FI112941B - Menetelmä kohonneen verenpaineen hoitoon ja ennaltaehkäisyyn käyttökelpoisten 4'-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,1'-bifenyylijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä kohonneen verenpaineen hoitoon ja ennaltaehkäisyyn käyttökelpoisten 4'-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,1'-bifenyylijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI112941B FI112941B FI955248A FI955248A FI112941B FI 112941 B FI112941 B FI 112941B FI 955248 A FI955248 A FI 955248A FI 955248 A FI955248 A FI 955248A FI 112941 B FI112941 B FI 112941B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- methyl
- phenyl
- reaction
- multiplet
- Prior art date
Links
- SEULWJSKCVACTH-UHFFFAOYSA-N 1-phenylimidazole Chemical compound C1=NC=CN1C1=CC=CC=C1 SEULWJSKCVACTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- -1 pivaloyloxymethyl Chemical group 0.000 claims abstract description 387
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 106
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 57
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 50
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 49
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims abstract description 26
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 480
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 431
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 156
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 154
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 108
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 82
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 79
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 68
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 52
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 26
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 26
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 16
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 7
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005206 alkoxycarbonyloxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005846 1-(alkanoyloxy)ethyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005848 1-(alkoxycarbonyloxy)ethyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- BBXOGBOABKSJKZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethyl 5-(1-hydroxyethyl)-2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C(C)O)=C(C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 BBXOGBOABKSJKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XHOWFCWWVKXYFG-UHFFFAOYSA-N 5-(1-hydroxyethyl)-2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=NC(C(C)O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 XHOWFCWWVKXYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- FRCMMXJPZPKWFV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-butyl-5-(1-hydroxyethyl)-3-[4-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound OC(C)C=1N=C(N(C=1C(=O)OC)C1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C1=NN=NN1)CCCC FRCMMXJPZPKWFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FSEJRMCZOZTYGS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-butyl-5-(hydroxymethyl)-3-[4-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound OCC=1N=C(N(C=1C(=O)OC)C1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C1=NN=NN1)CCCC FSEJRMCZOZTYGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 28
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 15
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 8
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 abstract description 8
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 abstract description 8
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N methylimidazole Natural products CC1=CNC=N1 XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 abstract description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 abstract description 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- YYYXAGYRXXVILU-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-1-phenylimidazole Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1=NC=CN1C1=CC=CC=C1 YYYXAGYRXXVILU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 408
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 197
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 196
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 172
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 163
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 142
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 110
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 88
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 82
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 82
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 72
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 60
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 60
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 59
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 58
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 50
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 48
- 239000000047 product Substances 0.000 description 48
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 47
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 46
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 46
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 46
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 43
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 42
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 40
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 39
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 37
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 37
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 35
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 35
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000002585 base Substances 0.000 description 32
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 29
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 27
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 25
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 25
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 24
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 22
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 22
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 20
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 18
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 18
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 18
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 18
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 17
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 17
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 17
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 17
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 16
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 16
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 16
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 15
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 15
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 15
