatsolia (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 18), saatiin 0,48 g otsikkoyhdistettä kiteisen pulverin muodossa, jonka sulamispiste oli 157-159 °C.
10
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,89 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 0,98 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,57 (3H, singletti); 15 1,76 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); 1,83-2,08 (2H, multipletti); 2,00 (1H, singletti); 2,67 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz).
20 VALMISTUSESIMERKKI 21
Metyyli-2-butyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)imidatsoli-5-karboksylaatti
Liuos, joka sisälsi 9,73 g dimetyyli-2-butyyli-imidatsoli-4,5-dikarboksylaattia 25 (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 4) 100 ml:ssa tetrahydrofu-raania, jäähdytettiin lämpötilaan -30 °C typpiatmosfaärissä ja 162 ml metyylimag-nesiumbromidin 1 M liuosta tetrahydrofuraanissa, lisättiin pisara kerrallaan tähän liuokseen lämpötilassa -30 °C - -20 °C. Tuloksena saatua seosta sekoitettiin lämpötilassa 0 °C 2,5 tuntia ja sitten etyyliasetaatti ja ammoniumkloridin vesiliuos 30 lisättiin siihen. Etyyliasetaattikerros erotettiin ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla, jonka jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa pai- 264 neessa. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä metanolin ja metyleenikloridin välistä 1:20 tilavuusseosta eluent-tina, jolloin saatiin 7,15 g otsikkoyhdistettä öljyn muodossa. Yhdiste kiteytettiin antamalla sen seistä huoneen lämpötilassa, jolloin saatiin tuote, jonka sulamispiste 5 oli 60-65 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,88 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,0-2,0 (4H, multipletti); 10 1,64 (6H, singletti); 2,69 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 3,84 (3H, singletti); 7,35 (2H, leveä singletti).
15 VALMISTUSESIMERKKI22
Pivaloyylioksimetyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5- karboksylaatti 20 22(i) 4-(l-Hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksyyli-happo
Liuos, joka sisälsi 0,28 g litiumhydroksidin monohydraattia 5 mkssa vettä, lisättiin liuokseen, joka sisälsi 0,48 g etyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-25 propyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia (valmistettu kuten on kuvattu valmis-tusesimerkissä 9) 5 ml:ssa metanolia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseoksen pH säädettiin arvoon 2,3 lisäämällä 6,67 ml 1 N vesipitoista kloorivetyhappoa ja seos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa noin 2 ml:n tilavuuteen. Kiteet, jotka saostuivat, 30 kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 0,20 g otsikkoyhdistettä, jonka sulmaispiste oli 232 °C (hajoamisen myötä).
265
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 0,87 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,48 (6H, singletti); 5 1,65 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 2,62 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz).
22(H) Pivaloyylioksimetyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imi-datsoli-5-karboksylaatti 10 1.76 ml N-N-di-isopropyylietyyliamiinia lisättiin suspensioon, joka sisälsi 1,14 g 4-( 1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5 -karboksyylihappoa [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (i) edellä] 12 ml:ssa N,N-dimetyyliasetamidia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 10 minuuttia; sitten lisättiin 1,36 ml pivaloyylioksimetyylikloridia. Reaktioseosta sekoitettiin lämpötilassa 60 °C 4 tuntia, jonka jälkeen se sekoitettiin etyyliasetaatin ja veden kanssa. Etyyliasetaattikerros erotettiin ja väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Kiteet, jotka saostuivat, trituroitiin di-isopropyylieetterillä ja kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 1,53 g otsikkoyhdistettä, jonka sulamis-20 piste oli 177 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,99 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,22 (9H, singletti); 25 1,62 (6H, singletti); 1.76 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 2,70 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 5,15 (1 h, leveä singletti), 5,95 (2h, singletti).
VALMISTUSESIMERKKI23 30 266
Etyyli-4-(l-hydroksietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti 23(i) 4-Asetyyli-2-propyyli-imidatsoIi-5-karbonitriili 5 194 ml metyylimagnesiumbromidin 1 M liuosta tetrahydrofuraanissa lisättiin pisara kerrallaan lämpötilassa 10 °C - 15 °C ja typpiatmosfaärissä liuokseen, joka sisälsi 10 g 2-propyyli-imidatsoli-4,5-dikarbonitriiliä (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 10) 100 ml:ssa tetrahydrofuraania ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin lämpötilassa 10 °C - 15 °C 30 minuuttia. Reaktioseos jäähdytettiin 10 sitten ja 200 ml etyyliasetaattia ja 100 ml ammoniumkloridin kyllästettyä vesiliuosta lisättiin siihen. Sitten seos tehtiin happamaksi lisäämällä kaliumbisulfaatin vesiliuosta. Orgaaninen kerros erotettiin ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös ajettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä etyyliasetaa-15 tin ja heksaanin välistä 1:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 9,18 g otsik-koyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 93-95 °C.
Ydinmagneettinenresonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 20 0,99 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,83 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 2,71 (3 H, singletti); 2,82 (2H, tripletti, J = 8 Hz).
25 23(ii) Etyyli-4-asetyyli-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti
Seos, joka sisälsi 4,0 g 4-asetyyli-2-propyyli-imidatsoli-5-karbonitriiliä [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (i) edellä] ja 60 ml 6 N vesipitoista kloorivety-happoa kuumennettiin palautuksessa sekoittamalla 8 tuntia. Sitten reaktioseos 30 väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja konsentraatti liuotettiin etanoliin, jonka jälkeen se jälleen väkevöitiin samalla tavalla. Jäännös liuotettiin etano- 267 liin ja liuotin tislattiin jälleen pois. Kun tämä liuottaminen ja väkevöinti oli suoritettu kaikkiaan viisi kertaa, jäännös liuotettiin 60 ml:aan etanolia. Kloorivetyvirta kuplitettiin tuloksena saadun liuoksen läpi huoneen lämpötilassa 20 minuuttia ja sitten liuoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Sitten se väkevöi-5 tiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin etyyliasetaatin ja natriumvetykarbonaatin vesiliuokseen ja liuos neutralisoitiin lisäämällä natrium-vetykarbonaattia. Etyyliasetaattikerros erotettiin ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa kolon-nikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä etyyliasetaatin ja heksaanin välis-10 tä 1:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 3,07 g otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 76-78 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,96 (3H. tripletti, J = 7,5 Hz); 15 1,39 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,82 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 2,75 (3H, singletti); 2,80 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4,44 (2H, kvartetti, J = 7 Hz).
