PT503785E

PT503785E - Derivados bifenilimidazole sua preparacao e sua utilizacao terapeutica

Info

Publication number: PT503785E
Application number: PT92301449T
Authority: PT
Inventors: Hiroaki Yanagisawa; Yasuo Shimoji; Koichi Fujimoto; Takuro Kanazaki; Yoshiya Anemiya; Hiroyuki Koike; Toshio Sada
Original assignee: Sankyo Co
Priority date: 1991-02-21
Filing date: 1992-02-21
Publication date: 2001-08-30
Also published as: GR3035906T3; HK1011361A1; NO954507L; HU223667B1; GR3035909T3; IL101034A; NO2011013I1; FI920749A0; IE970752A1; IL101034A0; DE69231798D1; CN1189490A; FI112942B3; CZ51692A3; NO2006012I1; ES2157895T7; EP0545912A2; HU211934A9; HUT60475A; NL300375I1

Description

-1 - ίλ*η

DESCRIÇÃO "DERIVADOS BIFENILIMIDAZOLE, SUA PREPARAÇÃO E SUA UTILIZAÇÃO TERAPÊUTICA" O presente invento fornece uma série de novos derivados 1-(bifenilmetil)imidazole que têm actividades hipotensoras, e as quais podem, por isso, ser utilizadas no tratamento e profilaxia da hipertensão, incluindo doenças do coração e sistema circulatório. Também fornecemos métodos e composições utilizando estes compostos, assim como processos para a sua preparação. Sábe-se que o sistema renina-angiotensina fornece um dos importantes mecanismos para se manter a homeostase da pressão sanguínea em animais vivos. Quando a pressão sanguínea é reduzida ou a concentração de ião de sódio dos fluidos do sangue cai, este sistema é activado. Como um resultando, a enzima renina e a enzima que converte a angiotensina (em seguida abreviado, como é convencional, para “ACE”) são activados e actuam em angiotensinogénio, o qual é primeiro decomposto pela renina para produzir angiotensina I (em seguida abreviado para “AI”). Este AI é então convertido por ACE em angiotensina II (em seguida abreviado para “AII”). Uma vez que AII induz fortes contracções de vasos sanguíneos e acelera a secreção de aldosterona, a activação do sistema resulta numa elevação da pressão sanguínea. Inibidores ou supressores do sistema renina-angiotensina, tais como inibidores de renina, inibidores ACE e antagonistas AII, dilatam os vasos sanguíneos, causam pressão sanguínea baixa e melhoram a função circulatória, a qual é a base para a utilização destes agentes no tratamento de doenças de coração. -2-

Presentemente só os inibidores ACE são utilizados clinicamenle, apesar dos inibidores de renina e antagonistas AII estarem sob investigação para tal utilização. Destes, algum antagonista AII do tipo peptído, tal como saralasina, são conhecidos há muitos anos, embora certos antagonistas do tipo não-peptído tenham sido recentemente descobertos (por exemplo, os compostos revelados na Publicação de Patente Europeia No. 28 833, 28 834, 245 637, 253 310, 323 841, 324 377,380 959,399 732,399 731,400 835 e 401 030, em J. Med. Chem. 1990, 33, 1330-1336, . Med. Chem. 1991, 34, 2410-2414 e J. med. Chem. 1991, 34, 2525-2547, em International Patent Publications WO 91/12002 e WO 91/14367 e na Aplicação de Patente Japonesa Kokai No. Sho 57-98270). Destas, a técnica anterior que está mais próxima é a Publicação de Patente Europeia No. 253 310 e 324 377. A Publicação de Patente Europeia No.253310 revela uma série de derivados 1-fenilo-, 1-feniletil- ou 1-benzil-imidazole os quais são referidos por terem a capacidade de inibir a actividade de AII. Incluídos no âmbito dos compostos desta primeira técnica estão vários de derivados 1-bifenil-metil-imidazole, os quais, no entanto, diferem dos compostos do presente invento na natureza do substituinte na posição 4 ou 5 do anel imidazole.

Publicação de Patente Europeia No. 324 377 também revela uma série de tais compostos. As actividades de todos estes compostos da técnica anterior, no entanto, incluindo os das Publicações de Patente Europeia No. 253 310 e 324 377, não são no entanto suficientes e antagonistas mais potentes são necessários para melhores resultados clínicos.

Descobrimos agora uma série limitada de derivados de ácido 1-(bifenilmetil)imidazol-5-carboxílico tendo um excelente actividade antagonista ao receptor AII, e os quais são portanto úteis como drogas anti-hipertensoras e -3-

para a terapia e profilaxia dc doenças dc coração.

Deste modo, o presente invento fornece compostos de fórmula (I):

na qual: R1 representa um grupo alquilo que tem desde 2 a 5 átomos de carbono ou um grupo alquenilo tendo desde 3 a 5 átomos de carbono; R2 e R3 são idênticos ou diferentes e cada um representa um grupo alquilo que tem desde 1 a 4 átomos de carbono; R4 representa: um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou etilo, um grupo alcanoilo tendo desde 1 a 5 átomos de carbono, um grupo alquenoilo tendo desde 3 a 5 átomos de carbono, um grupo benzoilo, ou um grupo alcoxicarbonilo tendo desde 2 a 5 álomos de carbonos; -4-

R5 representa um grupo de fórmula -COOR5a ou um grupo de fórmula -CONR8R9, na qual: R5a representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo tendo desde 1 a 4 átomos de carbono, um grupo benzilo, um grupo alcanoiloxialquilo, no qual a parte alcanoilo tem desde 1 a 5 átomos de carbono, e a parte alquilo é um grupo metilo ou etilo, um grupo cicloalcanoiloxialquilo, no qual a parte cicloalcanoilo tem 6 a 7 átomos de carbono, e a parte alquilo é um grupo metilo ou etilo, um grupo alcoxicarboniloxialquilo, no qual a parte alcoxi tem desde 1 a 4 átomos de carbono, e a parte alquilo é um grupo metilo ou etilo. um grupo cicloalcoxicarboniloxialquilo, no qual a parte cicloalquilo tem 5 a 6 átomos de carbono, e a parte alquilo é um grupo metilo ou etilo, um grupo [5-(fenil-, metil- ou etil-]-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il]metilo, ou um grupo ftalidilo; R8 e R9 são idênticos ou diferentes e cada um representa: um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, um grupo etilo, ou um grupo metilo ou etilo substituído o qual é substituído por pelo menos um substituinte seleccionado a partir de grupos carboxi, grupos metoxicarbonilo e grupos etoxicarbonilo; ou R8 e R9 em conjunto representam um grupo alquileno insubstituído que tem 4 ou 5 átomos de carbono ou um grupo alquileno que tem 4 ou 5 átomos de carbono e o qual é substituído por pelo menos um substituinte seleccionado a partir de grupos carboxi, grupos metoxicarbonilo e grupos etoxicarbonilo; -5- R6 representa um átomo dc hidrogénio, ou representa um grupo metilo, mn grupo etilo, um grupo metoxi, um grupo etoxi, um átomo de flúor ou um átomo de cloro na posição 6 do anel benzeno; R7 representa um grupo carboxi ou um grupo tetrazol-5-ilo na posição 2 ou 3 do anel benzeno; e o anel benzeno que transporta os substituintes representados por R6 e R7 está na posição 4 do grupo benzilo ao qual ele está ligado; e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis. O invento também fornece uma composição farmacêutica para o tratamento ou profilaxia da hipertensão, a qual compreende uma quantidade efectiva de um agente anti-hipertensivo em mistura com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, no qual o agente anti-hipertensivo é pelo menos um composto de fórmula (I) ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável. 0 invento fornece adicionalmente compostos de fórmula (I) e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis para utilização num método de terapia, e ainda fornece adicionalmente a utilização de compostos de fórmula (I) e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis para a manufactura de um medicamento para o tratamento ou profilaxia da hipertensão num mamífero, por exemplo um ser humano. O invento ainda fornece adicionalmente processos para a preparação de compostos de fórmula (I) e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis, os quais são descritos com mais detalhe em seguida. -6- i/Uvi

Nos compostos do presente invento, cm que R2 ou R3 é um grupo alquilo, este é um grupo alquilo que tem desde 1 a 4 átomos de carbono, e pode ser um grupo de cadeia linear ou ramificada tendo desde 1 a 4 átomos de carbono enquanto onde R1 é um grupo alquilo, este é um grupo que tem desde 2 a 5 átomos de carbono, e pode ser um grupo de cadeia linear ou ramificada; exemplos incluem os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, t-pentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo e 1-etilbutilo. R1 mais preferencialmente representa um grupo de cadeia linear, isto é, mais preferencialmente um grupo etilo, propilo ou butilo. Cada um de R2 e R3, o qual pode ser idêntico ou diferente, mais preferencialmente representa um grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo ou terc-butilo, e mais preferencialmente um grupo metilo ou etilo quando R5 representa um grupo carboxi, ou um grupo isopropilo ou t-butilo quando R5 representa um grupo de fórmula -CONR8R9.

Onde R1 representa um grupo alquenilo, este pode ser um grupo alquenilo de cadeia linear ou ramificada contendo desde 3 a 5 átomos de carbono. Exemplos de tais grupos incluem: os grupos 1-propendo, 2-propenilo, l-metil-2-propenilo, 2-metil-l-propendo, 2-metil-2-propenilo, 2-etil-2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, l-metil-2-butenilo, 2-metil-2-butendo, 3-metil-2-butenilo, 3-butenilo, l-metil-3-butendo, 2-metil-3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo e 4-pentenilo. R1 de preferência representa um grupo alquenilo de cadeia linear ou ramificada contendo 3 ou 4 átomos de carbono, e mais preferencialmente um grupo 1-propendo ou 1-butenilo. R4 pode representar um grupo alcanoilo; tal grupo pode ser um grupo de cadeia linear ou ramificada e tem desde 1 a 5 átomos de carbono. Exemplos de tais grupos incluem os grupos formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo e isovalerdo, dos quais os grupos formilo e acetilo são preferidos. 7- l/Μή /

Onde R4 representa um grupo alquenoilo, este pode ter desde 3 a 5 átomos de carbono, e exemplos incluem os grupos acriloilo, metacriloilo, crotonilo, 3-metil-2-butenoilo e 2-metil~2-butenoilo, especialmente (E)-2-metil-2-butenoilo.

Onde R4 representa um grupo alcoxicarbonilo, a parte alcoxi tem desde 1 a 4 átomos de carbono, isto é, o grupo como um todo tem desde 2 a 5 átomos de carbono, e exemplos de tais grupos incluem os grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo e pentiloxicarbonilo, dos quais são preferidos os grupos metoxicarbonilo e etoxicarbonilo. R5 representa um grupo de fórmula -COOR5a ou um grupo de fórmula -CONRsR1. Onde se representa um grupo de fórmula -CONR2R1, e R2 ou R1 representa um grupo alquilo, isto pode ser um grupo metilo ou etilo insubstituído ou um grupo metilo ou etilo substituído, o qual é substituído por pelo menos um substituinte seleccionado a partir de grupos carboxi, grupos metoxicarbonilo e grupos etoxicarbonilo. 1

Onde R e R em conjunto representam um grupo alquileno, tendo este desde 4 a 5 átomos de carbono e pode ser substituído ou insubstituído; também pode ser um grupo de cadeia linear ou ramificada. Exemplos de grupos insubstituídos incluem os grupos etiletileno, tetrametileno e pentametileno. Em tais casos, o grupos de fórmula -NR2R1 é um grupo heterocíclico contendo azoto tendo 5 ou 6 átomos de anel (sendo um átomo de azoto), por exemplo, é um grupo 1-pirrolidinilo ou piperidinilo, respectivamente. Onde o grupo é substituído, pode existir um ou mais substituintes seleccionados a partir de grupos carboxi, metoxicarbonilo e etoxicarbonilo. 2 9 -8-

Onde R5 representa um grupo carboxi (isto é, R5a representa um átomo de hidrogénio), o composto é um ácido carboxílico e pode, portanto, formar ésteres, nos quais o grupo carboxi é substituído por um grupo de fórmula -COOR5a, na qual R5a representa um resíduo éster como definido anteriormente (isto é R5s representa um grupo diferente de um átomo de hidrogénio). Também pode formar sais, exemplos dos quais são exemplificados em seguida na relação R7. O anel benzeno que suporta os substituintes representados por R6 e R7 está na posição 4 do grupo benzilo ao qual ele está ligado, isto é os compostos têm a fórmula (Ia):

R6 representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo metilo, etilo, metoxi ou etoxi ou átomo de flúor ou de cloro na posição 6 do anel benzeno. R7 representa um grupo carboxi ou um grupo tetrazol-5-ilo. Quando ele representa um grupo carboxi, os compostos resultantes podem formar sais ou ésteres. Não existe particular restrição na natureza destes sais ou ésteres contando -9- {/Λη

J que, onde se pretende que eles tenham utilização terapêutica, eles sejam farmaceuticamente aceitáveis isto é não deveriam aumentar, ou inaceitavelmente aumentar a toxicidade ou reduzir, ou inaceitavelmente reduzir a actividade, como comparado com o ácido fonte. Onde se pretende que sejam utilizados para utilizações não-terapêuticas, por exemplo, como intermediários na preparação de outros compostos possivelmente mais activos, esta restrição não se aplica. Exemplos de tais sais incluem: sais com metal alcalino, tal como sódio, potássio ou lítio; sais com um metal alcalino terrosos tais como bário ou cálcio; sais com outro metal, tal como magnésio e alumínio; sais de base orgânicos, tais como um sal com guanidina, trietilamina, diciclohexilamina; e sais com um ácido amino básico, tal como lisina ou arginina. Exemplos de grupos éster podem ser como se segue. E bem sabido na técnica que certos resíduos éster conferem vantagens em compostos que os incorporam, por exemplo absorção mais facilitada ou melhor in vivo, e, se desejado, tais resíduos éster podem ser utilizados no presente invento.

Exemplos de tais resíduos éster incluem:

Grupos alquilo tendo desde 1 a 6 átomos de carbono, tais como aqueles que são exemplificados anteriormente em relação a R1 e a grupos 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, hexilo e isohexilo.

Grupos haloalquilo desde 1 a 6, de preferência 1 a 4 átomos de carbono, nos quais a parte alquilo pode ser como exemplificado anteriormente em relação a R1, por exemplo os grupos trifluorometilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-fluoroetilo, 2-iodoetilo, 4-fluorobutilo, 3-cloropropilo, e 6-iodohexilo, dos quais os grupos 2,2,2-tricloroetilo e 2-cloroetilo são os preferidos;

Grupos hidroxialquilo tendo desde 1 a 6, de preferência desde 1 a 4 átomos de carbono, nos quais a parte alquilo pode ser como exemplificada anteriormente em relação aos grupos anteriores tendo desde 1 a 6 grupos alquilo, por exemplo o grupo 2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 3,4-dihidroxibutilo e 4-hidroxibutilo, dos quais o grupo hidroxietilo é preferido;

Grupos alcoxialquilo e alcoxialcoxialquilo nos quais as partes alcoxi e alquilo têm cada uma desde 1 a 6, de preferência desde 1 a 4, átomos de carbono, e podem ser exemplificados em relação a substituintes (b) em seguida e os anteriores grupos alquilo têm desde 1 a 6 átomos de alquilo, respectivamente, por exemplo os grupos metoximetilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo e 2-metoxietoximetilo, dos quais o grupo metoximetilo é o preferido;

Grupos fenacilo e grupos fenacilo que são substituídos por um ou mais substituintes (b), como definido e exemplificado em seguida, dos quais o insubstituído grupo fenacilo é preferido;

Os referidos substituintes (b) são seleccionados a partir de grupos nitro, grupos ciano, átomos de halogénio, grupos arilo carboxílicos insubstituídos tendo desde 6 a 10 átomos de anel, grupos alquilo tendo desde 1 a 6 átomos de carbono, grupos alcoxi tendo desde 1 a 6 átomos de carbono, grupos carboxi, grupos alcoxicarbonilo nos quais a parte alcoxi tem desde 1 a 6 átomos de carbono e grupos alquilenodioxi e alquilidenodioxi tendo desde 1 a 3 átomos de carbono;

Grupos alcoxicarbonilalquilo, tais como o grupo metoxi-cerbonilmetilo;

Grupos cianoalquilo tendo desde 1 a 6, de preferência desde 1 a 4 átomos de carbono, no qual a parte alquilo pode ser como exemplificado anteriormente em relação aos grupos arilo tendo desde 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo os grupos 2-cianoetilo e cianomctilo;

Grupos alquiltioalquilo nos quais cada parte alquilo tem desde 1 até 6, de preferência desde 1 até 4, átomos de carbono, e pode ser como exemplificado anteriormente em relação aos grupos anteriores tendo desde 1 até 6 átomos de carbono, por exemplo metiltiometilo e etiltiometilo;

Grupos ariltioalquilo nos quais a parte alquilo tem desde 1 até 6, de preferência desde 1 até 4, átomos de carbono, e pode ser como exemplificado anteriormente em relação aos grupos alquilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono, e o arilo é um grupo aromático carboxílico que tem desde 6 até 14 (de preferência desde 6 até 10, e mais preferencialmente 6 ou 10) átomos de anel e o qual é insubstituído ou é substituído por pelo menos um dos substituintes (b), definido e exemplificado anteriormente em relação aos grupos fenilacilo; exemplos de grupos arilo incluem grupos fenilo, naftilo, fenanterilo, antracenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metil-fenilo, 2-etilfenilo, 3-propilfenilo, 4-etilfenilo, 2-butilfenilo, 3-pentilfenilo, 4-pentilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2,6-dimetil-fenilo, 2,4-dimetilfenilo, 3,5-dibutilfenilo, 2,5-dipentilfenilo, 2,6-dipropil-4-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-etoxifenilo, 3-propoxifenilo, 4-etoxifenilo, 2-butoxifenilo, 3-pentiloxifenilo e 4-pentiloxifenilo, dos quais os grupos fenilo, 2-metilfenilo, 3-metil-fenilo, 4-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo e 4-metoxifenilo são os mais preferidos. Um exemplo dos grupos ariltioalquilo é o grupo feniltiometilo;

Grupos alquilsulfonilalquilo nos quais cada parte alquilo tem desde 1 a 6, de preferência desde 1 a 4, átomos de carbono, e pode ser como exemplificado anteriormente em relação aos grupos alquilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono e pode ser insubstituído ou substituído por um ou mais átomos de halogénio, por exemplo os grupos 2-(metanossulfonil)etilo ou 2-(trifluorometanossulfonil)etilo; - 12-

Grupos arílsulfonilalquilo nos quais a parte alquilo tem desde 1 a 6, de preferência desde 1 a 4, átomos de carbono, e pode ser como exemplificado anteriormente em relação aos grupos alquilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono, e a parte arilo pode ser como definida e exemplificada anteriormente em relação ao ariltioalquilo, por exemplo os grupos 2-(benzenossulfonil)etilo e 2-(g-toluenossulfonil)etilo;

Grupos arilo tais como os exemplificados anteriormente em relação aos grupos ariltioalquilo;

Grupos aralquilo nos quais a parte alquilo tem desde 1 até 6 (mais preferencialmente 1 até 4, ainda mais preferencialmente 1 até 2, e mais preferencialmente 1) átomos de carbono e a parte arilo é um grupo aromático carboxílico que tem desde 6 até 14 (de preferência desde 6 até 10, e mais preferencialmente 6 ou 10) átomos de anel e o qual é insubstituído ou é substituído por pelo menos um dos substituintes (b), definido e exemplificado anteriormente. Exemplos específicos de grupos alquilo que podem formar a parte alquilo são como dados anteriormente em relação aos grupos alquilo anteriores tendo desde 1 até 6 átomos de carbono, e exemplos específicos dos grupos arilo que podem formar a parte arilo são como dados anteriormente em relação aos grupos ariltio. Exemplos de tais grupos aralquilo incluem os grupo benzilo, 1- e 2- naftilmetilo, indenilmetilo, fenantrenilmetilo, antracenilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, 1-feniletilo, fenetilo, 1-naftiletilo, 2-naftiletilo, 1-fenilpropilo, 2-fenilpropilo, 3-fenilpropilo, 1-naftilpropilo, 2-naftipropilo, 3-naftilpropilo, 1-fenilbutilo, 2-fenilbutilo, 3-fenilbutilo, 4-fenilbutilo, 1-naftilbutilo, 2-naftilbutilo, 3- naftilbutilo, 4-naftilbutilo, 1-fenilpentilo, 2-fenilpentilo, 3-fenilpentilo, 4-fenilpentilo, 5-fenilpentilo, l-naftilpentilo, 2-naftilpentilo, 3-naftilpentilo, 4-naftilpentilo, 5-naftilpentilo, 1-fenilhexilo, 2-fenilhexilo, 3-fenilhexilo, 4-fenilhexilo, 5-fenilhexilo, 6-fenilhexilo, 1-naftilhexilo, 2-naflihexilo, 3- naftilhcxilo, 4-naftilhcxilo, 5-naftilhcxilo e 6-naftilhexilo. Nestes casos em que o grupo aralquilo contém um grupo naftilo, este pode ser um grupo 1- ou 2-naftilo. Destes grupos aralquilo, preferimos os grupos nos quais a parte alquilo tem desde 1 até 4 átomos de carbono, sendo o grupo benzilo o mais preferido. Estes grupos podem ser insubstituídos ou podem ser substituídos por um ou mais dos substituintes (b), definidos e exemplificados anteriormente. Exemplos dos grupos substituídos incluem os grupo insubstituídos exemplificados anteriormente mas nos quais a parte arilo é substituída por um dos grupos arilo substituídos dados anteriormente. Porém, os grupos insubstituídos são preferidos;

Grupos de fórmula -SiRdReRf (na qual 1, 2 ou 3 dos grupos representados por Rd, Re e Rf são idênticos ou diferentes e cada um representa um grupo alquilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono, e 2, 1 ou 0 dos grupos representados por Rd, Rc e Rf são idênticos ou diferentes e cada um representa um grupo arilo, como definido anteriormente, as partes alquilo e arilo podem ser qualquer um dos grupos exemplificados anteriormente em relação aos grupos alquilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono e ariltioalquilo, de preferência grupos metilo, etilo, t-butilo e fenilo. Exemplos de tais grupos sililo incluem os grupos trimetilsililo, trietilsililo, isopropildimetilsililo, t-butildimetilsililo, metildiisopropilsililo, metildi-t-butilsililo, triisopropilsililo, difenilmetilsililo, difenilbutilsililo, difenilisopropilsililo e fenildiisopropilsililo, dos quais os grupo triemtilsililo, t-butildimetilsililo e difenilmetilsililo são preferidos.

Gmpos alcanoiloxialquilo nos quais cada uma das partes alcanoilo e alquilo tem desde 1 até 6 átomos de carbono e pode ser como exemplificada anteriormente em relação aos grupos alquilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono e R4, respectivamente, e de preferência a parte alcanoilo tem desde 1 até 5 átomos de carbono e a parte alquilo tem desde 1 até 4 átomos de carbono e mais preferencialmente a parte alcanoilo tem desde 2 até 5 átomos de carbono e a parte alquilo tem 1 ou 2 átomos dc carbono; exemplos de tais grupos alcanoiloxialquilo incluem os grupos formiloximetilo, acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo, pivaloiloximetilo, valeriloximetilo, isovaleriloximetilo, hexanoiloximetilo, l-(formiloxi)etilo, l-(acetiloxi)etilo, l-(propioniloxi)etilo, 1-(butiriloxi)etilo, 1 -(pivaloiloxi)etilo, l-(valeriloxi)etilo, l-(isovaleriloxi)etilo, 1-(hexanoiloxi)etilo, 2-(formiloxi)etilo, 2-(acetiloxi)etilo, 2-(propioniloxi)etilo, 2-(butiriloxi)etilo, 2-(pivaloiloxi)etilo, 2-(valeriloxi)etilo, 2-(isovaleriloxi)etilo, 2- (hexanoiloxi)etilo, 1 -(formiloxi)propilo, l-(acetoxi)propilo, 1- (propioniloxi)propilo, 1 -(butiriloxi)propilo, 1 -(pivaloiloxi)propilo, 1- (valeriloxi)propilo, 1 -(isovaleriloxi)propilo, 1 -(hexanoiloxi)propilo, 1- (acetoxi)butilo, l-(propioniloxi)butilo, l-(butiriloxi)butilo, l-(pivaloiloxi)butilo, l-(acetoxi)pentilo, l-(propioniloxi)pentilo, l-(butiriloxi)pentilo, 1-(pivaloiloxi)pentilo e l-(pivloiloxi)hexilo, de preferência os grupos formiloximetilo, acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo, pivaloiloximetilo, l-(formiloxi)etilo, l-(acetoxi)etilo, l-(propioniloxi)etilo, 1-(butiriloxi)etilo e l-(pivaloiloxi)etilo, e mais preferencialmente os grupos cetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo, pivaloiloximetilo, 1-(acetoxi)etilo, l-(propioniloxi)etilo, l-(butiriloxi)etilo e l-(pivaloiloxi)etilo e mais preferencialmente os grupos pivaloiloximetilo e l-(pivaloiloxi)etilo;

Grupos cicloalcanoiloxialquilo nos quais a parte cicloalquilo tem 5 ou 6 átomos de carbono e a parte alquilo tem desde 1 até 6 átomos de carbono; de preferência a parte alquilo tem desde 1 até 4 átomos de carbono e mais preferencialmente 1 ou 2 átomos de carbono; exemplos de tais grupos cicloalcanoiloxialquilo incluem os grupos ciclopentanoiloximetilo, ciclohexanoiloximetilo, l-(ciclopentanoil-oxi)etilo, l-(ciclohexanoiloxi)etilo, l-(ciclopentanoiloxi)propilo, l-(ciclohexano-iloxi)propilo, l-(ciclopentanoiloxi)butilo e l-(ciclohexanoiloxi)butilo, de preferência os grupos ciclopentanoiloximetilo, ciclohexanoiloximetilo, l-(ciclo-pentanoiloxi)etilo, e l-(ciclohexanoiloxi)etilo;

Grupos alcoxicarboniloxialquilo nos quais cada uma das partes alcoxi e alquilo tem desde 1 até 6 átomos de carbono como exemplificado anteriormente em relação aos substituintes (b) e aos grupos alquilo tendi desde 1 até 6 átomos de carbono, respectivamente, e de preferência cada uma das partes alcoxi e alquilo tem desde 1 até 4 átomos de carbono e mais preferencialmente a parte alquilo tem desde 1 até 4 átomos de carbono e a parte alquilo tem 1 ou 2 átomos de carbono; exemplos de tais grupos alcoxicarboniloxialquilo incluem os grupos metoxicarboniloximetilo, etoxicarboniloximetilo, propoxicarboniloximetilo, isopropoxicarboniloximetilo, butoxicarboniloximetilo, isobutoxicarboniloximetilo, pentiloxicarboniloximetilo, hexiloxicarboniloximetilo, 1 -(metoxicarboniloxi)etilo, 1 -(etoxicarboniloxi)etilo, l-(propoxicarboniloxi)etilo, l-(isopropoxicarboniloxi)etilo, 1- (butoxicarboniloxi)etilo, 1 -(isobutoxicarboniloxi)etilo, 1 -(pentiloxicarbonil-oxi)etilo, l-(hexiloxicarboniloxi)etiIo, 2-(metoxicarboniloxi)etilo, 2- (etoxicarboniloxi)etilo, 2-(propoxicarboniloxi)etilo, 2-(isopropoxicarbonil-oxi)etilo, 2-(butoxicarboniloxi)etilo, 2-(isobutoxicarboniloxi)etilo, 2-(pentiloxi-carboniloxi)etilo, 2-(hexiloxicarboniloxi)etilo, l-(metoxicarboniloxi)propilo, 1-(etoxicarboniloxi)propilo, 1 -(propoxicarboniloxi)propilo, 1 -(isopropoxi-carboniloxi)propilo, 1 -(butoxicarboniloxi)propilo, 1 -(isobutoxicarboniloxi)- propilo, l-(pentiloxicarboniloxi)propilo, l-(hexiloxicarboniloxi)propilo, 1- (metoxicarboniloxi)butilo, 1 -(etoxicarboniloxi)butilo, 1 -(propoxicarbonil-oxi)butilo, l-(isopropoxicarboniloxi)butilo, l-(butoxicarboniloxi)butilo, 1-(isobutoxicarboniloxi)butilo, 1 -(metoxicarboniloxi)pentilo, 1 -(etoxicarbonil-oxi)pentilo, l-(metoxicarboniloxi)hexilo e l-(etoxicarboniloxi)hexilo, de preferência os grupos metoxicarboniloximetilo, etoxicarboniloximetilo, propoxicarboniloximetilo, isopropoxicarboniloximetilo, butoxicarboniloximetilo, isobutoxicarboniloximetilo, 1 -(metoxicarboniloxi)etilo, 1 -(etoxicarboniloxi)etilo, 1 -(propoxicarboniloxi)etilo, 1 -(isopropoxicarboniloxi)etilo, 1 -(butoxicarbonil- oxi)etilo, 1-(isobutoxicarboniloxi)etilo, l-(meLoxiearboniluxi)prupilo, 1-(etoxicarboniloxi)propilo, l-(propoxicarboniloxi)propilo, 1- (isopropoxicarboniloxi)propilo, 1 -(butoxicarboniloxi)propilo, 1 - (isobutoxicarboniloxi)propilo, l-(metoxicarboniloxi)butilo, 1- (etoxicarboniloxi)butilo, 1 -(propoxicarboniloxi)butilo, 1 -(isopropoxi- carboniloxi)butilo, 1 -(butoxícarboníloxi)butilo, 1 -(isobutoxicarboniloxi)butilo, mais preferencialmente metoxicarboniloximetilo, etoxicarboniloximetilo, propoxicarboniloximetilo, isopropoxicarboniloximetilo, butoxicarboniloximetilo, isobutoxicarboniloximetilo, 1 -(metoxicarboniloxi)etilo, 1 -(etoxicarboniloxi)etilo, 1 -(propoxicarboniloxi)etilo, 1 -(isopropoxicarboniloxi)etilo, 1 -(butoxicarbonil-oxi)etilo e l-(isobutoxicarboniloxi)etilo, e mais preferencialmente os grupos metoxicarboniloximetilo, etoxicarboniloximetilo, isopropoxicarboniloximetilo, 1-(metoxicarboniloxi)etilo, l-(etoxicarboniloxi)etilo e l-(isopropoxicarbonil-oxi)etilo;

Grupos cicloalcoxicarboniloxialquilo em que a parte cicloalquilo tem 5 ou 6 átomos de carbono e a parte alquilo tem desde 1 até 6 átomos de carbono; de preferência a parte alquilo tem desde 1 até 4 átomos de carbono e mais preferencialmente 1 ou 2 átomos de carbono; exemplos de tais grupos cicloalcoxicarboniloxialquilo incluem os grupos ciclopentoxicarboniloximetilo, ciclohexiloxicarboniloximetilo, 1 -(ciclopentiloxicarboniloxi)etilo, 1 -(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo, l-(ciclopentiloxicarbiniloxi)propilo, 1 - (ciclohexiloxicarboniloxi)propilo, l-(ciclopentiloxicarboniloxi)butilo e 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)butilo, de preferência os grupos ciclopentiloxicarboniloximetilo, ciclohexiloxicarboniloximetilo, 1 -(ciclopentiloxicarboniloxi)etilo e l-(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo; [5-(aril-ou alquil-)-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metilo nos quais a parte alquilo tem desde 1 até 6 átomos de carbono e pode ser como exemplificado anteriormente em relação aos grupos alquilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono, e a parte arilo é como definida e exemplificada anteriormente em relação aos grupos ariUioalquilo (e é de preferência um grupo fenilo insubstituído ou substituído); de preferência a parte alquilo tem desde 1 até 4 átomos de carbono e mais preferencialmente 1 ou 2 átomos de carbono; exemplos de tais grupos [5-fenil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metilo, [5-(4-metilfenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-clorofenil)-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-etil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-propil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-isopropil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metilo e (5-butil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metilo, de preferência os grupos (5-fenil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metilo e (5-etil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metilo e mais preferencialmente o grupo (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metilo; e grupos ftalidilo.

Resíduos éster preferidos são, por exemplo: grupos Ci-C4 alquilo grupos fenilo, naftilo e fenilo substituído tendo um ou mais, de preferência desde 1 até 3, substituintes metilo, etilo, metoxi, etoxi, flúor e cloro, os quais, no caso de 2 ou 3 substituintes, podem ser idênticos ou diferentes; grupos benzilo, difenilmetilo e a- e β- naftilmetilo, e grupos benzilo substituído tendo um ou mais, de preferência desde 1 até 3, substituintes metilo, etilo, metoxi, etoxi, flúor e cloro, os quais, no caso de 2 ou 3 substituintes, pode ser idêntico ou diferente; grupos de fórmula SiRdReRf na qual 1, 2 ou 3 dos grupos representados por Rd, Re e Rf são idênticos ou diferentes e cada um representa um grupo alquilo tendo desde 1 até 4 átomos de carbono, e 2, 1 ou 0 são grupos fenilo; -18-

/ /! Su

J grupos alcanoiloxialquilo nos quais o grupo alcanoilo tem desde 1 até 5 átomos de carbono e o grupo alquilo tem desde 1 até 4 átomos de carbono; grupos cicloalcanoiloxialquilo nos quais a parte cicloalquilo tem 5 ou 6 átomos de carbono e a parte alquilo tem desde 1 até 4 átomos de carbono; grupos alcoxicarboniloxialquilo nos quais cada uma das partes alcoxi e alquilo tem desde 1 até 4 átomos de carbono; grupos cicloalcoxicarboniloxialquilo nos quais a parte cicloalquilo tem 5 ou 6 átomos de carbono e a parte alquilo tem desde 1 até 4 átomos de carbono; grupos [5-(fenilo ou alquilo)-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il]metilo nos quais a parte alquilo tem desde 1 até 4 átomos de carbono; e grupos ftalidilo.

Mais preferencialmente resíduos éster são, por exemplo, grupos CrC4 alquilo; o grupo benzilo; grupos alcanoiloxialquilo nos quais a parte alcanoilo tem desde 1 at+e 5 átomos de carbono e a parte alquilo tem 1 ou 2 átomos de carbono; grupos cicloalcanoiloxialquilo nos quais a parte cicloalquilo tem desde 5 a 6 átomos de carbono e a parte alquilo tem 1 até 2 átomos de carbono; grupos alcoxicarboniloxialquilo nos quais a parte alcoxi tem desde 1 até 4 átomos de carbono e a parte alquilo tem 1 ou 2 átomos dc carbono; grupos cicloalcoxicarboniloxfalquilo nos quais a parte cicloalquilo tem 5 ou 6 átomos de carbono e a parte alquilo tem 1 ou 2 átomos de carbono; grupos [5-(fenilo ou alquilo)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo nos quais a parte alquilo tem 1 ou 2 átomos de carbono; e grupos ftalidilo.

Os resíduos éster mais preferidos são, por exemplo, os grupo pivaloiloximetilo, etoxicarboniloximetilo, 1 -(etoxicarboniloxi)etilo, isopropoxicarboniloximetilo, (1 -isopropoxicarboniloxi)etilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo e grupos ftalidilo.

De preferência R representa um grupo carboxi ou um grupo tetrazol-5-ilo, e, em que r7 representa um grupo carboxi, sais destes compostos também são preferidos. R7 está na posição 2 ou 3 do grupo fenilo, e mais preferencialmente na posição 2.

Os compostos do presente invento contêm necessariamente pelo menoos um átomo de azoto básico no anel de imidazole e podem formar sais de adição de ácido. Exemplos de tais sais de adição de ácido incluem: sais de adição com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfurico ou ácido fosfórico; e sais de adição com ácidos orgânicos tais como ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico ou ácido cítrico.

Classes de compostos preferidas do presente invento são os compostos de fórmula (I) e seus sais e ésteres, nos quais: R1 representa um grupo alquilo tendo desde 2 até 5 átomos de carbono; Λ 1 R e R são idênticos ou diferentes e cada um representa um grupo alquilo tendo desde 1 até 4 átomos de carbono; R4 representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, um grupo etilo ou um grupo alcanoilo tendo dese 1 até 5 átomos de carbono; R5 representa um grupo de fórmula -COOR5a ou um grupo de fórmula -CONRsR9, nos quais: R5a representa um átomo de hidrogénio um grupo metilo, etilo ou benzilo, um grupo alcanoiloximetilo, no qual a parte alcanoilo tem desde 1 até 5 átomos de carbono; um grupo l-(alcanoiloxi)etilo, no qual a parte alcanoilo tem desde 1 até 5 átomos de carbono um grupo alcoxicarboniloximetilo, no qual a parte alcoxi tem desde 1 até 4 átomos de carbono, um grupo l-(alcoxicarboniloxi)etilo, no qual a parte alcoxi tem desde 1 até 4 átomos de carbono um grupo [5-(fenilo- ou metilo-)-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metilo, ou um grupo ftalidilo; R8 e R9 são idênticos ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo metoxicarbonilmetilo, -21 - -21 -

um grupo etoxicarbonilmetilo ou um giupo carboximetilo, o 0 ou R e R em conjunto representam um grupo tetrametileno, pentametileno, 1-carboxitetrametileno ou 1-carboxipentametileno; R6 representa um átomo de hidrogénio, ou representa um grupo metilo, um grupo metoxi, um átomo de flúor ou um átomo de cloro na posição 6 do anel de benzeno; R7 representa um grupo carboxi ou um grupo tetrazol-5-ilo na posição 2 do anel de benzeno; e o anel de benzeno que suporta os substituintes representados por R6 e R7 está na posição 4 do grupo benzilo ao qual ele está ligado.

As classes de compostos mais preferidas são as dos compostos de fórmula (I) e seus sais e ésteres, nos quais: R1 representa um grupo etilo, propilo ou butilo; R2 e R3 representam ambos grupos metilo; R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; R5 representa um grupo de fórmula -COOR3a, na qual R5a representa um átomo de hidorgénio, um grupo pivaloiloximetilo, um grupo etoxicarboniloximetilo, um grupo l-(etoxicarboniloxi)etilo, um grupo isopropoxicarboniloximetilo, um grupo l-(isopropoxicarboniloxi)etilo, um grupo (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)-metilo, ou um grupo ftalidilo; R6 representa um átomo de hidrogénio; R representa um grupo carboxi ou um grupo tetrazol-5-ilo na posição 2 do anel benzeno; e o anel benzeno que suporta os substituintes representados por R6 e R7 está na posição 4 do grupo benzilo ao qual ele está ligado.

Os compostos do presente invento podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos nas suas moléculas, e podem deste modo formar isómeros ópticos. Apesar destes estarem todos representados aqui por um fórmula molecular única, o presente invento inclui ambos os isómeros individuais, isolado, e misturas incluindo seus racematos. Onde as técnicas de síntese estereoespecíficas são empregues ou os compostos opticamente activos são empregues como materiais de partida, isómeros individuais podem ser preparados directamente; por outro lado, se uma mistura de isómeros é preparada, os isómeros individuais podem ser obtidos por técnicas convencionais.

