NO304516B3 - 1-bifenylmetylimidazolderivater, farmasoytiske preparater og anvendelse av derivatene - Google Patents

1-bifenylmetylimidazolderivater, farmasoytiske preparater og anvendelse av derivatene Download PDF

Info

Publication number
NO304516B3
NO304516B3 NO19920688A NO920688A NO304516B3 NO 304516 B3 NO304516 B3 NO 304516B3 NO 19920688 A NO19920688 A NO 19920688A NO 920688 A NO920688 A NO 920688A NO 304516 B3 NO304516 B3 NO 304516B3
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
reaction
group
singlet
methyl
multiplet
Prior art date
Application number
NO19920688A
Other languages
English (en)
Other versions
NO920688D0 (no
NO920688L (no
NO304516B1 (no
Inventor
Hiroaki Yanagisawa
Hiroyuki Koike
Koichi Fujimoto
Takuro Kanazaki
Toshio Sada
Yasuo Shimoji
Yoshiya Amemiya
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27549327&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO304516(B3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Daiichi Sankyo Co Ltd filed Critical Daiichi Sankyo Co Ltd
Publication of NO920688D0 publication Critical patent/NO920688D0/no
Publication of NO920688L publication Critical patent/NO920688L/no
Priority to NO954507A priority Critical patent/NO304517B1/no
Publication of NO304516B1 publication Critical patent/NO304516B1/no
Publication of NO304516B3 publication Critical patent/NO304516B3/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Breeding Of Plants And Reproduction By Means Of Culturing (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Phenolic Resins Or Amino Resins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en serie l-(bi-f enylmetyl,) imidazolderivater som har verdifulle hypotensive virkninger og som derfor kan anvendes i behandlingen og pro-fylaksen av hypertensjon, inklusive hjerte- og sirkulasjon-systemsykdommer. Oppfinnelsen vedrører også farmasøytiske preparater som inneholder derivatene, samt anvendelse derav.
Det er kjent at renin-angiotensinsystemet utgjør én av de viktige mekanismer for opprettholdelse av homeostasen av blodtrykk i levende dyr. Når blodtrykket senkes eller natrium-ionekonsentrasjonen i kroppsvæskene faller aktiveres dette system. Som et resultat aktiveres det renin- og angiotensin-omdannende enzym (heretter forkortet, slik det er vanlig, "ACE") og innvirker på angiotensin, som først dekomponeres av reninet, hvorved det dannes angiotensin I (heretter forkortet "AI"). Dette AI omdannes deretter av ACE til angiotensin II (heretter forkortet "All"). På grunn av at All bevirker sterke . sammentrekninger av blodårene og aksellererer utskillingen av aldosteron resulterer aktiveringen av dette system i en økning av blodtrykket. Inhibitorer eller undertrykkere av renin-angiotensinsystemet, såsom renin-inhibitorer, ACE-inhibitorer og All antagonister, utvider blodårer, forårsaker lavere blodtrykk og bedrer sirkulasjonsfunksjonen, noe som er grunnlaget for anvendelsen av disse midler i behandlingen av hjertesykdommer.
For tiden anvendes bare ACE-inhibitorer klinisk, selv om renin-inhibitorer og All antagonister er under utprøving for slik anvendelse. Blant disse har noen All antagonister av peptidtype, såsom saralasin, vært kjent i mange år, mens noen antagonister av ikke-peptidtype er blitt påvist i den senere tid, f.eks. europeiske patentpublikasjoner 28 833, 28 834,
245 637, 253 310, 323 841, 324 377, 380 959, 399 732, 399 731 og 400 835 samt japansk patentsøknad Kokai Sho 57-98270. Blant disse antas den nærmeste kjente teknikk å være de europeiske patentpublikasjoner 253 310 og 324 377.
Fra europeisk patentpublikasjon 253 310 er det kjent en serie 1-fenyl-, 1-fenetyl- eller 1-benzylimidazolderivater som sies å ha evnen til å inhibere aktiviteten til All. Blant disse kjente forbindelser er et antall 1-bifenylmetylimidazol- derivater, som imidlertid avviker fra forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse i naturen til substituenten i imidazol-4- eller -5-stillingen.
Også fra europeisk patentpublikasjon 324 377 er det kjent en serie slike forbindelser. Virkningene til alle disse kjente forbindelser, også de ifølge de europeiske patentpubli-kas joner 253 310 og 325 377, er imidlertid ikke tilstrekkelige, og sterkere All antagonister søkes for oppnåelse av bedre kliniske resultater.
Det er ifølge den foreliggende oppfinnelse frembrakt en begrenset serie av 1-(bifenylmetyl)imidazol-5-karboksylsyre-derivater som har en utmerket All reseptor-antagonistaktivitet og som derfor er anvendelig som antihypertensive legemidler og for behandling og profylakse av hjertesykdommer.
Det er derfor et formål med oppfinnelsen å frembringe en serie 1-(bifenylmetyl)imidazol-5-karboksylsyrederivater.
Det er et annet formål med oppfinnelsen å frembringe slike forbindelser som har All inhiberende aktivitet.
Oppfinnelsen angir en forbindelse kjennetegnet ved at den har formelen(I):
hvor R-<*->er en propylgruppe,
R.2 og R J er hver en metylgruppe;
R^ er et hydrogenatom;
R<5>er en karboksygruppe, eller en gruppe med formel COOR->a, hvor
R^<a>er en(5-metyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl)metylgruppe;R^ er et hydrogenatom; og
R^ er en tetrazol-5-yl-gruppe i benzenringens 2-stilling, og
6 7
benzenringen med substituentene R og R er i 4-stilling til benzylgruppen som den er bundet til;
samt farmasøytisk akseptable salter derav.
Det beskrives også forbindelser med formelen(I) hvor
R<1>er en alkylgruppe som har fra 1 til 6 karbonatomerR^ ogR^ er like eller forskjellige og hver er en alkylgruppe
som har fra 1 til 6 karbonatomer;
R^ er et hydrogenatom; eller
en alkylgruppe som har fra 1 til 6 karbonatomer;
r<5>er en karboksygruppe, en gruppe med formel COOR^<a>eller en gruppe med formelen -CONR^R^, hvorR^ ogR^ er like eller forskjellige og hver er et hydrogenatom eller en usubstituert alkylgrupper som har fra 1 til 6 karbonatomer, ogR^<a>er en alkylgruppe som har fra 1 til 6 karbonatomer, en alkanoyloksyalkylgruppe hvor hver av alkanoyl- og alkyldelene har fra 1 til 6 karbonatomer, en alkoksykarbonyloksyalkylgruppe hvor hver av alkoksy- og alkyldelene har fra 1 til 6 karbonatomer, en(5-metyl-2-okso-1,3-dioksolen-4-yl)metylgruppe eller en
f t a1i dy1gruppe;
R^ er et hydrogenatom; og
R<7>er en gruppe med formel C02R7<a>, hvorR<7a>er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, eller en tetrazol-5-yl-gruppe,
samt farmasøytisk akseptable salter derav.
Oppfinnelsen vedrører også et farmasøytisk preparat til behandling eller profylakse av hypertensjon, som inne-holder en effektiv mengde av et antihypertensivt middel i blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer eller tynningsmiddel, hvor det antihypertensive middel er valgt blant forbindelser med formelen (I) og farmasøytisk akseptable salter derav.
Ved behandling eller profylakse av hypertensjon i et pattedyr, f.eks. et menneske, administreres en effektiv mengde av et antihypertensivt middel valgt blant forbindelser med formelen (I) og farmasøytisk akseptable salter derav til pattedyret.
Fremstilling av forbindelsene med formelen (I) og farma-søytisk akseptable salter derav er beskrevet mer detal-
jert nedenfor.
Når i forbindelsene ifølge oppfinnelsenR<1>,R<2>,R<3>, r<4>/r<8>eij_er r<9>er en alkylgruppe som har fra 1 til 6 karbonatomer, kan denne være uforgrenet eller forgrenet. Eksempler omfatter gruppene metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, tert-pentyl, 2-metylbutyl, 3-metylbutyl, 1-etylpropyl, 4-metylpentyl, 3-metylpentyl, 2-metylpentyl, 1-metylpentyl, 3,3-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 1,1-dimetylbutyl, 1,2-dimetylbutyl, 1,3-dimetylbutyl, 2,3-dimetylbutyl, 2-etylbutyl, heksyl og isohek-syl.R<1>er fortrinnsvis en alkylgruppe med uforgrenet eller forgrenet kjede med fra 2 til 5 karbonatomer, mer foretrukket en gruppe med uforgrenet kjede, mest foretrukket en etyl-, propyl- eller butylgruppe. Hver av gruppene R<2>og R<3>, som kan være like eller forskjellige, er fortrinnsvis en alkylgruppe med uforgrenet eller forgrenet kjede som inneholder fra 1 til 4 karbonatomer, mer foretrukket en metyl-, etyl-, propyl-, Isopropyl- eller tert-butylgruppe og mest foretrukket en metyl-eller etylgruppe når R<5>er en karboksygruppe, eller isopropyl-eller tert-butylgruppe når R^ er en gruppe med formelen -CONR<8>R<9>.R<4>er fortrinnsvis en alkylgruppe med uforgrenet eller forgrenet kjede som inneholder fra 1 til 4 karbonatomer, mer foretrukket en metyl- eller etylgruppe. Når R<8>ogR<9>er alkylgrupper, kan disse være like eller forskjellige, og hver er fortrinnsvis en alkylgruppe som inneholder fra 1 til 4 karbonatomer, mer foretrukket en metyl-, etyl-, propyl- eller butylgruppe og mest foretrukket en metyl- eller etylgruppe.
R^ er en karboksygruppe eller en gruppe med formelen -CONR<8>R<9>. Når den er en gruppe med formelen -CONR8R<9>ogR<8>eller R<9>er en alkylgruppe, er denne en usubstituert alkyl- . gruppe som har fra 1 til 6 karbonatomer, såsom de grupper som er eksemplifisert ovenfor.
NårR<5>er en karboksygruppe er forbindelsen en kar-boksyl syre og kan derfor danne estere hvor karboksygruppenR<5>er erstattet med en gruppe med formelen -COOR<5a>, hvorR<5a>er en esterrest (når forbindelsen er karboksylsyren erR<5a>et hydrogenatom). Den kan også danne salter som det er gitt eksempler på nedenfor i forbindelse med R<7>. Naturen til esteren som derved dannes er ikke kritisk for oppfinnelsen unntatt når esteren skal anvendes til farmasøytiske formål, hvorved den bør være farmasøytisk akseptabel, dvs. at den Ikke bør ha økt, eller uakseptabelt økt, toksisitet, eller nedsatt, eller uakseptabelt nedsatt, aktivitet, sammenlignet med mor-syren. Men når esteren skal anvendes til andre formål, f.eks. mellomprodukter ved fremstilling av andre, og kanskje mer aktive, forbindelser, gjelder selv ikke denne begrensning, og enhver esterrest som er vanlig på området kan anvendes og kan velges på basis av dens funksjonalitet og kommersielle fordeler. Det er velkjent på området at visse esterrester gir fordeler til forbindelser som inneholder dem, f.eks. lettere eller bedre absorpsjon in vivo, og dersom det er ønskelig kan slike esterrester anvendes i den foreliggende oppfinnelse. Eksempler på slike esterrester omfatter: alkylgrupper som har fra 1 til 6 karbonatomer, slik som de som er eksemplifisert ovenfor i forbindelse med R<1>,
alkanoyloksyalkylgrupper hvor hver av alkanoyl- og
alkyldelene har fra 1 til 6 karbonatomer og kan være slik som eksemplifisert ovenfor i forbindelse med henholdsvis R<1>ogR<4>, og alkanoyldelen har fortrinnsvis fra 1 til 5 karbonatomer og alkyIdelen fra 1 til 4 karbonatomer, og mer foretrukket har alkanoyldelen fra 2 til 5 karbonatomer og alkyldelen fra 1 til 2 karbonatomer, idet eksempler på slike alkanoyloksyalkylgrupper omfatter gruppene formyloksymetyl, acetoksymetyl, propionyloksymetyl, butyryloksymetyl, pivaloyloksymetyl, valeryloksymetyl, isovaleryloksymetyl, heksanoyloksymetyl, 1-(formyloksy)etyl, 1-(acetoksy)etyl, 1-(propionyloksy)etyl, 1- (butyryloksy)etyl, l-(pivaloyloksy)etyl, l-(valeryloksy)-etyl, 1-(isovaleryloksy)etyl, 1-(heksanoyloksy)etyl, 2- (formyloksy)etyl, 2-(acetoksy)etyl, 2-(propionyloksy)etyl, 2-(butyryloksy)etyl, 2-(pivaloyloksy)etyl, 2-(valeryloksy)-etyl, 2-(isovaleryloksy)etyl, 2-(heksanoyloksy)etyl, 1-(formyloksy)propyl, 1-(acetoksy)propyl, 1-(propionyloksy)-propyl, 1-(butyryloksy)propyl, l-(piyaloyloksy)propyl, l-(valeryloksy)propyl, l-(isovaleryloksy)propyl, l-(heksanoyl-oksy)propyl, 1-(acetoksy)butyl, 1-(propionyloksy)buty1, l-(butyryloksy)butyl, 1-(pivaloyloksy)butyl, 1-(acetoksy)-pentyl, 1-(propionyloksy)pentyl, 1-(butyryloksy)pentyl, l-(pivaloyloksy)pentyl samt 1-(pivaloyloksy)heksyl, fortrinns-
vis gruppene formyloksymetyl, acetoksymetyl, propionyloksymetyl, butyryloksymetyl, pivaloyloksymetyl, l-(formyloksy)-etyl, l-(acetoksy)etyl, l-(propionyloksy)etyl, l-(butyryl-oksy)etyl samt 1-(pivaloyloksy)etyl, og mer foretrukket gruppene acetoksymetyl, propionyloksymetyl, butyryloksymetyl, pivaloyloksymetyl, l-(acetoksy)etyl, l-(propionyloksy)etyl, l-(butyryloksy)etyl og 1-(pivaloyloksy)etyl, og mest foretrukket pivaloyloksymetyl- og l-(pivaloyloksy)etylgruppene,
alkoksykarbonyloksyalkylgrupper hvor hver av alkoksy-og alkyldelene har fra 1 til 6 karbonatomer, slik som eksemplifisert ovenfor i forbindelse med henholdsvis substituentene (b) og R<1>, og fortrinnsvis har hver av alkoksy- og alkyldelene fra 1 til 4 karbonatomer, og mer foretrukket har alkoksydelen fra 1 til 4 karbonatomer og alkyldelen fra 1 til 2 karbonatomer, idet eksempler på slike alkoksykarbonyloksyalkylgrupper omfatter gruppene metoksykarbonyloksymetyl, etoksykarbonyloksymetyl, propoksykarbonyloksymetyl, isopropoksykarbonyloksymetyl, butoksykarbonyloksymetyl, isobutoksykarbonyloksymetyl, pentyloksykarbonyloksymetyl, heksyloksykarbonyloksy-metyl, 1-(metoksykarbonyloksy)etyl, l-(etoksykarbonyloksymetyl, 1-(propoksykarbonyloksy)etyl, l-(isopropoksykerbonyl-oksy )etyl, 1- (bu toksykarbony loksy) etyl, 1- (isobutoksykarbonyl-oksy)etyl, 1-(pentyloksykarbonyloksy)etyl, l-(heksyloksykar-bonyloksy)etyl, 2-(metoksykarbonyloksy)etyl, 2-(etoksykar-bonyloksy )etyl, 2- (propoksykarbonyloksymetyl, 2- (isopropoksy-karbonyloksy)etyl, 2-(butoksykarbonyloksy)etyl, 2-(isobutoksy-karbonyloksy)etyl, 2-(pentyloksykarbonyloksy)etyl, 2-(heksy-loksykarbonyloksy)etyl, 1-(metoksykarbonyloksy)propyl, 1-(etoksykarbonyloksy)propyl, 1-(propoksykarbonyloksy)propyl, 1-(isopropoksykarbonyloksy)propyl, 1-(butoksykarbonyloksy)propyl , 1 - (i sobu toksykarbony loksy) propyl, 1 - (pentyloksykarbony-loksy)propyl, 1-(heksyloksykarbonyloksy)propyl, 1- (metoksykar-bonyloksy) butyl, l-( etoksykarbony loksy) butyl, l-(propoksykar-bonyloksy)butyl, 1-(isopropoksykarbonyloksy)butyl, 1-(butoksy-karbonyloksy )butyl, 1-(isobutoksykarbonyloksy)butyl, 1-(metoksykarbony loksy )pentyl, 1-(etoksykarbonyloksy)pentyl, 1-(metoksykarbonyloksy)heksy1 samt 1-(etoksykarbonyloksy)heksyl, fortrinnsvis gruppene metoksykarbony loksymetyl, etoksykarbony loksymetyl , etoksykarbonyloksymetyl, propoksykarbonyloksy-
etoksykarbonyloksymety1, propoksykarbonyloksymety1, isopropoksykarbonyloksymetyl, butoksykarbonyloksymetyl, isobutoksykarbonyloksymetyl, 1-(metoksykarbonyloksy)etyl, 1-(etoksykarbony loksy) etyl, l-(propoksykarbonyloksy)etyl, l-(isopro-poksykarbonyloksy)etyl, 1-(butoksykarbonyloksy)etyl, 1-(iso-butoksykarbonyloksy)etyl, 1-(metoksykarbonyloksy)propyl, 1-(etoksykarbonyloksy)propyl, 1-(propoksykarbonyloksy)propyl, 1- (isopropoksykarbonyloksy)propyl, 1-(butoksykarbonyloksy) - propyl, 1-(isobutoksykarbonyloksy)propyl, 1-(metoksykarbonyl-oksy)butyl, l-(etoksykarbonyloksy)butyl, l-(propoksykarbonyl-oksy )butyl, 1-(isopropoksykarbonyloksy)butyl, 1- (butoksykarbo-nyloksy)butyl, l-(isobutoksykarbonyloksy)butyl, mer foretrukket gruppene metoksykarbonyloksymetyl, etoksykarbonyloksymetyl, propoksykarbonyloksymety1, isopropoksykarbonyloksymetyl , butoksykarbonyloksymetyl, isobutoksykarbonyloksymetyl, 1- (metoksykarbonyloksy)etyl, 1-(etoksykarbonyloksy)etyl, 1-(propoksykarbonyloksy)etyl, l-(1sopropoksykarbonyloksy)etyl, 1-(butoksykarbonyloksy)etyl samt 1-(isobutoksykarbonyloksy)-etyl, og mest foretrukket gruppene metoksykarbonyloksymetyl, etoksykarbonyloksymetyl, lsopropoksykarbonyloksymetyl, l-(metoksykarbonyloksy)etyl, l-(etoksykarbonyloksy)etyl og 1-(Isopropoksykarbonyloksy)etyl,
samt
ftalidylgrupper.
Foretrukne esterrester er:
C1-C4-alkylgrupper,
alkanoyloksyalkylgrupper hvor alkanoylgruppen har fra 1 til 5 karbonatomer og alkylgruppen har fra 1 til 4 karbonatomer,
alkoksykarbonyloksyalkylgrupper hvor både alkoksydelen og alkyldelen har fra 1 til 4 karbonatomer,
samt
ftalidylgrupper.
Mer foretrukne esterrester er:
Cl"-C4-alkylgrupper,
alkanoyloksyalkylgrupper hvor alkanoyldelen har fra 1 til 5 karbonatomer og alkyldelen har 1 eller 2 karbonatomer,
alkoksykarbonyloksyalkylgrupper hvor alkoksydelen har fra 1 til 4 karbonatomer og alkyldelen har 1 eller 2 karbon-
samt
ftalidylgrupper.
De mest foretrukne esterrester er gruppene pivaloyloksymetyl, etoksykarbonyloksymetyl, 1-(etoksykarbonyloksy)-etyl, isopropoksykarbonyloksymetyl, (1-isopropoksykarbony-loksy)etyl, (5-metyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl)metyl samt ftalidyl.
Fortrinnsvis befinner benzenringen som har substituentene R 6 og R<7>seg i 3- eller 4-stillingen av benzylgruppen som den er bundet til, mer foretrukket i 4-stillingen, dvs. at de foretrukne forbindelser har formelen (Ia):
hvor
R<6>er et hydrogenatom.
R<7>kan være en karboksygruppe eller tetrazol-5-yl-gruppe. Når den er en karboksygruppe, kan de resulterende forbindelser danne salter. Der er ingen spesiell begrensning på naturen til disse salter, under forutsetning av at når de er beregnet for terapeutisk anvendelse, er de farmasøytisk akseptable. Når de er beregnet for ikke-terapeutiske anvendelser, f.eks. som mellomprodukter ved fremstillingen av andre, og eventuelt mer aktive, forbindelser, gjelder selv ikke denne begrensning. Eksempler på slike salter omfatter: salter med et alkalimetall, såsom natrium, kalium eller litium; salter med et jordalkalimetall, såsom barium eller kalsium; salter med et annet metall, såsom magnesium og aluminium; salter med orga niske baser, såsom et salt med guanidin, trietylamin, dicykloheksylamin; samt salter med en basisk aminosyre, såsom lysin eller arginin.
Fortrinnsvis erR<7>en karboksygruppe eller en tetrazol-5-ylgruppe, og når R<7>er en karboksygruppe foretrekkes også salter av disse forbindelser. R<7>befinner seg fortrinnsvis i fenylgruppens 2- eller 3-stilling, mer foretrukket i 2-stillingen.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse inneholder nødvendigvis minst ett basisk nitrogenatom i imidazolringen og kan derfor danne syreaddisjonssalter. Eksempler på slike syreaddisjonssalter omfatter: addisjonssalter med uorganiske syrer, såsom saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre eller fosforsyre, og addisjonssalter med organiske syrer, såsom maleinsyre, fumarsyre, vinsyre eller sitronsyre.
Foretrukne klasser av forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse er de forbindelser med formelen (I) og salter derav hvor:R<1>er en alkylgruppe som har fra 2 til 5 karbonatomer,
R<2>ogR<3>uavhengig av hverandre er valgt' blant:
alkylgrupper som har fra 1 til 4 karbonatomer,
R<4>er:
et hydrogenatom,
en alkylgruppe som har fra 1 til 4 karbonatomer,
r<5>er en gruppe med formelen -COOR^<a>, eller en gruppe med formelen -CONR<8>R<9>, hvor:
R<5a>er:
en alkylgruppe som har fra 1 til 4 karbonatomer,
en alkanoyloksyalkylgruppe hvor alkanoyldelen har fra 1 til 5 karbonatomer og alkyldelen har fra 1 til 4
karbonatomer,
en [ 5-metyl-2-okso-l, 3-dioksolen-4-yl] -metylgruppe, eller
en ftalidylgruppe,
R<®>ogR<9>uavhengig av hverandre er valgt blant:
hydrogenatomer,
alkylgrupper som har fra 1 til 4 karbonatomer,
R<6>er et hydrogenatom,
R<7>er en karboksygruppe eller en tetrazol-5-ylgruppe,
og benzenringen som har substituentene representert vedR<6>ogR<7>, befinner seg i 3- eller 4-stillingen av benzylringen som den er bundet til.
Mer foretrukne klasser av forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse er de forbindelser med formelen (I) og salter derav, hvor:R<1>er en alkylgruppe som har fra 2 til 5 karbonatomer,
R<*>ogR° er uavhengig av hverandre valgt blant:
alkylgrupper som har fra 1 til 4 karbonatomer,
R<4>er:
et hydrogenatom,
en metyl- eller etylgruppe,
R<5>er en gruppe med formelen -COOR5a, eller en gruppe med formelen -CONR<8>R<9>, hvor:
R<5a>er:
en alkylgruppe som har fra 1 til 4 karbonatomer,
en alkanoyloksyalkylgruppe hvor alkanoyldelen har fra 1 til 5 karbonatomer og alkyldelen er en metyl- eller
etylgruppe,
en alkoksykarbonyloksyalkylgruppe hvor alkoksydelen har fra 1 til 4 karbonatomer og alkyldelen er en metyl- eller etylgruppe,
en [5-metyl-2-okso-l, 3-dioksolen-4-yl]metylgruppe, eller
en ftalidylgruppe,
R<8>ogR<9>uavhengig av hverandre er valgt blant:
hydrogenatomer,
metylgrupper og
etylgrupper,
R<6>er et hydrogenatom i benzenringens 6-stilling,
R n' er en karboksygruppe eller en tetrazol-5-ylgruppe i benzenringens 2- eller 3-stilling, og
benzenringen som har substituentene representert vedR<6>ogR<7>befinner seg i 4-stillingen i benzylringen som den er bundet til.
Enda mer foretrukne klasser av forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse er de forbindelser med formelen (I) og salter derav hvor: R* er en alkylgruppe som har fra 2 til 5 karbonatomer,
R<2>ogR<3>er uavhengig av hverandre valgt blant alkylgrupper som har fra 1 til 4 karbonatomer,
R<4>er et hydrogenatom, en metylgruppe eller en etylgruppe,
r<5>er en gruppe med formelen -COOR^<a>, eller en gruppe med fbrmelen -CONR<8>R9, hvor:
R<5a>er:
en metyl- eller etylgruppe,
en alkanoyloksymetylgruppe hvor alkanoyldelen har fra 1 til 5 karbonatomer,
en l-(alkanoyloksy)etylgruppe hvor alkanoyldelen har fra 1 til 5 karbonatomer,
en alkoksykarbonyloksymetylgruppe hvor alkoksydelen har fra 1 til 4 karbonatomer,
en 1-(alkoksykarbonyloksy)etylgruppe hvor alkoksydelen har fra 1 til 4 karbonatomer,
en [5-metyl-2-okso-1,3-dioksolen-4-y1]metylgruppe, eller
en ftalidylgruppe,
R<8>er uavhengig av hverandre valgt blant hydrogenatomer, metylgrupper og etylgrupper,
R<6>er et hydrogenatom i benzenringens 6-stilling,R<7>er en karboksygruppe eller en tetrazol-5-yl-gruppe i benzenringens 2-stilling, og
benzenringen som har substituentene representert ved R 6 ogR<7>befinner seg i 4-stillingen av benzylringen som den er bundet til.
Enda mer foretrukne klasser av forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse er de forbindelser med formelen (I) og salter derav hvor:
enten
R<1>er en etyl-, propyl eller butylgruppe,
R<2>ogR<3>er metylgrupper,
R<4>er et hydrogenatom eller en metylgruppe,
R<5>en gruppe med formelen -COOR<5a>, hvorR<5a>er en pivaloyloksymetylgruppe, en etoksykarbonyloksymetylgruppe, en 1-(etoksykarbonyloksy)etylgruppe, en isopropoksykarbonyloksy-metylgruppe, en l-(isopropoksykarbonyloksy)etylgruppe, en (5-metyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl)metylgruppe, eller en ftalidylgruppe,
r<7>er en karboksygruppe eller en tetrazol-5-ylgruppe i benzenringens 2-stilling, og
benzenringen som har substituentene representert ved R 6 ogR<7>befinner seg i 4-stillingen av benzylringen som den er bundet til,
eller
R<1>er en etyl-, propyl- eller butylgruppe,
R<2>er en isopropylgruppe eller tert-butylgruppe,
R<4>er et hydrogenatom eller en metylgruppe,
R<5>er en gruppe med formelen -CONR<8>R9, hvorR<8>ogR<9>uavhengig av hverandre er valgt blant hydrogenatomer, metylgrupper, metoksykarbonyImetylgrupper, etoksykarbonylmetyl-grupper og karboksymetylgrupper,
R^ er et hydrogenatom,
R<7>er en karboksygruppe eller en tetrazol-5-ylgruppe i benzenringens 2-stilling, og
benzenringen som har substituentene representert ved R** og R<7>befinner seg i 4-stillingen av benzylringen som den er bundet til.
De mest foretrukne klasser av forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse er de forbindelser med formelen (I) og salter derav hvor:
R<1>er en etyl-, propyl- eller butylgruppe,
R<2>ogR<3>er begge metylgrupper,
R<4>er et hydrogenatom eller en metylgruppe,
R<5>er en gruppe med formelen -COOR<5a>, hvor R<5a>en pivaloyloksymetylgruppe, en etoksykarbonyloksymetylgruppe, en l-(etoksykarbonyloksy)etylgruppe, en isopropoksykarbony1-oksymetylgruppe, en l-(isopropoksykarbonyloksy)etylgruppe, en (5-metyl-2-ok80-l,3-dioksolen-4-yl)metylgruppe eller en ftalidylgruppe,
R^ er et hydrogenatom,
R' er en karboksygruppe eller en tetrazol-5-yl-gruppe
i benzenringens 2-stilling, og
benzenringen som har substituentene representert ved R 6 og R? befinner seg i 4-stillingen av benzylringen som den er bundet til.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan inneholde ett eller flere asymmetriske karbonatomer i sine molekyler og derved danne optiske isomerer. Selv om disse alle her er angitt med én eneste molekylformel omfatter oppfinnelsen både de individuelle, isolerte isomerer og blandinger, også facemater, derav. Når det benyttes stereospesifikke frem-stillingsmetoder eller optisk aktive forbindelser anvendes som utgangsmaterialer kan individuelle isomerer fremstilles direkte. Dersom det på den annen side fremstilles en blanding av isomerer kan de individuelle isomerer oppnås ved konvensjonelle spaltningsmetoder.
Spesifikke eksempler på individuelle forbindelser ifølge oppfinnelsen er vist i de etterfølgende formler (I-l), (1-2), (1-3), (1-4), (1-5) og (1-6):
I disse formler er betydningene av de forskjellige substituentgrupper angitt i de etterfølgende tabeller 1-6, hvor tabell 1 vedrører formelen (I-l), tabell 2 vedrører
.formelen (1-2), tabell 3 vedrører formelen (1-3) osv. I
tabellene er følgende forkorteler benyttet:
Ac acetyl
Boz benzoyl
Bu butyl
iBu isobutyl
tBu tert-butyl
Bue butoksykarbonyl
iBuc isobutoksykarbonyl
Bz benzyl
Et etyl
Etc etoksykarbonyl
Fo formyl
Fu 2-furyl
cHx cykloheksyl
Im 4-imidazolyl
Me metyl
Mec metoksykarbonyl
Mod (5-metyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl)metyl Ph fenyl
Phth ftalidyl
Piv pivaloyl
Pn pentyl
cPn cyklopentyl
iPn isopentyl
Pr propyl
iPr isopropyl
iPre isopropoksykarbony1
Prn propionyl
Tz tetrazol-5-yl
Th 2-tienyl
Blant forbindelsene som angitt ovenfor er følgende forbindelser foretrukne: 1-31, 1-49, 1-132, 2-1, 2-2, 2-15, 2- 17, 2-21;. 2-37, 2-38, 2-40, 2-65, 2-68, 2-69, 2-73, 3-1, 3- 9, 3-13, 3-14, 3-25, 3-26, 3-27, 3-39 samt 3-51, hvorav forbindelsene 1-31, 1-49, 1-132, 2-1, 2-2, 2-15, 2-17, 2-21,
2- 65, 2-68, 2-69, 2-73, 3-1, 3-9, 3-13, 3-14, 3-25, 3-26 samt 3- 39 er mest foretrukket, og forbindelsene 1-31, 1-49, 1-132, 2- 1, 2-2, 2-15, 2-17, 2-21, 2-65, 2-68, 2-69, 2-73, 3-1, 3-9, 3- 13, 3-14, 3-25 samt 3-26 er enda mer foretrukne.
De mest foretrukne forbindelser er forbindelsene: 1-31. 2-butyl-l-[(2'-karboksybifenyl-4-yl)metyl]-4-(1-hydroksy-1-metyletyl)imidazol-5-karboksylsyre,
1-49 1-[(2<»->karboksybifenyl-4-yl)metyl]-4-(1-hydroksy-l-metyletyl)-2-propylimidazol-5-karboksylsyre,
1- 132. 1-[(2•-karboksybifenyl-4-yl)metyl]-2-etyl-4-(1-hydroksy-1-metyletyl)imidazol-5-karboksylsyre,
2- 1. 4-(1-hydroksy-l-metyletyl)-2-propyl-l-{4-[2-(tetrazol-5-yl)fenyl]fenyl}metylimidazol-5-karboksylsyre,
2-2. 2-butyl-4-(l-hydroksy-l-metyletyl)-l-{4-[2-(tetrazol-5-yl) f enyl] f enyl}metylimidazol-5-karboksylsyre,
2-15. Pivaloyloksymetylester av 4-(1-hydroksy-l-metyletyl)-2-propyl-l-{4-[2-(tetrazol-5-yl)fenyl]fenyl}metylimidazol-5-karboksylsyre,
2-17. (5-metyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl)metylester av 4-(1-hydroksy-l-metyletyl)-2-propyl-l-{4-[2-(tetrazol-5-yl)
fenyl]fenyl}metylimidazol-5-karboksylsyre,
2-21. Isopropoksykarbonyloksymetylester av 4-(1-hydroksy-1- metyletyl)-2-propyl-l-{4-[2-(tetrazol-5-y1)fenyl]fenyl}-metylimidazol-5-karboksylsyre,
2- 69. Pivaloyloksymetyl-2-etyl-4-(1-hydroksy-l-metyletyl )-1- {4-[2-(tetrazol-5-yl)fenyl]fenyl}metylimidazol-5-karboksylsyre,
2- 73. (5-metyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl)metylester av 2- etyl-4-(1-hydroksy-1-metyletyl)-l-{4-[2-(tetrazol-5-y1)-f enyl ] f enyl} metyl imidazol-5 - karboksyl syre,
3- 1. Pivaloy loksymety lester av 1-[(2'-karboksybifenyl-4-yl)metyl]-4-(1-hydroksy-l-metyletyl)-2-propylimidazol-5-karboksylsyre,
3-25. (5-metyl-2-okso-l, 3-dioksolen-4-yl) me ty les ter av 1- [ (21 -karboksybifenyl-4-yl) metyl] -4-( 1-hydroksy-l-metyletyl )-2 -propyl imidazol - 5 - karboksy lsy re,
3- 26. Ftalidylester av 1-[(2'-karboksybifenyl-4-yl)metyl]-4- ( 1-hydroksy-l-metyletyl )-2-propylimidazol-5-karboksylsyre,
samt farmasøytisk akseptable salter derav.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved forskjellige fremgangsmåter som er velkjente til fremstilling av forbindelser av denne type.
F.eks. kan forbindelsene generelt fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen (II):
hvor
R<1>er som angitt ovenfor og R^ er en gruppe med formelen:
hvorR<2>,R<3>ogR<4>er som angitt ovenfor,
eller Rd er en gruppe med formelen -COOR<f>, hvor Rf er en karboksybeskyttende gruppe, eller Rd er en gruppe med formelen -COR<2>, hvor R<2>er som angitt ovenfor, eller Rd er en cyanogruppe, og
Re er en cyanogruppe, en karboksygruppe eller en gruppe med formelen -COOR<f>, hvor Rf er som angitt ovenfor,
med en forbindelse med formelen (III):
hvor R^ er som angitt ovenfor,R7<a>er en beskyttet karboksygruppe, en cyanogruppe, en beskyttet tetrazol-5-yl-gruppe, en karbamoylgruppe eller en alkylkarbamoylgruppe, og X er et halogenatom, hvorved det dannes en forbindelse med formelen (IV): hvor Rd, Re, R<1>, R<6>ogR<7a>er som angitt ovenfor, og i vilkårlig rekkefølge, fjerning av beskyttelsesgrupper samt om nødvendig omdannelse av gruppen Rd til en gruppe med formelen
hvorR<2>,R3 ogR<4>ér som angitt ovenfor,
samt, om nødvendig, omdannelse av gruppen Re til en gruppeR^, omdannelse av gruppen R<7a>til en gruppeR<7>, eller alkylefing eller acylering av en hydroksygruppe i R<4>, hvorved det dannes en forbindelse med formelen (I), samt
eventuelt omdannelse av forbindelsen til salt.
Fortrinnsvis er Re en beskyttet karboksygruppe nårR<7a>er en beskyttet karboksygruppe, en cyanogruppe, en beskyttet tetrazolylgruppe, en karbamoylgruppe eller alkylkarbamoylgruppe, og Re er en cyanogruppe nårR7a er en beskyttet karboksygruppe eller en beskyttet tetrazolylgruppe.
Mer detaljert kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles slik som beskrevet nedenfor i reaksjonsskjemaene
A-F.
Reaksjonsskjema A:
I dette reaksjonsskjerna fremstilles en forbindelse med formelen (I) ved omsetning av en imidazol-5-karboksylsyre eller en ester derav med formelen (V) med et bifenylmetyl-halogenid med formelen (III), og deretter, dersom det er ønskelig, fjerning av beskyttelsesgrupper, omdannelse av gruppen med formelen -COOR<5a>til en vilkårlig annen gruppe representert ved R^, omdannelse av gruppen representert vedR<7a>til en vilkårlig annen gruppe representert ved R<7>og/eller alkyléring eller acylering av en hydroksygruppe i R<4>, slik som vist nedenfor:
Reaks1onssk1ema A:
I reaksjonsskjemaet ovenfor erR<1>,R<2>,R<3>,R<4>,R5,R5a,R6,R7,R<7a>og X slik som angitt ovenfor, og R<5a>er fortrinnsvis en gruppe og ikke et hydrogenatom.
NårR<7a>er en beskyttet karboksygruppe kan beskyttelsesgruppen være en vilkårlig av esterrestene som er angitt ovenfor i forbindelse medR^<a>. Alternativt kan R<7a>være en karbamoylgruppe eller en substituert karbamoylgruppe med formelen -CONHR, hvor R er et hydrogenatom eller en alkylgruppe som har fra 1 'til 6 karbonatomer, f.eks. en vilkårlig av de som er angitt ovenfor i forbindelse med R<1>. Eksempler på slike karba-moylgrupper som kan være representert vedR<7a>omfatter gruppene karbamoyl, metylkarbamoyl, etylkarbamoyl, propyl-karbamoyl, butylkarbamoyl, tert-butylkarbamoyl, pentylkarbamoyl, tert-pentylkarbamoyl samt heksylkarbamoyl, hvorav karbamoyl-, tert-butylkarbamoyl og tert-pentylkarbamoylgruppene foretrekkes. NårR<7a>er en beskyttet tetrazolylgruppe kan beskyttelsesgruppen være en vilkårlig beskyttelsesgruppe som det er vanlig å anvende for å beskytte tetrazolylgrupper i konvensjonelle forbindelser av denne type. Eksempler på egnete beskyttelsesgrupper omfatter aralkylgruppene som er angitt og eksemplifisert ovenfor i forbindelsen med R , men er fortrinnsvis en benzyl-, difenylmetyl-(benzhydryl) eller tri-fenylmetyl-(tritylgruppe), mest foretrukket en tritylgruppe.
X er et halogenatom, fortrinnsvis et klor-, brom-eller jodatom.
I trinn Al i dette reaksjonsskjerna fremstilles en forbindelse med formelen (Ia) med omsetning av en imidazol-5-karboksylatforbindelse med formelen (V) med en bifenylmetyl-forbindelse med formelen (III). Reaksjonen foregår vanligvis og fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel og fortrinnsvis i nærvær av en base.
Reaksjonen utføres vanligvis og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Der er ingen spesiell begrensning på naturen til løsningsmidlet som anvendes forutsatt at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen eller på reaktantene og at det kan løse reaktantene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnete løsningsmidler omfatter: hydrokarboner, fortrinnsvis aromatiske hydrokarboner, såsom benzen eller toluen; etere, såsom tetrahydrofuran eller dioksan; alkoholer, såsom metanol, etanol eller tert-butanol; amider, såsom N,N-dimetylacetamid, N,N-dimetylformamid eller N-metyl-2-pyrro-lidinon; ketoner, såsom aceton eller metyletylketon; nitriler, såsom acetonitril; samt sulfoksider, såsom dimetylsulfoksid. Blant disse foretrekkes amidene, ketonene, nitrilené og sulf-oksidene.
Naturen til basen som anvendes i reaksjonen er heller ikke kritisk, og enhver base som er i stand til å reagere med syren H-X kan anvendes i denne reaksjon. Foretrukne eksempler på baser som kan anvendes omfatter: alkalimetallkarbonater, såsom natrlumkarbonat eller kaliumkarbonat; alkalimetallhydrider, såsom natrlumhydrid, kaliumhydrid eller litiumhydrid, alkalimetallalkoksider, såsom natriummetoksid, natriumetoksid, kalium-tert-butoksid eller litiummetoksid; samt alkalimetall-hydrogenkarbonater, såsom natriumhydrogenkarbonat, eller kaliumhydrogenkarbonat. Blant disse foretrekkes alkalimetall-karbonatene, alkalimetallhydridene eller alkalimetallalkok-sidene.
Reaksjonen kan foregå over et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjons temperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -10°C til 100°C, mer foretrukket fra 0°C til 80°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene og løsningsmidlet som anvendes. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 30 minutter til 24 timer, mer foretrukket fra 1 time til 16 timer, vanligvis være tilstrekkelig.
Etter fullføring av reaksjonen kan den ønskede forbindelse med formelen (Ia) utvinnes fra reaksjonsblandingen på vanlig måte. F.eks. omfatter en egnet utvinningsmåte: fjerning av løsningsmidlet ved destillasjon under senket trykk, blanding av resten med vann, ekstraher ing av resten med et ikke vannblandbart løsningsmiddel, såsom etylacetat, tørking av ekstrakten over f.eks. vannfritt natriumsulfat, samt befriing av produktet fra løsningsmidlet ved destillasjon. Det resul terende produkt kan om nødvendig renses på vanlig måte, f.eks. ved rekrystallisasjon eller de forskjellige kromatografimetoder, særlig preparativ tynnsjiktskromatografi eller kolonnekromatografi.
Trinn A2 kan omfatte én (eller dersom det er hensiktsmessig) flere av følgende reaksjoner: (i) fjerning av de karboksybeskyttende grupper, enten selektivt eller ikke-selektivt, fra gruppen med formelen -COOR<5a>og/eller gruppenR7<a>, for å omdanne den eller disse til en fri karboksygruppe representert ved R9 eller R', (il) forestring av en vilkårlig slik fri karboksygruppe til dannelse av en ester av gruppen, f.eks. slik som vist ovenfor i forbindelse med R<5>. (iii) omdannelse av en slik fri karboksygruppe representert ved R<5>til en gruppe med formelen -CONR<8>R<9>, (iv) fjerning av den tetrazolyl-beskyttende gruppe, (v) omdannelse av en cyanogruppe representert ved R til en tetrazolylgruppe, (vi) omdannelse av en monoalkylkarbamoylgruppe eller en karbamoylgruppe representert ved R<7a>først til en cyanogruppe og deretter til en tetrazolylgruppe, (vil) når R<4>er en av gruppene trisubstituert silyl, aralkyl, alifatisk acyl, alkoksymetyl, alkoksyalkoksymetyl, halogenalkoksymetyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, tetrahydrotienyl, tetrahydrofuryl eller substituert tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, tetrahydrotienyl eller tetrahydrofuryl som har en halogen- eller alkoksysubstituent, som alle kan betraktes som hydroksybeskyttelsesgrupper, fjerning av beskyttelsesgruppen til dannelse av en forbindelse hvor R<4>er et hydrogenatom, samt (vili) når R<4>er en hydroksygruppe, alkylering eller acylering av denne gruppe.
( i) Fjerning av karboksvbeskvttelsesqrupper:
Reaksjonen som benyttes for å fjerne karboksybeskyttelsesgruppen vil selvfølgelig avhenge av gruppen som skal fjernes og er velkjent på området organisk syntese.
Når f.eks. karboksybeskyttelsesgruppen er en aralkylgruppe, f.eks. en benzyl- eller p-nitrobenzylgruppe, kan be-skyt telsesgruppen fjernes ved katalytisk reduksjon i nærvær av hydrogen, som kan være under atmosfærestrykk eller over atmos-færes trykk, f.eks. opp til et trykk på 5 atmosfærer. Reaksjonen "foregår vanligvis og fortrinnsvis i et inert løsnings-middel (fortrinnsvis en alkohol, såsom metanol eller etanol, eller en karboksylsyre, såsom eddiksyre) og i nærvær av en katalysator. Enhver katalysator som det er vanlig å anvende for katalytisk hydrogenering eller reduksjon kan like gjerne anvendes her, fortrinnsvis palladium-på-trekull eller platinaoksid.
Når karboksybeskyttelsesgruppen er en tert-butyl-eller difenylmetylgruppe kan den fjernes ved omsetning av den beskyttede forbindelse med en syre (fortrinnsvis en mineralsyre, såsom hydrogenklorid eller svovelsyre, eller en organisk syre, såsom trifluoreddiksyre, metansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre) i et inert løsningsmiddel (fortrinnsvis en alkohol, såsom metanol eller etanol, en eter, såsom tetrahydrofuran eller dioksan, vann, eller en blanding av vann og ett eller flere av de organiske løsningsmidler).
Når karboksybeskyttelsesgruppen er en silylgruppe kan denne være en gruppe med formelen -SiR^^R<0>, hvor Ra,R<b>ogR<c>er som angitt ovenfor. I dette tilfelle kan beskyttelsesgruppen fjernes ved omsetning av den beskyttede forbindelse med en syre (fortrinnsvis en mineralsyre, såsom hydrogenklorid, eller en organisk syre, såsom eddiksyre, trifluoreddiksyre, metansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre) eller med et fluorsalt, såsom tetrabutylammoniumfluorid. Reaksjonen foregår vanligvis og fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel (fortrinnsvis en eter, såsom tetrahydrofuran eller dioksan, en alkohol, såsom metanol eller etanol, et amid, såsom N,N-dimetylformamid eller N,N-dimetylacetamid, vann, eller en blanding av vann og ett eller flere av de organiske løsningsmid-ler).
Når karboksybeskyttelsesgruppen er en esterrest kan beskyttelsesgruppen fjernes ved hydrolyse under anvendelse av en base (fortrinnsvis et alkalimetallhydroksid, såsom litiumhydroksid, natriumhydroksid eller kaliumhydroksid, eller et alkalimetallkarbonat, såsom natriumkarbonat eller kaliumkarbonat) i et inert løsningsmiddel (fortrinnsvis en alkohol, såsom metanol eller etanol, en eter, såsom tetrahydrofuran eller dioksan, vann, eller en blanding av vann og ett eller flere av de organiske løsningsmidler). Når R<4>er en acylgruppe fjernes denne samtidig i løpet av denne reaksjon.
Reaksjonen kan foregå over et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0°C til 100°C, mer foretrukket fra romtemperatur til 60°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjpns-temperaturen og reaktantene og løsningsmidlet som anvendes. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 30 minutter til 24 timer, mer foretrukket fra 1 time til 16 timer, vanligvis være tilstrekkelig.
Etter fullføring av reaksjonen kan den ønskede forbindelse utvinnes på konvensjonell måte, som vil avhenge av reaksjonen. Når f.eks. avbeskyttelse utføres ved katalytisk reduksjon kan det ønskede produkt utvinnes ved avfiltrering gjennom katalysatoren og avdestillering av løsningsmidlet. Når avbeskyttelsen utføres under anvendelse av en syre kan det ønskede produkt utvinnes ved oppsamling av bunnfallet i reaksjonssystemet ved filtrering eller ved konsentrering av reaksjonsblandingen. Når avbeskyttelsen utføres ved alkalisk hydrolyse kan det ønskede produkt utvinnes ved avdestillering av løsningsmidlet og deretter nøytralisering av resten med en vandig syre, hvoretter bunnfallet i det vandige løsningsmiddel kan oppsamles ved filtrering. Alternativt kan det utvinnes ved nøytralisering av det vandige sjikt som oppnås ved ekstra hering av reaksjonsblandingen med et ikke vannblandbart organisk løsningsmiddel (såsom etylacetat eller dietyleter, ekstrahering av den nøytraliserte løsning med et ikke vannblandbart organisk løsningsmiddel (såsom etylacetat) og deretter avdestillering av løsningsmidlet. Reaksjonsproduktet kan om nødvendig renses ytterligere på vanlig måte, f.eks. ved rekrystallisasjon eller ved de forskjellige kromatografimetoder, særlig preparativ tynnsjiktskromatografi eller kolonnekromatografi.
Hver av beskyttelsesgruppene representert vedR<5a>ogR<7a>kan selektivt fjernes ved egnet valg av beskyttelsesgruppene og de spesifikke reaksjonsbetingelser som benyttes for å fjerne dem.
( ii) Forestrin<q>
Når en forbindelse som inneholder én eller flere frie karboksygrupper fremstilles kan denne eller disse grupper forestres ved fremgangsmåter som er velkjente innen organisk kjemi. F.eks. kan reaksjonen utføres ved omsetning av den tilsvarende karboksylsyre med en forbindelse med formelenR<5b->Y, hvorR<5b>kan være en vilkårlig av de grupper som er angitt ovenfor forR<5a>, bortsett fra et hydrogenatom, og Y er et halogenatom, såsom et klor-, brom- eller jodatom, en gruppe med formelen -OSC^R<51*>(hvor R<5b>er som angitt ovenfor) eller en sulfonyloksygruppe, såsom en metansulfonyloksy- eller p-toluensulfonyloksygruppe). Reaksjonen utføres i nærver av en base, f.eks. et organisk amin, såsom trietylamin, pyridin eller N-metylmorfolin; et alkalimetallkarbonat, såsom natriumkarbonat eller kaliumkarbonat; eller et alkalimetallhydrogen-karbonat, såsom natriumhydrogenkarbonat eller kaliumhydrogenkarbonat. Den utføres vanligvis og fortrinnsvis også i et inert løsningsmiddel (fortrinnsvis et amid, såsom N,N-dimetylformamid eller N,N-dimetylacetamid; et halogenert hydrokarbon, fortrinnsvis et halogenert alifatisk hydrokarbon, såsom metylenklorid; et keton, såsom aceton eller metyletylketon; eller en eter, såsom tetrahydrofuran eller dioksan). Når den ønskede estergruppe er en alkylgruppe utføres reaksjonen ved omsetning av karboksylsyren med det tilsvarende dialkylsulfat. Reaksjonen kan foregå over et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen.ved en temperatur på fra 0°C til 120°C, mer foretrukket fra 20°C til 80°C. Reaksjonstiden vil også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene og løsningsmidlet som anvendes. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 30 minutter til 24 timer, mer foretrukket fra 1 til 16 timer, vanligvis være tilstrekkelig.