20 23(iii) Etyyli-4-(l-hydroksietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti 125 mg natriumboorihydridiä lisättiin liuokseen, joka sisälsi 1,50 g etyyli-4-asetyyli-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu 25 vaiheessa (ii) edellä] 15 ml:aan etanolia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. 2 ml asetonia lisättiin ja seosta sekoitettiin vielä 10 minuuttia. Sitten reaktioseos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja konsentraatti liuotettiin metanoliin. Liuos väkevöitiin uudelleen haihduttamalla alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla 30 silikageelin läpi käyttämällä metyleenikloridin ja metanolin välistä 1:20 ja 1:10 268 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 1,32 g otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 151-153 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 5 0,95 (3H. tripletti, J = 7,5 Hz); 1,38 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,74 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 2,67 (2H, tripletti, J = 8 Hz); 4,34 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 10 5,28 (1H, kvartetti, J = 6,5 Hz).
VALMISTUSESIMERKKI24
Etyyli-2-butyyli-4-(l-hydroksietyyli)imidatsoli-5-karboksylaatti 15 24(i) 4-Asetyyli-2-butyyli-imidatsoli-5-karbonitriili
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu valmistusesimerkissä 23 (i), mutta käyttämällä 10 g 2-butyyli-imidatsoli-4,5-dikarbonitriiliä (valmistettu kuten on 20 kuvattu valmistusesimerkissä 1), saatiin 9,15 g otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 77-78 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,93 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 25 1,0-2,1 (4H, multipletti); 2,72 (3H, singletti); 2,89 (2H, tripletti, J = 7 Hz).
269 24(ii) EtyyIi-4-asetyyli-2-butyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu valmistusesimerkissä 23(ii), mutta käyttämällä 1,00 g 4-asetyyli-2-butyyli-imidatsoli-5-karbonitriiliä [valmistettu 5 kuten on kuvattu vaiheessa (i) edellä], saatiin 0,92 g otsikkoyhdistettä viskoottisen öljyn muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,88 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 10 1,1-2,1 (4H, multipletti); 1,33 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 2,74 (3H, singletti); 2,82 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4,38 (2H, kvartetti, J = 7 Hz).
15 24(iii) Etyyli-2-butyyli-4-(l-hydroksietyyli)imidatsoli-5-karboksylaatti
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu valmistusesimerkissä 23(iii), mutta käyttämällä 0,64 g etyyli-4-asetyyli-2-butyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia 20 [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (ii) edellä], saatiin 0,55 g otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 149 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,91 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 25 1,37 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,3-1,42 (2H, multipletti); 1,50 (3H, dubletti, J = 6,5 Hz); 1.69 (2H, kvintetti, J = 7,5 Hz); 2.69 (2H, tripletti, J = 8 Hz); 30 4,34 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 5,26 (1H, kvartetti, J = 6,5 Hz).
VALMISTUSESIMERKKI25 270 2-Butyyli-4-propionyyIi-imidatsoli-5-karbonitriili 5 Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu valmistusesimerkissä 24(i), mutta käyttämällä etyylimagnesiumbromidia metyylimagensiumbromidin sijasta saatiin otsikkoyhdiste, jonka sulamispiste oli 84-85 °C, 51,9 %:n saantina.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 10 0,95 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,0-2,2 (4H, multipletti); 1,28 (3H, tripletti, J = 7,0 Hz); 2.88 (2H, tripletti, J = 7 Hz); . 3,15 (2H, kvartetti, J = 7 Hz).
15 VALMISTUSESIMERKKI 26 2-Butyyli-4-butyryyli-imidatsoli-5-karbonitriili 20 Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu valmistusesimerkissä 24(i), mutta käyttämällä propyylimagnesiumbromidia metyylimagensiumbromidin sijasta saatiin otsikkoyhdiste, jonka sulamispiste oli 91-92 °C, 57,2 %:n saantina.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 25 1,02 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,11 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,3-1,6 (2H, multipletti); 1,7-2,0 (4H, multipletti); 2.88 (2H, tripletti, J = 8 Hz); 30 3,13 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz).
VALMISTUSESIMERKKI27 271 2-Butyyli-4-isobutyryyli-imidatsoli-5-karbonitriili 5 Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu valmistusesimerkissä 24(i), mutta käyttämällä isopropyylimagnesiumbromidia metyylimagensiumbromidin sijasta saatiin otsikkoyhdiste, jonka sulamispiste oli 88-89 °C, 36,2 %:n saantina.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 10 0,94 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,0-2,1 (4H, multipletti); 1,30 (6H, dubletti, J = 7 Hz); 2,91 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 3,71 (1H, septetti, J = 7 Hz).
15 VALMISTUSESIMERKKI 28 4-Butyryyli-2-propyyli-imidatsoli-5-karbonitriili 20 Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu valmistusesimerkissä 24(i), mutta käyttämällä 2-propyyli-imidatsoli-4,5-dikarbonitriiliä (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 10) ja propyylimagnesiumbromidia, saatiin otsikko-yhdiste, jonka sulamispiste oli 94-95 °C, 49,8 %:n saantina.
25 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 1,00 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,04 /3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,7-1,9 (4H, multipletti); 2,79 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 30 3,06 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz).