Exemplos específicos de compostos individuais do presente invento são mostrados nas seguintes fórmulas (I-1), (1-2), (1-3) e (1-5): -23-—<Ύ OR4 M-^\ - j coor*a

<i-i> -24-

(1-2)

Rl

(1-5) 7 -25-

/1 /A /<·:

Nestas fórmulas, os significados dos vários grupos substituintes são dados nos seguintes Quadros 1, 2, 3 e 5, nos quais o Quadro 1 diz respeito à fórmula (1-1), Quadro 2 diz respeito à fórmula (1-2), Quadro 3 diz respeito à fórmula (1-3), e Quadro 5 diz respeito à fórmula (1-5). Nos Quadros, são utilizadas as seguintes abreviaturas:

Ac Acetilo Boz Benzoilo Bu Butilo TBu t-butilo Buc Butoxicarbonilo IBuc Isobutoxicarbonilo Bz Benzilo Et Etilo Etc Etoxicarbonilo Fo Formilo CHx Ciclohexilo Me Metilo Mec (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metilo Phth Ftalidilo Piv Pivaloilo Pn Pentilo ÇPn Ciclopentilo Pr Propilo IPr Isopropilo IPrc Isopropoxicarbonilo Tz Tetrazol-5-ilo

-26- ΙΜή //1/- J

Quadro 1

Comp. No. R1 R2 R3 R4 R5a R6 R7a 1-31 Bu Me Me H H H H 1-32 Bu Me Me H Et H H 1-33 Bu Me Me H Bu H H 1-34 Bu Me Me H Me H H 1-35 Bu Me Me H PivOCH2- H H 1-36 Bu Me Me H Mod H H 1-37 Bu Me Me Me H H H 1-38 Bu Me Me Me Et H H 1-39 Bu Me Me Fo H H H 1-40 Bu Me Me Fo Et H H 1-41 Bu Me Me Ac H H H 1-42 Bu Me Me Ac Et H H 1-43 Bu Me Me Boz H H H 1-44 Bu Me Me Boz Et H H 1-45 Bu Me Me H H Cl H 1-46 Bu Me Me H Et Cl H 1-47 Bu Me Me H H OMe H 1-48 Bu Me Me H Et OMe H 1-49 Pr Me Me H H H H 1-50 Pr Me Me H Et H H 1-51 Pr Me Me Ac Et H H 1-52 Pr Me Me H H OMe H 1-53 Pr Me Me H Et OMe H 1-54 Pn Me Me H H H H 1-55 Pn Me Me H Et H H -27-

7 1-82 Bu Et Me H H H H 1-83 Bu Et Me H Et H H 1-84 Bu Et Et H H H H 1-85 Bu Et Et H Et H H 1-86 Bu Et Et H H Cl H 1-87 Bu Et Et H Et Cl H 1-88 Bu Et Et H H OMe H 1-89 Bu Et Et H Et OMe H 1-108 Pr Me Me H H Cl H 1-109 Pr Me Me H Et Cl H 1-110 Pr Me Me H H H Et 1-111 Pr Me Me H H H Bu 1-112 Pr Me Me H H H PivOCH; 1-113 Bu Me Me H H H Et 1-114 Bu Me Me H H H Bu 1-115 Bu Me Me H H H PivOCH; 1-116 Bu Me Me Mec H H H 1-117 Bu Me Me Etc H H H 1-118 Bu Me Me H Et H Tbu 1-119 Pr Me Me H Et H Tbu 1-120 Bu Me Me H H F H 1-122 Bu Me Me H H Cl TBu 1-123 Bu Me Me H Et Cl TBu 1-124 Bu Me Me H H OMe TBu 1-125 Bu Me Me H Et OMe TBu 1-126 Pr Me Me H H Cl TBu 1-127 Pr Me Me H Et Cl TBu 1-128 Pr Me Me H H OMe TBu 1-129 Prt Me Me H Et OMe Tbu

-28-

1-130 Et Me Me H Et H TBu 1-131 Et Me Me H Et H H 1-132 Et Me Me H H H H

Quadro 2

Comp .No. R1 R2 R3 R4 R5a R6 R7 2-1 Pr Me Me H H H 2-Tz 2-2 Bu Me Me H H H 2-Tz 2-3 Pn Me Me H H H 2-Tz 2-4 -CH=CH-Et Me H H H H 2-Tz 2-5 Pr Me Me Me H H 2-Tz 2-6 Bu Me Me Me H H 2-Tz 2-7 Pr Me Me H Et H 2-Tz 2-8 Bu Me Me H Et H 2-Tz 2-9 Pr Me Me H Me H 2-Tz 2-10 Bu Me Me H Me H 2-Tz 2-11 Pr Me Me Me Me H 2-Tz 2-12 Bu Me Me Me Me H 2-Tz 2-13 Pr Me Me Me Et H 2-Tz 2-14 Bu Me Me Me Et H 2-Tz 2-15 Pr Me Me H PivOCH2- H 2-Tz 2-16 Bu Me Me H PívOCH2- H 2-Tz 2-17 Pr Me Me H Mod H 2-Tz 2-18 Bu Me Me H Mod H 2-Tz 2-19 Pr Me Me H RtcOCHa- H 2-Tz 2-20 Bu Me Me H EtcOCH2 H 2-Tz -29- ί/ί/Μ

YtS 2-21 Pr Me Me H iPrcOCH2- H 2-Tz 2-22 Bu Me Me H iPrOCH2- H 2-tz 2-23 Pr Me Me H l-(EtcO)Et H 2-Tz 2-24 Bu Me Me H l-(EtcO)Et H 2-Tz 2-25 Pr Me Me H l-(iPrcO)Et H 2-Tz 2-26 Bu Me Me H l-(iPrcO)Et H 2-Tz 2-27 Pr Me Me Me EtcOCH2- H 2-Tz 2-28 Bu Me Me Me EtcOCHr H 2-Tz 2-29 Pr Me Me Me iPrcOCHr H 2-Tz 2-30 Bu Me Me Me iPrcOCH2- H 2-Tz 2-31 Pr Me Me Me PivOCH2 H 2-Tz 2-32 Bu Me Me Me PívOCH2- H 2-Tz 2-33 Pr Me Me H H 6-C1 2-Tz 2-34 Bu Me Me H H 6-C1 2-Tz 2-35 Pr Me Me H H 6-OMe 2-Tz 2-36 Bu Me Me H H 6-OMe 2-Tz 2-37 Pr Me Et H H H 2-Tz 2-38 Bu Me Et H H H 2-Tz 2-39 Pr Et Et H H H 2-Tz 2-40 Bu Et Et H H H 2-Tz 2-41 Pr Me Me H Bz H 2-Tz 2-42 Pr Me Me H Bu H 2-Tz 2-43 Bu Me Me H Bz H 2-Tz 2-44 Bu Me Me H Bu H 2-Tz 2-45 Pr Et Et H Et H 2-Tz 2-46 Pr Me Me H H H 3-Tz 2-49 Pr Me Me H Fo H 2-Tz 2-50 Pr Me Me H Ac H 2-Tz 2-51 Pr Me Me H H 6-C1 3-Tz -30- l/y/η 2-52 Bu Me Me H H 6-C1 3-Tz 2-53 Pr Me Me H H 6-OMe 3-Tz 2-54 Bu Me Me H H 6-OMe 3-Tz 2-55 Pr Me Et H H H 3-Tz 2-56 Bu Me Et H H H 3-Tz 2-57 Pr Et Et H H H 3-Tz 2-58 Bu Et Et H H H 3-Tz 2-59 Pr Me Me Me Et H 3-Tz 2-60 Pr Me Me Me H H 3-Tz 2-61 Bu Me Me Me Et H 3-Tz 2-62 Bu Me Me Me H H 3-Tz 2-63 Pr Et Et H Et H 3-Tz 2-64 Pr Me Et Me H H 2-Tz 2-65 Pr Me Me H Phth H 2-Tz 2-66 Pr Me Me Me Mod H 2-Tz 2-67 Bu Me Me Me Mod H 2-Tz 2-68 Et Me Me H H H 2-Tz 2-69 Et Me Me H PivOCHr H 2-Tz 2-70 Et Me Me H EtcOCH2- H 2-Tz 2-71 Et Me Me H iPrcOCH2- H 2-tz 2-72 Et Me Me H Et H 2-Tz 2-73 Et Me Me H Mod H 2-Tz 2-74 EtaMe Me Me H Phth H 2-tz 2-75 Et Me Me Me H H 2-Tz 2-76 Et Me Me Me PivOCH2- H 2-Tz 2-77 Et Me Me Me Mod H 2-Tz

Quadro 3

Comp. No. R1 R2 R3 R4 R5a 3-1 Pr Me Me H PivOCH2- 3-2 Pr Me Me H AcOCH2- 3-3 Pr Me Me H l-(PivO)Et 3-4 Pr Me Me H l-(AcO)Et 3-5 Pr Me Me H ÇPnCo.OCH2- 3-6 Pr Me Me H ÇHxCO.OCH2- 3-7 Pr Me Me H MecOCH2- 3-8 Pr Me Me H l-(MecO)Et 3-9 Pr Me Me H EtcOCH2- 3-10 Pr Me Me H l-(EtcO)Et 3-11 Pr Me Me H iPrcOCH2- 3-14 Pr Me Me H l-(iPrcO)Et 3-17 Pr Me Me H ÇPnO.OCH2- 3-18 Pr Me Me H ÇHxO.OCH2- 3-19 Pr Me Me H BucOCH2- 3-20 Pr Me Me H l-(BucO)Et 3-21 Pr Me Me H IBucOCH2- 3-22 Pr Me Me H l-(iBucO)Et 3-23 Pr Me Me H l-(çPnO.CO.O)Et 3-24 Pr Me Me H 1 -(çHxO. CO. 0)Et 3-25 Pr Me Me H Mod 3-26 Pr Me Me H Phth 3-27 Bu Et Et H PivOCH2- 3-28 Bu Me Me H AcOCH2- 3-29 Bu Me Me H l-(PivO)Et 3-30 Bu Me Me H l-(AcO)Et -32- r

J/ ΐ/ ί ,

i_X 3-31 Bu Me Me H ePnOCH2- 3-32 Bu Me Me H ÇHxCO.OCH2. 3-33 Bu Me Me H MecOCH2- 3-34 Bu Me Me H l-(MecO)Et 3-35 Bu Me Me H EtcOCH2- 3-36 Bu Me Me H l-(EtcO)Et 3-39 Bu Me Me H iPrcOCH2- 3-40 Bu Me Me H l-(iPrcO)Et 3-43 Bu Me Me H çPnO.CO.OCH2- 3-44 Bu Me Me H çHxO.CO.OCH2- 3-45 Bu Me Me H BucOCH2- 3-46 Bu Me Me H l-(BucO)Et 3-47 Bu Me Me H ÍBucOCH2- 3-48 Bu Me Me H l-(iBucO)Et 3-49 Bu Me Me H l-(çPnO.CO.O)Et 3-50 Bu Me Me H l-(cHxO.CO.O)Et 3-51 Bu Me Me H Mod 3-52 Bu Me Me H Phth 3-53 Pr Me Me Me PivOCH2- 3-54 Pr Me Me Me AcOCH2- 3-55 Pr Me Me Me l-(PivO)Et 3-56 Pr Me Me Me l-(AcO)Et 3-57 Pr Me Me Me çPnCO.OCH2- 3-58 Pr Me Me Me çHxCO.OCH2- 3-59 Pr Me Me Me MecOCH2- 3-60 Pr Me Me Me l-(MecO)Et 3-61 Pr Me Me Me EtcOCH2- 3-62 Pr Me Me Me l-(EtcO)Et 3-65 Pr Me Me Me iPrcOCH2- 3-66 Pr Me Me Me l-(iPrcO)Et 3-69 Pr Me Me Me cPnO.CO.OCH2- 3-70 Pr Me Me Me cHxO.CO.OCH2- 3-71 Pr Me Me Me BucOCH2- 3-72 Pr Me Me Me l-(BucO)Et 3-73 Pr Me Me Me iBucOCH2- 3-74 Pr Me Me Me l-(iBucO)Et 3-75 Pr Me Me Me l-(çPnO.CO.O)Et 3-76 Pr Me Me Me l-(çHxO.CO.O)Et 3-77 Pr Me Me Me Mod 3-78 Pr Me Me Me Phth 3-79 Bu Me Me Me PivOCH2- 3-80 Bu Me Me Me AcOCH2- 3-81 Bu Me Me Me l-(PivO)Et 3-82 Bu Me Me Me l-(AcO)Et 3-83 Bu Me Me Me çPnCO.OCH2- 3-84 Bu Me Me Me çHxCO.OCH2- 3-85 Bu Me Me Me MecOCH2- 3-86 Bu Me Me Me l-(MecO)Et 3-87 Bu Me Me Me EtcOCHr 3-88 Bu Me Me Me l-(EtcO)Et 3-91 Bu Me Me Me iPrcOCH2- 3-92 Bu Me Me Me l-(iPrcO)Et 3-95 Bu Me Me Me çPnO.CO.OCH2- 3-96 Bu Me Me Me çHxO.CO.OCH2- 3-97 Bu Me Me Me BucOCH2- 3-98 Bu Me Me Me l-(BucO)Et 3-99 Bu Me Me Me iBucOCH2- 3-100 Bu Me Me Me l-(iBucO)Et 3-101 Bu Me Me Me l-(çPnO.CO.O)Et 3-102 Bu Me Me Me l-(çHxO.CO.O)Et 3-103 Bu Me Me Me Mod 3-104 Bu Me Me Me Phth 5-105 Et Me Me H PivOCH2- 3-106 Et Me Me H AcOCH2- 3-107 Et Me Me H EtcOCH2- 3-108 Et Me Me H l-(EtcO)Et 3-109 Et Me Me H iPrcOCH2- 3-110 Et Me Me H l-(iPrcO)Et 3-111 Et Me Me H Mod 3-112 Et Me Me H Phth 3-113 Pn Me Me H PivOCH2- 3-114 Pn Me Me H AcOCH2- 3-115 Pn Me Me H EtcOCH2- 3-116 Pn Me Me H l-(EtcO)Et 3-117 Pn Me Me H iPrcOCH2- 3-118 Pn Me Me H l-(iPrcO)Et 3-119 Pn Me Me H Mod 3-120 Pn Me Me H Phth 3-121 Pr Me Et H PivOCH2- 3-122 Pr Me Et H AcOCH2- 3-123 Pr Me Et H EtcOCH2- 3-124 Pr Me Et H l-(EtcO)Et 3-125 Pr Me Et H iPrcOCH2- 3-126 Pr Me Et H l-(iPrcO)Et 3-127 Pr Me Et H Mod 3-128 Pr Me Et H Phth 3-129 Pr Et Et H PivOCH2- -35-

3-130 Pr Et Et H AcOCH2- 3-131 Pr Et Et H EtcOCH2- 3-132 Pr Et Et H l-(EtcO)Et 3-133 Pr Et Et H iPrcOCH2- 3-134 Pr Et Et H l-(iPrcO)Et 3-135 Pr Et Et H Mod 3-136 Pr Et Et H Phth

Quadro 5

Cpd.No R1 R2 R3 R4 R7 R8 R9 5-7 Pr Me Me H COO H H H 5-8 Pr Me Et H COOH H H 5-38 Pr Me Me H Tz H H 5-39 Pr Me Et H Tz H H 5-69 Bu Me Me H COOH H H 5-70 Bu Me Et H COOH H H 5-100 Bu Me Me H Tz H H 5-101 Bu Me Et H Tz H H 5-333 Bu iPr iPr H COOH H H 5-338 Pr Me Me H -COOCH2Opiv H H 5-341 Pr Me Me H -COOMod H H 5-344 Bu Me Me H -COOCH2Opiv H H 5-347 Bu Me Me H -COOMod H H

Dos compostos listados anteriormente, são preferidos os seguintes, -36- yvuj (y^1 isto é dizer Compostos No. 1-31, 1-35, 1-36, 1-37, 1-39, 1-41, 1-49, 1-54, 1-82, 1- 84,1-132, 2-1, 2-2, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6, 2-15, 2-16, 2-17, 2-18, 2-19, 2-20, 2-21, 2- 22, 2-23, 2-24, 2-25, 2-26, 2-27, 2-28, 2-29, 2-30, 2-31, 2-32, 2-37, 2-38, 2-39, 2-40, 2-49, 2-50, 2-64, 2-65, 2-66, 2-67, 2-68, 2-69, 2-70, 2-71, 2-73, 2-74, 2-76, 2- 77, 3-1, 3-9, 3-10, 3-13, 3-14, 3-25, 3-26, 3-27, 3-35, 3-36, 3-39, 3-40, 3-51, 3-53, 3-61, 3-65, 3-77, 3-78, 3-79, 3-87, 3-91, 3-103, 3-104, 3-105, 3-107, 3-109, 3- 111, 3-112, 3-121, 3-127, 3-128,3-129, 3-135 e 3-136, dos quais os Compostos No. 1-31, 1-35, 1-36, 1-37, 1-49, 1-54, 1-132, 2-1, 2-2, 2-3, 2-5, 2-6, 2-15, 2-16, 2-17, 2-18, 2-19, 2-20, 2-21, 2-22, 2-23, 2-24, 2-25, 2-26, 2-27, 2-28, 2-29, 2-30, 2- 31, 2-32, 2-65, 2-66, 2-68, 2-69, 2-70, 2-71, 2-73, 2-74, 2-75, 2-76, 2-77, 3-1, 3- 9, 3-10, 3-13, 3-14, 3-25, 3-26, 3-35, 3-40, 3-52, 3-53, 3-61, 3-65, 3-77, 3-78, 3-79, 3-87, 3-91, 3-103, 3-104, 3-105, 3-107, 3-109, 3-111 e 3-112 são mais preferidos, e Compostos No. 1-31,1-35,1-36,1-49, 1-132, 2-1,2-2,2-3,2-5,2-6, 2-15, 2-16, 2-17, 2-18, 2-19, 2-20,2-21, 2-22, 2-23, 2-24, 2-25, 2-26, 2-27, 2-28, 2-29, 2-30, 2-31, 2-32, 2-65, 2-66, 2-67, 2-68, 2-69, 2-70, 2-71, 2-73, 2-75, 2-76, 2-77, 3-1, 3-9, 3-10, 3-13, 3-14, 3-25, 3-26, 3-53, 3-61, 3-65, 3-77 e 3-78 são ainda mais preferidos. Os compostos mais prefreidos são os Compostos No.: 1-31. Ácido 2-Butil-l-[(2’ -carboxibifenil-4-il)metil]-4-(l-hidroxi-1-metiletil)- imidazole-5-carboxílico; 1-35. 2-butil-1 - [(2 ’ -carboxibifenil-4-il)metil]-4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)imida- zole-5-carboxilato de pivaloiloximetilo; 1 -36. 2-butil-1 -[(2’ -carboxibifenil-4-il)metil]-4-(l -hidroxi-1 -metiletil)imida-zole-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolan-4-il)metilo; 1-49. Ácido l-[(2’-Carboxibifenil-4-il)metill-4-(l-hidroxi-l-metiletil)-2-propil-imidazole-5-carboxílico; 1 -132. Ácido 1 - [(2 ’ -Carboxibifenil-4-il)metil]-2-etil-4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil) imi dazole- 5 -carboxílico; 2-1. Ácido 4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-2-propil-1 - {4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil} metilimidazole-5-carboxílico; 2-2. Ácido 2-Butil-4-(l-hidroxi-l-metiletil)-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil} metílimidazole-5-carboxílico; 2-15. 4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-2-propil-1 - {4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil}metil-imidazole-5-carboxilato de pivaloiloximetilo; 2-16. 2-butil-4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-2-propil-1 - {4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]-fenil}metil-imidazole-5-carboxilato de pivaloiloximetilo; 2-17. 4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-2-propil-1 - {4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil} -metilimidazole-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolan-4-il)metilo; 2-18. 2-butil-4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-1 - {4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil}-metilimidazole-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolan-4-il)metilo; 2-19. 4-(l -hidroxi-1 -metil-etil)-2-propil-1 - {4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil} -metilimidazole-5-carboxilato de etoxicarboniloximetilo; 2-21. 4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-2-propil-1 - {4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil} -metilimidazole-5-carboxilato de isopropoxicarboniloximetilo; 2-23. 4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-2-propil-l- {4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil} -metilimidazole-5-carboxilato de l-(etoxicarboniloxi)etilo; 2-25. 4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-2-propil-l - {4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil} -metilimidazole-5-carboxilato de l-(isopropoxicarboniloxi)etilo; 2-69. 2-etil-4-(l-hidroxi-l-metiletil)-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil}-metilimidazole-5-carboxilato de pivaloiloximetilo; 2-73. 2-etil-4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-2-propil-1 - {4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil}metilimidazole-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-l ,3-dioxolan-4-il)-metilo; 3-1. 1 -[(2 ’ -carboxifeniI-4-il)metiI]-4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-2-propilimidazole- 5-carboxilato de pivaloiloximetilo; 3-25. 1 -[(2 ’-carboxibifenil-4-il)metil]-4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-2-propil-imidazole-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolan-4-il)metilo; e 3-26. 1 - [(2 ’ -carboxifenil-4-il)metil] -4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-2-propilimidazole-5-carboxilato de ftalidilo; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos do presente invento podem ser preparados por uma variedade de métodos bem conhecidos na técnica para a preparação de compostos deste tipo.

Por exemplo, em termos gerais, os compostos podem ser preparados fazendo reagir um composto de fórmula (II): na qual: R1 é como definido anteriormente e Rd representa um grupo de fórmula R2 . ——R3 Àr* em que R2, R3 e R4 são como definidos anteriormente, ou Rd representa um grupo de fórmula -COORf em que Rf representa um grupo de protecção carboxi, Rd representa um grupo de fórmula -COR2, em que R2 é como definido anteriormente, ou Rd representa um grupo ciano; e

Re representa um grupo ciano, um grupo carboxi ou um grupo de fórmula -COOR , em que R é como definido anteriormente, com um composto de fórmula (III):

X

X TS ^ ~ (/bfárf

m 6 7 na qual: R é como definido anteriormente; R representa um grupo carboxi protegido, um grupo ciano, um grupo tetrazol-5-ilo protegido, um grupo carbamoilo ou um grupo alquilcarbamoilo; e X representa um átomo de halogénio; para dar um composto de fórmula (IV):

em que Rd, Re, R1, R6 e R7a são como definidos anteriormente; e em qualquer ordem, removendo grupos de protecção, e, se necessano. convertendo o referido grupo Rd num grupo de fórmula R? —C—R3 OR* em que R2, R3 e R4 são como definidos anteriormente, e, se necessário, convertendo o referido grupo Re num grupo R5, convertendo o referido grupo R7a num grupo R7, ou alquilando ou acilando um grupo hidroxi em R4, para dar um composto de fórmula (I); e opcionalmente salificando ou esterificando o produto.

De preferência, Re representa um grupo carboxi protegido, quando R7a representa um grupo carboxi protegido, um grupo ciano, um grupo tetrazolilo protegido, um grupo carbamoilo ou um grupo alquilcarbamoilo, e Rc representa um grupo ciano quando R7a representa um grupo carboxi protegido ou um grupo tetrazolilo protegido.

Com mais detalhe, os compostos do presente invento podem ser preparados como descrito em seguida nos Esquemas de Reacção de A a F.

Esquema de Reaccão A:

Neste Esquema de Reacção, um composto de fórmula (I) é preparado fazendo reagir um ácido imidazole-5-carboxílico ou seu éster da fórmula (V) com um haleto bifenilmetilo de fórmula (III), e depois, se desejado, removendo os grupos de protecção, convertendo o grupo de fórmula -COOR5a em -42- f ,

! Λ qualquer outro grupo apresentado por R5, convertendo o grupo representado por R7a em qualquer outro grupo representado por R7 e/ou alquilando ou acilando um grupo hidroxi em R4, como se mostra em seguida:

No Esquema de reacção anterior, R1, R2, R3, R4, R5, R5a, R6, R7, R7a e X são como definidos anteriormente, e R5a representa de preferência um grupo diferente de um átomo de hidrogénio.

Onde R7a representa um grupo carboxi protegido, o grupo de protecção pode ser qualquer dos resíduos éster ilustrados anteriormente em relação a R5a e R7. Alternativamente, R7a pode ser um grupo carbamoilo ou um grupo carbamoilo substituído de fórmula -CONHR, em que R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono, por exemplo qualquer dos grupos ilustrados anteriormente em relação aos grupos alquilo tendo 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos de tais grupos carbamoilo que podem ser representados por R7a incluem os grupos carbamoilo, metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, propilcarbamoilo, butilcarbamoilo, t-butilcarbamoilo, pentilcarbamoilo, t-pentilcarbmoilo, e hexilcarbamoilo, dos quais os grupos carbamoilo, t-butilcarbamoilo e t-pentilcarbamoilo são preferidos. Onde R7a representa um grupos tetrazolilo protegido , o grupo de protecção pode ser qualquer grupo de protecção utilizado habitualmente para proteger grupos tetrazolilo em compostos convencionais deste tipo. Exemplos de grupos de protecção adequados incluem os grupos aralquilo definidos e exemplificados anteriormente em relação aos grupos éster para R7, mas é preferível um grupo benzilo, difenilmetilo (benzidrilo) ou trifenilmetilo (grupo tritilo), mais preferencialmente um grupo tritilo. X representa um átomo de halogénio, de preferência um átomo de cloro, bromo ou iodo).

Na Fase AI deste esquema de reacção, um composto de fórmula (ia) é preparado fazendo reagir um composto imidazol-5-carboxilato de fórmula (V) com um composto bifenil-metilo de fórmula (III). A reacção normalmente e de preferência tem lugar num solvente inerte e de preferência na presença de uma base. A reacção é normalmente e de preferência efectuada na presença de -44-

um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, contando que não tenha nenhum efeito adverso na reacção ou nos reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo menos em parte. Exemplos de solventes adequados incluem:

Hidrocarbonetos, de preferência hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno ou tolueno; éteres, tais como tetrahidrofurano ou dioxano; alcoóis, tais como metanol, etanol ou t-butanol; amidas, tais como N.N-dimetilacetamida, N.N-dimetilformamida ou N-metil-2-pirrolidinona; cetonas, tais como acetona ou cetona éter metilo; nitrilos, tais como acetonitrilo; e sulfóxidos, tais como sulfóxido dimetilo. Destes, preferimos as amidas, cetonas, nitrilos e sulfóxidos. A natureza da base empregue na reacção não é crítica da mesma maneira, e qualquer base capaz de fazer reacção com o ácido H-X pode ser utilizada nesta reacção. Exemplos preferidos de bases que podem ser utilizadas: carbonato metal alcalino, tais como carbonato de sódio ou carbonato de potássio; hidretos de metal alcalino, tais como hidreto de sódio, hidreto de potássio ou hidreto de lítio; alcóxidos de metal alcalino, tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, t-butóxido de potássio ou metóxido de litio, e hidrogenocarbonatos de metal alcalino, tais como hidrogenocarbonato de sódio ou hidrogenocarbonatos de potássio. Destes, preferimos os carbonatos de metal alcalino, hidretos de metal alcalino ou alcóxidos de metal alcalino. A reacção pode ter lugar numa larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é crítica para o invento. Em geral, achamos conveniente efectuar a reacção a uma temperatura de desde -10°C até 100°C, mais preferencialmente desde 0°C até 80°C. O tempo requerido para a reacção também pode variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura e a natureza dos reagentes e do solvente empregue. Porém, contando que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas realçadas anteriormente, um período de desde 30 minutos até 24 horas, mais preferencialmente desde 1 até 16 horas, será normalmente suficiente.

Depois da reacção estar completa, o composto de fórmula (Ia) desejado pode ser recuperado da mistura de reacção pelos meios convencionais. Por exemplo, uma recuperação adequada compreende: remoção do solvente por destilação sob pressão reduzida; mistura do resíduo com água; extracção do resíduo com solvente imiscível na água , tal como acetato de etilo; secagem do extracto sobre, por exemplo, sulfato de sódio anidro, e libertação do produto do solvente por destilação. O produto resultante pode, se necessário, ser purificado por meios convencionais, por exemplo, por recristalização, ou as várias técnicas de cromatografia, nomeadamente cromatografia preparativa de camada fina ou coluna cromatográfica.

Fase A2 pode compreender qualquer uma ou (se apropriado) mais das seguintes reacções: (i) remoção dos grupos de protecção carboxi quer selectivamente ou não-selectivamente do grupo de fórmula -COOR5a e/ou o grupo R7a, para converte-lo ou os num grupo carboxi livre como representado por R ou R , respectivamente, (ii) esterificação de qualquer grupo carboxi livre para fornecer um éster do grupo, por exemplo como ilustrado anteriormente em relação a R ; (iii) convertendo um tal grupo carboxi livre representado por R5 para um grupo de fórmula -CONR8R9; (iv) remoção do grupo de protecção tetrazolilo; (v) conversão de um grupo ciano representado por R7a para um grupo tetrazolilo; (vi) conversão de um grupo monoalquilcarbamoilo ou um grupo carbamoilo representado por R7a primeiro para m grupo ciano e depois para um grupo tetrazolilo; (vii) onde R4 representa um grupo acilo alifático o qual pode ser visto como um grupo de protecção hidroxi, a remoção do grupo de protecção para produzir um composto no qual R4 representa um átomo de hidrogénio; e (viii) onde R4 representa um átomo de hidrogénio, alquilando ou acilando este grupo. (i) Remoção dos grupos de protecção carboxi A natureza da reacção empregue para remover o grupo de protecção carboxi dependerá, claro, da natureza do grupo a ser removido e tais reacções são bem conhecidas no campo da síntese orgânica.

Por exemplo, onde o grupo de protecção carboxi é um grupo aralquilo, tal como um grupo benzilo ou p-nitrobenzilo, o grupo de protecção pode ser removido por redução catalítica, na presença de um hidrogénio, o qual pode estar sob pressão atmosférica ou pressão superatmosférica, por exemplo até 5 atmosferas de pressão. A reacção normalmente e de preferência toma lugar num solvente inerte (de preferência um álcool, tal como metanol ou etanol, ou um ácido carboxílico, tal como ácido acético) e na presença de um catalisador. Qualquer catalisador habitualmente utilizado para hidrogenação catalítica ou redução pode igualmente ser empregue aqui, de preferência paládio sobre carvão ou óxido de platina. í

Onde o grupo de protecção carboxi é um grupo t-butilo ou difenilmetilo, pode ser removido pela reacção do composto protegido com um ácido (de preferência um ácido mineral, tal como cloreto de hidrogénio ou ácido sulfurico, ou um ácido orgânico, tal como ácido trifluoroacético, ácido metano-sulfónico ou ácido p-toluenossulfónico) num solvente inerte (de preferênica um álcool, tal como metanol ou etanol; um éter, tal como tetrahidrofurano ou dioxano; água; ou uma mistura de água e um ou mais dos solventes orgânicos anteriores).

Onde o grupo de protecção carboxi é um grupo sililo, este pode ser um grupo de fórmula -SiRdReRf, na qual Rd, Re e Rf são como definidos anteriormente. Neste caso, o grupo de protecção pode ser removido pela reacção do composto protegido com um ácido (de preferência um ácido mineral, tal como cloreto de hidrogénio, ou um ácido orgânico, tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metano-sulfónico ou ácido p-toluenossulfónico) ou com um sal de flúor, tal como fluoreto de tetrabutilamónio. A reacção normalmente e de preferência tem lugar num solvente inerte (de preferência : um éter, tal como tetrahidofurano ou dioxano; um álcool, tal como metanol ou etanol; uma amida, tal como N.N-dimetilformamida ou N.N-dimetilacetamida; água; ou uma mistura de água e um ou mais dos solventes orgânicos anteriores).

Onde o grupo de protecção carboxi é um resíduo éster, o grupo de protecção pode ser removido por hidrólise utilizando uma base (de preferência um hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, ou um carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de sódio ou carbonato de potássio) num solvente inerte (de preferência um álcool, tal como metanol on etanol; um éter, tal como tetrahidrofurano ou dioxano; égua; ou uma mistura de água e um ou mais dos solventes orgânicos anteriores). Onde R4 representa um grupo acilo, é removido simultaneamente no decurso desta reacção. A reacção pode tomar lugar numa larga gama de temperaturas, e a temperatura precisa de reacção não é crítica para o invento. Em geral, achamos conveniente efectuar a reacção a uma temperatura de desde 0°C até 100°C, mais preferencialmente desde cerca da temperatura ambiente até 60°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e da natureza dos reagentes e solventes empregues. Porém, contando que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas realçadas anteriormente, um período de desde 30 minutos até 24 horas, mais preferencialmente desde 1 até 16 horas, será normalmente suficiente.

Depois da reacção estar completa, o composto desejado pode ser recuperado por meios convencionais, a natureza dos quais dependerá da natureza da reacção de desprotecção. Por exemplo, onde a desprotecção for efectuada por redução catalítica, o produto desejado pode ser recuperado por filtração do catalisador e depois destilação do solvente. Onde a desprotecção for efectuada utilizando um ácido, o produto desejado pode ser recuperado recolhendo o precipitado num sistema de reacção por filtração ou pela concentração da mistura de reacção. Onde a desprotecção for efectuada por hidrólise alcalina, o produto desejado pode ser recuperado destilando o solvente e depois neutralizando o resíduo com um ácido aquoso, depois do que o precipitado no solvente aquoso pode ser recolhido por filtração; altemativamente, pode ser recuperado neutralizando a camada aquosa obtida pela extracção da mistura de reacção com um solvente orgânico imiscível na água (tal como acetato de etilo ou éter dietílico), a extracção da solução neutralizada com solvente orgânico imiscível na água (tal como acetato de etilo), e depois destilando o solvente. O produto de ,.ί*, ^ reacção pode, se necessário, ser purificado adicionalmente por meios convencionais, por exemplo por recristalização ou por várias técnicas cromatográficas, nomeadamente cromatografia de camada fina preperativa ou coluna cromatográfica.

Cada um dos grupo de protecção representados por R5a e R7a pode ser eliminado selectivamente por escolha apropriada dos grupos de protecção e das condições de reacção específicas empregues para os remover, como é bem sabido dos técnicos. (ii) Esterificacão

Onde um composto contendo um ou mais grupos carboxi livre é produzido, este grupo ou estes grupos podem ser esterificados, por métodos bem conhecidos na química orgânica. Por exemplo, a reacção pode ser efectuada pela reacção do ácido carboxílico correspondente com um composto de fórmula, R5b-Y [na qual R5b pode representar qualquer dos grupos definidos anteriormente para R5a diferentes de um átomo de hidrogénio, e Y representa um átomo de halogénio, tal como um átomo de cloro, bromo ou iodo, um grupo de fórmula -0S03R5b (na qual R5b é como definido anteriormente) ou um grupo sulfoniloxi, tal como um grupo metanossulfoniloxi ou p-toluenossulfoniloxi]. A reacção é efectuada na presença de uma base, por exemplo: uma amina orgânica, tal como trietilamina, piridina ou N-metil-morfolina; um carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de sódio ou carbonato de potássio; ou um hidrogenocarbonato de metal alcalino, tal como hidrogenocarbonato de sódio ou hidrogencarbpnato de potássio. Também é normalmente e de preferência efectuado num solvente inerte (de preferência: uma amida como N.N-dimetilformamida ou N.N-dimetil-acetamida; um hidrooarboneto halogenado, de preferência um hidrocarboneto alifático halogenado, tal como cloreto de metileno; uma cetona, tal como ou cetona etilo metilo; ou um éter, tal como tetrahidrofurano ou dioxano). Onde o grupo éster desejado é um grupo alquilo, a reacção pode ser efectuada fazendo reagir o ácido carboxílico com um sulfato de dialquilo correspondente. A reacção tem lugar numa larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é crítica para o invento. Em geral, achamos conveniente efectuar a reacção a uma temperatura de desde 0°C até 120°C, mais preferencialmente desde 20°C até 80°C. O tempo requerido para a reacção também pode variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e da natureza dos reagentes e solventes empregues. Porém, contando que a reacção seja efectuada sob condições preferidas realçadas anteriormente, um período de desde 30 minutos até 24 horas, mais preferencialmente desde 1 até 16 horas, será normalmente suficiente.

Onde um grupo de protecção carboxi for um grupo alquilo Ci-C6, a reacção da esterificação pode ser efectuada pela reacção do ácido carboxílico correspondente com um álcool Ci-Cô, tal como metanol, etanol, propanol ou hexanol, na presença de um catalisador ácido, tal como cloreto de hidrogénio ou ácido sulfurico, num solvente inerte (por exemplo: um dos alcoóis CrC6 que podem ser utilizados como materiais de partida descritos anteriormente; um hidrocarboneto de halogénio, tal como cloreto de metileno; ou um éter, tal como tetrahidrofurano ou dioxano) a uma temperatura de desde 0°C até 100°C durante um período de desde 1 até 24 horas, ou pela reacção de um ácido carboxílico correspondente com um agente de halogenação (por exemplo pentacloreto de sódio, cloreto de tionilo ou cloreto de oxalilo) num solvente inerte (por exemplo: um hidrocarboneto halogenado, tal como cloreto de metileno; um éter, tal como tetrahidrofurano ou dioxano; ou um hidrocarboneto aromático, tal como benzeno ou tolueno) a uma temperatura de cerca da temperatura ambiente durante um período de desde 30 minutos até 5 horas para produzir o haleto de acilo _ 51 l/Αη correspondente, o qual é então feito reagir com o álcool correspondente num solvente inerte (por exemplo benzeno ou cloreto de metileno) na presença de uma base (por exemplo trietilamina; porém, no caso de éster t-butílico, t-butóxido de potássio é utilizado como a base preferida) a uma temperatura de cerca da temperatura ambiente durante um período de desde 30 minutos até 10 horas. O composto de sejado pode ser recuperado por meios convencionais, por exemplo, por um método semelhante ao descrito na Fase AI. (iif) Formação de um grupo carbamoilo

Conversão de um grupo carboxi representado por R5 num grupo de fórmula -CONR8R9, no qual R8 e R9 são como definidos anteriormente, podem ser efectuados utilizando métodos bem conhecidos, por exemplo fazendo reagir o composto ácido carboxílico, no qual o grupo R7 é protegido, com um composto de fórmula (VI):

R8R9NH na qual Re e R9 são como definidos anteriormente).

Esta reacção consiste na formação de uma ligação peptídica e é geralmente bem conhecida na química sintética orgânica. Pode ser efectuada num solvente inerte (de preferência um hidrocarboneto halogenado, mais preferencialmente um hidrocarboneto alifático halogenado, tal como cloreto de metileno ou clorofórmio; um éster, tal como acetato de etilo, um éter, tal como tetrahidrofurano ou dioxano; ou uma amida, tal como N.N-dimetilacetamida ou N.N-dimetil-formamida) na presença de um agente de condensação.

Exemplos de agentes de condensação que podem ser utilizados nesta reacção incluem: carbodiimidas, tais como N.N-diciclohexilcarbodiimida ou hidrocloreto de l-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida; compostos -52-

fosforilo, tais como difenilfosforil azida ou cianeto de dictilfosforilo; carbonildiimidazole; e trifenilfosfína-azodicarboxilato de dietilo. Destes, preferimos as carbodiimidas e difenilfosforil azida. Onde um composto fosforilo é utilizado, a reacção é de preferência efectuada na presença de uma amina terciária, tal como trietilamina ou N-metil-morfolina.

Altemativamente, a reacção nesta fase pode ser cumprida fazendo reagir o ácido carboxílico com um cloroformato alquilo inferior, tal como cloroformato de etilo ou cloroformato de isobutilo, na presença de uma amina terciária, tal como trietilamina ou N-metilmorfolina, para produzir um anidrido de ácido misto, ou pela reacção de ácido carboxílico com N-hidroxi-benzotriazole ou p-nitrofenol ou semelhantes na presença de uma carbodiimida; tal como N,N-diciclohexil-carbodiimida, para produzir o correspondente éster activo, e subsequentemente fazendo reagir o anidrido de ácido misto ou o éster activo com um composto amina de fórmula (VI).