Når en karboksybeskyttende gruppe er en Cj-Cg-alkylgruppe kan forestrlngsreaksjonen utføres ved omsetning av den tilsvarende karboksylsyre med en C±-Cg-alkohol, såsom metanol, etanol, propanol eller heksanol, i nærvær av en syrekataly-sator, såsom hydrogenklorid eller svovelsyre, i et inert løs-ningsmiddel (f.eks. en av de Cj-Cg-alkoholer som kan anvendes som utgangsmateriale slik som beskrevet ovenfor, et halogenert hydrokarbon, såsom metylenklorid, eller en eter, såsom tetrahydrofuran eller dioksan) ved en temperatur på fra 0°C til 100"C i et tidsrom på fra 1 til 24 timer, eller ved omsetning av den tilsvarende karboksylsyre med et halogenerlngsmiddel (f.eks. fosforpentaklorid, tionylklorid eller oksalylklorid) i et inert løsningsmiddel (f.eks. et halogenert hydrokarbon, såsom metylenklorid, en eter, såsom tetrahydro-
furan eller dioksan, eller et aromatisk hydrokarbon, såsom benzen eller toluen) ved en temperatur på ca. romtemperatur i et tidsrom på fra 30 minutter til 5 timer, hvorved det tilsvarende acylhalogenid oppnås, som deretter omsettes med den tilsvarende alkohol i et inert løsningsmiddel (f.eks. benzen eller metylenklorid) i nærvær av en base (f.eks. trietylamin, når det gjelder tert-butylesteren anvendes kalium-tert-butoksid som den foretrukne base) ved en temperatur på ca. romtemperatur i et tidsrom på fra 30 minutter til 10 timer. Den ønskede forbindelsen kan utvinnes på vanlig måte, f.eks. ved en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i trinn Al.
fiii) Dannelse av en karbamoylgruppe
Omdannelse av en karboksygruppe representert vedR<5>til en gruppe med formelen -CONR8R9/hvorR<8>ogR<9>er som angitt ovenfor, kan utføres ved velkjente fremgangsmåter, f. eks. ved'omsetning av karboksylsyreforbindelsen, hvori gruppen f<7>er beskyttet, med en forbindelse med formelen (VI):
hvorR<8>ogR<9>er som angitt ovenfor.
Denne reaksjon består i dannelse av en peptidbinding og er generelt velkjent innen organisk syntetisk kjemi. Den kan utføres i et inert løsningsmiddel (fortrinnsvis et halogenert hydrokarbon, mer foretrukket et halogenert alifatisk hydrokarbon, såsom metylenklorid eller kloroform, en ester, såsom etylacetat, en eter, såsom tetrahydrofuran eller dioksan, eller et amid, såsom N,N-dimetylacetamid eller N,N-dimetylformamid) i nærvær av et kondenserende middel.
Eksempler på kondenserende midler som kan anvendes i denne reaksjon omfatter: karbodiimider, såsom N,N-dicyklo-heksylkarbodiimid eller l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbo-diimid-hydroklorid; fosforylforbindelser, såsom difenylfosforylazid eller dietylfosforylcyanid; karbonyldiimidazol; samt trifenylfosfin-dietylazodikarboksylat. Blant disse foretrekkes karbodiimidene og difenylfosforylazid. Når det anvendes en fos-forylforbindelse utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av et tertiært amin, såsom trietylamin eller N,N-metylmorfolin.
Alternativt kan reaksjonen i dette trinn utføres ved omsetning av karboksylsyren med et lavere alkylklorformiat, såsom etylklorformiat eller isobutylklorformiat. I nærvær av et tertiært amin, såsom trietylamin eller N-metylmorfolin, hvorved det dannes et blandet syreanhydrid, eller ved omsetning av karboksylsyren med N-hydroksysuccinimid, N-hydroksy-benzotriazol eller p-nitrofenol eller lignende i nærvær av et karbodiimid, såsom N,N-dicykloheksylkarbodiimid, hvorved det fremstilles den tilsvarende aktive ester, og deretter omsetning av det blandete syreanhydrid eller den aktive ester med aminforbindelsen med formelen (VI): Som et ytterligere alternativ kan reaksjonen i dette trinn utføres ved omsetning av karboksylsyren med et haloge neringsmiddel, såsom fosforpentaklorid, oksalylklorid eller tionylklorid, i et inert løsningsmiddel (f.eks. et halogenert hydrokarbon, såsom metylenklorid, en eter, såsom tetrahydrofuran eller dioksan, eller et aromatisk hydrokarbon, såsom benzen eller toluen), hvorved det tilsvarende acylhalogenid oppnås, og deretter omsetning av acylhalogenidet med amid-forbindelsen med formelen (VI).
Alle disse reaksjoner kan foregå over et vidt tempe-ra turområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -20°C til 100°C, mer foretrukket fra -5°C til 50°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjons tempera turen og reaktantene og løsningsmidlet som anvendes. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 30 minutter til 24 timer, mer foretrukket fra 1 til 16 timer, vanligvis være tilstrekkelig.
Etter fullføring av reaksjonen kan reaksjonsproduktet utvinnes fra reaksjonsblandingen på vanlig måte. F.eks. av-fUtreres uløselige materialer 1 reaksjonssystemet. Et ikke-vannblandbart organisk løsningsmiddel, såsom etylacetat, og vann tilsettes til filtratet. Sjiktet med det organiske løs-ningsmiddel adskilles og tørkes over et tørkemiddel, såsom vannfritt magnesiumsulfat, og deretter avdestilleres løsnings-midlet slik at det ønskede produkt blir tilbake. Reaksjonsproduktet kan om nødvendig renses ytterligere på vanlig måte, f.eks. ved rekrystallisasjon eller de forskjellige kromato-graf imetoder, særlig preparativ tynnsJiktskromatografi eller kolonnekromatografi.
( iv) Skjerming av tetrazolyl- beskvttelsesarupper
Dette kan utføres ved omsetning av den beskyttede forbindelse med en syre. Reaksjonen utføres vanligvis og fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel. Der er ingen spesiell begrensning på naturen til løsningsmidlet som skal anvendes under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen eller på de anvendte reaktanter og at det kan løse reaktantene, 1 det minste til en viss grad. Eksempler på egnete løsningsmidler omfatter: vann; en organisk syre, såsom eddiksyre; en eter, såsom tetrahydrofuran eller dioksan; en alkohol, såsom metanol, etanol eller tert-butanol; et keton, såsom aceton eller metyletylketon; eller en blanding av to eller flere av disse løsningsmidler. Blant dem foretrekkes vann, en organisk syre, en alkohol eller en blanding derav.
Der er ingen spesiell begrensning på naturen til syren som anvendes i reaksjonen under forutsetning av at den normalt kan funksjonere som en Bronsted-syre. Foretrukne eksempler på slike syrer omfatter: organiske syrer, såsom eddiksyre, maursyre, oksalsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre eller trifluoreddiksyre, og uorganiske syrer, såsom saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre eller fosforsyre. Blant disse foretrekkes eddiksyre, maursyre, trifluoreddiksyre eller saltsyre.
Reaksjonen kan foregå over et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -10°C til 120°C, mer foretrukket fra 0<*>C til 100°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene og løsningsmidlet som anvendes. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 0,5 til 24 timer, mer foretrukket fra 1. til 16 timer, vanligvis være tilstrekkelig.
Etter fullføring av reaksjonen kan det ønskede produkt fra denne reaksjon utvinnes fra reaksjonsblandingen på vanlig måte. F.eks. løses etter avdestillering av løsningsmid-let resten i vann og et ikke-vannblandbart organisk løsnings-middel. Det organiske sjikt som inneholder den ønskede forbindelse fraskilles og tørkes over vannfritt magnesiumsulfat. Etter avdestillering av løsningsmidlet kan den ønskede. forbindelse oppnås. Reaksjonsproduktet kan dersom det er nød-vendig renses ytterligere på vanlig måte, f.eks. ved rekrystallisasjon eller de forskjellige kromatografimetoder, særlig preparativ tynnajiktskromatografi eller kolonnekromatografi.
zolylgruppe ved omsetning av cyanoforbindelsen med et alkalimetallazid.
Reaksjonen utføres vanligvis og fortrinnsvis 1 nærvær av et løsningsmiddel. Der er ingen spesiell begrensning på naturen til løsningsmidlet som skal anvendes under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen eller på de anvendte reaktanter og at det kan løse reaktantene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnete løs-ningsmidler omfatter: amider, såsom N,N-dlmetylformamid eller N,N-dimetylacetamid, etere, såsom dioksan eller 1,2-dimetoksyetan, samt sulfoksider, såsom dimetylsulfoksid.
Eksempler på egnete alkalimetallazider omfatter litiumazid, natriumazid og kaliumazid, hvorav natriumazid foretrekkes. Der er ingen spesiell begrensning på mengden alkalimetallazid som anvendes, men det foretrekkes vanligvis å anvende fra 1 til 5 ekvivalenter, mer foretrukket fra 1 til 3 ekvivalenter, av alkallmetallazidet per ekvivalent av cyanoforbindelsen .
Det foretrekkes også å utføre reaksjonen i nærvær av et ammoniumhalogenid, f.eks. ammoniumfluorid, ammoniumklorid eller ammoniumbromid, hvorav ammoniumklorid foretrekkes. Der er ingen spesiell begrensning på mengden ammoniumhalogenid som anvendes, men det foretrekkes vanligvis å anvende fra 0,5 til 2 ekvivalenter, mer foretrukket fra 1 til 1,2 ekvivalenter, av ammoniumhalogenidet per ekvivalent av cyanoforbindelsen.
Reaksjonen kan foregå over et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjons temperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 70°C til 150°C, mer foretrukket fra 80 til 120°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene og løsningsmidlet som anvendes. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 10 timer til 7 dager, mer foretrukket fra 1 til 5 dager, vanligvis være tilstrekkelig.
Alternativt kan cyanogruppen omdannes til en tetrazolylgruppe ved omsetning av cyanogruppen med et trialkyltinnazid eller triaryltinnazid og deretter omsetning av den resulterende tinnforbindelse med en syre, en base eller et alkalimetallfluorid.
Reaksjonen mellom cyanoforbindelsen og trialkyltinnazidet eller triaryltinnazidet utføres vanligvis og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Der er ingen spesiell begrensning på naturen til løsningsmidlet som skal anvendes under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen eller på reaktantene som anvendes og at det kan løse reaktantene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnete" løsningsmidler omfatter: hydrokarboner, som kan være alifatiske eller aromatiske hydrokarboner, såsom benzen, toluen, xylen eller heptan, halogenerte hydrokarboner, særlig halogenerte alifatiske hydrokarboner, såsom 1,2-dikloretan eller kloroform, etere, såsom dioksan eller 1,2-dimetoksyetan, amider, såsom N,N-dimetylformamid eller N,N-dimetylacetamid, samt estere, såsom etylacetat eller butylacetat.
Selv om der ikke er noen spesiell begrensning på naturen til trialkyltinn- eller triaryltinnazidet og at enhver slik forbindelse som det er vanlig å anvende i reaksjoner av denne type like gjerne kan anvendes her foretrekkes det vanligvis å anvende et trialkyltinnazid hvor hver av alkylgruppene (som kan være like eller forskjellige, selv om de fortrinnsvis er like) har fra 1 til 4 karbonatomer, f .eks. trimetyltinnazid, trietyltinnazid eller tributyltinnazid; eller et triaryltinnazid hvor hver av arylgruppene (som kan være like eller forskjellige selv om det foretrekkes at de er like) er slik som angitt ovenfor i forbindelse med arylgruppene som kan være representert vedR<2>, fortrinnsvis en fenyl- eller substituert fenylgruppe, f.eks. trifenyltinnazid eller tritolyltinnazid. Mengden trialkyltinnazid eller triaryltinnazid som anvendes er ikke kritisk, selv om en mengde på fra 1 til 3 ekvivalenter per ekvivalent cyanoforbindelse foretrekkes og fra 1 til 2 ekvivalenter er mer foretrukne.
Reaksjonen mellom cyanoforbindelsen og trialkyltihn-azidet eller triaryltinnazidet kan foregå i et vidt temperatur område, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 60 til 150°C, mer foretrukket fra 80 til 120°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjons temper a turen og reaktantene og løsningsmidlet som anvendes. Mea under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne forbindelser som er angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 8 timer til 7 dager, mer foretrukket fra 1 til 5 dager, vanligvis være tilstrekkelig.
Den tinnholdige forbindelse som fremstilles ved denne reaksjon behandles deretter med en syre, en base eller et alkalimetallfluorid for å omdanne den til den ønskede tetrazolylforbindelse. Enhver syre, base eller alkalimetallfluorid som vanligvis anvendes for denne type reaksjon kan anvendes, og eksempler på egnete forbindelser omfatter: syrer, særlig mineralsyrer, såsom saltsyre eller svovelsyre; baser, særlig uorganiske baser, såsom alkalimetallkarbonater eller -hydro-genkarbonater (f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat eller kaliumhydrogenkarbonat) eller alkalimetallhydroksid (f.eks. natriumhydroksid eller kalium-hydroksld); samt alkalimetallfluorider, såsom litiumfluorid, natriumfluorid eller kaliumfluorid.
Reaksjonen utføres vanligvis og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Der er ingen spesiell begrensning på naturen til løsningsmidlet som skal anvendes under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen eller på de anvendte reaktanter og at det kan løse reaktantene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnete løsningsmidler er de ovenfor angitte for reaksjonen mellom cyanoforbindelsen og trialkyltinnazidet eller triaryltinnazidet, samt andre løsningsmidler, såsom alkoholer (f.eks. metanol eller etanol), vann eller vandige alkoholer. Reaksjonen kan foregå over et vidt temperaturområde, og den nøy-aktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0°C til 100°C, fortrinnsvis omtrent romtemperatur. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene og løsningsmidlet som anvendes. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 30 minutter til 3 dager, mer foretrukket fra 1 time til 24 timer, vanligvis være til-
strekkelig.
En ytterligere alternativ fremgangsmåte til å omdanne en cyanogruppe til en tetrazolylgruppe er å omsette cyanoforbindelsen med et trialkyltinnhalogenid eller triaryl-tinnhalogenld i nærvær av et alkalimetallazid og deretter behandle den resulterende tinnforbindelse med en syre, en base eller et alkalimetallfluorid.
Reaksjonen mellom cyanoforbindelsen og trialkyltinn-halogenidet eller triaryltinnhalogenidet i nærvær av et alkalimetallazid utføres vanligvis og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Der er ingen spesiell begrensning på naturen til løsningsmidlet som skal anvendes under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen eller reaktantene som anvendes og at det kan løse reaktantene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnete løsningsmidler omfatter: hydrokarboner, som kan være alifatiske eller aromatiske hydrokarboner, såsom benzen, toluen, xylen eller heptan; halogenerte hydrokarboner, særlig halogenerte alifatiske hydrokarboner, såsom 1,2-dikloretan eller kloroform; etere, såsom dioksan eller 1,2-dimetoksyetan; ketoner, såsom aceton eller metyletylketon; amider, såsom N,N-dimetylformamid eller N,N-dimetylacetamid; samt estere, såsom etylacetat eller butylacetat.
Selv om der ikke er noen spesiell begrensning på naturen til trialkyltinn- eller triaryltinnhalogenidet og at enhver slik forbindelse som det er vanlig i reaksjoner av denne type like gjerne kan anvendes her foretrekkes det å anvende: et trialkyltinnhalogenid hvor hver av alkylgruppene (som kan være like eller forskjellige selv om de fortrinnsvis er like) har fra 1 til 4 karbonatomer, f .eks. trimetyltinn-klorid, trimetyltinnbromid, trietyltinnklorid eller tributyl-tinnklorid, eller et triaryltinnhalogenid hvor hver av arylgruppene (som kan være like eller forskjellige selv om de , fortrinnsvis er like) er slik som angitt ovenfor i forbindelse med arylgruppene som kan være representert ved R<2>, fortrinnsvis en fehylgruppe eller en substituert fenylgruppe, f.eks. trifenyltinnklorid eller tritolyltinnklorid. Mengden trialkyltinnhalogenid eller triaryltinnhalogenid som anvendes er ikke kritisk, selv om en mengde på fra 1 til 3 ekvivalenter per ekvivalent cyanoforbindelse foretrekkes og fra 1 til 2 ekvivalenter er mer foretrukket.
Der er ingen spesiell begrensning på alkalimetallazidet som også anvendes i denne reaksjon. Eksempler omfatter litiumazid, natriumazid og kaliumazid, hvorav natriumazid foretrekkes. Mengden av alkalimetallazidet som anvendes er ikke kritisk, selv om en mengde på fra 1 til 3 ekvivalenter per ekvivalent cyanoforbindelse foretrekkes og fra 1 til 2 ekvivalenter er mer foretrukket.
Reaksjonen mellom cyanoforbindelsen og trialkyltinn-halogenidet eller triaryltinnhalogenidet i nærvær av et alkalimetallazid kan foregå over et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 60 til 150°C, mer foretrukket fra 80 til 120°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene og løsningsmidlet som anvendes. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 8 timer til 7 dager, mer foretrukket fra 1 til 5 dager, vanligvis være tilstrekkelig.
Den tinnholdige forbindelse som fremstilles ved denne reaksjon behandles deretter med en syre, en base eller et alkalimetallfluorid for å omdanne den til den ønskede tetrazolylforbindelse. Reaksjonen er stort sett den samme som den tinnholdige forbindelsesreaksjon (fremstilt ved omsetning av cyanoforbindelsen med et trialkyltinnazid eller triaryltinnazid) med en syre, en base eller et alkalimetallfluorid, og det kan utføres under anvendelse av de samme løsningsmidler og reaksjonsbetingelser.
( vi) Omdannelse av en alkvlkarbamovlaruppe eller en karbamoylgruppe til en cyanogruppe
For å omdanne en alkylkarbamoylgruppe til en cyanogruppe omsettes alkylkarbamoylforbindelsen med en halogenforbindelse som er i stand til å funksjonere som et halogeneringsmlddel, fortrinnsvis kloreringsmiddel, f.eks. oksalylklorid, fosforoksyklorid eller sulfonylklorid. Der er ingen spesiell begrensning når det gjelder mengden halogenfor bindelse som anvendes, selv om det vanligvis er hensiktsmessig å anvende fra 1 til 3 ekvivalenter, mer foretrukket fra 1 til 2 ekvivalenter, per ekvivalent av karbamoylforbindelsen.
Reaksjonen utføres vanligvis og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Der er ingen spesiell begrensning på naturen til løsningsmidlet som skal anvendes under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen eller reaktantene som anvendes og at det kan løse reaktantene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnete løsningsmid-ler omfatter: hydrokarboner, som kan være alifatiske eller aromatiske hydrokarboner, såsom benzen, toluen, xylen eller heptan, halogenerte hydrokarboner, særlig halogenerte alifatiske hydrokarboner, såsom metylenklorid eller kloroform, etere, såsom dioksan, tetrahydrofuran eller dietyleter, samt estere, såsom etylacetat eller butylacetat. Reaksjonen kan foregå over et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -10 til 100°C, mer foretrukket fra 0 til 50°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene og løsningsmidlet som anvendes. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 10 minutter til 16 timer, mer foretrukket fra 30 minutter til 6 timer, vanligvis være tilstrekkelig.
For å omdanne en karbamoylgruppe til en cyanogruppe omsettes karbamoylforbindelsen med et dehydratiseringsmiddel, f.eks. eddiksyreanhydrid, trifluoreddiksyreanhydrid, metan-sulfonsyreanhydrid, trifluormetansulfonsyreanhydrid,. oksalylklorid eller sulfonylklorid, i nærvær av et organisk amin, f.eks. trietylamin, pyridin eller N-metylmorfolin.
Reaksjonen utføres vanligvis og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Der er ingen spesiell begrensning på naturen til løsningsmidlet som skal anvendes under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen eller reaktantene som anvendes og at det kan løse reaktantene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnete løsningsmid-ler omfatter: hydrokarboner, som kan være alifatiske eller aromatiske hydrokarboner, såsom benzen, toluen, xylen eller heptan, halogenerte hydrokarboner, særlig halogenerte alifatiske hydrokarboner, såsom metylenklorid eller kloroform, etere, såsom dioksan, tetrahydrofuran eller dietyleter, samt estere, såsom etylacetat eller butylacetat.
Reaksjonen kan foregå over et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -10 til 100°C, mer foretrukket fra 0 til 50°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene og løsningsmidlet som anvendes. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 10 minutter til 16 timer, mer foretrukket fra 30 minutter til 6 timer, vanligvis være tilstrekkelig.
Det ønskede produkt fra disse reaksjoner kan utvinnes fra reaksjonsblandingen på vanlig måte, f.eks. ved å nøytrali-sere blandingen med en svak base, såsom natriumhydrogenkarbonat, og deretter opparbeide produktet på en tilsvarende måte til den som er beskrevet i trinn Al i reaksjonsskjema A.
Den derved oppnådde cyanoforbindelse kan deretter omdannes til den tilsvarende tetrazolylforbindelse under anvendelse av en vilkårlig av de ovenfor beskrevne reaksjoner.
( vii) Fjerning av hvdroksvbeskvttende grupper
Når R<4>er en trisubstituert silylgruppe, en aralkylgruppe, en acylgruppe, en alkoksymetylgruppe, en tetrahydropyranylgruppe, en tetrahydrotiopyranylgruppe, en tetrahydrotienylgruppe, en tetrahydrofurylgruppe eller en substituert tetrahydropyranyl-, tetrahydrotiopyranyl-, tetrahydrotienyl-eller tetrahydrofurylgruppe, som alle kan betraktes som hydroksybeskyttende grupper, fjernes beskyttelsesgruppen, hvorved det dannes en forbindelse hvor R<4>er et hydrogenatom. Naturen til reaksjonen som benyttes for å fjerne beskyttelsesgruppen vil selvfølgelig avhenge av naturen til beskyttelsesgruppen, slik det er velkjent, og enhver av de mange velkjente reaksjoner som benyttes for avbeskyttelse av forbindelser av denne type kan like godt benyttes her.
Når den hydroksybeskyttende gruppe er en silylgruppe kan den vanligvis fjernes ved behandling av den beskyttede forbindelse med en forbindelse som er i stand til å danne et fluoranion, såsom tetrabutylammoniumfluorid. Reaksjonen ut-føres vanligvis og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Der er ingen spesiell begrensning på naturen til løsnings-midlet som skal anvendes under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på de anvendte reaktanter og at det kan løse reaktantene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnete løsningsmidler omfatter etere, såsom tetrahydrofuran eller dioksan.
Reaksjonen kan foregå over et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved omtrent romtemperatur. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene og løsningsmidlet som anvendes. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 10 til 18 timer vanligvis være tilstrekkelig.
Når den hydroksybeskyttende gruppe er en aralkylgruppe kan avbeskyttelse vanligvis utføres ved katalytisk reduksjon ved en temperatur på fra 0°C til 80°C, mer foretrukket fra 10°C til 60°C, i et løsningsmiddel i nærvær av hydrogen og en katalysator.
Reaksjonen utføres vanligvis og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Der er ingen spesiell begrensning på naturen til løsningsmidlet som skal anvendes under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen eller reaktantene som anvendes og det kan løse reaktantene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnete løsningsmidler omfatter: alkoholer, såsom metanol, etanol eller isopropanol, etere, såsom dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, aromatiske hydrokarboner, såsom toluen, benzen eller xylen, alifatiske hydrokarboner, såsom heksan eller cykloheksan, estere, såsom etylacetat eller propylacetat, fettsyrer, såsom eddiksyre, eller en blanding av vann og én eller flere av de organiske løsningsmidler ovenfor.
Der er ingen spesiell begrensning på naturen til katalysatoren som anvendes, og enhver katalysator som vanlig vis anvendes for katalytisk reduksjon kan også anvendes her. Foretrukne eksempler på slike katalysatorer omfatter palladium-på-trekull, Raney-nikkel, platinaoksid, platinasvart, rhodium-på-aluminiumoksid, et kompleks av trifenylfosfin og rhodiumklorid, samt palladium-på-bariumsulfat.
Hydrogentrykket som anvendes er ikke kritisk for reaksjonen og kan variere i et bredt område, selv om reaksjonen vanligvis utføres ved et trykk på fra 1 til 3 ganger atmosfærestrykk.
Reaksjonen kan foregå over et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0<8>C til 100°C, mer foretrukket fra 10°C til 50°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene, katalysatoren og løsningsmidlet som anvendes. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 5 minutter til 24 timer, mer foretrukket fra 30 minutter til 16 timer, vanligvis være tilstrekkelig.
Når den hydroksybeskyttende gruppe er en alifatisk acylgruppe, en aromatisk acylgruppe eller en alkoksykarbonyl-gruppe kan den fjernes ved behandling av den beskyttede forbindelse med en base.
Der er ingen spesiell begrensning på naturen til basen som anvendes under forutsetning av at den ikke påvirker andre deler av forbindelsen. Foretrukne eksempler på slike baser omfatter: metallalkoksider, særlig alkalimetallalkoksider, såsom natriummetoksid, alkalimetallkarbonater, såsom natriumkarbonat eller kaliumkarbonat, alkalimetallhydroksider, såsom natriumhydroksid eller kaliumhydroksid, samt ammoniakk, som fortrinnsvis er i form av vandig ammoniakk eller en konsentrert løsning av ammoniakk i metanol.
Reaksjonen utføres vanligvis og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det har ingen spesiell begrensning på naturen til løsningsmidlet som skal anvendes under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen eller reaktantene som anvendes og at det kan løse reaktantene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnete løsningsmid- ler omfatter: vann, organiske løsningsmidler, såsom alkoholer (f.eks. metanol, etanol eller propanol), etere, f.eks. tetrahydrofuran- eller dioksan), eller en blanding av vann og én eller flere av disse organiske løsningsmidler.
Reaksjonen kan foregå over et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0°C til 150°C, mer foretrukket fra 0°C til 60°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt'avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene og løsningsmidlet som anvendes. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 1 til 20 timer, mer foretrukket fra 1 til 16 timer, vanligvis være tilstrekkelig.
Når den hydroksybeskyttende gruppe er en alkoksymetylgruppe, en alkoksyalkoksymetylgruppe, en halogenalkoksymetylgruppe, en tetrahydropyranylgruppe, en tetrahydrotiopyranylgruppe, en tetrahydrofuranylgruppe, en tetrahydrotienylgruppe eller en substituert tetrahydropyranyl-, tetrahydrotiopyranyl-, tetrahydrofuranyl- eller tetrahydrotienylgruppe som inneholder minst én halogen- eller alkoksysubstituent, kan den vanligvis fjernes ved behandling av den beskyttede forbindelse med en syre.
Der er ingen spesiell begrensning på naturen til syren som anvendes, og enhver Bronsted-syre kan anvendes i denne reaksjon. Foretrukne eksempler på slike syrer omfatter: uorganiske syrer, særlig mineralsyrer, såsom saltsyre eller svovelsyre, og uorganiske syrer som omfatter karboksylsyrer og sulfonsyrer, såsom eddiksyre eller p-toluensulfonsyre. Sterkt sure kationbytterharpik8er, såsom "Dowex" 50W kan også anvendes.
Reaksjonen utføres vanligvis og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Der er ingen spesiell begrensning på naturen til løsningsmidlet som anvendes under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen eller reaktantene og at det kan løse reaktantene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnete løsningsmidler omfatter: alkoholer, såsom metanol eller etanol, etere, såsom tetrahydro furan eller dioksan, organiske syrer, såsom maursyre eller eddiksyre, samt blandinger av vann og ett eller flere av disse løsningsmidler.
Reaksjonen kan foregå over et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0°C til 50°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene og løsningsmidlet som anvendes. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 10 minutter til 18 timer vanligvis være tilstrekkelig.
Etter fullføring av enhver av reaksjonene ovenfor kan den ønskede forbindelse ifølge oppfinnelsen utvinnes fra reaksjonsblandingen på vanlig måte, avhengig av reaksjonens natur og reaksjonsmediet. Et eksempel på en slik metode omfatter: nøytralisering av reaksjonsblandingen på hensiktsmessig måte, fjerning av eventuelle uløselige materialer som kan foreligge i blandingen, f.eks. ved filtrering, tilsetning av et ikke-vannblandbart organisk løsningsmiddel, vasking med vann, samt til slutt avdestillering av løsningsmidlet. Det resulterende produkt kan om nødvendig renses på vanlig måte, f.eks. ved rekrystallisasjon eller ved de forskjellige kro-matograf imetoder, særlig preparativ tynnsjiktskromatografi eller kolonnekromatografi.
Under betingelsene som benyttes for å fjerne den hydroksybeskyttende gruppe kan det i blant samtidig foregå avbeskyttelse av en beskyttet karboksygruppe.
fviii) Alkvlerina oa acvlerlna av hvdroksvarupper
Alkylering av en hydroksygruppe kan utføres ved å omsette hydroksyforbindelsen med et alkylhalogenid hvor alkylgruppen har fra 1 til 6 karbonatomer, fortrinnsvis metyljodid, etyljodid, etylbromid, propyljodid, propylbromid eller butyl-jodid, eller et dialkylsulfat hvor hver alkylgruppe har fra 1 til 6 karbonatomer og kan være like eller forskjellige, selv om de fortrinnsvis er like, såsom dimetylsulfat eller dietyl-sulfat.
Reaksjonen utføres vanligvis og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Der er ingen spesiell begrensning på naturen til løsningsmidlet som skal anvendes under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen eller reaktantene og at det kan løse reaktantene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnete løsningsmidler omfatter: amider, såsomN,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller N-metyipyrrolidinon, ketoner, såsom aceton eller metyletylketon, eller sulfoksider, såsom dimetylsulfoksid.
Reaksjonen utføres i nærvær av en base hvis natur ikke er kritisk under forutsetning av at den ikke skader reaktantene eller produktene. Eksempler på foretrukne baser som kan anvendes omfatter alkalimetallhydrider, såsom natriumhydrid, kaliumhydrid eller litiumhydrid. Reaksjonen kan foregå over et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0°C til 120°C, merforetrukket fra 20°C til 80°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene og løsningsmidlet som anvendes. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 30 minutter til 24 timer, mer foretrukket fra 1 til 16 timer, vanligvis være tilstrekkelig.
Acylerlng av en hydroksygruppe kan også utføres ved velkjente fremgangsmåter som det er vanlig å anvende innen organisk syntetisk kjemi.F.eks. kan den utføres ved omsetning av hydroksyforbindelsen med: et alkanoylhalogenid som inne-holder fra 2 til 6 karbonatomer, såsom acetylklorid, propio-nylklorid, butyrylbromid, valerylklorid eller heksanoylklorid, et karboksylsyreanhydrid hvor gruppen som avledes fra hydrok-sylgruppen(e) inneholder fra 1 til 6, fortrinnsvis fra 2 til 6, karbonatomer, såsom en blandet anhydrid av maursyre og eddiksyre, eddiksyreanhydrid, proplonsyreanhydrid, valerin-syreanhydrid eller heksansyreanhydrid, et alkoksykarbonyl halogenid hvor alkoksygruppen inneholder fra 1 til 6 karbonatomer, såsom metoksykarbonylklorld, metoksykarbonylbromid, etoksykarbony lklor id, propoksykarbony lklor id, butoksykarbonyl-klorid eller heksyloksykarbonylklorid, et arylkarbonylhaloge-nid, såsom benzoylklorid, benzoylbromid eller naftoylklorid, et halogen- eller alkoksy-alkanoylhalogenid som inneholder fra 2 til 6 karbonatomer, såsom kloracetylklorid, dikloracetyl-klorid, trikloracetylklorid, eller metoksyacetylklorid, eller et alkenoylklorid som inneholder fra 3 til 6 karbonatomer, såsom akryloylklorid, metakryloylklorid, krotonoylklorid, 3-metyl-2-butenoylklorid eller 2-metyl-2-butenoylklorid.
Reaksjonen utføres vanligvis og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Der er ingen spesiell begrensning på naturen til løsningsmidlet som skal anvendes under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen eller reaktantene og at det kan løse reaktantene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnete løsningsmidler omfatter: halogenerte hydrokarboner, særlig halogenerte alifatiske hydrokarboner, såsom metylenklorid eller kloroform, estere, såsom etylacetat, samt etere, såsom tetrahydrofuran eller dioksan. Reaksjonen utføres i nærvær av en base, fortrinnsvis et organisk tertiært amin, såsom trietylamin, pyridin, dietyl-isopropylamin eller 4-dimetylaminopyridin. Reaksjonen kan foregå over et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjons temperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -10°C til 120°C, mer foretrukket fra 0°C til 80°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene og løsningsmidlet som anvendes. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 30 minutter til 24 timer, mer foretrukket fra 1 til 16 timer, vanligvis være tilstrekkelig.
Etter fullføring av enhver av reaksjonene ovenfor kan det ønskede produkt utvinnes fra reaksjonsblandingen på vanlig måte. F.eks. utføres en utvinningsmetode slik som allerede beskrevet for utvinning av produktet i trinn Al.
Reaksjonssklema B;
Forbindelser med formelen (Ia) hvorR<4>er et hydrogenatom, dvs. forbindelser med formelen (Ib), kan også fremstilles slik som vist i følgende reaksjonsskjerna B:
I formlene ovenfor erR<1>,R<2>,R3,R5a,R6,R7a samt X slik som angitt ovenfor, og R<5a>er fortrinnsvis en annen gruppe enn et hydrogenatom.
I trinn Bl omsettes en imidazol-5-karboksylatfor-bindelse med formelen (VII) med en bi f enylmetyl forbindelse med formelen (II), hvorved det oppnås en forbindelse med formelen (VIII). Denne reaksjon er stort sett den samme som reaksjonen i trinn Al i reaksjonsskjerna A og kan utføres under anvendelse av samme reaktanter og reaksjonsbetingelser.
I trinn B2 fremstilles en forbindelse med formelen (Ib) ved omsetning av en forbindelse med formelen (VIII) med et reduksjonsmiddel eller med et Grignard-reagens med formelen R<3a->Mg-X, hvor R<3a>er en vilkårlig av gruppene som er angitt ovenfor for R<3>bortsett fra et hydrogenatom, og X er som angitt ovenfor.
Eksempler på reduksjonsmidlene som kan anvendes omfatter: alkylaluminiumhydrider, såsom diisobutylaluminiumhydrid, samt metall- særlig alkalimetall-, borhydrider, såsom natriumborhydrid eller natriumcyanoborhydrid. Blant disse foretrekkes diisobutylaluminiumhydrid og natriumborhydrid.
Reaksjonen mellom forbindelsen med formelen (VIII) og reduksjonsmidlet utføres vanligvis og fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel. Der er ingen spesiell begrensning på naturen til løsningsmidlet som skal anvendes under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen eller på reaktantene og at det kan løse reaktantene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnete løsningsmidler omfatter: hydrokarboner, særlig aromatiske hydrokarboner, såsom toluen eller heksan, etere, såsom tetrahydrofuran eller dioksan, alkoholer, såsom metanol eller etanol, vann, samt blandinger av vann med ett eller flere av de organiske løsningsmidler ovenfor. Foretrukne løsningsmidler varierer avhengig av naturen til reduksjonsmidlet som anvendes. F.eks. foretrekkes hydrokarboner eller etere når reduksjonsmidlet er et alkylaluminiumhydrid. Alternativt foretrekkes alkoholer, vann eller blandinger av vann med en alkohol når det er et alkalimetallborhydrid.
Reaksjonen kan utføres over et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -30°C til 80°C, mer foretrukket fra -20°C til 20°C, når reduksjonsmidlet er et alkylaluminiumhydrid, eller ved en temperatur på fra -30°C til 80<*>C, mer foretrukket fra 0°C til 50°C, når det er et alkalimetallborhydrid. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene og løsningsmidlet som anvendes. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 30 minutter til 24 timer, mer foretrukket fra 1 til 16 timer, vanligvis være tilstrekkelig.
Reaksjonen mellom forbindelsen med formelen (VIII) og et Grlgnard-reagens utføres vanligvis og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Der er ingen spesiell begrensning på naturen til løsningsmidlet som anvendes under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen eller på reaktantene og at det kan løse reaktantene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnete løsningsmidler omfatter hydrokarboner, som kan være alifatiske eller aromatiske, såsom heksan eller toluen, halogenerte hydrokarboner, særlig halogenerte alifatiske hydrokarboner, såsom metylenklorid eller 1,2-dikloretan, og etere, såsom tetrahydrofuran eller dietyleter, hvorav eterne og de halogenerte hydrokarboner foretrekkes.
Reaksjonen kan foregå over et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -50°C til 100°C, mer foretrukket fra -10°C til 50°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene og løsningsmidlet som anvendes. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 30 minutter til 24 timer, mer foretrukket fra 1 til 16 timer, vanligvis være tilstrekkelig.
Etter fullføring av en vilkårlig av reaksjonene ovenfor kan de ønskede forbindelser fra hver reaksjon utvinnes fra reaksjonsblandingen på vanlig måte. F.eks. blandes reaksjonsblandingen med vann eller med en vandig løsning av ammoniumklorid og omrøres ved romtemperatur, hvoretter den ekstraheres med et ikke-vannblandbart løsningsmiddel, såsom etylacetat. Ekstrakten vaskes med vann og tørkes over et tørkemiddél, såsom vannfrltt magnesiumsulfat, og deretter avdestilleres løsningsmidlet. Om nødvendig kan produktet renses ytterligere på vanlig måte, f.eks. ved rekrystallisasjon eller ved de forskjellige kromatografimetoder, særlig preparativ tynnsjiktskromatografi eller kolonnekromatografi.
Reakslonssklema C:
Forbindelser med formelen (Ia) hvorR<2>,R<3>ogR<4>alle er hydrogenatomer, dvs. forbindelser med formelen (Ic), og forbindelser med formelen (VIII), som er mellomprodukter i reaksjonsskjerna B, kan fremstilles slik som vist i reaksjons-sk jerna C: Reaksionsakiema C:
I formlene ovenfor er RI R2R5a^R<6>^R7aQg x sllk som angitt ovenfor, og R^<a>er fortrinnsvis en gruppe og ikke et hydrogenatom.
I trinn Cl i dette reaksjonsskjerna omsettes en imidazol-5-karboksylatforbindelse med formelen (IX) med en bifenyl-metylforbindelse med formelen (III), hvorved det dannes en forbindelse med formelen (X). Denne reaksjon er stort sett den samme som den som er beskrevet ovenfor i trinn Al i reaksjons-sk jerna A og kan utføres under anvendelse av samme reaktanter og reaksjonsbetingelser.
I trinn C2 i dette reaksjonsskjerna omsettes karbok-sylatforbindelsen med formelen (X) som er oppnådd som vist i trinn Cl med omtrent én ekvivalent av et Grignard-reagens med formelenR2aMgX, hvor X er som angitt ovenfor og R<2a>er en av gruppene som er angitt ovenfor for R<2>bortsett fra et hydrogenatom, og/eller med ca. én ekvivalent av et reduksjonsmiddel, hvorved forbindelsen med formelen (VIII) oppnås. Disse reaksjoner er stort sett de samme som de som er beskrevet ovenfor i trinn B2 i reaksjonsskjerna B og kan utføres under anvendelse av de samme reaktanter og reaksjonsbetingelser.
I trinn C3 i dette reaksjonsskjerna omsettes forbindelsen med formelen (X) med to eller flere molare ekvivalenter av reaksjonsmidlet, hvorved forbindelsen med formelen (Ic) oppnås. Reaksjonen er stort sett den samme som den som er beskrevet ovenfor i trinn B2 i reaksjonsskjerna B og kan utføres under anvendelse av de samme reaktanter og reaksjonsbetingelser.
I trinn C4 oksideres hydroksymetylforbindelsen med formelen (Ic) for å omdanne hydroksymetylgruppen til en formylgruppe og fremstille en forbindelse med formelen (Villa).
Oksidasjonsreaksjonen kan utføres ved omsetning av hydroksymetylforbindelsen med et oksidasjonsmiddel, såsom magnesiumoksid eller sølvoksid.
Reaksjonen utføres vanligvis og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Der er ingen spesiell begrensning på naturen til løsningsmidlet som skal anvendes under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen eller på de anvendte reaktanter og at det kan løse reaktantene i det minste i en viss grad. Eksempler på egnete løsningsmid-ler omfatter: hydrokarboner, som kan være alifatiske eller aromatiske hydrokarboner, såsom benzen, toluen, xylen eller heptan. Halogenerte hydrokarboner, særlig halogenerte alifatiske hydrokarboner, såsom metylenklorid eller kloroform, etere, såsom dietyleter, tetrahydrofuran og dioksan, estere såsom etylacetat eller butylacetat, samt ketoner, såsom aceton eller metyletylketon.
Reaksjonen kan foregå over et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0 til 100°C, mer foretrukket fra 10 til 60°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene og løsningsmidlet som anvendes. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 30 minutter til 24 timer, mer foretrukket fra 1 til 16 timer, vanligvis være tilstrekkelig.
Alternativt kan reaksjonen i trinn C4 utføres ved å omsette hydroksymetylforbindelsen med formelen (Ic) med dimetylsulfoksid og med et dehydratiseringsmiddel i nærvær av et organisk amin. Egnete dehydratiseringsmidler omfatter f.eks. svoveltrioksid-dioksankompleks, oksalylklorid og trifluoreddiksyreanhydrid. Egnete organiske aminer omfatter f.eks. trietylamin og pyridin.
Reaksjonen utføres vanligvis og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Der er ingen spesiell begrensning på naturen til løsningsmidlet som skal anvendes under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen eller de anvendte reaktanter og at det kan løse reaktantene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnete løsningsmidler omfatter: halogenerte hydrokarboner, særlig halogenerte alifatiske hydrokarboner, såsom metylenklorid eller kloroform, etere, såsom dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, estere, såsom etylacetat eller butylacetat, og sulfoksider, såsom dimetylsulfoksid.
Reaksjonen kan foregå over et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen.ved en temperatur på fra -60°C til 60°C, mer foretrukket fra -50°C til 30°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene og løsningsmidlet som anvendes. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 10 minutter til 8 timer, mer foretrukket fra 30 minutter til 5 timer,"vanligvis være tilstrekkelig.
Etter fullføring av en vilkårlig av reaksjonene ovenfor kan det ønskede produkt fra reaksjonen utvinnes fra reaksjonsblandingen på vanlig måte. F.eks. blandes reaksjonsblandingen med vann og med et ikke-vannblandbart løsningsmid-del, såsom etylacetat. Det organiske sjikt fraskilles, vaskes med vann og tørkes over et tørkemiddel, såsom vannfritt magnesiumsulfat. Deretter fjernes løsningsmidlet ved destillasjon, vanligvis under senket trykk. Om nødvendig kan produktet renses ytterligere på vanlig måte, f.eks. ved rekrystallisasjon, eller ved de forskjellige kromatografimetoder, særlig preparativ tynnsjiktskromatografi eller kolonnekromatografi.