VALMISTUSESIMERKKI29 272 2-Butyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyIi)imidatsoli-5-karbonitriili 5 Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu valmistusesimerkissä 23(i), mutta käyttämällä 4-asetyyli-3-butyyli-imidatsoli-5-karbonitriiliä [valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 24(i)] ja liuosta, joka sisälsi metyylimagnesiumbro-midia tetrahydrofuraanissa, saatiin otsikkoyhdiste, jonka sulamispiste oli 171-172 °C, 66,3 %:n saantina.
10
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3 + CD3OD) δ ppm: 0,91 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,0-2,1 (4H, multipletti); 1,62, (6H, singletti); 15 2,69 (2H, tripletti, J = 7 Hz).
VALMISTUSESIMERKKI 30 2-Butyyli-4-[l-hydroksi-2-metyyli-l-(l-metyylietyyli)propyyli]imidatsoli-5-20 karbonitriili
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu valmistusesimerkissä 23(i), mutta käyttämällä 2-butyyli-4-isobutyryyli-imidatsoli-5-karbonitriiliä (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 27) ja liuosta, joka sisälsi isopropyylimagnesi-25 umbromidia tetrahydrofuraanissa, saatiin otsikkoyhdiste, jonka sulamispiste oli 63- 65 °C 87 %:n saantina.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 30 0,7-1,0 (3H, multipletti); 0,87 (6H, dubletti, J = 7 Hz); 273 0,91 (6H, dubletti, J = 7 Hz); 1.0- 2,1 (4H, multipletti); 2.0- 2,9 (2H, multipletti); 2,71 (2H, tripletti, J = 7 Hz).
5 VALMISTUSESIMERKKI31 (5-Metyyli-2-okso-1,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti 10 1,76 ml N,N-di-isopropyylietyyliamiinia lisättiin suspensioon, joka sisälsi 1,0 g 4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksyylihappoa [valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 22(i)] 10 ml:ssa N,N- dimetyyliasetamidia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 10 minuuttia, jonka jälkeen lisättiin 1,12 g (5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyylikloridia ja seosta sekoitettiin lämpötilassa 60 °C 4 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos sekoitettiin etyyliasetaatilla ja vedellä. Etyyliasetaattikerros erotettiin ja väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja konsentraatti puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä metanolin ja mety-20 leenikloridin välistä 1:15 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 1,14 g otsikko-yhdistettä viskoottisen öljyn muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,94 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 25 1,62 (6H, singletti); 1,6-1,8 (2H, multipletti); 2,19 (3H, singletti); 2,67 (2H, tripletti, J = 8 Hz); 5,03 (2H, singletti).
VALMISTUSESIMERKKI 32 30 274
Ftalidyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5- karboksylaatti
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu valmistusesimerkissä 31, mutta 5 käyttämällä 1,06 g 4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksyylihappoa [valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 22(i)] ja 1,15 g 3-bromiftalidia, saatiin 1,63 g otsikkoyhdistettä amorfisen kiinteän aineen muodossa.
10 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,92 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,64 (6H, singletti); 1,6-1,75 (2H, multipletti); 2,63 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 15 7,63-7,79 (4H, multipletti); 7,91 (1H, dubletti, J = 8,5 Hz).
VALMISTUSESIMERKKI33 20 Isopropoksikarbonyylioksimetyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyylu)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu valmistusesimerkissä 22(ii), mutta käyttämällä 1,06 g 4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-25 karboksyylihappoa [valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 22(i)] ja 0,83 g isopropoksikarbonyylioksimetyylikloridia, saatiin 1,22 g otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 144-146 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 30 0,98 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,32 (6H, dubletti, J = 6,5 Hz); 275 1,62 (6H, singletti); 1,76 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 2,69 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4,93 (1H, kvintetti, J = 6,5 Hz); 5 5,95 (2H, singletti).
VALMISTUSESIMERKKI34 2-Etyyli-imidatsoli-4,5-dikarbonitriili 10
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu valmistusesimerkissä 1, mutta käyttämällä 53,3 g diaminomaleonitriiliä ja 91,3 g trietyyliortopropionaattia, saatiin 59,5 g otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 179-181 °C.
15 VALMISTUSESIMERKKI 35 2-Etyyli-imidatsoli-4,5-dikarboksyylihappo 20 Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu valmistusesimerkissä 2, mutta käyttämällä 45,0 g 2-etyyli-imidatsoli-4,5-dikarbonitriiliä (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 34), saatiin 31,2 g otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 265-268 °C.