Como alternativa adicional, a reacção nesta fase pode ser efectuada fazendo reagir o ácido carboxílico com um agente de halogenação, tal como pentacloreto de fórsforo, cloreto de oxalilo ou cloreto de tionilo, num solvente inerte (por exemplo: um hidrocarboneto halogenado, tal como cloreto de metileno, um éter, tal como tetrahidrofurano ou dioxano; ou um hidrocarboneto aromático, tal como benzeno ou tolueno) para dar o haleto de acilo correspondente, e então fazer reagir o haleto de acilo com o composto amina de fórmula (VI).

Todas estas reacções podem ter lugar numa larga gama de temperaturas, e a temperatura precisa de reacção não é crítica para o invento. Em geral, achamos conveniente efectuar a reacção a uma temperatura de desde -20°C até 100°C, mais preferencialmente desde -5°C até 50°C. O tempo requerido para a reacção também pode variar largamente, dependendo de muitos factores, -53- nomeadamente a temperatura de reacção e da natureza dos reagentes e solvente empregues. Porém, contando que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas realçadas anteriormente, um período de desde 30 minutos até 24 horas, mais preferencialmente desde 1 até 16 horas será normalmente suficiente.

Depois da reacção estar completa, o produto de reacção pode ser recuperado a partir da mistura de reacção por meios convencionais. Por exemplo, materiais insolúveis no sistema de reacção são filtrados; um solvente orgânicos imiscível na água, tal como acetato de etilo, e água são adicionados ao filtrado; a camada de solvente orgânico é separada e seca sobre agente de secagem, tal como sulfato de magnésio anidro; e depois o solvente é destilado para deixar o produto desejado. O produto de reacção pode, se necessário, ser purificado adicionalmente por meios convencionais, por exemplo por recristalização ou por várias técnicas de cromatografia, nomeadamente cromatografia de camada fina preparativa ou coluna cromatográfica. fiv) Remoção de grupos de protecção tetrazolilo

Isto pode ser cumprido pela reacção do composto protegido por um ácido. A reacção é normalmente e de preferência efectuada num solvente inerte. A reacção é normalmente e de preferência efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, contando que não tenha efeitos adversos na reacção ou nos reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo menos em parte. Exemplos de solventes adequados incluem: água; ácido orgânico, tal como ácido acético; um éter, tal como tetrahidrofurano ou dioxano; um álcool, tal como metanol etanol ou t-butanol; uma cetona, tal como acetona ou metil etil cetona; ou uma mistura de quaisquer dois ou mais destes solventes. Destes, preferimos água, um ácido orgânico, iim álcool ou uma sua mistura. Não existe particular limitação na natureza do ácido utilizado na reacção, contando que possa funcionar normalmente como um ácido Bronsted. Exemplos preferidos de tais ácidos incluem: ácidos orgânicos, tal como ácido acético, ácido fórmico, ácido oxalico, ácido metanossulfónico, ácido g-toluenos-sulfónico ou ácido trifluoroacético, e ácidos orgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfurico ou ácido fosfórico. Destes, preferimos ácido acético, ácido fórmico, ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico. A reacção pode tomar lugar numa larga gama de temperaturas, e a temperatura precisa não é crítica para o invento. Em geral, achamos conveniente efectuara reacção a uma temperatura de desde -10°C até 120°C, mais preferencialmente desde 0°C até 100°C. O tempo requerido para a reacção também pode variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes e do solvente empregue. Porém, contando que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas realçadas anteriormente, um período de desde 0,5 até 24 horas, mais preferencialmente desde 1 até 16 horas, será habitualmente suficiente.

Depois da reacção estar completa, o produto desejado desta reacção pode ser recuperado a partir da mistura de reacção pelos meios convencionais. Por exemplo, depois da destilação do solvente, o resíduo é dissolvido em água e um solvente orgânico imiscível em água. A camada orgânica contendo o composto desejado é separada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Depois da destilação do solvente, pode ser obtido o composto desejado. O produto da reacção pode, se necessário, ser adicionalmente purificado por meios convencionais, por exemplo por recristalização ou pelas várias técnicas de -55-

tsísls. 1 cromatografía, nomeadamente oromatografla preparativa dc camada fina ou coluna cromatográfica. (v) Conversão do grupo ciano num grupo tetrazolilo

Nesta fase, um grupo ciano é convertido num grupo tetrazolilo pela reacção do composto ciano com um azeto de metal alcalino.

A reacção é normalmente e de preferência efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, contando que não tenha efeito adverso na reacção ou nos reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo menos em parte. Exemplos de solvente adequados incluem: amidas, tais como N.N-dimetilformamida ou N.N-dimetilacetamida; éteres, tais como dioxano ou 1,2-dimetoxietano; e sulfóxidos, tais como sulfóxido de dimetilo.

Exemplos de azetos de metal alcalino adequadas incluem azeto de lítio, azida de sódio e azeto de potássio, das quais é preferida a azeto de sódio. Não existe particular restrição na quantidade de azeto de metal alcalino empregue, mas geralmente preferimos utilizar desde 1 até 5 equivalentes, mais preferencialmente desde 1 a 3 equivalentes, da azeto de metal alcalino por equivalente do composto ciano.

Também preferimos efectuar a reacção na presença de um haleto de amónio, por exemplo lluoreto de amónio, cloreto de amónio ou brometo de amónio, dos quais é preferido cloreto de amónio. Não existe particular restrição na quantidade de haleto de amónio empregue, mas geralmente preferimos utilizar 0,5 até 2 equivalentes, mais preferencialmente desde 1 até 1,2 equivalentes, do haleto de amónio por equivalente do composto de ciano. -56-

A reacção pode ter lugar numa larga gama de temperaturas, e a temperatura precisa de reacção não é crítica para o invento. Em geral, achamos conveniente efectuar a reacção a uma temperatura de desde 70 até 150°C, mais preferencialmente desde 80 até 120°C. O tempo requerido para a reacção também pode variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes e solventes empregues. Porém, contando que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas realçadas anteriormente, um período de desde 10 horas até 7 dias, mais preferencialmente 1 até 5 dias, será habitualmente suficiente.

Altemativamente, o grupo ciano pode ser convertido num grupo tetrazolilo fazendo reagir o composto ciano com uma azeto de trialquilo estanho ou azeto de triarilo estanho, e depois tratando o composto de estanho resultante com um ácido, uma base ou um fluoreto de metal alcalino. A reacção do composto ciano com um azeto de trialquilo estanho ou azeto de triarilo estanho é normalmente e de preferência efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, contando que não tenha efeito adverso na reacção ou nos reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo menos em parte. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos, os quais podem ser hidrocarbonetos alifáticos ou aromáticos, tais como benzeno, tolueno, xileno ou heptano; hidrocarbonetos halogenados, especialmente hidrocarbonetos alifáticos halogenados, tais como 1,2-dicloroetano ou clorofórmio; éteres, tais como dioxano ou 1,2-dimetoxietano; amidas, tais como N.N-dimetilformamida ou N.N-dimetilacetamida; e ésteres, tais como acetato de etilo ou acetato de butilo.

Apesar de não haver particular limitação na natureza da azeto de trialquilo estanho, ou triarilo estanho, e qualquer um de tais compostos habitualmente utilizados nas reacções deste tipo podem igualmente ser aqui empregues, geralmente preferimos utilizar: uma azeto de trialquilo estanho no qual cada um dos grupos alquilo (os quais podem ser idênticos ou diferentes, apesar de serem de preferência idênticos) têm desde 1 até 4 átomos de carbono, por exemplo azeto de trimetilo estanho ou azeto de tributilo estanho; ou um azeto de triarilo estanho na qual cada um dos grupos arilo (os quais podem ser idênticos ou diferentes, apesar de eles serem de preferência idênticos) são como definidos anteriormente em relação aos grupos arilo do grupo ariltioalquilo anterior, de preferência um grupo fenilo ou fenilo substituído, por exemplo azeto de trifenilo estanho ou azeto de tritolilo estanho. A quantidade de azeto de trialquilo estanho ou azeto de triarilo estanho empregue não é crítica, apesar de uma quantidade de desde 1 até 3 equivalentes por equivalente de composto ciano ser preferida, e desde 1 até 2 equivalentes ser mais preferida. A reacção do composto ciano com azeto de trialquilo estanho ou azeto de triarilo estanho podem ter lugar numa larga gama de temperaturas, e a temperatura precisa de reacção não é crítica para o invento. Em geral, achamos conveniente efectuar a reacção a uma temperatura de desde 60 até 150°C, mais preferencialmente desde 80 até 120°C. O tempo requerido para a reacção também pode variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente da temperatura de reacção e da natureza dos reagentes e solventes empregues. Porém, contando que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas realçadas anteriormente, um período de 8 horas até 7 dias, mais preferencialmente desde 1 até 5 dias, será habitualmente suficiente. O composto que contém estanho produzido por esta reacção é então tratado com um ácido, uma base ou um fluoreto de metal alcalino, para o converter no composto tetrazolilo desejado. Qualquer ácido, base ou fluoreto de -58-

metal alcalino habitualmente utilizado para este. tipo de rcacção pode ser utilizado nesta reacção, e exemplos de compostos adequados incluem: ácidos, especialmente ácidos minerais, tais como ácido clorídrico ou ácido sulfiírico; bases, especialmente bases inorgânicas, tais como carbonatos de metal alcalino e hidrogenocarbonatos (por exemplo carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio ou hidrogenocarbonato de potássio) ou hidróxidos de metal alcalino (por exemplo hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio); e fluoretos de metal alcalino, tais como fluoreto de lítio, fluoreto de sódio ou fluoreto de potássio. A reacção é normalmente e de preferência efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, contando que não tenha efeito adverso na reacção ou nos reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo menos em parte. Exemplos de solventes adequados incluem aqueles referidos anteriormente para a reacção do composto ciano com azeto de trialquilo estanho ou azeto de triarilo estanho e outros solventes, tais como alcoóis (por exemplo metanol ou etanol), água ou alcoóis aquosos. A reacção pode ter lugar numa larga gama de temperaturas, e a temperatura precisa de reacção não é crítica para o invento. Em geral, achamos conveniente efectuar a reacção a uma temperatura de desde 0°C até 100°C, de preferência cerca da temperatura ambiente. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e da natureza dos reagentes e solvente empregues. Porém, contando que a reacção seja efectuada sob condições preferidas realçadas anteriormente, um período de desde 30 minutos até 3 dias, mais preferencialmente desde 1 até 24 horas, será habitualmente suficiente.

Uma método alternativo adicional para conversão de um grupo ciano num grupo tetrazolilo é para fazer reagir o composto ciano com haleto de trialquilo estanho ou triarilo estanho, na presença de uma azeto de metal alcalino, depois do que o composto estanho resultante é tratado com um ácido, uma base ou um fluoreto de metal alcalino. A reacção do composto ciano com haleto de trialquilo estanho ou haleto de arilo estanho na presença de uma azeto de metal alcalino é normalmente e de preferência efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, contando que não tenha efeitos adversos na reacção ou nos reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo menos em parte. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos, os quais podem ser hidrocarbonetos alifáticos ou aromáticos, tais como benzeno, tolueno, xileno ou heptano; hidrocarbonetos halogenados, especialmente hidrocarbonetos alifáticos halogenados, tais como 1,2-dicloroetano ou clorofórmio; éteres, tais como dioxano ou 1,2-dimetoxietano; cetonas, tais como acetona ou metil etil cetona; amidas, tais como N.N-dimetilformamida ou N.N-dimetilacetamida: e ésteres, tais como acetato de etilo ou acetato de butilo.

Apesar de não haver particular limitação na natureza do haleto de alquilo estanho ou triaril estanho, e qualquer de tais compostos normalmente utilizado nas reacções deste tipo poderem igualmente ser aqui empregues, geralmente preferimos utilizar: um haleto de trialquilo estanho no qual cada um dos grupo alquilo (os quais podem ser idênticos ou diferentes, apesar de serem de preferência idênticos) têm desde 1 até 4 átomos de carbono, por exemplo cloreto de trimetilo estanho, brometo de trimetilo estanho, cloreto de etilo estanho ou cloreto de tributilo estanho; ou um haleto de triarilo esranho no qual cada um dos grupos arilo (os quais podem ser idênticos ou diferentes, apesar de serem de preferência idênticos) é como definido anteriormente em relação aos grupos arilo dos grupos ariltioalquilo anteriores, de preferência um grupo fenilo ou fenilo substituído, por exemplo cloreto de trifenilo estanho ou cloreto de tritolilo -60- estanho. A quantidade de haleto de trialquilo estanho ou halcto de triarilo estanlio empregue não é crítica, apesar de uma quantidade de desde 1 até 3 equivalentes por equivalente de composto ciano é preferida, e desde 1 até 2 equivalentes seja mais preferida. Não existe particular restrição na azeto de metal alcalino que é também empregue nesta reacção. Exemplos incluem azeto de lítio, azeto de sódio e azeto de potássio, das quais é preferida a azeto de sódio. A quantidade de azeto de metal alcalino empregue não é crítica, apesar de uma quantidade de desde 1 até 3 equivalentes por equivalente de composto ciano ser preferida, e desde 1 até 2 equivalentes ser mais preferida. A reacção do composto ciano com haleto com o haleto trialquilo estanho ou haleto triarilo estanho na presença de uma azeto de metal alquilo pode ter lugar numa larga gama de temperaturas, e a temperatura precisa de reacção não é crítica para o invento. Em geral, achamos conveniente efectuar a reacção a uma temperatura de desde 60 até 150°C, mais preferencialmente desde 80 até 120°C. O tempo requerido para a reacção também pode variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e da natureza dos reagentes e solvente empregues. Porém, contando que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas realçadas anteriormente, será normalmente suficiente um período de 8 horas até 7 dias, mais preferencialmente desde 1 até 5 dias. O composto que contém estanho produzido por esta reacção é então tratado com um ácido, uma base ou um fluoreto de metal alcalino, para o converter no desejado composto tetrazolilo. A reacção é essencialmente a mesma que a reacção do composto que contém estanho (produzida pela reacção do composto ciano com uma azeto de trialquilo estanho ou azeto de triarilo estanho) com um ácido, uma base ou um fluoreto de metal alcalino, e pode ser cfcctuada utilizando os mesmos solventes e condições de reacção. ('vi') Conversão de um grupo alquilearbamoilo ou um grupo carbamoilo num grupo ciano

Para converter um grupo alquilearbamoilo num grupo ciano, o composto alquilearbamoilo é feito reagir com um composto halogénio capaz de actuar como agente de halogenação, de preferência agente de cloração, por exemplo cloreto de oxalilo, oxicloreto de fósforo ou cloreto sulfonilo. Não existe particular restrição na quantidade de composto halogénio empregue, apesar de geralmente acharmos que seja conveniente utilizar desde 1 até 3 equivalentes, mais preferencialmente desde 1 até 2 equivalentes, por equivalente do composto alquilearbamoilo. A reacção é normalmente e de preferência efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, contando que não tenha efeito adverso na reacção ou nos reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo menos em parte. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos, os quais podem ser hidrocarbonetos alifáticos ou aromáticos, tais como benzeno, tolueno, xileno ou heptano; hidrocarbonetos halogenados, especialmente hidrocarbonetos alifáticos halogenados, tais como cloreto de metileno ou clorofórmio; éteres, tais como dioxano, tetrahidrofurano ou éter dietílico; e ésteres, tais como acetato de etilo ou acetato de butilo. A reacção pode ter lugar numa larga gama de temperaturas, e a temperatura precisa de reacção não é crítica para o invento. Em geral, achamos conveniente efectuar a reacção a uma temperatura de desde -10 até 100°C, mais preferencialmente desde 0 até 50°C. O tempo requerido para a rcacção também pode variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Porém, contando que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas realçadas anteriormente, um período de desde 10 minutos até 16 horas, mais preferencialmente desde 30 minutos até 6 horas, será habitualmente suficiente.

Para converter um grupo carbamoilo num grupo ciano, o composto carbamoilo é feito reagir com um agente de desidratação, por exemplo anidrido acético, anidrido trifluoroacético, anidrido metanossulfónico, anidrido trifluorometanossulfónico, cloreto de oxalilo ou cloreto de sulfonilo, na presença de uma amina orgânica, por exemplo trietilamina, piridina ou N-metilmorfolina. A reacção é normalmente e de preferência efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, contando que não tenha efeito adverso na reacção ou nos reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo menos em parte. Exemplos de solvente adequados incluem: hidrocarbonetos, os quais poder ser hidrocarbonetos alifáticos ou aromáticos, tais como benzeno, tolueno, xileno ou heptano; hidrocarbonetos halogenados, especialmente hidrocarbonetos alifáticos halogenados, tais como cloreto de metileno ou clorofórmio, éteres, tais como dioxano, terahidrofurano ou éter dietílico; e ésteres, tais como acetato de etilo ou acetato de butilo. A reacção pode ter lugar numa larga gama de temperaturas, e a temperatura precisa de reacção não é critica para o invento. Em geral, achamos conveniente efectuar a reacção a uma temperatura de desde -10 até 100°C, mais preferencialmente desde 0 até 50°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a -63-

temperatura de reacção e da natureza dos reagentes c solvente empregues. Porem, contando que a reacção seja efectuada sob condições preferidas realçadas anteriormente, um período de desde 10 minutos até 16 horas, mais preferencialmente desde 30 minutos até 6 horas, será habitualmente suficiente. O produto desejado destas reacções pode ser recuperado a partir da mistura de reacção por meios convencionais, por exemplo neutralizando a mistura com uma base fraca, tal como hidrogenocarbonato de sódio e depois trabalhando o produto de uma maneira semelhante à que é descrita na Fase AI do Esquema de Reacção A. O composto ciano obtido deste modo pode então ser convertido no composto tetrazolilo correspondente, utilizando qualquer das reacções descritas anteriormente. (viil Remoção dos grupos de proteccão hidroxi

Onde R4 representa um grupo acilo, o qual pode ser visto como um grupo de protecção hidroxi, o grupo de protecção é removido, para produzir um composto no qual R4 representa um átomo de hidrogénio. A natureza da reacção empregue para remover o grupo de protecção, claro, depende da natureza do grupo de protecção, como é bem sabido na técnica, e qualquer das muitas reacções bem conhecidas utilizadas para desprotecção dos compostos deste tipo podem igualmente ser aqui utilizadas.

Onde o grupo de protecção hidroxi é um grupo acilo alifático, um grupo benzoilo ou um grupo alcoxicarbonilo, pode ser removido tratando o composto protegido com uma base. -64-

Não existe particular limitação na natureza da base utilizada, contando que não afecte outras partes do composto. Exemplos preferidos de tais bases incluem: alcóxidos de metal, especialmente alcóxidos de metal alcalino, tais como metoxido de sódio; carbonatos de metal alcalino tais como carbonato de sódio ou carbonato de potássio; hidróxidos de metal alcalino, tais como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio; e amónia, a qual está de preferência na forma de uma solução de amoníaco aquoso ou solução de amoníaco concentrado em metanol. A reacção é normalmente e de preferência efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza de um solvente a ser empregue, contando que não tenha efeito adverso na reacção ou nos reagentes envolvidos, pelo menos em parte; Exemplos de solventes adequados incluem: água, solventes orgânicos, tais como alcoóis (por exemplo metanol, etanol ou propanol) ou éteres (por exemplo tetrahidrofurano ou dioxano); ou uma mistura de água e um ou mais destes solventes orgânicos. A reacção pode ter lugar numa larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é crítica para o invento. Em geral, achamos conveniente efectuar a reacção a uma temperatura de desde 0°C até 150°C, mais preferencialmente desde 0°C até 60°C. O tempo requerido para a reacção também pode variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente da temperatura de reacção e da natureza dos reagentes e solvente empregues. Porém, contando que a reacção seja efectuada sob condições preferidas realçadas anteriormente, um período de desde 1 até 20 horas, mais preferencialmente desde 1 até 16 horas, será habitualmente suficiente.

Depois de qualquer das anteriores reacções estar completa, o composto desejado do invento pode ser recuperado a partir da mistura de reacção pelos meios convencionais dependendo da natureza da reacção e do meio da reacção. Um exemplo de uma tal técnica compreende: neutralização da mistura de reacção apropriadamente; remoção de qualquer material insolúvel o qual pode existir na mistura, por exemplo por filtração; adição de solvente orgânico imiscível na água; lavagem com água; e finalmente destilação do solvente. O produto resultante pode, se necessário, ser purificado pelos meios convencionais, por exemplo, por recristalização, ou pelas várias técnicas cromatográficas, nomeadamente cromatografia preparativa de camada fina ou coluna cromatográfica.

Sob as condições utilizadas para a remoção do grupo de protecção hidroxi, simultaneamente desprotecção de um grupo carboxi protegido pode ter lugar ocasionalmente. (viiil Alquilacão e acilacão de grupos hidroxi A alquilação de um grupo hidroxi pode ser efectuada fazendo reagir o composto hidroxi com um haleto de alquilo no qual o grupo alquilo tem 1 ou 2 átomos de carbono, de preferência iodeto de metilo, iodeto de etilo ou brometo de etilo, ou um sulfato de dialquilo (no qual cada grupo alquilo tem 1 ou 2 átomos de carbono e pode ser idêntico ou diferente, apesar de serem de preferência idênticos), tais como sulfato de dimetilo ou sulfato de dietilo. A reacção é normalmente e de preferência efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, contando que não tenha efeito adverso na reacção ou nos reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo menos em parte. Exemplos de solventes adequados incluem: amidas, tais como N.N-dimetilacetamida ou N,N-metipirrolidina; cetonas, tais como acetona ou metil etil cetona; ou sulfóxidos, tais como sulfóxido de dimetilo. -66-

A reacção é efectuada na presença de uma base, a natureza da qual não é crítica, contando que não danifique os reagentes ou produtos. Exemplos preferidos de bases que podem ser utilizadas incluem hidretos de metal alcalino, tais como hidreto de sódio, hidreto de potássio ou hidreto de lítio. A reacção pode ter lugar numa larga gama de temperaturas, e precisa a temperatura de reacção não é crítica para o invento. Em geral, achamos conveniente efectuar a reacção a uma temperatura de desde 0°C até 12Q°C, mais preferencialmente desde 20°C até 80°C. O tempo requerido para a reacção também pode variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Porém, contando que a reacção seja efectuada sob condições preferidas realçadas anteriormente, um período de desde 30 minutos até 24 horas, mais preferencialmente desde 1 até 16 horas, será normalmente suficiente. A acilação de um grupo hidroxi pode também ser efectuada por métodos bem conhecidos habitualmente utilizada numa química orgânica sintética. Por exemplo, pode ser efectuada fazendo reagir o composto hidroxi com: um haleto alcanoilo, contendo desde 2 até 5 átomos de carbono, tais como cloreto de acetilo, cloreto de propionilo, brometo de butirilo ou cloreto de valerilo; um anidrido ácido carboxílico ou anidrido ácido carboxílico misturado, no qual o grupo derivado de ou cada ácido carboxílico contém desde 1 até 5, de preferência esde 2 até 5, átomos de carbono, tal como um anidrido misto de ácido fórmico, anidrido acético, anidrido propiónico ou anidrido valérico; um haleto alcoxicarbonilo, no qual o grupo alcoxi contém desde 1 até 4 átomos de carbono, tal como cloreto de metoxicarbonilo, brometo de metoxicarbonilo, cloreto de etoxicarbonilo, cloTeto de propoxicarbonilo ou cloreto de butoxicarbonilo; um haleto de arilcarbonilo, tal como cloreto de benzoilo ou brometo de benzoilo; ou -67- ίΜη 7 um cloreto de alquenoilo contendo desde 3 até 5 átomos de carbono, tal como cloreto deacriloilo, cloreto decrotonilo, cloreto de3-metil-2-butenoilo ou cloreto de 2-metil-2-butenoilo. A reacção é normalmente e de preferência efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, contando que não tenha efeito adverso na reacção ou nos reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo menos em parte. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos halogenados, especialmente hidrocarbonetos alifáticos halogenados; tais como cloreto de metileno ou clrofórmio; ésteres, tais como acetato de etilo; e éteres, tais como tetrahidrofurano ou dioxano. A reacção efectuada na presença de uma base, de preferência uma amina terciária, tal como trietilamina, piridina, dietilisopropilamina ou 4-dimetilaminopiridina. A reacção pode ter lugar numa larga gama de temperaturas, e a temperatura precisa de reacção não é crítica para o invento. Em geral, achamos conveniente efectuar a reacção a uma temperatura de desde -10°C até 120°C, mais preferencialmente desde 0°C até 80°C. O tempo requerido para a reacção pode também variarlargamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente da temperatura de reacção e da natureza dos reagentes e do solvente empregues. Porém, contando que a reacção seja efectuada sob condições preferidas realçadas anteriormente, um período de desde 30 minutos até 24 horas, mais preferencialmente desde 1 até 16 horas, será normalmente suficiente.

Depois de qualquer das anteriores reacções estar completa, o produto desejado pode ser recuperado a partir da mistura de reacção por meios convencionais. Por exemplo, um método de recuperação adequado é como já descrito para recuperação do produto da Fase AI. -68-

Esguema de Reacção B:

Compostos de fórmula (Ia) na qual R4 representa um átomo de hidrogénio, que é o mesmo que dizer compostos de fórmula (Ib), podem também ser preparados como se mostra no seguinte Esquema de Reacção B:

(IXI)

-69-

Nas fórmulas anteriores, R1, R2, R3, R5â, r7s e χ s~o comQ definidos anteriormente, e R5a representa de preferência um grupo diferente de um átomo de hidrogénio.

Na Fase Bl, um composto imidazole-5-carboxilato de fórmula (VII) é feito reagir um composto bifenilmetilo de fórmula (III), para dar um composto de formula (VIII). Esta reacçao e essencialmente a mesma que a da Fase AI no Esquema de Reacçao A, e pode ser efectuada utilizando os mesmos reagentes e condições de reacção.

Na Fase B2, um composto de fórmula (Ib) é preparado fazendo reagir um composto de fórmula (VIII) com um reagente Grignard de fórmula, R3a-Mg-X (na qual R3a representa qualquer dos grupos definidos anteriormente para R3, e X é como definido anteriormente). A reacção do composto de fórmula (VIII) com um reagente Grignard é normalmente e de preferência efectuado na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, contando que não tenha efeito adverso na reacção ou nos reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo menos em parte. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos, os quais podem ser alifáticos ou aromáticos, tal como hexano ou tolueno; hidrocarbonetos halogenados, especialmente hidrocarbonetos alifáticos halogenados, ais como cloreto de metileno ou 1,2-dicloroetano; e éteres, tais como tetrahidrofurano ou éter dietílico, dos quais os éteres e hidrocarbonetos halogenados são preferidos. A reacção tem lugar numa larga gama de temperaturas, e a temperatura precisa de reacção não é crítica para o invento. Em geral, achamos que é conveniente efectuar a reacção a uma temperatura de desde -50°C até -70- 100°C, mais preferencialmente desde - 10°C até 50°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Porém, contando que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas realçadas anteriormente, um período de desde 30 minutos até 24 horas, mais preferencialmente desde 1 até 16 horas, será normalmente suficiente.

Depois de qualquer das anteriores reacções estar completa, os compostos desejados de cada reacção podem ser recuperados a partir da mistura de reacção pelos meios convencionais. Por exemplo, um processo de recuperação adequado compreende: misturar a mistura de reacção com água ou com uma solução aquosa de cloreto de amónio; e agitando-a à temperatura ambiente, depois do que é extraído com um solvente imiscível na água, tal como acetato de etilo. O extracto pode então ser lavado com água e seco sobre um agente de secagem, tal como sulfato de magnésio anidro, depois do que o solvente é destilado; se necessário, o produto pode ser adicionalmente purificado por meios convencionais, por exemplo, por recristalização, ou por várias técnicas de cromatografia, nomeadamente cromatografia preparativa de camada fina ou coluna cromatográfica.

Esquema de Reacção C:

Compostos de fórmula (VIII), que são intermediários no Esquema de reacção B, podem ser preparados como se mostra no Esquema de Reacção C: -71- -71-

Nas fórmulas anteriores, R1, R2, R5a, R6, R7a e X são como definidas anteriormente, e R5a representa de preferência um grupo diferente de um átomo de hidrogénio.

Na Fase Cl deste Esquema de Reacção, um composto imidazole-5-carboxilato de fórmula (IX) é feito reagir com um composto bifenilmetilo de fórmula (III), para dar um composto dicarboxilato de fórmula (X). Esta reacção é essencialmente a mesma que a descrita anteriormente na Fase AI do Esquema de Reacção A, e pode ser efectuada utilizando os mesmos reagentes e condições de reacçao.

Na Fase C2 deste Esquema dc Rcaxcção, o composto dicarboxilato de Fórmula (X) obtido como se mostra na Fase Cl é feito reagir com cerca de um equivalente de um reagente de Grignard de fórmula R2aMgX (na qual X é como definido anteriormente e R2a representa qualquer dos grupos definidos anteriormente para R2) para dar o composto de fórmula (VIII). Estas reacções são essencialmente as mesmas que as descritas anteriormente na Fase B2 do Esquema de reacção B, e podem ser efectuadas utilizando os mesmos reagentes e condições de reacção.

Depois de qualquer das reacções anteriores estar completa, o produto desejado da reacção pode ser recuperado a partir da mistura de reacção por meios convencionais. Por exemplo, a mistura de reacção é misturada com água e com um solvente imiscível na água, tal como acetato de etilo. A camada orgânica é separada, lavada com água e seca sobre um agente de secagem, tal como sulfato de magnésio anidro; o solvente é então removido por destilação, normalmente sob pressão reduzida. Se necessário, o produto pode ser purificado adicionalmente por meios convencionais, por exemplo, por recristalização, ou pelas várias técnicas de cromatografia, nomeadamente cromatografia preparativa de camada fina ou coluna cromatográfica. A camada orgânica é separada, lavada com água e seca sobre um agente de secagem, tal como sulfato de magnésio anidro; o solvente é então removido por destilação, normalmente sob pressão reduzida. Se necessário, o produto pode ser adicionalmente purificado por meios convencionais, por exemplo, por recristalização, ou pelas várias técnicas de cromatografia, nomeadamente cromatografia preparativa de camada fina ou coluna cromatográfica. O resultante composto de fórmula (VIII) pode então, se desejado, ser deixado reagir com um reagente de Grignard de fórmula R3aMgX (na qual R3a e X são como definidos anteriormente) de acordo com o método descrito -73- anteriormente na Fase B2 do Esquema de Reacção B, para dar o

Composto correspondente tendo um grupo de fórmula -CR2(R3a)-OH (na qual R2 e ^3a como definidos anteriormente) na posição 4 do anel imidazolilo - não mostrado no Esquema de Reacção.

Esquema de Reaccão D:

Neste Esquema de Reacção, um composto ciano de fórmula (VII) é preparado primeiro, e depois este é convertido num composto de fórmula -74-

Nas fórmulas anteriores, RJ, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e X são como 7b definidos anteriormente, e R representa um grupo carboxi protegido ou um grupo tetrazolilo protegido, ambos dos quais podem ser como previamente exemplificados em relação a R/a. -75- (*η ^

Na fase Dl deste Esquema de Reacção, um composto imidazole-5-carbonitrilo de fórmula (XI) é feito reagir com um composto bifenilmetilo de fórmula (Illa), para dar um composto de fórmula (XII). Esta reacção é essencialmente a mesma que é descrita anteriormente na Fase AI do esquema de Reacção A, e pode ser efectuada utilizando os mesmos reagentes e condições de reacção.

Na Fase D2, o composto resultante de fórmula (XII) pode ser sujeito a qualquer uma ou mais (em casos apropriados) das seguintes reacções: (ix) conversão do grupo ciano na posição 5 do anel imidazole num grupo carboxi; (x) conversão do grupo ciano na posição 5 do anel imidazole num grupo carbamoilo; (xi) remoção de quaisquer grupos de protecção carboxi; (xii) esterificação do grupo carboxi na posaição 5 do anel imidazole no grupo bifenilo; (xiii) conversão do grupo carboxi na posição 5 do anel imidazole num grupo de fórmula -CONR8R9; (xiv) remoção do grupo de protecção tetrazolilo; (xv) onde R4 representa um grupo acilo, o qual pode ser visto como um grupo de protecção hidroxi, removendo o grupo de protecção para produzir um composto no qual R4 representa um átomo de hidrogénio; e (xvi) onde R4 representa um átomo de hidrogénio, alquilação ou acilação deste grupo.

As reacções anteriores podem ser efectuadas como se segue: -76- Ι/Λη (ix) Conversão de um grupo ciano num grupo carboxi A conversão é efectuada por hidrólise do grupo ciano no composto de fórmula (XII) por meio de um grupo carbamoilo. Esta reacção é bem conhecida na síntese química geral, e pode ser efectuada utilizando qualquer reagente conhecido para este fim. Por exemplo, um hidróxido metal alcalino, tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de lítio. A reacção é normalmente e de preferência efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, contando que não tenha efeito adverso na reacção ou nos reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo menos em parte. Exemplos de solventes adequados incluem: água; alcoóis, tal como metanol ou etanol; éteres, tal como tetrahidrofurano ou dioxano; ou uma mistura de quaisquer dois ou mais destes solventes; é preferido um solvente aquoso. A reacção pode ter lugar numa larga gama de temperaturas, e a temperatura precisa de reacção não é crítica para o invento. Em geral, achamos conveniente efectuar a reacção a uma temperatura de desde 0°C até 120°C, mais preferencialmente desde 20°C até 100°C. O tempo requerido para a reacção também pode variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Porém, contando que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas realçadas anteriormente, um período de desde 30 minutos até 24 horas, mais preferencialmente desde 1 até 16 horas, será normalmente suficiente.

Depois da reacção estar completa, o produto desejado pode ser convertido a partir da mistura de reacção pelos meios convencionais. Por exemplo, um processo de recuperação adequado compreende: neutralização de -77-

uma mistura de reacção adicionando um ácido mineral, tal como ácido clorídrico; se o produto desejado de fórmula (I) precipita, pode então se recuperado por filtração; altemativamente, depois da neutralização da mistura de reacção, o solvente é destilado e o resíduo resultante é purificado por coluna cromatográfica para dar o produto desejado; altemativamente, o resíduo é misturado com água e com solvente imiscível na água, tal como acetato de etilo, e a mistura resultante é extraída com um solvente orgânico, depois do que o extracto é seco sobre um agente de secagem, tal como sulfato de magnésio anidro, e livre do solvente para dar o produto desejado. Se necessário, o produto pode ser adicionalmente purificado por meios convencionais, por exemplo, por recristalização, ou pelas várias técnicas cromatográficas, nomeadamente cromatografia preparativa de camada fina ou coluna cromatográfica.

Nesta reacção, onde o material de partida é um composto, no qual R4 representa um grupo acilo e/ou R71* representa um grupo éster de um álcool primário ou secundário (tal como metanol, etanol ou isopropanol), o grupo acilo de R4 e o resíduo éster de R7b são simultaneamente removidos. (x) Conversão de um grupo ciano num grupo carbamoilo

Nesta reacção, um grupo ciano no composto de fórmula (XII) é convertido num grupo cabamoilo. O produto desta reacção é um intermediário da reacção anterior (ix). Portanto, a reacção é efectuada de uma maneira semelhante mas sob condições mais suaves do que as empregues na reacção (ix). A reacção é efectuada tratando o composto de fórmula (XII) com um alcali, por exemplo: um hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de -78-

lítio, hidróxido dc sódio ou hidróxido de potássio; ou um carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de sódio ou carbonato de potássio. A reacção é normalmente e de preferência efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, contando que não tenha efeito adverso na reacção ou nos reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo menos em parte. Exemplos de solventes adequados incluem: água; uma mistura de água e um álcool, tal como metanol ou etanol; ou uma mistura de água e um éter, tal como tetrahidrofurano ou dioxano. A reacção pode ter lugar numa larga gama de temperaturas, e a temperatura precisa de reacção não é crítica para o invento. Em geral, achamos conveniente efectuar a reacção a uma temperatura de desde 0°C até 100°C, mais preferencialmente desde 10°C até 80°C. O tempo requerido para a reacção também pode variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e da natureza dos reagentes e solventes empregues. Porém, contando que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas realçadas anteriormente, um período de desde 0,5 até 25 horas, mais preferencialmente desde 1 até 8 horas, será habitualmente suficiente. A reacção pode ser acelerada pela adição de uma quantidade catalítica de peróxido de hidrogénio.

Depois da reacção estar completa, o produto da reacção pode ser recuperado a partir da mistura de reacção por meios convencionais. Por exemplo, um processo de recuperação adequado compreende: neutralização da mistura de reacção com um ácido mineral, tal como ácido clorídrico; destilação do solvente sob pressão reduzida; adição de água ao resíduo; extracção da mistura com um solvente imiscível na água, tal como acetato de etilo; secagem da solução d extracto orgânico sobre um agente de secagem, tal como sulfato de magnésio anidro, e destilação do solvente. Se necessário, o produto pode ser -79- 1/Λ#Ι ' adicionalmente purificado por meios convencionais, por exemplo, por recristalização, ou por várias técnicas cromatográficas, nomeadamente cromatografia preparativa de camada fina ou coluna cromatográfica. (xí) Remoção dos grupos de proteccão carboxi

Esta é a mesma reacção que a que está envolvida na reacção (i) da Fase A2 do Esquema de Reacção A, e pode ser efectuada utilizando os mesmos reagentes e condições de reacção. fxii) Esterifícacão

Esta é a mesma reacção que a que está envolvida na reacção (ii) da Fase A2, e pode ser efectuada utilizando os mesmos reagentes e condições de reacção. fxiii) Conversão do grupo carboxi num grupo de fórmula -CQNR8R9

Esta é a mesma reacção que a que está envolvida na reacção (iii) da Fase A2, e pode ser efectuada utilizando os mesmos reagentes e condições de reacção. fxiv) Remoção dos grupos de proteccão tetrazolilo

Esta é a mesma reacção que a que está envolvida na reacção (iv) da Fase A2, e pode ser efectuada utilizando os mesmos reagentes e condições de reacção.

1/ -80- ('xv') remoção dos mino de proteccão hidroxi

Esta é a mesma reacção que a que está envolvida na reacção (vii) da Fase A2, e pode ser efectuada utilizando os mesmos reagentes e condições de reacção. íxvil Alquilacão e acilação de grupos hidroxi

Esta é a mesma reacção que a que está envolvida na reacção (viii) da Fase A2, e pode ser efectuada utilizando os mesmos reagentes e condições de reacção.

Esquema de Reaccão E:

Neste Esquema de Reacção, um composto de fórmula (XII) na qual R4 é hidrogénio, que é o mesmo que dizer um composto de fórmula (XV), é preparado a partir do correspondente composto de fórmula (XIII) tendo um grupo cetónico [-C(0)R2] na posição 4 do anel imidazole. -81 -

Esquema de reacção -81 -

Passo EI

(XIV] (XV)

Nas fórmula anteriores, R1, R2, R3, R6, R7b e X são como definidas anteriormente.

Na fase EI deste esquema de Reacção, um composto imidazole-5-carboxilato de fórmula (XIII) é feitor eagir com um composto bifenilmetilo de -82-

Slsvsis!. fómrula (Illa), para dar um composto de fórmula (XIV). Esta reacçSo é essencialmente a mesma que é descrita anteriormente na Fase AI do Esquema de Reacção A, e pode ser efectuado utilizando os mesmos reagentes e condições de reacção. O composto resultante de fórmula (XIV) é então feito reagir na Fase E2 com um reagente de Grignard de fórmula, R3a-Mg-X (na qual R3a e X são como definidos anteriormente). Esta reacção é essencialmente a mesma que a descrita anteriormente na Fase B2 do Esquema de Reacção B, e pode ser efectuada utilizando os mesmos reagentes e condições de reacção. O produto resulatnte pode então ser recuperado e, se desejado, adicionalmente purificado, como descrtio na Fase B2.