Den resulterende forbindelse med formelen (VIII) kan deretter dersom det er ønskelig omsettes med et Grignard-reagens med formelen R<3a>MgX, hvorR3<a>og X er som angitt ovenfor, ved fremgangsmåten som er beskrevet ovenfor i trinn B2 i reaksjonsskjerna B, til fremstilling av den tilsvarende forbindelse som har en gruppe med formelen -CR<2>(R<3a>)-OH, hvorR<2>ogR<3a>er som beskrevet ovenfor i 4-stillingen i imidazo-lylringen, som ikke er vist i reaksjonsskjemaet.
Reaksjonssklema D:
I dette reaksjonsskjerna fremstilles det først en cyanoforbindelse med formelen (XII), deretter omdannes denne til en forbindelse med formelen (I): Reakslonssklema D:
I formlene ovenfor erR<1>,R<2>,R3,R<4>,R5,R6,R7 og X slik som angitt ovenfor, og R<7>° er en beskyttet karboksygruppe eller en beskyttet tetrazolylgruppe som begge kan være slik som eksemplifisert ovenfor 1 forbindelse medR<7a>.
I trinn Dl i dette reaksjonsskjerna omsettes en imidazol-5-karbonitrilforbindelse med formelen (XI) med en bifenyl-metyl forbindelse med formelen (Illa), hvorved det dannes en forbindelse med formelen (XII). Denne reaksjon er stort sett den samme som den som er beskrevet i trinn Al i reaksjons-sk jerna A og kan utføres under anvendelse av de samme reaktanter og reaksjonsbetingelser.
I trinn D2 kan den resulterende forbindelse med formelen (XII) underkastes én eller (i egnete tilfeller) flere
av følgende reaksjoner:
(lx) omdannelse av cyanogruppen i imidazolringens 5-stilling. til en karboksygruppe,
(x) omdannelse av cyanogruppen i imidazolringens 5-stilling til en karbamoylgruppe,
(xi) fjerning av eventuelle karboksybeskyttende grupper, (xii) forestring av karboksygruppen i 5-stillingen av imidazolringen eller på bifenylgruppen,
(xiii) omdannelse av karboksygruppen i imidazolringens 5-stilling til en gruppe med formelen -CONR°R:7.,
(xiv) fjerning av den tetrazolylbeskyttende gruppe,
(xv) når R<4>er en trisubstituert silylgruppe, en aralkylgruppe, en aralkyloksykarbonylgruppe, en alifatisk acylgruppe, en alkoksymetylgruppe, en alkoksyalkoksymetylgruppe, en halogenalkoksymetylgruppe, en tetrahydropyranylgruppe, en tetrahydrotiopyranylgruppe, en tetrahydrotienylgruppe, en tetrahydrofurylgruppe eller en substituert tetrahydropyranyl-, tetrahydrotiopyranyl-, tetrahydrotienyl- eller tetrahydrofurylgruppe som har minst én halogen- eller alkoksysubstituent, som alle kan betraktes som hydroksybeskyttende grupper, fjerning av beskyttelsesgruppen slik at det fremstilles en forbindelse hvor R<4>er et hydrogenatom, samt
(xvi) når R<4>er en hydroksygruppe, alkylering eller acylering av denne gruppe.
( ix) Omdannelse av en cyanogruppe til en karboksygruppe
Omdannelsen utføres ved hydrolyse av cyanogruppen i forbindelsen med formelen (XII) via en karbamoylgruppe. Denne reaksjon er velkjent innen kjemisk syntese.generelt og kan ut-føres under anvendelse av enhver reaktant som er kjent for dette formål, f.eks. alkalimetallhydroksider, såsom natriumhydroksid, kaliumhydroksid eller litiumhydroksid.
Reaksjonen utføres vanligvis og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Der er ingen spesiell begrensning på naturen til løsningsmidlet som skal anvendes under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen eller på de anvendte reaktanter og at det kan løse reaktantene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnete løsningsmidler omfatter: vann, alkoholer, såsom metanol eller etanol, etere, såsom tetrahydrofuran eller dioksan, eller en blanding av to eller flere av disse løsningsmidler, hvorved et vandig løsningsmiddel foretrekkes.
Reaksjonen kan foregå over et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0°C til 120°C, mer foretrukket fra 20°C til 100°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene og løsningsmidlet som anvendes. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 30 minutter til 24 timer, mer foretrukket fra 1 til 16 timer, vanligvis være tilstrekkelig.
Etter fullføring av reaksjonen kan det ønskede produkt utvinnes fra reaksjonsblandingen på vanlig måte. F.eks. omfatter én egnet utvinningsmetode: nøytralisering av reaksjonsblandingen ved tilsetning av en mineralsyre, såsom saltsyre. Dersom det ønskede produkt med formelen (I) utfelles kan det utvinnes ved filtrering. Alternativt kan løsningsmidlet etter nøytralisering av reaksjonsblandingen avdestilleres og den resulterende rest renses ved kolonnekromatografi hvorved det ønskede produkt oppnås. Alternativt blandes resten med vann og med et ikke-vannblandbart løsningsmiddel, såsom etylacetat, og den resulterende blanding ekstraheres med et organisk løsningsmiddel, hvoretter ekstrakten tørkes over et tørkemiddel, såsom vannfritt magnesiumsulfat og befries for løsningsmidlet, hvorved det ønskede produkt oppnås. Dersom det er nødvendig kan produktet renses ytterligere på vanlig måte, f.eks. ved rekrystallisasjon eller ved de forskjellige kroma-tograf imet oder, særlig preparativ tynnsjiktskromatografi eller kolonnekromatografi.
I denne reaksjon, hvor utgangsmaterialet er en forbindelse hvor R<4>er en acylgruppe og/ellerR7b er en estergruppe av en primær eller sekundær alkohol, såsom metanol eller etanol eller isopropanol) fjernes acylgruppenR<4>og esterrestenR7° samtidig.
( x) Omdannelse av en cyanogruppe til en karbamoylgruppe
I denne reaksjon omdannes en cyanogruppe i forbindelsen med.formelen (XII) til en karbamoylgruppe.
Produktet fra denne reaksjon er et mellomprodukt i en foregående reaksjon (lx). Derfor utføres reaksjonen under mildere betingelser enn de som benyttes i reaksjonen (ix).
Reaksjonen utføres ved å behandle forbindelsen med
formelen (XII) med et alkali, f.eks. et alkalimetallhydroksid, såsom litiumhydroksid, natriumhydroksid eller kaliumhydroksid, eller med et alkalimetallkarbonat, såsom natriumkarbonat eller kaliumkarbonat. Reaksjonen utføres vanligvis og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Der er ingen spesiell begrensning på naturen til løsningsmidlet som skal anvendes under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen eller på reaktantene og at det kan løse reaktantene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnete løsningsmidler omfatter vann, en blanding av vann og en alkohol, såsom metanol eller etanol, eller en blanding av vann og en eter, såsom tetrahydrofuran eller dioksan.
Reaksjonen kan foregå over et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0°C til 100°C, mer foretrukket fra 10°C til 80°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene og løsningsmidlet som anvendes, men under forutsetning av at reaksjonen utføres under foretrukne betingelser som er angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 0,5 til 24 timer, mer foretrukket fra 1 til 8 timer, vanligvis være tilstrekkelig. Reaksjonen kan aksellereres ved tilsetning av en katalytisk mengde hydrogenperoksid.
Etter fullføring av reaksjonen kan reaksjonsproduktet utvinnes fra reaksjonsblandingen på vanlig måte. F.eks. omfatter én egnet utvinningsmetode: nøytralisering av reaksjonsblandingen med en mineralsyre, såsom saltsyre, avdestillering av løsningsmidlet under senket trykk, tilsetning av vann til resten, ekstrahering av blandingen med et ikke-vannblandbart løsningsmiddel, såsom etylacetat, tørking av den organiske ekstraktløsning over et tørkemiddel, såsom vannfritt magnesi umsulfat, samt avdestillering av løsningsmidlet. Om nødvendig kan produktet renses ytterligere på vanlig måte, f.eks. ved rekrystallisasjon eller ved de forskjellige kromatografimetoder, særlig preparativ tynnsjiktskromatografi eller kolonnekromatograf i .
( xi) Fjerning av karboksvbeskyttelsesgrupper
Dette er den samme reaksjon som den som er involvert i reaksjon (i) i trinn A2 i reaksjonsskjerna A og kan utføres under anvendelse av de samme reaktanter og reaksjonsbetingelser.
( xii) Forestring
Dette er den samme reaksjon som den som er involvert i reaksjon (11) i trinn A2 og kan utføres under de samme reaktanter og reaksjonsbetingelser.
( xiii) Omdannelse av en karboksygruppe til en gruppe med formelen - CONR^R9-
Dette er den samme reaksjon som den som er involvert i reaksjon (ili) i trin A2 og kan utføres under anvendelse av de samme reaktanter og reaksjonsbetingelser.
( xiv) Fjtiming av tetrazolvlbeskvttende grupper
Dette er den samme reaksjon som den som er involvert i reaksjon (iv) i trinn A2 og kan utføres under anvendelse av de samme reaktanter og reaksjonsbetingelser.
( xv) Fjerning av hydroksybeskyttende grupper
Dette er den samme reaksjon som den som er involvert i reaksjon (vil) i trinn A2 og kan utføres under anvendelse av de samme reaktanter og reaksjonsbetingelser.
( xvi) Alkvlering og acvlering av hydroksygrupper
Dette er den samme reaksjon som den som er involvert i reaksjon (vill) i trinn A2 og kan utføres under anvendelse av de samme reaktanter og reaksjonsbetingelser.
Reaksjonsskjerna E:
I dette reaksjonsskjerna fremstilles en forbindelse (XII) hvor. R4 er hydrogen, dvs. en forbindelse med formelen (XV), fra den tilsvarende forbindelse med formelen (XIII) som har en ketonisk [-C(0)R<2>] gruppe i imidazolringens 4-stilling.
Reaksjonsskjema E:
I formlene ovenfor erR<1>,R<2>,R3,R<6>,R7<b>og X slik som angitt ovenfor. I. trinn El i dette reaksjonsskjerna omsettes en imidazol-5-karboksylatforbindelse med formelen (XIII) med en bi-fenylmetylforbindelse med formelen (Illa), hvorved det dannes en forbindelse med formelen (XIV). Denne reaksjon er stort sett den samme som den som er beskrevet ovenfor i trinn Al i reaksjonsskjerna A og kan utføres under anvendelse de samme reaktanter og reaksjonsbetingelser.
Den resulterende forbindelse med formelen (XIV) omsettes deretter i trinn E2 med et reduksjonsmiddel eller med et Grignard-reagens med formelen R<3a->Mg-X (hvorR3a og X er slik som angitt ovenfor). Denne reaksjon er stort sett den samme som den som er beskrevet ovenfor i trinn B2 i reaksjons-skj erna B og kan utføres under anvendelse av de samme reaktanter og reaksjonsbetingelser. Det resulterende produkt kan deretter utvinnes og dersom det er ønskelig renses ytterligere slik som beskrevet i trinn B2.
Reaksjonssklema F:
Visse 5-cyanoimidazolderivater for anvendelse som mellomprodukter i de foregående reaksjonsskjemaer kan fremstilles slik som vist i det etterfølgende reaksjonsskjerna F: Reaksjonsskjerna F:
I formlene ovenfor er R^, R<2>,R^,R7d og X slik som angitt ovenfor.
I trinn Fl i dette reaksjonsskjerna omsettes en imidazol-5-karboksylatforbindelse med formelen (XVI) med en bi-fenylmetylforbindelse med formelen (Illa), hvorved det dannes en forbindelse med formelen (XVII). Denne reaksjon er stort sett den samme som den som er beskrevet ovenfor i trinn Al i reaksjonsskjerna A og kan utføres under anvendelse av de samme reaktanter og reaksjonsbetingelser.
Trinnene F2, F3 og F4 er stort sett de samme som trinnene C2, C3 og C4 i reaksjonsskjerna C og kan utføres under anvendelse av de samme reaktanter og reaksjonsbetingelser. Det resulterende produkt kan deretter utvinnes og dersom det er ønskelig renses ytterligere slik som beskrevet i reaksjons-skj erna C.
Fremstilling av visse av utgangsmaterialene som anvendes i reaksjonsskjemaene ovenfor er vist i reaksjons-skj emaene G og H:
Reaksjonsskjemaene G:
Reaksjonssklema H:
Reaksjonssklema H forts.
I formlene ovenfor erR<1>,R2,R3 og R5a slik som angitt ovenfor. R<1>^ er en alkylgruppe som inneholder fra 1 til 6 karbonatomer, såsom de som er vist ovenfor i forbindelse med R<1>og er fortrinnsvis en alkylgruppe som har fra 1 til 4 karbonatomer og mer foretrukket en metyl- eller etylgruppe.R<11>er et hydrogenatom eller en imidazolyl-beskyttende gruppe, f.eks. en aralkylgruppe, såsom en tritylgruppe, en difenylmetylgruppe eller benzylgruppe, eller en C^-C^-alkoksymetylgruppe; såsom en metoksymetyl-, etoksymetyl-, propoksymetyl-eller butoksymetylgruppe, fortrinnsvis en tritylgruppe, en benzylgruppe, en metoksymetylgruppe eller en etoksymetyl-gruppe, mer foretrukket en tritylgruppe.
Reaksjonsskjerna G:
I dette reaksjonsskjerna G fremstilles det en forbindelse med formelen (V) hvor R<4>er et hydrogenatom, dvs. en forbindelse med formelen (Va), (IX) eller (XVI), (som er utgangsmaterialer i reaksjonsskjemaene henholdsvis A, C eller F). Forbindelsen med formelen (Va) kan deretter dersom det er ønskelig beskyttes, f.eks. ved alkylering, acylering, dannelse av en tetrahydropyranyloksy-, tetrahydrotiopyranyloksy-, tetratienyloksy- eller tetrahydrofuryloksygruppe, en substituert tetrahydropyranyloksy-, tetrahydrotiopyranyloksy-, tetrahydrotienyloksy- eller tetrahydrofuryloksygruppe, eller en gruppe med formelen -SiR<a>R°Rc, hvor Ra, R<b>ogR° er slik som angitt ovenfor. Disse reaksjoner, bortsett fra dannelse av en eventuelt tetrahydropyranyloksy-, tetrahydrotiopyranyloksy-, tetrahydrotienyloksy- eller tetrahydrofuryloksygruppe, kan utføres slik som beskrevet i reaksjon (viii) i trinn A2 i reaksjonsskjerna A, hvorved det oppnås en tilsvarende forbindelse hvor R<4>kan være en vilkårlig av gruppene representert ved R<4>bortsett fra et hydrogenatom.
Dannelse av en tetrahydropyranyloksy-, tetrahydrotiopyranyloksy-, tetrahydrotienyloksy- eller tetrahydrofuryloksygruppe eller en substituert tetrahydropyranyloksy-, tetrahydrotiopyranyloksy-, tetrahydrotienyloksy- eller tetrahydrofuryloksygruppe kan utføres ved omsetning av en forbindelse med formelen (V), hvor R<4>er et hydrogenatom, med dihydro pyran, dihydrotiopyran, dihydrotiofen eller dihydrofuran eller en substituert dihydropyran, dihydrotiopyran, dihydrotiofen eller dihydrofuran som har minst én halogen- eller Cj-Cg-alkoksysubstituent, i nærvær av en syre (såsom p-toluensulfonsyre) i et inert løsningsmiddel (f.eks. et halogenert hydrokarbon, såsom metylenklorid) ved ca. romtemperatur i fra 1 til 24 timer.
I trinn 61 fremstilles det en forbindelse med formelen (XVI) ved omsetning av en orto-esterforbindelse med formelen (XIX) med diaminomaleonitril med formelen (XX). Reaksjonen utføres vanligvis og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Der er ingen spesiell begrensning på naturen til løsningsmidlet som skal anvendes under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen eller på de anvendte reaktanter og at det kan løse reaktantene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnete løsningsmidler omfatter: aromatiske hydrokarboner, såsom benzen, toluen eller xylen, halogenerte hydrokarboner, særlig halogenerte alifatiske hydrokarboner, såsom 1,2-dikloretan eller karbontetraklorid, etere, såsom tetrahydrofuran eller dioksan samt nitriler, såsom acetonitril.
Reaksjonen kan foregå over et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 50°C til 180°C, mer foretrukket fra 80°C til 150°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt, avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene og løsningsmidlet som anvendes. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 1 til 24 timer, mer foretrukket fra 2 til 10 timer, vanligvis være tilstrekkelig.
Reaksjonsproduktet med formelen (XVI) kan utvinnes ved oppsamling av krystallene som avsettes i reaksjonssystemet eller ved avdestillering av løsningsmidlet. Produktet kan om nødvendig renses ytterligere på vanlig måte, f.eks. ved rekrystallisasjon eller ved de forskjellige kromatografimetoder, særlig preparativ tynnsjiktskromatografi eller kolonnekromatograf i .
Trinn G2 består i fremstilling av en imidazol-4,5-di-karboksylsyreforbindelse med formelen (XXI) ved hydrolysering av forbindelsen med formelen (XVI) som er fremstilt i trinn Gl. Denne reaksjon kan utføres ved koking av forbindelsen med formelen (XVI) med tilbakeløp sammen med en vandig mineralsyre, såsom vandig saltsyre, svovelsyre eller salpetersyre, i et tidsrom på fra 1 til 24 timer, fortrinnsvis fra 3 til 16 timer. Produktet med formelen (XXI) kan utvinnes ved oppsamling av krystallene som avsettes i reaksjonsblandingen ved avkjøling, ved filtrering eller ved avdestillering av løs-ningsmidlet .
Trinn G3, et valgfritt trinn, består i fremstilling av en diesterforbindelse med formelen (IX) ved beskyttelse av karboksygruppen i imidazol-4,5-dikarboksylsyreforbindelsen med formelen (XXI) som fremstilles i trinn G2. Denne reaksjon kan utføres ved å omsette forbindelsen med formelen (XXI) med en forbindelse med formelenR^<D->Y, hvorR?<b>og Y er slik som angitt ovenfor.
Reaksjonen utføres vanligvis og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Der er ingen spesiell begrensning på naturen til løsningsmidlet som skal anvendes under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen eller på de anvendte reaktanter og at det kan løse reaktantene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnete løs-ningsmidler omfatter: hydrokarboner, særlig aromatiske hydrokarboner, såsom benzen eller toluen, halogenerte hydrokarboner, særlig halogenerte alifatiske hydrokarboner, såsom benzen eller toluen; halogenerte hydrokarboner, særlig halogenerte alifatiske hydrokarboner, såsom metylenklorid eller kloroform; etere, såsom tetrahydrofuran eller dioksan, alkoholer, såsom metanol, etanol eller tert-butanol; amider, såsom N,N-dimetylacetamid, N,N-dimetylformamid eller N-metyl-2-pyrrolidinon; ketoner, såsom aceton eller metyletylketon; nitriler, såsom aceton!tril; samt sulfoksider, såsom dimetylsulfoksid. Blant disse foretrekkes nitrilene, de halogenerte hydrokarboner eller amidene.
Det foretrekkes også at reaksjonen utføres i nærvær av en base hvis natur ikke er kritisk under forutsetning av at den ikke påvirker noen annen del av reaktantene. Foretrukne eksempler på baser som kan anvendes omfatter: organiske aminer, såsom trietylamin, N,N-diisopropyletylamin eller N-metylmorfolin.
Reaksjonen kan foregå over et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen, selv om den foretrukne temperatur kan variere avhengig av naturen til utgangsmaterialet, løsningsmidlet og basen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -10°C til 100°C, mer foretrukket fra 0°C til 80°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene og løsningsmidlet som anvendes. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 0,5 til 24 timer, mer foretrukket fra 1 til 16 timer, vanligvis være tilstrekkelig.
Etter fullføring av reaksjonen kan den ønskede forbindelse utvinnes av reaksjonsblandingen på vanlig måte. F.eks. blandes resten etter avdestillering av løsningsmidlet med vann. Blandingen ekstraheres med et ikke-vannblandbart organisk løsningsmiddel, såsom étylacetat. Ekstrakten tørkes over et tørkemiddel, såsom vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet avdestilleres. Produktet kan om nødvendig renses ytterligere på vanlig måte, f.eks. ved rekrystallisasjon eller ved de forskjellige kromatografimetoder, særlig preparativ tynnsjiktskromatografi eller kolonnekromatografi.
Alternativt kan dikarboksylsyreforbindelsen med formelen (XXI) forestres, hvorved diesteren med formelen ( IX) dannes. Reaksjonen som benyttes til dette vil som kjent avhenge av naturen til esterrestenR<5b>.
Når gruppen representert ved R<5b>f.eks. er en C^-Cg-alkylgruppe eller en aralkylgruppe, såsom en benzylgruppe, kan forbindelsen med formelen (IX) fremstilles ved omsetning av den tilsvarende dikarboksylsyre med en C±-Cg-alkohol, såsom metanol, etanol, propanol eller heksanol, eller en aralkyl-alkohol, såsom en benzylalkohol, i nærvær av en syrekataly-sator, såsom hydrogenklorid eller svovelsyre, i et inert løsningsmiddel, f.eks. én av de C^-Cg-alkoholer som kan anvendes som utgangsmateriale slik som beskrevet ovenfor, et halogenert hydrokarbon, såsom metylenklorid, eller en eter, såsom tetrahydrofuran eller dioksan, ved en temperatur på fra 0°C til 100°C, fortrinnsvis fra 20°C til 80°C, i et tidsrom på fra 1 time til 3 dager, fortrinnsvis fra 16 timer til 24 timer; eller ved behandling av den tilsvarende dikarboksylsyre med et halogeneringsmiddel, f.eks. fosforpentaklorid, tionylklorid eller oksalylklorid, i et inert løsningsmiddel, f.eks. et halogenert hydrokarbon, såsom metylenklorid, en eter, såsom tetrahydrofuran eller dioksan, eller et aromatisk hydrokarbon, såsom benzen eller toluen, ved ca. romtemperatur i et tidsrom på fra 30 minutter til 5 timer, fortrinnsvis fra 1 til 3 timer, hvorved det tilsvarende acylhalogenid dannes, og deretter omsetning av dette acylhalogenid med den tilsvarende alkohol (når tert-butylesteren fremstilles er det ønskelig å anvende kalium-tert-butoksid istedenfor alkoholen) i et inert løsningsmiddel, f.eks. benzen eller metylenklorid, i nærvær av en base, f.eks. trietylamin, ved ca. romtemperatur i et tidsrom på fra 30 minutter til 10 timer.
Den ønskede forbindelse kan utvinnes fra reaksjonsblandingen på vanlig måte. F.eks. løses etter avdestillering av løsningsmidlet resten i vann og et ikke-vannblandbart organisk løsningsmiddel, såsom etylacetat, og den resulterende løsning nøytraliseres med natriumhydrogenkarbonat. Deretter fraskilles det organiske sjikt og tørkes over et tørkemiddel, såsom vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet avdestilleres deretter og etterlater det ønskede produkt. Produktet kan om nødvendig renses ytterligere på vanlig måte, f.eks. ved rekrystallisasjon eller de forskjellige kromatografimetoder, særlig preparativ tynnsjiktskromatografi eller kolonnekromatograf i.
I trinn G4 fremstilles en forbindelse med formelen (Va) ved omsetning av en diesterforbindelse med formelen (IX) med et Grignard-reagens med formelen R<2a>MgX og/eller R<3a>MgX (hvorR2a,R<3a>og X er som angitt ovenfor).
Reaksjonen er stort sett den samme som den som er beskrevet ovenfor i trinn B2 i reaksj onsskj erna B og kan utføres under anvendelse av de samme reaktanter og reaksjonsbetingelser.
Reaksjonssklema H:
I disse reaksjoner fremstilles forbindelser med formlene (Xllla), (Xla) og (Vila), hvorR<11>er et hydrogenatom, dvs. forbindelser med formlene (XIII), (XI) og (VII), samt en forbindelse med formelen (Va), som er utgangsmaterialer som anvendes i reaksjonsskjemaene henholdsvis E, D, A og B.
I trinn Hl, som er et valgfritt trinn, fremstilles en forbindelse med formelen (XVla) ved omsetning av en dinitrilforbindelse med formelen (XVI) med en forbindelse med formelen Rlla_x (nvor x er som angitt ovenfor og R<lla>) er en av gruppene som er angitt ovenfor for R<**>, bortsett fra et hydrogenatom) i nærvær av en base.
Eksempler på egnete baser omfatter: alkalimetallhydrider, såsom litiumhydrid eller natriumhydrid, alkalimetallkarbonater, såsom natriumkarbonat eller kaliumkarbonat, samt alkalimetallalkoksider, såsom natriummetoksid, natriumetoksid eller kalium-tert-butoksid.
Reaksjonen utføres vanligvis og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Der er ingen spesiell begrensning på naturen til løsningsmidlet som skal anvendes under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen eller på reaktantene som anvendes og at det kan løse reaktantene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnete løs-ningsmidler omfatter: halogenerte hydrokarboner, såsom metylenklorid eller kloroform, etere, såsom tetrahydrofuran eller dioksan, amider, såsom dimetylformamid eller dimetylacetamid, samt ketoner, såsom aceton eller metyletylketon. Reaksjonen kan foregå over et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0°C til 120°C, mer foretrukket fra 20°C til 80°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene og løsningsmidlet som anvendes, men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 1 til 24 timer, mer foretrukket fra 3 til 8 timer, vanligvis være tilstrekkelig. Etter fullføring av reaksjonen kan den ønskede for bindelse utvinnes fra reaksjonsblandingen på vanlig måte. F.eks. omfatter én egnet utvinningsmetode: tilsetning av vann til reaksjonsblandingen, ekstrahering av blandingen med et ikke-vannblandbart organisk løsningsmiddel, såsom etylacetat, vasking av ekstrakten med vann og tørking av den over et tørkemiddel, såsom vannfritt magnesiumsulfat, samt til slutt avdestillering av løsningsmidlet. Produktet kan dersom det er nødvendig renses ytterligere på vanlig måte, f.eks. ved rekrystallisasjon eller ved de forskjellige kromatografimetoder, særlig"preparativ tynnsjiktskromatografi eller kolonnekromatograf i .
I trinn H2 fremstilles en forbindelse med formelen (Xllla) ved omsetning av en dinitrilforbindelse med formelen (XVIa) med et Grignard-reagens med formelen R<2a>MgX, hvorR2a og X er slik som angitt ovenfor, eller med et reduksjonsmiddel. Denne reaksjon er stort sett den samme som den som er beskrevet i trinn B2 i reaksjonsskjerna B og kan utføres under anvendelse av den samme reaktanter og reaksjonsbetingelser.
En imidazolylbeskyttende gruppe i en forbindelse med formelen (Xllla) skal eventuelt fjernes ved behandling av forbindelsen med formelen (Xllla) på vanlig måte avhengig av naturen til beskyttelsesgruppen, for å fremstille forbindelsen med formelen (XIII).
Når f.eks. beskyttelsesgruppen er en tritylgruppe eller en alkoksymetylgruppe kan den fjernes ved omsetning av den beskyttede forbindelse med en syre.
Eksempler på egnete syrer omfatter: uorganiske syrer, såsom saltsyre eller svovelsyre, og organiske syrer, såsom eddiksyre, maursyre, trifluoreddiksyre, metansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre.
Reaksjonen utføres vanligvis og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Der er ingen spesiell begrensning på naturen til løsningsmidlet som skal anvendes under forutsetning av at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen eller reaktantene og at det kan løse reaktantene, i det minste i en viss grad. Eksempler på egnete løsningsmidler omfatter: etere, såsom tetrahydrofuran eller dioksan, alkoholer, såsom metanol eller etanol, syrer, såsom eddiksyre, vann, eller en blanding av vilkårlige to eller flere av løsningsmidlene
ovenfor.
Reaksjonen kan foregå over et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0°C til 120°C, mer foretrukket fra 10°C til 100°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt, avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene og løsningsmidlet som anvendes. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne "betingelser som er angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 30 minutter til 24 timer, mer foretrukket fra 1 til 16 timer, vanligvis være tilstrekkelig.
Etter fullføring av reaksjonen kan den ønskede forbindelse utvinnes fra reaksjonsblandingen på vanlig måte. F.eks. omfatter én egnet utvinningsmetode: avdampning av løsningsmidlet og rensing av produktet ved rekrystallisasjon eller kromatografi, eller nøytralisering av reaksjonsblandingen med en svak base (såsom natriumhydrogenkarbonat), ekstrahering med et ikke-vannblandbart organisk løsningsmiddel, såsom etylacetat, og avdampning av løsningsmidlet. Produktet kan om nødvendig renses ytterligere på vanlig måte, f.eks. ved rekrystallisasjon, eller de forskjellige kromatografimetoder, særlig preparativ tynnsjiktskromatografi eller kolonnekromatograf i .
Når den imidazolylbeskyttende gruppe er en aralkylgruppe, såsom benzyl- eller difenyImetylgruppe, kan den fjernes ved katalytisk hydrogenering. Reaksjonen er stort sett den samme som den som er beskrevet ovenfor i reaksjon (i) i trinn A2 i reaksj onsskj erna A, hvor den karboksybeskyttende gruppe er en aralkylgruppe, og kan utføres under anvendelse av de samme reaktanter og reaksjonsbetingelser.
I trinn H3 omsettes deretter den%resulterende karbo-nyl forbindelse med formelen (Xllla) med et Grignard-reagens med formelen R<3a>MgX, hvor R<3a>og X er slik som angitt ovenfor, eller med et reduksjonsmiddel, for å fremstille forbindelsen med formelen (Xla). Denne reaksjon er stort sett den samme som den som er beskrevet ovenfor i trinn B2 i reaksjonsskjerna B og kan utføres under anvendelse av de samme reaktanter og reaksjonsbetingelser.
Dersom det er ønskelig kan den imidazolylbeskyttende gruppe i forbindelsen med formelen (Xia) fjernes ved stort sett den samme reaksjon som den valgfrie reaksjon som er beskrevet ovenfor i trinn H2 i reaksjonsskjerna H, og kan ut-føres under anvendelse av de samme reaktanter og reaksjonsbetingelser.
I trinn H4 fremstilles en karboksylsyreforbindelse med formelen (XXII) ved hydrolysering av cyanogruppen som befinner seg i imidazolringens 5-stilling. Reaksjonen kan utføres under anvendelse av et alkalimetallhydroksid, såsom natriumhydroksid, kaliumhydroksid eller litiumhydroksid, i et inert løsningsmiddel (fortrinnsvis vann, en alkohol såsom metanol eller etanol, en eter, såsom tetrahydrofuran eller dioksan, eller en blanding av vilkårlige to eller flere av disse løsningsmidler.
Reaksjonen kan foregå over et vidt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Vanligvis vil det være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0°C til 120°C, mer foretrukket fra 20°C til 110°C. Reaksjonstiden kan også variere sterkt, avhengig av mange faktorer, særlig reaksjonstemperaturen og reaktantene og løsningsmidlet som anvendes. Men under forutsetning av at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er angitt ovenfor vil et tidsrom på fra 0,5 til 24 timer, mer foretrukket fra 1 til 16 timer, vanligvis være tilstrekkelig. Etter fullføring av reaksjonen kan reaksj onsproduktet utvinnes på vanlig måte. F.eks. nøytraliseres reaksjonsblandingen ved tilsetning av en mineralsyre, såsom en saltsyre. Dersom den ønskede forbindelse med formelen (XXII) foreligger som et bunnfall i reaksjonsmediet kan det oppsamles ved filtrering. Alternativt kan den ønskede forbindelse utvinnes på følgende måte: etter nøytralisering av reaksjonsblandingen avdestilleres løsningsmidlet og resten underkastes kolonnekromatografi. Alternativt kan resten blandes med vann og et ikke-vannblandbart organisk løsningsmiddel og ekstraheres med det organiske løsningsmiddel, hvoretter ekstrakten tørkes over et tørkemiddel, såsom vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet avdestilleres, hvorved det ønskede produkt blir igjen. Produktet kan dersom det er nødvendig renses ytterligere på vanlig måte, f.eks. ved rekrystallisasjon eller de forskjellige kromatografimetoder, særlig preparativ tynnsjiktskromatografi eller kolonnekromatograf!.
I trinn H5 et valgfritt trinn, fremstilles en forbindelse med formelen (Va) ved forestring av karboksylsyreforbindelsen med formelen (XXII), eventuelt etterfulgt av avbeskyttelse av imidazolylgruppen. Denne forestringsreaksjon er stort sett den samme som den som er beskrevet ovenfor i reaksjon (ii) i trinn A2 i reaksjonsskjerna A, og den eventuelle avbeskyttelse er stort sett den samme som trinn H2 i reaksj onsskj erna H, og hver kan utføres under anvendelse av de samme reaktanter og reaksjonsbetingelser.
I trinn H6 fremstilles en forbindelse med formelen (XXIII) ved hydrolysering av en forbindelse med formelen (Xllla). Reaksjonen er stort sett den samme som den som er beskrevet ovenfor i trinn H4 i reaksjonsskjerna H og kan ut-føres under anvendelse av de samme reaktanter og reaksjonsbetingelser.
I trinn H7 fremstilles en forbindelse med formelen (Vila) ved forestring av forbindelsen med formelen (XXIII). Denne reaksjon er stort sett den samme som den som er beskrevet i trinn H5 i reaksjonsskjerna H og kan utføres under anvendelse av de samme reaktanter og reaksjonsbetingelser.
Dersom det er ønskelig kan den imidazolylbeskyttende gruppe i forbindelsen med formelen (Vila) fjernes ved stort sett den samme reaksjon som den valgfrie reaksjon som er beskrevet ovenfor som trinn H2 i reaksjonsskjerna H og kan ut-føres under anvendelse av de samme reaktanter og reaksjonsbetingelser.
I trinn H8 fremstilles en forbindelse med formelen (Va) ved omsetning av en forbindelse med formelen (Vila) med et Grignard-reagens og/eller et reduksjonsmiddel, og deretter eventuelt avbeskyttelse av imidazolylgruppen. Denne reaksjon er stort sett den samme som den som er beskrevet ovenfor i trinn B2 i reaksjonsskjerna B, og den eventuelle avbeskyttelse er stort sett den samme som trinn H2 i reaksjonsskjerna H, og hver kan utføres under anvendelse av de samme reaktanter og reaksjonsbetingelser.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan danne salter. Der er ingen spesiell begrensning på naturen til disse salter under forutsetning av at de når de er beregnet for terapeutisk anvendelse er farmasøytisk akseptable. Når de er beregnet for ikke-terapeutiske anvendelser, f.eks. som mellomprodukter ved fremstilling av andre, og eventuelt mer aktive, forbindelser, gjelder selv ikke denne begrensning. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan danne salter med baser. Eksempler på slike salter omfatter: salter med et alkalimetall, såsom natrium, kalium eller litium, salter med jordalkalimetall, såsom barium eller kalsium, salter med et annet metall, såsom magnesium eller aluminium, salter med organisk base, såsom et salt med dicykloheksylamin, guanidin eller trietylamin, samt salter med en basisk aminosyre, såsom glycin eller arginin. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen inneholder også en basisk gruppe i sitt molekyl og kan derfor danne syreaddisjonssalter. Eksempler på slike syreaddisjonssalter omfatter: salter med mineralsyrer, særlig hydrogenhalogensyrer, såsom fluorsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre eller saltsyre, salpetersyre, karbonsyre, svovelsyre eller fosforsyre, salter med lavere alkylsulfonsyrer, såsom metansulfonsyre, trifluor-metansulfonsyre eller etansulfonsyre, salter med arylsulfon-syrer, såsom benzensulfonsyre eller p-toluensulfonsyre, salter med organiske karboksylsyrer, såsom eddiksyre, fumarsyre, vinsyre, oksalsyre, maleinsyre, eplesyre, ravsyre eller sitronsyre, samt salter med aminosyrer, såsom glutaminsyre eller aspartinsyre. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt ved behandling med en syre eller en base på vanlig måte, slik det er velkjent på området.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen oppviser en utmerket inhiberende effekt mot økning av blodtrykk forårsaket av angiotensin II og er derfor meget anvendelige når det gjelder å hindre eller behandle kretsløpsykdommer som nyper-tensivt legemiddel eller som et terapeutisk legemiddel for hjertesykdommer.
Deres biologiske aktivitet ble bestemt ved følgende forsøk.
Evaluering av All reseptorblokkerende aktivitet ved inhibering av pressorresponsen for angiotensin II
Hver forbindelses biologiske aktivitet ble fastlagt ved bestemmelse av dosen som var nødvendig for å inhibere pressorresponsen for intravenøs angiotensin II med 50% (IDqq) i rotter. Wister-Imamichi-hannrotter, som hver veide fra 300 til 400 g, ble bedøvet ved intraperitoneal injeksjon av 100 mg/kg av natriumtiobutabarbital ("Inactin"), og to kanyler ble stukket inn, den ene i lårarterien for måling av blodtrykk og den andre i lårvenen for injisering av legemidler. 50 ng/kg av angiotensin II ble administrert intravenøst i intervaller på ca. 10 minutter, og økningen av blodtrykk, vanligvis ca. 50 mmHg, ble observert. Etter at konstante pressorresponser for angiotensin II ble oppnådd ble en testforbindelse administrert intravenøst. To minutter senere ble angiotensin II injisert igjen, og testforbindelsens inhiberende effekt ble bestemt. De prosentvise inhiberinger av pressorresponsen for angiotensin II ved progressiv økning av testforbindelsen ble benyttet til å beregne verdien av ID5q. Angiotensin II som ble anvendt i dette forsøk var løst i 0,5 prosentig bovinserumalbumin (BSA), og testforbindelsene var løst i 100% dimetylsulfoksid (DMSO). IDjjQ-verdiene som derved ble oppnådd er vist i tabell 5.
I tillegg til forbindelsene ifølge oppfinnelsen (som nedenfor er identifisert ved nummeret på ett av eksemplene som viste fremstillingen av dem) ble samme forsøk også utført under anvendelse av en kjent forbindelse (identifisert i tabellen som "forbindelse A"), som er 2-[4-(2-butyl-5-klor-4-klormetylimidazol-l-ylmetyl)fenyl]benzosyre, som er beskrevet i eksempel 118 i europeisk patentpublikasjon 253 310.
I sammenligningsdatåene nedenunder er AII-reseptor-antagonistaktiviteten til forbindelsene ifølge den nærmeste teknikkens stand (NO 177.265) sammenlignet med aktiviteten til forbindelsene ifølge eksemplene 8 og 11-13 nedenunder. Disse sammenligningsdatåene viser svært klart at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, som har en tertiær alkohol-gruppe i 4-stillingen i imidalzolringen, oppviser bedre aktivitet i forhold til de nærmest beslektede, tidligere kjente AII-reseptorantagonister.
Sammenligningsresultater
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres f.eks. oralt i form av tabletter, kapsler, granulater, pulver, siruper eller lignende, eller parenteralt ved injeksjon, stikkpiller eller lignende. Disse farmasøytiske preparater kan fremstilles på konvensjonell måte under anvendelse av hjelpe-stoffer som er generelt kjent på området, såsom eksipienser, bindemidler, oppsmuldrende midler, smøremidler, stabilisa-torer, korrigentia og lignende. Selv om doseringene kan variere avhengig av symptomene og alderen til pasienten, syk-dommens eller forstyrrelsens natur og alvor, samt administrer-ingsveien og -måten kan ved oral administrering til et voksent menneske forbindelsene ifølge oppfinnelsen vanligvis administreres i en total daglig dose på fra 1 til 1000 mg, fortrinnsvis fra 5 til 300 mg, enten i én eneste dose eller i delte doser, f.eks. 2 eller 3 ganger per dag. Ved intravenøs injeksjon kan en dose på fra 0,1 til 100 mg, fortrinnsvis fra 0,5 til 30 mg, administreres mellom 1 og 3 ganger daglig.
Oppfinnelsen vil bli videre belyst av de etterføl-gende eksempler som viser fremstillingen av forskjellige av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Fremstilling av visse utgangsmaterialer som anvendes i disse eksempler er vist i de etterfølgende forberedelsesforsøk.
FORBEREDELSESFORSØK A
1- r( 2'- tert- butoksvkarbonvlbifenvl- 4- vl) metyl1-2-butv1- 4- hvdroksvmetvlimidazol- 5- metvlkarboksvlat
( Forbindelse nr. 1- 94)
Ka) 1- r( 2'- tert- butoksvkarbonvlbifenvl- 4- vl) metv! 1-2-butvi-imidazol- 4. 5- dimetvldikarboksvlat
En natriummetoksidløsning fremstilt av 0,69 g natrium og 40 ml metanol ble tilsatt til en løsning av 7,2 g av di-metylesteren av 2-butylimidazol-4,5-dikarboksylsyre (fremstilt slik som beskrevet i forberedelsesforsøk 4) i 40 ml metanol, og den resulterende blanding ble konsentrert ved inndampning under senket trykk. Den resulterende rest ble blandet med benzen, og blandingen ble konsentrert ved destillasjon under senket trykk. Etter at denne operasjon var blitt gjentatt tre ganger ble det derved oppnådde faststoff løst i 72 ml N,N-dimetylacetamid. En løsning av 10,41 g av tert-butylesteren av 4'-brommetylbifenyl-2-karboksylsyre i 100 ml N,N-dimetylacetamid ble deretter tilsatt dråpevis til den resulterende løs-ning. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 1 time og ved 50-55°C i 2 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble den blandet med etylacetat og vann, og etylacetatsjiktet ble fraskilt og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en 1:1 volumblanding av etylacetat og heksan som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 15,1 g av tittelforbindelsen som en gummi.
NMR-spektrum (CDCfig) 6 p<p>m:
0,90 (3H, triplett, J = 7 Hz),
1,26 (9H, triplett),
1,1-2,0 (4H, multiplett),
2,70 (2H, triplett, J - 7 Hz),
3,81 (3H, singlett),
3,90 (3H, singlett),
5,47 (2H, singlett),
6,95-7,85 (8H, multiplett).
Kb) 1- r i 2' - tert- butoksvkarbonvlbifenvl- 4- vl ) metvl1 - 2- butvl- 4-hvdroksvmetvlimidazol- 4- metvlkarboksylat
42 ml diisobutylaluminiumhydrid (som en 1,5 M løsning i toluen) ble tilsatt dråpevis ved en temperatur på mellom - 20°C og -15°C til en løsning av 16,0 g av l-[(2'-tert-butoksy-karbonylbifenyl-4-yl )metyl] -2-butylimidazol-4,5-dimetyldikar-boksylat [fremstilt slik som beskrevet i trinn (a) ovenfor] i 200 ml tetrahydrofuran, og den resulterende blanding ble
hensatt ved 0-5°C i 16 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen blandet med en vandig løsning av ammoniumklorid og etylacetat og deretter omrørt i 1 time. Deretter ble bunnfall fjernet ved filtrering. Etylacetatsjiktet ble deretter fraskilt og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under senket
trykk. Resten ble deretter renset ved kolonnekromatograf! gjennom slllkagel under anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel,. hvorved det ble oppnådd 12,0 g av tittelforbindelsen som krystaller, smp. 99°C.
NMR-spektrum (CDC£3) 6 ppm:
0,90 (3H, triplett, J = 7 Hz),
1,20 (9H, singlett),
1,1-2,0 (4H, multiplett),
- 2,69 (2H, triplett, J = 7 Hz),
3,55 (1H, bred singlett),
3,78 (3H, singlett),
4,84 (2H, dublett, J = 5 Hz),
5,60 (2H, singlett),
6,95-7,9 (8H, multiplett).
FORBEREDELSESFORSØK B
1- r( 2'- tert- butoksvkarbonylblfenvl- 4- vl) metvl1-2-
butvl- 4- hvdroksvmetvlimidazol- 5- karboksvlsvre
( Forbindelse nr. 1- 96)
En løsning av 2,01 g litiumhydroksid-monohydrat i 97 ml vann ble tilsatt til en løsning av 4,78 g av l-[(2'-tert-butoksykarbonylbif enyl-4-yl )metyl] -2-butyl-4-hydroksymetyl-imidazol-5-metylkarboksylat (fremstilt slik som beskrevet i forberedelsesforsøk A) i 48 ml dioksan, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen befridd for dioksanen ved destillasjon under senket trykk, og 47,6 ml 1 N vandig saltsyre ble tilsatt til den vandige rest. Krystallene som ble utfelt ble oppsamlet ved filtrering og deretter vasket med vann og med dietyleter, i nevnte rekkefølge, hvorved det ble oppnådd 4,26 g av tittelforbindelsen, smp. 187°C (med dekomponering ).
NMR-spektrum (CDC^) 6 ppm:
0,85 (3H, triplett, J = 7 Hz),
1,24 (9H, singlett),
1,1-1,9 (4H, multiplett),
2,80 (2H, triplett, J = 7 Hz),
5,05 (2H, singlett),
5,93 (2H, singlett),
7.0- 7,85 (8H, multiplett).
FORBEREDELSESFORSØK C
I- T( 2'- tert- butoksvkarbonvlbifenvl- 4- vl) metvl1-2-butvi-4- hvdroksvmetvlimidazol- 5- karboksvlat
( Forbindelse nr. 1- 97)
350 mg kaliumkarbonat ble tilsatt til en løsning av 552 mg av l-[(2'-tert-butoksykarbonylbifenyl-4-yl)metyl]-2-butyl-4-hydroksymetylimidazol-5-karboksylsyre (fremstilt slik som beskrevet i forberedelsesforsøk B) og 220 mg pivaloyloksymetylklorid i 7 ml N,N-dimetylacetamid, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen blandet med etylacetat og vann, og etylacetatsjiktet ble fraskilt og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk. Den resulterende rest ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 0,62 g av tittelforbindelsen som en sirup.
NMR-spektrum (CDC£3) 6 p<p>m:
0,91 (3H, triplett, J - 7 Hz),
1,18 (9H, singlett),
1,21 (9H, singlett),
1.1- 2,0 (4H, multiplett),
2,72 (2H, triplett, J = 7 Hz),
3,35 (1H, bred),
4,85 (2H, dublett, J 5 Hz),
5,61 (2H, singlett),
5,90 (2H, singlett),
6,95-7,9 (8H, multiplett).
FORBEREDELSESFORSØK D
2- butyl- l- f( 2'- karboksybifenyl- 4- yl) metvl1- 4- hydroksvmetylimi-dazol- S- pivalovloksvnietvlkarboksvlat