25 VALMISTUSESIMERKKI 36
Dietyyli-2-etyyli-imidatsoli-4,5-dikarboksylaatti
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu valmistusesimerkissä 3, mutta 30 käyttämällä 35,0 g 2-etyyli-imidatsoli-4,5-dikarboksyylihappoa (valmistettu kuten
Claims (3)
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisen kohonneen verenpaineen hoitoon ja ennaltaehkäisyyn käyttökelpoisen 4'-( 1 H-imidatsol-1 -yylimetyyli)-1,1 '-bifenyylijohdan-5 naisen valmistamiseksi, t»2 R1__ -N I \_Ur3 'OR4 ch2 R5 rl I Φ O jossa kaavassa R1 on propyyliryhmä; 10 R ja R ovat kumpikin metyyliryhmä; R4 on vetyatomi;
15 R5 on karboksiryhmä tai kaavan COOR5a mukainen ryhmä missä R5a on (5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyliryhmä; R7 on tetratsol-5-yyliryhmä bentseenirenkaan 2-asemassa; 281 ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi; tunnettu siitä, että menetelmä käsittää seuraavat vaiheet: 5 annetaan kaavan (II) mukaisen yhdisteen reagoida: ΪΛ. m H R missä: R1 on määritelty kuten edellä ja Rd on seuraavan kaavan mukainen ryhmä f -C—R3 OR4 10 missä R2, R3 ja R4 on määritelty kuten edellä, j /* f taiR on kaavan-COOR mukainen ryhmä, jossa R on karboksia suojaava ryhmä, tai Rd on kaavan -COR2 mukainen ryhmä, jossa R2 on määritelty kuten edellä tai 15 Rd on syanoryhmä; ja Re on syanoryhmä, karboksiryhmä tai kaavan -COORf mukainen ryhmä, jossa Rf on määritelty kuten edellä, 20 kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa: 282 X 9H2 rl (πΐ) Λ„ missä R7a on suojattu karboksiryhmä, syanoryhmä, suojattu tetratsol-5-yyliryhmä, karbamoyyliryhmä tai alkyylikarbamoyyliryhmä; ja X on halogeeniatomi; 5 jolloin saadaan kaavan (IV) mukainen yhdiste: N--X I R* CHj A I J ον) missä Rd, Re, R1 ja R7a on määritelty kuten edellä; ja 283 missä tahansa järjestyksessä poistetaan suojaryhmät ja tarvittaessa muunnetaan mainittu ryhmä Rd seuraavan kaavan mukaiseksi ryhmäksi f -C—R.3 i OR* missä R2, R3 ja R1 on määritelty kuten edellä, 5 ja tarvittaessa muunnetaan mainittu ryhmä Re ryhmäksi R2, tai muunnetaan mai- 7a 7 nittu ryhmä R ryhmäksi R , jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste; ja valinnaisesti muodostetaan tuotteen suola. 10
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, missä R2 on kaavan -COORSa mukainen ryhmä, missä R5a on (5-metyyli-2-okso-1,3 -dioksolen-4-yyli)metyyliryhmä.
2-Propyyli-4-pivaloyyli-imidatsoli-5-karbonitriili 20 Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu valmistusesimerkissä 40, mutta käyttämällä 3,2 g 2-propyyli-imidatsoli-4,5-dikarbonitriiliä (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 10) ja 33 ml 2 M t-butyylimagnesiumkloridin liuosta dietyylieetterissä, saatiin 2,35 g otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden 25 sulamispiste oli 176-178 °C. Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,93 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,36 (9H, singletti); 30 1,75 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 2,68 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz). 280
2-Butyyli-4-pivaloyyli-imidatsoli-5-karbonitriili Liuos, joka sisälsi 10.4 g 2-butyyli-imidatsoli-4,5-dikarbonitriiliä (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 1) 150 ml:ssa metyleenikloridia lisättiin 30 pisara kerrallaan typpiatmofaärissä lämpötilassa 10-15 °C 100 ml:aan liuosta, joka sisälsi 2 M t-butyylimagnesiumkloridia dietyylieetterissä ja seosta sekoitettiin 279 samassa lämpötilassa tunnin ajan. Sitten lisättiin 200 ml etyyliasetaattia ja 100 ml vesipitoista kaliumvetysulfaattia pisara kerrallaan reaktioseokseen ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 minuuttia. Tämän jälkeen liukenemattomat aineet poistettiin suodattamalla ja orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin vedettömän 5 magnesiumsulfaatin avulla ja väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä etyyliasetaatin ja heksaanin välistä 1:3 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 7,95 g otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 135-137 °C.
10 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,95 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,42 (2H, septetti, J = 7,5 Hz); 1,46 (9H, singletti); 1,75 (2H, kvintetti, J = 7,5 Hz); 15 2,79 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz). VALMISTUSESIMERKKI41
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettava yhdiste on 4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yylijfenyyli] fenyyli} metyyli-imidatsoli-5-karboksyylihappo. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistet-20 tava yhdiste on (5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-1 - {4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli jmetyyli- 2 imidatsoli-5-karboksylaatti. 284
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI955248A FI112941B (fi) | 1991-02-21 | 1995-11-02 | Menetelmä kohonneen verenpaineen hoitoon ja ennaltaehkäisyyn käyttökelpoisten 4'-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,1'-bifenyylijohdannaisten valmistamiseksi |
Applications Claiming Priority (12)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2709891 | 1991-02-21 | ||
JP2709891 | 1991-02-21 | ||
JP9658891 | 1991-04-26 | ||
JP9658891 | 1991-04-26 | ||
JP13488991 | 1991-06-06 | ||
JP13488991 | 1991-06-06 | ||
JP16713891 | 1991-07-08 | ||
JP16713891 | 1991-07-08 | ||
JP17397291 | 1991-07-15 | ||
JP17397291 | 1991-07-15 | ||