Esquema de Reacção F:

Certos derivados 5-cianoimidazole, para utilização como intermediários nos esquemas de reacção anteriores podem ser preparados como ilustrado no seguinte Esquema de Reacção F: 83 - ím1 ^

Esquema de reacçãoF

Posso Fl (ma)

Passo F2 — ·»

Nas fórmulas anteriores, R1, R2, R6, R7b e X são como definidas anteriormente.

Na Fase Fl deste esquema de reacção, um composto imidazole-5-carboAÍlato de formula (XVI) c feito reagir com um composto bifenimetilo de fórmula (IHa), para dar um composto de fórmula (XVII). Esta reacção é essencialmente a mesma que a descrita anteriormente na Fase AI do Esquema de Reacção A, e pode ser efectuada utilizando os mesmos reagentes e condições de reacção. ί«, ^ A Fase F2 é essencialmente a mesma que a Fase C2 do Esquema de Reacção C, e pode ser efectuado utilizando os memsos reagentes e condições de reacção. O produto resulatnte pode então ser recuperado e, se desejado, purificado adicionalmente, como descrito no Esquema de Reacção C. A preparação de alguns destes materiais de partida utilizados nos esquemas de reacção anteriores é mostrado nos Esquemas de Reacção G e H:

Esquema de Reacção G: A<0Rle)3 +(XIX)

NC CN

Posso 61 (XX) /v" m *ι—\ I Posso 62 N .COOH R1—^ jf fí'^'StCOOH H H (XVI) (XXI) Passo 63 N-^__eOPRs* ‘^Aeoc*· K Posso 64 (IX)

Esauema de Keacção H:_

Passo Hl

Passo H2

Passo H3

-86-

Passo H6

(XXIII)

Passo H7

Passo H8

Nas fórmulas anteriores, R1, R2, R3 e R5a são como definidos anteriormente. R10 representa um grupo alquilo contendo desde 1 até 6 átomos de carbono, tal como os ilustrados em relação aos anteriores grupos alquilo tendo 1 até 6 átomos de carbono e é de preferência um grupo alquilo tendo desde 1 até 4 átomos de carbono, e mais preferencialmente um grupo metilo ou etilo. R11 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector de imidazole, por -87-

exemplo um grupo aralquilo, tal como um grupo triarilo, um grupo difenilmetilo ou um grupo benzilo, ou um grupo alcoxi-metilo no qual a parte alcoxi tem desde 1 até 4 átomos de carbono, tal como um grupo metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo ou butoximetilo, de preferência um grupo tritilo, um grupo benzilo, um grupo metoximetilo ou um grupo etoximetilo, mais preferencialmente um grupo tritilo.

Esquema de Reaccão G:

Neste Esquema de Reacção G, um composto de fórmula (V) no qual R4 representa um átomo de hidrogénio, que é um composto de fórmula (Va), (IX) ou (XVI) (os quais são materiais de partida nos Esquemas de Reacção A, C ou F, respectivamente) é preparado. O composto de fórmula (Va) pode então, se desejado, ser protegido, por exemplo por alquilação ou acilação. Estas reacções, podem ser efectuadas como descrito na reacção (viii) da Fase A2 do Esquema de Reacção A, para dar o composto correspondente no qual R4 representa qualquer dos grupos representados por R4 diferente de um átomo de hidrogénio.

Na Fase Gl, um composto de fórmula (XVI) é preparado fazendo reagir um composto éster orto de fórmula (XIX) com diaminomaleonitrilo, a qual tem a fórmula (XX). A reacção é normalmente e de preferência efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, contando que não tenha efeito adverso na reacção ou nos reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo menos em parte. Exemplos de solventes adequados incluem:

Hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbonetos halogenados, especialmente hidrocarbonetos alifáticos halogenados, tais como 1,2-dicloroetano ou tetracloreto de carbono; éteres, tais como tetrahidrofurano ou dioxano; e nitrilos, tais como acetonitrilo. -88- A reacção pode ter lugar numa larga gama de temperaturas, e a temperatura precisa de reacção não é crítica para invento. Em geral, achamos conveniente efectuar a reacção a uma temperatura de desde 50°C até 180°C, mais preferencialmente desde 80°C até 150°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e da natureza dos reagentes e solvente empregue. Porém, contando que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas realçadas anteriormente, um período de desde 1 até 24 horas, mais preferencialmente desde 2 até 10 horas, será habitualmente suficiente. O produto de reacção de fórmula (XVI) pode ser recuperado recolhendo os cristais depositados no sistema de reacção ou por destilação do solvente. O produto pode, se necessário, ser purificado adicionalmente por meios convencionais, por exemplo, por recristalização, ou pelas várias técnicas cromatográficas, nomeadamente cromatografia preparativa de camada fina ou coluna cromatográfica. A Fase G2 consiste na preparação de um composto ácido imidazole-4,5-dicarboxílico de fórmula (XXI) hidrolizando o composto de fórmula (XVI) preparado na Fase Gl. Esta reacção pode ser efectuada aquecendo o composto de fórmula (XVI) sob refluxo com um ácido mineral aquoso, tal como ácido clorídrico, ácido sulfurico ou acido nítrico, durante um período de desde 1 até 24 horas (de preferência desde 3 até 16 horas). O produto de fórmula (XXI) pode ser recuperado recolhendo os cristais depositados noa mistura de reacção depois do arrefecimento, por filtração ou por destilação do solvente. A Fase G3, uma fase óptica, consiste na preparação de um composro de fórmula (IX) protegendo o grupo carboxi do composto ácido imidazole-4,5-dicarboxílico de fórmula (XXI) preparado na Fase G2. Esta reacção pode ser efectuada fazendo reagir o composto (XXI) com um composto de fórmula R5b-Y, na qual R5b e Y são como definidos anteriormente. A reacção é normalmente e de preferência efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, contando que não tenha efeito adverso na reacção ou nos reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo menos em parte. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos, especialmente hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno ou tolueno; hidrocarbonetos halogenados, especialmente hidrocarbonetos alifáticos halogenados, tais como cloreto de metileno ou cloroformio; éteres, tais como tetrahidrofurano ou dioxano; alcoóis, tais como metanol, etanol ou t-butanol; amidas, tais como N.N-dimetilacetamida. N.N-dimetilformamida ou N-metil-2-pirrolidinona; cetonas, tais como acetona ou metil etil cetona; nitrilos, tais como acetonitrilo; e sulfóxidos, tais como sulfóxido dimetilo. Destes, preferimos os nitrilos, hidrocarbonetos halogenados ou amidas.

Também preferimos que a reacção deva ser efectuada na presença de uma base, a natureza da qual não é crítica, contando que não afecte qualquer outra das partes dos reagentes. Exemplos preferidos das bases que podem ser utilizadas incluem: aminas orgânicas, tais como trietilamina, N.N-diisopropil-etilamina ou N-metilmorfolina. A reacção pode ter lugar numa larga gama de temperaturas, e a precisa temepratura de reacção não é crítica para o invento, apesar da temepratura preferida poder variar dependendo da natureza dos materiais de partida, do solvente e da base. Em geral, achamos conveniente efectuar a reacção a uma temperatura desde -10°C até 100°C, mais preferencialmente desde 0°C até 80°C. O tempo requerido para a reacção também pode variar largamente, dependendo

de muitos factores, nomeadamente da temperatura de reacção e da natureza dos reagentes e solvente empregue. Porém, contando que a reacção seja efectuada sob condições preferidas realçadas anteriormente, um período de desde 0,5 até 24 horas, mais preferencialmente desde 1 até 16 horas, será habitualmente suficiente.

Depois da reacção estar completa, o composto desejado pode ser recuperado a partir da mistura de reacção por meios convencionais. Por exemplo, depois da destilação do solvente, o resíduo é misturado com água, a mistura é extraída com um solvente orgânico imiscível na água, tal como acetato de etilo; o extracto é seco sobre um agente de secagem, tal como sulfato de magnésio anidro; e o solvente é destilado. O produto pode, se necessário, ser adicionalmente purificado por meios convencionais, por exemplo, por recristalização, ou pelas várias técnicas de cromatografia, nomeadamente cromatografia preparativa de camada fina ou coluna cromatográfica.

Altemativamente, o composto ácido dicarboxílico de fórmula (XXI) pode ser esterificado, para dar o diester de fórmula (IX). A reacção empregue para este fim, como é bem sabido na técnica, depende da natureza do resíduo éster R5b.

Por exemplo, onde o grupo representado por R5b for um grupo alquilo C1-C4 ou um grupo aralquilo, tal como um grupo benzilo, o composto de fórmula (IX) pode ser preparado fazendo reagir o ácido dicarboxílico correspondente com um álcool C1-C4, tal como metanol, etanol ou propanol, ou um álcool aralquílico, tal como álcool benzílico, tal como cloreto de hidrogénio ou ácido sulfurico num solvente inerte (por exemplo: um dos alcoóis C1-C4 que podem ser utilizados como materiais de partida descritos anteriormente; um hidrocarboneto halogenado, tal como cloreto de metileno; ou um éter, tal como tetrahidrofurano ou dioxano) a uma temperatura de desde 0°C até 100°C, de -91 -

L preferência desde 20°C até 80°C, durante um período de desde 1 hora até 3 dias, de preferência desde 16 até 24 horas; ou tratando o ácido dicarboxílico correspondente com um agente de halogenação (por exemplo, pentacloreto de fósforo, cloreto de tionilo ou cloreto de oxalilo) num solvente inerte (por exemplo: um hidrocarboneto de halogenação, tal como cloreto de metileno; um éter, tal como tetrahidrofurano ou dioxano; ou um hidrocarboneto aromático, tal como benzeno ou tolueno) a cerca da temperatura ambiente durante um período de desde 30 minutos até 5 horas, de preferência desde 1 até 3 horas, para dar o haleto acilo correspondente e depois fazendo reagir este haleto acilo com o álcool correspondente (quendo o éster t-butílico é preparado, é desejável utilizar t-butóxido de potássio em vez de álcool) num solvente inerte (por exemplo benzeno ou cloreto de metileno) na presença de uma base (por exemplo trietilamina) a cerca da temperatura ambiente durante um período de desde 30 minutos até 10 horas. O composto desejado pode ser recuperado a partir da mistura de reacção por meios convencionais. Por exemplo, depois da destilação do solvente, o resíduo é dissolvido em água e um solvente orgânico imiscível na água, tal como acetato de etilo, e a solução resultante é neutralizada com hidrogenocarbonato de sódio; a camada orgânica é então separada e seca sobre um agente de secagem, tal como sulfato de magnésio anidro; o solvente é então destilado para largar o produto desejado. O produto pode, se necessário, ser purificado adicionalmente por meios convencionais, por exemplo, por recristalização, ou por várias técnicas cromatográficas, nomeadamente cromatografia preparativa de camada fina ou coluna cromatográfica.

Na Fase G4, é preparado um composto de fórmula (Va) fazendo reagir um composto diéster de fórmula (IX) com um reagente Grignard de fórmula R2aMgX e/ou R3aMgX (nas quais R2a, R3a e X são como definidos -92-

i anteriormente). A reacção é essencialmente a mesma que a descrita anteriormente na Fase B2 do Esquema de Reacção B, e pode ser efectuada utilizando os mesmos reagentes e condições de reacção.

Esquema de Reaccão H:

Estas reacções preparam compostos das fórmulas (XHIa), (Xia) e (Vila), em cada uma das quais R11 é um átomo de hidrogénio, que é o mesmo que dizer compostos das fórmulas (XIII), (XI) e (VII), e um composto de fórmula (Va), os quais são materiais de partida utilizados nos Esquemas de Reacção E, D, A e B, respectivamente.

Na Fase Hl, a qual é uma fase opcional, é preparado um composto de fórmula (XVIa) fazendo reagir um composto dinidtrilo de fórmula (XVI) com um composto de fórmula Rlla-X (na qual X é como definido anteriormente e Rlla representa qualquer um dos grupos definidos anteriormente para R11 diferentes de um átomo de hidrogénio) na presença de uma base.

Exemplos de bases adequadas incluem: hidretos de metal alcalino, ais como hidreto de lítio ou hidreto de sódo; carbonatos de metal alcalino, tais como carbonato de sódio ou carbonato de potássio; e alcóxidos de metal alcalino, tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio ou t-butóxido de potássio. A reacção é normalmente e de preferência efectuada na presença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente a ser empregue, contando que não tenha efecito adverso na reacção ou nos reaentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo menos em parte. Exemplos de ·:· ι: .η.ΐΑη ^ solventes adequados incluem: hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno ou clorofórmio; éteres, tais como tetrahidrofurano ou dioxano; amidas, tais como dimetilformamida ou dimetilacetamida; e cetonas, tais como acetona, ou cetona etilo metilo. A reacção pode ter lugar numa larga gama de temperaturas, e a temperatura precisa de reacção não é crítica para o invento. Em geral, achamos conveniente efectuar a reacção a uma temperatura de desde 0°C até 120°C, mais preferencialmente desde 20°C até 80°C. O tempo requerido para a reacção também pode variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes e solvente empregues. Porém, contando que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas realçaas anteriormente, um período de desde 1 até 24 horas, mais preferencialmente desde 3 até 8 horas, será habitualmente suficiente.

Depois da reacção estar completa, o desejado composto pode ser recuperado a partir da mistura desde a mistura de reacção por meios convencionais. Por exemplo, um processo de recuperação adequado compreende: a adição de água à mistura de reacção; a extracção da mistura com um solvente orgânico miscível na água, tal como acetato de etilo; a lavagem do extracto com água e secagem com um agente de secagem, tal como sulfato de magnésio anidro; e fmalmente destilação do solvente. O produto pode, se necessário, ser adicionalmente purificado por meios convencionais, por exemplo, por recristalização, ou pelas várias técnicas cromatográficas, nomeadamente cromatografia preparativa de camada fina ou coluna cromatográfica.

Na Fase H2, um composto de fórmula (XHIa) é preparado pela reacção de um composto dinitrilo de fórmula (XVIa) com um reagente de Grignard de fórmula R2aMgX, na qual R2a e X são como definidos anteriormente. Esta reacção é essencialmente a mesma que a descrita anteriormente na Fase B2 do Esquema de Raecção B, e pode ser efectuado utilizando os mesmos reagentes -94- όνη e condições de reacção.

Um grupo de protecção imidazole de um composto de fórmula (XlIIa) pode opcionalmente ser removido tratando o composto de fórmula (XlIIa) de uma maneira convencional, dependendo da natureza do grupo de protecção, para dar o composto de fórmula (XIII).

Por exemplo, quando o grupo de protecção é um grupo tritilo ou um grpo alcoximetilo, pode ser removido fazenod reagir o grupo protegido com um ácido.

Exemplos de ácido adequados incluem: ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico ou ácido sulfírico; e ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ácido metanossulfónico ou ácido p-toluenossulfónico. A reacção é normalmente e de preferência efectuada na resença de um solvente. Não existe particular restrição na natureza do solvente empregue, contando que não tenha efeito adverso na reacção ou nos reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo menos em parte. Exemplos de solventes adequados incluem: éteres, tais como tetrahidrofurano ou dioxano; alcoóis, tais como metanol ou etanol; ácidos, tais como ácido acético; água; ou uma mistura de qualquer dois ou mais dos solventes anteriores. A reacção pode ter lugar numa larga gama de temperaturas, e o temperatura precisa de reacção não é crítica para o invento. Em geral, achamos conveniente efectuar a reacçao a uma temperatura de desde 0°C até 120°C, mais preferencialmente desde 10°C até 100°C!. O tempo requerido para a reacção também pode variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente da temperatura de reacção e da natureza dos reagentes e solvente empregue. Porém, contando que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas realçadas anteriormente, será habitualmente suficiente um período de desde 30 minutos até 24 horas, mais preferencialmente desde 1 até 16 horas.

Depois da reacção estar completa, o composto desejado pode ser recuperado a partir da mistura de reacção por meios convencionais. Por exemplo, um processo de recuperação adequado compreende: evaporação do solvente e purificação do produto por recristalização ou cromatografia; ou neutralizaçõa da mistura de reacção com uma base fraca (tal como hidrogenocarbonato de sódio), extracção com solvente orgânico imiscível na água, tal como acetato de etilo, e evaporação do solvente. O produto pode, se necessário, ser adicionalmente purificado por meios convencionais, por exemplo, por recristalização, ou pelas várias técnicas cromatográficas, nomeadamente cromatografia preparativa de camada fina ou coluna cromatográfica.

Quando o grupo de protecção imidazolilo é um grupo aralquilo, tal como um grupo benzilo ou difenilmetilo, pode ser removido por hidrogenação actalítica. A reacção é essencialmente a mesma que a descrita anteriormente na reacção (i) da Fase A2 do Esquema de Reacção A, no qual o grupo de protecção carboxi é um grupo aralquilo, e pode ser efectuado utilizando os mesmos reagentes e condições de reacção.

Na Fase H3, o resultante composto carbonilo de fórmula (XHIa) é então feito reagir com um reagente de Grignard de fórmula R3aMgX, na qual R3a e X são como definidos anteriormente, para dar o composto de fórmula (Xia). Esta reacção é essencialmente a mesma que a descrita anteriormente na Fase B2 do Esquema de Reacção R, e pode ser efectuada utilizando os mesmos reagentes e condições de reacção.

Se desejado, o grupo de protecção imidazolilo do composto de fórmula (Xia) pode ser removido por essencialmente a mesma reacção que a reacção opcional descrita anteriormente como a Fase H2 do Esquema de Reacção H, a qual pode ser efectuada utilizando os mesmos reagentes · e condições de reacção.

Na Fase H4, um composto ácido carboxílico de fórmula (XXII) é preparado por hidrolisação do grupo ciano restante na posição 5 do anel imidazole. A reacção pode ser efectuada utilizando um hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de lítio, num solvente inerte (de preferência água; um álcool, tal como metanol ou etanol; um éter, tal como tetrahidrofurano ou dioxano; ou uma mistura de quaisquer dois ou mais dos solventes anteriores). A reacção pode ter lugar numa larga gama de temperaturas, e a temperatura precisa de reacção não é crítica para o invento. Em geral, acahmos conveniente efectuar a reacção a uma temperatura de desde 0°C até 120°C, mais preferencialmente desde 20°C até 100°C. O tempo requerido para a reacção também pode variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente da temperatura de reacção e da natureza dos reagentes e solvente empregues. Porém, contando uque a reacção seja efectuada sob as preferidas condições realçadas anteriormente, um perídood de desde 0,5 até 24 horas, mais preferencialmente desde 1 até 16 horas, será normalmente suficiente. Depois da reacção estar completa, o produto de reacção pdoe ser recuperado pelos meios convencionais. Por exemplo, a mistura de reacção é neutralizada pela adição de um ácido mineral, tal como ácido clorídrico; se o desejado composto de fórmula (XXII) aparece como um precipitado no meio de reacção, pode ser recolhido por filtração. Ltemativamente, o composto desejado pode ser recuperado como se segue: depois da neutralizaçõa da mistura de reacção, o solvente é destilado e o resíduo é sujeito a coluna cromatográfíca; altemativamente, o resíduo pode ser -97-

misturado com água e solvente orgânico imiscível na água e extraído com o solvente orgânico, depois do que o extracto é seco sobre um agente de secagem, tal como sulfato de magnésio anidro, e o solvente é destilado para deixar o produto desejado. O produto pode, se necessário, ser adicionalmente purificado por meios convencionais, por exemplo, por recristalziação, ou pelas várias técnica cromatográficas, nomeadamente cromatografia preparativa de camada fina ou coluna cromatográfica.

Na Fase H5, uma fase opcional, um composto dr fórmula (Va) é preparado por esterificação do ácido carboxílico de fórmula (XXII), opcionalmente seguido por desprotecção do grupo imidazolilo. Esta reacção de esterificação é essencialmente a mesma que a descrita anteriormente na reacção (ii) da Fase A2 do Esquema de Reacção A, e a desprotecção é essencialmente a mesma que a descrita na Fase H2 do Esquema de Reacção H, e cada uma pode ser efectuada utilizando os mesmos reagentes e condições de reacção.

Na Fase H6, um composto de fórmula (XXIII) é preparado por hidrolisação de um composto de fórmula (XHIa). Esta reacção é essencialmente a mesma que a descrita anteriormente na Fase H4 do Esquema de Reacção H, e pode ser efectuada utilizandoos mesmos reagentes e condições de reacção.

Na Fase H7, um composto de fórmula (Vila) é preparado por esterificação do composto de fórmula (XXIII). Esta reacção é essencialmente a mesma que a descrita anteriormente na Fase H5 do Esquema de Reacção H, e pode ser efectuada utilizando os mesmos reagentes e condições de reacção.

Se desejado, o grupo de protecção imidazolilo do composto de fórmula (Vila) pode ser removido por essencialmente a mesma reacção que a reacção opcional descrita anteriormente como a Fase H2 do Esquema de Reacção H, a qual pode ser efectuada utilizando os mesmos eragentes e condições de reacção.

Na Fase H8, um composto de fórmula (Va) é preparado fazendo reagir um composto de fórmula (Vila) com um reagente de Grignard, e então desprotegendo opcionalmente o grupo imidazolilo. Esta reacção é essencialmente a mesma que a descrita anteriormente na Fase B2 do Esquema de Reacção B, e a opcional desprotecção é essencialmente a mesma que a Fase H2 do Esquema de Reacção H, e cada uma pode ser efectuada utilizando os mesmos reagentes e condiçõe sde reacção.

Os compostos do presente invento podem formar sais. Não existe particular restrição na natureza destes sais, contando que , onde eles são pretendidos para utilização terapêutica, eles são farmaceuticamente aceitáveis. Onde forem pretendidos para utilização não-terapêutica, por exemplo como intermediários na preparação de outros, e possivelmente mais activos, compostos, até esta restrição não se aplica. Os compostos do presente invento podem formar sais com bases. Exemplos de tais sais incluem: sais com um metal alcalino, tal como sódio, potássio ou lítio; sais com um metal alcalino terroso, tal como bário ou cálcio; sais com outro metal, tal como magnésio ou alumínio; sais de base orgânica, tais como um sal com diciclohexilamina, guanidinaou trietilamina; e sais com um ácido amino básico, tal como lisina ou arginina. Também, o composto do presente invento contém um grupo básico na sua molécula e pode portanto formar sais de adição de ácido. Exemplos de tais sais de adição de ácido incluem: sais com ácidos minerais, especialmente ácidos hidrohálicos (tais como ácido fluorídrico, ácido bromídrico, ácido iohídrico ou ácido clorídrico), ácido nítrico, ácido carbónico, ácido sulfurico ou ácido fosfórico; sais com ácidos alquilsulfónicos inferiores, tais como ácido metanossulfónico, ácido trifluorometanossulfónico ou ácido etanossulfónico; sais com ácidos

arilsulfónicos, tais como ácido benzenossulfónico ou p-toluenossulfónico; sais com ácidos carboxílicos, tais como ácido acético, ácido fumárico, ácido tartarico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido succíníco ou ácido cítrico; e sais com ácidos amino, tais como ácido glutâmico ou ácido aspártico. Os compostos do presente invento podem ser convertidos num sal farmaceuticamente aceitável por tratamento com um ácido ou uma base por meios convencionais, como é bem sabido na técnica.

Os compostos do presente invento mostram um excelente efeito inibidor contra a elevação da pressão sanguínea induzida por angiotensina II e são portanto extremamente úteis para a prevenção ou tratamento de doenças circulatórias como uma droga hipotensora ou uma droga terapêutica para doenças de coração. A sua actividade biológica foi determinada pela seguinte expenencia.

Avaliação de actividade bloqueadora do receptor AII por Inibição da resposta pressora a angiotensina II. A actividade biológica de cada composto foi conseguida determinando a dose requerida para inibir a resposta pressora a angiotensina II intravenosa em cinquenta por cento (ID50) em ratazanas. Ratazanas machos Wister-Imamichi, pesando cada um 300 a 400 g, foram anestesiados por injecção intraperitoneal de 100 mg/Kg de tiobutabarbital de sódio [Inactin (noma de marca)] e foram inseridas duas cânulas: uma na artéria femoral para medir a pressão sanguínea e a outra na veia femoral para injecção de drogas. Cinquenta ng/Kg de angiotensina II foram administrados intravenosamente com intervalos -100-

de cerca de 10 minutos, e foi observada a elevação da pressão sanguínea (normalmente cerca de 50 mmHg). Depois de constantes respostas pressoras a angiotensina II serem obtidas, um composto em teste foi administrado intravenosamente. Dois minutos mais tarde, angiotensina II foi de novo injectada, e o efeito inibidor do composto em teste foi estimado. As inibições em percentagem da resposta pressora a angiotensina II por aumento progressivo do composto em teste foram utilizadas para calcular o valor de ID50. Angiotensina II foi utilizada neste teste dissolvida em 0,5 %de soro de albomina de bovino (BSA) e os compostos em teste foram dissolvidos em sulfóxido de dimetilo a 100% (DMSO). O Quadro 7 mostra os valores ID50 deste modo determinados.

Adicionalmente aos compostos do invento (que são identificados em seguida pelo número de um dos seguintes Exemplos que ilustram a sua preparação), foi também sujeito à mesma experiência um composto de uma técnica anterior (identificado no Quadro como “composto A”), o qual é ácido 2-[4-(2-butil-5-cloro-4-clorometilimidazol-l-ilmetil)fenil]benzóico, o qual é revelado no Exemplo 118 da Publicação da Patente Europeia No. 253 310.

Quadro 7

Composto em teste (Composto do Exemplo no.) ID50 (mg/Kg, i.v.) 10 0,066 17 0,056 19 0,008 22 0,017 23 0,043 24 0,014 50 0,22 69 0,019 A 3,3 -101- Ι/ΐΑη

Os compostos do presente invento podem ser administrados, por exemplo, oralmente na forma de comprimidos, cápsulas, grânulos, pós, xaropes ou semelhantes, ou parenteralmente por injecção, supositórios ou semelhantes. Estas preparações farmacêuticas podem ser produzidas de maneira convencional utilizando os adjuvantes geralmente conhecidos na técnica, tais como excipientes, ligantes, agentes desintegrantes, lubricantes, estabilizadores, correctores e semelhantes. Apesar da dosagem poder variar dependendo dos sintomas e idade do doente, a natureza e gravidade da doença e a via e modo de administração, no caso de administração oral a um doente humano adulto, os compostos do presente invento podem normalmente ser administrados numa dosagem diária total de desde 1 até 1000 mg, de preferência desde 5 até 300 mg, quer numa só dosagem, ou em dosesagens divididas, por exemplo duas ou três vezes ao dia; no caso de injecção intravenosa, uma dosagem de desde 0,1 até 100 mg de preferência desde 0,5 até 30 mg, pode ser administrada entre uma aaté três vezes ao dia. O invento é ilustrado adicionalmente pelos seguintes Exemplos, os quais demonstram a preparação de vários dos compostos do invento. A preparação de certos materiais de partida utilizados nestes Exemplos é mostrado nas subsequentes Preparações. EXEMPLO 10 Ácido 2-Butil-l-[(2)-carboxifenil-4-iOmetill-4-f(l-hidroxi-l-metÍDetillimidazol-5-carboxílico (Composto No. 1-311 10(aj 1 - IY2 ’-t-Butoxicarbonilfeni1-4-i1)metill -2-butil- 5-ciano-4- Γ (1 -hidroxi-1 -metiDetill-imidazole 48 mg de hidreto de sódio (como uma dispersão de 55% p/p em -102 -

óleo mineral) foi adicionado, à temperatura ambiente e sob uma atmosfera de azoto, enquanto agitava, a uma solução de 207 mg de 2-butil-5-ciano-4-[(l-hidroxi-l-metil)etil]imidazole (preparado como descrito na preparação 7) em 10 ml de N.N-dimetilacetamida, e a mistura resultante foi agitada durante 30 minutos; no fim deste tempo, 347 mg de 4’-bromoetil-bifenil-2-carboxilato de t-butilo foram adicionados. A mistura de reacção foi então agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, depois do que foi deitada numa mistura de gelo e cloreto de sódio e extraída com acetato de etilo. O extracto foi seco sobre sulfato de magnésio anidro e foi concentrada por evaporação sob pressão reduzida, paa dar um produto oleoso em bruto. Este foi purificado por coluna cromatográfica através de gel de sílica, utilizando uma mistura 1:1 de volume de hexano e acetato de etilo como eluente, para dar 462 mg do composto em título.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3) δ ppm: 0,90 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,1-2,1 (4H, multipleto); 1.21 (9H, singuleto); 1,61 (6H, singuleto); 2,70 (2H, tripleto, J=7Hz); 3,40 (1H, singuleto); 5.22 (2H, singuleto); 7,0-8,0 (8H, multipleto). 10(b) 2-Butil-l-(Y2’-carboxifenil-4-il)metill-5-ciano-4-rn-hidroxi-l-metiPetill imidazole

Uma solução de 462 mg de l-[(2’-butoxicarbonil-bifenil-4-il)metil]-2-butil-5-ciano-4-[( 1 -hidroxi-1 -metil)etil]imidazole [preparado como - 103-

Ut*j descrito na Fase (a) anterior] cm 10 ml de uma solução de cloreto de hidrogénio a 4 N em dioxano foi deixada repousar durante a noite à temperatura ambiente. No fim deste tempo, a mistura de reacção foi concentrada por evaporação sob pressão reduzida, e o concentrado foi dissolvido em cloreto de metileno. O precipitado que se depositou foi recolhido por filtração e seco, para dar 457 mg de hidrocloreto do composto em título como um pó incolor, fundindo a 209-210°C.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (sulfoxido de dimetilo hexadeuterado) δ ppm: 0,85 (3H, tripleto, J=7Hz); 1.0- 1,8 (4H, multipleto); 1,58 (6H, singuleto); 3,00 (2H, tripleto, J=7Hz); 5,51 (2H, singuleto); 7.1- 8,0 (8H, multipleto).

10(U) Ácido 2-Butil- 1-IY21 -carboxibifenil-4-ifimetin-IY1 -hidroxi-1 -metilV etinimidazole-5-carboxílico

Uma solução de 314 mg de hidrocloreto de 2-butil-l-[(2’-carboxi-bifenil-4-il)metil]-5-cíano-4-[(l-hidroxi-l-metil)etil]imidazole [preparado como descrito na Fase (b) anterior] numa solução aquosa de 460 mg de hidróxido de sódio em 5 ml de água foi agitada num banho de óleo mantido a 100°C durante 5 horas. No fim deste tempo, a mistura de reacção foi arrefecida, e o seu pH foi ajustado para um valor de 3 a 4 pela adição de ácido clorídrico aquoso a IN. O precipitado colorido que se depoditou foi recolhido por filtração, lavado com água e seco sobre sulfato de magnésio anidro, para dar 244 mg do composto em título, fundindo a 139-141°C. - 104-

7/Μ /

Espectro de Ressonância hexadeuterado) δ ppm: 0,86 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,0-1,9 (4H, multipleto); 1,60 (6H, singuleto); 2,66 (2H, tripleto, J=7Hz); 5,70 (2H, singuleto); 6,9-7,9 (8H, multipleto).

Magnética Nuclear (sulfoxido de dimetilo EXEMPLO 13 l-f(2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-illmetill-2-butil-4-(l-hidroxi-l-metiletillimidazole-5-carboxiIato de etilofComposto No. 1-118)

Seguindo um processo semelhante ao descrito na Preparação 46(a), mas utilizando 0,92 g de 2-butil-4-(l-hidroxi-l-metiletil)imidazole-5-carboxilato de etilo (preparado como descrito na Preparação 8) e 1,28 g de 4’-bromometilbifenil-2-carboxilato de t-butilo, 1,23 g do composto em título foram obtidos como cristais, fundindo a 92-93°C.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13) δ ppm: 0,90 (3H, tripleto, J=7Hz); 1.23 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,26 (9H, singuleto); 1,2-2,05 (4H, multipleto); 1,65 (6H, singuleto); 2,69 (2H, tripleto, J=7Hz); 4.24 (2H, quarteto, J=7Hz); 5,52 (2H, singuleto);

5,73 (1H, singuleto); 6,88- 7,9 (8H, multipleto). EXEMPLO 14 2-butil-l-[(2’-carboxihifenil-4-i0metil]-4-(l-hidroxi-l-metilfeniDimidazole-5- carboxilato de etilo (Composto No. 1-32)

Seguindo um processo semelhante ao descrito na Preparação 44, mas utilizando 0,50 g de l-[(2’-t-butoxi-carbonilbifenil-4-il)metil]-2-butil-4-(l-hidroxi-l-metiletil)imidazole-5-carboxilato de etilo (preparado como descrito no Exemplo 13) e uma solução de cloreto de hidrogénio a 4N em dioxano, 0,45 g de hidrocloreto do composto em título foi obtido como um pó amorfo, fundindo a mais de 80°C (com amolecimento).

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (sulfóxido de dimetilo hexadeuterado) δ ppm: 0,82 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,14 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,2-1,35 (2H, multipleto); 1,41-1,55 (2H, multipleto); 1,60 (6H, singuleto); 3,00 (2H, tripleto, J=7Hz); 4,21 (2H, quarteto, J=7Hz); 5,63 (2H, singuleto); 7,14-7,75 (8H, multipleto). EXEMPLO 15 l-í(2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-iDmetil|-4-(l-hidroxi-1-metiletiO-2-propilimidazole-5-carboxilato de etilo (Composto No. 1-119)

Seguindo um processo semelhante ao descrito na Preparação 46(a), mas utilizando 0,845 g de 4-(l-hidroxi-l-metiletil)-2-propilimidazole-5-carboxilato de etilo (preparado como descrito na Preparação 9) e 1,22 g de 4’-bromometilbifenil-2-carboxilato de t-butilo, 1,31 g do composto em título foram obtidos como uma goma. Este composto foi deixado repousar à temperatura ambiente, o que causou a sua cristalização. Foi então recristalizado a partir de uma mistura de éter diisopropílico e hexano, para dar o composto em título puro, fundindo a 90-91°C.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13) δ ppm: 0,97 (3H, tripleto, J=7Hz); 1.23 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,25 (9H, singuleto); 1,60 (6H, singuleto); 1,82 (2H, sexteto, J=7Hz); 2,67 (2H, tripleto, J=7Hz); 4.24 (2H, quarteto, J=7Hz); 5,51 (2H, singuleto); 5,72 (1H, singuleto); 6,87- 7,85 (8H, multipleto). EXEMPLO 16 l-K2’-carboxibifcnil-4-iDmetill-4-(l-hidroxi-l-metilfenilV2-propilimidaznlp- 5-carboxilato de etilo (Composto No. 1-504

Seguindo um processo semelhante ao descrito na Preparação 44, mas utilizando 0,80 g de l-[(2’-t-butoxi-carbonilbifenil-4-il)metil]-4-(l-hidroxi-l-metiletil)-2-propilimidazole-5-carboxilato de etilo (preparado como descrito no Exemplo 15) e uma solução de cloreto de hidrogénio a 4N em dioxano, 0,67 g de hidrocloreto do composto em título foi obtido como um pó amorfo.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (sulfóxido de dimetilo hexadeuterado) δ ppm: 0,88 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,14 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,50-1,65 (2H, multipleto); 1,60 (6H, singuleto); 3,00 (2H, tripleto, J=7Hz); 4,20 (2H, quarteto, J=7Hz); 5,63 (2H, singuleto); 7,13-7,75 (8H, multipleto). -108 -

77,^^

EXEMPLO 17 Ácido l-f(2’carboxibiíenil-4-il)metill-4-(l-hidroxi-l-metiletiI)-2-nropilimidazole-5-carboxflico (Composto No. 1-49)

Uma solução de 0,20 g de hidrocloreto de l-[(2’-carboxi-bifenil-4-il)metil]-4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-2-propilimidazole-5-carboxilato de etilo (preparado como descrito no Exemplo 16) numa solução aquosa de 84 mg de monohidrato de hidróxido de lítio em 5 ml de água foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. No fim deste tempo, 2 ml de ácido clorídrico aquoso a IN foram adicionados gota a gota à mistura de reacção, e o precipitado resultante foi recolhido por filtração, para dar 0,17 g do composto em título, fundindo a 176-179°C (com decomposição).

Espectro de Ressonância Magnéstica Nuclear (sulfóxido de dimetilo hexadeuterado) δ ppm: 0,88 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,5 -1,65 /2H, multipleto); 1,56 (6H, singuleto); 2,66 (2H,trileto, J=7 Hz); 5,69 (2H, singuleto); 7,03-7,72 (8H, multipleto). EXEMPLO 18 4-(l-hidroxi-l-metiletil)-2-propil-l-(4-f2-(tetrazoI-5-iOfenill fenil) metilimidazole-5-carboxilato de etilo (Composto No. 2-7) 18(a) 4-Γ(1 -hidroxi-1 -metiletill-2-propil-1-14-(2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]fenil}metil-imidazole-5-carboxilato de etilo 48 mg de hidreto de sódio (como uma dispersão de 55% p/p em óleo mineral) foram adicionados a uma solução de 0,26 g de 4-(l-hidroxi-1-metiletil)-2-propilimidazole-5-carboxilato de etilo (preparado como descrito na preparação 9) em 5 ml de N.N-dimetilformamida, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Uma solução de 0,72 g de brometo de 4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]-benzilo em 5 ml de N,N-dimetilformamida foi então adicionado, e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e depois a 60°C durante 4 horas. No fim deste tempo, foi dissolvido em acetato de etilo e a solução foi lavada três vezes com água. A solução foi então seca sobre sulfato de sódio anidro, depois do que foi liberto do solvente por destilação. O resíduo foi purificado por coluna cromatográfica através de gel de sílica, utilizando uma mistura 1:1 de volume de hexano e acetato de etilo como eluente, para dar 0,62 g do composto em título como um sólido amorfo. Este foi cristalizado a partir de éter diisopropílico, para dar o composto em título como cristais, fundindo a 167-168°C (com decomposição).