( Forbindelse nr. 1- 96)
En løsning av 0,62 g l-[(2'-tert-butoksykarbonyl-bifenyl-4-yl)metyl]-2-butyl-4-hydroksymetylimidazol-5-pivaloyloksymetylkarboksylat (fremstilt slik som beskrevet i forberedelsesforsøk C) i 10 ml av 4 N løsning av hydrogenklorid i dioksan ble hensatt ved romtemperatur i 4 timer, hvoretter den ble konsentrert ved inndampning under senket trykk. Den sirupaktige rest ble omrørt i dietyleter, og deretter ble løsningsmidlet fjernet ved dekantering, og resten ble tørket i vakuum, hvorved det ble oppnådd 0,46 g av hydrokloridet av tittelforbindelsen som et pulver.
NMR-spektrum (CDC23) 6 ppm:
0,85 (3H, triplett, J = 7 Hz),
1,19 (9H, singlett),
1,25-1,45 (2H, multiplett),
1,65-1,80 (2H, multiplett),
2,99 (2H, triplett, J - 7 Hz),
5,01 (2H, singlett),
5,70 (2H, singlett),
5,89 (2H, singlett),
7,05-7,97 (8H, multiplett).
Forberedelsesforsøk E
2- butvl- r( 21- karboksybifenvl- 4- vl) metvl1- 4-( 1-hvdroksyetvl) imidazol- 5- karboksamld
( Forbindelse nr. 5- 64)
E( a) 4- acetvl- l- T( 21- tert- butoksvkarbonvlbifenvl- 4- vl) metyl1-2- butvlimidazol- 4- karbonitril
0,192 g natriumhydrid (som en 55 vektprosentig dispersjon i mineralolje) ble tilsatt til en løsning av 0,843 g 4-acetyl-2-butylimidazol-5-karbonitril [fremstilt slik som
beskrevet i forberedelsesforsøk 24(1)] 1 17 ml N,N-dimetylacetamid, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur, i 20 minutter. 1,68 g 4'-(brommetyl)bifenyl-2-tert-butylkarboksylat ble deretter tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt ved 55°C i 2,5 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble en vandig løsning av natriumklorid tilsatt til blandingen, som deretter ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og deretter ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under senket trykk. Den resulterende oljeaktige rest ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av 4:1 og 2:1 volumblandinger av heksan og etylacetat som elueringsmiddel, hvorved det ble oppnådd 1,14 g av tittelforbindelsen som en viskøs olje.
NMR-spektrum (CDC^) 6 ppm:
0,93 (3H, triplett, J = 7 Hz),
1,23 (9H, singlett),
1,3-2,1 (4H, multiplett),
2,58 (3H, singlett),
2,75 (2H, triplett, J - 7 Hz),
5,32 (2H, singlett),
7,0-8,0 (8H, multiplett).
E( b) 1- r( 2'- tert- butoksykarbonylbifenvl- 4- vl) metv! 1-2-butyl-4-( 1- hvdroksvetvl) imidazol- 5- karbonitril
0,098 g natriumborhydrid ble tilsatt til en løsning av 1,18 g av 4-acetyl-l-[(2'-tert-butoksykarbonylbifenyl-4-yl)metyl]-2-butylimidazol-5-karbonitril [fremstilt slik som beskrevet i trinn (a) ovenfor] i 30 ml etanol, og en resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Over-skuddet av natriumborhydrid ble dekomponert ved tilsetning av aceton, og deretter ble reaksjonsblandingen konsentrert ved inndampning under senket trykk. Resten ble tynnet med en vandig løsning av natriumklorid og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørket og konsentrert ved inndampning under senket trykk. Den oljeaktige rest ble renset ved kolonnekromatograf! gjennom silikagel under anvendelse av en 3:2
volumblanding av etylacetat og heksan som eluerlngsmiddel, hvorved det ble oppnådd 1,18 g av tlttelforblndelsen som en viskøs olje.
NMR-spektrum (CDC£3) 6 ppm:
0,92 (3H, triplett, J = 7,5 Hz),
1,25 (9H, singlett),
1,3-1,5 (2H, multiplett),
1,60 (3H, dublett, J = 6,5 Hz),
1,6-1,8 (2H, multiplett),
2,6-2,8 (2H, multiplett),
5,00 (1H, kvartett, J = 6,5 Hz),
5.22 (2H, singlett),
7.1- 7,9 (8H, multiplett).
Ef c) 1- r( 2 '- tert- butoksvkarbonvlbifenvl- 4- vl) metvl1- 2- butvl- 4-( 1- hvdroksvetvl) imidazol- 5- karboksamid 12 ml av en 1 N vandig løsning av natriumhydroksid ble tilsatt til en løsning av 0,52 g av l-[(2'-tert-butoksy-karbonylbif enyl-4-yl )metyl]-2-butyl-4-(1-hydroksyetyl)imidazol-5-karbonitril [fremstilt slik som beskrevet i trinn (b) ovenfor] i 3 ml etanol, og den resulterende blanding ble kokt med tilbakeløp i 3 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen nøytralisert ved tilsetning av tynnet, vandig saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk. Den resulterende rest ble renset ved kolonnekromatograf! gjennom silikagel under anvendelse av en 4:1 volumblanding av etylacetat og heksan etterfulgt av bare etylacetat som eluerlngsmiddel, hvorved det ble oppnådd 0,14 g av tlttelforblndelsen som et amorft faststoff.
NMR-spektrum (CDC£3) 6 ppm:
0,90 (3H, triplett, J = 7,5 Hz),
1.23 (9H, singlett),
1.2- 1,5 (2H, multiplett),
1,6-1,8 (2H, multiplett),
1,66 (3H, dublett, J = 6,5 Hz),
2,63 (2H, triplett, J = 8 Hz),
5,11 (1H, kvartett, J = 6,5 Hz),
5,59 & 5,74 (hver 1H, AB-kvartett, J = 16 Hz), 7,0-7,9 (8H, multiplett).
E( d) 2- butvl- l- f( 2'- karboksybifenvl- 4- vl) metvll- 4-( 1- hvdrok-syetvl) lmldazol- 5- karboksamid
En løsning av 0,15 g av l-[(2'-tert-butoksykarbonyl-bi fenyl-4-y1)metyl]-2-butyl-4-(1-hydroksyety1)imidazol-5-karboksamid [fremstilt slik som beskrevet i trinn (c) ovenfor] løst i 3 ml av en 4 N løsning av hydrogenklorid i dioksan ble hensatt natten over ved romtemperatur. Løsningen ble deretter konsentrert ved inndampning under senket trykk. Den resulterende rest ble behandlet i heksan, og det derved oppnådde pulver ble oppsamlet ved filtrering, hvorved det ble oppnådd 0,105 g av hydrokloridet av tlttelforblndelsen som et amorft faststoff, smp. 212-214°C (med dekomponering).
NMR-spektrum (CDC^) 6<pp>m:
0,94 (3H, triplett, J = 7,5 Hz);
1,3-1,6 (2H, multiplett),
1,59 (3H, dublett, J => 6,5 Hz),
1,6-2,0 (2H, multiplett),
3.0- 3,4 (2H, multiplett),
5,16 (1H, kvartett, J - 6,5 Hz),
5,41 & 5,58 (hver 1H, AB-kvartett, J - 15 Hz), 7.1- 7,9 (8H, multiplett).
EKSEMPEL 1
2- butvl- l- f( 2'- karboksvbifenvl- 4- vl) metvl1- 4-C( 1- hvdroksv- l- metvl) etvl1imldazol- 5- karboksvlsvre
( Forbindelse nr. 1- 31)
Ka) 1- r( 2'- tert- butoksvkarbonvlbifenvl- 4- vl) metv! 1- 2- butvl- 5-cvano- 4- r( 1- hvdroksv- l- metvl) etvl1imidazol 48 mg natriumhydrid (som en 55 vektprosentig dispersjon i"mineralolje) ble tilsatt ved romtemperatur og under en nitrogenatmosfære og med omrøring til en løsning av 207 mg av 2-butyl-5-cyano-4-[(1-hydroksy-l-metyl)etyl]imidazol (fremstilt slik som beskrevet i forberedelsesforsøk 7) i 10 ml N,N-dimetylacetamid, og den resulterende blanding ble omrørt i 30 minutter. Ved slutten av dette tidsrom ble 347 mg 4'-brom-metylbifenyl-2-tert-butylkarboksylat tilsatt. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 2 timer, hvoretter den ble helt i en blanding av is og natriumklorid og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert ved inndampning under senket trykk, hvorved det ble oppnådd et oljeaktig råprodukt. Dette ble renset ved kolonnekromatograf! gjennom silikagel under anvendelse av en 1:1 volumblanding av heksan og etylacetat som eluerlngsmiddel, hvorved det ble oppnådd 462 mg av tlttelforblndelsen.
NMR-spektrum (CDCfi3) 6 ppm:
0,90 (3H, triplett, J - 7 Hz),
1,1-2,1 (4H, multiplett),
1.21 (9H, singlett),
1,61 (6H, singlett),
2,70 (2H, triplett, J = 7 Hz),
3,40 (1H, singlett),
5.22 (2H, singlett),
7,0-8,0 (8H, multiplett).
Kb) 2- butvl- l- r( 2'- karboksybifenvl- 4- vi) metvl1- 5- cvano- 4- T( 1-hvdroksv- 1- metvl) etv! 1imidazol
En løsning av 462 mg av l-[(2'-tert-butoksykarbonyl- bifenyl-4-yl)metyl]-2-butyl-5-cyano-4-[(1-hydroksy-l-metyl)-etyl]imidazol [fremstilt slik som beskrevet i trinn (a) ovenfor] i 10 ml av en 4 N løsning av hydrogenklorid i dioksan ble hensatt natten over ved romtemperatur. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen konsentrert ved inndampning under senket trykk, og konsentratet ble løst i metylenklorid. Bunnfallet som ble avsatt ble oppsamlet ved filtrering og tørket, hvorved det ble oppnådd 457 mg av hydrokloridet av tlttelforblndelsen som et fargeløst pulver, smp. 209-210°C.
NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm:
0,85 (3H, triplett, J - 7 Hz),
1.0- 1,8 (4H, multiplett),
1,58 (6H, singlett),
3,00 (2H, triplett, J = 7 Hz),
5,51 (2H, singlett),
7.1- 8,0 (8H, multiplett).
l( c) 2- butvl- l- r( 2'- karboksybifenvl- 4- vl) metv! 1-4-T( 1-hydroksy- 1- metyl ) etvll imidazol- 5- karboksylsyre
En løsning av 314 mg av 2-butyl-l-[(2'-karboksybif enyl-4-yl) metyl] -5-cyano-4- [ (1-hydroksy-l-metyl )etyl] imidazol-hydroklorid [fremstilt slik som beskrevet i trinn (b) ovenfor] i en vandig løsning av 460 mg natriumhydroksid i 5 ml vann ble omrørt på et oljebad som ble holdt på 100°C i 5 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen avkjølt, og dens pH ble regulert til en verdi på 3 til 4 ved tilsetning av 1 N vandig saltsyre. Det fargeløse bunnfall som ble avsatt ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, hvorved det ble oppnådd 244 mg av tlttelforblndelsen, smp. 139-141°C.
NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm:
0,86 (3H, triplett, J - 7 Hz),
1,0-1,9 (4H, multiplett),
1,60 (6H, singlett),
2,66 (2H, triplett, J = 7 Hz),
5,70 (2H, singlett),
6,9-7,9 (8H, multiplett).
EKSEMPEL 2
1- r( 21- tert- butoksvkarbonvlbifenvl- 4- vl) metvl1-2-butvl- 4-( 1- hvdroksv- 1- metyletyl) imidazol- 5- etvlkarboksvlat
( Forbindelse nr. 1- 118)
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i forberedelsesforsøk A (a), men under anvendelse av 0,92 g av 2-butyl-4-(l-hydroksy-l-metyletyl)imidazol-5-etylkarboksylat (fremstilt slik som beskrevet i forberedelses-forsøk 8) og 1,28 g 4'-brommetylbifenyl-2-tert-butylkarboks-ylat, ble 1,23 g av tlttelforblndelsen oppnådd som krystaller, smp. 92-93°C.
NMR-spektrum (CDC£3) 6 ppm:
0,90 (3H, triplett, J = 7 Hz),
1.23 (3H, triplett, J = 7 Hz),
1,26 (9H, singlett),
1,2-2,05 (4H, multiplett),
1,65 (6H, singlett),
2,69 (2H, triplett, J = 7 Hz),
4.24 (2H, kvartett, J = 7 Hz),
5,52 (2H, singlett),
5,73 (1H, singlett),
6,88-7,9 (8H, multiplett).
EKSEMPEL 3
2- butvl- l- r( 2'- karboksybifenvl- 4- vl) metvl1- 4-( 1- hvdroksv- l- metyletyl) imidazol- 5- etylkarboksvlat
( Forbindelse nr. 1- 32)
Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende til den som er beskrevet i f orberedelsesf orsøk D, men under anvendelse av 0,50 g l-[(2'-tert-butoksykarbonylbifenyl-4-yl)metyl]-2-butyl-4-( 1-hydroksy-l-metyletyl)imidazol-5-etylkarboksylat (fremstilt slik som beskrevet i eksempel 2) og en 4 N løsning av hydrogenklorid i dioksan ble 0,45 g av hydrokloridet av tlttelforblndelsen oppnådd som et amorft pulver, smp. over 80°C
(med mykning).
NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm:
0,82 (3H, triplett, J = 7 Hz),
1,14 (3H, triplett, J = 7 Hz),
1,2-1,35 (2H, multiplett),
1,41-1,55 (2H, multiplett),
1,60 (6H, singlett),
3,00 (2H, triplett, J = 7 Hz),
- 4,21 (2H, kvartett J = 7 Hz),
5,63 (2H, singlett),
7,14-7,75 (8H, multiplett).
EKSEMPEL 4
1- r( 2'- tert- butoksvkarbonvlbifenvl- 4- vl) metvl1- 4-( 1- hvdroksv- l- metvletvl)- 2- propvlimidazol- 5- etvlkarboksvlat
( Forbindelse nr. 1- 119)
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i forberedelsesforsøk A (a), men under anvendelse av 0,845 g 4-(l-hydroksy-l-metyletyl)-2-propylimidazol-5-etylkarboksylat (fremstilt slik som beskrevet i forberedelses-forsøk 9) og 1,22 g 4'-brommetylbifenyl-2-tert-butylkarbok-sylat, ble 1,31 g av tlttelforblndelsen oppnådd som en gummi. Denne forbindelse ble hensatt ved romtemperatur, noe som bevirket at den krystalliserte. Den ble deretter rekrystal-li sert fra en blanding av diisopropyleter og heksan, hvorved den rene tittelforbindelse ble oppnådd, smp. 90-91°C.
NMR-spektrum (CDCC3) 6 ppm:
0,97 (3H, triplett, J = 7 Hz),
1.23 (3H, triplett, J = 7 Hz),
1,25 (9H, singlett),
1,60 (6H, singlett),
1,82 (2H, sekstett, J = 7 Hz),
2,67 (2H, triplett, J = 7 Hz),
4.24 (2H, kvartett, J - 7 Hz),
5,51 (2H, singlett),
5,72 (1H, singlett),
6,87-7,85 (8H, multiplett).
EKSEMPEL 5
1- r( 2'- karboksybifenvl- 4- yl) metv! 1- 4-( 1- hvdroksv-1- metyletyl)- 2- propylimidazol- 5- etylkarboksylat
( Forbindelse nr. 1- 50)
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i forberedelsesforsøk D, men under anvendelse av 0,80 g av 1-[(2'-tert-butoksykarbonylbifenyl-4-yl)metyl]-4-(1-hydroksy-1-metyletyl)-2-propylimidazol-5-etylkarboksylat (fremstilt slik som beskrevet i eksempel 4) og en 4 N løsning av hydrogenklorid i dioksan ble 0,67 g av hydrokloridet av tlttelforblndelsen oppnådd som et amorft pulver. -
NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm:
0,88 (3H, triplett, J = 7 Hz),
1,14 (3H, triplett, J = 7 Hz),
1,50-1,65 (2H, multiplett),
1,60 (6H, singlett),
3,00 (2H, triplett, J - 7 Hz),
4,20 (2H, kvartett, J - 7 Hz),
5,63 (2H, singlett),
7,13-7,75 (8H, multiplett).
EKSEMPEL 6
1- r( 21- karboksybifenvl- 4- vl) metv! 1- 4-( 1- hvdroksv-1- metvletvl)- 2- propylimidazol- 5- karboksylsvre
( Forbindelse nr. 1- 49)
En løsning av 0,20 g av 1-[(2<1->karboksybifenyl-4-yl)-metyl]-4-(1-hydroksy-l-metyletyl)-2-propylimidazol-5-etylkarboksylat-hydroklorid (fremstilt slik som beskrevet i eksempel 5) i en vandig løsning av 84 mg litiumhydroksid-monohydrat i 5 ml vann ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble 2 ml av en 1 N vandig saltsyre tilsatt dråpevis til reaksjonsblandingen, og det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, hvorved det ble oppnådd 0,17 g av tlttelforblndelsen, smp. 176-179°C (med dekomponering ).
NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm:
0,88 (3H, triplett, J = 7 Hz),
1,5-1,65 (2H, multiplett),
1,56 (6H, singlett),
2,66 (2H, triplett, J = 7 Hz),
5,69 (2H, singlett),
7,03-7,72 (8H, multiplett).
EKSEMPEL 7
4-( 1- hvdroksv- l- metyletyl)- 2- propyl- l- f4-[ 2 -( tetrazol-5- vl) feny! 1fenvllmetvlimidazol- 5- etylkarboksylat
( Forbindelse nr. 2- 7)
7( a) 4-( 1- hydroksy- 1- metvletvl)- 2- propyl- l- f4- T2-( trityltetra-zol - 5 - yl ) f enyl 1 fenyl>metvlimidazol- 5- karboksylat
48 mg natriumhydrid (som en 55 vektprosentig dispersjon i mineralolje) ble tilsatt til en løsning av 0,26 g 4-(l-hydroksy-1-metyletyl)-2-propylimidazol-5-etylkarboksylat (fremstilt slik som beskrevet i forberedelsesforsøk 9) i 5 ml N,N-dimetylformamid, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. En løsning av 0,72 g av 4-[2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl]benzylbromid i 5 ml N,N-dimetylformamid ble deretter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble om-rørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter ved 60°C i 4 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble den løst i etylacetat, og løsningen ble vasket tre ganger med vann. Løsningen ble deretter tørket over vannfritt natriumsulfat, hvoretter den ble befridd for løsningsmidlet ved destillasjon. Resten ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en 1:1 volumblanding av heksan og etylacetat som eluerlngsmiddel, hvorved det ble oppnådd 0,62 g av tlttelforblndelsen som et amorft faststoff. Dette ble krystallisert fra diisopropyleter, hvorved tlttelforblndelsen ble oppnådd som krystaller, smp. 167-168°C (med dekomponering).
NMR-spektrum (CDC£3) 6 ppm:
0,88 (3H, triplett, J = 7 Hz),
1,08 (3H, triplett, J = 7 Hz),
1,5-1,8 (2H, multiplett),
1,64 (6H, singlett),
2,52 (2H, triplett, J = 8 Hz),
4,12 (2H, kvartett, J = 7 Hz),
5,38 (2H, singlett),
5,78 (1H, singlett),
6.7- 7,6 (22H, multiplett),
7.8- 8,1 (1H, multiplett).
7( b) 4-( 1- hvdroksv- 1- metvletvl)- 2- propyl- l- f4- T2-( tetrazol- 5-vi) fenvllfenyllmetvlimidazol- 5- etvlkarboksvlat
En løsning av 0,50 g av 4-(1-hydroksy-l-metyletyl )-2-propyl-l-{4-[2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl]fenyl}metylimidazol-5-etylkarboksylat [fremstilt slik som beskrevet i eksempel 7(a)] løst i 5 ml av en 4 N løsning av hydrogenklorid i dioksan ble hensatt natten over ved romtemperatur, hvoretter reaksjonsblandingen ble konsentrert ved inndampning under senket trykk. Den resulterende rest ble behandlet med diisopropyleter og deretter vasket med diisopropyleter, hvorved det ble oppnådd 0,34 g av hydrokloridet av tlttelforblndelsen, smp. 100-103°C.
NMR-spektrum (CD3OD) 6 ppm:
0,97 (3H, triplett, J - 7 Hz),
1,24 (3H, triplett, J - 7 Hz),
1,50-1,65 (2H, multiplett),
1,70 (6H, singlett),
3,00 (2H, triplett, J - 8 Hz),
4,30 (2H, kvartett, J = 7 Hz),
5,70 (2H, singlett),
6.9- 7,8 (8H, multiplett).
EKSEMPEL 8
4-( 1- hvdroksy- 1- metvletvl)- 2- propyl-l-f4-T2-( tetrazol-5- vl) fenvllfenvllmetylimidazol- 5- karboksylsyre
( Forbindelse nr. 2- 1)
3,65 ml av en 1 N vandig løsning av natriumhydroksid ble tilsatt til en løsning av 0,31 g av 4-( 1-hydroksy-l-metyletyl)-2-propyl-l-{4-[2-(tetrazol-5-yl)fenyl]fenyl}metylimidazol-5-etylkarboksylat-hydroklorid [fremstilt slik som beskrevet i eksempel 6(b)] i 6 ml metanol, og den resulterende blanding ble hensatt natten over ved romtemperatur. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen konsentrert ved inndampning under senket trykk for å fjerne metanolen. Konsentratet ble tynnet med vann, og dets pH ble regulert til en verdi på 3 ved tilsetning av tynnet saltsyre, hvoretter det ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske ekstrakt ble tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter konsentrert ved inndampning under senket trykk. Den resulterende rest ble behandlet med diisopropyleter, hvorved det ble oppnådd 0,15 g av tlttelforblndelsen, smp. 166-169°C.
NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm:
0,85 (3H, triplett, J = 7,5 Hz),
1,54 (6H, singlett),
1.4- 1,6 (2H, multiplett),
2,58 (2H, triplett, J = 8 Hz),
5,64 (2H, singlett),
6,94 (2H, dublett, J = 8,5 Hz),
7,06 (2H, dublett, J = 8,5 Hz),
7.5- 7,7 (4H, multiplett).
EKSEMPEL 9
4-(l-hvdroksv-l- metvletvl)- 2- proPvl- l- f4- r2-( tetrazol- 5- vl)-fenvnfenvll metvlimidazol- 5- pivalovloksvmetvlkarboksvlat
( Forbindelse nr. 2- 15)
9(a) 4-(l-hvdrok sv- l- metvletvl)- 2- propvl- l- f4- r2-( tritvltetra-
zol- 5- vl) fenvl1 fenyllmetylimidazol- 5- pivalovloksymetvlkarbok-s<y>lat
5>30 ml av en 1 N vandig løsning av natriumhydroksid, etterfulgt av 5 ml tetrahydrofuran, ble tilsatt til en løsning av 0,76 g av 4-( 1-hydroksy-l-metyletyl)-2-propyl-l-{4-[2-(tri-tyl tetrazol-5-yl) f enyl] f enyl}metylimidazol-5-etylkarboksylat
[fremstilt slik som beskrevet i eksempel 7(a)] i 30 ml metanol, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert ved inndampning under senket trykk for fjerning av metanolen og tetrahydrofuranen. Vann ble tilsatt til konsentratet, og blandingens pH ble regulert til en verdi på 4 ved tilsetning av tynnet saltsyre under kjøling med is. Blandingen ble deretter ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved inndampning til tørr tilstand. Resten ble løst i 10 ml dimetylacetamid, og 0,23 g kaliumkarbonat og 0,13 ml pivaloyloksymetylklorid ble tilsatt til den resulterende løsning. Blandingen ble deretter omrørt ved 50°C i 4 timer, hvoretter 0,06 ml pivaloyloksymetylklorid ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter tynnet med etylacetat og vasket tre ganger med vann. Det organiske sjikt ble fraskilt og tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved inndampning under senket trykk. Konsentratet ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en 1:1 volumblanding av heksan og etylacetat som eluerlngsmiddel, hvorved det ble oppnådd 0,23 g av tlttelforblndelsen som et amorft faststoff.
NMR-spektrum (CDC£3) 6 ppm:
0,86 (3H, triplett, J = 7 Hz),
1,12 (9H, singlett),
1,62 (6H, singlett),
1,4-1,9 (2H, multiplett),
2,51 (2H, triplett, J = 7 Hz),
5,37 (1H, bred singlett),
5,40 (2H, singlett),
5,72 (2H, singlett),
6,6-8,1 (23H, multiplett).
9 ( b) 4-( 1- hvdroksv- 1- metyletyl)- 2- propyl-l-f4-T2-( tetrazol-5- vl) f enyll f enyllmetylimidazol- 5- pivalovloksymetvlkarboksylat 5 ml av en 4 N vandig løsning av hydrogenklorid i dioksan ble tilsatt til 0,20 g av 4-(l-hydroksy-l-metyletyl)-2-propy 1 - l- {4-[2-( t r i ty 1 tet r azol - 5 -yl) f enyl ] f enyl} metyl imidazol - 5-pivaloyloksymetylkarboksylat [fremstilt slik som beskrevet i eksempel 9(a)], og den resulterende blanding ble hensatt ved romtemperatur natten over. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen konsentrert til tørr tilstand ved inndampning under senket trykk. Den resulterende rest ble behandlet med diisopropyleter for å frembringe krystallisasjon, og det ble oppnådd 0,13 g av hydrokloridet av tlttelforblndelsen som krystaller, smp. 104-107°C.
NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm:
0,84 (3H, triplett, J = 7,5 Hz),
1.09 (9H, singlett),
1,35-1,50 (2H, multiplett),
1,56 (6H, singlett),
2,88 (2H, triplett, J = 8 Hz),
5,58 (2H, singlett),
5,85 (2H, singlett),
7,05 (2H, dublett, J 8,5 Hz),
7.10 (2H, dublett, J = 8,5 Hz),
7,5-7,7 (4H, multiplett).
EKSEMPEL 10
2- butvl- 4-( etyl- 1- hvdroksypropvl)- l- f4- r2-( tetrazol-5- vl) fenv! 1fenvlTmetvlimidazol- S- karboksvlsvre
( Forbindelse nr. 2- 40)
10( a) 2- butvl- 4-( 1- etvl- 1- hvdroksypropvl)- l- f4- T2-( tritvi-tetrazol- 5- vl) fenvl1fenyllmetvlimidazol- 5- etvlkarboksvlat
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 7(a), men under anvendelse av 0,75 g av 2-butyl-4-(1-etyl-1-hydroksypropyl)imidazol-5-etylkarboksylat (fremstilt slik som beskrevet i forberedelsesforsøk 13), 0,12 g natriumhydrid (som en 55 vektprosentig dispersjon i mineralolje) og 1,51 g 4-[2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl]benzyl-bromid ble det oppnådd 1,05 g av tlttelforblndelsen som et amorft faststoff.
NMR-spektrum (CDC£3) 6 ppm:
0,83 (6H, triplett, J = 7,5 Hz),
0,85 (3H, triplett, J = 6 Hz),
1.11 (3H, triplett, J = 7 Hz),
1,23-1,32 (2H, multiplett),
1,56-1,65 (2H, multiplett),
1,80-1,89 (2H, multiplett),
2.03- 2,14 (2H, multiplett),
2,55 (2H, triplett, J = 8 Hz),
4.12 (2H, kvartett, J = 7,5 Hz),
5,37 (2H, singlett),
5,64 (1H, bred singlett),
6.70 (2H, dublett, J = 8,5 Hz),
6,9-7,0 (6H, multiplett),
7,10 (2H, dublett, J = 8,5 Hz),
7,2-7,4 (10H, multiplett),
7.4- 7,5 (2H, multiplett),
7,85-7,90 (1H, multiplett).
10( b) 2- butvl- 4-( 1- etvl- 1- hvdroksypropvl)- l- f4- T2-( tetrazol-5- vl) fenvl1fenvllmetvlimidazol- 5- karboksvlsvre
1.71 ml 1 N vandig saltsyre ble tilsatt til en løs-ning av 0,65 g av 2-butyl-4-(1-etyl-l-hydroksypropyl)-l-{4-[2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl]fenyl}metylimidazol-5-etylkarboksylat [fremstilt slik som beskrevet i trinn (a) ovenfor] i 10 . ml metanol, og den resulterende blanding ble hensatt natten over ved romtemperatur. Ved slutten av dette tidsrom ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under senket trykk, og konsentratet ble igjen løst i 10 ml metanol. Den resulterende blanding ble blandet med 4,28 ml av en 1 N vandig løsning av natriumhydroksid og deretter hensatt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert ved inndampning under senket trykk for fjerning av metanolen. Konsen-tratets pH ble regulert til en verdi på 3 ved tilsetning av tynnet vandig saltsyre, og krystallene som falt ut ble opp-
samlet ved filtrering. Krystallene som derved ble oppnådd ble suspendert i diisopropyleter og deretter igjen oppsamlet ved filtrering, og tørket, hvorved det ble oppnådd 0,35 g av tlttelforblndelsen, smp. 181-183°C.
NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm:
0,74 (6H, triplett, J = 7,5 Hz),
0,79 (3H, triplett, J = 7,5 Hz),
1,1-1,3 (2H, multiplett),
1,40-1,55 (2H, multiplett),
1,67-1,80 (2H, multiplett),
1,90-2,05 (2H, multiplett),
2,59 (2H, triplett, J = 7,5 Hz),
5,67 (2H, singlett),
6,88 (2H, dublett, J = 8,5 Hz),
7,05 (2H, dublett, J 8,5 Hz),
7,5-7,7 (4H, multiplett).
EKSEMPEL 11
2- butvl- 4 - ( 1- hvdroksv- 1- metvletvl)-!-{4-T2-( tetrazol-5- vl) fenvllfenvl>metvllmidazol- 5- karboksylsyre
( Forbindelse nr. 2- 2)
IK a) 2- butvl- 4-( 1- hvdroksv- l- metvletvl )- l- f 4- T2-( tritvltetra-zol- 5- vl) fenvllfenvllmetvlimidazol- 5- etvlkarboksylat
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 7(a), men under anvendelse av 0,26 g 2-butyl-4- (1-hydroksy-l-metyletyl) imidazol-5-etylkarboksy lat (fremstilt slik som beskrevet i forberedelsesforsøk 8), 45 mg natriumhydrid (som en 55 vektprosentig dispersjon i mineralolje) og 0,63 g 4-[2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl]benzylbromid, ble 0,28 g av tlttelforblndelsen oppnådd som en olje.
NMR-spektrum (CDCJL3) 6 p<p>m:
0,85 (3H, triplett, J = 7 Hz),
1,09 (3H, triplett, J » 7 Hz),
1,64 (6H, singlett),
1,3-1,8 (4H, multiplett),
2,56 (2H, triplett, J = 8 Hz),
4,14 (2H, kvartett, J = 7 Hz),
5,38 (2H, singlett),
5,78 (1H, singlett),
6.6- 7,6 (22H, multiplett),
7.7- 8,1 (1H, multiplett).
ll ( b ) 2- butvl- 4-( 1- hvdroksv- l- metvletvl)- 1- f 4- T 2-( tetrazol-5- vl) fenyl1fenyl) metvlimidazol- 5- karboksvlsvre
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 10(b) ble 78 mg av tlttelforblndelsen, smp. 138-141°C, oppnådd ved behandling av 0,28 g av 2-butyl-4-(1-hydroksy-1-metyletyl)-l-{4-[2-(trity1tetrazol-5-y1)fenyl]-fenyl}metylimidazol-5-etylkarboksylat [fremstilt slik som beskrevet i trinn (a) ovenfor] med 0,42 ml 1 N vandig saltsyre og deretter behandling av produktet med 1,70 ml av en 1 N vandig løsning av natriumhydroksid.
NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm:
0,81 (3H, triplett, J = 7,5 Hz),
1,15-1,35 (2H, multiplett),
1,4-1,6 (2H, multiplett),
1,53 (6H, singlett),
2,58 (2H, triplett, J 8,5 Hz),
5,64 (2H, singlett),
6,94 (2H, dublett, J 8,5 Hz),
7,06 (2H, dublett, J 8,5 Hz),
7,15-7,70 (4H, multiplett).
EKSEMPEL 12
2- butvl- 4-( 1- hvdroksv- l- metvlproDvl)- l- f4- T2-( tetrazol-5- vl) fenvllfenvllmetvlimidazol- 5- karboksvlsvre
( Forbindelse nr. 2- 38)
12( a) 2- butvl- 5- cvano- 4-( 1- hvdroksv- l- metvlpropvl)- l- f4- T2-( tritvitetrazol- 5- vl) fenvllfenvllmetvlimidazol
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 7(a), men under anvendelse av 465 mg av 2-butyl-5-cyano-4-(l-hydroksy-l-metylpropyl)imidazol (fremstilt slik som beskrevet i forberedelsesforsøk 19), 92 mg natriumhydrid (som en 55 vektprosentig dispersjon i mineralolje) og 1,11 g 4-[2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl]benzylbromid, ble 1,00 g av tlttelforblndelsen oppnådd som en gummi.
NMR-spektrum (CDC£3) 6<pp>m:
0,86 (3H, triplett, J - 7,5 Hz),
0,87 (3H, triplett, J = 7 Hz),
1,21-1,34 (2H, multiplett),
1,54-1,66 (2H, multiplett),
1,60 (3H, singlett),
1,82-1,97 (2H, multiplett),
2,51 (2H, triplett, J = 7,5 Hz),
3,22 (1H, singlett),
5,04 (2H, singlett),
6,87-7,52 (22H, multiplett),
7,93-7,96 (1H, multiplett).
12( b) 2- butvl- 5- cvano- 4-( l- hvdroksv- l- metvlpropvl)-l-f4-T2-( tetrazol- 5- vl) fenyl1fenvllmetvlimidazol
En blanding av 1,00 g av 2-butyl-5-cyano-4-(l-hydroksy-1 -metylpropyl) -1 - £ 4- [ 2 - (tri tyl tetrazol- 5 -yl) f enyl ] - fenyl}metylimidazol [fremstilt slik som beskrevet i trinn (a) ovenfor] og 25 ml 20 volumprosentig, vandig eddiksyre ble omrørt ved 60°C i 2 timer, og deretter ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under senket trykk. Gjenværende vann og eddiksyre ble fjernet som en toluenazeotrop ved destillasjon under senket trykk, og den resulterende rest ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av blandinger av metanol og metylenklorid i forhold fra 1:9 til 1:1 etter volum som eluerlngsmiddel, hvorved det ble oppnådd 0,65 g av tlttelforblndelsen som et glass.
NMR-spektrum (CDC£3) 6<pp>m:
0,83 (3H, triplett, J = 7 Hz),
0,88 (3H, triplett, J - 7 Hz),
1,23-1,37 (2H, multiplett),
1,57 (3H, singlett),
1,55-1,70 (2H, multiplett),
1,82-1,89 (2H, multiplett),
2,64 (2H, triplett, J = 7 Hz),
5,12 (2H, singlett),
6,9-7,1 (4H, multiplett),
7,29-7,60 (3H, multiplett),
7,87 (1H, dublett, J = 7,5 Hz).
12 ( c) 2- butvl- 4-( l- hvdroksv- l- metvlpropyl)- l- f4- T2-( tetrazol-5- vl) fénvl1fenyllmetvlimidazol- 5- karboksvlsvre
En blanding av 360 mg av 2-butyl-5-cyano-4-(1-hydroksy-1-metylpropyl)-l-{4-[2-(tetrazol-5-y1)fenyl]fenyl}-metylimidazol [fremstilt slik som beskrevet i trinn (b) ovenfor], 266 mg litiumhydroksid-monohydrat og 3,6 ml vann ble omrørt i et oljebad som ble holdt på 115°C i 16 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen avkjølt, og 6,4 ml 1 N vandig saltsyre ble tilsatt til blandingen under kjøling med is. Krystallene som falt ut ble oppsamlet ved filtrering, hvorved det ble oppnådd 302 mg av tlttelforblndelsen, smp. 152-154°C.
NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm:
0,79 (3H, triplett, J = 7 Hz),
0,82 (3H, triplett, J - 7 Hz),
1,20-1,34 (2H, multiplett),
1,44-1,55 (2H, multiplett),
1,55 (3H, singlett),
1,71-1,95 (2H, multiplett),
2,62 (2H, triplett, J - 7,5 Hz),
5,68 (2H, AB-kvartett, A6=0,10ppm, J 17 Hz), 6,86-7,10 (4H, multiplett),
7,53-7,72 (4H, multiplett).
EKSEMPEL 13
4-( 1- hvdroksv- 1- metvlpropvl)- 2- propyl4-[ 2-( tetrazol-5- yl) fenvllfenvllmetylImidazol- 5- karboksylsyre
( Forbindelse nr. 2- 37)
13( a) 5- cyano- 4-( 1- hydroksy- 1- metvlpropy1)- 2- propyl-1-f4-T2-( tritvltetrazol- 5- vl) fenvllfenyllmetylimidazol
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 7(a), men under anvendelse av 380 mg av 5-cyano-4-(1-hydroksy-1-metylpropyl)-2-propylimidazol (fremstilt slik som beskrevet i forberedelsesforsøk 20), 88 mg natriumhydrid (som en 55 vektprosentig dispersjon i mineralolje) og 1,07 g 4-[2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl]benzylbromid, ble 0,97 g av tlttelforblndelsen oppnådd som et amorft faststoff.
NMR-spektrum (CDC£3) 6 ppm:
0,86 (3H, triplett, J - 8 Hz),
0,87 (3H, triplett, J = 7,5 Hz),
1,60 (3H, singlett),
1,60-1,75 (2H, multiplett),
1,80-2,00 (2H, multiplett),
2,48 (2H, triplett, J 8 Hz),
5,04 (2H, singlett),
6,88 (2H, dublett, J = 8,5 Hz),
6,9-7,0 (4H, multiplett),
7,14 (2H, dublett, J = 8,5 Hz),
7,2-7,4 (14H, multiplett),
7,45-7,55 (1H, multiplett).
13( b) 5- cvano- 4-( l- hydroksv- l- metvlpropvl)- 2- propvl- l- f4- T2-( tetrazol- 5- vi) fenvllfenvllmetvlimidazol
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 12(b) ble 0,32 g av tlttelforblndelsen oppnådd som krystaller, smp. 141-145°C, ved behandling av 0,51 g av 5-cyano-4-(l-hydroksy-l-metylpropyl)-2-propyl-l-{4-[2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl]fenyl}metylimidazol [fremstilt slik som beskrevet i trinn (a) ovenfor] med 75 volumprosentig,
vandig eddiksyre.
NMR-spektrum (CD3OD) 6 ppm:
0,84 (3H, triplett, J = 8 Hz),
0,90 (3H, triplett, J = 8,5 Hz),
1,52 (3H, singlett),
1,5-1,7 (2H, multiplett),
1,75-1,90 (2H, multiplett),
2,65 (2H, triplett, J = 8 Hz),
5,27 (2H, singlett),
7,03 (2H, dublett, J = 8,5 Hz),
7,14 (2H, dublett, J 8,5 Hz),
7,45-7,63 (4H, multiplett).
13( c) 4-( l- hydroksy- l- metylpropvl)- 2- propvl- l-{ 4- r2-( tetrazol-5- vl) fenvllfenvllmetvlimldazol- 5- karboksvlsvre
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 12(c) ble 0,14 g av tlttelforblndelsen oppnådd som et pulver, smp. 174-177°C, ved behandling av 0,19 g av 5-cyano-4-(l-hydroksy-l-metylpropyl)-2-propyl-{4-[2-(tetrazol-5-yl)fenyl]fenyl}metylimidazol [fremstilt slik som beskrevet i trinn (b) ovenfor] med 0,15 g litiumhydroksid-monohydrat.
NMR-spektrum (CD3OD) 6 ppm:
0,88 (3H, triplett, J - 7,5 Hz),
0,94 (3H, triplett, J - 7,5 Hz),
1,50-1,65 (2H, multiplett),
1,63 (3H, singlett),
1,85-2,05 (2H, multiplett),
2,76 (2H, triplett, J = 7,5 Hz),
5,80 (AB-kvartett, A6=0,14 ppm, J 16,5 Hz),
7,01 (2H, dublett, J = 8,5 Hz),
7,11 (2H, dublett, J - 8,5 Hz),
7,48-7,75 (4H, multiplett).
EKSEMPEL 14
1- r( 2'- karboksybifenvl- 4- vl) metvl1- 4-( 1- hvdroksv- l- metvletvl) -
2- propylimidazol- 5- pivalovloksvmetylkarboksvlat
( Forbindelse nr. 3- 1)
14( a) 1- r2'- tert- butoksvkarbonvlbifenvl- 4- vl) metv! 1- 4-( 1-hvdroksv- 1- metvletvl) - 2- propylimidazol- 5- etvlkarboksvlat
3,00 g kalium-tert-butoksid ble under kjøling med is tilsatt til en løsning av 6 g 4-(1-hydroksy-l-metyletyl)-2-propylimidazol-5-etylkarboksylat (fremstilt slik som beskrevet i forberedelsesforsøk 9) i 40 ml N,N-dimetylacetamid, og den resulterende blanding ble omrørt 1 10 minutter, hvoretter en løsning av 9,00 g 4'-brommetylbifenyl-2-tert-butylkarboksylat 1 40 ml N,N-dimetylacetamld ble tilsatt. Etter at reaksjonsblandingen var blitt omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter i 2 timer ved 50 °C ble den blandet med vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk, hvoretter resten ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en 1:1 volumblanding av heksan og etylacetat som eluerlngsmiddel, hvorved det ble oppnådd 11,6 g av tlttelforblndelsen som et faststoff, som myknet over 85°C.
NMR-spektrum (CDC£3) 6 ppm:
0,97 (3H, triplett, J = 7 Hz),
1.23 (3H, triplett, J = 7 Hz),
1,25 (9H, singlett),
1,60 (6H, singlett),
1,82 (2H, sekstett, J = 7 Hz),
2,67 (2H, triplett, J - 7 Hz),
4.24 (2H, kvartett, J = 7 Hz),
5,51 (2H, singlett),
5,72 (1H, singlett),
6,87-7,85 (8H, multiplett).
14( b) 1- r( 2'- tert- butoksvkarbonvlbifenvl- 4- vl) metvl1-4-(1-hvdroksv- 1- metvletvl)- 2- propylimidazol- 5- karboksvlsvre
En løsning av 4,8 g litiumhydroksid-monohydrat i 100 ml vann ble tilsatt til en løsning av 11,6 g av l-[(2<1->tert-butoksykarbonylbif enyl-4-yl )metyl]-4-(1-hydroksy-l-metyletyl)-2-propylimidazol-5-etylkarboksylat [fremstilt slik som beskrevet i trinn (a) ovenfor] i 60 ml dioksan, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Dioksanen ble fjernet ved destillasjon under senket trykk, og deretter ble konsentratet blandet med is-vann og med etylacetat, hvoretter 114 ml 1 N vandig saltsyre ble tilsatt. Etylacetatsjiktet ble fraskilt, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og befridd for løsningsmidlet ved destillasjon under senket trykk. Den krystallinske rest ble behandlet i diisopropyleter og oppsamlet ved filtrering, hvorved det ble oppnådd 9,09 g av tlttelforblndelsen, smp. 155-157°C.
NMR-spektrum (CDCfig) 6 ppm:
0,85 (3H, triplett, J - 7,5 Hz),
1,23 (9H,. singlett),
1,53-1,65 (2H, multiplett),
1,65 (6H, singlett),
2,91 (3H, triplett, J = 7,5 Hz),
5,90 (2H, singlett),
7,09 (2H, dublett, J - 8 Hz),
7,21-7,48 (5H, multiplett),
7,75 (1H, dublett, J - 9 Hz).
14( c) 1- r( 2 1- tert- butoksvkarbonvlbifenvl- 4- vl) metvl1- 4-( 1-hvdroksy- l- metvletvl) - 2- propvlimidazol- 5- pivalovloksvmetyl-karboksvlat
2,13 ml klormetylpivalat og 3,99 g kaliumkarbonat ble tilsatt til en løsning av 6 g av l-[(2'-tert-butoksykarbonyl-bif enyl-4-yl )metyl]-4-(1-hydroksy-l-metyletyl)-2-propylimidazol-5-karboksylsyre [fremstilt slik som beskrevet i trinn (b) ovenfor] i 70 ml N,N-dimetylacetamid, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter ved 50°C i 2 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen blandet med etylacetat og vann. Etylacetatsjiktet
ble fraskilt og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, hvoretter løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Den.resulterende rest ble renset ved kolonnekromatograf! gjennom silikagel under anvendelse av en 1:1 volumblanding av etylacetat og heksan som eluerlngsmiddel, hvorved det ble oppnådd 6,80 g av tlttelforblndelsen som krystaller, smp. 106-107°C.
NMR-spektrum (CDC£3) 6 ppm:
1,07 (3H, triplett, J = 7 Hz),
1,25 (9H, singlett),
1,32 (9H, singlett),
1,71 (6H, singlett),
1,79-1,90 (2H, multiplett),
2,75 (2H, triplett, J = 8 Hz),
5,50 (1H, singlett),
5,59 (2H, singlett),
5,92 (2H, singlett),
7,05 (2H, dublett, J = 8 Hz),
7,34-7,56 (5H, multiplett),
7,85 (1H, dublett, J » 7 Hz).
14( d) 1- r ( 2' - karboksybif envl- 4- vl ) metvl- 4- ( 1- hvdroksv- l- metyletyl )- 2- propylimidazol- 5- pivalovloksvmetvlkarboksvlat
En blanding av 6,6 g 1-[(2'-tert-butoksykarbonyl-bif enyl-4-yl) metyl] -4-( 1-hydroksy-l-metyletyl )-2-propylimidazol-5-pivaloyloksymetylkarboksylat [fremstilt slik som beskrevet i trinn (c) ovenfor] og 57 ml av en 4 N løsning av hydrogenklorid i dioksan ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen konsentrert ved inndampning under senket trykk, og resten ble behandlet med etylacetat for å krystallisere den, hvorved det ble oppnådd 6,52 g av tlttelforblndelsen som hydrokloridet, smp. 170-173°C.
NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm:
0,87 (3H, triplett, J = 7 Hz),
1,10 (9H, singlett),
1,45-1,60 (2H, multiplett),
1,58 (6H, singlett),
2,96 (2H, triplett, J = 7,5 Hz),
.5,65 (2H, singlett),
5,87 (2H, singlett),
7,17 (2H, dublett, J 8 Hz),
7,33 (2H, dublett, J = 8 Hz),
7,43-7,60 (3H, multiplett),
7,74 (1H, dublett, J = 8 Hz).
EKSEMPEL 15
1- r ( 2' - karboksvblfenyl- 4- yl ) metvl1 - 4-( 1- hvdroksv- l- metvletvl )-2- propylimidazol- 5- isopropoksvkarbonvloks vmetvlkarboksvlat
( Forbindelse nr. 3- 13)
15 ( a) 1- r( 21- tert- butoksvkarbonvlblfenvl- 4- vl) metvl1- 4-( 1-hvdroksv- 1- metvletvl)- 2- propylimidazol- 5- isopropoksvkarbonvl-oksvmetvlkarboksvlat
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 14(c) ble 0,58 g av tlttelforblndelsen oppnådd som krystaller, smp. 85-87°C, ved omrøring av en blanding som inneholdt 0,50 g av l-[(2'-tert-butoksykarbonyl-bif enyl -4 -yl ) metyl] -4-( 1-hydroksy-l-metyletyl )-2-propylimidazol-5-karboksylsyre [fremstilt slik som beskrevet i eksempel 14(b)], 0,19 g isopropoksykarbonyloksymetylklorid og 0,33 g kaliumkarbonat i 6 ml N,N-dimetylacetamid ved romtemperatur i 3 timer.
NMR-spektrum (CDC£g) 6 ppm:
0,99 (3H, triplett, J 7 Hz),
1,23 (9H, singlett),
1,29 (6H, dublett, J = 6 Hz),
1,63 (6H, singlett),
1,70-1,85 (2H, multiplett),
2,68 (2H, triplett, J = 8 Hz),
4,89 (1H, kvintett, J « 6 Hz),
5,38 (1H, singlett),
5,51 (2H, singlett),
5,82 (2H, singlett),
110
6,97 (2H, dublett, J = 8 Hz),
7,26-7,48 (5H, multiplett),
.7,77 (1H, dublett, J = 8 Hz).
15( b) 1- r( 2 '- karboksybifenvl- 4- vl) metvl1- 4-( 1- hvdroksv- l-metvletvl)- 2- propylimidazol- 5- isopropoksykarbonyloksvmetvl-karboksylat
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 14(d) ble det oppnådd 0,36 g av hydrokloridet av tlttelforblndelsen som et amorft pulver, smp. 153-155°C, ved behandling av 0,46 g av 1-[(2<1->tert-butoksy-karbonylbif enyl-4-yl )metyl]-4-(1-hydroksy-l-metyletyl )-2-propylimidazol-5-isopropoksykarbonyloksymetylkarboksylat [fremstilt slik som beskrevet i trinn (a) ovenfor] med en 4 N løsning av hydrogenklorid i dioksan.
NMR-spektrum (CDCAg) 6 ppm:
0,98 (3H, triplett, J = 7 Hz),
1,29 (6H, dublett, J = 6 Hz),
1,50-1,65 (2H, multiplett),
1,76 (6H, singlett),
3,13 (2H, triplett, J = 7 Hz),
4,90 (1H, kvintett, J = 6 Hz),
5,55 (2H, singlett),
5,82 (2H, singlett),
7,02 (2H, dublett, J = 6,5 Hz),
7,21-7,57 (5H, multiplett),
7,96 (1H, dublett, J = 8 Hz).
EKSEMPEL 16
1- r( 2'- karboksybifenvl- 4- vl) metvl1- 4-( 1- hvdroksv- l- metvletvl)-2- propvlimidazol- 5- etoksvkarbonvloksymetvlkarboksvlat
( Forbindelse nr. 3- 9)
16( a) 1- r( 2'- tert- butoksvkarbonvlbifenvl- 4- vl) metvl1- 4-( 1-hydroksv- 1 - metvletvl) - 2- propvlimidazol- 5- etoksykarbonvloksv-metvlkarboksvlat
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 14(c) ble 0,69 g av tlttelforblndelsen oppnådd som en olje fra 0,55 g av 1-[(2'-tert-butoksykarbony1-bif enyl-4ryl )metyl] -4- (1-hydroksy-l-metyletyl) -2-propylimidazol-5-karboksylsyre [fremstilt slik som beskrevet 1 eksempel 14(b)], 0,30 g etoksykarbonyloksymetylklorid og 0,50 g kaliumkarbonat.
NMR-spektrum (CDCÆg) 6 ppm:
0,99 (3H, triplett, J = 7Hz),
1,23 (9H, singlett),
1,29 (3H, triplett, J = 7 Hz),
1,64 (6H, singlett),
1,74-1,85 (2H, multiplett),
2,69 (2H, triplett, J = 7,5 Hz),
4,21 (2H, kvartett, J = 7 Hz),
5,39 (1H, singlett),
5,52 (2H, singlett),
5,83 (2H, singlett),
6,97 (2H, dublett, J - 8 Hz),
7,26-7,51 (5H, multiplett),
7,77 (1H, dublett, J - 6,5 Hz).
16( b) 1- r( 2'- karboksybifenvl- 4- vl) mety11 - 4- ( 1- hvdroksv- l- metvletvl )- 2- propvlimidazol- 5- etoksvkarbonyloksvmetylkarboksvlat
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 14(d) ble 0,48 g av hydrokloridet av tlttelforblndelsen oppnådd som et amorft pulver, som myknet over 70°C, ved behandling av 0,69 g av l-[(2<1->tert-butoksy-karbony lbi f enyl - 4 -y 1) metyl ] - 4 - (1 -hydroksy-1 -metyletyl) - 2 - propylimldazol-5-etoksykarbonyloksymetylkarboksylat [fremstilt slik som beskrevet i trinn (a) ovenfor] med en 4 N løsning av hydrogenklorid i dioksan.
NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm:
0,88 (3H, triplett, J = 7 Hz),
1,19 (3H, triplett, J - 7 Hz),
1,5-1,65 (2H, multiplett),
1,59 (6H, singlett),
2,96 (2H, triplett, J - 7,5 Hz),
t
■h ^ «4
4,15 (2H, kvartett, J = 7Hz),
5,64 (2H, singlett),
5,84 (2H, singlett),
7,18 (2H, dublett, J = 8 Hz),
7,32-7,61 (5H, multiplett),
7,74 (1H, dublett, J = 7 Hz).
EKSEMPEL 17
1- r ( 2 '"- karboksvbifenvl- 4- vl ) metvl1 - 4-( 1- hvdroksv- 1- metvletvl)-2- propvlimidazol- 5- r1-( isopropoksykarbonyloksyetvllkarboksvlat
( Forbindelse nr. 3- 14)
17( a) 1- r( 2'- tert- butoksvkarbonvlbifenvl- 4- vl) metvl1- 4-( 1-hvdroksy- 1- metvletvl)- 2- propyllmidazol- 5- T1-( isopropoksvkarbo-nyloksv) etvl1karboksvlat
Ved å følge en lignende fremgangsmåte til den som er. beskrevet i eksempel 14(c) ble 0,60 g av tlttelforblndelsen oppnådd som en gummi ved omrøring av 0,50 g av 1-[(2'-tert-butoksykarbonylbif enyl-4-yl ) metyl]-4-(1-hydroksy-l-metyletyl)-2-propylimidazol-5-karboksylsyre [fremstilt slik som beskrevet i eksempel 14(b)] og 0,21 g l-(isopropoksykarbonyloksy)etyl-klorid med en løsning av 0,40 g kaliumkarbonat i 6 ml N,N-dimetylacetamid ved 60°C i 16 timer.
NMR-spektrum (CDC«3) 6 ppm:
0,97 (3H, triplett, J - 7,5 Hz),
1.26 (9H, singlett),
1.27 (6H, dublett av dubletter, J = 4,5 & 6 Hz), 1,42 (3H, dublett, J = 5,5 Hz),
1.64 (6H, dublett, J = 3 Hz),
1,75-1,80 (2H, multiplett),
2.65 (2H, dublett, J = 7,5 Hz),
4,86 (1H, kvintett, J = 6 Hz),
5,50 (2H, singlett),
6,90 (1H, kvartett, J =5,5Hz),
6,97 (2H, dublett, J = 8,5 Hz),
7,26-7,50 (5H, multiplett),
7,78 (1H, dublett, J = 8 Hz).
17 ( b ) 1- r( 2'- karboksybifenvl- 4- vl) metvl1- 4-(1-hvdroksv-1-metvletvl)- 2- propylimidazol- 5- f l - l 1- isopropoksvkarbonvloksv) - etvl1karboksvlat
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 14(d) ble 0,41 g av hydrokloridet av tlttelforblndelsen, smp. 94-96°C, oppnådd som et amorft pulver ved behandling av 0,60 g av 1-[(2'-tert-butoksykarbonylbi-fenyl-4-yl)metyl]-4-(1-hydroksy-l-metyletyl)-2-propylimidazol-5-[l-(isopropoksykarbonyloksy)etyl]karboksylat [fremstilt slik som beskrevet i trinn (a) ovenfor] med en 4 N løsning av hydrogenklorid i dioksan.
NMR-spektrum (CDC£3) 6 ppm:
0,94 (3H, triplett, J = 7 Hz),
1,27 (6H, dublett av dubletter, J = 6,5 & 11 Hz), 1,47 (3H, dublett, J = 5,5 Hz),
1,50-1,65 (2H, multiplett),
1,76 (6H, dublett, J = 8,5 Hz),
3,08 (2H, bred triplett, J - 8 Hz),
4.86 (1H, septett, J = 6 Hz),
5,56 (2H, singlett),
6.87 (1H, kvartett, J = 5,5 Hz),
7,04 (2H, dublett, J - 7,5 Hz),
7,27-7,65 (5H, multiplett),
7,97 (1H, dublett, J - 8 Hz).
EKSEMPEL 18
1- r( 2'- karboksvbifenvl- 4- vl) metvl1- 4-( 1- hvdroksv- l-metyletvl )- 2- propylimldazol- 5- T ( 5- metvl- 2- okso- l. 3- dioksolen-4- yl) metyl1karboksvlat
Forbindelse nr. 3- 25)
18( a) 1- r( 2'- tert- butoksvkarbonvlbifenvl- 4- vl) metv! 1- 4-( 1-hvdroksv- 1- metyletyl)- 2- propylimidazol- 5- T( 5- metvl- 2- okso- l. 3-dioksolen- 4- vl) metyl1karboksvlat