JP18484191 | 1991-07-24 | ||
JP18484191 | 1991-07-24 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI920749A0 FI920749A0 (fi) | 1992-02-20 |
FI920749A FI920749A (fi) | 1992-08-22 |
FI112942B true FI112942B (fi) | 2004-02-13 |
FI112942B3 FI112942B3 (fi) | 2012-03-13 |
Family
ID=27549327
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI920749A FI112942B3 (fi) | 1991-02-21 | 1992-02-20 | Menetelmä kohonneen verenpaineen hoitoon ja ennaltaehkäisyyn käyttökelpoisten 4'-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,1' -bifenyylijohdannaisten valmistamiseksi |
FI955248A FI112941B (fi) | 1991-02-21 | 1995-11-02 | Menetelmä kohonneen verenpaineen hoitoon ja ennaltaehkäisyyn käyttökelpoisten 4'-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,1'-bifenyylijohdannaisten valmistamiseksi |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI955248A FI112941B (fi) | 1991-02-21 | 1995-11-02 | Menetelmä kohonneen verenpaineen hoitoon ja ennaltaehkäisyyn käyttökelpoisten 4'-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,1'-bifenyylijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP0545912B1 (fi) |
JP (1) | JPH07121918B2 (fi) |
KR (1) | KR0128289B1 (fi) |
CN (3) | CN1045770C (fi) |
AT (2) | ATE200777T1 (fi) |
CA (2) | CA2061607C (fi) |
CZ (1) | CZ289194B6 (fi) |
DE (6) | DE10299043I2 (fi) |
DK (2) | DK0545912T3 (fi) |
ES (2) | ES2156866T3 (fi) |
FI (2) | FI112942B3 (fi) |
GR (2) | GR3035906T3 (fi) |
HK (2) | HK1011361A1 (fi) |
HU (3) | HU223338B1 (fi) |
IE (1) | IE920540A1 (fi) |
IL (3) | IL114996A (fi) |
IS (1) | IS1756B (fi) |
LU (4) | LU91056I2 (fi) |
NL (3) | NL300133I2 (fi) |
NO (6) | NO304516B3 (fi) |
NZ (1) | NZ241681A (fi) |
PT (2) | PT503785E (fi) |
RU (1) | RU2128173C1 (fi) |
Families Citing this family (103)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5616599A (en) * | 1991-02-21 | 1997-04-01 | Sankyo Company, Limited | Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use |
PT573218E (pt) * | 1992-06-02 | 2001-06-29 | Sankyo Co | 4-carbonilimidazoles como antagonistas de angiotensina ii e sua utilizacao terapeutica |
RU2109736C1 (ru) * | 1992-12-17 | 1998-04-27 | Санкио Компани Лимитед | Производные бифенила и способ их получения |
US5395844A (en) * | 1993-06-10 | 1995-03-07 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Imidazole 5-position substituted angiotensin II antagonists |
RU2123847C1 (ru) * | 1994-03-16 | 1998-12-27 | Санкио Компани Лимитед | Лекарственное средство и способ лечения повышенного глазного давления и/или глаукомы |
TW442301B (en) | 1995-06-07 | 2001-06-23 | Sanofi Synthelabo | Pharmaceutical compositions containing irbesartan |
AUPN786896A0 (en) | 1996-02-02 | 1996-02-29 | Telstra Corporation Limited | A network fault system |
RU2183128C2 (ru) | 1996-07-15 | 2002-06-10 | Санкио Компани Лимитед | Фармацевтическая композиция |
WO1998034922A1 (fr) * | 1997-02-05 | 1998-08-13 | Sankyo Company, Limited | Agent destine a la prophylaxie ou la therapie des complications diabetiques |
WO2000078727A1 (fr) * | 1999-06-22 | 2000-12-28 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Methode de preparation de derives d'imidazole |
SE9903028D0 (sv) | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Astra Ab | New use |
PE20010781A1 (es) | 1999-10-22 | 2001-08-08 | Takeda Chemical Industries Ltd | Compuestos 1-(1h-imidazol-4-il)-1-(naftil-2-sustituido)etanol, su produccion y utilizacion |
JP4521844B2 (ja) * | 2000-04-18 | 2010-08-11 | 日本曹達株式会社 | 4,5−ジシアノイミダゾールの製造方法 |
AU2001284413A1 (en) * | 2000-08-30 | 2002-03-13 | Sankyo Company Limited | Medicinal compositions for preventing or treating heart failure |
US8168616B1 (en) | 2000-11-17 | 2012-05-01 | Novartis Ag | Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension |
NZ525913A (en) * | 2000-11-21 | 2004-05-28 | Sankyo Co | A pharmaceutical composition |
NZ531346A (en) * | 2001-08-28 | 2005-10-28 | Sankyo Co | Medicinal compositions containing angiotensin II receptor antagonist |
KR101194453B1 (ko) | 2003-01-31 | 2012-10-24 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 동맥 경화 및 고혈압증의 예방 및 치료를 위한 의약 |
CN1197866C (zh) * | 2003-03-21 | 2005-04-20 | 上海医药工业研究院 | 4,6-二氢呋喃并[3,4-d]咪唑-6-酮衍生物及其盐和制备方法 |
EP1614428A4 (en) * | 2003-04-15 | 2010-01-06 | Sankyo Co | MEDICAMENT FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF ANGIOGENIC OCULAR DISEASES |
US7732162B2 (en) | 2003-05-05 | 2010-06-08 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases |
GB0316546D0 (en) | 2003-07-15 | 2003-08-20 | Novartis Ag | Process for the manufacture of organic compounds |
EP2428516A1 (en) | 2003-11-19 | 2012-03-14 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel phosphorus-containing thyromimetics |
GB0327839D0 (en) | 2003-12-01 | 2003-12-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP2005206603A (ja) * | 2004-01-21 | 2005-08-04 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | カンデサルタンシレキセチルの調製 |
GB0402262D0 (en) | 2004-02-02 | 2004-03-10 | Novartis Ag | Process for the manufacture of organic compounds |
US7692023B2 (en) | 2004-02-11 | 2010-04-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Candesartan cilexetil polymorphs |
US7157584B2 (en) | 2004-02-25 | 2007-01-02 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Benzimidazole derivative and use thereof |
US20080161321A1 (en) | 2004-03-17 | 2008-07-03 | David Louis Feldman | Use of Renin Inhibitors in Therapy |