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3) δ ppm: 0,88 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,08 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,5-1,8 (2Η, multipleto); 1,64 (6H, singuleto); 2,52 (2H, tripleto, J=8Hz); 4,12 (2H, quarteto, J=7Hz); 5,38 (2H, singuleto); 5,78 (1H, singuleto); 6.7- 7,6 (22H, multipleto). 7.8- 8,1 (1H, multipleto). 18(b) 4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-2-propil-1 - (4-Γ2-ί tetrazol-5-illfenillfenin metil- imidazole-5-carboxilato de etilo

Uma solução de 0,50 g de 4-(l -hidroxi- l-metiletil)-2-propil-l- {4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]fenil}metilimidazole-5-carboxilato de etilo [preparado como descrito no Exemplo 18(a)] dissolveu em 5 ml de uma solução de cloreto de hidrogénio a 4N em dioxano foi deixada repousar durante a noite à temperatura ambiente, depois do que a mistura de reacção foi concentrada por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi triturado com éter diisopropílico e depois foi lavado com éter diisopropílico, para dar 0,34 g do hidrocloreto do composto em título, fundindo a 100 -103°C.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3) δ ppm: 0,97 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,24 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,50-1,65 (2H, multipleto); 1,70 (6H, singuleto); 3,00 (2H, tripleto, J=8Hz); 4,30 (2H, quarteto, J=7Hz); -111 -

5,70 (2Η, singuleto); 6,9-7,8 (8H, multipleto). EXEMPLO 19 Ácido 4-(l-hídroxi-l-metlletin-2-propil-l-í4-12-(tetrazoI-5-iDfenillfeniIlmetilimidazole-5-carboxflico (Composto No. 2-1) 3,65 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a IN foram adicionados a uma solução de 0,3 lg de hidrocloreto de 4-(l-hidroxi-l-metiletil)-2-propil-1 - {4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil}metilimidazole-5-carboxilato de etilo [preparado como descrito no Exemplo 18(b)] em 6 ml de metanol, e a mistura resultante foi deixada repousar durante a noite à temperatura ambiente. No fim deste tempo, a mistura de reacção foi concentrada por evaporação sob pressão reduzida para remover o metanol. O concentrado foi diluído com água e o seu pH foi ajustado para um valorde 3 pela adição de ácido clorídrico diluído, depois do que foi extraído com acetato de etilo. O extracto orgânico foi seco sobre sulfato de sódio anidro e depois foi concentrado por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi triturado com éter diisopropílico, para dar 0,15 g do composto em título, fundindo a 166-169°C.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (sulfóxido de dimetilo hexadeuterado) δ ppm: 0,85 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,54 (6H, singuleto); 1,4-1,6 (2H, multipleto); 2,58 (2H, tripleto, J=8Hz); 5,64 (2H, singuleto); 6,94 (2H, dubleto, J=8,5Hz); 7,06 (2H, dubleto, J=8,5Hz); -112- Uuj Ί,5-Ί,Ί (4H, multipleto). EXEMPLO 20 4-(l-hidroxi-l-metiIetiD-2-propil-l-{4-[2-(tetrazol-5-iMenillfenillmetil-imidazole-5-carboxilato de pivaloiloximetllo (Composto No. 2-151 20(a) 4-( 1 -hidroxi-1 -metiletiD-2-propil-1 -í4-r2-ftritiltetrazol-5-il)fenil1feniU- metilimidazole-5-carboxilato de pivaloiloximetilo 5,30 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a IN, seguida 5 ml de tetrahidrofurano, foram adicionados a uma solução de 0,76 g de 4-(l-hidroxi-l-metiletil)-2-propil-l-{4-[2-(tritiltetrazol-5-il)-fenil]fenil}metil-imidazole-5-carboxilato de etilo [preparado como descrito no Exemplo 18(a)] em 30 ml de metanol, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 8 horas. A mistura de reacção foi então concentrada por evaporação sob pressão reduzida para remover o metanol e tetrahidrofurano. Foi adicionada água ao concentrado, e o pH da mistura foi ajustado para um valor de 4 pela adição de ácido clorídrico diluído, enquanto se arrefecia com gelo. A mistura foi então extraída com acetato de etilo. O extracto foi seco sobre sulfato de magnésio anidro e foi concentrado por evaporação até secar. O resíduo foi dissolvido em 10 ml de dimetilacetamida e 0,23 g de carbonato de potássio e 0,13 ml de cloreto de pivaloiloximetilo foram adicionados à solução resultante. A mistura foi então agitada a 50°C durante 4 horas, depois do que 0,06 ml de cloreto de pivaloiloximetilo foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 2 horas adicionais. A mistura de reacção foi então diluída com acetato de etilo, e lavada três vezes com água. A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada por evaporação sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado por coluna cromatográfica através de gel de sílica, utilizando uma mistura em volume 1:1 de hexano e acetato de etilo como eluente, para dar 0,23 g do composto em título como um sólido amorfo. -113 -

[yC^·

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3) ô ppm: 0,86 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,12 (9H, singuleto); 1,62 (6H, singuleto); 1,4-1,9 (2H, multipleto); 2,51 (2H, tripleto, J=7Hz); 5,37 (1H, largo singuleto); 5,40 (2H, singuleto); 5,72 (2H, singuleto); 6,6-8,1 (23H, multipleto). 20(bl 4-11 -hidroxi-1 -metiletilV2-propil-1 - (4-r2-ftetrazol-5-iDfenillfeniBnieti1- imidazole-5-carboxilato de pivaloiloximetilo 5 ml de uma solução de cloreto de hidrogénio a 4N em dioxano foram adicionados a 0,20 g de 4-(l-hidroxi-l-metiletil)-2-propil-l-{4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)fenil]fenil}metilimidazole-5-carboxilato de pivaloiloximetilo [preparado como descrito no Exemplo 20(a)], e a mistura resultante foi deixada repousar à temperatura ambiente durante a noite. No fim deste tempo, a mistura de reacção foi concentrada até secar por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi triturado com éter diisopropílico para induzir a cristalização e dar 0,13 g de hidrocloreto do composto em título como cristais, fundindo a 104-107°C.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (sulfóxido de dimetilo hexadeuterado) δ ppm: 0,84 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,09 (9H, singuleto); 1,35-1,50 (2H, multipleto); - 114-

2,88 (2Η, tripleto, J=8Hz); 5,58 (2H, singuleto); 5,85 (2H, singuleto) 7,05 (2H, dubleto, J=8,5Hz); 7,10 (2H, dubleto, J=8,5Hz); 7,5-7,7 (4H, multipleto). EXEMPLO 21 Ácido 2-butil-4-tl-etil-l-hidroxipropilVl-{4-12-ftetrazol-5-illfenillfenil)metil-imidazoIe-5-carboxflico (Composto No. 2-40) 21(0) 2-butil-4-( 1 -etil-1 -hidroxipropil)-1 -14- [ 2-(tritiltetrazol-5-il)fenillfenil} - rnet.ilimidazole-5-carboxilato de etilo

Seguindo o processo semelhante ao descrito no Exemplo 18(a), mas utilizando 0,75 g de 2-butil-4-(l-etil-l-hidroxipropil)imidazole-5-carboxilato de etilo (preparado como descrito na Preparação 13), 0,12 g de hidreto de sódio (como uma dispersão 55% p/p em óleo mineral) e 1,51 g de brometo de 4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]benzilo, foram obtidos 1,05 g do composto em título como um sólido amorfo.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3) δ ppm: 0,83 (6H, tripleto, J=7,5Hz); 0,85 (3H, tripleto, J=6Hz); 1,11 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,23-1,32 (2H, multipleto); 1,56 - 1,65 (2H, multipleto) -115 -

1,80-1,89 (2Η, multipleto); 2.03- 2,14 (2H, multipleto); 2,55 (2H, tripleto, J=8Hz); 4,12 (2H, quarteto, J=7,5Hz); 5,37 (2H, singuleto); 5,64 (1H, largo singuleto); 6,70 (2H, dubleto, J=8,5Hz); 6,9-7,0 (6H, multipleto); 7,10 (2H, dubleto, J=8,5Hz); 7,2-7,4 (10H, multipleto); 7.4- 7,5 (2H, multipleto). 7,85-7,90 (1H, multipleto). 211b) Ácido 2-butil-4-f 1 -etil- 1-hidroxipropiD-1 - (4-r2-ftetrazol-5-il)feniIlfeniO-metilimidazole-5-carboxílico 1,71 ml de um ácido clorídrico aquoso a IN em dioxano foram adicionados a 0,65 g de x 2-butil-4-(l-etil-l-hidroxipropil)-l-{4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)feml]fenil}metilimidazole-5-carboxilato de etilo [preparado como descrito na Fase (a) anterior] em 10 ml de metanol, e a mistura resultante foi deixada repousar à temperatura ambiente durante a noite. No fim deste tempo, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida, e o concentrado foi de novo dissolvido em 10 ml de metanol. A solução resultante foi misturada com 4,28 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a IN e depois foi deixada repousar durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi então concentrada por evaporação sob pressão reduzida para remover o metanol. O pH do concentrado foi ajustado para um valor de 3 pela adição de ácido clorídrico aquoso diluído, e os cristais que precipitaram foram recolhidos por filtração.Os critais deste modo obtidos foram suspensos em éter diisopropílico e depois recolhidos por filtração e secos para dar 0,35 g do composto em título, fundindo a 181-183°C.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (sulfóxido de dimetilo hexadeuterado) δ ppm: 0,74 (6H, tripleto, J=7,5Hz); 0,79 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,1--1,3 (2H, multipleto); 1,40 - 1,55 (2H multiplreto); 1.67 - 1,80 (2H multipleto); 1,90 - 2,05 (2H multipleto); 2,59 (2H, tripleto, 1=7,5Hz); 5.67 (2H, singuleto); 6,88 (2H, dubleto, J=8,5Hz); 7,05 (2H, dubleto, J=8,5Hz); 7,10 (2H, dubleto, J=8,5Hz); 7,5-7,7 (4H, multipleto). EXEMPLO 22 Ácido 2-butil-4-(l-hidroxi-l-metiletiO-l-(4-[2-(tetrazol-5-iMenirifenil}metil-imidazole-5-carboxílico (Composto No» 2-2) 22(a) 2-butil-4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-1 - |4-r2-(tritiltetrazol-5-iDfenil1fenillmetil-imida7,ole-5-carboxilato de etilo

Seguindo o processo semelhante ao descrito no Exemplo 18(a), mas utilizando 0,26 g de x 2-butil-4-(l-hidroxi-l-metiletil)imidazole-5-carboxilato de etilo (preparado como descrito na Preparação 8), 45,5 mg de hidreto de sódio (como tuna dispersão 55% w/w em óleo mineral) e 0,63 g de brometo de 4-[2- -117- 1/ΐΜή

Cts-L·. 7 (tntiItetrazol-5-ιl.)fenil]benzilo, foram obtidos 0,28 g do composto em título como um óleo.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13) δ ppm: 0,85 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,09 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,64 (6H, singuleto); 1,3-1,8 (4H, multipleto); 2,56 (2H, tripleto, J=8Hz); 4,14 (2H, quarteto, J=7Hz); 5,38 (2H, singuleto); 5,78 (1H, singuleto); 6.6- 7,6 (22H, multipleto); 7.7- 8,1 (1H, multipleto). 22(b) Ácido 2-butil-4-f 1 -hidroxi-1 -metiletilV 1 - (4-Γ2-(tetrazol-5-iDfenillfenil 1 -metilimidazole-5-carboxílico

Seguindo o processo semelhante ao descrito no Exemplo 21(b), 78 mg do composto em título, fundindo a 138-141°C, foram obtidos tratando 0,28 g de 2-butil-4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-1 - {4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)fenil]fenil} metil-imidazol-5-carboxilato de etilo [preparado como descrito na Fase (a) anterior], com 0,42 ml de ácido clorídrico aquoso a IN e depois tratando o produto com 1,70 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a IN.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (sulfóxido de dimetilo hexadeuterado) δ ppm: 0,81 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,15-1,35 (2H, multipleto); -118-

7 1,4-1,6 (2H, multipleto); 1,53 (6H, singuleto); 2,58 (2H, tripleto, J=8,5Hz); 5,64 (2H, singuleto); 6,94 (2H, dubleto, J=8,5Hz); 7,06 (2H, dubleto, J=8,5Hz); 7,15-7,70 (4H, multipleto); EXEMPLO 23 Ácido 2-bMtiI-4-(l-hidroxi-l-metilpropir>-l-í4-[2-(tetrazol-5-iDfenillfeniHmetil-imidazole-5-carboxflico (Composto No, 2-381

23 Ca) 2-Butil-5-ciano-4-( 1 -hidroxi-1 -metilpropil)-1 - (4-r2-ítritiltetrazol-5-ilV fenillfenil} metilimidazole

Seguindo o processo semelhante ao descrito no Exemplo 18(a), mas utilizando 465 mg de 2-butil-5-ciano-4-(l-hidroxi-l-metilpropil)imidazole (preparado como descrito na Preparação 19), 92 mg de hidreto de sódio (como uma dispersão 55% p/p em óleo mineral) e 1,11 g de brometo de 4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]benzilo, foram obtidos 1,00 g do composto em título como uma goma.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3) δ ppm: 0,86 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 0,87 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,21-1,34 (2H, multipleto); 1,54-1,66 (2H, multipleto); 1,60 (3Η, singuleto); 1.82- 1,97 (2H, multipleto); 2,51 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 3,22 (1H, singuleto); 5,04 (2H, singuleto); 6,87-7,52 (22H, multipleto); 7,93-7,96 (1H, multipleto). 23(10 2-Butil-5-ciano-4-( 1 -hidroxi-1 -metilpropilV 1 - (4-12-( tptrazol-5-iDíenin- fenil}metilimidazole

Uma mistura de 1,00 g de 2-butil-5-ciano-4-(l-hidroxi-1-metil-propil)-l-{4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]fenil}metilimidazole [preparado como descrito na Fase (a) anterior] e 25 ml de ácido acético aquoso a 20% v/v foi agitada a 60°C durante 2 horas, e depois o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. A água residual e ácido acético foram removidos como um tolueno azeotrópico por destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por coluna cromatográfica através de gel de sílica, utilizando misturas de metanol e cloreto de metileno na gama de desde 1 : 9 até 1 : 4 por volume como o eluente, para dar 0,65 g do composto em título como um vidro.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13) δ ppm: 0,83 (3H, tripleto, J=7Hz); 0,88 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,23-1,37 (2H, multipleto); 1,57 (3H, singuleto); 1,55-1,70 (2H, multipleto); 1.82- 1,89 (2H, multipleto); 2,64 (2H, tripleto, J=7Hz); - 120 -

5,12 (2Η, singuleto); 6,9-7,1 (4H, multipleto); 7,29-7,60 (3H, multipleto). 7,87 (1H, dubleto, J=7,5Hz). 23fc) Ácido 2-buti1-5-ciano-4-í 1 -hidroxi-1 -metilpropill-l - 14-f 2-('tetrazol-5-iDfenillfeniBmetilimidazole-5-carboxílico

Uma mistura de 360 mg de 2-butil-5-ciano-4-(l-hidroxi-1-metil-propil)-l - {4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]fenil}metilimidazole [preparado como descrito na Fase (b) anterior] e 266 mg de monohidrato hidróxido de lítio e 3,6 ml de água foi agitada e foi mantida num banho de óleo a 115°C durante 16 horas. No fim deste tempo, a mistura de reacção foi arrefecida e 6,4 ml de ácido clorídrico aquoso a IN foram adicionados à mistura, enquanto arrefecia no gelo. Os cristais que precipitaram foram recolhidos por filtração, para dar 302 mg do composto em título, fundindo a 152-154°C.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (sulfóxido de dimetilo hexadeuterado) δ ppm: 0,79 (3H, tripleto, J=7Hz); 0,82 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,20-1,34 (2H, multipleto); 1,44-1,55 (2H, multipleto); 1,55 (3H, singuleto); 1,71-1,95 (2H, multipleto); 2,62 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 5,68 (2H, AB-quarteto, Δδ=0,10 ppm, J=17Hz); 6,86-7,10 (4H, multipleto); 7,53-7,72 (4H, multipleto); - 121 -

EXEMPLO 24 Ácido 4-(l-hidroxi-l-metiÍpropll)-2-propil-l-í4-f2-ítetrazol-5-infenillfenil}metil-imidazole-5-carboxílico (Composto No. 2-371 24(a) 5-Ciano-4-í 1 -hidroxi-1 -metilriropil'l-2-propil-1 - (4- Γ2-Γ tritiltetrazol-5- illfenilIfeniUmetilimidazole

Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 18(a), mas utilizando 380 mg de 5-ciano-4-(l -hidroxi- l-metilpropil)-2-propilimidazole (preparado como descrito na Preparação 20), 88 mg de hidreto de sódio (como uma dispersão 55% p/p em óleo mineral) e 1,07 g de brometo de 4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]benzilo, foram obtidos 0,97 g do composto em título como um sólido amorfo.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3) δ ppm: 0,86 (3H, tripleto, J=8Hz); 0,87 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,60 (3H, singuleto); 1,60-1,75 (2H, multipleto); 1,80-2,00 (2H, multipleto); 2,48 (2H, tripleto, J=8Hz); 5,04 (2H, singuleto); 6,88 (2H, dubleto, J=8,5Hz); 6,9-7,0 (4H, multipleto); 7,14 (2H, dubleto, J=8,5Hz); 7,2-7,4 (14H, multipleto); 7,45-7,55 (1H, multipleto). /, - (Μη ^ 24(tí) 5-Ciano-4-n-hidroxi-l-metilprot)iD-2-t)ropil-l-í4-r2-rtetrazol-5-il')fenil1-fenill metil-imidazole

Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 23(b), 0,32 g do composto em título foram obtidos como cristais, fundindo a 141-145°C, tratando 0,51 g de 5-ciano-4-(l-hidroxi-l-metilpropil)-2-propil-l-{4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)fenil]fenil}-metilimidazole [preparado como descrito na Fase (a) anterior] com 75% v/v de ácido acético aquoso.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CD3OD) δ ppm: 0,84 (3H, tripleto, J=8Hz); 0,90 (3H, tripleto, J=8,5Hz); 1,52 (3H, singuleto); 1,5-1,7 (2H, multipleto); 1,75-1,90 (2H, multipleto); 2,65 (2H, tripleto, J=8Hz); 5,27 (2H, singuleto); 7,03 (2H, dubleto, J=8,5Hz); 7,14 (2H, dubleto, J=8,5Hz); 7,45-7,63 (4H, multipleto); 24fc) Ácido 5-Ciano-4-(' 1 -hidroxi-1 -metilpropilV2-propil-1-(4-12-(tetrazol-5-illfenill fenil I metilimidazole-5-carboxílico

Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 23(c), 0,14 g do composto em título foram obtidos como um pó, fundindo a 174-177°C, tratando 0,19 g de 5-ciano-4-(l-hidroxi-l-metilpropil)-2-propil-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil}-meti1imidazole [preparado como descrito na Fase (b) anterior] com 0,15g de monohidrato de hidróxido de lítio. - 123 -

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CD3OD) õ ppxn: 0,88 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 0,94 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,50-1,65 (2H, multipleto); 1,63 (3H, singuleto); 1,85-2,05 (2H, multipleto); 2,76 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 5,80 (2H, AB-quarteto, Δδρριη, J=16,5Hz); 7,01 (2H, dubleto, J=8,5Hz); 7,11 (2H, dubleto, J=8,5Hz); 7,48-7,75 (4H, multipleto); EXEMPLO 25 l-ff2’-carboxibifenil-4-iI)metiIl-4-(l-hidroxi-l-meti!etil)-2-propilimidazole-5- carboxilato de pivaloiloximetilo (Composto No. 3-1) 25(a) 1-\(2’ -t-butoxicarboniIbifenil-4-il Vmetill- 4-( 1 -hidroxi-1 -metiletiD-2- propil-imidazole-5-carboxilato de etilo 3,00 g de t-butóxido de potássio foram adicionados, enquanto se arrefecia com gelo, a uma solução de 6 g de 4-(l-hidroxi-l-metiletil)-2-propilimidazole-5-carboxilato de etilo (preparado como descrito na Preparação 9) em 40 ml de N.N-dimetilacetamida. e a mistura resultante foi agitada durante 10 minutos, e depois uma solução de 9,00g de 4’-bromometilbifenil-2-carboxilato de t-butilo em 40 1 de Ν,Ν-dimetilacetamida foi adicionada. Depois a mistura de reacção ter sido bem agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e depois a 50°C durante 2 horas, foi misturada com água e extraída com acetato de etilo. O extracto foi seco sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi removido por - 124 - (/^ destilação sob pressão reduzida, depois do que o resíduo foi purificado por coluna cromatográfica através de gel de sílica, utilizando 1:1 por volume de mistura de hexano e acetato de etilo como eluente, para dar 11,6 g do composto em título como um sólido, amolecendo a mais de 85°C.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3) δ ppm: 0,97 (3H, tripleto, J=7Hz); 1.23 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,25 (9H, singuleto); 1,60 (1H, singuleto); 1,82 (2H, sexteto, J=7Hz); 2,67 (2H, tripleto, J=7Hz); 4.24 (2H, quarteto, J=7Hz); 5,51 (2H, singuleto); 5,72 (1H,singuleto); 6,87-7,85 (8H, multipleto); 25(¥) Ácido 1 -Γ(2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)metin-4-(' 1 -hidroxi-1 -metiIetil)-2-® propilimidazole-5-carboxílico

Uma solução de 4,8 g de monohidrato hidróxido de lítio em 100 ml de água foi adicionada a uma solução de 11,6 g de l-[(2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)metil]-4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-2-propilimidazole-5-carboxilato de etilo [preparado como descrito na Fase (a) anterior] em 60 ml de dioxano, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A dioxana foi removida por destilação sob pressão reduzida, e depois o concentrado foi misturado com água gelada e com acetato de etilo, depois do que 114 ml de ácido clorídrico aquoso a IN foram adicionados. A camada de acetato de etilo foi separada, seca sobre sulfato de magnésio anidro e libertada do solvente por - 125 -

destilação sob pressão reduzida. O resíduo cristalino foi triturado em éter diisopropílico e recolhido por filtração para dar 9,09 g do composto em título, fundindo a 155-157°C.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3) δ ppm: 0,85 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,23 (9H, singuleto); 1,53-1,65 (2H, multipleto); 1,65 (6H, singuleto); 2,91 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 5,90 (2H, singuleto); 7,09 (2H, dubleto, J=8Hz); 7,21-7,48 (5H, multipleto); 7,75 (1H, dubleto, J=9Hz). 25fc) 1 - [Y2 ’ -t-butoxicarbonilbifenil-4-illmetill -4-( 1 -hidroxi-1 -metiletilV2- propilimidazole-5-carboxilato de pivaloiloximetilo 2,13 ml de pivalato de clorometilo e 3,99 g de carbonato de potássio foram adicionados a uma solução de 6 g de ácido l-[(2’-t-butoxi-carbonilbifenil-4-il)metil]-4-(l-hidroxi-l-metiletil)-2-propilimidazole-5-carbo-xílico [preparado como descrito na Fase (b) anterior] em 70 ml de N,N-dimetilacetamida, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e depois a 50°C durante 2 hopras. No fim deste tempo, a mistura de reacção foi misturada com acetato de etilo e água. A camada de acetato de etilo foi separada e seca sobre sulfato de magnésio anidro, depois do que o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por coluna cromatográfica através de gel de sílica, utilizando uma mistura 1:1 por volume de acetato de etilo e hexano como eluente, para dar 6,80 g - 126- 1«*, ^ do composto em título como cristais, fundindo a 106-107°C. Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13) δ ppm: 1,07 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,25 (9H, singuleto); 1,32 (9H, singuleto); 1,71 (6H, singuleto); 1,79-1,90 (2H, multipleto); 2,75 (2H, tripleto, J=8Hz); 5,50 (1H, singuleto); 5,59 (2H, singuleto); 5,92 (2H,singuleto); 7,05 (2H, dubleto, J=8Hz); 7,34-7,56 (5H, multipleto); 7,85 (1H, dubleto, J=7Hz). 25fd! 1 - IY2 ’ -carboxibifenil-4-il')metill-4-r 1 -hidroxi-1 -metiletilV 2-propil- imidazole-5-carboxilato de pivaloiloximetilo

Uma mistura de 6,6 g de l-[(2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)metil]-4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-2-propilimidazole-5-carbxilato de pivaloiloximetilo [preparado como descrito na Fase (c) anterior] e 57 ml de uma solução de cloreto de hidrogénio a 4N em dioxano foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. No fim deste tempo, a mistura de reacção foi concentrada por evaporação sob pressão reduzida, e o resíduo foi triturado com acetato de etilo até cristalizar, dando 6,52 g do composto em título como hidrocloreto, fundindo a 170-173°C.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (sulfóxido de dimetilo hexadeuterado) δ ppm: 0,87 (3H, tripleto, J=7Hz); -127

l'jsWL 1,10 (9H, singuleto); 1,45-1,60 (2H, multipleto); 1,58 (6H, singuleto); 2,96 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 5,65 (2H, singuleto); 5,87 (2H, singuleto); 7,17 (2H, dubleto, J=8Hz); 7,33 (2H, dubleto, J=8Hz); 7,43-7,60 (3H, multipleto); 7,74 (1H, dubleto, J=8Hz); EXEMPLO 26 l-ff2’-carboxibifenil-4-iÍ)metill-4-(l-hidroxi-l-metiIetil)-2-propilimidazoÍe-5-carboxilato de isopropoxicarboniloximetilo (Composto No. 3-13) 26(a1 x 1-ÍÍ2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-ilVmetill- 4-11 -hidroxi-1 -metiletiD-2-propil-imidazole-5-carboxilato de isopropoxicarboniloximetilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 25(c), 0,58 g do composto em título foi obtido como cristais, fundindo a 85-87°C, agitando uma mistura que compreende 0,50 g de ácido l-[(2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)metil]-4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-2-propilimidazole-5-carboxílico [preparado como descrito no Exemplo 25(b)], 0,19 g de cloreto de isopropoxicarboniloximetilo e 0,33 g de carbonato de potássio em 6 ml de N,N-dimetilacetamida à temperatura ambiente durante 3 horas.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3) δ ppm: -128- 0,99 (3Η, tripleto, J=7Hz); 1,23 (9H, singuleto); 1.29 (6H, dubleto, JM>Hz); 1,63 (6H, singuleto); 1,70-1,85 (2H, multipleto); 2,68 (2H, tripleto, J=8Hz); 4,89 (1H, quinteto, J=6Hz); 5,38 (1H, singuleto); 5,51 (2H, singuleto); 5,82 (2H, singuleto); 6,97 (2H, dubleto, J=8Hz); 7,26-7,48 (5H, multipleto); 7,77 (1H, dubleto, J=8Hz). 26(b) 1-IY2’ -carboxibifenil-4-ilVmetin- 4-( 1 -hidroxi-1 -metiletilV2-propil- imida7.ole-5-carboxilato de isopropoxicarboniloximetilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 25(d), 0,36 g de hidrocloreto do composto em título foi obtido como um pó amorfo, fundindo a 153-155°C, tratando 0,46 g de l-[(2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)metil]-4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-2-propilimidazole-5-carboxilato de isopropoxicarboniloximetilo [preparado como descrito na Fase (a) anterior] com uma solução de cloreto de hidrogénio a 4N em dioxano.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13) δ ppm: 0,98 (3H, tripleto, J=7Hz); 1.29 (6H, dubleto, J=6Hz); 1,50-1,65 (2H, multipleto); 1,76 (6H, singuleto); -129-

L^t^Ty-7 i 3,13 (2H, tripleto, J=7Hz); 4,90 (1H, quinteto, J=6Hz); 5,55 (2H, singuleto); 5,82 (2H, singuleto); 7,02 (2H, dubleto, J=6,5Hz); 7,21-7,57 (5H, multipleto); 7,96 (1H, dubleto, J=8Hz). EXEMPLO 27 l-f^-carboxibifeniM-iDmetilM-Q-hidroxi-l-metiletiri^-propilimidayniA-g carboxilato de etoxicarboniloximetilo (Composto No. 3-9) 27(a) 1-1(2’ -t-butoxicarbonilbifenil-4-ilVmetill - 4-Γ1 -hidroxi-1 -metiletiP-2- propilimidazole-5-carboxilato de etoxicarboniloximetilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 25(c), 0,69 g do composto em título foi obtido como um óleo a partir de 0,55 g de ácido 1 - [(25 -t-butoxicarbonilbifenil-4-il)metil] -4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-2-propilimidazole-5-carboxílico [preparado como descrito no Exemplo 25(b)], 0,30 g de cloreto de etoxicarboniloximetilo e 0,50 g de carbonato de potássio.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3) Ô ppm: 0,99 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,23 (9H, singuleto); 1,29 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,64 (6H, singuleto); 1,74-1,85 (2H, multipleto); 2,69 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 4,21 (2H, quarteto, J=7Hz); -130-

5,39 (1Η, singuleto); 5,52 (2H, singuleto); 5,83 (2H, singuleto); 6,97 (2H, dubleto, J=8Hz); 7,26-7,51 (5H, multipleto); 7,77 (1H, dubleto, J=6,5Hz). 210o) 1-IY2’-carboxibifenil-4-iD-metill- 4-Π-hidroxi-1 -metiletilV2-propil-imidaz-ole-5-carboxilato de etoxicarboniloximetilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 25(d), 0,48 g de hidrocloreto do composto em título foi obtido como um pó amorfo, amolecendo a acima de 70°C, tratando 0,69 g de l-[(2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)metil]-4-(l -hidroxi-1 -metiletil)-2-propilimidazole-5-carboxilato de etoxicarboniloximetilo [preparado como descrito na Fase (a) anterior] com uma solução de cloreto de hidrogénio a 4N em dioxano.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (sulfóxido de dimetilo hexadeuterado) δ ppm: 0,88 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,19 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,5-1,65 (2H, multipleto); 1,59 (6H, singuleto); 2,96 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 4,15 (2H, quarteto, J=7Hz); 5,64 (2H, singuleto); 5,84 (2H, singuleto); 7,18 (2H, dubleto, J=8Hz); 7,32-7,61 (5H, multipleto); 7,74 (1Η, dubleto, J=7Hz). EXEMPLO 28 l-f(2’-carboxibifenil-4-iI)metiIl-4-(l-hidroxi-l-metiletHV2-propilimidazole-5-· carboxilato de l-(isopropoxicarboniloxDetilo (Composto No. 3-14) 28(al 1 -í(2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-ilVmetill- 4-( 1 -hidroxi-1 -metiletiD-2-pro-pil-imidazole-5-carboxilatode 1 -íisopropoxicarboniloxiletilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 25(c), 0,60 g do composto em título foi obtido como uma goma agitando 0,50 g de ácido 1 -[(2 ’ -t-butoxicarbonilbifenil-4-il)metil]-4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-2-propil-imidazole-5-carboxílico [preparado como descrito no Exemplo 25(b)], e 0,21 g de cloreto de l-(isopropoxicarboniloxi)etilo com uma solução de 0,40 g de carbonato de potássio em 6 ml de N.N-dimetilacetamida a 60°C durante 16 horas.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3) δ ppm: 0,97 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1.26 (9H, singuleto); 1.27 (6H, dubleto de dubletos, J=4,5 & 6Hz); 1,42 (3H, dubleto, J= 5,5Hz); 1.64 (6H, dubleto, J=3hz); 1,75-1,80 (2H, multipleto); 2.65 (2H, dubleto, J=7,5Hz); 4,86 (1H, quinteto, J=6Hz); 5,50 (2H, singuleto); 6,90 (1H, quarteto, J=5,5Hz); 6,97 (2H, dubleto, J=8,5Hz); -132 -

7.26- 7,50 (5H, multiplcto); 7,78 (1H, dubleto, J=8Hz). 28(0) 1 -í(2 ’-carboxibifenil-4-iD-metil1- 4-f 1 -hidroxi-1 -metiletil')-2-propiI-imidaz-ole-5-carboxilato de 1 -(isopropoxicarboniloxíletilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 25(d), 0,41 g de hidrocloreto do composto em título, fundindo a 94-96°C, foi obtido como um pó amorfo tratando 0,60 g de x l-[(2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)metil] -4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-2-propilÍmidazole-5 -carboxilato de 1 - isopropoxicarboniloxi)etilo [preparado como descrito na Fase (a) anterior] com uma solução de cloreto de hidrogénio a 4N em dioxano.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3) δ ppm: 0,94 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,27 (6H, dubleto de dubletos, J=6,5 & 11Hz); 1,47 (3H, dubleto, J=5,5Hz); 1,50-1,65 (2H, multipleto); 1,76 (6H, dubleto, J=8,5Hz); 3,08 (2H, tripleto largo, J=8Hz); 4.86 (1H, septeto, J=6Hz); 5,56 (2H, singuleto); 6.87 (1H, quarteto, J=5,5Hz); 7,04 (2H, dubleto, J=7,5Hz); 7.27- 7,65 (5H, multipleto); 7,97 (1H, dubleto, J=8Hz). -133 -

EXEMPLO 29 1 - f (2 ’-carboxibifenil-4-il)metiIl -4-( 1 -hidr oxi-1 -metiletilV2-propilimidazole-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1.3-dioxolen-4-iDmetilo (Composto No. 3-25) 29(a) l-r('2,-t-butoxicarbonilbifenil-4-ilVmetill- 4-fl-hidroxi-l-metiletilV2-pro-pilimidazole-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-l .3-dioxolen-4-iDmetilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 25(c), 0,65 g do composto em título foi obtido como uma goma a partir de 0,50 g de ácido 1-[(2 ’ -t-butoxicarbonilbifenil-4-il)metil]-4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-2-propil-imidazole-5-carboxílico [preparado como descrito no Exemplo 25(b)], 0,27 g de brometo de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metilo e 0,3 g de carbonato de potássio em 6 ml de NJM-dimetilacetamida.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13) δ ppm: 0,99 (3H, tripleto, J=6,5Hz); 1,28 (9H, singuleto); 1,64 (6H, singuleto); 1,55-1,90 (2H, multipleto); 2,07 (3H, singuleto); 2,70 (2H, tripleto, J=7Hz); 4.90 (2H, singuleto); 5,47 (2H, singuleto); 5,51 (1H, singuleto); 6.91 (2H, dubleto, J=8,5hz); 7,2-7,9 (6H, multipleto);

29(¾) 1 -[(2’-carboxibifeml-4“iIVmetiH- 4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-2-propil-imidaz-ole-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1.3-dioxolen-4-il)metilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 25(d), 0,54 g de hidrocloreto do composto em título foi obtido como um pó amorfo, fundindo a 90-93°C, tratando 0,65 g de l-[(2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)metil]-4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-2-propilimidazole-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo [preparado como descrito na Fase (a) anterior] com uma solução de cloreto de hidrogénio a 4N em dioxano.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (sulfóxido de dimetilo hexadeuterado) Ô ppm: 0,88 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,5-1,7 (2H, multipleto); 1,59 (6H, singuleto); 2,11 (3H, singuleto); 3,00 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 5.13 (2H, singuleto); 5,63 (2H, singuleto); 7.13 (2H, dubleto, J=8Hz); 7,26-7,75 (6H, multipleto). EXEMPLO 30 l-[(2’-carhoxihifeniI-4-il)metill-4-(l-hidroxi-l-metileti])-2-propilimidazole-5-carboxilato de pivaloiloximetilo (Composto No. 3-1) 30(a) 1 -[12’-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)-metill- 4-( 1 -hidroxi-1 -metiletiD-2-pro-pil-imidazole-5-carboxilato de pivaloiloximetilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 25(c), -135 - -135 -

UWi 0,81 g do composto em título foi obtido a partir de 500 mg de 4-( 1-hidroxi-1-metiletil)-2-propilimidazole-5-carboxilato de pivaloiloximetilo [preparado como descrito no Exemplo 22(ii)], e 560 mg de 4’-bromometilbifenil-2-carboxilato de t-butilo. O ponto de fusão e o espectro de Ressonância magnética do produto foram idênticos aos do composto obtido como descrito no Exemplo 25(c). 30(b) 1 -IY2’-carboxibifenil-4-ilVmetill- 4-í 1 -hidroxi-1 -metiletilV 2-propil-imidaz-ole-5-carboxilato de pivaloiloximetilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 25(d), 0,45 g de hidrocloreto do composto em título foi obtido como cristais a partir de 0,5 g de 1 -[(2’-t.butoxicarbonilbifenil-4-il)metil]-4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-2-propilimidaz-ole-5-carboxilato de pivaloiloximetilo [preparado como descrito na Fase (a) anterior]. O ponto de fusão e o Espectro de Ressonância Magnética forma idênticos aos do composto preparado como descrito no Exemplo 25(d). EXEMPLO 31 2-butil-l-l(2’-carboxibifenil-4-i0metill-4-(l-hidroxi-l-mctileti0imidaz;oIe-5-carboxilato de pivaloiloximetilo (Composto No. 3-27) 31 (a) l-[í2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)-metill-2-butil-4-fl-hidroxi-l-metiletil)-imidazole-5-carboxilatode metilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 25(a), 3,54 g do composto em título foram obtidos como um xarope a partir de 2,00 g de 2-butil-4-(l-hidroxi-l-metiletil)imidazole-5-carboxilato de metilo (preparado como descrito na Preparação 21) e 3,03 g de 4’-bromometilbifenil-2-carboxilato de t-butilo. -136- -136-

IS

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13) ô ppm: 0,92 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,25 (9H, singuleto); 1,33-1,46 (2H, multipleto); 1,64 (6H, singuleto); 1,68-1,78 (2H, multipleto); 2.70 (2H, tripleto, J=8Hz); 3,78 (3H, singuleto); 5,50 (2H, singuleto); 5.70 (1H, singuleto); 6,97 (2H, dubleto, J=8,5hz); 7,26-7,33 (3H, multipleto); 7,37-7,54 (2H, multipleto). 7,76-7,81 (1H, multipleto). 31tb) Ácido 1 - IY 2 ’-t-butoxicarbonilbifenil-4-ilVmetill-2-butil-4-(' 1 -hidroxi-1 - metiletill-imidazoIe-5-carboxílico

Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 25(b), 2,46 g do composto em título foram obtidos como cristais, fundindo a 158-159°C, hidrolisando 3,31 g de l-[(2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)metil]-2-butil-4-(l-hidroxi-l-metiletil)imidazole-5-carboxilato de metilo [preparado como descrito na Fase (a) anterior] com 1,37 g de monohidrato hidróxido de lítio.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCÍ3) δ ppm: 0,84 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,23 (9H, singuleto); 1,25-1,38 (2H, multipleto); -137-

>νώί> c_.