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 14(c) ble 0,65 g av tlttelforblndelsen oppnådd som en gummi fra 0,50 g av l-[(2'-tert-butoksykarbo- nylbifenyl-4-yl )metyl] -4-( 1-hydroksy-l-metyletyl )-2-propylimidazol-5-karboksylsyre [fremstilt slik som beskrevet i eksempel 14(b)], 0,27 g (5-metyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl)-metylbromid og 0,3 g kaliumkarbonat i 6 ml N,Nr-dimetylacetamid.
NMR-spektrum (CDC£3) 6 ppm:
0,99 (3H, triplett, J = 6,5 Hz),
1,28 (9H, singlett),
1,64 (6H, singlett),
1,55-1,90 (2H, multiplett),
2,07 (3H, singlett),
2,70 (2H, triplett, J = 7 Hz),
4.90 (2H, singlett),
5,47 (2H, singlett),
5,51 (1H, singlett),
6.91 (2H, dublett, J = 8,5 Hz),
7,2-7,9 (6H, multiplett).
18( b) 1- r 12 '- karboksybifenvl- 4- vl) metv! 1- 4- f1- hvdroksv- l-metvletvl) - 2- propvlimidazol- 5- \ ( 5- metvl- 2- okso- l. 3- dioksolen-4- yl) metvl1karboksvlat
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 14(d) ble 0,54 g av hydrokloridet av tlttelforblndelsen oppnådd som et amorft pulver, smp. 90-93°C, ved behandling av 0,65 g av l-[(2'-tert-butoksykarbonylbi-f enyl-4-yl) metyl] -4- (1-hydroksy-l-metyletyl)-2-propyllmidazol-5- [(5-metyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl)metyl]karboksylat [fremstilt slik som beskrevet i trinn (a) ovenfor] med en 4 N løsning av hydrogenklorid i dioksan.
NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm:
0,88 (3H, triplett, J = 7,5 Hz)/
1,5-1,7 (2H, multiplett),
1,59 (6H, singlett),
2,11 (3H, singlett),
3,00 (2H, triplett, J = 7,5 Hz),
5,13 (2H, singlett),
5,63 (2H, singlett),
7,13 (2H, dublett, J = 8 Hz),
7,26-7,75 (6H, multiplett).
EKSEMPEL 19
1- r( 2'- karboksybifenvl- 4- vl) metvl1- 4-( 1- hvdroksv- l- metyletyl )- 2- propvlimidazol- 5- pivalovloksvmetvlkarboksvlat
( Forbindelse nr. 3- 1)
19 ( a) " 1- r( 2'- tert- butoksvkarbonvlbifenvl- 4- vl) metv! 1- 4-( 1-hydroksv- 1- metvletvl)- 2- propylimidazol- 5- pivalovloksvmetvi-karboksvlat
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 14(a) ble 0,81 g av tlttelforblndelsen oppnådd fra 500 mg av 4-(1-hydroksy-l-metyletyl)-2-propylimidazol-5-pivaloyloksymetylkarboksylat [fremstilt slik som beskrevet i forberedelsesforsøk 22(ii)] og 560 mg 4'-brom-metylbifenyl-2-tert-butylkarboksylat. Smeltepunktet og NMR-spektret til produktet var identisk med samme for forbindelsen som ble oppnådd slik som beskrevet i eksempel 25(c).
19 ( b) 1- r( 2'- karboksybifenvl- 4- vl) metv! 1- 4-( 1- hvdroksv- l-metvletvl) - 2- propvllmidazol- 5- pivaloyloksvmetvlkarboksvlat
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 14(d) ble 0,45 g av hydrokloridet av tlttelforblndelsen oppnådd som krystaller fra 0,5 g av l-[(2'-tert-butoksykarbonylbifenyl-4-yl)metyl]-4-(1-hydroksy-l-metyletyl)-2-propylimidazol-5-pivaloyloksymetylkarboksylat [fremstilt slk som beskrevet i trinn (a) ovenfor]. Produktets smeltepunkt og NMR-spektrum var identisk med samme for forbindelsen som ble fremstilt slik som beskrevet i eksempel 14(d).
EKSEMPEL 20
2- butvl- l- r ( 2' - karboksybif envl- 4- vl ) metvl1 - 4-( 1- hvdroksv-1- metyletyl) imidazol- 5- pivalovloksvmetvlkarboksvlat
( Forbindelse nr. 3- 27)
20( a) 1- f( 2'- tert- butoksvkarbonvlbifenvl- 4- vl) metv! 1- 2- butvl-4-( 1- hydroksy- 1- metvletvl) imidazol- 5- metvlkarboksvlat
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 14(a) ble 3,54 g av tlttelforblndelsen oppnådd som en sirup fra 2,00 g 2-butyl-4-(1-hydroksy-l-metyletyl)imidazol-4-metylkarboksylat (fremstilt slik som beskrevet i forberedelsesforsøk 21) og 3,03 g 4'-brommetylbifenyl-2-tert-butylkarboksylat.
NMR-spektrum (CDCfig) 6 ppm:
0,92 (3H, triplett, J = 7,5 Hz),
1,25 (9H, singlett),
1,33-1,46 (2H, multiplett),
1,64 (6H, singlett),
1,68-1,78 (2H, multiplett),
2,70 (2H, triplett, J - 8 Hz),
3,78 (3H, singlett),
5,50 (2H, singlett),
5,70 (1H, singlett),
6,97 (2H, dublett, J - 8,5 Hz),
7,26-7,33 (3H, multiplett),
7,37-7,54 (2H, multiplett),
7,76-7,81 (1H, multiplett).
20( b) 1- r ( 2' - tert- butoksvkarbonvlbif envl- 4- vl) metvl 1 - 2-butvl-4-( 1- hvdroksv- l- metvletvl) imidazol- 5- karboksvlsvre
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 14(b) ble 2,46 g av tlttelforblndelsen oppnådd som krystaller, smp. 158-159°C, ved hydrolysering av 3,31 g av l-[(2'-tert-butoksykarbonylbifenyl-4-yl)metyl]-2-butyl-4-( 1-hydroksy-l-metyletyl) imidazol-5-metylkarboksylat [fremstilt slik som beskrevet i trinn (a) ovenfor] med 1,37 g litiumhydroksid-monohydrat.
NMR-spektrum (CDC£3) 6 ppm:
0,84 (3H, triplett, J = 7,5 Hz),
1.23 (9H, singlett),
1,25-1,38 (2H, multiplett),
1,52-1,65 (2H, multiplett),
1.68 (6H, singlett),
2,83 (2H, triplett, J = 6,5 Hz),
5,81 (2H, singlett),
7,07 (2H, dublett, J = 8,0 Hz),
7,22-7,28 (3H, multiplett),
7,34-7,50 (2H, multiplett),
7.74- 7,78 (1H, multiplett).
20( c) 1- r( 2'- tert- butoksvkarbonvlbifenyl- 4- vl) metvl1- 2- butvl-4-( 1- hvdroksv- l- metvletvl) imidazol- 5- pivalovloksvmetvlkarbok-s<y>lat
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 14(c) ble 0,48 g av tlttelforblndelsen oppnådd som en sirup ved forestring av 0,40 g av l-[(2'-tert-butoksykarbonylbifenyl-4-yl)metyl]-2-butyl-4-(1-hydroksy-l-metyletyl)imidazol-5-karboksylsyre [fremstilt slik som beskrevet i trinn (b) ovenfor] med klormetylpivalat og kaliumkarbonat.
NMR-spektrum (CDCfig) 6 ppm:
0,92 (3H, triplett, J = 7,5 Hz),
1,17 (9H, singlett),
1.24 (9H, singlett),
1,32-1,47 (2H, multiplett),
1,63 (6H, singlett),
1,66-1,79 (2H, multiplett),
2.69 (2H, triplett, J - 8 Hz),
5,41 (1H, singlett),
5,51 (2H, singlett),
5,83 (2H, singlett),
6,97 (2H, dublett, J = 8 Hz),
7,25-7,28 (3H, multiplett),
7,38-7,51 (2H, multiplett),
7.75- 7,79 (1H, multiplett).
20( d) 2- butvl- l- f i 2'- karboksybifenvl- 4- vl) metvl1-4-(1-hydroksy- 1- metvletvl) imidazol- 5- pivalovloksvmetvlkarboksvlat
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 14(d) ble 0,45 g av hydrokloridet av tlttelforblndelsen oppnådd som et amorft faststoff, smp.139-144°C (mykning ved 127°C), ved behandling av 0,48 g av 1-[(2'-tert-butoksykarbonylbifenyl-4-yl)metyl]-2-butyl-4-(1-hydroksy-1-metyletyl)imidazol-5-pivaloyloksymetylkarboksylat [fremstilt slik som beskrevet i trinn (c) ovenfor] med en 4 N løsning av hydrogenklorid i dioksan.
NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm:
0,80 (3H, triplett, J - 7,5 Hz),
1,10 (9H, singlett),
1,21-1,35 (2H, multiplett),
1,39-1,50 (2H, multiplett),
1,58 (6H, singlett),
2,96 (2H, triplett, J = 7,5 Hz),
5,64 (2H, singlett),
5,88 (2H, singlett),
7,17 (2H, dublett, J = 8,5 Hz),
7,32-7,34 (3H, multiplett),
7,43-7,49 (1H, multiplett),
7,55-7,61 (1H, multiplett),
7,73-7,75 (1H, multiplett).
EKSEMPEL 21
2- butvl- l- r( 2'- karboksybifenvl- 4- vl) metvl1- 4-( 1- hvdroksv- l-metvletvl) imidazol- 5- isopropoksvkarbonvloksvmetvlkarboksvlat
( Forbindelse nr. 3- 39)
21( a) 1- r( 2'- tert- butoksvkarbonvlbifenvl- 4- vl) metvl1-2-butvl-4*- ( 1 - hydroksy- 1 - metvletvl) imidazol - 5 - lsopropoksvkarbonvloksy-metvlkarboksvlat
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 14(c) ble 0,46 g av tlttelforblndelsen oppnådd som krystaller, smp. 91-93°C, fra 0,40 g av l-[(2'-tert-butoksykarbonylbifenyl-4-yl )metyl] -2-butyl-4-( 1 -hydroksy- 1-metyletyl)imidazol-5-karboksylsyre [fremstilt slik som beskrevet i eksempel 20(b)], 0,15 g isopropoksykarbonyloksymetylklorid og 0,31 g kaliumkarbonat.
NMR-spektrum (CDCC3) 6 ppm:
0,92 (3H, triplett, J - 7,5 Hz),
1,23 (9H, singlett),
1,29 (6H, dublett, J = 6 Hz),
1,35-1,45 (2H, multiplett),
1,63 (6H, singlett),
1,65-1,80 (2H, multiplett),
2,71 (2H, triplett, J = 7,5 Hz),
4,90 (1H, septett, J = 6 Hz),
5,39 (1H, singlett),
5,51 (2H, singlett),
5,82 (2H, singlett),
6,98 (2H, dublett, J = 8 Hz),
7,25-7,30 (3H, multiplett),
7,35-7,52 (2H, multiplett),
7,75-7,80 (1H, multiplett).
21( b) 2- butvl- l- r( 2'- tert- karboksvbifenvl- 4- vl) metvil-4-(1-hvdroksv- 1 - metvletvl) imidazol- 5- isopropoksvkarbonvloksvmetvl-karboksvlat
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 14(d) ble 0,39 g av hydrokloridet av tlttelforblndelsen oppnådd som krystaller, smp. 154-156°C, ved behandling av 0,40 g av l-[(2'-tert-butoksykarbonylbifenyl-4-yl) metyl] -2-butyl-4-( 1-hydroksy-l-metyletyl )imidazol-5-iso-propoksykarbonyloksymetylkarboksylat [fremstilt slik som beskrevet i trinn (a) ovenfor] med en 4 N løsning av hydrogenklorid i dioksan.
NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm:
0,81 (3H, triplett, J = 7,5 Hz),
1,21 (6H, dublett, J 6,5 Hz),
1,23-1,36 (2H, multiplett),
1,38-1,52 (2H, multiplett),
1,59 (6H, singlett),
2,98 (2H, triplett, J 6,5 Hz),
4,79 (1H, septett, J = 6,5 Hz),
,5,65 (2H, singlett),
5,85 (2H, singlett),
7,18 (2H, dublett, J = 8 Hz),
7,30-7,38 (3H, multiplett),
7,42-7,62 (2H, multiplett),
7,74 (1H, dublett, J = 7,5 Hz).
EKSEMPEL 22
2- butvl- l- r( 2'- karboksybifenvl- 4- vl) metyl1- 4-( 1- hvdroksy- l-metvletyl) imidazol- 5- T( 5- metvl-2- okso- l. 3- dioksolen- 4- vl ) metvnkarboksylat
( Forbindelse nr. 3- 51)
22( a) 1- r( 2'- tert- butoksvkarbonvlbifenvl- 4- vl) metvl1- 2- butvl-4-( 1- hvdroksv- l- metvletvl) imidazol- 5- T( 5- metvl- 2- okso- l. 3-dioksolen- 4- vl) metvilkarboksvlat
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 14(c) ble 0,43 g av tlttelforblndelsen oppnådd som krystaller, smp. 156-157°C, fra 0,40 g av l-[(2'-tert-butoksykarbonylbifenyl-4-yl)metyl]-2-butyl-4-(1-hydroksy-1-metyletyl)imidazol-5-karboksylsyre [fremstilt slik som beskrevet i eksempel 20(b)], 0,22 g (5-metyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl)metylbromid og 0,26 g kaliumkarbonat i 5 ml N,N-dimetylacetamid.
NMR-spektrum (CDC£g) 6 ppm:
0,92 (3H, triplett, J - 7,5 Hz),
1,27 (9H, singlett),
1,30-1,45 (2H, multiplett),
1,62 (6H, singlett),
1,65-1,80 (2H, multiplett),
2,07 (3H, singlett),
2,70 (2H, triplett, J =7,5 Hz),
4,89 (2H, singlett),
5,46 (2H, singlett),
5,55 (1H, singlett),
6,91 (2H, dublett, J = 8,5 Hz),
7,26-7,50 (5H, multiplett),
7,76 (1H, dublett, J = 6,5 Hz).
22fb) 2- butvl- l- r( 2'- karboksybifenvl- 4- vl) metv! 1- A - I 1-hvdroksv- 1- metvletvl) imidazol- 5- T( 5- metvl- 2- okso- l. 3-dioksolen- 4- vl) metvilkarboksvlat
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 14(d) ble 0,26 g av hydrokloridet av tlttelforblndelsen oppnådd som et pulver, smp. over 70°C (mykning), ved behandling av 0,32 g av l-[(2'-tert-butoksy-karbonylbif enyl-4-yl)metyl]-2-butyl-4-(1-hydroksy-l-metyletyl)imidazol-5-[(5-metyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl)metyl-karboksylat [fremstilt slik som beskrevet i trinn (a) ovenfor] med en 4 N løsning av hydrogenklorid i dioksan.
NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm:
0,82 (3H, triplett, J = 7 Hz),
1,20-1,40 (2H, multiplett),
1,40-1,60 (2H, multiplett),
1,59 (6H, singlett),
2.12 (3H, singlett),
2,98 (2H, triplett, J •» 7,5 Hz),
5,14 (2H, singlett),
5,63 (2H, singlett),
7.13 (2H, dublett, J = 7,5 Hz),
7,30-7,60 (5H, multiplett),
7,74 (1H, dublett, J = 7,5 Hz).
EKSEMPEL 23
1- r( 2'- karboksybifenvl- 4- vl) metvl1- 4-( 1- hvdroksv- l-metvletvl)- 2- propvlimidazol- 5- ftalidvlkarboksvlat
( Forbindelse nr. 3- 26)
23 ( a) 1- r( 2'- tert- butoksvkarbonvlbifenvl- 4- vl) metvl1- 4-( 1-hvdroksv- 1- metyletyl)- 2- propylimidazol- 5- ftalidvlkarboksvlat
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 14(c) ble 0,62 g av tlttelforblndelsen oppnådd som krystaller, smp. 144°C, fra 0,50 g av l-[(2'-tert-butoksykarbonylbif enyl)metyl]-4-(1-hydroksy-l-metyletyl)-2-propylimidazol-5-karboksylsyre [fremstilt slik som beskrevet i eksempel 14(b)], 0,25 g 3-bromftalid og 0,3 g kaliumkarbonat i 6 ml N,N-dimetylacetamid.
NMR-spektrum (CDC£3) 6 ppm:
0,97 (3H, triplett, J = 7,5 Hz),
1,25 (9H, singlett),
1,62 (6H, singlett),
1,75 (2H, sekstett, J - 7,5 Hz),
2,66 (2H, triplett, J = 6,5 Hz),
5,38 (2H, AB-kvartett, A6 = 0,10 ppm, J = 17 Hz), 5,42 (1H, singlett),
6,69 (2H, dublett, J = 7,5 Hz),
7,15 (2H, dublett, J = 7,5 Hz),
7,28-7,89 (9H, multiplett).
23f b) 1- r( 2'- karboksybifenvl- 4- vlImetvll- 4-( 1- hvdroksv- 1-metvletyl)- 2- propylimidazol- 5- ftalidvlkarboksvlat
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 14(d) ble 0,37 g av hydrokloridet av tlttelforblndelsen oppnådd som et amorft pulver, smp. 142-144°C, ved behandling av 0,45 g av l-[(2'-tert-butoksy-karbonylbif enyl-yl ) metyl] -4-( 1-hydroksy-l-metyletyl )-2-propylimidazol-5-ftalidylkarboksylat [fremstilt slik som beskrevet i trinn (a) ovenfor] med en 4 N løsning av hydrogenklorid i dioksan.
NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm:
0,92 (3H, triplett, J = 7,5 Hz),
1,50-1,70 (2H, multiplett),
1,59 (6H, singlett),
3.00 (2H, triplett, J = 7,5 Hz),
5,65 (2H, singlett),
7.01 (2H, dublett, J - 8 Hz),
7,27 (2H, dublett, J 8 Hz),
7,36-7,98 (9H, multiplett).
EKSEMPEL 24
2- butvl- l- f( 2'- karboksybifenvl- 4- vl) metv! 1- 4- r 1-hvdroksv- 1- metvletvl) imidazol- 5- karboksamid
( Forbindelse nr. 4- 69)
24( a) 1- r( 2'- tert- butoksvkarbonvlbifenvl- 4- vl) metvl1- 2- butvl-4-( 1- hvdroksv- l- metvletvl) imidazol- 5- karboksamid 10 ml av en 1 N vandig løsning av natriumhydroksid ble tilsatt til en løsning av 232 mg av 1-[(2'-tert-butoksy-karbonylbif enyl-4-yl )metyl]-2-butyl-4-(1-hydroksy-l-metyletyl)-imidazol-5-karbonitril [fremstilt slik som beskrevet i eksempel l(a)] i 10 ml etanol, og den resulterende blanding ble kokt med tilbakeløp i 3 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen opparbeidet på en tilsvarende måte til den som er beskrevet i forberedelsesforsøk E(c), hvorved det ble oppnådd 185 mg av tlttelforblndelsen som et amorft faststoff .
NMR-spektrum (CDC&3) 6 ppm:
0,89 (3H, triplett, J'- 7 Hz),
1,0-2,0 (4H, multiplett),
1,23 (9H, singlett),
1,68 (6H, singlett),
2.62 (2H, triplett, J - 7 Hz),
5.63 (2H, singlett),
6,9-7,9 (8H, multiplett).
24( b) 2- butvl- l- r( 21- karboksybifenvl- 4- vlimetvll- 4-( 1-hydroksv- 1 - metvletvl) imidazol- 5- karboksamid
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i forberedelsesforsøkE(d), men under anvendelse av 185 mg av l-[(2'-tert-butoksykarbonylbifenyl-4-yl)metyl]-2-buty 1-4-(1-hydroksy-1-metyletyl)imidazol-5-karboksamid [fremstilt slik som beskrevet i trinn (a) ovenfor] og 10 ml av en 4 N løsning av hydrogenklorid i dioksan, ble 88 mg av hydrokloridet av tlttelforblndelsen oppnådd som et amorft faststoff, smp. 130-138°C (med mykning).
NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm:
0,78 (3H, triplett, J = 7 Hz),
.1,17-1,30 (2H, multiplett),
1,30-1,42 (2H, multiplett),
1,61 (6H, singlett),
2,96 (2H, triplett, J = 7,5 Hz),
5,55 (2H, singlett),
7,20-7,75 (8H, multiplett).
EKSEMPEL 25
2-butvl-l- r( 2'- karboksybifenyl- 4- vl) metvl1- 4- rl- hydroksv- 2-metvl- l-( metyletyl) propyl1imidazol- 5- karboksamld
( Forbindelse nr. 4- 333)
25( a) 1- r( 2'- tert- butoksvkarbonvlbifenvl- 4- vl) metvl1- 2- butvl-4- ri- hydroksv- 2- metvl- l-( 1- metvletvl) propyl1 imidazol- 5- karbo-nltril
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i forberedelsesforsøk E(a), men under anvendelse av 282 mg av 2-butyl-4-[l-hydroksy-2-metyl-l-(1-metyletyl)-propyl]imidazol-5-karbonitril (fremstilt slik som beskrevet i forberedelsesforsøk 30), 409 mg 4'-(brommetyl)bifenyl-2-tert-butylkarboksylat og 47 mg natriumhydrid (som en 55 vektprosentig dispersjon i mineralolje) i 5 ml N,N-dimetylacetamid, ble 513 mg av tlttelforblndelsen oppnådd som en viskøs olje.
NMR-spektrum (CDC£3) 6<pp>m:
0,7-1,1 (15H, multiplett),
1,0-2,0 (4H, multiplett),
1,21 (9H, singlett),
2,15-2,60 (2H, multiplett),
2,68 (2H triplett, J - 7 Hz),
3,20 (1H, singlett),
5,26 (2H, singlett),
6,9-8,0 (8H, multiplett).
25 ( b) 1- r ( 2' - tert- butoksvkarbonvlbif envl- 4- vl) me tvil - 2- butvl- 4- ri- hvdroksy- 2- metvl- l-( 1- metvletvl) propvnimidazol- 5- kar-boksamld .10 ml av en 1 N vandig løsning av natriumhydroksid ble tilsatt til én løsning av 500 mg av 1-[(2<*->tert-butoksy-karbonylbif enyl-4-yl )metyl]-2-butyl-4-[l-hydroksy-2-metyl-l-(l-metyletyl)propyl]imidazol-5-karbonitril [fremstilt slik som beskrevet i trinn (a) ovenfor] i 10 ml etanol, og den resulterende blanding ble kokt med tilbakeløp i 20 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen opparbeidet på en tilsvarende måte til den som er beskrevet i forberedel-sesf orsøk E(c), hvorved det ble oppnådd 220 mg av tlttelforblndelsen som et amorft faststoff.
NMR-spektrum (CDCÆg) 6<p>pm:
0,7-1,1 (15H, multiplett),
1.0- 2,1 (4H, multiplett),
1,20 (9H, singlett),
2,2-2,9 (4H, multiplett),
5,59 (2H, singlett),
6,8-7,9 (8H, multiplett).
25 ( c) 2- butvl- l- r( 2'- karboksybifenvl- 4- vl) metvl1- 4- T1-hvdroksv- 2- metvl- l-( 1- metvletvl) propvl1imidazol- 5- karboksamid
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i forberedelsesforsøk E(d), men under anvendelse av 220 mg av l-[(2'-tert-butoksykarbonylbifehyl-4-yl)metyl]-2-butyl-4- [ 1-hydroksy-2-metyl-1- (1-metyletyl) propyl] imidazol-5-karboksamid [fremstilt slik som beskrevet i trinn (b) ovenfor] og 4,5 ml av en 4 N løsning av hydrogenklorid i dioksan, ble 201 mg av hydrokloridét av tlttelforblndelsen oppnådd som et amorft faststoff, smp. 178-181°C.
NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm:
0,76 (3H, triplett, J = 7,5 Hz),
0,8-0,9 (12H, multiplett),
1.1- 1,4 (4H, multiplett),
2.2- 2,4 (2H, multiplett),
2,8-3,1 (2H, multiplett),
5,51 (2H, singlett),
7,2-7,8 (8H, multiplett).
EKSEMPEL 26
4-( 1- hydroksy- 1- metyletyl)- 2- propyl)-l-f4-T2-( tetrazol-5-vl) fenvllfenvllmetylimidazol- S-[( 5- metvl- 2- okso- l. 3-dioksolen- 4- vl) metvl1karboksvlat
( Forbindelse nr. 2- 17)
26( a) 4-( 1- hvdroksv- 1- metvletvl)- 2- proovl-1-f4-T2-( tritvi-tetrazol- 5- vl) fenvllfenyllmetvlimidazol- 5- r( 5- metvl- 2- okso-1. 3- dioksolen- 4- vl) metyl1karboksylat
En suspensjon av 0,97 g kaliumkarbonat i 100 ml N, N-dimetylacetamid ble oppvarmet ved 60°C, og deretter ble en løsning av 1,14 g av 4-(l-hydroksy-l-metyletyl)-2-propylimidazol-5-[(5-metyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl)metyl]karboksylat (fremstilt slik som beskrevet i forberedelsesforsøk 31) og 2,35 g 4-[2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl]benzylbromid i 50 ml N,N-dimetylacetamid tilsatt dråpevis til den varme suspensjon under omrøring. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 60°C i 3,5 timer, og den ble deretter tynnet med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble fraskilt, vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og deretter ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under senket trykk. Den resulterende rest ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en 1:1 volumblanding av heksan og etylacetat som eluerlngsmiddel, hvorved det ble oppnådd 1,4 g av tlttelforblndelsen som et amorft faststoff. Dette produkt ble krystallisert fra diisopropyleter, hvorved den rene tittelforbindelse ble oppnådd, smp. 98-99°C (med dekomponering).
NMR-spektrum (CDC£g) 6 ppm:
0,89 (3H, triplett, J = 7,5 Hz),
1,62 (6H, singlett),
1,6-1,75 (2H, multiplett),
1,97 (3H, singlett),
2,54 (2H, triplett, J - 8 Hz),
4,70 (2H, singlett),
5,30 (2H, singlett),
5,61 (1H, singlett),
6,68 (2H, dublett, J = 7,5 Hz),
6,90-7,52 (20H, multiplett),
7,87 (1H, dublett, J = 7,5 Hz).
26( b) 4-( 1- hydroksy- 1- metyletyl)- 2- propyl-1-f4-f2- tetrazol- 5-vi) fenvllfenyl) metvlimidazol- 5- r( 5- metyl- 2- okso- l. 3- dioksolen-4- vl ) metynkarboksylat
En blanding av 1,4 g av 4-(1-hydroksy-l-metyletyl)-2-propyl-1-{4-[2-trityltetrazol-5-yl)fenyl]fenyl}metylimidazol-5- [(5-metyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl)metyl]karboksylat [fremstilt slik som beskrevet i trinn (a) ovenfor] og 48 ml 75 volumprosentlg, vandig eddiksyre ble omrørt ved 60°C i 1 time, hvoretter den ble konsentrert ved inndampning under senket trykk. Resten ble løst i toluen, og den resulterende løsning ble konsentrert ved destillasjon under senket trykk. Dette ble gjentatt en gang til for å fjerne gjenværende vann og eddiksyre. Resten som derved ble oppnådd ble renset ved kolonnekromatograf i gjennom silikagel under anvendelse av 1:9 og 1:4 volumblandinger av metanol og metylenklorid som eluerlngsmiddel, hvorved det ble oppnådd 0,73 g av tlttelforblndelsen, smp. 170-172'C.
NMR-spektrum (CDC£3) 6 ppm:
0,93 (3H, triplett, J = 7,5 Hz),
1,63 (6H, singlett),
1,6-1,8 (2H, multiplett),
2,19 (3H, singlett),
2,70 (2H, triplett, J - 7,5 Hz),
5,00 (2H, singlett),
5,45 (2H, singlett),
6,83 (2H, dublett, J = 8 Hz),
7,10 (2H, dublett, J = 8 Hz),
7,42-7,63 (3H, multiplett),
7,83 (1H, dublett av dubletter, J 1 & 7,5 Hz).
EKSEMPEL 27
4- ( 1- hvdroksv- 1- metvletvl)- 2- propyl-1-f4-T2-( tetrazol- 5- vi)-f enyl 1 f enyl lmetylimldazol- 5- plvalovloksvmetvlkarboksvlat
( Forbindelse nr. 2- 15)
2 7 ( a) 4 - ( 1- hvdroksv- 1- metvletvl)- 2- propyl- l-{ 4- T2-( tritvi-tetrazol- 5- vl) f envll £envl" Vmetvllmidazol- 5- pivalovloksvmetvl-karboksvlat
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 26(a), men under anvendelse av 0,85 g av 4-(1-hydroksy-l-metyletyl)-2-propylimidazol-5-pivaloyloksymetylkarboksylat [fremstilt slik som beskrevet 1 forberedelses forsøk 22(11)], 1,52 g 4-[2-(trltyltetrazol-5-yl)fenyl]-benzylbromld og 0,72 g kaliumkarbonat, ble 1,02 g av tlttelforblndelsen oppnådd som et amorft faststoff.
NMR-spektret til denne forbindelse var Identisk med spektret til forbindelsen som ble oppnådd slik som beskrevet i eksempel 9(a).
27( b) 4-( 1- hvdroksv- 1- metvletvl)- 2- propvl- 1- f4- T 2 -( tetrazol- 5-vi ) feny! 1 fenyllmetvlimidazol- 5- pivalovloksvmetvlkarboksylat
4-(1-hydroksy-l-metyletyl)-2-propyl-l-{4-[2-(trityl-tetrazol-5-yl) f enyl] fenyl}metylimidazol-5-pivaloyloksymetyl-karboksylatet som var fremstilt slik som beskrevet i trinn (a) ovenfor ble behandlet ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende til den som er beskrevet i eksempel 20(b), hvorved hydrokloridet av tlttelforblndelsen ble oppnådd i et utbytte på 80%.
Smeltepunktet og NMR-spektret til denne forbindelse var identisk med samme til forbindelsen som ble oppnådd slik som beskrevet i eksempel 9(b).
EKSEMPEL 28
4-( 1- hydroksy- 1- metvletvl)- 2- propvl- l- f4- r2-( tetrazol- 5- vl)-fenyllfenyllmetvlimidazol- 5- ftalidvlkarboksvlat
( Forbindelse nr. 2- 65)
28( a) 4-( l- hvdroksv- l- metvletvl)- 2- proovl- l- f4- r2-( tritvl-
tetrazol- 5- vl) fenvllfenyllmetvlimidazol- 5- ftalidvlkarboksvlat
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskreyet i eksempel 26(a), men under anvendelse av 0,456 g av 4-(1-hydroksy-l-metyletyl)-2-propylimidazol-5-ftalidylkar-boksylat (fremstilt slik som beskrevet i forberedelsesforsøk 32), 0,736 g 4-[2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl]benzylbromid og 0,366 g kaliumkarbonat, ble 0,196 g av tlttelforblndelsen oppnådd, smp. 118-120°C.
NMR-spektrum (CDC£3) 6 p<p>m:
0,95 (3H, triplett, J = 7,5 Hz),
1,66 (6H, singlett),
1,65-1,80 (2H, multiplett),
2,60 (2H, triplett, J =7,5 Hz),
5,09 (2H, singlett),
6,92-7,56 (27H, multiplett),
7,93 (1H, dublett av dubletter, J = 1 & 8 Hz).
28( b) 4-( 1- hvdroksv- 1- metvletvl)- 2- propvl- 1- f 4- T 2-( tetrazol- 5-vi) fenvllfenvllmetvlimidazol- 5- ftalidvlkarboksvlat
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 26(b), ble 0,196 g av 4-(1-hydroksy-1-metyletyl )-2-propyl-l-{4- [2~( trityltetrazol-5-yl) f enyl] f enyl}-metyllmidazol-5-ftalidylkarboksylat [fremstilt slik som beskrevet i trinn (a) ovenfor] detritylert ved oppvarming av det med 75 volumprosentig, vandig eddiksyre, hvorved det ble oppnådd 0,110 g av tlttelforblndelsen, smp. 168-170°C.
NMR-spektrum (CDC£3) 6 p<p>m:
0,92 (3H, triplett, J = 7,5 Hz),
1,57 (6H, singlett),
1,60-1,77 (2H, multiplett),
2,65 (2H, triplett, J = 7,5 Hz),
5,13 (2H, singlett),
6,91-7,57 (12H, multiplett),
7,80 (1H, dublett, J = 7,5 Hz).
EKSEMPEL 29
4- f 1- hvdroksv- 1- metvletvl)- 2- propyl-1-f4-T2-( tetrazol-5- vl) f envll fenvllmetvlimidazol- 5- isopropoksykarbonvloksymetvl-karboksvlat
( Forbindelse nr. 2- 21)
29( a) 4-( 1- hvdroksv- 1- metvletvl)- 2- propyl4-T2-( tritvi-tetrazol- 5- vl) fenvllfenvllmetylimldazol- 5- isopropoksvkarbo-nvloksvmetvlkarboksylat
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 26(a), men under anvendelse av 656 mg av 4- (1-hydroksy-l-metyletyl) -2-propylimidazol-5-isopropoksy-karbonyloksymetylkarboksylat (fremstilt slik som beskrevet i forberedelsesforsøk 33), 1,20 g 4-[2-(trityltetrazol-5-yl)-fenyl]benzylbromid og 0,51 g kaliumkarbonat, ble 0,78 g av tlttelforblndelsen oppnådd som en viskøs væske.
NMR-spektrum (CDC£g) 6 ppm:
0,87 (3H, triplett, J 7,5 Hz),
1,24 (6H, dublett, J 6 Hz),
1,63 (6H, singlett),
1,65-1,80 (2H, multiplett),
2,52 (2H, triplett, J = 7,5 Hz),
4,87 (1H, kvintett, J - 6 Hz),
5,35 (2H, singlett),
5,42 (1H, singlett),
5,66 (2H, singlett),
6,74-7,87 (22H, multiplett),
7,87-7,96 (1H, multiplett).
29 ( b) 4- ( 1- hvdroksv- l- metvletvl) - 2- propvl- l- f 4- T 2- ( tetrazol- 5-vl) f envll f envl" Vmetvlimidazol- 5- isopropoksvkarbonvloksvmetvl-karboksvlat
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 26(b), ble 0,78 g av 4-(1-hydroksy-l-metyletyl)-2-propyl-l-{4-[2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl]fenyl}-metylimidazol-5-isopropoksykarbonyloksymetylkarboksylatet [som var fremstilt slik som beskrevet i trinn (a) ovenfor] detritylert ved oppvarming av det med 75 volumprosentlg, vandig eddiksyre, ..hvorved det ble oppnådd 0,48 g av tlttelforblndelsen som et amorft faststoff.
NMR-spektrum (CDCfi3) 6 ppm:
0,96 (3H, triplett, J = 7,5 Hz),
1,21 (6H, dublett, J = 6 Hz),
1,63 (6H, singlett),
1,72 (2H, sekstett, J = 7,5 Hz),
2,60 (2H, triplett, J = 7,5 Hz),
4,72 (1H, kvintett, J = 6,5 Hz),
5,33 (2H, singlett),
5.76 (2H, singlett),
6.77 (2H, dublett, J = 7,5 Hz),
6,92 (2H, dublett, J - 7,5 Hz),
7,37-7,60 (3H, multiplett),
7,87 (1H, dublett, J = 7,5 Hz).
EKSEMPEL 30
1- r( 21- tert- butoksvkarbonvlbifenvl- 4- vl) metvl1- 2- etvl-4-( 1- hvdroksv- l- metvletvl) imidazol- 5- etvlkarboksvlat
( Forbindelse nr. 1- 130)
0,337 g kalium-tert-butoksid ble tilsatt til en løsning av 0,68 g av 2-etyl-4-(l-hydroksy-l-metyletyl)imidazol-5-etylkarboksylat (fremstilt slik som beskrevet i for-beredelsesf orsøk 37) i 7 ml N,N-dimetylacetaraid, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. 1,04 g
4'-brommetylbifenyl-2-tert-butylkarboksylat ble deretter tilsatt til den resulterende løsning, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble den blandet med etylacetat og vann. Etylacetatsjiktet ble fraskilt, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert ved inndampning under senket trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en 1:1 volumblanding av etylacetat og heksan som eluerings-
middel, hvorved det ble oppnådd 1,32 g av tlttelforblndelsen som en gummi.
NMR-spektrum (CDC&3) 6 ppm:
1,23 (9H, singlett),
1,23 (3H, triplett, J = 7,5 Hz),
1,29 (3H, triplett, J = 7,5 Hz),
1.63 (6H, singlett),
2,73 (2H, kvartett, J = 7,5 Hz),
4,26 (2H, kvartett, J =» 7,5 Hz),
5,54 (2H, singlett),
5,73 (1H, singlett),
6,98 (2H, dublett, J - 8,5 Hz),
7,5-7,9 (6H, multiplett).
EKSEMPEL 31
1- r( 2'- karboksybifenvl- 4- vl) metvl1- 2- etvl- 4-( 1- hvdroksv-1- metvletvl) imidazol- 5- etvlkarboksvlat
( Forbindelse nr. 1- 131)
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i forberedelsesforsøk D, men under anvendelse av 1,32 g av l-[(2'-tert-butoksykarbonylbifenyl-4-yl)metyl]-2-etyl-4-(1-hydroksy-l-metyletyl)imidazol-5-etylkarboksylat (fremstilt slik som beskrevet i eksempel 30) og en 4 N løsning av hydrogenklorid i dioksan, ble 0,94 g av hydrokloridet av tlttelforblndelsen oppnådd som et amorft pulver.
NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm:
1,09 (3H, triplett, J = 7,5 Hz),
1.15 (3H, triplett, J - 7,5 Hz),
1,61 (6H, singlett),
3,03 (2H, kvartett, J = 7,5 Hz),
4,22 (2H, kvartett, J - 7,5 Hz),
5.64 (2H, singlett),
7.16 (2H, dublett, J = 8,5 Hz),
7,32-7,75 (6H, multiplett).
EKSEMPEL 32
1- r( 2'- karboksybifenvl- 4- vlImetvll-2-etvl-4-( 1- hvdroksv-1- metvletvl) imidazol- 5- karboksvlsvre
( Forbindelse nr. 1- 132)
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 6, men under anvendelse av 0,40 g av hydrokloridet av 1-[(2'-karboksybifenyl-4-yl)metyl]-2-etyl-4-( 1-hydroksy-1-metylety1)imidazol-5-etylkarboksylat (fremstilt slik som beskrevet i eksempel 31) og 0,18 g litiumhydroksid-monohydrat, ble 0,25 g av tlttelforblndelsen oppnådd som et amorft pulver.
NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm:
1,17 (3H, triplett, J - 7,5 Hz),
1,64 (6H, singlett),
2,85 (2H, kvartett, J = 7,5 Hz),
5,74 (2H, singlett),
7,10 (2H, dublett, J = 8 Hz),
7,30-7,76 (6H, multiplett).
EKSEMPEL 33
2- etvl- 4-( 1- hvdroksv- l- metvletvl)- l- f4- T2-( tetrazol- 5- vl )-fenyl1 fenyllmetvlimidazol- 5- etylkarboksvlat
( Forbindelse nr. 2- 72)
33( a) 2- etvl- 4-( l- hvdroksv- l- metvletvl)- l- f4- T2-( tritvitetra-zol- 5- vl ) f envll fenvllmetvlimidazol- 5- etylkarboksylat
0,52 g kalium-tert-butoksid ble tilsatt til en løs-ning av 1,00 g av 2-etyl-4-(1-hydroksy-l-metyletyl)imidazol-5-etylkarboksylat (fremstilt slik som beskrevet i forberedelses-forsøk 37) i 26 ml N,N-dimetylacetamid, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. En løs-ning av 2,71 g 4-[2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl]benzylbromid i 35 ml N,N-dimetylacetamid ble deretter tilsatt dråpevis til den resulterende løsning, hvoretter reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50°C i 4 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble
reaksjonsblandingen opparbeidet på tilsvarende måte til den som er beskrevet i eksempel 7(a), hvorved det ble oppnådd 2,01 g av tlttelforblndelsen som krystaller, smp. 150-152°C.
NMR-spektrum (CDC£3) 6 ppm:
1,10 (3H, triplett, J = 7,5 Hz),
1.18 (3H, triplett, J = 7,5 Hz),
1,65 (6H, singlett),
2,52 (2H, kvartett, J = 7,5 Hz),
4,14 (2H, kvartett, J = 7,5 Hz),
5,35 (2H, singlett),
5,80 (1H, singlett),
6,73 (2H, dublett, J = 8,5 Hz),
6,93-7,52 (20H, multiplett),
7,87 (1H, dublett, J = 7,5 Hz).
33( b) 2- etvl- 4-( 1- hvdroksv- l- metvletvl)- l- f4- T2- ftetrazol- 5-yl) fenvllfenvllmetvlimidazol- 5- etylkarboksvlat
En løsning av 1,9 g av 2-etyl-4-(l-hydroksy-l-metyletyl)-l-{4-[2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl]fenyl}metylimidazol-5-etylkarboksylat [fremstilt slik som beskrevet i trinn (a) ovenfor] i 28 ml 75 volumprosentlg, vandig eddiksyre ble om-rørt ved 60<*>C i 2 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen tynnet med 7 ml vann og avkjølt til romtemperatur. Utfelt tritylalkohol ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble konsentrert ved inndampning under senket trykk. Den sirupaktige rest ble krystallisert i diisopropyleter, hvorved det ble oppnådd 1,21 g av tlttelforblndelsen, smp. 166-167°C.
NMR-spektrum (CDC£3) 6 ppm:
1,14 (3H, triplett, J = 7,5 Hz),
1,20 (3H, triplett, J = 7,5 Hz),
1,48 (6H, singlett),
2,52 (2H, kvartett, J » 7,5 Hz),
4.19 (2H, kvartett, J = 7,5 Hz),
5,41 (2H, singlett),
6,79 (2H, dublett, J » 8,5 Hz),
7,09 (2H, dublett, J = 8,5 Hz),
7,41-7,62 (3H, multiplett),
7,85 (1H, dublett, J - 7,5 Hz).
EKSEMPEL 34
2- etvl- 4-( l- hvdroksv- l- metvletvl)- l- f 4- f2-( tetrazol- 5- vl)-fenvl1 fenvl 1metvlImidazol - 5- karboksylsvre
( Forbindelse nr. 2- 68)
En løsning av 0,54 g litiumhydroksid-monohydrat i 10 ml vann ble tilsatt til en løsning av 2-etyl-4-(1-hydroksy-l-metyletyl )-l-{4-[2-( tetrazol- 5 -yl) fenyl ] fenyl }metyllmidazol - 5 - etylkarboksylat [fremstilt slik som beskrevet i eksempel 31(b)] i 10 ml dioksan, og den resulterende blanding ble om-rørt ved romtemperatur i 4 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble dioksanen fjernet ved inndampning under senket trykk, og 12,6 ml 1 N vandig saltsyre ble tilsatt til den resulterende vandige rest. Oppsamling av utfelte krystaller ved filtrering ga 0,93 g av tlttelforblndelsen, smp. 179-181°C.
NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm:
1,09 (3H, triplett, J - 7,5 Hz),
1,55 (6H, singlett),
2,63 (2H, kvartett, J - 7,5 Hz),
5,65 (2H, singlett),
6,96 (2H, dublett, J - 8,5 Hz),
7,03 (2H, dublett, J - 8,5 Hz),
7,08-7,64 (4H, multiplett).
EKSEMPEL 35
4-( 1- hvdroksv- l- metvletvl)- 2- propvl- l- f4- T2-( tetrazol- 5- vl)-fenvl1 fenvlImetviimidazol- 5- etvlkarboksvlat
( Forbindelse nr. 2- 7)
35( a) l-( 2'- cvanobifenyl- 4- vl) metvl- 4-( 1- hvdroksv- l- metvletvl )- 2- propylimidazol- 5- etvlkarboksylat
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 33(a), men under anvendelse av 4,01 g av 4-( 1-hydroksy-l-metyletyl )-2-propylimidazol-5-etylkarboksylat (fremstilt slik som beskrevet i forberedelsesforsøk 9), 5,0 g 4'-(brommetylbifenyl-2-karbonitril og 1,97 kalium-tert-butoksid, ble 6,86 g av tlttelforblndelsen oppnådd som krystaller, smp. 92-93°C.
NMR-spektrum (CDC£3) 6 ppm:
0,97 (3H, triplett, J = 7,5 Hz),
1,16 (3H, triplett, J = 7 Hz),
1,65 (6H, singlett),
1,74 (2H, sekstett, J = 7,5 Hz),
2,67 (2H, triplett, J = 7,5 Hz),
4,24 (2H, kvartett, J = 7 Hz),
5,52 (2H, singlett),
5,77 (1H, singlett),
7,05 (2H, dublett, J 8,5 Hz),
7,42-7,67 (5H, multiplett),
7,76 (1H, dublett, J = 8 Hz).
35 ( b) 4-( 1- hvdroksv- 1- metvletvl)- 2- propyl- 1- f4-\ 2 -( tetrazol- 5-vi) fenvllfenvllmetvlimidazol- 5- etvlkarboksvlat
En løsning av 2,00 g av l-(2'-cyanobifenyl-4-yl)-metyl-4-( 1-hydroksy-l-metyletyl )-2-propylimidazol-5-etylkarboksylat [fremstilt slik som beskrevet i trinn (a) ovenfor] og 2,00 g tributyltinnazid i 15 ml toluen,. ble omrørt ved 100°C i 5 dager. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen konsentrert ved inndampning under senket trykk, og resten ble løst i 30 ml av en 4 N løsning av hydrogenklorid i dioksan. Løsningen ble hensatt ved romtemperatur i 16 timer, hvoretter den ble konsentrert ved inndampning under senket trykk. Resten ble behandlet i diisopropyleter, hvorved det ble oppnådd 2,00 g av hydrokloridet av tlttelforblndelsen.
NMR-spektret til denne forbindelsen var identisk med spektret til forbindelsen som ble oppnådd slik som beskrevet i eksempel 7(b).
EKSEMPEL 36
4- ( 1- hvdroksv- 1- metvletvl)- 2- propyl-1-f4-T2-( tetrazol-5-vl)-fenyl] fenyl " V metvlimidazol- 5- etvlkarboksvlat
( Forbindelse nr. 2- 7)
36( a) 1- C4- T2-( tert- butvlamlnokarbonyl) fenyl1fenvl>metvl- 4-( 1-hvdroksv- 1- metvletvl) - 2- propyllmldazol- 5- etvlkarboksylat
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet 1 eksempel 33(a), men under anvendelse av 4,16 g av 4-(1-hydroksy-l-metyletyl)-2-propylimidazol-5-etylkarboksylat (fremstilt slik som beskrevet i forberedelsesforsøk 9), 6,00 g N-tert-butyl-4'-brommetylbifenyl-2-karboksamid (fremstilt slik som beskrevet i forberedelsesforsøk 38) og 2,14 g kalium-tert-butoksid, ble 5,87 g av tlttelforblndelsen oppnådd som krystaller, smp. 145-146°C.
NMR-spektrum (CDC£3) 6 ppm:
0,97 (3H, triplett, J = 7,5 Hz),
1,12 (9H, singlett),
1.24 (3H, triplett, J - 7 Hz),
1.64 (6H, singlett),
1,75 (2H, sekstett, J = 7,5 Hz),
2,66 (2H, triplett, J = 7,5 Hz),
4.25 (2H, kvartett, J = 7 Hz),
5,03 (1H, singlett),
5,52 (2H, singlett),
5,69 (1H, singlett),
6,98 (2H, dublett, J = 8,5 Hz),
7,28-7,47 (5H, multiplett),
7.65 (1H, dublett, J - 7 Hz).
36 ( b) 1- r( 2'- cvanobifenvl- 4- vl) metvl- 4-( 1- hvdroksv- l- metvletvl )- 2- propvlimidazol- 5- etvlkarboksvlat
0,345 ml oksalylklorid ble tilsatt dråpevis under kjøling med is til en løsning av 1,00 g av l-{4-[2-(tert-butylaminokarbonyl)fenyl]feny1}mety1-4-(1-hydroksy-l-metyletyl)-2-propylimidazol-5-etylkarboksylat [fremstilt slik som beskrevet i trinn (a) ovenfor] i 10 ml metylenklorid, og
blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 2 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen tynnet med en vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og etylacetat, og etylacetatsjiktet ble fraskilt, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert ved inndampning under senket trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatograf! gjennom silikagel under anvendelse av en 1:1 volumblanding av etylacetat og heksan som eluerlngsmiddel, hvorved det ble oppnådd 0,69 g av tlttelforblndelsen som krystaller.
Smeltepunktet og NMR-spektret til denne forbindelse var identisk med samme til forbindelsen som ble oppnådd slik som beskrevet i eksempel 35(a).
3 6 ( c) 4 - ( 1- hvdroksv- 1- metvletvl)- 2- propyl-l-f4-T2-( tetrazol- 5-vl) fenvllfenvlTmetvllmidazol- 5- etvlkarboksvlat
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 35(b), men under anvendelse av l-(2'-cyanobifenyl-4-yl )metyl-4-( 1-hydroksy-l-metyletyl )-2-propylimidazol-5-etylkarboksylat [fremstilt slik som beskrevet i trinn (b) ovenfor], ble tlttelforblndelsen oppnådd i et utbytte på 91%.
NMR-spektret til denne forbindelse var identisk med spektret til forbindelsen som ble oppnådd slik som beskrevet i eksempel 7(b).
EKSEMPEL 37
4-( l- hvdroksy- l- metyletvl)- 2- propvl- l- f4- T2-( tetrazol- 5- yl )-fenvl1 fenvlImetvlimidazol- 5- etvlkarboksvlat
( Forbindelse nr. 2- 7)
37( a) 1- r( 21- tert- butoksvkarbonvlbifenvl- 4- vl) metvl1- 4-( 1-hvdroksv- 1 - metvletvl) - 2- propylimidazol- 5- etvlkarboksvlat
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 33(a), men under anvendelse av 4,80 g av 4- (1-hydroksy-l-metyletyl) -2-propylimidazol-5-etylkarboksylat (fremstilt slik som beskrevet i forberedelsesforsøk 9), 6,94 g 4<1->brommetylbifenyl-2-tert-butylkarboksylat og 2,28 g kalium-tert-butoksid, ble 7,50 g av tlttelforblndelsen oppnådd
som krystaller, smp. 90-91°C.
NMR-spektrum (CDC£3) 6 ppm:
0,97 (3H, triplett, J = 7 Hz),
1,23 (3H, triplett, J = 7 Hz),
1,25 (9H, singlett),
1,60 (6H, singlett),
1,82 (2H, sekstett, J = 7 Hz),
2,67 (2H, triplett, J = 7 Hz),
4,24 (2H, kvartett, J = 7 Hz),
5,51 (2H, singlett)
5,72 (1H, singlett),
6,87-7,85 (8H, multiplett).
37f b) 1- r( 2'- karboksybifenvl- 4- vlImetvll- 4-( 1- hvdroksv- l-metvletvl)- 2- propylimidazol- 5- etvlkarboksvlat
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 7(b), men under anvendelse av 0,80 g av 1-[(2<1->tert-butoksykarbonylbifenyl-4-yl)metyl]-4-(1-hydroksy-1-metyletyl)-2-propylimidazol-5-etylkarboksylat [fremstilt slik som beskrevet i trinn (a) ovenfor] og en 4 N løsning av hydrogenklorid i dioksan, ble 0,67 g av hydrokloridet av tlttelforblndelsen oppnådd som et amorft pulver.
NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm:
0,88 (3H, triplett, J - 7 Hz),
1,14 (3H, triplett, J - 7 Hz),
1,50-1,65 (2H, multiplett),
1,60 (6H, singlett),
3,00 (2H, triplett, J - 7 Hz),
4,20 (2H, kvartett, J - 7 Hz),
5,63 (2H, singlett),
7,13-7,75 (8H, multiplett).
37 ( c) 1- r( 2'- karbamovlbifenvl- 4- vl) metvU- 4-( 1- hvdroksv- l-metyletvl) - 2- propvlimidazol- 5- etylkarboksylat 3 ml oksalylklorid ble tilsatt dråpevis under kjøling med is til en løsning av 4,00 g av hydrokloridet av l-[(2'-karboksybifenyl-4-yl) metyl] -4-(1-hydroksy-l-metyletyl)-2- propylimidazol-5-etylkarboksylat [fremstilt slik som beskrevet i trinn (b) ovenfor] i 40 ml metylenklorid, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen konsentrert ved inndampning under senket trykk. Benzen ble deretter tilsatt til resten, og blandingen ble konsentrert igjen ved inndampning under senket trykk for å fjerne det gjenværende oksalylklorid. Den krystallinske rest ble suspendert i 100 ml etylacetat og blandet med 15 ml konsentrert, vandig ammoniakk, under kjøling med is, og deretter ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Etylacetatsjiktet ble fraskilt, vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert ved inndampning under senket trykk. Den krystallinske rest ble deretter vasket med diisopropyleter, hvorved det ble oppnådd 2,97 g av tlttelforblndelsen, smp. 148-151°C.
NMR-spektrum (CDCfig) 6 ppm:
0,96 (3H, triplett, J - 7,5 Hz),
1,19 (3H, triplett, J - 7 Hz),
1.64 (6H, singlett),
1,73 (2H, sekstett, J = 7,5 Hz),
2.65 (2H, triplett, J = 7,5 Hz),
4,24 (2H, kvartett, J « 7,5 Hz),
5,36 (1H, bred singlett),
5,49 (2H, singlett),
5.66 (1H, bred singlett),
5,76 (1H, singlett),
6,99 (2H, dublett, J = 8 Hz),
7,32-7,53 (5H, multiplett),
7,71 (1H, dublett, J - 6 Hz).
37 ( d) 1-( 21- cvanobifenvl- 4- vl) metvl- 4-( 1- hvdroksv- 1- metvletvl)- 2- propvlimidazol- 5- etvlkarboksvlat
264 ul trifluoreddiksyreanhydrid ble tilsatt, under kjøling på et bad som inneholdt en blanding av is og natriumklorid, til en løsning av 0,70 g av l-[(2'-karbamoylbifenyl-4-yl) metyl] -4-( 1-hydroksy-l-metyletyl )-2-propylimidazol-5-etylkarboksylat [fremstilt slik som beskrevet i trinn (c) ovenfor] og 0,43 ml trietylamin i 7 ml metylenklorid, og den resulter-
ende blanding ble omrørt ved den samme temperatur i 30 minutter. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen tynnet med..en vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og etylacetat, og etylacetatsjiktet ble fraskilt, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert ved inndampning under senket trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en 1:1 volumblanding av etylacetat og heksan som eluerlngsmiddel, hvorved det ble oppnådd 0,60 g av tlttelforblndelsen som krystaller.
Smeltepunktet og NMR-spektret til denne forbindelse var identisk med samme til forbindelsen som ble oppnådd slik som beskrevet i eksempel 35(a).
37( e) 4 - ( 1- hvdroksv- 1- metvletvl)- 2- propyl4-T2-( tetrazol- 5-vi) £ envllfenvllmetvlimidazol- 5- etylkarboksvlat
Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende til den som er beskrevet i eksempel 35(b), men under anvendelse av l-(2'-cyanobifenyl-4-yl )metyl-4-( 1-hydroksy-l-metyletyl )-2-propylimidazol-5-etylkarboksylat [fremstilt slik som beskrevet i trinn (d) ovenfor] ble tlttelforblndelsen oppnådd' i et utbytte på 90%.
NMR-spektret til denne forbindelse var identisk med spektret til forbindelsen som ble oppnådd slik som beskrevet i eksempel 7(b).
EKSEMPEL 38
4- ( 1- hvdroksv- l- metvletvl)- 2- propvl- l- f4- r 2-( tetrazol- 5- vl) -
fenvllfenvllmetvlimidazol- 5- r( 5- metvl- 2- okso- l. 3-dioksolen- 4- vl) metvl1karboksvlat
( Forbindelse nr. 2- 17)
38( a) 4-( l- hvdroksv- l- metvletvl)- 2- propvl- l- f4- T2-( tritvl-tetrazol- 5- vl) f envll f envllmetvlimidazol- 5- r ( 5- metyl- 2- okso-1. 3- dioksolen- 4- vl) metvilkarboksvlat
En løsning av 2,65 g litiumhydroksid-monohydrat i 158 ml vann ble under kjøling med is tilsatt til en løsning av 30 g av 4-(l-hydroksy-l-metyletyl)-2-propyl-l-{4-[2-(trityltetra-zol-5-yl)fenyl]fenyl}metylimidazol-5-etylkarboksylat [frem stilt slik som beskrevet i eksempel 7(a)] i 344 ml dioksan, og den resulterende blanding ble omrørt ved 5-10°C i 20 timer. Ved sluttei> av dette tidsrom ble små stykker tørr-is tilsatt til blandingen, som deretter ble konsentrert ved inndampning under senket trykk til et volum på ca. 100 ml. Etylacetat og natriumklorid ble tilsatt til konsentratet, og blandingen ble omrørt. Etylacetatsjiktet ble fraskilt, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved inndampning under senket trykk, hvorved 4-(1-hydroksy-1-metyletyl)-2-propyl-l-{4-[2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl]fenyl}metylimidazol-5-litiumkarboksylat ble oppnådd som et glass. 6,08 g kaliumkarbonat ble tilsatt under kjøling med is til en løsning av alt dette litiumkarboksylat i 160 ml N,N-dimetylacetamid, og deretter ble en løsning av 11,2 g 4-klormetyl-5-metyl-2-okso-l,3-dioksolen (74% renhet) i 26 ml N,N-dimetylacetamid tilsatt dråpevis til blandingen under kjøling med is. Den resulterende blanding ble omrørt ved 50°C i 3 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble vann og etylacetat tilsatt til reaksjonsblandingen, og etylacetatsjiktet ble fraskilt, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert ved inndampning under senket trykk. Resten ble krystallisert i diisopropyleter, hvorved det ble oppnådd 29,3 g av tlttelforblndelsen som krystaller, smp. 98-100°C (med dekomponering).