US7528258B2 (en) * | 2004-09-02 | 2009-05-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Preparation of olmesartan medoxomil |
EP1799199B1 (en) | 2004-10-08 | 2012-03-28 | Novartis AG | Use of renin inhibitors for the prevention or treatment of diastolic dysfunction or diastolic heart failure |
WO2006046593A1 (ja) | 2004-10-27 | 2006-05-04 | Daiichi Sankyo Company, Limited | 2以上の置換基を有するベンゼン化合物 |
JP2007525504A (ja) * | 2004-12-30 | 2007-09-06 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | 2.5よりも高いpHでオルメサルタンメドキソミルを調製するための方法 |
WO2006073519A1 (en) * | 2005-01-03 | 2006-07-13 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Olmesartan medoxomil with reduced levels of impurities |
DE602006010364D1 (de) * | 2005-04-22 | 2009-12-24 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Pharmazeutikum zur prävention oder behandlung von metabolischer knochenkrankheit |
US7943779B2 (en) * | 2005-07-29 | 2011-05-17 | Krka | Process for the preparation of olmesartan medoxomil |
EP1816131A1 (en) * | 2006-02-06 | 2007-08-08 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Process for the preparation of olmesartan medoxomil |
CZ299265B6 (cs) * | 2005-10-20 | 2008-05-28 | Zentiva, A. S. | Zpusob výroby 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu (candesartan cilexetilu) |
CZ299902B6 (cs) * | 2005-10-27 | 2008-12-29 | Zentiva, A. S | Zpusob odstranování trifenylmethanové chránicí skupiny u prekurzoru antihypertenzních léciv |
EP1801111B1 (en) * | 2005-12-20 | 2014-07-16 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Novel polymorph forms of olmesartan medoxomil |
JP5047156B2 (ja) * | 2006-02-27 | 2012-10-10 | 武田薬品工業株式会社 | 医薬パッケージ |
ATE526963T1 (de) | 2006-05-04 | 2011-10-15 | Lek Pharmaceuticals | Pharmazeutische zusammensetzung mit olmesartan- medoxomil |
WO2007148344A2 (en) * | 2006-06-19 | 2007-12-27 | Matrix Laboratories Limited | Process for the preparation of olmesartan medoxomil |
US8242151B2 (en) | 2007-02-07 | 2012-08-14 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Tricyclic compounds |
CA2679446C (en) | 2007-03-01 | 2016-05-17 | Probiodrug Ag | New use of glutaminyl cyclase inhibitors |
EP2141160A4 (en) * | 2007-03-23 | 2011-06-29 | Daiichi Sankyo Co Ltd | GROUND CRYSTAL OLMESARTAN MEDOXOMIL |
US9656991B2 (en) | 2007-04-18 | 2017-05-23 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
TWI448284B (zh) * | 2007-04-24 | 2014-08-11 | Theravance Inc | 雙效抗高血壓劑 |
CN101311168B (zh) * | 2007-05-21 | 2010-12-08 | 上海医药工业研究院 | 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯的制备方法 |
CN101311169B (zh) * | 2007-05-21 | 2011-03-16 | 上海医药工业研究院 | 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法 |
EP2170930B3 (en) | 2007-06-04 | 2013-10-02 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
GB0710680D0 (en) * | 2007-06-05 | 2007-07-11 | Generics Uk Ltd | Novel crystalline form of olmesartan medoxmil |
WO2009001661A1 (ja) * | 2007-06-22 | 2008-12-31 | Daiichi Sankyo Company, Limited | アルツハイマー病の予防又は治療のための医薬 |
JP2011522828A (ja) | 2008-06-04 | 2011-08-04 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト |
ES2540062T3 (es) | 2008-06-09 | 2015-07-08 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Procedimiento de producción de un compuesto de 1-bifenilmetilimidazol |
AU2009270833B2 (en) | 2008-07-16 | 2015-02-19 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
JP5559689B2 (ja) | 2008-08-06 | 2014-07-23 | 協和発酵キリン株式会社 | 3環系化合物 |
WO2010054515A1 (zh) | 2008-11-17 | 2010-05-20 | 上海医药工业研究院 | 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯的制备方法 |
JP2009102340A (ja) * | 2008-12-04 | 2009-05-14 | Daiichi Sankyo Co Ltd | イミダゾール誘導体の製造法(2) |
WO2010093601A1 (en) | 2009-02-10 | 2010-08-19 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use |
WO2010126014A1 (ja) | 2009-04-28 | 2010-11-04 | 第一三共株式会社 | 新規溶媒和物結晶 |
TWI539948B (zh) | 2009-04-28 | 2016-07-01 | 第一三共股份有限公司 | 奧美沙坦酯之製造方法 |
MX2012002993A (es) | 2009-09-11 | 2012-04-19 | Probiodrug Ag | Derivados heterociclicos como inhibidores de ciclasa glutaminilo. |
CN102050816A (zh) * | 2009-10-28 | 2011-05-11 | 北京万全阳光医学技术有限公司 | 一种合成奥美沙坦酯的方法 |
HUP0900788A2 (en) | 2009-12-16 | 2011-11-28 | Sanofi Aventis | Process for producing 4-bromomethyl-biphenyl derivatives |
WO2011083112A2 (en) | 2010-01-05 | 2011-07-14 | Ratiopharm Gmbh | Solid oral dosage form containing olmesartan medoxomil |
WO2011107530A2 (en) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors |
JP5688745B2 (ja) | 2010-03-10 | 2015-03-25 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼ(qc、ec2.3.2.5)の複素環阻害剤 |
EP2560953B1 (en) | 2010-04-21 | 2016-01-06 | Probiodrug AG | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
JP5137996B2 (ja) * | 2010-04-28 | 2013-02-06 | 日本曹達株式会社 | 4,5−ジシアノイミダゾールの製造方法 |
IT1400311B1 (it) | 2010-05-10 | 2013-05-24 | Menarini Int Operations Lu Sa | Associazione di inibitori della xantina ossidasi e antagonisti del recettore dell'angiotensina ii e loro uso. |
EP2425859A1 (en) | 2010-08-08 | 2012-03-07 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret Anonim Sirketi | Olmesartan formulations |
US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
CN102060778B (zh) * | 2010-12-24 | 2012-05-23 | 江苏江神药物化学有限公司 | 一种4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的合成方法 |
CN102206208A (zh) * | 2010-12-24 | 2011-10-05 | 上海现代制药股份有限公司 | 含低水平杂质的奥美沙坦酯的制备方法 |
ES2570167T3 (es) | 2011-03-16 | 2016-05-17 | Probiodrug Ag | Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa |
TW201311678A (zh) | 2011-08-03 | 2013-03-16 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | 二苯并氧呯衍生物 |
BR112014014527A2 (pt) | 2011-12-15 | 2017-06-13 | Takeda Pharmaceuticals Usa Inc | combinações de azilsartan e clorotalidona para tratar hipertensão em pacientes negros |
CN103304550B (zh) * | 2012-03-16 | 2016-01-27 | 湖南欧亚生物有限公司 | 一种奥美沙坦酯的制备方法 |
US9624181B2 (en) | 2012-08-31 | 2017-04-18 | Api Corporation | Method for producing biaryl compound |
JP5881837B2 (ja) | 2012-09-26 | 2016-03-09 | 株式会社エーピーアイ コーポレーション | テトラゾール化合物の脱保護方法 |
JP6218084B2 (ja) | 2012-10-04 | 2017-10-25 | 国立研究開発法人国立循環器病研究センター | 悪性腫瘍転移抑制用医薬 |
CN103012382B (zh) * | 2012-12-05 | 2016-10-05 | 迪沙药业集团有限公司 | 一种奥美沙坦酯的制备方法 |
CN103044407A (zh) * | 2012-12-20 | 2013-04-17 | 安徽悦康凯悦制药有限公司 | 奥美沙坦酯的制备方法 |
CN103965167A (zh) * | 2013-01-29 | 2014-08-06 | 通化济达医药有限公司 | 咪唑羧酸衍生物 |
JP2014152127A (ja) * | 2013-02-06 | 2014-08-25 | Tokuyama Corp | オルメサルタンメドキソミルの製造方法 |
CA2905435A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
WO2014151206A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
EP3004138B1 (en) | 2013-06-05 | 2024-03-13 | Bausch Health Ireland Limited | Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same |
EP3025711B1 (en) | 2013-07-23 | 2020-11-18 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Medicine for preventing or treating hypertension |
CN103880825B (zh) * | 2014-03-14 | 2019-03-05 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种高纯的三苯甲基奥美沙坦酯的制备工艺 |
CN104356069B (zh) * | 2014-11-18 | 2016-09-14 | 黄冈鲁班药业有限公司 | 奥美沙坦酯中间体4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法及应用 |
CN104447564B (zh) * | 2014-11-24 | 2016-08-31 | 广州天赐高新材料股份有限公司 | 高纯度4,5-二氰基-2-三氟甲基咪唑及其盐的制备方法 |
CN104402873A (zh) * | 2014-12-02 | 2015-03-11 | 千辉药业(安徽)有限责任公司 | 一种奥美沙坦酯中间体的制备方法 |
CN105481842A (zh) * | 2015-12-15 | 2016-04-13 | 江苏中邦制药有限公司 | 一种奥美沙坦酯的制备方法 |
EP3434284A4 (en) | 2016-03-24 | 2019-11-13 | Daiichi Sankyo Company, Limited | MEDICINE FOR THE TREATMENT OF KIDNEY DISEASE |
CN106749195A (zh) * | 2016-12-30 | 2017-05-31 | 青岛黄海制药有限责任公司 | 一种奥美沙坦酯中间体杂质合成、鉴定的方法 |
CN107474042A (zh) * | 2017-09-07 | 2017-12-15 | 浙江华海致诚药业有限公司 | 一种三苯甲基奥美沙坦酯的晶型h |
ES2812698T3 (es) | 2017-09-29 | 2021-03-18 | Probiodrug Ag | Inhibidores de glutaminil ciclasa |
CN109081812B (zh) * | 2018-08-30 | 2022-08-16 | 黄冈鲁班药业股份有限公司 | 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯一水合物 |
KR102131359B1 (ko) | 2018-09-07 | 2020-07-07 | 오토텔릭바이오 주식회사 | 안정성이 향상된 의약 조성물 |
CN112778209B (zh) * | 2019-11-04 | 2024-05-14 | 宜昌东阳光长江药业股份有限公司 | 一种二酸的制备方法 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5671074A (en) * | 1979-11-12 | 1981-06-13 | Takeda Chem Ind Ltd | 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative |
JPS5671073A (en) * | 1979-11-12 | 1981-06-13 | Takeda Chem Ind Ltd | Imidazole derivative |
IE802177L (en) | 1980-10-21 | 1981-05-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Imidazol-5-ylacetic acid derivatives |
US4812462A (en) | 1986-04-01 | 1989-03-14 | Warner-Lambert Company | 4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-6-carboxylic acid analogs having antihypertensive activity |
CA1334092C (en) | 1986-07-11 | 1995-01-24 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
CA1338238C (en) | 1988-01-07 | 1996-04-09 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids |
US5015651A (en) * | 1988-01-07 | 1991-05-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists |
US4916129A (en) | 1989-01-19 | 1990-04-10 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Combination β-blocking/angiotensin II blocking antihypertensives |
CA2016710A1 (en) | 1989-05-15 | 1990-11-15 | Prasun K. Chakravarty | Substituted benzimidazoles as angiotensin ii antagonists |
GB8911854D0 (en) | 1989-05-23 | 1989-07-12 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
IE64514B1 (en) | 1989-05-23 | 1995-08-09 | Zeneca Ltd | Azaindenes |
US5064825A (en) * | 1989-06-01 | 1991-11-12 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists |
WO1991012002A1 (en) * | 1990-02-13 | 1991-08-22 | Merck & Co., Inc. | Imidazole angiotensin ii antagonists incorporating a substituted benzyl element |
US5140037A (en) * | 1990-03-20 | 1992-08-18 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of central nervous system disorders with imidazole angiotensin-ii receptor antagonists |
-
1992
- 1992-02-20 CA CA002061607A patent/CA2061607C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-20 IS IS3819A patent/IS1756B/is unknown
- 1992-02-20 IE IE054092A patent/IE920540A1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1992-02-20 CA CA002229000A patent/CA2229000C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-20 FI FI920749A patent/FI112942B3/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-02-21 AT AT92301449T patent/ATE200777T1/de active
- 1992-02-21 CN CN92102075A patent/CN1045770C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-21 AT AT93200195T patent/ATE200778T1/de active
- 1992-02-21 JP JP4034970A patent/JPH07121918B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-21 HU HU9200578A patent/HU223338B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1992-02-21 DK DK93200195T patent/DK0545912T3/da active
- 1992-02-21 PT PT92301449T patent/PT503785E/pt unknown
- 1992-02-21 DE DE2002199043 patent/DE10299043I2/de active Active
- 1992-02-21 EP EP93200195A patent/EP0545912B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-21 RU RU95101430A patent/RU2128173C1/ru active