1,52-1,65 (2H, multipleto); 1.68 (6H, singuleto); 2.83 (2H, tripleto, J=6,5Hz); 5,81 (2H, singuleto); 7,07 (2H, dubleto, J=8,0Hz); 7,22-7,28 (3H, multipleto); 7,34-7,50 (2H, multipleto); 7,74-7,78 (1H, multipleto). 3Uc) Ácido l-r('2;-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)-metill-2-buti1-4-(l-hidroxi-1 -metiletilVimidazole-5-carboxílico

Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 25(b), 0,48 g do composto em título foram obtidos como um xarope esterificando 0,40 g de ácido 1 -[(2 ’-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)metil]-2-butil-4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-imidazole-5-carboxílico [preparado como descrito na Fase (b) anterior] com pivalato de clorometilo e carbonato de potássio.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3) δ ppm: 0,92 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,17 (9H, singuleto); 1,24 (9H, singuleto); 1,32-1,47 (2H, multipleto); 1,63 (6H, singuleto); 1,66-1,79 (2H, multipleto); 2.69 (2H, tripleto, J=8Hz); 5,41 (1H, singuleto); 5,51 (2H, singuleto); 5.83 (2H, singuleto); - 138 -

6,97 (2H, dubleto, J=8Hz); 7,25-7,28 (3H, multipleto); 7.38- 7,51 (2H, multipleto); 7,15-1,19 (1H, multipleto). 31(cD 2-butil- 1-1Y2’ -carbonilbifenil-4-il')-metill-4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)- imidazole-5-carboxilato de pivaloiloximetilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 25(d), 0,45 g de hidrocloreto docomposto em título foi obtido como um sólido amorfo, fundindo a 139-144°C (amolecendo a 127°C), tratando 0,48 g de l-[(2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)metil]-2-butil-4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)imidazole-5-carboxilato de pivaloiloximetilo [preparado como descrito na Fase (c) anterior] com uma solução de cloreto de hidrogénio a 4N em dioxano.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (sulfóxido dimetilo hexadeuterado) ôppm: 0,80 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,10 (9H, singuleto); 1,21-1,35 (2H, multipleto); 1.39- 1,50 (2H, multipleto); 1,58 (6H, singuleto); 2,96 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 5,64 (2H, singuleto); 5,88 (2H, singuleto); 7,17(2H, dubleto, J=8,5Hz); 7,32-7,34 (3H, multipleto); 7,43-7,49 (1H, multipleto); 7,55-7,61 (1H, multipleto); -139- / 7,73-7,75 (1H, multipleto). EXEMPLO 32 2-butil-l-f(2’-carboxibifenil-4-i0metiIl-4-(l-hidroxi-l-metiIetir)iiTiidazole-5-carboxilato de isopropoxicarboniloximetilo (Composto No. 3-39) 32(a) 1 -Γf2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-ilVmetil1 -2-butil- 4-(l-hidroxi-1 -metiletiD-imidazole-5-carboxilato de isopropoxicarboniloximetilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 25(c), 0,46 g do composto em título foi obtido como cristais, fundindo a 91-93°C, desde 0,40 g de ácido 1 -[(2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)metil]-2-butil-4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-imidazole-5-carboxílico [preparado como descrito no Exemplo 31(b)], 0,15 g de cloreto de isopropoxicarboniloximetilo e 0,31 g de carbonato de potássio.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3) δ ppm: 0,92 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,23 (9H, singuleto); 1,29 (6H, dubleto, J=6Hz); 1,35-1,45 (2H, multipleto); 1,63 (6H, singuleto); 1,65-1,80 (2H, multipleto); 2,71 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 4,90 (1H, septeto, J=6Hz); 5,39 (1H, singuleto); 5,51 (2H, singuleto); 5,82 (2H, singuleto); 6,98 (2H, dubleto, J=8Hz); -140-

F 7,25-7,30 (3Η, multipleto); 7,35-7,52 (2H, multipleto), 7,75-7,80 (1H, multipleto). 32(b) 2-butil- 1-Γ(2’-carboxibifenil-4-il)-metil1- 4-( 1 -hidroxi-1 -metiletinimiH^. ole-5-carboxilato de isopropoxicarboniloximetilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 25(d), 0,39 g de hidrocloreto do composto em título foi obtido como cristais, fundindo a 154-156°C, tratando 0,40 g de l-[(2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)metil]-2-butil-4-(1 -hidroxi-1 -metiletil)imidazole-5-carboxilato de isopropoxicarboniloximetilo [preparado como descrito na Fase (a) anterior] com uma solução de cloreto de hidrogénio a 4N em dioxano.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (sulfóxido dimetilo hexadeuterado) δ ppm: 0,81 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,21 (6H, dubleto, J=6,5 Hz); 1,23-1,36 (2H, multipleto); 1,38-1,52 (2H, multipleto); 1,59 (6H, singuleto); 2,98 (2H, tripleto, J=6,5Hz); 4,79 (1H, septeto, J=6,5Hz); 5,65 (2H, singuleto); 5,85 (2H, singuleto); 7,18 (2H, dubleto, J=8Hz); 7,30-7,38 (3H, multipleto); 7,42-7,62 (2H, multipleto); 7,74 (1H, dubleto, J=7,5Hz). -141- (/bu/j / EXEMPLO 33 2-butil-l-f(2’-carboxibifenil-4-il)metill-4-(l-hidroxi-l-metiletil)iiniria^niP-<;-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1.3-dioxolen-4-iPmetiIo (Composto No. 3-50 33(a) 1-IY2 ’-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)-metin-2-butil- 4-( 1 -hidroxi-1 -metiletiD-imidazole-5-carboxilato de (5-metil-2-οχο-1.3-dioxoIen-4-il)metilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 25(c), 0,43 g do composto em título foi obtido como cristais fundindo a 156-157°C, a partir de 0,40 g de ácido l-[(2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)metil]-2-butil-4-(l-hidroxi-l-metiIetil)imidazole-5-carboxílico [preparado como descrito no Exemplo 31(b)], 0,22 g de brometo de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metilo e 0,26 g de carbonato de potássio em 5 ml de Ν,Ν-dimetilacetamida.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3) δ ppm: 0,92 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,27 (9H, singuleto); 1,30-1,45 (2H, multipleto); 1,62 (6H, singuleto); 1,65-1,80 (2H, multipleto); 2,07 (3H, singuleto); 2,70 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 4,89 (2H, singuleto); 5,46 (2H, singuleto); 5,55 (1H, singuleto); 6,91 (2H, dubleto, J=8,5Hz); 7,26-7,50 (5H, multipleto); 7,76 (1Η, dubleto, J=6,5Hz). 33(b) 2-butil-1 -f(2’-carboxibifenil-4-il)-metill- 4-fl-hidroxi-l-metiletiDimidaz-ole-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1.3-dioxolen-4-i1)mptilr.

Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 25(d), 0,26 g de hidrocloreto do composto em título foi obtido como um pó, fundindo a acima de 70°C (amolecendo), tratando 0,32 g de l-[(2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)metil]-4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)imidazole-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo [preparado como descrito na Fase (a) anterior] com uma solução de cloreto de hidrogénio a 4N em dioxano.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (sulfóxido dimetilo hexadeuterado) ôppm: 0,82 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,20-1,40 (2H, multipleto); 1,40-1,60 (2H, singuleto); 1,59 (6H, singuleto); 2.12 (3H, singuleto); 2,98 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 5,14 (2H, singuleto); 5,63 (2H, singuleto); 7.13 (2H, dubleto, J=7,5Hz); 7,30-7,60 (5H, multipleto). 7,74 (1H, dubleto, J=7,5Hz). i -143- Ι/ίΛη

EXEMPLO 34 l-f(T-carboxibifeniI-4-iltmetill-4-(l-hidroxi-l-metiletiD-2-propilimidazole-5-carboxilato de ftalidilo (Composto No. 3-261 34(al 1-[Y2’ -t-butoxicarbonilbifeniM-ilVmetilM-f 1 -hidroxi-1 -metiletilV2-propil-imidazole-5-carboxilato de ftalidilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 25(c), 0,62 g do composto em título foi obtido como cristais, fundindo a 144°C, a partir de 0,50 g de ácido l-[(2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)metil]-4-(l-hidroxi-l-metiletil)-2-propilimidazole-5-carboxílico [preparado como descrito no Exemplo 25(b)], 0,25 g de 3-bromoftalida e 0,3 g de carbonato de potássio em 6 ml de Ν,Ν-dimetilacetamida.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3) δ ppm: 0,97 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,25 (9H, singuleto); 1,62 (6H, singuleto); 1,75 (2H, sexteto, J=7,5Hz); 2,66 (2H, tripleto, J=6,5Hz); 5,38 (2H, AB-quarteto, Δδ = 0,10 ppm, J=17Hz); 5,42 (1H, singuleto); 6,69 (2H, dubleto, J=7,5Hz); 7,15 (2H, dubleto, J=7,5Hz); 7,28-7,89 (9H, multipleto). 34(b) 1 -fY2’-carboxibifenil-4-ilVmetill- 4-í 1 -hidroxi-1 -metiletill-2-propilimidaz-ole-5-carboxilato de ftalidilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 25(d), 0,37 g de hidrocloreto do composto em título foi obtido como um pó amorfo, fundindo a 142-144°C, tratando 0,45 g de l-[(2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)metil]-4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-2-propilimidazole-5-carboxilato de ftalidilo [preparado como descrito na Fase (a) anterior] com uma solução de cloreto de hidrogénio a 4N em dioxano.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (sulfóxido de dimetilo hexadeuterado) δ ppm: 0,92 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,50-1,70 (2H, multipleto); 1,59 (6H, singuleto); 3.00 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 5,65 (2H, singuleto); 7.01 (2H, dubleto, J=8Hz); 7,27 (2H, dubleto, J=8Hz); 7,36-7,98 (9H, multipleto). EXEMPLO 50 2-Butil-l-K2’-carboxibifenil-4-illmetil|-4-n-hidroxi-l-metiletil)imidazole-5-carboxamida fComposto No. 5-69) 50(a) 1-112’ -t-butoxicarbonilbifenil-4-il)-metill-2-butil-4-( 1 -hidroxi-1 -metil- gtiDimidazole-5-carboxamida 10 ml de uma solução de hidróxido de sódio a IN foram adicionados a uma solução de 232 mg de l-[(2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)metil]-2-butil-4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)imidazole-5-carbonitrilo [preparado como descrito no Exemplo 10(a)], em 10 ml de etanol, e a mistura resultante foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. No fim deste tempo, a mistura de reacção foi trabalhada de uma maneira semelhante à descrita no Exemplo 45(c), para se conseguir 185 mg do composto em título como um sólido amorfo.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3) δ ppm: 0,89 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,0-2,0 (4H, multipleto); 1,23 (9H, singuleto); 1,68 (6H, singuleto); 2.62 (2H, tripleto, J=7Hz); 5.63 (2H, singuleto); 6,9-7,9 (8H, multipleto);

50(V) 2-Butil- 1-IY2’ -carboxibifeniM-ifi-metil] -4-f 1 -hidroxi-1 -metiletilV imidazole-5-carboxamida

Seguindo um processo semelhante ao descrito na Preparação 45(d), mas utilizando 185 mg de l-[(2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)metil]-2-butil-4-(l-hidroxi-l-metiletil)imidazole-5-carboxamida [preparado como descrito na Fase (a) anterior] e 10 ml de uma solução de cloreto de hidrogénio a 4N em dioxano, 88 mg de hidrocloreto do composto em título foram obtidos como um sólido amorfo, fundindo a 130-138°C (com amolecimento).

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (sulfóxido de dimetilo hexadeuterado) δ ppm: 0,78 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,17-1,30 (2H, multipleto); 1,30-1,42 (2H, multipleto); - 146-

1,61 (6H, singuleto); 2,96 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 5,55 (2H, singuleto); 7,20-7,75 (8H, multipleto). EXEMPLO 51 2-Butil-14(2,-carboxibifenil-4-iDmetill-4-íl-hidroxi-2.m<itji.4_(i_ metiIetiBpropiIlimidazole-5-carboxamlda fComnnstn iy0- 5,333^ 51(a) l-r(2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-ilVmetill-2-butil-4-[1-hidroxi-2-metil-l- (1 -metiletil)-propillimidazole-5-carbonitrilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito na Preparação 45(a), mas utilizando 282 mg de 2-butil-4-[l-hidroxi-2-metil-l-(l-metiletil)propil]-imidazole-5-carbonitrilo (preparado como descrito na Preparação 30), 409 mg de 4’(bromometil)bifenil-2-carboxilato de t-butil e 47 mg de hidreto de sódio (como uma dispersão em óleo mineral 55% p/p) em 5 ml de N,N-dimetilacetamida, 513 mg do composto em título foram obtidos como um óleo viscoso.

Espectro Ressonância Magnética Nuclear (CDC1) δ ppm: 0,7-1,1 (15H, multipleto); 1,0-2,0 (4H, multipleto); 1,21 (9H, singuleto); 2,15-2,60 (2H, multipleto); 2,68 (2H, tripleto, J=7Hz); 3,20 (1H, singuleto); 5,26 (2H, singuleto); 6,9-8,0 (8H, multipleto). -147- (/mj 51fb) l-ífl^t-butoxicarbonilbifenil^-ilVmetill^-buiil^-ri-hidiOxi-Z-metil-l-n-metiletilVproDÍl]imidazole-5-carboxamida 10 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a IN foram adicionados a uma solução de 500 mg de l-[(2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)metil]-2-butil-4- [ 1 -hidroxi-2-metil-1 -(1 -metiletil)propil]imidazole-5-carbonitri-lo [preparado como descrito na Fase (a) anterior] em 10 ml de etanol, e a mistura resultante foi aquecida sob refluxo durante 20 horas. No fím deste tempo, a mistura de reacção foi trabalhada de uma maneira semelhante à descrita na Preparação 45(c), para dar 220 mg do composto em título como um sólido amorfo.

Espectro Ressonância Magnética Nuclear (CDC1) δ ppm: 0,7-1,1 (15H, multipleto); 1,0-2,1 (4H, multipleto); 1,20 (9H, singuleto); 2,2-2,9 (4H, multipleto); 5,59 (2H, singuleto); 6,8-7,9 (8H, multipleto). 51fc) 2-Butil-l-rí2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-ií)-roetill-4-r 1 -hidroxi-2-metil-1 -íl-metiletiDpropillimidazole-5-carboxamida

Seguindo um processo semelhante ao descrito na Preparação 45(d), mas utilizando 220 mg de l-[(2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)metil]-2-butil-4-[l-hidroxi-2-metil-1 -(1 -metiletil)propil]imidazole-5-carboxamida [preparado como descrito na fase (b) anterior] e 4,5 ml de uma solução de cloreto de hidrogénio a 4N em dioxano, 201 mg do hidrocloreto do composto em título foram obtidos como um sólido amorfo, fundindo a 178-181°C. - 148-

Espectro Ressonância Magnética Nuclear (sulfóxido dimetilo hexadeuterado) Ô PPm: 0,76 (3H, tripleto, J=7,5 Hz); 0,8-0,9 (12H, multipleto); 1.1- 1,4 (4H, multipleto); 2.2- 2,4 (2H, multipleto); 2,8-3,1 (2H, multipleto); 7.2- 7,8 (8H, multipleto); EXEMPLO 61 4-(l-hidroxi-l-metiletiD-2-propil-l-(4-[2-(tetrazol-5-infenillfenillmetilimidazole-5-carboxilato de (5-metH-2-oxo-1.3-dioxolen-4- illmetil (Composto No. 2-1T) 61 (a) 4-( 1 -hidroxi-1 -metiletilV2-propil-1-14-r2-('tritiltetrazol-5-ilNlfeni1]fp.Tii1}-metilimidazole-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-iDmetilo

Uma suspensão de 0,97 g de carbonato de potássio em 100 ml de Ν,Ν-dimetilacetamida foi aquecida a 60°C, e depois uma solução de 1,14 g de 4-(l-hidroxi-l-metiletil)-2-propilimidazol-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metilo (preparado como descrito na Preparação 31) e 2,35 g de brometo de 4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]fenil em 50 ml de Ν,Ν-dimetilacetamida foi adicionado gota a gota a à suspensão quente, enquanto agitava.A mistura de reacção foi agitada a 60°C durante 3,5 horas, e diluiu então com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi separada, lavada com água e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e depois o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por coluna cromatográfica através de gel de sílica, utilizando uma mistura 1:1 por volume de hexano e acetato de -149-

U uWj etilo como o eluente, para dar 1,4 g do composto em título como um sólido amorfo. Este produto foi cristalizado a partir de éter diisopropílico, para dar o composto em título puro, fundindo a 98-99°C (com decomposição).

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3) δ ppm: 0,89 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,62 (6H, singuleto); 1,6-1,75 (2H, multipleto); 1,97 (3H, singuleto); 2,54 (2H, tripleto, J=8Hz); 4,70 (2H, singuleto); 5,30 (2H, singuleto); 5,61 (1H, singuleto); 6,68 (2H, dubleto, J=7,5Hz); 6,90-7,52 (20H, multipleto) 7,87 (1H, dubleto, J=7,5Hz). 61(Κ) 4-('l-hidroxi-l-metiletilV2-propil-l-14-r2-('tetrazol-5-iEfenillfenin-metilimidazole-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1.3-dioxolen-4-il)metilo

Uma mistura de 1,4 g de 4-(l-hidroxi-l-metiletil)-2-propil-l-{4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]fenil}metilimidazole-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metilo [preparado como descrito na fase (a) anterior] e 48 ml de ácido acético aquoso 75% v/v foi agitada a 60°C durante 1 hora, depois do que foi concentrado por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tolueno, e a solução resultante foi concentrada por destilação sob pressão reduzida; isto foi repetido num tempo adicional de maneira a remover a água restante e o ácido acético. O resíduo obtido deste modo foi purificado por coluna cromatográfica através de gel de sílica utilizando 1.9 e 1:4 por volume de -150-

misturas de metanol e cloreto de metileno como eluente, para dar 0,73 g do composto em título, fundindo a 170-172°C.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13) δ ppm: 0,93 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,63 (6H, singuleto); 1,6-1,8 (2H, multipleto); 2,19 (3H, singuleto); 2,70 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 5,00 (2H, singuleto); 5,45 (2H, singuleto); 6.83 (2H, dubleto, J=8Hz); 7,10 (2H, dubleto, J=8Hz); 7,42-7,63 (3H, multipleto) 7.83 (1H, dubleto de dubletos, J=1 & 7,5Hz). EXEMPLO 62 4-(l-hidroxi-l-metiletilV2-propill-l-(4-l2-(tetrazol-5-iftfenillfeniOmetilimidazole-5-carboxilato de pivaloiloximetilo (Composto No. 2-151 62(a) 4-f 1 -hidroxi-1 -metiletilV2-propil-1 -14-12-(tritiltetrazol-5-iDfenillfenil) -metilimidazole-5-carboxilato de pivaloiloximetilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito na Preparação 61 (a), mas utilizando 0,85 g de 4-(l-hidroxi-l-metiletil)-2-propilimidazole-5-carboxilato de pivaloiloximetilo [preparado como descrito na Preparação 22(ii)], 1,52 g dc brometo de 4-[2-(tritiltetrazol-5-i1)fenil]-benziIo e 0,72 g de carbonato de potássio foram obtidos 1,02 g do composto em título como um sólido amorfo. -151-

O Espectro Ressonância Magnética Nuclear deste composto era idêntico ao do composto obtido como descrito no Exemplo 20(a). 62(b) 4-11 -hidroxi-1 -metiletil)-2-propil-1 - {4-r2-(tetrazol-5-iDfenillfenili -metil-imidazole-5-carboxilato de pivaloiloximetilo O 4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-2-propil-1 - {4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fen-il]fenil}-metilimidazole-5-carboxilato de pivaloiloximetilo preparado como descrito na fase (a) anterior foi destritilado seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 20(b), para dar o hidrocloreto do composto em título com um rendimento de 80%. O ponto de fusão e o Espectro de Ressonância Magnética Nuclear deste composto foram idênticos aos do composto obtido como descrito no Exemplo 20(b). EXEMPLO 63 4-(l-hidroxi-l-metileti0-2-propill-l-í4-12-(tetrazol-5-il)fenillfenillmetilimidazole-5-carboxilato de ftalidilo (Composto No. 2-651 63Ca) 4-C1-hidroxi-l-metiletilV2·-propil-l-í4-|'2-(,tritiltetrazol-5-il)fenil~|fenill-metilimidazole-5-carboxilato de ftalidilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 61 (a), mas utilizando 0,456 g de 4-(l-hidroxi-l-metiletil)-2-propil]imidazole-5-carboxilato de ftalidilo (preparado como descrito na Preparação 32), 0,736 g de brometo de 4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]benzilo e 0,366 g de carbonato de potássio, 0,196 g do composto cm título foram obtidos a 118-120°C.

Espectro Ressonância Magnética Nuclear (CDC1) δ ppm: 0,95 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,66 (6H, singuleto); 1,65-1,80 (2H, multipleto); 2,60 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 5,09 (2H, singuleto); 7,93 (1H, dubleto de dubletos, J= 1 & 8Hz). 63(b) 4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-2-propil-1-(442-(-tetrazol-5-iDfeninfenilImetil-imidazole-5-carboxilato de ftalidilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 61 (b), 0,196 g de 4-(l-hidroxi-l-metiletil)-2-propil-l-{4-[2-(tritiltetrazol-5-il)-fenil]-fenil}metilimidazole-5-carboxilato de ftalidilo [preparado como descrito na fase (a) anterior] foi destritilado aquecendo com ácido acético aquoso a 75% v/v para dar 0,110 g do composto em título, fundindo a 168-170°C.

Espectro Ressonância Magnética Nuclear (CDC1) δ ppm: 0,92 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,57 (6H, singuleto); 1,60-1,77 (2H, multipleto); 2,65 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 5,13 (2H, singuleto); 6,91-7,57 (12H, multipleto); 7,80 (1H, dubleto, J= 7,5Hz). EXEMPLO 64 4-(1 -hidr oxi-1 -metiletilV2-propiH-1 - {4-f 2-( tetrazoI-5-illfeninfenil)metilimidazole-5-carboxilato de isopropoxicarboniloximetilo (Composto No. 2-211 64(al 4-( 1 -hidroxi-1 -metiletilV2-propil- 1-ί4-Γ2-(tritiltetrazol-5-il)feniHfenil>-metilimidazole-5-carboxilato de isopropoxicarboniloximetilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 61 (a), mas utilizando 565 mg de 4-(l -hidroxi- l-metiletil)-2-propil]imidazole-5-carboxilato de isopropoxicarboniloximetilo (preparado como descrito na Preparação 33), 1,20 g de brometo de 4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]benzilo e 0,51 g de carbonato de potássio, 0,78 g do composto em título foi obtido como um líquido viscoso.

Espectro Ressonância Magnética Nuclear (CDC1) δ ppm: 0,87 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,24 (6H, dubleto, J=6Hz); 1,63 (6H, singuleto); 1,65-1,80 (2H, multipleto); 2,52 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 4,87 (1H, quinteto, J=6Hz); 5,35(2H, singuleto); 5,42(1H, singuleto); 5,66 (2H, singuleto); 6,74-7,87 (22H, multipleto); 7,87-7,96 (1H, multipleto). 64(¾-) 4-( 1 -hidroxi 1 -metiletil')-2-propil- 1-Ι4-Γ2-(tctrazol-5-ir>fenil1fenil>-metilimidazoIe-5-carboxilato de isopropoxicarboniloximetilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 61(b), 0,78 g de 4-(l-hidroxi-l-metiletil)-2-propil-l-{4-[2-(tritiltetrazol-5-il)-fenil]-fenil}metilimidazole-5-carboxilato de isopropoxicarboniloximetilo [preparado como descrito na fase (a) anterior] foi destritilado aquecendo com ácido acético aquoso a 75% v/v, para dar 0,48 g do composto em título, como um sólido amorfo.

Espectro Ressonância Magnética Nuclear (CDCl) δ ppm: 0,96 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,21 (6H, dubleto, J=6Hz); 1,63 (6H, singuleto); 1.72 (2H, sexteto, J=7,5Hz); 2,60 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 4.72 (1H, quinteto, J=6,5 Hx); 5,33 (2H, singuleto); 5.76 (2H, singuleto); 6.77 (2H, dubleto, J= 7,5Hz). 6,92 (2H, dubleto, J=7,5Hz); 7,37-7,60 (3H, multipleto); 7,87 (1H, dubleto, J=7,5Hz). EXEMPLO 65 1-1(2 ,-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)metH1 -2-etil-4-( 1 -hidroxi-1 -metiletiDimidazoIe-5-carboxilato de etilo (Composto No. 1-130) 0,337 g de t-butóxido de potássio foi adicionado a uma solução de 0,68 g de 2-etil-4-(l-hidroxi-l-metiletil)imidazole-5-carboxilato de etilo (preparado como descrito na Preparação 37) em 7 ml de Ν,Ν-dimetilacetamida, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. 1,04 g de 4’-bromometilbifenil-2-carboxilato de t-butilo foi então adicionado à solução resultante, e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. No fim deste tempo, foi misturada com acetato de etilo e água. A camada de acetato de etilo foi separada, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna cromatográfica através de gel de sílica, utilizando uma mistura 1:1 por volume de acetato de etilo e hexano como eluente, para dar 1,32 g do compsto em título como uma goma.

Espectro Ressonância Magnética Nuclear (CDC1) δ ppm: 1.23 (9H, singuleto); 1.23 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,29 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,63 (6H, singuleto); 2,73 (2H, quarteto, J=7,5Hz); 4,26 (2H, quarteto, J=7,5Hz); 5,54(2H, singuleto); 5,73(1H, singuleto); 6,98 (2H, dubleto, J= 8,5hz); 7,5-7,9 (6H, multipleto). -156 -

7 EXEMPLO 66 l-f(2’-carboxibifenil-4-il)metill-2-etiI-4-(l-hidroxi-l-inetiletil)imidaynin 5 carboxilato de etilo (Composto No. 1-131)

Seguindo um processo semelhante ao descrito na Preparação 44, mas utilizando 1,32 g de l-[(2’-t-butoxi-carbonilbifenil-4-il)metil]-2-etil-4-(l-hidroxi-l-metiletil)imidazole-5-carboxilato de etilo (preparado como descrito no Exemplo 65), e uma solução de cloreto de hidrogénio a 4N em dioxano, 0,94 g de hidrocloreto do composto em título foi obtido como um pó amorfo.

Espectro Ressonância Magnética Nuclear (sulfóxido dimetilo hexadeuterado) δ ppm: 1,09 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1.15 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,61 (6H, singuleto); 3,03 (2H, quarteto, J=7,5Hz); 4,22 (2H, quarteto, J=7,5Hz); 5,64 (2H, singuleto); 7.16 (2H, dubleto, J=8,5Hz); 7,32-7,75 (6H, multipleto). -157.-

EXEMPLO 67 Ácido l-f(2’-Carboxibifenil-4-il)metill-2-etil-4-(l-hidroxi-l-metiletil)imidazole-5-carboxflico (Composto No. 1-1321

Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 17, mas utilizando 0,40 g do hidrocloreto de l-[2’-carboxibifenil-4-il)metil]-2-etil-4-(l-hidroxi-l-metiletil)imidazole-5-carboxilato de etilo (preparado como descrito no Exemplo 66), e 0,18 g de mono hidrato de hidróxido de lítio, 0,25 g do composto em título foi obtido como um pó amorfo.

Espectro Ressonância Magnética Nuclear (sulfóxido dimetilo hexadeuterado) δ ppm: 1,17 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,64 (6H, singuleto); 2,85 (2H, quarteto, J=7,5Hz); 5,74 (2H, singuleto); 7,10 (2H, dubleto, J=8Hz); 7,30-7,76 (6H, multipleto). EXEMPLO 68 2-etil-4-(l-hidroxi-l-metiletin-l-i4-12-(tetrazol-5-il)fenillfeniHmetilimidazole-5-carboxilato de etilo (Composto No. 2-72) 68(a) 2-etil-4-f 1 -hidroxi-1 -metiletil)-1 -(4-r2-(tritiltetrazol-5-il)feninfenilImetil-imidazole-5-carboxilato de etilo 0,52 g de t-butóxido de potássio foi adicionado a uma solução dc 1,00 g de 2-etil-4-(l-hidroxi-l-metiletil)imidazole-5-carboxilato de etilo (preparado como desceito na Preparação 37) em 26 ml de N.N-dimetilacetamida. e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. Uma solução de 2,71 g de brometo de 4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]benzilo em 35 ml de Ν,Ν-dimetilacetamida foi então adicionado gota a gota à solução resultante, depois do que a mistura de reacção foi agitada a 50°C durante 4 horas. No fim deste tempo, a mistura de reacção foi trabalhada de maneira semelhante à descrita no Exemplo 18(a), para dar 2,01 g do composto em título como cristais, fundindo a 150-152°C.

Espectro Ressonância Magnética Nuclear (CDC13) δ ppm: 1,10 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,18 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,65 (6H, singuleto); 2,52 (2H, quarteto, J=7,5Hz); 4,14 (2H, quarteto, J=7,5Hz); 5,35 (2H, singuleto); 5,80 (1H, singuleto); 6,73 (2H, dubleto, J=8,5Hz); 6,93-7,52 (20H, multipleto); 7,87 (1H, dubleto, J=7,5Hz). 68fb) 2-etil-4-( 1 -hidroxi- 1-metiletil)-1 - (4-f2-(tetrazol-5-il)fenillfenil)metil-imidazole-5-carboxilato de etilo

Uma solução de 1,9 g de 2-etil-4-(l-hidroxi-l-metiletil)-l-{4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]fenil}metilimidazole-5-carboxilato de etilo [preparado como descrito na Fase (a) anterior) em 28 ml de ácido acético aquoso a 75% v/v foi agitada a 60°C dumate 2 horas. No fim deste tempo a mistura dc rcacção foi diluída com 7 ml de água e arrefecida até à temperatura ambiente. O álcool tritílico precipitado foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo xaroposo foi cristalizado em éter diisopropílico, para dar 1,21 g do composto em título, fundindo a 166-167°C.

Espectro Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3) δ ppm: 1,14 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,20 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,48 (6H, singuleto); 2,52 (2H, quarteto, J=7,5Hz); 4,19 (2H, quarteto, J=7,5Hz); 5,41 (2H, singuleto); 6,79 (2H, dubleto, J=8,5Hz); 7,09 (2H, dubleto, J=8,5hz); 7,41-7,62 (3H, multipleto); 7,85 (1H, dubleto, J=7,5Hz). EXEMPLO 69 Ácido 2-etil-4-(l-hidroxi-l-metiletil)-l-f4-f2-(tetrazol-5-iDfeniHfenillmetilimidazole-5-carboxílico (Composto No. 2-68)

Uma solução de 0,54 g de monohidrato de hidróxido de lítio em 10 ml de água foi adicionado a uma solução de 2-etil-4-(l-hidroxi-l-metiletil)-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil}metilimidazole-5-carboxilato de etilo [preparado como descrito no Exemplo 68(b)] em 10 ml de dioxano, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. No fim desse tempo, o dioxano foi removido por evaporação sob pressão reduzida, e 12,6 ml de ácido clorídrico aquoso a IN foram adicionados ao resíduo aquoso resultante. A recolha dos cristais precipitados por filtração deu 0,93 g do composto em título, fundindo a 179-181°C.

Espectro Ressonância Magnética Nuclear (sulfóxido dimetilo hexadeuterado) δ ppm: 1,09 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,55 (6H, singuleto); 2,63 (2H, quarteto, J=7,5Hz); 5,65 (2H, singuleto); 6,96 (2H, dubleto, J=8,5Hz); 7,03 (2H, dubleto, =8,5Hz); 7,08-7,64 (4H, multipleto). EXEMPLO 70 4-fl-hidroxi-l-metiletil)-2-propil-l-14-[2-ftetrazol-5-infenillfenillmetilimidazole-5-carboxilato de etilo (Composto No. 2-71 70fa) 1-Γ2 ,-cianobifenil-4-illmetil-4-r 1 -hidroxi-1 -metiletilV2-propilimidazole-5-carboxilato de etilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 68(a), mas utilizando 4,01 g de 4-(l-hidroxi-l-metiletil)-2-propilimidazole-5-carboxilato de etilo (preparado como descrito na Preparação 9), 5,0 g de 4’-bromometilbifenil-2-carbonitrilo e 1,97 g de t-butóxido de potássio, 6,86 g do composto em título foram obtidos como cristais, fundindo a 92-93°C.

Espectro Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3) δ ppm: -161 -

0,97 (3Η, tripleto, J=7,5Hz); 1,16 (3 H, tripleto, J=7Hz); 1,65 (6H, singuleto); 1,74 (2H, sexteto, J=7,5Hz); 2,67 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 4,24 (2H, quarteto, J=7Hz); 5,52 (2H, singuleto); 5,77 (1H, singuleto); 7,05 (2H, dubleto, J=8,5hz); 7,42-7,67 (5H, multipleto); 7,76 (1H, dubleto, J=8Hz). 70íbl 4-fl-hidroxi-1 -metiletilV2-nropil- 1-Ι4-Γ2-Γ tetrazol-5-il)fenillfenill-metilimidazole-5-carboxilato de etilo

Uma solução de 2,00 g de l-(2’-cianobifenil-4-il)metil-4-(l-hidroxi-l-metiletil)-2-propil-imidazole-5-carboxilato de etilo [preparado como descrito na Fase (a) anterior] e 2,00 g de azeto de tributilestanho em 15 ml de olueno foi agitada a 100°C durante 5 dias. No fim deste tempo, a mistura de reacção foi concentrada por evaporação sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em 30 ml de uma solução de cloreto de hidrogénio a 4N em dioxano. A solução foi deixada repousar à temperatura ambiente durante 16 horas, depois do que foi concentrada por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado em éter diisopropílico, para dar 2,00 g do hidrocloreto do composto em título. O Espectro de Ressonância Magnética Nuclear deste composto foi idêntico ao do composto obtido como descrito no Exemplo 18(b). -162-

EXEMPLO 71 4-(l-hidroxi-l-metiletiD-2-propiI-l-{4-[2-(tetrazpl-5- iDíenill leni!} metiIimidazole-5-carboxilato de e^iln (Composto No. 2-7) 70(a) l-í4-r2-(t-butilaminocarbonilN|fenillfenillmetil-4-ll-hidroxi-l-metiletilV2-propilimidazole-5-carboxilato de etilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 68(a), mas utilizando 4,16 g de 4-(l-hidroxi-l-metiletil)-2-propilimidazole-5-carboxilato de etilo (preparado como descrito na Preparação 9), 6,00 g de N-t-butil-4’-bromometilbifenil-2-carboxamida (preparada como descrito na preparação 38) e 2,14 g de t-butóxido de potássio, 5,87 g do composto em título foram obtidos como cristais, fundindo a 145-146°C.

Espectro Ressonância Magnética Nuclear (CDC13) δ ppm: 0,97 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,12 (9H, singuleto); 1.24 (3H, tripleto, J=7Hz); 1.64 (6H, singuleto); 1,75 (2H, sexteto, J=7,5Hz); 2,66 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 4.25 (2H, quarteto, J=7Hz); 5,03 (1H, singuleto); 5,52 (2H, singuleto); 5,69 (1H, singuleto); 6,98 (2H, dubleto, J=8,5Hz); 7,28-7,47 (5H, multipleto); 7.65 (1H, dubleto, J=7Hz). 71fb) 1 -f2’-cianobifenil- 4-il)-4-f 1 -hidroxi-1 -mctilctil)-2-propilimidazole-5-carboxilato de etilo 0,345 ml de cloreto de oxalilo foi adicionado gota a gota, enquanto arrefecia com gelo, a uma solução de 1,00 g de l-{4-[2-(t-butilamino-carbonil)fenil]fenil}metil-4-(l-hidroxi-l-metiletil)-2-propilimidazole-5-carboxi-lato de etilo [preparado como descrito na Fase (a) anterior] em 10 ml de cloreto de metileno e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 2 horas. No fim deste tempo, a mistura de reacção foi diluída com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e acetato de etilo, e a camada de acetato de etilo foi separada, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi puriffado por coluna cromatográfica através de gel de sílica, utilizando uma mistura 1:1 de volume de acetato de etilo e hexano como eluente, para dar 0,69 g do composto em título como cristais. O ponto de fusão e o Espectro de Ressoancia Magnética Nuclear deste composto foram idênticos aos do composto obtido como descrito no Exemplo 70(a). 7lfc) 4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-2-propil-1 -í4-r2-ftetrazol-5-il)fenil1feniK-metilimidazole-5-carboxilato de etilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 70(b), mas utilizando 1 -(2 ’-cianobifenil-4-il)metil-4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-2-propil-imidazole-5-carboxilato de etilo [preparado como descrito na fase (b) anterior], o composto em título foi obtido com um rendimento de 91%. O Espectro de Ressonância Magnética Nuclear deste composto foi idêntico ao do composto obtido como descrito no Exemplo 18(b). -164 -

EXEMPLO 72 4-(l-hidroxi-l-metiletiD-2-propil-l-f4-f2-(tetrazol-5-iMenillfenillmetilimidazole-5-carboxilato de etilo (Composto No. 2-7^ 72(a) 1-IY2 ’-t-butoxicarbonilfenil-4-iD-meti Π-4-f 1 -hidroxi-1 -metiletilV2-prr»p^_ imidazole-5-carboxilato de etilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 68(a), mas utilizando 4,80 g de 4-(l-hidroxi-l-metiletil)-2-propilimidazole-5-carboxi-lato de etilo (preparado como descrito na Preparação 9), 6,94 g de 4’-bromometilbifenil-2-carboxilato de t-butilo e 2,28 g de t-butóxido de potássio, 7.50 g do composto em título foram obtidos como cristais, fundindo a 90-91°C.

Espectro Ressonância Magnética Nuclear (CDC13) δ ppm: 0,97 (3H, tripleto, J=7Hz); 1.23 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,25 (9H, singuleto); 1,60 (6H, singuleto); 1,82 (2H, sexteto, J=7Hz); 2,67 (2H, quarteto, J=7Hz); 4.24 (2H, singuleto); 5.51 (2H, singuleto); 5,72 (1H, singuleto); 6,87-7,85 (8H, multipleto); 72fb) 1 -Γ(2 ’ -carboxibifenil-4-il Vmetill -4-f 1 -hidroxi-1 -metiletilV2-propil- imidazole-5-carboxilato de etilo -165-

Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 18(b), mas utilizando 0,80 g de x l-[(2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)metil]-4-(l-hidroxi-l-metiletil)-2-propilimidazole-5-carboxilato de etilo[preparado como descrito na fase (a) anteriro] e uma solução de cloreto de hidrogénio a 4N em dioxano, 0,67 g do hidrocloreto do composto em título foi obtido como um pó amorfo.

Espectro Ressonância Magnética Nuclear (sulfóxido dimetilo hexadeuterado) δ ppm: 0,88 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,14 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,50-1,65 (2H, multipleto); 1,60 (6H, singuleto); 3,00 (2H, tripleto, J=7Hz); 4,20 (2H, quarteto, =7Hz); 5,63 (2H, singuleto); 7,13-7,75 (8H, multipleto). 72(c) 1 -r(2’-carbamoilobifenil-4-il)metill-4-(r 1 -hidroxi-1 -metiletiD-2-propil-imidazole-5-carboxilato de etilo 3 ml de cloreto de oxalilo foram adicionados gota a gota, enquanto arrefeciam com gelo, a uma solução de 4,00 g de hidrocloreto de l-[(2’-carboxibifenil-4-il)-metil]-4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-2-propilimi*lazole-5-carboxilato de etilo [preparado como descrito na fase (b) anterior] em 40 ml de cloreto de metileno, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. No fim deste tempo, a mistura de reacção foi concentrada por evaporação sob pressão reduzida. Foi então adiconado benzeno ao resíduo, e a mistura foi concentrada de novo por evaporação sob pressão reduzida, para remover o cloreto de etilo resultante. O resíduo cristalino foi suspenso em 100 ml l /ÍA/lSL·^ -166 - de acetato de etilo e misturado com 15 1 de amoníaco aquoso concentrado, enquanto arrefecia com gelo, e então a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. A camada de acetato de etilo foi separada, lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo cristalino foi então lavado com éter diisopropílico, para dar 2,97 g do composto em título, fundindo a 148-151°C.