NMR-spektret til denne forbindelse var identisk med spektret til forbindelsen som ble oppnådd slik som beskrevet i eksempel 26(a).
38( b) 4-( l- hvdroksv- lr- metvletvl)- 2- propvl- l- f4- T2-( tetrazol- 5-vl) f envll fenvllmetvlimidazol- 5- T ( 5- metvl- 2- okso- l. 3- dioksolen-4- vl) metvilkarboksvlat
75 ml vann ble tilsatt til en suspensjon av 29,3 g av
4-(1-hydroksy-1-metyletyl)-2-propyl-1-{4-[2-(trityltetrazol-5-yl) fenyl] f enyl}metylimidazol-5- [ (5-metyl-2-okso-l, 3-dioksolen-4-yl)metyl]karboksylat [fremstilt slik som beskrevet i trinn
(a) ovenfor] i 225 ml eddiksyre, og den resulterende blanding ble omrørt ved 60°C i 1,5 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble 75 ml vann tilsatt til blandingen, som deretter ble av-kjølt. Utfelt tritylalkohol ble fjernet ved filtrering, og
filtratet ble konsentrert ved inndampning under senket trykk. Toluen ble tilsatt til resten, og blandingen ble igjen konsentrert ved inndampning under senket trykk for fjerning av det gjenværende vann og den gjenværende eddiksyre. Resten ble krystallisert i etylacetat, hvorved det ble oppnådd 16,6 g av tlttelforblndelsen som krystaller, smp. 177-180°C (med dekomponering ).
NMR-spektret til denne forbindelse var identisk med spektret til forbindelsen som ble oppnådd slik som beskrevet i eksempel 2 6(b).
EKSEMPEL 39
4-( 1- hydroksy- 1- metvletvl)- 2- propyl- l- f4- T2-( tetrazol-5-yl)-fenvllfenvllmetvlimidazol- 5-\ l 5- metvl- 2- okso- l. 3-dioksolen- 4- vl) metyl1karboksylat
( Forbindelse nr. 2- 17)
39( a) 4-( 1- hvdroksv- l- metvletvl)- 2- propvl- l- f4- T2-( tritvi-tetrazol- 5- vl) fenvllfenyl>metvlimldazol- 5- etylkarboksvlat
En løsning av 1,00 g av l-(2'-cyanobifenyl-4-yl)-metyl-4-( 1-hydroksy-l-metyletyl )-2-propylimidazol-5-etylkarboksylat [fremstilt slik som beskrevet i eksempel 36(b)] og 1,00 g tributyltinnazid i 7,5 ml toluen ble omrørt ved 100°C i 5 dager. 2,5 g natriumhydrogenkarbonat og 20 ml vann ble deretter tilsatt til blandingen, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 8 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble blandingen tynnet med etylacetat og surgjort med 3 N vandig saltsyre til en pH-verdi på 3. Etylacetatsjiktet ble fraskilt, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert ved inndampning under senket trykk, hvorved 4-(l-hydroksy-l-metylety 1) - 2 -propyl - l- {4-[2-( tetrazol - 5 -yl) fenyl ] fenyl }metyl - imidazol-5-etylkarboksylat ble oppnådd som en sirup. 0,80 g tritylklorid ble tilsatt til en løsning av all denne sirup i 15 ml pyridin, og blandingen ble omrørt ved 60°C i 4 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen konsentrert ved inndampning under senket trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en 1:1 volumblanding av etylacetat og heksan som eluerlngsmiddel. Den ble deretter krystallisert i diisopropyleter, hvorved det ble oppnådd 1,15 g av tlttelforblndelsen som krystaller..
NMR-spektret til denne forbindelse var identisk med spektret til forbindelsen som ble oppnådd slik som beskrevet i eksempel 7(a).
39( b) 4- ( 1 - hvdroksv- 1- metvletvl)- 2- propyl4-T2-( tetrazol-5-vl) fenvllfenvllmetvlimidazol- 5-[( 5- metvl- 2- okso- l. 3- dioksolen-4- vl ) me" tvn karboksvlat
Ved å følge tilsvarende fremgangsmåter til dem som er beskrevet i eksempel 38(a) og 38(b), men under anvendelse av
4- (1-hydroksy-l-metyletyl)-2-propyl-l-{4-[2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl]fenyl}metylimidazol-5-etylkarboksylat [fremstilt slik som beskrevet i trinn (a) ovenfor] ble tlttelforblndelsen oppnådd i et utbytte på 71%.
NMR-spektret til denne forbindelse var identisk med spektret til forbindelsen som ble oppnådd slik som beskrevet i eksempel 2 6(b).
EKSEMPEL 40
2-etvl-4-( 1- hvdroksv- l- metvletvl)- 1- f4- T 2-( tetrazol- 5- vl)-f envl 1 f envl >me tvi imidazol - 5 - pivaloy loksvmetvlkarboksv lat
( Forbindelse nr. 2- 69)
40( a) 2- etvl- 4-( 1- hvdroksv- 1- metvletvl)-l-f4-T2-( tritvitetra-zol- 5- vl ) f envll f envllmetvlimidazol- 5- pivalovloksvmetvlkarbok-svlat
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 38(a), men under anvendelse av 2,25 g av 2-etyl-4-(1-hydroksy-l-metyletyl)-l-{4-[2-(trityltetrazol-5- yl)fenyl]fenyl}metylimidazol-5-etylkarboksylat [fremstilt slik som beskrevet i eksempel 33(a)] og under anvendelse av 203 mg litiumhydroksid-monohydrat for hydrolysen og 0,90 g pivaloyloksymetylklorid til forestringen, ble 2,53 g av tlttelforblndelsen oppnådd som et glass (renset ved kolonnekromatograf i gjennom silikagel under anvendelse av en 1:1 volumblanding av etylacetat og heksan som eluerlngsmiddel).
NMR-spektrum (CDC£3) 6 ppm:
1,14 (9H, singlett),
1,19 (3H,k triplett, J = 7,5 Hz),
1,64 (6H, singlett),
2,50 (2H, kvartett, J = 7,5 Hz),
5,34 (2H, singlett),
5.72 (2H, singlett),
6.73 (2H, dublett, J = 8 Hz),
6,92-7,49 (20H, multiplett),
7,90 (1H, dublett, J = 8,5 Hz).
40 ( b) 2 - etvl-4-( 1 - hvdroksv- 1 - metvletvl )-!-<" 4-T2-( tetrazol - 5 - vi) fenvllfenvllmetvlimidazol- 5- pivalovloksvmetvlkarboksvlat
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 38(b), men under anvendelse av 2,53 g av 2-etyl-4-(l-hydroksy-l-metyletyl)-l-{4-[2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl]fenyl}metylimidazol-5-pivaloyloksymetylkarboksylat [fremstilt slik som beskrevet i trinn (a) ovenfor] og 28 ml 75 volumprosentig vandig eddiksyre, ble 1,70 g av tlttelforblndelsen oppnådd som et glass.
NMR-spektrum (CDC£3) 6 ppm:
1,09 (9H, singlett),
1,24 (3H, triplett, J - 7,5 Hz),
1,59 (6H, singlett),
2,64 (2H, kvartett, J - 7,5 Hz),
5,41 (2H, singlett),
5,79 (2H, singlett),
6,86 (2H, dublett, J - 8,5 Hz),
7,11 (2H, dublett, J = 8,5 Hz),
7,42-7,62 (4H, multiplett).
EKSEMPEL 41
2- etvl- 4-( 1- hvdroksv- l- metvletvl)- f4-\ 2-( tetrazol- 5- vi)-fenvllfenvllmetvlimidazol- 5-\( 5- metvl- 2- okso- l. 3-dioksolen- 4- vl) metvilkarboksvlat
( Forbindelse nr. 2- 73)
41 ( a) 2-etvl-4-( 1- hvdroksv- l- metvletvl)-l-f4-T2-( tritvitetra-zol- 5- vl) fenvllfenvllmetvlimidazol- 5- r( 5- metvl- 2- okso- l. 3- dl-oksolen- 4- vl) metvl1karboksvlat
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet 1 eksempel 38(a) men under anvendelse av 2,25 g av 2-etyl-4-(1-hydroksy-1-metyletyl)-l-{4-[2-(trityltetrazol-5-yl)fenyl]fenyl}metylimidazol-5-etylkarboksylat [fremstilt slik som beskrevet i eksempel 33(a)] og under anvendelse av 203 mg
litiumhydroksid-monohydrat for hydrolyse og 0,95 g 4-klor-metyl-5-metyl-2-okso-l,3-dioksolen (74% renhet) til forestring, ble 1,23 g av tlttelforblndelsen oppnådd som krystaller, smp. 145°C.
NMR-spektrum (CDCII3) 6 ppm:
1,21 (3H, triplett, J = 7,5 Hz),
1,63 (6H, singlett),
1,98 (3H, singlett),
2,55 (2H, kvartett, J = 7,5 Hz),
4,73 (2H, singlett),
5,30 (2H, singlett),
5,59 (1H, singlett),
6,69 (2H, dublett, J 8 Hz),
6,90-7,53 (20H, multiplett),
7,87 (1H, dublett, J - 8 Hz).
41( b) 2-etvl-4-( l- hvdroksv- l- metvletvl)- l- M- r2-( tetrazol- 5-vl) f envll fenvllmetvlimidazol- 5- r ( 5- metvl- 2- okso- l. 3- dioksolen-4- yl) metvl1karboksvlat
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i eksempel 38(b), men under anvendelse av 1,90 g av 2-etyl-4-(l-hydroksy-l-metyletyl)-l-{4-[2-(trityltetrazol-5- yl) f enyl] f enyl}metylimidazol-5- [ (5-metyl-2-okso-l, 3-dioksolen-4-yl)metyl]karboksylat [fremstilt slik som beskrevet i trinn (a) ovenfor] og 20 ml 75 volumprosentig, vandig eddiksyre, ble 1,23 g av tlttelforblndelsen oppnådd som et krystallinsk pulver.
NMR-spektrum (CDC£3og heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm:
1,24 (3H, triplett, J = 7,5 Hz),
1,54 (6H, singlett),
2,10 (3H, singlett),
2,69 (2H, kvintett, J = 7,5 Hz),
4,99 (2H, singlett),
5,44 (2H, singlett),
6,86 (2H, dublett, J = 8,5 Hz),
7,08 (2H, dublett, J = 8,5 Hz),
7,50-7,65 (4H, multiplett).
FORBEREDELSESFORSØK 1
2- butvlimidazol- 4. 5- dikarbonitril
En suspensjon av 51,4 g diaminomaleonitril og 85,6 g trimetylortovalerat i 300 ml acetonitril ble omrørt i et oljebad som ble holdt på 85°C i 6 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen konsentrert ved inndampning under senket trykk, og konsentratet ble renset ved kromato-graf i gjennom silikagel i en kort kolonne under anvendelse av en 1:1 volumblanding av etylacetat og heksan som eluerlngsmiddel, hvorved det ble oppnådd 99 g l-amino-2-N-(l-metoksy-pentyliden)aminosuccinonitril. All denne forbindelse ble løst i 300 ml xylen, og den resulterende løsning ble omrørt i et oljebad som ble holdt på 150°C i 8 timer, hvoretter reaksjonsblandingen ble konsentrert til halvparten av dens opprinnelige volum og hensatt ved romtemperatur. Krystallene som ble utfelt ble oppsamlet ved filtrering og vasket med litt xylen, hvorved det ble oppnådd 55,2 g av tlttelforblndelsen, smp. 109-111 *C.
FORBEREDELSESFORSØK 2
2- butvlimidazol- 4. 5- dikarboksvlsvre
En løsning av 100 2-butylimidazol-4,5-dikarbonitril (fremstilt slik som beskrevet i forberedelsesforsøk 1)11 liter 6 N vandig saltsyre ble kokt med tilbakeløp i 7 timer, og deretter ble reaksjonsblandingen hensatt natten over ved romtemperatur. Ved slutten av dette tidsrom ble krystallene som ble utfelt oppsamlet ved filtrering og vasket med vann og med litt aceton, hvorved det ble oppnådd 84 g av tlttelforblndelsen, smp. 261-263°C.
FORBEREDELSESFORSØK 3
2- butvlimidazol- 4. 5- dietvldikarboksvlat
Tørt hydrogenklorid ble boblet gjennom en suspensjon av 40 g 2-butylimidazol-4,5-dikarboksylsyre (fremstilt slik som beskrevet i forberedelsesforsøk 2) i 600 ml etanol ved romtemperatur og under omrøring i 2 timer, hvorved det dannet seg en løsning. Denne løsning ble hensatt ved romtemperatur i 18 timer, hvoretter reaksjonsblandingen ble konsentrert ved inndampning under senket trykk. Konsentratet ble deretter blandet med etylacetat og med en vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og nøytralisert ved tilsetning av pulverfor-met natriumhydrogenkarbonat. Etylacetatsjiktet ble fraskilt og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Den resulterende krystallinske rest ble behandlet med en blanding av diisopropyleter og heksan og oppsamlet ved filtrering, hvorved det ble oppnådd 43 g av tlttelforblndelsen, smp. 82-84°C.
FORBEREDELSESFORSØK 4
2- butvllmidazol- 4. 5- dimetvldikarboksvlat
En fremgangsmåte tilsvarende til den som er beskrevet i forberedelsesforsøk 3 ble gjentatt under anvendelse av 40 g 2-butylimidazol-4,5-dikarboksylsyre, og anvendelse av metanol istedenfor etanol, hvorved det ble oppnådd 41,6 g av tlttelforblndelsen som krystaller, smp. 88°C.
FORBEREDELSESFORSØK 5
4- acetvl- 2- butvl- 5- cvanoimidazol
5f i) 2- butvl- l- tritvlimidazol- 4. 5- dikarbonitril
1,25 g natriumhydrid (som en 55 vektprosentig dispersjon i mineralolje) ble under kjøling med is tilsatt til en løsning av 5 g 2-butylimidazol-4,5-dikarbonitril (fremstilt slik som beskrevet i forberedelsesforsøk 1) i 50 ml N,N-di-raetylformamid, og den resulterende blanding ble omrørt i 15 minutter. 10 g tritylklorid ble deretter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50°C i 6 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble den blandet med etylacetat og vann, og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørket
over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Den resulterende rest ble renset ved .kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en 1:5 volumblanding av etylacetat og heksan som eluerlngsmiddel, hvorved det ble oppnådd 9,83 g av tlttelforblndelsen som en sirup, som størknet ved at den stod. Fast-stoffet smeltet ved 144-147°C, med dekomponering og farging ved 94-98°C.
NMR-spektrum (CDC£3) 6 ppm:
0,60 (3H, triplett, J - 7 Hz),
0,5-1,4 (4H, multiplett),
2,03 (2H, triplett, J = 7 Hz),
7,0-7,6 (15H, multiplett).
5( il) 4- acetvl- 2- butvl- 5- cvano- l- tritvllmidazol
11,1 ml av en 2 M løsning av metylmagnesiumjodid i dietyleter ble langsomt tilsatt dråpevis ved romtemperatur i en nitrogenatmosfære til en løsning av 4,5 g 2-butyl-l-trityl-imidazol-4,5-dikarbonitril [fremstilt slik som beskrevet i trinn (i)] i 45 ml tetrahydrofuran, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble en mettet vandig løsning av ammoniumklorid tilsatt dråpevis under kjøling med is til blandingen. Tetrahydrofuransjiktet ble fraskilt, vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og konsentrert ved inndampning under senket trykk, hvorved det ble oppnådd et konsentrat. Det vandige sjikt ble ekstrahert en gang til med litt etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid, tørket og konsentrert ved inndampning under senket trykk. Den resulterende ekstrakt ble kombinert med konsentratet ovenfor, og det resulterende råprodukt ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en 3:1 volumblanding av heksan og etylacetat som eluerlngsmiddel, og produktet ble krystallisert fra en blanding av etylacetat og heksan, hvorved det ble oppnådd 1,46 g av tlttelforblndelsen, smp. 159-160°C (med dekomponering).
NMR-spektrum (CDC£3) 6 ppm:
0,60 (3H, triplett, J - 7 Hz),
0,5-1,5 (4H, multiplett),
2,08 (2H, triplett, J =7 Hz),
2,58 (3H, singlett),
7,1-7,6 (15H, multiplett).
5 ( iii) 4- acetvl- 2- butvl- 5- cvanolmidazol
En suspensjon av 1,78 g 4-acetyl-2-butyl-5-cyano-l-tritylimidazol [fremstilt slik som beskrevet i trinn (il) ovenfor] i 80 volumprosentlg, vandig eddiksyre ble omrørt ved 60°C i 1 time. Den derved oppnådde løsning ble konsentrert til tørr tilstand ved inndampning under senket trykk. Den resulterende rest ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en 3:1 volumblanding av heksan og etylacetat som eluerlngsmiddel, hvorved det ble oppnådd 0,66 g av tlttelforblndelsen som et fargeløst faststoff, smp. 77-78°C.
NMR-spektrum (CDC£g) 6 ppm:
0,93 (3H, triplett, J = 7 Hz),
1,0-2,1 (4H, multiplett),
2,72 (3H, singlett),
2,89 (2H, triplett, J » 7 Hz).
FORBEREDELSESFORSØK 7
2- butvl- 5- cvano- 4-( 1- hvdroksv- l- metyletyl) imidazol
7 ( i) 2- butvl- 5- cvano- 4-( 1- hvdroksv- l- metvletvl )- l- tritvlimidazol 1 ml av en 2 M løsning av metylmagnesiumjodid i tetrahydrofuran ble ved romtemperatur og under omrøring tilsatt dråpevis til en løsning av 840 mg 4-acetyl-2-butyl-5-cyano-l-tritylimidazol [fremstilt slik som beskrevet i for-beredelsesf orsøk 5(li)] i 15 ml tetrahydrofuran, og den resulterende blanding ble omrørt ved 40°C i 1 time. Blandingen ble avkjølt, og deretter ble en mettet vandig løsning av ammoniumklorid tilsatt dråpevis til den. Tetrahydrofuransjiktet ble fraskilt og konsentrert ved inndampning under senket trykk.Konsentratet ble renset ved kolonnekromatograf! gjennom sill- kagel under anvendelse av en 2:1 volumblanding av heksan og etylacetat som eluerlngsmiddel, hvorved det ble oppnådd 539 mg av tlttelforblndelsen som et fargeløst faststoff, smp. 151-152°C.
NMR-spektrum (CDC£3) 6 ppm:
0,60 (3H, triplett, J = 7 Hz),
0 6-1,5 (4H, multiplett),
1,59 (6H, singlett),
2,01 (2H, triplett, J = 7 Hz),
3,78 (1H, singlett),
7,0-7,6 (15H, multiplett).
7( ii) 2- butvl- 5- cvano- 4-( 1- hvdroksv- l- metvletvl) imidazol
En blanding av 1,3 g 2-butyl-5-cyano-4-(1-hydroksy-l-metyletyl)-l-tritylimidazol [fremstilt slik som beskrevet i trinn (i) ovenfor] og 26 ml 75 volumprosent lg, vandig eddiksyre ble omrørt ved 50<8>C i 3 timer, og deretter ble løsnings-midlet fjernet ved destillasjon under senket trykk. Den resulterende rest ble vasket med karbontetraklorid og renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en 10:1 volumblanding av metylenklorid og metanol som eluerlngsmiddel, og produktet ble krystallisert i karbontetraklorid, hvorved det ble oppnådd 0,6 g av tlttelforblndelsen som fargeløse krystaller, smp. 171-172°C.
NMR-spektrum (CDC£3+ CD3OD) 6 ppm:
0,90 (3H, triplett, J » 7 Hz),
1,0-2,0 (4H, multiplett),
1,62 (6H, singlett),
2,68 (2H, triplett, J = 7 Hz).
FORBEREDELSESFORSØK 8
2- butvl- 4-( 1- hvdroksv- l- metvletvl) imidazol- 5- etvlkarboksvlat En løsning av 5,36 g 2-butylimidazol-4,5-dietyldi-karboksylat (fremstilt slik som beskrevet i forberedelsesfor-søk 3) i 100 ml tetrahydrofuran ble avkjølt til -30°C i en nitrogenatmosfære, og 32 ml metylmagnesiumbromidløsning (2,5 M i tetrahydrofuran) ble tilsatt dråpevis ved fra -30 til -20"C
til den avkjølte løsning. Reaksjonsblandingen ble deretter om-rørt ved 0°C i 1,5 timer og deretter blandet med etylacetat og med en vandig løsning av ammoniumklorid. Etylacetatsjiktet ble fraskilt og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løs-ningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatograf! gjennom silikagel under anvendelse av en 1:20 volumblanding av metanol og metylenklorid som eluerlngsmiddel, hvorved det ble oppnådd 5,01 g av tlttelforblndelsen som en olje.
NMR-spektrum (CDCftg) 6 ppm:
0,90 (3H, triplett, J = 7 Hz),
1.32 (3H, triplett, J = 7 Hz),
1,2-2,0 (4H, multiplett),
1,64 (6H, singlett),
2,70 (2H, triplett, J - 7 Hz),
4.33 (2H, kvartett, J = 7 Hz),
5,97 (1H, bred singlett),
10,2 (1H, bred singlett).
FORBEREDELSESFORSØK 9
A - I 1- hvdroksv- l- metvletvl)- 2- propylimidazol- 5- etvlkarboksvlat
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i f orberedelsesf orsøk 8 ble 2,34 g av tlttelforblndelsen oppnådd som en olje ved omsetning av 3,01 g 2-propylimidazol-4,5-dietyldikarboksylat (fremstilt slik som beskrevet i f orberedelsesf orsøk 12) med 16 ml av en 2,5 M løsning av metylmagnesiumbromid i tetrahydrofuran. Forbindelsen ble krystallisert ved at den ble hensatt ved romtemperatur, hvorved det ble oppnådd.et produkt som smeltet ved 69-71°C og som deretter ble rekrystallisert fra diisopropyleter, hvorved det ble oppnådd et produkt med smp. 101-102°C.
NMR-spektrum (CDC£g) 6 ppm:
0,96 (3H, triplett, J - 7 Hz),
1,35 (3H, triplett, J - 7 Hz),
1,64 (6H, singlett),
1,81 (2H, sekstett, J = 7 Hz),
2,68 (2H, triplett, J = 7 Hz),
4,35 (2H, kvartett, J = 7 Hz),
5,81 (1H, singlett),
9,9 (1H, bred singlett).
FORBEREDELSESFORSØK 10
2- propylimidazol- 4. 5- dikarbonitril
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i forberedelsesforsøk 1, men under anvendelse av 16,0 g diaminomaleonitril og 24 g trimetylortobutyrat ble 18,7 g av tlttelforblndelsen oppnådd som krystaller, smp. 141-144°C.
FORBEREDELSESFORSØK 11
2- propylimidazol- 4. 5- dikarboksvlsvre
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i forberedelses forsøk 2, men under anvendelse av 18,2 g 2-propylimidazol-4,5-dikarbonitril (fremstilt slik som beskrevet i forberedelsesforsøk 10), ble 9,95 g av tlttelforblndelsen oppnådd som krystaller, smp. 261-263°C.
FORBEREDELSESFORSØK 12
2- propvlimidazol- 4. 5- dletvldikarboksvlat
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i forberedelsesforsøk 3, men under anvendelse av 10,0 g 2-propylimidazol-4,5-dikarboksylsyre (fremstilt slik som beskrevet i forberedelsesforsøk 11), ble 9,55 g av tlttelforblndelsen oppnådd som krystaller, smp. 81-83°C
FORBEREDELSESFORSØK 13
2- butvl- 4-( 1- etvl- l- hvdroksvpropvl) imidazol- 5- etvlkarboksvlat Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i forberedelses forsøk 8, ble det oppnådd 2,68 g
av tlttelforblndelsen, smp. 63-64°C, som krystaller ved omsetning av 2,68 g 2-butylimidazol-4,5-dietyldikarboksylat (fremstilt slik som beskrevet i forberedelsesforsøk 3) med en 3,0 M løsning av etylmagnesiumbromid i dietyleter.
NMR-spektrum (CDC£3) 6 ppm:
0,82 (6H, triplett, J - 7 Hz),
0,93 (3H, triplett, J = 7 Hz),
1,38 (3H, triplett, J = 7 Hz),
1,31-1,45 (2H, multiplett),
1,65-1,76 (2H, multiplett),
1,79-1,89 (2H, multiplett),
1,97-2,11 (2H, multiplett),
2,76 (2H, triplett, J = 7,5 Hz),
4,36 (2H, kvartett, J = 7 Hz),
5,70 (1H, bred singlett).
FORBEREDELSESFORSØK 14
2- Dropvl- l- trltvlimidazol- 4. 5- dikarbonitril Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i forberedelsesforsøk 5(i), men under anvendelse av 7,8 g 2-propylimidazol-4,5-dikarbonitril (fremstilt slik som beskrevet i forberedelsesforsøk 10), 2,14 g natriumhydrid (som en 55 vektprosentig dispersjon i mineralolje) og 17,1 g tritylklorid, ble det oppnådd 14,6 g av tlttelforblndelsen som krystaller, smp. 107°C (med dekomponering og med en gulfarging ved 102°C).
NMR-spektrum (CDC£3) 6 ppm:
0,52 (3H, triplett, J - 7 Hz),
1,07-1,21 (2H, multiplett),
2,03 (2H, triplett, J = 8 Hz),
7,19-7,48 (15H, multiplett).
FORBEREDELSESFORSØK 15
2- butvl- 5- cvano- 4- propionvl- l- tritvlimidazol
14 ml av en 3 M løsning av etylmagnesiumbromid i dietyleter ble ved 10 °C og under en nitrogenatmosfære dråpevis tilsatt til en løsning av 8,33 g 2-butyl-l-tritylimidazol-4,5-dikarbonitril [fremstilt slik som beskrevet i forberedelses-forsøk 5(1)] i 83 ml tetrahydrofuran, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble en blanding av en mettet vandig ammonium-kloridløsning og etylacetat tilsatt til reaksjonsblandingen under kjøling med is. Etylacetatsjiktet ble fraskilt, vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsnings-midlet ble deretter fjernet ved destillasjon under senket trykk. Det ■krystallinske produkt som derved ble oppnådd ble vasket med diisopropyleter, hvorved det ble oppnådd 4,56 g av tlttelforblndelsen, smp. 140-143°C (mykning ved 83°C).
NMR-spektrum (CDC&3) 6 ppm:
0,61 (3H, triplett, J - 7 Hz),
0,84-1,14 (4H, multiplett),
1,18 (3H, triplett, J = 8 Hz),
2,08 (2H, triplett, J = 7 Hz),
3,03 (2H, kvartett, J = 7 Hz),
7,22-7,42 (15H, multiplett).
FORBEREDELSESFORSØK 16
5- cvano- 4- propionvl- 2- propvl- l- tritvlimidazol
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i forberedelsesforsøk 15, men under anvendelse av 8,05 g 2-propyl-l-tritylimidazol-4,5-dikarbonitril (fremstilt slik som beskrevet i forberedelsesforsøk 14) og 14 ml av en 3 M løsning av etylmagnesiumbromid i dietyleter, ble det oppnådd 7,03 g av tlttelforblndelsen som krystaller, smp. 96°C (mykning ved 87°C).
NMR-spektrum (CDC£g) 6 ppm:
0,52 (3H, triplett, J »7 Hz),
1,05-1,3 (2H, multiplett),
1,18 (3H, triplett, J » 7 Hz),
2,05 (2H, triplett, J - 7 Hz),
3,03 (2H, kvartett, J - 7 Hz),
7,20-7,40 (15H, multiplett).
FORBEREDELSESFORSØK 17
2- butvl- 5- cvano- 4-( 1- hvdroksv- 1- metylpropyl )- l- tritvllmidazol 5 ml av en 1 M løsning av metylmagnesiumbromid i tetrahydrofuran ble ved 10°C under en nitrogenatmosfære tilsatt dråpevis til en løsning av 2 g 2-butyl-5-cyano-4-propionyl-l-tritylimidazol (fremstilt slik som beskrevet i for-beredelsesf orsøk 15) i 36 ml tetrahydrofuran, og den resul-
terende blanding ble omrørt ved 20 °C i 1 time og deretter ved 30°C i ytterligere 1 time. Ved slutten av dette tidsrom ble en blanding av en mettet vandig løsning av ammoniumklorid og etylacetat tilsatt til reaksjonsblandingen, som deretter ble rystet godt. Etylacetatsjiktet ble fraskilt og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørkemidlet var blitt fjernet ved filtrering ble løsningsmidlet avdestillert under senket trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en 1:2 volumblanding av etylacetat og heksan som eluerlngsmiddel, hvorved det ble oppnådd 1,29 g av tlttelforblndelsen som krystaller, smp. 90-93°C.
NMR-spektrum (CDC£3) 6 ppm:
0,60 (3H, triplett, J = 7 Hz),
0,80 (3H, triplett, J - 7 Hz),
0,80-1,00 (2H, multiplett),
1,00-1,13 (2H, multiplett),
1,58 (3H, singlett),
1,75-2,05 (4H, multiplett),
3,90 (1H, bred singlett),
7,23-7,43 (15H, multiplett).
FORBEREDELSESFORSØK 18
5-cvano-4-( 1- hvdroksv- 1- metvlpropvl)- 2- propyl-1- tritvlimidazol
Ved å følge fremgangsmåten som er beskrevet i for-beredelsesforsøk 17, men under anvendelse av 5,00 g 5-cyano-4-propionyl-2-propyl-l-tritylimidazol (fremstilt slik som beskrevet i f orberedelsesf orsøk 16) og 12,5 ml av en IM løsning av metylmagnesiumbromld i tetrahydrofuran, ble det oppnådd 3,32 g av tlttelforblndelsen som et krystallinsk pulver, smp. over 120°C (mykning ved 110°C).
NMR-spektrum (CDC£3) 6 ppm:
0,50 (3H, triplett, J = 7 Hz),
0,80 (3H, triplett, J - 7 Hz),
1,07-1,12 (2H, multiplett),
1,58 (3H, singlett),
1,74-2,00 (4H, multiplett),
3,90 (1H, bred singlett),
7,24-7,37 (15H, multiplett).
FORBEREDELSESFORSØK 19
2- butvl- 5- cvano- 4-( 1- hvdroksv- 1- metvlpropvl) imidazol
En blanding av 1,21 g 2-butyl-5-cyano-4-(1-hydroksy-l-metylpropyl)-l-tritylimidazol (fremstilt slik som beskrevet i forberedelsesforsøk 17) og 20 ml 75 volumprosentlg, vandig eddiksyre ble omrørt ved 50°C i 1 time, hvoretter blandingen ble avkjølt, og de utfelte krystaller av tritylalkohol ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert ved inndampning under senket trykk, og det gjenværende vann og den gjenværende eddiksyre ble avdestillert som en toluenazeotrop under senket trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en 9:1 volumblanding av metylenklorid og metanol som eluerlngsmiddel, hvorved det ble oppnådd 0,47 g av tlttelforblndelsen som et krystallinsk pulver, smp. 139-142°C.
NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm:
0,74 (3H, triplett, J ■ 7 Hz),
0,87 (3H, triplett, J = 7 Hz),
1,21-1,34 (2H, multiplett),
1,49 (3H, singlett),
1,53-1,64 (2H, multiplett),
1,72 (2H, kvartett, J = 7,5 Hz),
2,56 (2H, triplett, J - 7 Hz),
5,45 (1H, singlett).
FORBEREDELSESFORSØK 20
5- cvano- 4-( 1- hvdroksv- 1- metvlpropvl)- 2- propylimidazol Ved å følge fremgangsmåten som er beskrevet i for-beredelsesf orsøk 19, men under anvendelse av 1,20 g 5-cyano-4-(1-hydroksy-1-metylpropyl)-2-propyl-l-tritylimldazol (fremstilt slik som beskrevet i forberedelsesforsøk 18), ble 0,48 g av tlttelforblndelsen oppnådd som et krystallinsk pulver, smp. 157-159°C.
NMR-spektrum (CDC£3) 6 ppm:
0,89 (3H, triplett, J = 7,5 Hz),
0,98 (3H, triplett, J = 7,5 Hz),
1,57 (3H, singlett),
1,76 (2H, kvartett, J = 7,5 Hz),
1,83-2,08 (2H, multiplett),
2,00 (1H, singlett),
2,67 (2H, triplett, J = 7,5 Hz).
FORBEREDELSESFORSØK 21
2- butvl- 4-( 1- hydroksy- 1- metvletvl) imidazol- 5- metvlkarboksvlat En løsning av 9,73 g 2-butylimidazol-4,5-dimetyldi-karboksylat (fremstilt slik som beskrevet i forberedelsesfor-søk 4) i 100 ml tetrahydrofuran ble avkjølt til -30°C under en nitrogenatmosfære, og 162 ml av en 1 M løsning av metylmagnesiumbromid i tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis til denne løsning ved en temperatur på fra -30°C til -20°C. Den resulterende blanding ble omrørt ved 0°C i 2,5 timer, og deretter ble etylacetat og en vandig løsning av ammoniumklorid tilsatt til den. Etylacetatsjiktet ble fraskilt og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, hvoretter løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Den resulterende rest ble renset ved kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en 1:20 volumblanding av metanol og metylenklorid som eluerlngsmiddel, hvorved det ble oppnådd 7,15 g av tlttelforblndelsen som en olje. Forbindelsen ble krystallisert ved hen-settelse ved romtemperatur, hvorved det ble oppnådd et produkt med smp. 60-65°C.
NMR-spektrum (CDC£3) 6 ppm:
0,88 (3H, triplett, J = 7 Hz),
1,0-2,0 (4H, multiplett),
1,64 (6H, singlett),
2,69 (2H, triplett, J = 7,5 Hz),
3,84 (3H, singlett),
7,35 (2H, bred singlett).
FORBEREDELSESFORSØK 22
A - I 1- hydroksy- 1- metyletyl)- 2- propvlimidazol-5- pivaloyloksymetylkarboksylat
22( i) A -( 1- hvdroksv- l- metvletvl)- 2- propvlimidazol- 5- karboksvl-svre
En løsning av 0,28 g litiumhydroksid-monohydrat i 5 ml vann ble tilsatt til en løsning av 0,48 g av 4-(1-hydroksy-1-metyletyl)-2-propylimidazol-5-etylkarboksylat (fremstilt slik som beskrevet i forberedelsesforsøk 9) i 5 ml metanol, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingens pH regulert til en verdi på 2,3 ved tilsetning av 6,67 ml 1 N vandig saltsyre, og blandingen ble konsentrert ved inndampning under senket trykk til et volum på ca. 2 ml. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, hvorved det ble oppnådd 0,20 g av tlttelforblndelsen, smp. 232°C (med dekomponering ).
NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm:
0,87 (3H, triplett, J = 7,5 Hz),
1,48 (6H, singlett),
1,65 (2H, sekstett, J = 7,5 Hz),
2,62 (2H, triplett, J = 7,5 Hz).
22( li) A- I 1- hvdroksv- l- metvletvl)- 2- propvlimidazol- 5- pivalovl-oksvmetvlkarboksylat
1,76 ml N,N-diisopropyletylamin ble tilsatt til en suspensjon av 1,14 g av 4-(l-hydroksy-l-metyletyl)-2-propylimidazol-5-karboksylsyre (fremstilt slik som beskrevet i trinn (i) ovenfor] i 12 ml N,N-dimetylacetamid, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Deretter ble 1,36 ml pivaloyloksymetylklorid tilsatt. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved 60°C i 4 timer, hvoretter den ble blandet med etylacetat og vann.Etylacetatsjiktet ble fraskilt og konsentrert ved inndampning under senket trykk. De utfelte krystaller ble behandlet med diisopropyleter og oppsamlet ved filtrering, hvorved det ble oppnådd 1,53 g av tlttelforblndelsen, smp. 177°C.
NMR-spektrum (CDC£3) 6 ppm:
0,99 (3H, triplett, J = 7,5 Hz),
1,22 (9H, singlett),
1,62 (6H, singlett),
1,76 (2H, sekstett, J = 7,5 Hz),
2.70 (2H, triplett, J = 7,5 Hz),
5,15 (1H, bred singlett),
5,95 (2H, singlett).
FORBEREDELSESFORSØK 23
4-( 1- hvdroksvetyl)- 2- propylimidazol- 5- etvlkarboksvlat
23 ( i) 4- acetvl- 2- propvllmidazol- 5- karbonitril
194 ml av en 1 M løsning av metylmagnesiumbromid i tetrahydrofuran ble ved en temperatur på fra 10°C til 15°C og under en nitrogenatmosfære dråpevis tilsatt til en løsning av 10 g 2-propylimidazol-4,5-dikarbonitril (fremstilt slik som beskrevet i forberedelsesforsøk 10) i 100 ml tetrahydrofuran, og den resulterende blanding ble omrørt ved en temperatur på fra 10°C til 15°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt, og 200 ml etylacetat og 100 ml av en mettet vandig løsning av ammoniumklorid ble tilsatt til den. Blandingen ble deretter surgjort ved tilsetning av en vandig løsning av kaliumhydrogensulfat. Det organiske sjikt ble fraskilt og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løs-ningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk. Resten ble underkastet kolonnekromatografi gjennom silikagel under anvendelse av en 1:1 volumblanding av etylacetat og heksan som eluerlngsmiddel, hvorved det ble oppnådd 9,18 g av tlttelforblndelsen som krystaller, smp. 93-95°C.
NMR-spektrum (CDC£3) 6<pp>m:
0,99 (3H, triplett, J = 7,5 Hz),
1,83 (2H, sekstett, J = 7,5 Hz),
2.71 (3H, singlett),
2,82 (2H, triplett, J = 8 Hz).
23( il) 4- acetvl- 2- propylimidazol- 5- etvlkarboksvlat
En blanding av 4,0 g 4-acetyl-2-propylimidazol-5- karbonitril [fremstilt slik som beskrevet i trinn (i) ovenfor] og 60 ml 6 N vandig saltsyre ble kokt med tilbakeløp under om-røring i 8..timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert ved inndampning under senket trykk, og konsentratet ble løst i etanol, hvoretter det igjen ble konsentrert på samme måte.
Resten ble løst i etanol, og løsningsmidlet ble gjenavdestil-lert. Etter denne sekvens med oppløsning og konsentrering var blitt utført totalt fem ganger ble resten løst i 6 ml etanol. En strøm av hydrogenklorid ble boblet gjennom den resulterende løsning ved romtemperatur i 20 minutter, og deretter ble løs-ningen hensatt ved romtemperatur i 16 timer. Den ble deretter konsentrert ved inndampning under senket trykk. Konsentratet ble løst i en blanding av etylacetat og en vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat, og løsningen ble nøytralisert ved tilsetning av natriumhydrogenkarbonat.EtylacetatsJiktet ble fraskilt og tørket over vannfritt magnesiumsulfat.
Løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under senket trykk, og den resulterende rest ble renset ved kolonnekromatograf i gjennom silikagel under anvendelse av en 1:1 volumblanding av etylacetat og heksan som eluerlngsmiddel, hvorved det ble oppnådd 3,07 gav tlttelforblndelsen som krystaller, smp. 76-78°C.
NMR-spektrum (CDC43) 6 ppm:
0,96 (3H, triplett, J = 7,5 Hz),
1,39 (3H, triplett, J - 7 Hz),
1,82 (2H, sekstett, J - 7,5 Hz),
2,75 (3H, singlett),
2,80 (2H, triplett, J = 7,5 Hz),
4,44 (2H, kvartett, J = 7 Hz).
23( lii) 4-( 1- hvdroksvetvl)- 2- propvlimidazol- 5- etvlkarboksvlat
125 mg natriumborhydrid ble tilsatt til en løsning av 1,50 g 4-acetyl-2-propylimidazol-5-etylkarboksylat [fremstilt slik som beskrevet i trinn (ii) ovenfor] i 15 ml etanol, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. 2 ml aceton ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i ytterligere 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert ved inndampning under senket trykk, og konsen-
tratet ble løst i metanol. Løsningen ble igjen konsentrert ved inndampning under senket trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatograf! gjennom silikagel under anvendelse av 1:20 og 1:10 volumblandinger av metylenklorid og metanol som eluerlngsmiddel, hvorved det ble oppnådd 1,32 g av tlttelforblndelsen som krystaller, smp. 151-153°C.
NMR-spektrum (CDC£3+ heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm:
0,95 (3H, triplett, J = 7,5 Hz),
1,38 (3H, triplett, J = 7 Hz),
1,48 (3H, dublett, J = 6,5 Hz),
1,74 (2H, sekstett, J - 7,5 Hz),
2,67 (2H, triplett, J = 8 Hz),
4,34 (2H, kvartett, J - 7 Hz),
5,28 (1H, kvartett, J = 6,5 Hz).
FORBEREDELSESFORSØK 24
2- butvl- 4-( 1- hvdroksvetvl) imidazol- 5- etvikarboksviat
24( i) 4- acetvl- 2- butvlimidazol- 5- karbonitril
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i forberedelsesforsøk 23(1), men under anvendelse av 10 g 2-butylimidazol-4,5-dikarbonitril (fremstilt slik som beskrevet i forberedelsesforsøk 1), ble 9,15 g av tlttelforblndelsen oppnådd som krystaller, smp. 77-78<*>C.
NMR-spektrum (CDCfig) 6 ppm:
0,93 (3H, triplett, J - 7 Hz),
1,0-2,1 (4H, multiplett),
2,72 (3H, singlett),
2,89 (2H, triplett, J - 7 Hz).
24( ii) 4- acetvl- 2- butvlimidazol- 5- etvlkarboksvlat
Ved å følge en fremgangsmåte tilsvarende til den som er beskrevet i forberedelsesforsøk 23(11), men under anvendelse av 1,00 g 4-acetyl-2-butylimidazol-5-karbonitril [fremstilt slik som beskrevet i trinn (i) ovenfor] ble 0,92 g av tlttelforblndelsen oppnådd som en viskøs olje.
NMR-spektrum (CDC£3) 6 ppm:
0,88 (3H, triplett, J = 7Hz),
1,1-2,1 (4H, multiplett),
1.33 (3H, triplett, J = 7 Hz),
2,74 (3H, singlett),
2,82 (2H, triplett, J = 7,5 Hz),
4,38 (2H, kvartett, J = 7 Hz).
24( ili) 2- butvl- 4-( l- hvdroksvetvl) imidazol- 5- etvlkarboksvlat
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i forberedelsesforsøk 23(iii), men under anvendelse av 0,64 g 4-acetyl-2-butylimidazol-5-etylkarboksylat [fremstilt slik som beskrevet i trinn (il) ovenfor] ble 0,55 g av tlttelforblndelsen oppnådd som krystaller, smp. 149°C.
NMR-spektrum (CDC£3+ heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm:
0,91 (3H, triplett, J - 7,5 Hz),
1,37 (3H, triplett, J = 7 Hz),
1,3-1,42 (2H, multiplett),
1,50 (3H, dublett, J 6,5 Hz),
1,69 (2H, kvintett, J 7,5 Hz),
2,69 (2H, triplett, J 8Hz),
4.34 (2H, kvartett, J 7 Hz),
5,26 (1H, kvartett, J 6,5 Hz).
FORBEREDELSESFORSØK 27
2- butvl- 4- isobutvrvlimidazol- 5- karbonitril
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i forberedelsesforsøk 24(1), men under anvendelse av isopropylmagnesiumbromid istedenfor metylmagnesiumbromid, ble tlttelforblndelsen, smp. 88-89°C, oppnådd 1 et utbytte på 36,2%.
NMR-spektrum (CDC£3) 6 ppm:
0,94 (3H, triplett, J - 7 Hz),
1,0-2,1 (4H, multiplett),
1,30 (6H, dublett, J = 7 Hz),
2,91 (2H, triplett, J - 7 Hz),
3,71 (1H, septett, J - 7 Hz).
NMR-spektrum (CDC£3+ CD3OD) 6 ppm:
0,91 (3H, triplett, J = 7 Hz),
1,0-2,1 (4H, multiplett),
1,62 (6H, singlett),
2,69 (2H, triplett, J = 7 Hz).
FORBEREDELSESFORSØK 30
2- butvl- 4- rl- hvdroksv- 2- metvl- l-( 1- metvletvl) propvl1 imidazol- 5- karbonitril
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i forberedelsesforsøk 23(1), men under anvendelse av 2-butyl-4-isobutyrylimidazol-5-karbonitril (fremstilt slik som beskrevet i forberedelsesforsøk 27) og en løsning av isopropylmagnesiumbromid i tetrahydrofuran, ble tlttelforblndelsen, smp. 63-65°C, oppnådd i et utbytte på 87%.
NMR-spektrum (CDC£g) 6 ppm:
0,7-1,0 (3H, multiplett),
0,87 (6H, dublett, J - 7 Hz),
0,91 (6H, dublett, J «» 7Hz),
1,0-2,1 (4H, multiplett),
2,0-2,9 (2H, multiplett),
2,71 (2H, triplett, J - 7 Hz).
FORBEREDELSESFORSØK 31
4-( 1- hvdroksv- l- metvletvl)- 2- propvlimldazol- 5-T ( 5- metyl- 2- okso- l. 3- dioksolen- 4- vl) metvl 1 karboksvlat 1,76 ml N,N-diisopropyletylamln ble tilsatt til en suspensjon av 1,06 g av 4-(l-hydroksy-l-metyletyl)-2-propylimidazol-5-karboksylsyre [fremstilt slik som beskrevet i forberedelsesforsøk 22(1)] i 10 ml N,N-dimetylacetamid, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter, hvoretter 1,12 g (5-metyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl)metylklorid ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 60°C i 4 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen blandet med etylacetat og vann. Etylacetatsjiktet ble fraskilt og konsentrert ved inndampning under senket trykk, og konsentratet ble renset ved kolonnekromatograf! gjennom sill-
kagel under anvendelse av en 1:15 volumblanding av etanol og metylenklorid som eluerlngsmiddel, hvorved det ble oppnådd 1,14 g av tlttelforblndelsen som en viskøs olje.
NMR-spektrum (CDC£3) 6 ppm:
0,94 (3H, triplett, J = 7,5 Hz),
1.62 (6H, singlett),
1,6-1,8 (2H, multiplett),
2,19 (3H, singlett),
2,67 (2H, triplett, J = 8 Hz),
5,03 (2H, singlett).
FORBEREDELSESFORSØK 32
4-( 1- hvdroksv- l- metvletvl)- 2- propvlimidazol- 4-ftalidvlkarboksvlat
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i f orberedelsesf orsøk 31, men under anvendelse av 1,06 g av 4-(l-hydroksy-l-metyletyl)-2-propylimidazol-5-karboksylsyre [fremstilt slik som beskrevet i forberedelsesforsøk 22(1)] og 1,15 g 3-bromftalid, ble 1,63 g av tlttelforblndelsen oppnådd som et amorft faststoff.
NMR-spektrum (CDC£3) 6 ppm:
0,92 (3H, triplett, J = 7,5 Hz),
1,64 (6H, singlett),
1,6-1,75 (2H, multiplett),
2.63 (2H, triplett, J - 7,5 Hz),
7,63-7,79 (4H, multiplett),
7,91 (1H, dublett, J = 8,5 Hz).
FORBEREDELSESFORSØK 33
4-( 1- hvdroksv- l- metvletvl)- 2- propvlimidazol- 5-i80propoksvkarbonvloksvmetvlkarboksvlat
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i forberedelsesforsøk 22(ii), men under anvendelse av 1,06 g av 4-(l-hydroksy-l-metyletyl)-2-propylimidazol-5-karboksylsyre [fremstilt slik som beskrevet i for-beredelsesf orsøk 22(i)] og 0,83 g isopropoksykarbonyloksy-mety lklorid, ble 1,22 g av tlttelforblndelsen oppnådd, smp.
144-146°C.
NMR-spektrum (CDCfi3) 6 ppm:
0,98 (3H, triplett, J = 7,5 Hz),
1,32 (6H, dublett, J = 6,5 Hz),
1,62 (6H, singlett),
1,76 (2H, sekstett, J = 7,5 Hz),
2,69 (2H, triplett, J = 7,5 Hz),
4,93 (1H, kvintett, J = 6,5 Hz),
5,95 (2H, singlett).
FORBEREDELSESFORSØK 34
2- etyllmidazol- 4. 5- dikarbonitril
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i forberedelsesforsøk 1, men under anvendelse av 53,3 g diaminomaleonitril og 91,3 g trietylortopropionat, ble 59,5 g av tlttelforblndelsen oppnådd som krystaller, smp. 179-181°C.
FORBEREDELSESFORSØK 35
2- etvlimidazol- 4. 5- dikarboksylsyre
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i f orberedelsesf orsøk 2, men under anvendelse av 45,0 g 2-etylimidazol-4,5-dikarbonitril (fremstilt slik som beskrevet i f orberedelsesf orsøk 34), ble 31,2 g av tlttelforblndelsen oppnådd som krystaller, smp. 265-268°C.
FORBEREDELSESFORSØK 36
2- etvlimidazol- 4. 5- dietvldikarboksvlat
Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i f orberedelsesf orsøk 3, men under anvendelse av 35,0 g 2-etylimidazol-4,5-dikarboksylsyre (fremstilt slik som beskrevet i forberedelsesforsøk 35), ble 38,7 g av tlttelforblndelsen oppnådd som krystaller, smp. 83-84°C.
FORBEREDELSESFORSØK 37
2- etvl- 4- ( 1- hvdroksv- l- metvletvl) imidazol- 5- etvlkarboksylat Ved å følge en tilsvarende fremgangsmåte til den som er beskrevet i forberedelsesforsøk 8, men under anvendelse av
3,60 g 2-etylimidazol-4,5-dietyldikarboksylat (fremstilt slik som beskrevet i forberedelsesforsøk 36) og 60 ml av en 1 M løsning av--metylmagnesiumbromid i tetrahydrofuran, ble 2,05 g av tlttelforblndelsen oppnådd som krystaller, smp. 181-184°C.
NMR-spektrum (heksadeuterert dimetylsulfoksid) 6 ppm:
1,22 (3H, triplett, J = 7 Hz),
1,33 (3H, triplett, J - 7,5 Hz),
1,50 (6H, singlett),
2,65 (2H, kvartett, J = 7,5 Hz),
3.30 (1H, bred singlett),
4.31 (2H, kvartett, J = 7,5 Hz).
FORBEREDELSESFORSØK 38
N- tert- butvl- 4'- brommetvlbifenvl- 2- karboksamid
38( i) N- tert- butvl- 4'- metvlbifenvl- 2- karboksamid
5,7 ml oksalylklorid ble under kjøling med is tilsatt dråpevis til en løsning av 6,91 g 4<1->metylbifenyl-2-karboksylsyre i 70 ml metylenklorid, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble deretter konsentrert ved inndampning under senket trykk, og resten ble løst i 70 ml tetrahydrofuran. En løsning av 7,5 ml tert-butylamin i 50 ml tetrahydrofuran ble under kjøling med is tilsatt dråpevis til løsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen tynnet med vann og etylacetat. Etylacetatsjiktet ble fraskilt, vasket med vandig natriumhydrogenkarbonat og deretter med vandig natriumklorid, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved inndampning under senket trykk, hvorved det ble oppnådd 7,48 g av tlttelforblndelsen som krystaller, smp. 105-106,5°C (etter rekrystallisasjon fra etylacetat og heksan).
NMR-spektrum (CDC£3) 6 ppm:
1,12 (9H, singlett),
2,41 (3H, singlett),
5,04 (1H, bred singlett),
7,2-7,5 (7H, multiplett),
7,71 (1H, dublett, J = 8 Hz).
38( il) N- tert- butvl- 4'- brommetvlbifenvl- 2- karboksamid
4,39 g N-bromsucclnlmld og 50 mg benzoylperoksid ble tilsatt til en løsning av 6,00 g N-tert-butyl-4'-metylbifenyl-2-karboksamid [fremstilt slik som beskrevet i forberedelses-forsøk 38(1)] i 70 ml karbontetraklorid, og blandingen ble kokt med tilbakeløp i 4 timer. Ved slutten av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, vasket med vann, -tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert ved inndampning under senket trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatograf 1 gjennom silikagel under anvendelse av en 1:4 volumblanding av etylacetat og heksan som eluerlngsmiddel, hvorved det ble oppnådd 7,04 g av tlttelforblndelsen som krystaller, smp. 124-126°C.
NMR-spektrum (CDC£g) 6 ppm:
1,14 (9H, singlett),
4,55 (2H, singlett),
4,99 (1H, bred singlett),
7,30-7,72 (8H, multiplett).