- 1992-02-21 IL IL114996A patent/IL114996A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-02-21 PT PT93200195T patent/PT545912E/pt unknown
- 1992-02-21 IL IL10103492A patent/IL101034A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-02-21 DE DE69231798T patent/DE69231798T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-21 EP EP92301449A patent/EP0503785B3/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-21 NO NO19920688A patent/NO304516B3/no not_active IP Right Cessation
- 1992-02-21 DE DE200512000051 patent/DE122005000051I1/de active Pending
- 1992-02-21 NZ NZ241681A patent/NZ241681A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-02-21 DE DE69231801T patent/DE69231801T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-21 ES ES93200195T patent/ES2156866T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-21 DE DE122011000011C patent/DE122011000011I1/de active Pending
- 1992-02-21 DK DK92301449T patent/DK0503785T3/da active
- 1992-02-21 CZ CS1992516A patent/CZ289194B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-02-21 DE DE122009000024C patent/DE122009000024I1/de active Pending
- 1992-02-21 ES ES92301449T patent/ES2157895T7/es active Active
- 1992-02-21 KR KR1019920002676A patent/KR0128289B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-10-28 HU HU9601179A patent/HU223667B1/hu active IP Right Grant
-
1995
- 1995-06-29 HU HU95P/P00605P patent/HU211934A9/hu unknown
- 1995-08-18 IL IL11499695A patent/IL114996A0/xx unknown
- 1995-11-02 FI FI955248A patent/FI112941B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-11-09 NO NO954507A patent/NO304517B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-12-24 CN CN97126347A patent/CN1121859C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-24 CN CN97123452A patent/CN1101384C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-11-26 HK HK98112355A patent/HK1011361A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-09 HK HK98113006A patent/HK1011969A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-22 GR GR20010400760T patent/GR3035906T3/el unknown
- 2001-05-22 GR GR20010400763T patent/GR3035909T3/el unknown
-
2003
- 2003-08-01 NL NL300133C patent/NL300133I2/nl unknown
- 2003-11-27 NO NO2003009C patent/NO2003009I2/no unknown
-
2004
- 2004-01-26 LU LU91056C patent/LU91056I2/fr unknown
-
2006
- 2006-03-30 NL NL300227C patent/NL300227I1/nl unknown
- 2006-10-09 NO NO2006012C patent/NO2006012I1/no unknown
-
2007
- 2007-04-02 LU LU91330C patent/LU91330I2/fr unknown
-
2009
- 2009-02-13 NL NL300375C patent/NL300375I1/nl unknown
- 2009-05-11 LU LU91571C patent/LU91571I2/fr unknown
- 2009-09-11 NO NO2009019C patent/NO2009019I1/no unknown
-
2011
- 2011-07-26 LU LU91847C patent/LU91847I2/fr unknown
- 2011-08-10 NO NO2011013C patent/NO2011013I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI112942B (fi) | Menetelmä kohonneen verenpaineen hoitoon ja ennaltaehkäisyyn käyttökelpoisten 4'-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,1' -bifenyylijohdannaisten valmistamiseksi | |
IE83299B1 (en) | 1-Biphenylmethylimidazole derivatives, their preparation and their therapeutic use | |
CN101657424B (zh) | 双重作用的抗高血压药剂 | |
FI108434B (fi) | Menetelmõ farmakologisesti vaikuttavien bentsimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi | |
US5616599A (en) | Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use | |
JP3120075B2 (ja) | 化合物 | |
US20120095047A1 (en) | Novel Heteropyrrole Analogs Acting on Cannabinoid Receptors | |
ZA200605526B (en) | Substituted azole derivatives, compositions and methods of use | |
AU2006261845A1 (en) | Imidazole based LXR modulators | |
JP2008543959A (ja) | 不飽和または環状リンカー基を含有するヘテロアリール置換アミドおよび医薬としてのその使用 | |
KR100275604B1 (ko) | 치환된 사이클로헥산 유도체,이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
EP0565396A1 (fr) | Dérivés de 1-(2-(arylsulfonylamino)-1-oxoéthyl)pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
JP2013517295A (ja) | 二重に作用するチオフェン、ピロール、チアゾールおよびフラン抗高血圧症薬 | |
RU2174513C2 (ru) | Четырехзамещенные производные имидазола, способы их получения, промежуточные соединения и фармацевтическая композиция | |
EP0620813A1 (en) | Heterocyclic sulfonamide derivatives as antagonists of paf and angiotensin ii | |
EP0644188B1 (fr) | Nouveau procédé de préparation de dérivés soufrés de l'imidazole et les nouveaux intermédiaires obtenus | |
RU2092481C1 (ru) | Производные 1-бифенилметилимидазола, их фармацевтически приемлемые соли или эфиры и способ их получения | |
CZ289244B6 (cs) | 1-Bifenylmethylimidazolové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
IE83343B1 (en) | 1-Biphenylmethylimidazole derivatives, their preparation and their therapeutic use |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
SPCF | Supplementary protection certificate application filed |
Spc suppl protection certif: L20040002 |
|
SPCF | Supplementary protection certificate application filed |
Spc suppl protection certif: L20060012 |
|
PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: DAIICHI SANKYO COMPANY LIMITED Free format text: DAIICHI SANKYO COMPANY LIMITED |
|
SPCG | Supplementary protection certificate granted | ||
SPCF | Supplementary protection certificate application filed |
Spc suppl protection certif: C20110023 |
|
SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: 328 Extension date: 20170220 |
|
MA | Patent expired |