Espectro Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3) δ ppm: 0,96 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,19 (3H, tripleto, J=7Hz); 1.64 (6H, singuleto); 1,73 (2H, sexteto, J=7,5Hz); 2.65 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 4,24 (2H, quarteto, J=7Hz); 5,36 (1H, singuleto largo); 5,49 (2H, singuleto); 5.66 (1H, singuleto largo); 5,76 (1H, singuleto); 6,99 (2H, dubleto, J=8Hz); 7,32-7,53 (5H, multipleto); 7,71 (1H, dubleto, J=6Hz). 72(d) 1 -(2 ’-cianobifenil-4-il)metil)-4-(' 1 -hidroxi-1 -metiletilV2-propilimidazole-5-carboxiIato de etilo 264 mP de anidrido trifluoroacético foram adicionados, enquanto arrefeciam num banho contendo uma mistura de gelo e cloreto de sódio, a uma solução de 0,70 g de 1-[(2’-carbamoilobifenil-4-il)metil]-4-(l-hidroxi-1-metiletil)-2-propilimidazole-5-carboxilato de etilo [preparado como descrito na -167-

fase (c) anterior] e 0,43 ml de trietilemina em 7 ml de cloreto dc mctileno, e a mistura resultante foi agitada à mesma temperatura durante 30 minutos. No fim deste tempo, a mistura de reacção foi diluída com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio e acetato de etilo, e a camada de acetato de etilo foi separada, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificadopor coluna cromatográfica, através de gel de sílica, utilizando uma mistura 1:1 de volume de acetato de etilo e hexano como eluente, para dar 0,60 g do composto em título como cristais. O ponto de fusão e o Espectro de Ressonância Magnética Nuclear deste composto foram idênticos aos do composto obtido como descrito no Exemplo 70(a). 72(e) 4-( 1 -hidroxi-1 -metiletilV2-propil-1-14-42-(tetrazol-5-ififenil]fenill -metilimidazole-5-carboxilato de etilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 70(b), mas utilizando x l-(2,-cianobifenil-4-il)metil-4-(l-hidroxi-l-metiletil)-2-propil-imidazole-5-carboxilato de etilo [preparado como descrito na fase (d) anterior] o composto em título foi obtido com um rendimento de 90%. O Espectro de Ressonância Magnética Nuclear deste composto foi idêntico ao do composto obtido como descrito no Exemplo 18(b). -168-

EXEMPLO 78 4-( 1 -hidroxi-1 -metiletiD-2-propiI-l -(4- f 2-( tetrazol-5-iDfenill fenill metilimldazole-5-carboxilato de (5-metiI-2-oxo-l .3-dioxolen-4- iDmetilo (Composto No. 2-17) 78(a) 4-( 1 -hidroxi-1 -metiletilV2-propil-l - {4-[2-(tritiltetrazol-5-infenillfenill-metilimidazole-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1.3-dioxolen-4-illmetilo

Uma solução de 2,65 g de monohidrato de hidróxido de lítio em 158 ml de água foi adicionada, enquanto arrefecia com gelo, a uma solução de 30 g de 4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-2-propil-1 - {4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)fenil]fenil} -metilimidazole-5-carboxilato de etilo [preparado como descrio no Exemplo 18(a)] em 344 ml de dioxano, e a mistura resultante foi agitada a 5-10°C durante 20 horas. No fím deste tempo, pequenos pedaços de gelo seco foram adicionados à mistura, a qual foi então concentrada por evaporação sob pressão reduzida num volume de cerca de 100 ml. Acetato de etilo e cloreto de sódio foram adicionados ao concentrado, e a mistura foi agitada.A camada de acetato de etilo foi separada, seca sobre sulfato de sódio anidro e foi concentrada por evaporação sob pressão reduzida, para dar 4-(l-hidroxi-1-metil etil)-2-propil-l-{4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]fenil}metilimidazole-5-carboxilato de lítio como um vidro. 6,08 g de carbonato de potássio foram adicionados, enquanto arrefecia com gelo, a uma solução do total deste carboxilato de lítio em 160 ml de N.N-dimetilacetamida. e depois uma solução de 11,2 g de 4-clorometil-5-metil-2-oxo-l,3-dioxolano (74% pureza) em 26 ml de N.N-dimetilacetamida foi adicionada gota a gota à mistura, enquanto arrefecia com gelo. A mistura resultante foi agitada a 50°C durante 3 horas. No fim deste tempo, foram adicionados água e acetato de etilo à mistura de reacção, e a camada de acetato de etilo foi separada, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo -169 -

foi cristalizado cm éter diisopropílico, para dar 29,3 g do composto em título como cristais, fundindo a 98-100°C (com decomposição). O Espectro de Ressonância Magnética Nuclear deste composto foi idêntico ao do composto obtido como descrito no Exemplo 61 (a). 78(b) 4-( 1 -hidroxi-1 -metiletilV2-propil-1-14-í2-(tetrazol-5-iDfenillfenill-metilimidazole-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1.3-dioxolen-4-il)metilo 75 ml de água foram adicionados a uma suspensão de 29,3 g de 4-(l-hidroxi-l-metiletil)-2-propil-l-{4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]fenil}metil-imidazole-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metil [preparado como descrito na fase (a) anterior] em 225 ml de ácido acético, e a mistura resultante foi agitada a 60°C durante 1,5 horas. No fim deste tempo, 75 ml de água foram adicionados à mistura que foi então arrefecida. Álcool tritílico precipitado foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado por evaporação sob pressão reduzida. Tolueno foi adicionado ao resíduo, e a mistura foi de novo concentrada por evaporação sob pressão reduzida, para remover a restante água e ácido acético. O resíduo cristalizou em acetato de etilo, para dar 16,6 g do composto em título como cristais a 177-180°C (com decomposição). O Espectro de Ressonância Magnética Nuclear deste composto foi idêntico ao do composto obtido como descrito no Exemplo 61(b). EXEMPLO 79 4-(l-hidroxi-l -metiletiI)-2-propil-l -(4- [ 2-f tetr azol-5-iOfenillfenillmetilimidazoIe-5-carboxilato de (5 metilo-2-oxo-L3-dioxolen-4- iDmetilo (Composto No. 2-17) 79(a) 4-Γ1 -hidroxi-1 -metiletilV2-propil-1 - (4-Γ2-ftritiltetrazol-5-iDfenill fenil I metilimidazole-5-carboxilato de etilo

Uma solução de 1,00 g de l-(2’-cianobifenil-4-il)metil-4-(l-hidroxi-l-metiletil)-2-propil-imidazole-5-carboxilato de etilo [preparado como descrito no Exemplo 71 (b)] e 1,00 g de azeto de tributilestanho em 7,5 ml de tolueno foi agitada a 100°C durante 5 dias. 2,5 g de hidrogenocarbonato de sódio e 20 ml de água foram então adicionados à mistura, e a mistura resulatante foi agitada à temperatura ambiente durante 8 horas. No fim deste tempo, a mistura foi diluída com acetato de etilo e acidificada com ácido clorídrico aquoso a 3N para um pH no valor de 3. A camada de acetato de etilo foi separada, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada por evaporação sob pressão reduzida, para dar 4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-2-propil-1 - {4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil}metil-imidazole-5-carboxilato de etilo como um xarope. 0,80 g de cloreto de tritilo foi adicionado a uma solução do total deste xarope em 15 ml de piridina, e a mistura foi agitada a 60°C durante 4 horas. No fim deste tempo, a mistura de reacção foi concentrada por evaporação sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por coluna cromatográfica através de gel de sílica, utilizando uma mistura de volume 1:1 de acetato de etilo e hexano como o eleuente; foi então cristalizada em éter diisopropílico, para dar 1,15 g do composto em título como cristais. O Espectro de Ressonância Magnética Nuclear deste composto foi idêntico ao do composto obtido como descrito no Exemplo 61(b). -171

fósi-

79fbl 4-( 1 -hidroxi-1 -metiletilV2-propil-1-14-[2-(tetrazol-5-iBfcnillfcnil}mctil-imidazole-5-carboxilato de f5-metil-2-oxo-1.3-dioxolen-4-il)metilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 78(a) e 78(b), mas utilizando 4-(l-hidroxi-l-metiletil)-2-propil-{4-[2-(tritiltetrazol-5-il)-fenil]fenil}metilimidazole-5-carboxilato de etilo [preparado como descrito na fase (a) anterior], o composto em título foi obtido com um rendimento de 71%. O Espectro de Ressonância Magnética Nuclear deste composto foi idêntico ao do composto obtido como descrito no Exemplo 61(b). EXEMPLO 80 2-etil-4-n-hidroxi-l-metiletil)-l--l 4- [2-ftetrazol-5-il)fenillfeninmetHimidazole-5-carboxilato de pivaloiloximetilo (Composto

No. 2-69) 80|a) 2-etil-4-fl-hidroxi-l-metiletilM-(4-[2-ftritiltetrazol-5-ií)fenillfeninmetil-imidazole-S-carboxilato de pivaloiloximetilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 78(a), mas utilizando 2,25 g de 2-etil-4-(l-hidroxi-l-metiletil)-l-{4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]fenil}metilimidazole-5-carboxilato de etilo [preparado como descrito no Exemplo 68(a)] e utilizando 203 mg de monohidrato de lítio para hidrólise e 0,90 g de cloreto de pivaloiloximetilo para esterificação, 2,53 g do composto em título foram obtidos como um vidro (purificado por coluna cromatográfica através de gel de sílica, utilizando uma mistura de volume 1:1 de acetato de etilo e hexano como o eluente).

Espectro Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3) δ ppm:

/ -172 - ΐΜη 1,14 (9Η, singuleto); 1,19 (3Η, tripleto, J=7,5Hz); 1.64 (6H, singuleto); 2,50 (2H, quarteto, J=7,5Hz); 5,34 (2H, singuleto); 5,43 (1H, singuleto); 5.72 (2H, singuleto); 6.73 (2H, dubleto, J=8Hz); 6,92-7,49 (20H, multipleto); 7,90 (1H, dubleto, J=8,5Hz). 800?) 2-etil-4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-1-14-r2-(tetrazol-5-il)-fenillfenil I metil-imidazole-5-carboxilato de pivaloiloximetilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 78(b), mas utilizando 2,53 g de 2-etil-4-(l-hidroxi-l-metiletil)-l-{4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)fenil]fenil}metilimidazole-5-carboxilato de pivaloiloximetilo [preparado como descrito na fase (a) anterirje 28 ml de ácido acético aquoso a 75% v/v, 1,70 g do composto em título foi obtido como um vidro.

Espectro Ressonância Magnética Nuclear (CDC13) δ ppm: 1,09 (9H, singuleto); 1,24 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,59 (6H, singuleto); 2.64 (2H, quarteto, J=7,5Hz); 5,41 (2H, singuleto); 5,79 (2H, singuleto); 6,86 (2H, dubleto, J=8,5Hz); 7,11 (2H, dubleto, J=8,5Hz); EXEMPLO 81 2-etil- 4-( 1 -hidroxi-1-metiletilM-í 4- 1 2-(tetrazol-5-iDfenillfenil|metiIimidazoIe-5-carboxiIato de (5-metiI-2-oxo-l „3-dioxolen-4- iltmetilo (Composto No. 2-731 81(al 2-6111-4-( 1 -hidroxi-1 -metiletilV 1 -í4-r2-ítritil-tetrazol-5-iDfenillfenill-metilimidazole-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1.3-dioxolen-4-il)metilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 78(a), mas utilizando 2,25 g de 2-etil-4-(l -hidroxi- l-metiletil)-l- {4- [2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]fenil}metilimidazole-5-carboxilato de etilo [preparado como descrito no Exemplo 68(a)] e utilizando 203 mg de monohidrato de hidróxido de lítio para hidrólise e 0,95 g de 4-clorometil-5-metil-2-oxo-l,3-dioxoleno (74% pureza) para esterificação, foi obtido 1,23 g do composto em título como cristais, fundindo a 145°C.

Espectro Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3) δ ppm: 1,21 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,63 (6H, singuleto); 1,98 (3H, singuleto); 2,55 (2H, quarteto, J=7,5Hz); 4,73 (2H, singuleto); 5,30 (2H, singuleto); 5,59 (1H, singuleto); 6,69 (2H, dubleto, J=8Hz); 6,90-7,53 (20H, multipleto); 7,87 (1H, dubleto, J=8Hz); -174- (Μη 81(bl 2-6.1110-4-( 1 -hidroxi-1 -metiletilV 1-1 4-r2-ítetrazol-S-illfcnillfcnil) -metilimidazole-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1.3-dioxolen-4-il)metilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito no Exemplo 78(b), mas utilizando 1,90 g de 2-etil-4-(l-hidroxi-l-metiletil)-l-{4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]fenil} -metilimidazole-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo [preparado como descrito na fase (a) anterior] e 20 ml de ácido acético aquoso a 75% v/v, 1,23 g do composto em título foí obtido como um pó cristalino.

Espectro Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3 e sulfóxido de dimetilo hexadeuterado) δ ppm: 1.24 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,54 (6H, singuleto); 2,10 (3H, singuleto); 2,69 (2H, quinteto, J=7,5Hz); 4,99 (2H, singuleto); 5,44 (2H, singuleto); 4.25 (2H, quarteto, J=7Hz); 6,86 (2H, dubleto, J=8,5Hz); 7,08 (2H, dubleto, J=8,5Hz); 7,50-7,65 (4H, multipleto). PREPARAÇÃO 1 2-Butilimidazole-4.5-dicarbonitriIo

Uma suspensão de 51,4 g de diaminomaleonitrilo e 85,6 g de ortovalerato de trimetilo em 300 ml de acetonitrilo foi agitada num óleo mantida a 85°C durante 6 horas. No fim deste tempo, a mistura de reacção foi concentrada por evaporação sob pressão reduzida, e o concentrado foi purificado por coluna cromatográfica curta através de gel de sílica, utilizando uma mistura de volume 1:1 de acetato de etilo e hexano como o eluente, para dar 99 g de 1-amino-2-N-(l-metoxipentilideno)aminosuccinonitrilo. O total deste composto foi dissolvido em 300 ml de xileno, e a solução resultante foi agitada num banho de óleo mantido a 150°C durante 8 horas, depois do quea mistura de reacção foi concentrada para metade do seu volume original e deixada repousar à temperatura ambiente. Os cristais que precipitaram foram recolhidos por filtração e lavados com uma pequena quantidade de xileno, para dar 55,2 g do composto em título, fundindo a 109-111°C. PREPARAÇÃO 2 Ácido 2-butiliimdazoIe-4.5-dicarboxílico

Uma solução de 100 g de 2-butilimidazole-4,5-dicarbonitrilo (preparado como descrito na Preparação 1) em 1 litro de ácido clorídrico aquoso a IN foi aquecido sob refluxo durante 7 horas, e dpois a mistura de reacção foi deixada repousar durante a noite à temperatura ambiente. No fim deste tempo, os cristais que precipitaram foram recolhidos por filtração e lavados com água e uma pequena quantidade de acetona, para dar 84g do composto em título, fundindo a 261-263°C. PREPARAÇÃO 3 2-butilimidazole-4,5-dicarboxilato de dietilo

Cloreto de hidrogénio seco foi feito borbulhar numa suspensão de 40 g de ácido 2-butilimidazole-4,5-dicarboxílico (preparado como descrito na Preparação 2) em 600 ml de etanol à temperatura ambiente, enquanto agitava, durante 2 horas para produzir uma solução. Esta solução foi deixada repousar à temperatura ambiente durante 18 horas, depois do que a mistura de reacção foi concentrada por evaporação sob pressão reduzida. O concentrado foi então misturado com acetato de etilo e com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e foi neutralizada pela adição de hidrogenocarbonato de sódio em pó. A camada de acetato de etilo foi separada e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo cristalino resultante foi triturado com uma mistura de éter diisopropílico e hexano, e recolhido por filtração, para dar 43 g do composto em título, fundindo a 82-84°C. PREPARAÇÃO 4 2-butilimidazoIe-4,5-dicarboxilato de dimetilo

Um processo semelhante ao descrito na Preparação 3 foi repetido, utilizando 40 g de ácido 2-butil-imidazole-4,5-dicarboxílico, e excepto que tenha sido utilizado metanol em vez de etanol, para dar 41,6 g do composto em título como cristais, fundindo a 88°C. PREPARAÇÃO 5 4-Acetil-2-butil-5-cianoimidazole 5(T) 2-Butil-l-tritilimidazole-4.5-dicarbonitrilo -177 - I[Αλη

1,25 g de hidieto de sódio (como uma dispersão em óleo mineral 55% p/p) foram adicionados, enquanto arrefeciam com gelo, a uma solução de 5 g de 2-butilimidazole-4,5-dicarbonitrilo (preparado como descrito na Preparação 1) em 50 ml de N,N-dimetilformamida, e a mistura resultante foi agitada durante 15 minutos. Forma então adicionados 10 g de cloreto de tritilo, e a mistura de reacção foi agitada a 50°C durante 6 horas. No fim deste tempo, foi misturado com acetato de etilo e água, e o produto foi extraído com acetato de etilo. O extracto foi seco sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi removido por destilação sob presão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por coluna cromatográfica através de gel de sílica, utilizando uma mistura por volume de 1:5 acetato de etilo e hexano como eluente, para dar 9,83 g do composto em título como um xarope, o qual solidificou ao ser deixado repousar. O sólido derreteu a 144-147°C (com decomposição e coloração a 94-98°C).

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13) δ ppm: 0,60 (3H, tripleto, J=7Hz); 0,5-1,4 (4H, multipleto); 2,03 (2H, tripleto, J=7Hz); 7,0-7,6 (15H, multipleto). 5(ii) 4-Acetil-2-butil-5-ciano-1 -tritilimidazole

11,1 ml de uma solução de iodeto de metilmagnésio a 2M em éter dietílico foi lentamente adicionada gota a gota à temperatura ambiente, numa atmosfera de azoto, a uma solução de 4,5 g de 2-butil-l-tritilimidazole-4,5-dicarbonitrilo [preparado como descrito na fase (i) anterior] em 45 ml de tetrahidrofurano, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. No fim deste tempo, uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio foi adicionada gota a gota à mistura, enquanto arrefecia com gelo. A camada dc telrahidrofuiaiio foi separada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e concentrada por evaporação sob pressão reduzida para dar o concentrado. A camada aquosa foi de novo extraída com uma pequena quantidade de acetato de etilo. O extracto foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca e concentrada por evaporação sob pressão reduzida. O extracto resultante foi combinado com o concentrado anterior, e o produto bruto resultante foi purificado por coluna cromatográfica através de gel de sílica, utilizando uma mistura por volume de 3:1 de hexano e acetato de etilo como eluente, e o produto cristalizou a partir de uma mistura de acetato de etilo e hexano, para dar 1,46 g do composto em título, fundindo a 159-160°C (com decomposição):

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC1), δ ppm: 0,60 (3H, tripleto, J=7Hz); 0,5-1,5 (4H, multipleto); 2,08 (2H, tripleto, J=7Hz); 2,58 (3H, multipleto); 7,1-7,6 (15H, multipleto). ί 5(iii) 4-Acetil-2-butil-5-cianoimidazole

Uma suspensão de 1,78 g de 4-acetil-2-butil-5-ciano-l-tritilimidazole [preparado como descrito na fase (ii) anterior] em ácido acético aquoso a 80% v/v foi agitada a 60°C durante 1 hora. A solução obtida deste modo foi concentrada até secar por evaporação sob prssão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por coluna cromatográfica através de gel de sílica, utilizando uma mistura por volume de 3:1 de hexano e acetato de etilo como eluente, para dar 0,66 g do composto em título como sólido incolor, fundindo a 77-78°C. mf i 179

Espectro de Ressonância Magnética (CDC13), δ ppm: 0,93 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,0-2,1 (4H, multipleto); 2,72 (3H, singuleto); 2,89 (2H, tripleto, J=7Hz). PREPARAÇÃO 6 4-Benzoil-2-butiI-5-cianoimidazole 6(T) 4-Benzoil-2-butil-5-ciano-1 -tritilimidazole

Seguindo um processo semelhante ao descrito na Preparação 5(ii), 10,3 g do composto em título foram obtidos como um sólido amorfo fazendo reagir uma solução de 10 g de 2-butil-l-tritilimidazole-4,5-dinitrilo [preparada como descrito na Preparação 5(i)] em 100 ml de tetrahidrofurano com 25 ml de uma solução de iodeto de fenil-magnésio em éter dietílico.

Espectro de Ressonância Magnéstica Nuclear (CDC13) δ ppm: 0,67 (3H, tripleto, J=7Hz); 0,5-1,5 (4H, multipleto); 2,11 (2H, tripleto, J=7Hz); 7,1-8,0 (20 H, multipleto). 6(ii) 4-Benzoil-2-butil-5-cianoimidazole

Uma suspensão de 10,3 g de 4-benzoil-2-butil-5-ciano-l-tritil-imidazole [preparado como descrito na fase (i) anterior] em ácido acético aquoso

a 80% v/v foi agitada a 60°C durante 5 horas. No fim deste tempo, a solução obtida deste modo foi concentrada por evaporação sob pressão reduzida, e o concentrado foi purificado por coluna cromatográfica através de gel de sílica, utilizando uma mistura por volume 2:1 de hexano e acetato de etilo como eluente. O produto oleoso resultante foi dissolvedo em tetracloreto de carbono e a solução foi deixada repousar à temperatura ambiente, para se precipitarem cristais, os quais foram recolhidos por filtração para dar 4,46 g do composto em título, fundindo a 121-122°C.

Especrtro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCL3), δ ppm: 0,90 (3H, tripleto, J=7Hz); 1.0- 2,3 (4H, multipleto); 2,85 (2H, tripleto, J=7Hz); 7,2-8,0 (5H, multipleto); 11.0- 12,1 (1H, largo). PREPARAÇÃO 7 2-Butil-5-ciano-4-(l-hidroxi-l-metiletil)iinidazole 7(T) 2-Butil-5-ciano-4-f 1 -hidroxi-1 -metiletil)-1 -tritilimidazole 1 ml de uma solução de iodeto de metilmagnésio a 2M em tetrahidrofurano foi adicionada gota a gota à temperatura ambiente, enquanto se agitava, a uma solução de 840 mg de 4-acetil-2-butil-5-ciano-l-tritilimidazole [preparada como descrito na Preparação 5(ii)] em 15 ml de tetrahidrofurano, e a mistura resultante foi agitada a 40°C durante 1 hora. A mistura foi arrefecida, e depois uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio foi-lhe adicionada gota a gota. A camada tetrahidrofurano foi separada e concentrada por evaporação sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado por coluna cromatográfica através -181- -181-

4ιΑ·~ dc gel dc sílica, utilizando uma mistura por volume de 2:1 hexano e acetato de etilo como eluente, para dar 539 mg do composto em título como um sólido incolor, fundindo a 151-152°C.

Espectrode Ressonância Magnética Nuclear (CDCL3) δ ppm: 0,60 (3H, tripleto, J=7Hz); 0,6-1,5 (4H, multipleto); 1,59 (6H, singuleto); 2,01 (2H, tripleto, J=7Hz); 3,78 (1H, singuleto); 7.0- 7,6 (15H, multipleto). 7fiD 2-Butil-5-ciano-4-( 1-hidroxi- 1-metiletilVimidazole

Uma mistura de 1,3 g de 2-butil-5-ciano-4-( 1-hidroxi-1-metiletil)-1-tritilimidazole [preparado como descrito na fase (i) anterior] e 26 ml de ácido acético aquoso a 75% v/v foi agitada a 50°C durante 3 horas, e depois o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi lavado com tetracloreto de carbono e purificado por coluna cromatográfica através de gel de sílica, utilizando uma mistura de volume 10:1 de cloreto de metileno e metanol como eluente, e o produto foi cristalizado em tetracloreto de carbono, para dar 0,6 g do composto em título como cristais incolores, fundindo a 171-172°C.

Espectro de Ressonância Magnéstica Nuclear (CDCL3 + CD3OD), δ ppm: 0,90 (3H, tripleto, J=7Hz); 1.0- 2,0 (4H, multipleto); 1,62 (6H, singuleto); 2,68 (2H, tripleto, J=7Hz). - 182-

Η' /, .{ί'Χ- PREPARAÇÃO 8 2-butil-4-(l-hidroxi-l-metiIetil)imidazole-5-carboxilato de etilo

Uma solução de 5,36 g de 2-butilimidazole-4,5-dicarboxilato de dietilo (preparado como descrito na Preparação 3) em 100 ml de tetrahidrofurano foi arrefecida para -30°C numa atmosfera de azoto, e foram adicionados 32 ml de uma solução de brometo de metil-magnésio (2,5 M em tetrahidrofurano) gota a gota a -30°C até -20°C à solução arrefecida. A mistura de reacção foi então agitada a 0°C durante 1,5 horas e subsequentemente misturada com acetato de etilo e com uma solução aquosa de cloreto de amónio. A camada de acetato de etilo foi separada e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna crmatográfica através de gel de sílica, utilizando uma mistura por volume de 1:20 de metanol e cloreto de metileno como eluente, para dar 5,01 g do composto em título como um óleo.

Espectro de Ressonância Magnéstica Nuclear (CDCL3), δ ppm: 0,90 (3H, tripleto, J=7Hz); 1.32 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,2-2,0 (4H, multipleto); 1,64 (6H, singuleto); 2,70 (2H, tripleto, J=7Hz); 4.33 (2H, quarteto, J=7Hz); 5,97 (1H, singuleto largo); 10,2 (1H, singuleto largo). 4 -183-

PREPARAÇÃO 9 4-(l-hidroxi-l-metiletil)-2-propilimídazole-5-carboxiIato de etilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito na Preparação 8,

2.34 g do composto em título foram obtidos como um óleo fazendo reagir 3,01 g de 2-propilimidazole-4,5-dicarboxilato de dietilo (preparado como descrito na Preparação 12) com 16 ml de uma solução de brometo de metilmagnésio a 2,5M em tetrahidrofurano. O composto foi cristalizado deixando-o repousar à temperatura ambiente, para dar um produto que funde a 69-71°C, e foi então recristalizado a partir de éter diisopropílico, para dar um produto que funde a 101-102°C

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3), δ ppm: 0,96 (3H, tripleto, J=7Hz); 1.35 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,64 (6H, singuleto); 1.81 (2H, sexteto, J=7Hz); 2,68 (2H, tripleto, J=7Hz); 4.35 (2H, quarteto, J=7Hz); 5.81 (1H, singuleto); 9,9 (1H, singuleto largo). PREPARAÇÃO 10 2-PropiIimidazoIe-4.5-dicarbonitrilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito na Preparação 1, mas utilizando 16,0 g de diaminomaleonitrilo e 24 g de ortobutirato de trimetilo, 18,7 g do composto em título foram obtidos como cristais, fundindo a 141-144°C. -184- PREPARAÇÃO 11 Ácido 2-propilimidazole-4.5-dicarboxílico

Seguindo um processo semelhante ao descrito na Preparação 2, mas utilizando 18,2 g de 2-propilimidazol-4,5-dicarbonitrilo (preparado como descrito na Preparação 10), 9,95 g do composto em título foram obtidos como cristais, fundindo a 261-263°C. PREPARAÇÃO 12 2-proDÍIimidazoIe-4.5-dicarboxilato de dietilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito na Preparação 3, mas utilizando 10,0 g de ácido 2-propilimidazole-4,5-dicarboxílico (preparado como descrito na Preparação 11), 9,55 g do composto em título foram obtidos como cristais, fundindo a 81-83°C. PREPARAÇÃO 13 2-butil-4-(l-etil-f-hidroxipropilMmidazole-5-carboxiIato de etilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito na Preparação 8, 2,68 g do composto em título, fundindo a 63-64°C, foram obtidos como cristais fazendo reagir 2,68 g de 2-butilimidazole-4,5-dicarboxilato de dietilo (preparado como descrito na Preparação 3) com uma solução de brometo de etilmagnésio a 3,0 M em éter dietílico.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13), δ ppm: 0,82 (6H, tripleto, J=7Hz); 0,93 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,38 (3H, tripleto, J=7Hz); -185 -

1,31 -1,45 (2Η, multipleto); 1,65-1,76 (2H, multipleto); 1,79-1,89 (2H, multipleto); 1,97-2,11 (2H, multipleto); 2,76 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 4,36 (2H, quarteto, J=7Hz); 5,70 (1H, singuleto largo). PREPARAÇÃO 14 2-PropiI-l-tritilimidazole-4,5-dlcarbonitrilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito na Preparação 5(i), mas utilizando 7,8 g de 2-propilimidazole-4,5-dicarbonitrilo (preparado como descrito na Preparação 10), 2,14 g de hidreto de sódio (como uma dispersão em óleo mineral a 55% p/p) e 17,1 g de cloreto de tritilo, 14,6 g do composto em título foram obtidos como cristais, fundindo a 107°C (com decomposição e com uma coloração amarela a 102°C).

Espectro de Ressonância Magnéstica Nuclear (CDCI3), δ ppm: 0,52 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,07-1,21 (2H, multipleto); 2,03 (2H, tripleto, J=8Hz); 7,19-7,48 (15H, multipleto). PREPARAÇÃO 15 2-Butil-5-ciano-4-propionil-l-tritillmidazole 14 ml de uma solução de brometo de etilmagnésio a 3M em éter dietílico foram adicionados gota a gota a 10°C sob uma atmosfera de azoto a uma

solução de 8,33 g de 2-butil-l-tritilimidazole-4,5-dicarbonitrilo [preparada como descrito na Preparação 5(i)] em 83 ml de tetrahidrofurano, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3horas. No fim deste tempo, foi adicionada, à mistura de reacção, uma mistura de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e acetato de etilo, enquanto arrefecia com gelo. A camada de acetato de etilo foi separada, lavada com água e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi então removido por destilação sob pressão reduzida. O produto cristalino obtido deste modo foi lavado com éter diisopropílico, para dar 4,56 g do composto em título, fundindo a 140-143°C (amolecimento a 83°C).

Espectro de Ressonância Magnéstica Nuclear (CDC13) , δ ppm: 0,61 (3H, tripleto, J=7Hz); 0,84-1,14 (4H, multipleto); 1,18 (3H, tripleto, J=8Hz); 2,08 (2H, tripleto, J=8Hz); 3,03 (2H, quarteto, J=7H); 7,22-7,42 (15H, multipleto). PREPARAÇÃO 16 5-Ciano-4-propionill-2-propil-l-tritilimidazole

Seguindo um processo semelhante ao descrito na Preparação 15, mas utilizando 8,05 g de 2-propil-l-tritil-imidazole-4,5-dicarbonitrilo (preparado como descrito na Preparação 14), e 14 ml uma solução de brometo de etil-magnésio a 3M em éter dietílico, 7,03 g do composto em título foram obtidos como cristais, fundindo a 96°C (amolecendo a 87°C).

Espectro de Ressonância Magnéstica Nuclear (CDC13) , δ ppm: 0,52 (3H, tripleto, J=7Hz); 187 - ÍAsi/ή 1,05-1,3 (2Η, multipleto); 1,18 (3Η, tripleto, J=7Hz); 2,05 (2H, tripleto, J=7Hz); 3,03 (2H, quarteto, J=7Hz); 7,20-7,40 (15H, multipleto) PREPARAÇÃO 17 2-Butil-5-ciano-4-( 1 -hidroxi-1 -metilpropHM-tritilimidazole 5 ml de uma solução brometo de metilmagnésio a 1M em tetrahidrofurano foram adicionados a 10°C sob uma atmosfera de azoto a uma solução de 2 g de 2-butil-2-ciano-4-propionil-l-tritilimidazole (preparada como descrito na Preparação 15) em 36 ml de tetrahidrofurano, e a mistura resultante foi agitada a 20°C durante 1 hora e subsequentemente a 30°C durante 1 hora adicional. No fim deste tempo, uma mistura de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e acetato de etilo foi adicionada à mistura de reacção, a qual foi então bem agitada. A camada de acetato de etilo foi separada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Depois do agente de secagem ter sido removido por filtração, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna cromatográfica através de gel de sílica, utilizando uma mistura por volume de 1:2 acetato de etilo e hexano como eluente, para dar 1,29 g do composto em título como cristais, fundindo a 90-93°C.

Espectro de Ressonância Magnéstica Nuclear (CDCI3), δ ppm: 0,60 (3H, tripleto, J=7Hz); 0,80 (3H, tripleto, J=7Hz); 0,80 -1,00 (2H, multipleto); 1,00-1,13 (2H, multipleto); 1,58 (3H, singuleto); 1,75-2,05 (4Η, multipleto); 3,90 (1H, singuleto largo); 7,23-7,43 (15H, multipleto). PREPARAÇÃO 18 5-Ciano-4-( 1 -hidr oxi-1 -metilpropilV2-propil-l -tritilimid azole

Seguindo um processo semelhante ao descrito na Preparação 17, mas utilizando 5,00 g de 5-ciano-4-propionil-2-propil-l-tritilimidazole (preparado como descrito na Preparação 16), 12,5 ml de uma solução de brometo metilmagnésio a 1M em tetrahidrofurano, 3,32 g do composto em título foram obtidos como um pó cristalino, fundindo acima de 120°C (com amolecimento a 110°C).

Espectro de Ressonância Magnéstica Nuclear (CDCI3), δ ppm: 0,50 (3H, tripleto, J=7Hz); 0,80 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,07-1,12 (2H, multipleto); 1,58 (3H, singuleto); 1,74-2,00 (4H, multipleto); 3,90 (1H, singuleto largo); 7,24-7,37 (15H, multipleto). PREPARAÇÃO 19 2-ButH-5-ciano-4-(l-hidroxi-l-metUpropil)-imidazole

Uma mistura de 1,21 g de 2-butil-5-ciano-4-(l-hidroxi-l-metilpropil)-l-tritilimidazole (preparado como descrito na Preparação 17) e 20 ml de ácido acético aquoso a 75% v/v e foi agitada a 50°C durante 1 hora, depois do

-189- i/^l que a mistura foi arrefecida, e os cristais depositados de álcool tritílico foram removidos por filtração. O filtrado foi concentrado por evaporação sob pressão reduzida, e a água restante e ácido acético foram destilados como um tolueno azeotrópico sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna cromatográfica através de gel de sílica, utilizando uma mistura por volume de 9:1 de cloreto de metileno e metanol como eluente, para dar 0,47 g do composto em título como um pó cristalino, fundindo 139-142°C.

Espectro de Ressonância Magnéstica Nuclear (sulfóxido de dimetilo hexadeuterado) δ ppm: 0,74 (3H, tripleto, J=7Hz); 0,87 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,21-1,34 (2H, multipleto); 1,49 (3H, singuleto); 1,53-1,64 (2H, multipleto); 1,72 (2H, quarteto, J=7,5Hz); 2,56 (2H, tripleto, J=7Hz); 5,45 (1H, singuleto). PREPARAÇÃO 20 5-Ciano-4-(l-hidroxi-l-metilpropiH-2-propilimidazoIe

Seguindo um processo semelhante ao descrito na Preparação 19, mas utilizando 1,20 g de 5-ciano-4-(l-hidroxi-l-metil-propil)-2-propil-l-tritil-imidazole (preparado como descrito na Preparação 18), 0,48 g do composto em título foi obtido como um pó cristalino, fundindo a 157-159°C.

Espectro de Ressonância Magnéstica Nuclear (CDC13) , δ: 0,89 (3H, tripleto, J=7,5Hz); -190 0,98 (3H, tripleto, J=7,5hz), 1,57 (3H, singuleto); 1,76 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 1,83-2,08 (2H, multipleto); 2,00 (1H, singuleto); 2,67 (2H, tripleto, J=7,5Hz). PREPARAÇÃO 21 2-Butil-4-fl-hidroxi-l-metiletiDimidazole-5-carhoxilato de metilo

Uma solução de 9,73 g de 2-butilimidazole-4,5-dicarboxilato de dimetilo (preparado como descrito na Preparação 4) em 100 ml de tetrahidrofurano foi arrefecida para -30°C sob uma atmosfera de azoto, e foram adicionados 162 ml de uma solução de brometo de metilmagnésio a 1M em tetrahidrofurano gota a gota a esta solução a uma temperatura de -30aC até -20°C. A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 2,5 horas, e então foram-lhe adicionados acetato de etilo e solução de cloreto de amónio aquoso.A camada de acetato de tilo foi separada e seca sobre sulfato de magnésio anidro, depois do que o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por coluna cromatográfica através de gel de sílica, utilizando uma mistura por volume de 1:20 de metanol e cloreto de metileno como eluente, para dar 7,15 g do composto em título como um óleo. O composto foi cristalizado deixando-o repousar à temperatura ambiente, para dar um produto fundindo a 60-65°C.

Espectro de Ressonância Magnéstica Nuclear (CDC13), δ: 0,88 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,0-2,0 (4H, multipleto); 1,64 (6H, singuleto); -191-

2,69 (2Η, tripleto, J~7,5Hz); 3,84 (3H, singuleto); 7,35 (2H, singuleto largo). PREPARACÃO 22 4-(l-hidroxi-l-metiletil)-2-propilimidazole-5-carboxilato de pivalniinYimpfilo 22(4) Acido-4-f 1 -hidroxi-1 -metiletir)-2-propiIimidazole-5-carhcm1ir,o

Uma solução de 0,28 g de monohidrato de hidróxido de lítio em 5 ml de água foi adicionada a uma solução de 0,48 g de 4-(l-hidroxi-l-metiletil)-2-propil-imidazole-5-carboxilato de etilo (preparado como descrito na Preparação 9) em 5 ml de metanol, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. No fim deste tempo, o pH da mistura de reacção foi ajustado para um valor de 2,3 pela adição de 6,67 ml de ácido clorídrico aquoso a IN, e a mistura foi concentrada para um volume de cerca de 2 ml. Os cristais que precipitaram foram recolhidos por filtração para dar 0,20 g do composto em título, fundindo a 232°C (com decomposição).

Espectro de Ressonância Magnéstica Nuclear (sulfóxido dimetilo hexadeuterado), δ: 0,87 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,48 (6H, singuleto); 1,65 (2H, sexteto, J=7,5Hz); 2,62 (2H, tripleto, J=7,5Hz). 22(ii) 4-íl -hidroxi-l-metiletil)-2-propilimidazole-5-carhoxilato de pivaloiloxi-metilo -192 - 1,76 g de Ν,Ν-diisopropiletilamina foram adicionados a uma suspensão de 1,14 g de ácido 4-(l-hidroxi-l-metiletil)-2-propilimidazole-5-carboxílico [preparado como descrito na fase (i) anterior] em 12 ml de N,N-dimetilacetamida, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos; 1,36 ml de cloreto de pivaloiloximetilo foram então adicionados. A mistura de reacção foi agitada a 60°C durante 4 horas, depois do que foi misturada com acetato de etilo e água. A camada de acetato de etilo foi separada e concentrada por evaporação sob pressão reduzida. Os cristais que precipitaram foram triturados com éter diisopropílico e recolhidos por filtração para dar 1,53 g do composto em título, fundindo a 177°C.

Espectro de Ressonância Magnéstica Nuclear (CDC13) , δ: 0,99 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,22 (9H, singuleto); 1,62 (6H, singuleto); 1,76 (2H, sexteto, J=7,5Hz); 2,70 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 5,15 (1H, singuleto largo); 5,95 (2H, singuleto). PREPARAÇÃO 23 4-(l-hidroxietill-2-propilimidazole-5-carboxilato de etilo 23 (í) 4-AcetiI-2-propilimidazole-5-carbonitrilo 194 ml de uma solução de brometo de metilmagnésio a 1M em tetrahidrofurano foram adicionados gota a gota a uma temperatura de 10°C até 15°C e sob uma atmosfera de azoto a uma solução de 10 g de 2-propilimidazole-4,5-dicarbonitrilo (preparado como descrito na Preparação 10) em 100 ml de - 193- tetrahidrofurano, e a mistura resultante foi agitada a uma temperatura de 10°C até 15°C durante 30 minutos. A mistura de reacção foi então arrefecida, e 200 ml de acetato de etilo e 100 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio foram adicionados. A mistura foi então acidificada adicionanado uma solução t aquosa de bissulfato de potássio. A camada orgânica foi separada e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi sujeito a coluna cromatográfica através de gel de sílica, utilizando uma mistura por volume de 1:1 de acetato de etilo e hexano como eluente, para dar 9,18 g do composto em título como cristais, fundindo a 93-95°C.