Claims (7)

1. Kjemisk forbindelse,karakterisert vedat den har formelen
hvor r1 er en propylgruppe,
9 og R 3er hver en metylgruppeR^ er et hydrogenatom; r<5>er en karboksylgruppe, eller en gruppe med formel COOR<5a>, hvorR5<a>er en(5-metyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl)metylgruppe;R^ er et hydrogenatom; og R<7>er en tetrazol-5-yl-gruppe i benzenringens 2-stilling, 6 7 og benzenringen med substituentene R og R er i 4- stilling til benzylgruppen som den er bundet til; samt farmasøytisk akseptable salter derav.
2. Forbindelse i samsvar med krav 1,karakterisert vedatR^<a>er: en (5-metyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl)metylgruppe.
3. Forbindelse i samsvar med krav 1, som er: 4-(1-hydroksy-l-metyletyl)-2-propyl-l-{4-[2-(tetrazol- 5-yl)fenyl]fenyl}metylimidazol-5-karboksylsyre.
4. Forbindelse i samsvar med krav 1, som er: (5-metyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-yl)metyl-4-(1-hydroksy-1-metyletyl)-2-propyl-l-{4-[2-(tetrazol-5-yl)fenyl]fenyl}metylimidazol-5-karboksylat.
5. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-4 for anvendelse ved terapi, karakterisert vedat den har formel (I) eller er et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
6. Farmasøytisk preparat til behandling eller profylakse av for høyt blodtrykk, karakterisert vedat det omfatter et antihypertensivt middel i blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner, hvor det antihypertensive middel er minst én forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ifølge et av kravene 1-4.
7. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som definert i hvilket som helst av kravene 1-4, ved fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av hypertensjon.
NO19920688A 1991-02-21 1992-02-21 1-bifenylmetylimidazolderivater, farmasoytiske preparater og anvendelse av derivatene NO304516B3 (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO954507A NO304517B1 (no) 1991-02-21 1995-11-09 1-bifenylmetylimidazolderivater, farmas°ytiske preparater og anvendelse av derivatene