Espectro de Ressonância Magnéstica Nuclear (CDCI3), δ: 0,99 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,83 (2H, sexteto, J=7,5Hz); 2,71 (3H, singuleto); 2,82 (2H, tripleto, J=8Hz). 23(ii) 4-acetil-2-propilimidazole-5-carboxilato de etilo

Uma mistura de 4,0 g de 4-acetil-2-propilimidazole-5-carbonitrilo [preparado como descrito na Fase (i) anterior] e 60 ml de ácido clorídrico aquoso a 6N foi aquecida sob refluxo, com agitação, durante 8 horas. A mistura de reacção foi então concentrada por evaporação sob pressão reduzida, e o concentrado foi dissolvido em etanol, depois do que foi de novo concentrado da mesma maneira. O resíduo foi dissolvido em etanol e o solvente foi de novo destilado. Depois desta sequência de dissolução e concentração ter sido efectuada num total de cinco vezes, o resíduo foi dissolvido em 60 ml de etanol. Uma corrente de cloreto de hidrogénio foi feita borbulhar através da solução resultante à temperatura ambiente durante 20 minutos, e depois a solução foi deixada repousar à temperatura ambiente durante 16 horas. Foi então concentrada por ίο, ^ evaporação sob pressão reduzida. O concentrado foi dissolvido numa mistura de acetato de etilo e uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, e a solução foi neutralizada pela adição de hidrogenocarbonato de sódio. A camada de acetato de etilo foi separada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por coluna cromatográfica através de gel de sílica, utilizando uma mistura por volume de 1:1 de acetato de etilo e hexano como eluente, para dar 3,07 g do composto em título como cristais, fundindo a 76-78°C.

Espectro de Ressonância Magnéstica Nuclear (CDC13), δ: 0,96 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,39 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,82 (2H, sexteto, J=7,5Hz); 2,75 (3H, singuleto); 2,80 (2H, tripleto, J=7,5Hz). 4,44 (2H, quarteto, J=7Hz). 23(ni~) 4-f 1 -hidroxietiD-2-pronilimidazole-5-carboxilato de etilo 125 mg de hidreto de sódio foram adicionados a uma solução de 1,50 g de 4-acetil-2-propilimidazole-5-carboxilato de etilo [preparado como descrito na Fase (ii) anterior] e 15 ml de etanol, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Foram adicionados 2 ml de acetona, e a mistura foi agitada durante 10 minutos adicionais. A mistura de reacção foi então concentrada por evaporação sob pressão reduzida, e o concentrado foi dissolvido em metanol. A solução foi de novo concentradapor evaporação sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por coluna cromatográfica através de gel de sílica, utilizando misturas por volume de 1:20 e 1:10 de cloreto de metileno e metanol como eluente, para dar 1,32 g do composto em título como cristais, fundindo a 151-153°C.

Espectro de Ressonância Magnéstica Nuclear (CDC13 + sulfóxido de dimetilo hexadeuterado), δ: 0,95 (3H, tripleto, 1==7,5Hz); 1,38 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,48 (3H, dubleto, J=6,5Hz); 1,74 (2H, sexteto, J=7,5Hz); 2,67 (2H, tripleto, J=8Hz); 4,34 (2H, quarteto, J=7Hz); 5,28 (1H, quarteto, J=6,5Hz). PREPARAÇÃO 24 2-butil-4-(l-hidroxietilMmidazole-5-carboxilato de etilo 24(T) 4-Acetil-2-butilimidazole-5-carbonitrilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito na Preparação 23(i), mas utilizando 10 g de 2-butilimidazole-4,5-dicarbonitrilo (preparado como descrito na Preparação 1), 9,15 g do composto em título foram obtidos como cristais, fundindo a 77-78°C.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3), δ ppm: 0,93 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,0-2,1 (4H, mutlipleto); 2,72 (3H, singuleto); 2,89 (2H, tripleto, J=7Hz). 24(11-) 4-acetil-2-butilimidazole-5-carboxilato de etilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito na Preparação 23(ii), mas utilizando 1,00 g de 4-acetil-2-butilimidazole-5-carbonitrilo [preparado como descrito na fase (i) anterior), 0,92 g do composto em título foi obtido como um óleo viscoso.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3), δ ppm: 0,88 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,1-2,1 (4H, mutlipleto); 1.33 (3H, tripleto, J=7Hz); 2,74 (3H, singuleto). 2,82 (2H, tripleto, J=7,5hz); 4,38 (2H, qurteto, J=7Hz). 24(iiil 2-butil-4-( 1 -hidroxietinimidazole-5-carboxilato de etilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito na Preparação 23(iii), mas utilizando 0,54 g de 4-acetil-2-butilimidazole-5-carboxilato de etilo [preparado como descrito na fase (ii) anterior], 0,55 g do composto em título foi obtido como cristais, fundindo a 149°C.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13 + sulfóxido de dimetilo hexadeuterado), δ ppm: 0,91 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,37 (3H, tripleto, J=7 Hz); 1,3-1,42 (2H, mutlipleto); 1,50 (3H, dubleto, J=6,5 Hz); 1.69 (2H, quinteto, J=7,5Hz); 2.69 (2H, tripleto, J=8Hz); 4.34 (2H, quarteto, J=7Hz); 5,26 (1H, quarteto, J=6,5Hz). -197 - PREPARAÇÃO 25 2-Butil-4-propionilimidazole-5-carbonitrilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito na Preparação 24(i), mas utilizando brometo de etilmagnésio em vez de brometo de metilmagnésio, o composto em título, fundindo a 84-85°C, foi obtido com um rendimento de 51,9%.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3), δ ppm: 0,95 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,0-2,2 (4H, mutlipleto); 1,28 (3H, tripleto, J=7,0Hz); 2,88 (2H, tripleto, J=7Hz); 3,15 (2H, quarteto, J=7Hz). PREPARAÇÃO 26 2-Butil-4-butirilimidazoIe-5-carbonitrilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito na Preparação 24(i), mas utilizando brometo de propilmagnésio em vez de brometo de metilmagnésio, 0 composto em título, fundindo a 91-92°C, foi obtido com um rendimento de 57,2%.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13), δ ppm: 1,02 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,11 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,3-1,6 (2H, mutlipleto); 1,7-2,0 (4H, mutlipleto); 2,88 (2H, tripleto, J=8Hz); -198 -

3,13 (2H, tripleto, J=7,5Hz). PREPARAÇÃO 27 2-Butil-4-isobutirilimidazole-5-carbonitrilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito na Preparação 24(i) mas utilizando brometo de isopropilmagnésio em vez de brometo de metilmagnésio, o composto em título, fundindo a 88-89°C, foi obtido com um rendimento de 36,2%.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3), δ ppm: 0,94 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,0-2,1 (4H, mutlipleto); 1,30 (6H, dubleto, J=7Hz); 2,91 (2H, tripleto, J=7Hz); 3,71 (2H, septeto, J=7Hz). PREPARAÇÃO 28 4-ButirH-2-propilimidazole-5-carbonitrilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito na Preparação 24(i), mas utilizando 2-propilimidazol-4,5-dicarbinitrilo (preparado como descrito na Preparação 10) e brometo de propilmagnésio, o composto em título, fundindo a 94-95°C, foi obtido com um rendimento de 49,8%.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3), δ ppm: 1,00 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,04 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,7-1,9 (4H, mutlipleto); - 199-

iy/ytyiyx^^j 3,06 (2H, tripleto, J=7,5Hz); PREPARACAO 29 2-Butil-4-(l-hidroxi-l-metiletilMmidazole-5-carbonitriIo

Seguindo um processo semelhante ao descrito na Preparação 23(i), mas utilizando 4-acetil-2-butilimidazole-5-carbonitrilo [preparado como descrito na Preparação 24(i)] e uma solução de brometo de metilmagnésio em tetrahidrofurano, o composto em título, fundindo a 171-172°C, foi obtido com um rendimento de 66,3%.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3), δ ppm: 0,91 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,0-2,1 (4H, mutlipleto); 1,62 (6H, singuleto); 2,69 (2H, tripleto, J=7Hz). PREPARAÇÃO 30 2-Butil-4-H-hidroxi-2-metil-l-(l-nietiletiDDropillÍmidazole-5-carbonitrilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito na Preparação 23 (i), mas utilizando 2-butil-4-isobutiril-imidazole-5-carbonitrilo (preparado como descrito na Preparação 27) e uma solução de brometo de isopropilmagnésio em tetrahidrofurano, o composto em título, fundindo a 63-65°C, foi obtido com um rendimento de 87%.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3), δ ppm: 0,7-1,0 (3H, multipleto); 0,87 (6H, dubleto, J=7Hz); -200-

J 0,91 (6Η, tripleto, J=7Hz); 1.0- 2,1 (4Η, multipleto); 2.0- 2,9 (2H, multipleto); 2,71 (2H, tripleto, J=7Hz). PREPARAÇÃO 31 4-(l-hidroxi-l-metiIetiD-2-propilimidazoIe-5-carboxiIato de (5-metil-2-oxo- 1.3-dioxolen-4-iDmetiIo 1,76 ml de N.N-diisopropiletilamina foram adicionados a uma suspensão de 1,06 g de ácido 4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-2propilimidazole-5-carboxílico [preparado como descrito na Preparação 22(i)] em 10 ml de N.N-dimetilacetamida, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos, depois do que 1,12 g de cloreto de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metilo foi adicionado, e a mistura foi agitada a 60°C durante 4 horas. No fim deste tempo, a mistura de racção foi misturada com acetato de etilo e água. A camada de acetato de etilo foi separada e concentrada por evaporação sob pressão reduzida, e o concentrado foi purificado por coluna cromatográfica através de gel de sílica, utilizando uma mistura por volume de 1:15 de metanol e cloreto de metileno como eluente, paa dar 1,14 g do composto em título como um óleo viscoso.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13), δ ppm: 0,94 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,62 (6H, singuleto); 1,6-1,8 (3H, singuleto); 2,19 (3H, singuleto); 2,67 (2H, tripleto, J=8Hz); 5,03 (2H, singuleto). -201- [JM\ j PREPARAÇÃO 32 4-(l-hidroxi-l-metiletiO-2-propionilimidazole-5-carboxiIato de ftaliriiirw

Seguindo uxn processo semelhante ao descrito na Preparação 31 mas utilizando 1,06 g de ácido 4-(l-hidroxi-l-metiletil)-2-propilimidazole-5-carboxílico [preparado como descrito na Preparação 22(i)] e 1,15 g de 3_ bromoftaleto, 1,63 g do composto em título foram obtidos num sólido amorfo.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13), Ô ppm: 0,92 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,64 (6H, singuleto); 1,6-1,75 (2H, mutlipleto); 2,63 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 7,63-7,79 (4H, multipleto); 7,91 (1H, dubleto, J=8,5Hz). PREPARAÇÃO 33 4-( l-hidroxi-l-metiletill-2-propiHmidazole-5-carboxilato de isopropoxicarboniloximetilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito na Preparação 22(ii), mas utilizando 1,06 g de ácido 4-(l-hidroxi-l-metiletil)2-propilimidazol-5-carboxílico [preparado como descrito na Preparação 22(i)] e 0,83 g de cloreto de isopropoxicarboniloximetilo, foram obtidos 1,22 g do composto em título, fundindo a 144-146°C.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13), δ ppm: 0,98 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,32 (6H, dubleto, J=6,5Hz); -202- -202-

1,62 (6Η, singuleto); 1,76 (2H, sexteto, J=7,5Hz); 2,69 (2H, tripleto, J=7,5Hz). 4,93 (1H, singuleto, J=6,5Hz); 5,95 (2H, singuleto); PREPARAÇÃO 34 2-Etilimidazole-4.5-dicarbonitrilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito na Preparação 1, mas utilizando 53,3 g de diaminomaleonitrilo e 91,3 g de ortopropionato de trietilo, 59,5 g do composto em título, foram obtidos como cristais, fundindo a 179-181°C. PREPARAÇÃO 35 Ácido 2-EtiIimidazole-4,5-dicarboxílico

Seguindo um processo semelhante ao descrito na Preparação 2, mas utilizando 45,0 g de 2-etilimidazole-4,5-dicarbonitrilo (preparado como descrito na Preparação 34), foram obtidos 31,2 g do composto em título como cristais, fundindo a 265-268°C. PREPARAÇÃO 36 2-etilimidazole-4,5-dicarboxilato de dietilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito na Preparação 3, mas utilizando 35,0 g de ácido 2-etilimidazole-4,5-dicarboxílico (preparado como descrito na Preparação 35), 38,7 g do composto em título foram obtidos como cristais, fundindo a 83-85°C. -203-

PREPARAÇÃO 37 2-etil-4-(l-hidroxi-l-metiletilMmidazole-5-carboxilato de etilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito na Preparação 8, mas utilizando 3,60 g de 2-etil-imidazole-4,5-dicarboxilato de dietilo (preparado como descrito na Preparação 36) e 60 ml de uma solução de brometo de metilmagnésio a 1M em tetrahidrofurano, 2,05 g do composto em título foram obtidos como cristais, fundindo a 181-184°C.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (sulfóxido de dimetilo hexadeuterado) δ ppm: 1,22 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,33 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,50 (6H, singuleto); 2,65 (2H, quarteto, J=7,5Hz); 3.30 (1H, singuleto largo); 4.31 (2H, quarteto, J=7,5Hz). PREPARAÇÃO 38 N-t-Butil-4’-bromometilbifenil-2-carboxamida 38fí) N-t-Butil-4,-metilbifenil-2-carboxamida 5,7 ml de cloreto de oxalilo foram adicionados gota a gota, enquanto arrefecida com gelo, a uma solução de 6,91 g de ácido 4’-metilbifenil-2-carboxílico em 70 ml de cloreto de metileno, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi então concentrada e evaporada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em 70 ml de tetrahidrofurano. Uma solução de 7,5 ml de t-butilamina em 50 ml de -204. U? (j^-η tetrahidrofurano foi adicionada gota a gola à solução, enquanto se arrefecia com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. No fim deste tempo, a mistura de reacção foi diluída com água e acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi separada, lavada com hidrogenocarbonato de sódio e depois com cloreto de sódio aquoso, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada por evaporação sob pressão reduzida, para dar 7,48 g do composto em título como cristais, fundindo a 105-106,5°C (depois da recristalização a partir de acetato de etilo e hexano).

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13), δ ppm: 1,12 (9H, singuleto); 2,41 (3H, singuleto); 5,04 (1H, singuleto largo); 7,2-7,5 (7H, mutlipleto); 7,71 (1H, dubleto, J=8Hz); 38(iif N-t-Butil-4’-bromometilbifenil-2-carboxamida 4,93 g de N-bromossuccinimida e 50 mg de peróxido de benzoilo foram adicionados a uma solução de 6,00 g de N-t-butil-4’-metilbifenil-2-carboxamida [preparado como descrito na Preparação 38(i)] em 90 ml de tetracloreto de carbono, e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 4 horas. No fim deste tempo, a mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna cromatográfica através de gel de sílica, utilizando uma mistura por volume de 1:4 de acetato de etilo e hexano como eluente, para dar 7,04 g do composto em título como cristais, fundindo a 124-126°C.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCL3)ô ppm: 1,14 (9Η, singuleto); 4,55 (2Η, singuleto); 4,99 (1H, singuleto largo); 7,30-7,72 (8H, multipleto). PREPARAÇÃO 39 4-Isobutirilo-2-propionilimidazole-5-carbonitrilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito na Preparação 23(i), mas utilizando 8,24 g de 2-propil-imidazole-4,5-dicarbonitrilo (preparado como descrito na Preparação 10) e 103 ml de uma solução de iodeto de isopropilmagnésio a 2M em éter dietílico, 45,0 g do composto em título foram obtidos como cristais, fundindo a 90,5-91°C.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3), δ ppm: 1,01 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,29 (6H, dubleto, J=6,5Hz);mutlipleto); 1,82 (2H, sexteto, J=7,5Hz); 2,81 (2H, tripleto, J=7,5Hz); 3,66 (1H, septeto, J=6,5Hz). PREPARAÇÃO 40 2-Butil-4-plvaloilíniidazole-5-carbonitrilo

Uma solução de 10,4 g de 2-butilimidazole-4,5-dicarbonitrilo (preparado como descrito na Preparação 1) em 150 ml de cloreto de metileno foi adicionada gota a gota numa atmosfera de azoto a 10-15°C a 10° ml de uma solução de cloreto de t-butilmagnésio a 2M em éter dietílico, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 1 hora. 200 ml de acetato de etilo e 100 ml de hidrogensulfato de potássio aquoso foram então adicionados gota a gota à -206- mistura de reacção, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. No fim deste tempo, minerais insolúveis foram removidos por filtração, e a camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada por evaporação sob presão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna cromatográfica através de gel de sílica, utilizando uma mistura por volume de 1.3 de acetato de etilo e hexano como eluente, para dar 7,95 g do composto em título como cristais, fundindo a 135-137°C.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3), δ ppm: 0,95 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,42 (2H, septeto, J=7,5Hz); 1,46 (9H, singuleto); 1,75 (2H, quinteto, J=7,5Hz); 2,79 (2H, tripleto, J=7,5Hz). PREPARACAO 41 2-PropiI-4-pivaIoilimidazole-5-carbonitrilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito na Preparação 40, mas utilizando 3,2 g de 2-propilimidazole-4,5-dicarbonitrilo (preparado como descrito na Preparação 10) e 33 ml de uma solução de cloreto de t-butilmagnésio a 2M em éter dietílico, 2,35 g do composto em título foram obtidos como cristais, fundindo a 176-178°C.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13), 8 ppm: 0,93 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,36 (9H, singuleto); 1,75 (2H, sexteto, J=7,5Hz); 2,68 (2H, tripleto, J=7,5Hz). PREPARAÇÃO 42 Ácido l-[(2M-Butoxicarbonilfenil-4-il)metill-2-butH-4-hidroximetiIimidazole-5-carboxílico

Uma solução de 2,01 g de monohidreto de hidróxido de lítio em 97 ml de água foi adicionada a uma solução de 4,78 g de l-[(2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)-metil]-2-butil-4-hidroximetilimidazole-5-carboxilato de metilo (preparado como descrito na Preparação 46) em 48 ml de dioxano, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. No fim deste tempo, a mistura de reacção foi libertada de dioxano por destilação sob pressão reduzida, e 47,6 ml de ácido clorídrico a IN foram adicionados ao resíduo aquoso. Os cristais que precipitaram foram recolhidos por filtração e depois lavados com água e com éter dietílico, por essa ordem, para dar 4,26 g do composto em título, fundindo a 187°C (com decomposição).

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13), δ ppm: 0,85 (3H, tripleto, J-7Hz); 1,2 (9H, singuleto); 1,1-1,9 (4H, mutlipleto); 2,80 (2H, tripleto, J=7Hz); 5,05 (2H, singuleto); 5,93 (2H, singuleto). 7,0-7,85 (8H, multipleto). PREPARAÇÃO 43 l-[(T-t-butoxicarbonilbifenii-4-inmetiIl-2-butil-4-hidroximfí*ilimidazole-5-carboxilato de pivaloiloximetilo 350 mg de carbonato de potássio foram adicionados a uma solução de 552 mg de ácido l-[(2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)metil]-2-butil-4-hidroximetilimidazole-5-carboxílico (preparado como descrito na Preparação 42) e 220 mg de cloreto de pivaloiloximetilo em 7 ml de N.N-dimetilacetamida. e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. No fim deste tempo, a mistura de reacção foi misturada com acetato de etilo e água, e a camada de acetato de etilo foi separada e seca sobre sulfato de magnésio anidro; o solvente foi então removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por coluna cromatográfica através de gel de sílica, utilizando acetato de etilo como o eluente, para dar 0,62 g so composto em título como um xarope.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3), δ ppm: 0,91 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,18 (9H, singuleto); 1,21 (9H, singuleto); 1,1-2,0 (4H, mutlipleto); 2,72 (2H, tripleto, J=7Hz); 3,35 (1H, largo); 4,85 (2H, dubleto, J=5Hz); 5,61 (2H, singuleto); 5,90 (2H, singuleto); 6,95-7,9 (8H, multipleto). -209- PREPARACÂO 44 2-butil-l-[í2’-carboxihifcnil-4-iI)inetill-4-hidroyimetilimidazolc-5-carboxilato de pivaloiloximetilo

Uma solução de 0,62 g de l-[(2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)metil]-2-butil-4-hidroxi-metilimidazole-5-carboxilato de pivaloiloximetilo (preparado como descrito na Preparação 43) em 10 ml de uma solução de cloreto de hidrogénio a 4N em dioxano foi deixada repousar à temperatura ambiente durante 4 horas, depois do que foi concentrada por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo xaroposo foi agitado em éter dietílico, e depois o solvente foi removido por decantação e o resíduo foi seco in vacuo. para dar 0,46 g de hidrocloreto do composto em título como um pó.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13), δ ppm: 0,85 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,19 (9H, singuleto); 1,25-1,45 (2H, mutlipleto); 1,65-1,80 (2H, multipleto); 2,99 (3H, tripleto, J=7Hz); 5,01 (2H, singuleto); 5,70 (2H, singuleto); 7,05-7,97 (8H, multipleto). PREPARAÇÃO 45 l-Butil-l-f^-carboxibifeniM-UlmetilM-fl-hidroxietiUimidazole-S- carboxamida 45(a) 4-Acetil- 1-IY 2 ’-t-butoxicarbonilbifenil-4-iD-metin-2-butilimidazole-5-carbonitrilo -210- l/Uí/j 0,192 g de hidreto de sódio (como uma dispersão em óleo mineral 55% p/p) foi adicionado a uma solução de 0,843 g de 4-acetil-2-butilimidazole-5-carbonitrilo [preparado como descrito na Preparação de 24(i)] em 17 ml de N N-dimetilacetamida, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. 1,68 g de t-butil 4’-(bromometil)bifenil-2-carboxilato foi então adicionado, e a mistura resultante foi agitada a 5°C durante 2,5 horas. No fim deste tempo uma solução aquosa de cloreto de sódio foi adicionada à mistura, a qual foi então extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com água e foi seco sobre sulfato de magnésio anidro, e depois o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo oleoso resultante foi purificado por coluna cromatográfica através de gel de sílica, utilizando umas misturas por volume de 4:1 e 2:1 de hexano e acetato de etilo como eluente, para se conseguir 1,14 g do composto em título como um óleo viscoso.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13), δ ppm: 0,93 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,23 (9H, singuleto); 1,3-2,1 (4H, mutlipleto); 2,58 (3H, singuleto); 2,75 (2H, tripleto, J=7Hz); 5,32 (2H, singuleto); 7,0-8,0 (8H, multipleto). 45(b) 1 -[ f2’-t-Butoxicarbonilbifenil-4-il')metin-2-butil-4-( 1 -hidroxietilV imidazole-5-carbonitrilo 0,098 g de borohidreto de sódio foi adicionado a uma solução de 1,18 g de 4-acetil-l-[(2’-t-butoxicarbonil-bifenil-4-il)metil]-2-butilimidazole-5-carbonitrilo [preparado como descrito na fase (a) anterior] em 30 ml de etanol, e a / / -211 - (V| mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 liora. O excesso de borohidreto de sódio foi decomposto pela adição de acetona, e depois a mistura de reacção foi concentrada por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com uma solução aquosa de cloreto de sódio e foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi seco e concentrado por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo oleoso foi purificado por coluna cromatográfica através de gel de sílica, utilizando uma mistura por volume de 3:2 de acetato de etilo e hexano como eluente, para se conseguir 1,18 g do composto em título como um óleo viscoso.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3), δ ppm: 0,92 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,25 (9H, singuleto); 1,3-1,5 (2H, mutlipleto); 1,60 (3H, dubleto, J=6,5Hz); 1.6- 1,8 (2H, multipleto); 2.6- 2,8 (2H, multipleto). 5,00 (1H, quarteto, J=6,5Hz); 5,22 (2H, singuleto); 7,1-7,9 (8H, multipleto). 45 (c) 1-Γ (2 ,-t-Butoxicarbonilbifenil-4-il)metiH-2-butil-4-i 1 -hidroxietil)-imidazole-5-carboxamida 10 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a IN froma adicionados a uma solução de 0,52 g de l-[(2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)metil]-2-butil-4-(l-hidroxietil)imidazole-5-caibonitrilo [preparado como descrito na fase (b) anterior] em 3 ml de etanol, e a mistura resultante foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. No fim deste tempo, a mistura de reacção foi neutralizada pela -212- Uu, ^ adição de ácido clorídrico aquoso diluído e extraída com acetato de etilo, O extracto foi lavado com água e seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi então removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por coluna cromatográfica através de gel de sílica, utilizando uma mistura por volume 4:1 de acetato de etilo e hexano, seguida só de acetato de etilo, como eluente, para se conseguir 0,14 g do composto em título como um sólido amorfo.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3), Ô ppm: 0,90 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,23 (9H, singuleto); 1,2-1,5 (2H, mutlipleto); 1,6-1,8 (2H, multipleto); 1,66 (3H, dubleto, J=6,5Hz); 2,63 (2H, tripleto, J=8Hz); 5,11 (1H, quarteto, J=6,5hz); 5,59 & 5,74 (cadalH, AB-quarteto, J=16Hz); 7,0-7,9 (8H, multipleto). 45(d) 2-Butil-l-[('2’-carboxibilfenil-4-il)metil1-4-('l-hidroxietil,>imidazole-5-carboxamida

Uma solução de 0,15 g de l-[(2’-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)metil]-2-butil-4-(l-hidroxietil)-imidazole-5-carboxamida [preparado como descrito na fase (c) anterior] dissolvida em 3 ml de uma solução de cloreto de hidrogénio a 4N em dioxano foi deixada repousar durante a noite à temperatura ambiente. A solução foi então concentrada por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi triturado em hexano e o pó obtido deste modo foi recolhido por filtração, para se conseguir 0,105 g de hidrocloreto do composto em título como

um sólido amorfo, fundindo a 212-214Χ (com decomposição).

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3), δ ppm: 0,94 (3H, tripleto, J=7,5Hz); 1,3-1,6 (2H, mutlipleto); 1,59 (3H, dubleto, J=6,5Hz); 1,6-2,0 (2H, multipleto); 3.0- 3,4 (2H, multpipleto); 5,16 (1H, quarteto, J=6,5Hz); 5,41 & 5,58 (cadalH, AB-quarteto, J=15Hz); 7.1- 7,9 (8H, multipleto). PREPARAÇÃO 46 l-[(2’-t-butoxicarbonilbifenÍl-4-il)metiIl-2-butil-4-hidroximetHimidazole-5- carboxilato de metilo 46fa) l-r(2,-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)-metill-2-butilimidazole-4.5-dicarboxi1a-to de dimetilo

Uma solução de metóxido de sódio preparada a partir de 0,69g de sódio e 40 ml de metanol foi adicionada a uma solução de 7,2 g de 2-butilimidazole-4,5-dicarboxilato de dimetilo (preparado como descrito na Preparação 4) em 40 ml de metanol, e a mistura resultante foi concentrada por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi misturado com benzeno, e a mistura foi concentrada por destilação sob pressão reduzida. Depois desta operação ter sdido repetida três vezes, o sólido obtido deste modo foi dissolvido em 72 ml de N.N-dimetilacetamida. Uma solução de 10,41 g de 4’-bromometilbifenil-2-carboxilato de t-butilo em 100 ml de N.N-dimetilacetamida foi então adicionado gota a gota à solução resultante. A mistura de reacção foi -2.4- ^ então agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e a 50-55°C durante 2 horas. No fim deste tempo, foi misturada com acetato de etilo e água, e a camada de acetato de etilo foi separada, e seca sobre sulfato de magnésio anidro; o solvente foi então removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna cromatográfica através de gel de sílica, utilizando uma mistura por volume se 1:1 de acetato de etilo e hexano como eluente, para dar 15,1 g do composto em título como uma goma.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13), δ ppm: 0,90 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,26 (9H, tripleto); 1,1-2,0 (4H, mutlipleto); 2,70 (2H, tripleto, J=7Hz); 3,81 (3H, singuleto); 3,90 (3H, singuleto); 5,47 (2H, singuleto); 6,95-7,85 (8H, multipleto). 46(b) 1-[Y2 ,-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)metill-2-butil-4-hidroximetilimidazole-5-carboxilato de metilo 42 ml de hidreto de diisobutilalumínio (como uma solução em tolueno a 1,5M) foram adicionados gota a gota a uma temperatura entre-20°C e -15°C a uma solução de 16,0 g de l-[(2'-t-butoxicarbonilbifenil-4-il)metil]-2-butilimidazole-4,5-dicarboxilato de dimetilo [preparada como descrito na fase (a) anterior] em 200 ml de tetrahidrofurano, e a mistura resultante foi deixada repousar a 0-5°C durante 16 horas. No fim deste tempo, a mistura de reacção foi misturada com uma solução aquosa de cloreto de amónio e acetato de etilo e foi então agitada durante 1 hora. Depois disto, os precipitados foram removidos por -215-

magnésio anidro, e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi foi então purificado por coluna cromatográfica através de gel de sílica, utilizando acetato de etilo como eluente, para dar 12,0 g do composto em título como cristais, fundindo a 99°C.

Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3), δ ppm: 0,90 (3H, tripleto, J=7Hz); 1,20 (9H, singuleto); 1,1-2,0 (4H, mutlipleto); 2,69 (2H, tripleto, J=7Hz); 3,55 (1H, singuleto largo); 3,78 (3H, singuleto); 4,84 (2H, dubleto, J=5Hz); 5,60 (2H, singuleto); 6,95-7,9 (8H, multipleto).

Lisboa, 3 de Maio de 2001

LUIS SILVA CARVALHO Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims

I,

1- mctilctil)imidazolc-5-carboxílico; 2- butil-l-[(2’-carboxibifenil-4-il)metil]-4-(l-hidroxi-l-metiletil)imidazole-5-carboxilato de pivaloiloximetilo; 2-butil-1 -[(2 ’-carboxibifenil-4-il)metil]-4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)imidazole-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metilo; Ácido 1 - [(2 ’-carboxibifenil-4-il)metil] ~4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-2-propilimidaz-ole-5-carboxílico; Ácido l-[(2 ’-carboxibifenil-4-il)metil]-2-etil-4-( 1-hidroxi- l-metiletil)imidazole-5-carboxílico; Ácido 4-(l-hidroxi-l-metiletil)-2-propil-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil}metil-imidazole-5-carboxílico; Ácido 2-butil-4-(l-hidroxi-l-metiletil)-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)feml]fenil}metil-imidazole-5-carboxílico; 4- ( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-2-propil-1 - {4- [2-(tetrazol-5 -il)fenil] fenil} metilimidaz-ole-5-carboxilato de pivaloiloximetilo; 2-butil-4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-1 - {4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil} metilimidazole- 5- carboxilato de pivaloiloximetilo; 4-(l-hidroxi-l-metiletil)-2-propil-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil}metil-imidazole-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo; â/>s -7- ... 2-butil-4-( 1 -hidroxi-1 -metilelil)-1 - {4-[2-(tetrazol-5-il)fenil] fenil} metilimidazole-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metilo; 4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-2-propil-1 - {4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil} metilimidaz-ole-5-carboxilato de etoxicarbonilmetilo; 4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-2-propil-1 - {4- [2-(tetrazol- 5-il)fenil] fenil} metilimidaz-ole-5-carboxilato de isopropoxicarboniloximetilo; 4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-2-propil-1 - {4-[2-(tetrazol-5-il)fenil] fenil} metilimidaz-ole-5-carboxilato de l-(etoxicarboniloxi)etilo; 4- ( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-2-propil-1 - {4- [2-(tetrazol- 5-il)fenil] fenil} metilimidaz-ole-5-carboxilato de l-(isopropoxicarboniloxi)etilo; 2-etilo-4-(l-hidroxi-l-metiletil)l-{4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil}metilimidazole- 5- carboxilato de pivaloiloximetilo; 2-etilo-4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil) 1-1 {4-[2-(tetazol-5-il)fenil] fenil} metilimidazole- 5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metilo; l-[(2’-carboxibifenil-4-il)metil]-4-(l-hidroxi-l-metiletil)-2-propilimidazole-5-carboxilato de pivaloiloximetilo; l-[(2’-carboxibifenil-4-il)metil]-4-(l-hidroxi-l-metiletil)-2-propiliniidazole-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metilo; 1 -[(2’-carboxibifenil-4-il)metil]-4-(l-hidroxi-l -metiletil)-2-propilimidazole-5-carboxilato de fatlidilo; -8- -8-

ί Uy e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

- 1 - REIVINDICAÇÕES I 1. Composto de fórmula (I):

na qual R1 representa um grupo alquilo que tem desde 2 a 5 átomos de carbono ou um grupo alquenilo tendo desde 3 a 5 átomos de carbono; R2eR3 são idênticos ou diferentes e cada um representa um grupo alquilo que tem desde 1 a 4 átomos de carbono; R4 representa: um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou etilo, um grupo alcanoilo tendo desde 1 a 5 átomos de carbono, um grupo alquenoilo tendo desde 3 a 5 átomos de carbono, um grupo benzoilo, ou um grupo alcoxicarbonilo tendo desde 2 a 5 átomos de carbonos; -2- -2-

(j/y^ R5 representa um grupo de fórmula -COOR5a ou um grupo de fórmula -CONR8R9, na qual: R5a representa um átomo de hidogénio, um grupo alquilo tendo desde 1 a 4 átomos de carbono, um grupo benzilo, um grupo alcanoiloxialquilo, no qual a parte alcanoilo tem desde 1 a 5 átomos de carbono, e a parte alquilo é um grupo metilo ou etilo, um grupo cicloalcanoiloxialquilo, no qual a parte cicloalcanoilo tem 6 a 7 átomos de carbono, e a parte alquilo é um grupo metilo ou etilo, um grupo alcoxicarboniloxialquilo, no qual a parte alcoxi tem desde 1 a 4 átomos de carbono, e a parte alquilo é um grupo metilo ou etilo. um grupo cicloalcoxicarboniloxialquilo, no qual a parte cicloalquilo tem 5 a 6 átomos de carbono, e a parte alquilo é um grupo metilo ou etilo, um grupo [5-(fenil-, metil- ou etil-]-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il]metil, ou um grupo ftalidilo; R8 e R9 são idênticos ou diferentes e cada um representa: um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, um grupo etilo, ou um grupo metilo ou etilo substituído o qual é substituído por pelo menos um substituinte seleccionado a partir de grupos carboxi, grupos metoxicarbonilo e grupos etoxicarbonilo; ou R8 e R9 em conjunto representam um grupo alquileno insubstituído que tem 4 ou 5 átomos de carbono ou um grupo alquileno que tem 4 ou 5 átomos de carbono e o qual é substituído por pelo menos um substituinte seleccionado a partir de grupos carboxi, grupos metoxicarbonilo e grupos etoxicarbonilo; R6 representa um átomo de hidrogénio, ou representa um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo metoxi, um grupo etoxi, um átomo de flúor ou um átomo de cloro na posição 6 do anel benzeno; R7 representa um grupo carboxi ou um grupo tetrazol-5-ilo na posição 2 ou 3 do anel benzeno; e o anel benzeno que transporta os substituintes representados por R6 e R7 está na posição 4 do grupo benzilo ao qual ele está ligado; e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.

2. Composto de acordo com a Reivindicação 1, no qual: R1 representa um grupo alquilo que tem desde 2 a 5 átomos de carbono; R2 e R3 são idênticos ou diferentes e cada um representa um grupo alquilo que tem desde 1 a 4 átomos de carbono; R4 representa: um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, um grupo etilo, ou um grupo alcanoilo tendo desde 1 a 5 átomos de carbono; R5 representa um grupo de fórmula -COOR5a ou um grupo de fórmula -CONRsR9, na qual: R5a representa um átomo de hidogénio, um grupo metilo, etílo ou benzilo um grupo alcanoiloxialquilo, no qual a parte alcanoilo tem desde 1 a 5 átomos de carbono; um grupo l-(alcanoiloxi)etilo, no qual a parte alcanoilo tem desde 1 a 5 átomos de carbono; um grupo alcoxicarboniloximetilo, no qual a parte alcoxi tem desde 1 a 4 átomos de carbono; um grupo 1 -(alcoxicarboniloxi)etilo, no qual a parte alcoxi tem desde 1 a 4 átomos de carbono; um grupo [5-(fenil- ou metil-]-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il]metil, ou um grupo ftalidilo; R8 e R9 são idênticos ou diferentes e cada um representa: um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, um grupo etilo, ou um grupo metoxicarbonilmetilo, um grupo etoxicarbonilmetilo ou um grupo carboximetilo; ou R8 e R9 em conjunto representam um grupo tetrametileno, pentametileno, 1-carboxi-tetrametileno ou 1-carboxipentametileno; R6 representa um átomo de hidrogénio, ou representa um grupo metilo, um grupo metoxi, um átomo de flúor ou um átomo de cloro na posição 6 do anel benzeno; R7 representa um grupo carboxi ou um grupo tetrazol-5-ilo na posição 2 do anel benzeno; e sr -j o anel benzeno que transporta os substituintes representados por R e R está na -5-

(A 'IS J posição 4 do grupo benzilo ao qual ele está ligado.

3. Composto de acordo com a Reivindicação 1, na qual: R1 representa um grupo etilo, propilo ou butilo; R2 e R3 cada um representa um grupo metilo; R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; R5 representa um grupo de fórmula -COOR5a, na qual: R5 representa um átomo de hidogénio, um grupo pivaloiloximetilo; um grupo etoxicarboniloximetilo; um grupo l-(etoxicarboniloxi)etilo, um grupo isopropoxicarboniloximetilo um grupo l-(isopropoxicarboniloxi)etilo um grupo [5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il]metil, ou um grupo ftalidilo; R6 representa um átomo de hidrogénio; R7 representa um grupo carboxi ou um grupo tetrazol-5-ilo na posição 2 do anel benzeno; e o anel benzeno que transporta os substituintes representados por R6 e R7 está na posição 4 do grupo benzilo ao qual ele está ligado;

4. Ácido 2-butil-l-[(2’-carboxibifenil-4-il)metil]-4-(l-hidroxi- -6-

5. Composição farmacêutica para o tratamento ou profilaxia de hipertensão, a qual compreende um agente anti-hipertensor em mistura com um veículo ou diluente farmaceutiacmente aceitável, no qual o agente anti-hipertensor é pelo menos um composto de fórmula (I) ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 4.

6. Compostos de fórmula (I) e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis, de acordo com qualquer das Reivindicações 1 a 4, para utilização num método de terapia.

7. Utilização de compostos de fórmula (I) e seus sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis, de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 até 4, para manufactura de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de hipertensão.

8. Processo para a preparação de um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 até 4, o qual compreende as fases: reacção de um composto de fórmula (II):

[na qual: -9- -9-

R1 é como definido na Reivindicação 1 e Rd representa um grupo de fórmula K? —<j:-R3 OR4 em que R2, R3 e R4 são como definidos na Reivindicação 1, ou Rd representa um grupo de fórmula -COORf em que Rf representa um grupo de protecção carboxi, Rd representa um grupo de fórmula -COR2, em que R2 é como definido anteriormente, ou Rd representa um grupo ciano; e Re representa um grupo ciano, um grupo carboxi ou um grupo de fórmula COORf, em que Rf é como definido anteriormente, com um composto de fórmula (III):

na qual: R6 é como definido anteriormente; R7a representa um grupo carboxi protegido, um grupo ciano, um grupo letrazol-5-ilo protegido, um grupo carbamoilo ou um grupo alquilcarbamoilo; e X representa um átomo de halogénio; para dar um composto de fórmula (IV): -10- -10-

em que Rd, Re, R1, R6 e R7a são como definidos anteriormente; e de qualquer maneira, a remoção dos grupos de protecção, e, se necessário, a conversão do referido grupo Rd num grupo de fórmula R2 ——S? OS* em que R2, R3 e R4 são como definidos anteriormente, e, se necessário, a conversão do referido grupo Re num grupo R5, convertendo o referido grupo R7a num grupo R7, ou alquilação ou acilação de um grupo hidroxi em R4, para dar um composto de fórmula (I); e opcionalmente salificação ou esterifícação do produto. Lisboa, 3 de Maio de 2001

RUA VtCTOR COROON, 14 1900 LISBOA