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2709891 1991-02-21
JP9658891 1991-04-26
JP13488991 1991-06-06
JP16713891 1991-07-08
JP17397291 1991-07-15
JP18484191 1991-07-24

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO920688D0 NO920688D0 (no) 1992-02-21
NO920688L NO920688L (no) 1992-08-24
NO304516B1 NO304516B1 (no) 1999-01-04
NO304516B3 true NO304516B3 (no) 2012-06-11

Family

ID=27549327

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19920688A NO304516B3 (no) 1991-02-21 1992-02-21 1-bifenylmetylimidazolderivater, farmasoytiske preparater og anvendelse av derivatene
NO954507A NO304517B1 (no) 1991-02-21 1995-11-09 1-bifenylmetylimidazolderivater, farmas°ytiske preparater og anvendelse av derivatene
NO2003009C NO2003009I2 (en) 1991-02-21 2003-11-27 1-Bifenylmetylimidazol-derivater, farmasoytiske preparater og anvendelse av derivatene
NO2006012C NO2006012I1 (no) 1991-02-21 2006-10-09 Kombinasjon av olmesartan medoximil, eventuelt i form av et farmasoytisk akseptabelt salt, og hydroklortiazid
NO2009019C NO2009019I1 (no) 1991-02-21 2009-09-11 Amiodipinbesylat
NO2011013C NO2011013I1 (no) 1991-02-21 2011-08-10 Kombinasjon av olmesartan medoksomil, eventuelt i form av et farmasøytisk akseptabelt salt, og amlodipinbesylat og hydroklortiazid

Family Applications After (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO954507A NO304517B1 (no) 1991-02-21 1995-11-09 1-bifenylmetylimidazolderivater, farmas°ytiske preparater og anvendelse av derivatene
NO2003009C NO2003009I2 (en) 1991-02-21 2003-11-27 1-Bifenylmetylimidazol-derivater, farmasoytiske preparater og anvendelse av derivatene
NO2006012C NO2006012I1 (no) 1991-02-21 2006-10-09 Kombinasjon av olmesartan medoximil, eventuelt i form av et farmasoytisk akseptabelt salt, og hydroklortiazid
NO2009019C NO2009019I1 (no) 1991-02-21 2009-09-11 Amiodipinbesylat
NO2011013C NO2011013I1 (no) 1991-02-21 2011-08-10 Kombinasjon av olmesartan medoksomil, eventuelt i form av et farmasøytisk akseptabelt salt, og amlodipinbesylat og hydroklortiazid

Country Status (23)

Country Link
EP (2) EP0545912B1 (no)
JP (1) JPH07121918B2 (no)
KR (1) KR0128289B1 (no)
CN (3) CN1045770C (no)
AT (2) ATE200777T1 (no)
CA (2) CA2061607C (no)
CZ (1) CZ289194B6 (no)
DE (6) DE10299043I2 (no)
DK (2) DK0545912T3 (no)
ES (2) ES2156866T3 (no)
FI (2) FI112942B3 (no)
GR (2) GR3035906T3 (no)
HK (2) HK1011361A1 (no)
HU (3) HU223338B1 (no)
IE (1) IE920540A1 (no)
IL (3) IL114996A (no)
IS (1) IS1756B (no)
LU (4) LU91056I2 (no)
NL (3) NL300133I2 (no)
NO (6) NO304516B3 (no)
NZ (1) NZ241681A (no)
PT (2) PT503785E (no)
RU (1) RU2128173C1 (no)

Families Citing this family (103)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5616599A (en) * 1991-02-21 1997-04-01 Sankyo Company, Limited Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use
PT573218E (pt) * 1992-06-02 2001-06-29 Sankyo Co 4-carbonilimidazoles como antagonistas de angiotensina ii e sua utilizacao terapeutica
RU2109736C1 (ru) * 1992-12-17 1998-04-27 Санкио Компани Лимитед Производные бифенила и способ их получения
US5395844A (en) * 1993-06-10 1995-03-07 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Imidazole 5-position substituted angiotensin II antagonists
RU2123847C1 (ru) * 1994-03-16 1998-12-27 Санкио Компани Лимитед Лекарственное средство и способ лечения повышенного глазного давления и/или глаукомы
TW442301B (en) 1995-06-07 2001-06-23 Sanofi Synthelabo Pharmaceutical compositions containing irbesartan
AUPN786896A0 (en) 1996-02-02 1996-02-29 Telstra Corporation Limited A network fault system
RU2183128C2 (ru) 1996-07-15 2002-06-10 Санкио Компани Лимитед Фармацевтическая композиция
WO1998034922A1 (fr) * 1997-02-05 1998-08-13 Sankyo Company, Limited Agent destine a la prophylaxie ou la therapie des complications diabetiques
WO2000078727A1 (fr) * 1999-06-22 2000-12-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Methode de preparation de derives d'imidazole
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
PE20010781A1 (es) 1999-10-22 2001-08-08 Takeda Chemical Industries Ltd Compuestos 1-(1h-imidazol-4-il)-1-(naftil-2-sustituido)etanol, su produccion y utilizacion
JP4521844B2 (ja) * 2000-04-18 2010-08-11 日本曹達株式会社 ４，５−ジシアノイミダゾールの製造方法
AU2001284413A1 (en) * 2000-08-30 2002-03-13 Sankyo Company Limited Medicinal compositions for preventing or treating heart failure
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
NZ525913A (en) * 2000-11-21 2004-05-28 Sankyo Co A pharmaceutical composition
NZ531346A (en) * 2001-08-28 2005-10-28 Sankyo Co Medicinal compositions containing angiotensin II receptor antagonist
KR101194453B1 (ko) 2003-01-31 2012-10-24 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 동맥 경화 및 고혈압증의 예방 및 치료를 위한 의약
CN1197866C (zh) * 2003-03-21 2005-04-20 上海医药工业研究院 4，6－二氢呋喃并[3,4－d]咪唑－6－酮衍生物及其盐和制备方法
EP1614428A4 (en) * 2003-04-15 2010-01-06 Sankyo Co MEDICAMENT FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF ANGIOGENIC OCULAR DISEASES
US7732162B2 (en) 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
GB0316546D0 (en) 2003-07-15 2003-08-20 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
EP2428516A1 (en) 2003-11-19 2012-03-14 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
GB0327839D0 (en) 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
JP2005206603A (ja) * 2004-01-21 2005-08-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd カンデサルタンシレキセチルの調製
GB0402262D0 (en) 2004-02-02 2004-03-10 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
US7692023B2 (en) 2004-02-11 2010-04-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Candesartan cilexetil polymorphs
US7157584B2 (en) 2004-02-25 2007-01-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzimidazole derivative and use thereof
US20080161321A1 (en) 2004-03-17 2008-07-03 David Louis Feldman Use of Renin Inhibitors in Therapy
US7528258B2 (en) * 2004-09-02 2009-05-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Preparation of olmesartan medoxomil
EP1799199B1 (en) 2004-10-08 2012-03-28 Novartis AG Use of renin inhibitors for the prevention or treatment of diastolic dysfunction or diastolic heart failure
WO2006046593A1 (ja) 2004-10-27 2006-05-04 Daiichi Sankyo Company, Limited ２以上の置換基を有するベンゼン化合物
JP2007525504A (ja) * 2004-12-30 2007-09-06 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ２．５よりも高いｐＨでオルメサルタンメドキソミルを調製するための方法
WO2006073519A1 (en) * 2005-01-03 2006-07-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Olmesartan medoxomil with reduced levels of impurities
DE602006010364D1 (de) * 2005-04-22 2009-12-24 Daiichi Sankyo Co Ltd Pharmazeutikum zur prävention oder behandlung von metabolischer knochenkrankheit
US7943779B2 (en) * 2005-07-29 2011-05-17 Krka Process for the preparation of olmesartan medoxomil
EP1816131A1 (en) * 2006-02-06 2007-08-08 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Process for the preparation of olmesartan medoxomil
CZ299265B6 (cs) * 2005-10-20 2008-05-28 Zentiva, A. S. Zpusob výroby 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu (candesartan cilexetilu)
CZ299902B6 (cs) * 2005-10-27 2008-12-29 Zentiva, A. S Zpusob odstranování trifenylmethanové chránicí skupiny u prekurzoru antihypertenzních léciv
EP1801111B1 (en) * 2005-12-20 2014-07-16 LEK Pharmaceuticals d.d. Novel polymorph forms of olmesartan medoxomil
JP5047156B2 (ja) * 2006-02-27 2012-10-10 武田薬品工業株式会社 医薬パッケージ
ATE526963T1 (de) 2006-05-04 2011-10-15 Lek Pharmaceuticals Pharmazeutische zusammensetzung mit olmesartan- medoxomil
WO2007148344A2 (en) * 2006-06-19 2007-12-27 Matrix Laboratories Limited Process for the preparation of olmesartan medoxomil
US8242151B2 (en) 2007-02-07 2012-08-14 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Tricyclic compounds
CA2679446C (en) 2007-03-01 2016-05-17 Probiodrug Ag New use of glutaminyl cyclase inhibitors
EP2141160A4 (en) * 2007-03-23 2011-06-29 Daiichi Sankyo Co Ltd GROUND CRYSTAL OLMESARTAN MEDOXOMIL
US9656991B2 (en) 2007-04-18 2017-05-23 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
TWI448284B (zh) * 2007-04-24 2014-08-11 Theravance Inc 雙效抗高血壓劑
CN101311168B (zh) * 2007-05-21 2010-12-08 上海医药工业研究院 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯的制备方法
CN101311169B (zh) * 2007-05-21 2011-03-16 上海医药工业研究院 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法
EP2170930B3 (en) 2007-06-04 2013-10-02 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
GB0710680D0 (en) * 2007-06-05 2007-07-11 Generics Uk Ltd Novel crystalline form of olmesartan medoxmil
WO2009001661A1 (ja) * 2007-06-22 2008-12-31 Daiichi Sankyo Company, Limited アルツハイマー病の予防又は治療のための医薬
JP2011522828A (ja) 2008-06-04 2011-08-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
ES2540062T3 (es) 2008-06-09 2015-07-08 Daiichi Sankyo Company, Limited Procedimiento de producción de un compuesto de 1-bifenilmetilimidazol
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
JP5559689B2 (ja) 2008-08-06 2014-07-23 協和発酵キリン株式会社 ３環系化合物
WO2010054515A1 (zh) 2008-11-17 2010-05-20 上海医药工业研究院 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯的制备方法
JP2009102340A (ja) * 2008-12-04 2009-05-14 Daiichi Sankyo Co Ltd イミダゾール誘導体の製造法（２）
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use
WO2010126014A1 (ja) 2009-04-28 2010-11-04 第一三共株式会社 新規溶媒和物結晶
TWI539948B (zh) 2009-04-28 2016-07-01 第一三共股份有限公司 奧美沙坦酯之製造方法
MX2012002993A (es) 2009-09-11 2012-04-19 Probiodrug Ag Derivados heterociclicos como inhibidores de ciclasa glutaminilo.
CN102050816A (zh) * 2009-10-28 2011-05-11 北京万全阳光医学技术有限公司 一种合成奥美沙坦酯的方法
HUP0900788A2 (en) 2009-12-16 2011-11-28 Sanofi Aventis Process for producing 4-bromomethyl-biphenyl derivatives
WO2011083112A2 (en) 2010-01-05 2011-07-14 Ratiopharm Gmbh Solid oral dosage form containing olmesartan medoxomil
WO2011107530A2 (en) 2010-03-03 2011-09-09 Probiodrug Ag Novel inhibitors
JP5688745B2 (ja) 2010-03-10 2015-03-25 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ（ｑｃ、ｅｃ２．３．２．５）の複素環阻害剤
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
JP5137996B2 (ja) * 2010-04-28 2013-02-06 日本曹達株式会社 ４，５−ジシアノイミダゾールの製造方法
IT1400311B1 (it) 2010-05-10 2013-05-24 Menarini Int Operations Lu Sa Associazione di inibitori della xantina ossidasi e antagonisti del recettore dell'angiotensina ii e loro uso.
EP2425859A1 (en) 2010-08-08 2012-03-07 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret Anonim Sirketi Olmesartan formulations
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CN102060778B (zh) * 2010-12-24 2012-05-23 江苏江神药物化学有限公司 一种4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的合成方法
CN102206208A (zh) * 2010-12-24 2011-10-05 上海现代制药股份有限公司 含低水平杂质的奥美沙坦酯的制备方法
ES2570167T3 (es) 2011-03-16 2016-05-17 Probiodrug Ag Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa
TW201311678A (zh) 2011-08-03 2013-03-16 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd 二苯并氧呯衍生物
BR112014014527A2 (pt) 2011-12-15 2017-06-13 Takeda Pharmaceuticals Usa Inc combinações de azilsartan e clorotalidona para tratar hipertensão em pacientes negros
CN103304550B (zh) * 2012-03-16 2016-01-27 湖南欧亚生物有限公司 一种奥美沙坦酯的制备方法
US9624181B2 (en) 2012-08-31 2017-04-18 Api Corporation Method for producing biaryl compound
JP5881837B2 (ja) 2012-09-26 2016-03-09 株式会社エーピーアイ コーポレーション テトラゾール化合物の脱保護方法
JP6218084B2 (ja) 2012-10-04 2017-10-25 国立研究開発法人国立循環器病研究センター 悪性腫瘍転移抑制用医薬
CN103012382B (zh) * 2012-12-05 2016-10-05 迪沙药业集团有限公司 一种奥美沙坦酯的制备方法
CN103044407A (zh) * 2012-12-20 2013-04-17 安徽悦康凯悦制药有限公司 奥美沙坦酯的制备方法
CN103965167A (zh) * 2013-01-29 2014-08-06 通化济达医药有限公司 咪唑羧酸衍生物
JP2014152127A (ja) * 2013-02-06 2014-08-25 Tokuyama Corp オルメサルタンメドキソミルの製造方法
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP3004138B1 (en) 2013-06-05 2024-03-13 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
EP3025711B1 (en) 2013-07-23 2020-11-18 Daiichi Sankyo Company, Limited Medicine for preventing or treating hypertension
CN103880825B (zh) * 2014-03-14 2019-03-05 浙江华海药业股份有限公司 一种高纯的三苯甲基奥美沙坦酯的制备工艺
CN104356069B (zh) * 2014-11-18 2016-09-14 黄冈鲁班药业有限公司 奥美沙坦酯中间体4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法及应用
CN104447564B (zh) * 2014-11-24 2016-08-31 广州天赐高新材料股份有限公司 高纯度4,5-二氰基-2-三氟甲基咪唑及其盐的制备方法
CN104402873A (zh) * 2014-12-02 2015-03-11 千辉药业（安徽）有限责任公司 一种奥美沙坦酯中间体的制备方法
CN105481842A (zh) * 2015-12-15 2016-04-13 江苏中邦制药有限公司 一种奥美沙坦酯的制备方法
EP3434284A4 (en) 2016-03-24 2019-11-13 Daiichi Sankyo Company, Limited MEDICINE FOR THE TREATMENT OF KIDNEY DISEASE
CN106749195A (zh) * 2016-12-30 2017-05-31 青岛黄海制药有限责任公司 一种奥美沙坦酯中间体杂质合成、鉴定的方法
CN107474042A (zh) * 2017-09-07 2017-12-15 浙江华海致诚药业有限公司 一种三苯甲基奥美沙坦酯的晶型h
ES2812698T3 (es) 2017-09-29 2021-03-18 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
CN109081812B (zh) * 2018-08-30 2022-08-16 黄冈鲁班药业股份有限公司 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯一水合物
KR102131359B1 (ko) 2018-09-07 2020-07-07 오토텔릭바이오 주식회사 안정성이 향상된 의약 조성물
CN112778209B (zh) * 2019-11-04 2024-05-14 宜昌东阳光长江药业股份有限公司 一种二酸的制备方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5671074A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative
JPS5671073A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd Imidazole derivative
IE802177L (en) 1980-10-21 1981-05-12 Takeda Chemical Industries Ltd Imidazol-5-ylacetic acid derivatives
US4812462A (en) 1986-04-01 1989-03-14 Warner-Lambert Company 4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-6-carboxylic acid analogs having antihypertensive activity
CA1334092C (en) 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
CA1338238C (en) 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids
US5015651A (en) * 1988-01-07 1991-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists
US4916129A (en) 1989-01-19 1990-04-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Combination β-blocking/angiotensin II blocking antihypertensives
CA2016710A1 (en) 1989-05-15 1990-11-15 Prasun K. Chakravarty Substituted benzimidazoles as angiotensin ii antagonists
GB8911854D0 (en) 1989-05-23 1989-07-12 Ici Plc Heterocyclic compounds
IE64514B1 (en) 1989-05-23 1995-08-09 Zeneca Ltd Azaindenes
US5064825A (en) * 1989-06-01 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists
WO1991012002A1 (en) * 1990-02-13 1991-08-22 Merck & Co., Inc. Imidazole angiotensin ii antagonists incorporating a substituted benzyl element
US5140037A (en) * 1990-03-20 1992-08-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of central nervous system disorders with imidazole angiotensin-ii receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
IL101034A (en) 1996-10-16
CN1065063A (zh) 1992-10-07
ES2156866T3 (es) 2001-08-01
DK0545912T3 (da) 2001-06-18
CN1101384C (zh) 2003-02-12
CN1189490A (zh) 1998-08-05
LU91571I2 (fr) 2009-07-13
EP0503785B1 (en) 2001-04-25
DE69231801D1 (de) 2001-05-31
CA2229000C (en) 2002-04-09
HU223667B1 (hu) 2004-11-29
DK0503785T3 (da) 2001-06-18
CA2229000A1 (en) 1992-08-22
IL114996A (en) 1997-07-13
HU9601179D0 (en) 1996-07-29
ES2157895T7 (es) 2012-06-14
FI112942B3 (fi) 2012-03-13
NO920688D0 (no) 1992-02-21
KR920016429A (ko) 1992-09-24
RU95101430A (ru) 1997-02-20
IE970752A1 (en) 2000-02-23
NO2003009I2 (en) 2007-12-11
CN1045770C (zh) 1999-10-20
NZ241681A (en) 1993-07-27
CN1121859C (zh) 2003-09-24
AU1112592A (en) 1992-08-27
NO2006012I1 (no) 2006-10-30
AU647887B2 (en) 1994-03-31
FI920749A0 (fi) 1992-02-20
HU223338B1 (hu) 2004-06-28
NO304517B1 (no) 1999-01-04
IL114996A0 (en) 1995-12-08
ES2157895T3 (es) 2001-09-01
NO954507D0 (no) 1995-11-09
CN1188645A (zh) 1998-07-29
GR3035906T3 (en) 2001-08-31
JPH07121918B2 (ja) 1995-12-25
HU9200578D0 (en) 1992-05-28
NL300133I1 (nl) 2003-10-01
PT503785E (pt) 2001-08-30
CA2061607A1 (en) 1992-08-22
IE920540A1 (en) 1992-08-26
EP0545912A2 (en) 1993-06-09
DE122011000011I1 (de) 2011-06-16
GR3035909T3 (en) 2001-08-31
DE69231798T3 (de) 2012-07-12
DE10299043I1 (de) 2003-03-27
NO2011013I1 (no) 2011-08-22
CZ51692A3 (en) 1993-03-17
IS3819A (is) 1992-08-22
NO920688L (no) 1992-08-24
ATE200778T1 (de) 2001-05-15
NO304516B1 (no) 1999-01-04
LU91056I2 (fr) 2004-10-19
DE69231801T2 (de) 2001-12-06
IS1756B (is) 2000-12-28
FI955248A0 (fi) 1995-11-02
NO2009019I1 (no) 2009-09-21
FI955248A (fi) 1995-11-02
FI112942B (fi) 2004-02-13
DE10299043I2 (de) 2003-08-07
DE69231798D1 (de) 2001-05-31
CZ289194B6 (cs) 2001-11-14
HU211934A9 (en) 1996-01-29
JPH0578328A (ja) 1993-03-30
HUT60475A (en) 1992-09-28
NO954507L (no) 1992-08-24
DE122009000024I1 (de) 2009-09-17
CA2061607C (en) 1999-01-19
EP0545912B1 (en) 2001-04-25
IL101034A0 (en) 1992-11-15
FI112941B (fi) 2004-02-13
LU91330I2 (fr) 2007-06-04
EP0503785A1 (en) 1992-09-16
RU2128173C1 (ru) 1999-03-27
EP0545912A3 (en) 1993-06-16
DE69231798T2 (de) 2001-12-06
DE122005000051I1 (de) 2006-01-26
NL300375I1 (nl) 2009-04-01
PT545912E (pt) 2001-08-30
FI920749A (fi) 1992-08-22
NL300133I2 (nl) 2004-03-01
HK1011969A1 (en) 1999-07-23
KR0128289B1 (ko) 1998-04-02
HK1011361A1 (en) 1999-07-09
LU91847I2 (fr) 2011-09-26
ATE200777T1 (de) 2001-05-15
EP0503785B3 (en) 2012-02-29
NL300227I1 (nl) 2006-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO304516B3 (no) 1-bifenylmetylimidazolderivater, farmasoytiske preparater og anvendelse av derivatene
FI108434B (fi) Menetelmõ farmakologisesti vaikuttavien bentsimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi
IE83299B1 (en) 1-Biphenylmethylimidazole derivatives, their preparation and their therapeutic use
CA2111662C (en) Biphenyl derivatives, their preparation and their use for the treatment of hypertension and cardiac disease
KR100275604B1 (ko) 치환된 사이클로헥산 유도체,이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
HUT77357A (hu) AIDS-ellenes imidazolszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
IE82833B1 (en) Pharmaceutical compositions comprising angiotensin ii receptor blocking imidazoles and diuretics
HU218461B (hu) Szubsztituált imidazolszármazékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US5352687A (en) Substituted phenylacetamides
HUT64329A (en) Methods for producing angiotensine ii antagonistic imidazole derivatives and medical preparatives containing them
US5420149A (en) Imidazolyl-substituted phenylacetamides
RU2092481C1 (ru) Производные 1-бифенилметилимидазола, их фармацевтически приемлемые соли или эфиры и способ их получения
IE83343B1 (en) 1-Biphenylmethylimidazole derivatives, their preparation and their therapeutic use
CZ289405B6 (cs) Benzimidazolové deriváty, způsob jejich výroby, farmaceutický prostředek je obsahující a intermediáty pro jejich výrobu
IE83797B1 (en) Benzimidazole derivatives, their production and use and use as angiotensin II antagonists
CZ289244B6 (cs) 1-Bifenylmethylimidazolové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Filing of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: OLMESARTAN MEDOXIMIL; NAT. REG. NO/DATE: NO , 02-1565 20030528; FIRST REG. NO/DATE: DE , 50202 20020813

Spc suppl protection certif: 2003009

Filing date: 20031127

Extension date: 20170221

SPCF Filing of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: BENTOR COMP TABLETT, FILMDRASJERT 20 MG/12,5 MG OG 20 MG/25MG. OLMETEC COMP TABLETT, FILMDRASJERT 20 MG/12,5 MG OG 20 MG/25MG; NAT. REG. NO/DATE: 05-3515 20060410; FIRST REG. NO/DATE: DE , 58589.00.00 20050512

Spc suppl protection certif: 2006012

Filing date: 20061009

Extension date: 20170221

SPCG Granted supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: OLMESARTAN MEDOXIMIL; NAT. REG. NO/DATE: NO , 02-1565 20030528; FIRST REG. NO/DATE: DE , 50202 20020813

Spc suppl protection certif: 2003009

Filing date: 20031127

Extension date: 20170221

SPCG Granted supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: BENTOR COMP TABLETT, FILMDRASJERT 20 MG/12,5 MG OG 20 MG/25MG. OLMETEC COMP TABLETT, FILMDRASJERT 20 MG/12,5 MG OG 20 MG/25MG; NAT. REG. NO/DATE: 05-3515 20060410; FIRST REG. NO/DATE: DE , 58589.00.00 20050512

Spc suppl protection certif: 2006012

Filing date: 20061009

Extension date: 20170221

SPCF Filing of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: SEVIKAT COMP; NAT. REG. NO/DATE: 10-7303,-4,-5,-6 OG -7 20110217; FIRST REG. NO/DATE: DE , 79810.00.00 20101216

Spc suppl protection certif: 2011013

Filing date: 20110810

MK1K Patent expired
LC4 Limitation of patent rights - b3 (par. 39b patent act)

Effective date: 20120611

SPCX Expiry of an spc

Spc suppl protection certif: 2003009

Effective date: 20170221

Spc suppl protection certif: 2006012

Effective date: 20170221