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 15
- ZTFVTXDWDFIQEU-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-(bromomethyl)phenyl]phenyl]-1-trityltetrazole Chemical compound C1=CC(CBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZTFVTXDWDFIQEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 14
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 14
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 14
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 14
- YHXCWNQNVMAENQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-(bromomethyl)phenyl]benzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(CBr)C=C1 YHXCWNQNVMAENQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-1-ium-4-carboxylate Chemical class OC(=O)C1=CNC=N1 NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 13
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 13
- 238000000039 preparative column chromatography Methods 0.000 description 13
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 12
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 12
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 11
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 11
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 11
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 10
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 10
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 10
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 10
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 10
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 9
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 9
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 9
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 9
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RYYGFMDEVYVZGY-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(=O)OCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 RYYGFMDEVYVZGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 7
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 7
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 7
- 229910001515 alkali metal fluoride Inorganic materials 0.000 description 7
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 7
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 7
- KZBJJAFGNMRRHN-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-propyl-1h-imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C(=O)OCC)=C(C(C)(C)O)N1 KZBJJAFGNMRRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 7
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 6
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZBNZAJFNDPPMDT-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CNC=N1 ZBNZAJFNDPPMDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- OQIQSTLJSLGHID-WNWIJWBNSA-N aflatoxin B1 Chemical compound C=1([C@@H]2C=CO[C@@H]2OC=1C=C(C1=2)OC)C=2OC(=O)C2=C1CCC2=O OQIQSTLJSLGHID-WNWIJWBNSA-N 0.000 description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 5
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 5
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 5
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 5
- 125000003808 silyl group Chemical class [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl alcohol Substances CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- CXLRKMQYTMGXDN-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2-butyl-5-(hydroxymethyl)-3-[[4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound C=1C=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC(CO)=C1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O CXLRKMQYTMGXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KURJHIFOVMXKOU-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1-tritylimidazole-4,5-dicarbonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(C#N)=C(C#N)N1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KURJHIFOVMXKOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFVLIGITZXQUON-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1h-imidazole-4,5-dicarboxylic acid Chemical compound CCCCC1=NC(C(O)=O)=C(C(O)=O)N1 UFVLIGITZXQUON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 4
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 4
- GRANKRNMQIXUMZ-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-butyl-1h-imidazole-4,5-dicarboxylate Chemical compound CCCCC1=NC(C(=O)OCC)=C(C(=O)OCC)N1 GRANKRNMQIXUMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 4
- ZVFUJBIBHUJRPF-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(1-hydroxyethyl)-2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C(C)O)=C(C(=O)OCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1 ZVFUJBIBHUJRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KPTVOEXISCHPGT-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2-hydroxypropan-2-yl)-3-[[4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]phenyl]phenyl]methyl]-2-propylimidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(=O)OCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 KPTVOEXISCHPGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 4
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- XFAIACQZJJWVTD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-butyl-5-(hydroxymethyl)-3-[[4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCCC1=NC(CO)=C(C(=O)OC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 XFAIACQZJJWVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMHRCEXBYMSWRV-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethyl 5-(2-hydroxypropan-2-yl)-3-[[4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]phenyl]phenyl]methyl]-2-propylimidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 ZMHRCEXBYMSWRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OUWKJJQNRUVCPN-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1h-imidazole-4,5-dicarbonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(C#N)=C(C#N)N1 OUWKJJQNRUVCPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SDYVWZROYSGQAT-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-3-tritylimidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C#N)N1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SDYVWZROYSGQAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NYCYKDKGBYZFRZ-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-(3-hydroxypentan-3-yl)-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCCC1=NC(C(O)(CC)CC)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1 NYCYKDKGBYZFRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZPMNPYFFJQWLLV-UHFFFAOYSA-N 2-propyl-1h-imidazole-4,5-dicarbonitrile Chemical compound CCCC1=NC(C#N)=C(C#N)N1 ZPMNPYFFJQWLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYWXYOFIVDAAFS-UHFFFAOYSA-N 5-(2-hydroxypropan-2-yl)-3-[[4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]phenyl]phenyl]methyl]-2-propylimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 OYWXYOFIVDAAFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XCAZZSKUAGQNPA-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-2-butyl-1h-imidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(C(C)=O)=C(C#N)N1 XCAZZSKUAGQNPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JYZVIQDQTBRWAP-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-2-butyl-3-tritylimidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(C(C)=O)=C(C#N)N1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JYZVIQDQTBRWAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUUXMPMBNURURB-UHFFFAOYSA-N 5-benzoyl-2-butyl-1h-imidazole-4-carbonitrile Chemical compound N1C(CCCC)=NC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1C#N MUUXMPMBNURURB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- ZQPMIDPIXSMOAD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-propyl-1h-imidazole-4,5-dicarboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C(=O)OCC)=C(C(=O)OCC)N1 ZQPMIDPIXSMOAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XODOWGJPVFJPEU-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-butyl-1h-imidazole-4,5-dicarboxylate Chemical compound CCCCC1=NC(C(=O)OC)=C(C(=O)OC)N1 XODOWGJPVFJPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- AYOYKQGWHGDCTQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-butyl-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-1h-imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(=O)OCC)N1 AYOYKQGWHGDCTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PZPSZIYVSFBMGX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methyl]-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-propylimidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(=O)OCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C#N)C=C1 PZPSZIYVSFBMGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RIDQRRLYOCOIBI-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(hydroxymethyl)-2-propyl-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(CO)=C(C(=O)OCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2N(N=NN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 RIDQRRLYOCOIBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 3
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- BBLVAEOUHPUMPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[(4-acetyl-2-butyl-5-cyanoimidazol-1-yl)methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(C(C)=O)=C(C#N)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 BBLVAEOUHPUMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- IJOPLMOXIPGJIJ-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl 5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-propyl-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound C=1C=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2N(N=NN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CN1C(CCC)=NC(C(C)(C)O)=C1C(=O)OCC=1OC(=O)OC=1C IJOPLMOXIPGJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPZSNGJNFHWQDC-ARJAWSKDSA-N (z)-2,3-diaminobut-2-enedinitrile Chemical compound N#CC(/N)=C(/N)C#N DPZSNGJNFHWQDC-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 2
- DLYMRVCQTVOYEW-UHFFFAOYSA-N 1-(biphenyl-4-ylmethyl)-1h-imidazole Chemical group C1=CN=CN1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 DLYMRVCQTVOYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDIIGWSSTNUWGK-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-3-ium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH2+]1C=CN=C1 JDIIGWSSTNUWGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZYWTQHCFYEEMO-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethyl 2-butyl-5-(hydroxymethyl)-3-[[4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCCC1=NC(CO)=C(C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 GZYWTQHCFYEEMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHIIKGLWQSOYMK-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethyl 5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-propyl-1h-imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)N1 AHIIKGLWQSOYMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGJOYBLEDQODHD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-acetyl-2-butyl-5-cyanoimidazol-1-yl)methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(C(C)=O)=C(C#N)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 LGJOYBLEDQODHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHDIHKJYFVDEPT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-5-carbamoyl-4-(1-hydroxybutyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(C(O)CCC)=C(C(N)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 DHDIHKJYFVDEPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFCBKABRKUHSQZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-5-carbamoyl-4-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(CO)=C(C(N)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 KFCBKABRKUHSQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUPKLEFFMGXHTN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-5-cyano-4-(1-hydroxyethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(C(C)O)=C(C#N)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 ZUPKLEFFMGXHTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXQHMRXRCUUYTE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[5-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxycarbonyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-propylimidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 DXQHMRXRCUUYTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOINQTYQQWVVNL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[5-carbamoyl-4-(1-hydroxybutyl)-2-propylimidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound NC(=O)C1=C(C(O)CCC)N=C(CCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 YOINQTYQQWVVNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGUALZXKGLXSGO-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3-[[4-(2-carboxyphenyl)phenyl]methyl]-5-(1-hydroxyethyl)imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCCC1=NC(C(C)O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 LGUALZXKGLXSGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JROHSDAHNQDMCD-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-(1-hydroxy-2-methylpropyl)-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCC1=NC(C(O)C(C)C)=C(C(N)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 JROHSDAHNQDMCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJRPKUKJXROYNH-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-(2,2-dimethylpropanoyl)-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(C(=O)C(C)(C)C)=C(C#N)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2N(N=NN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 NJRPKUKJXROYNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCHVGJXUEFVGPM-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-(2-hydroxybutan-2-yl)-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(C(C)(O)CC)=C(C#N)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 OCHVGJXUEFVGPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADHFYKQVHZQQAB-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-(2-hydroxybutan-2-yl)-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCCC1=NC(C(C)(O)CC)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1 ADHFYKQVHZQQAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZAUYQIMIAQXBI-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-1h-imidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C#N)N1 LZAUYQIMIAQXBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWLJVXUKPVKCHL-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-(2-methylpropanoyl)-1h-imidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(C(=O)C(C)C)=C(C#N)N1 IWLJVXUKPVKCHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJSMLZZCLRZXRZ-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-propanoyl-3-tritylimidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(C(=O)CC)=C(C#N)N1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NJSMLZZCLRZXRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCFJFXJZEGJAKB-UHFFFAOYSA-N 2-propyl-1-tritylimidazole-4,5-dicarbonitrile Chemical compound CCCC1=NC(C#N)=C(C#N)N1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HCFJFXJZEGJAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGPZYJSOTDBJMV-UHFFFAOYSA-N 2-propyl-1h-imidazole-4,5-dicarboxylic acid Chemical compound CCCC1=NC(C(O)=O)=C(C(O)=O)N1 BGPZYJSOTDBJMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CAMWPHULRPBSCP-UHFFFAOYSA-N 5-(1-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound CCCC1=NC(C(O)C(C)(C)C)=C(C(N)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 CAMWPHULRPBSCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWTNHRDYHLXODY-UHFFFAOYSA-N 5-(2-hydroxybutan-2-yl)-2-propyl-1h-imidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(O)CC)=C(C#N)N1 DWTNHRDYHLXODY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FREDNUVVPQMYKQ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-propyl-1h-imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(O)=O)N1 FREDNUVVPQMYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILQNHPWHRSDNHX-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-2-propyl-1h-imidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCC1=NC(C(C)=O)=C(C#N)N1 ILQNHPWHRSDNHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLMPYNWCTXPMMW-UHFFFAOYSA-N 5-benzoyl-2-butyl-3-tritylimidazole-4-carbonitrile Chemical compound N#CC=1N(C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(CCCC)=NC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 NLMPYNWCTXPMMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C=O IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKRIRPZXNLQXOS-UHFFFAOYSA-N 5-propanoyl-2-propyl-3-tritylimidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCC1=NC(C(=O)CC)=C(C#N)N1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RKRIRPZXNLQXOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 2
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCVNELVFVGXBAC-UHFFFAOYSA-N OC(CC)(C)C=1N=C(N(C=1C(=O)OC)C1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C1=NN=NN1)CCC Chemical compound OC(CC)(C)C=1N=C(N(C=1C(=O)OC)C1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C1=NN=NN1)CCC LCVNELVFVGXBAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 2
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 2
- LDLFZQYGXZMSMT-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-propyl-1-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4,5-dicarboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C(=O)OCC)=C(C(=O)OCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2N(N=NN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 LDLFZQYGXZMSMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- ZSANATMGGJSHMX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-butyl-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-3-[[4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(=O)OCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 ZSANATMGGJSHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYKUQJQSDCDAKN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethyl-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C(C)(C)O)N=C(CC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 ZYKUQJQSDCDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWJRVFCEBIGFMQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethyl-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-3-[[4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C(C)(C)O)N=C(CC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 CWJRVFCEBIGFMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKIIKVSRQMHLRI-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[[4-[2-(tert-butylcarbamoyl)phenyl]phenyl]methyl]-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-propylimidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(=O)OCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)NC(C)(C)C)C=C1 BKIIKVSRQMHLRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTNFAIHVDXEMAD-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(1-hydroxyethyl)-2-propyl-1h-imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C(C)O)=C(C(=O)OCC)N1 QTNFAIHVDXEMAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIOYYTVRXJNQCJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(1-hydroxyethyl)-2-propyl-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C(C)O)=C(C(=O)OCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2N(N=NN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 WIOYYTVRXJNQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJMQDLIHTYJFFZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(hydroxymethyl)-2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(CO)=C(C(=O)OCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1 WJMQDLIHTYJFFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPKFLPGERAPOPM-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl 1H-imidazole-5-carboxylate Chemical compound N1C=NC=C1C(=O)OCO WPKFLPGERAPOPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N lithium azide Chemical compound [Li+].[N-]=[N+]=[N-] GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQXKHYXIUOZZFA-UHFFFAOYSA-M lithium fluoride Chemical compound [Li+].[F-] PQXKHYXIUOZZFA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- DSNCYIIUIVABPJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-butyl-5-(hydroxymethyl)-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCCC1=NC(CO)=C(C(=O)OC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1 DSNCYIIUIVABPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDCZJYANVGYMLC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-butyl-5-(methoxymethyl)-3-[[4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCCC1=NC(COC)=C(C(=O)OC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 XDCZJYANVGYMLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N potassium azide Chemical compound [K+].[N-]=[N+]=[N-] TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- PMKCXFCXGDNJMH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[(4-benzoyl-2-butyl-5-cyanoimidazol-1-yl)methyl]phenyl]benzoate Chemical compound N#CC=1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C(CCCC)=NC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 PMKCXFCXGDNJMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKRUCGAWVKITIY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[[2-butyl-4-(hydroxymethyl)-5-(methylcarbamoyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(CO)=C(C(=O)NC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 FKRUCGAWVKITIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHJWUTZXFUKCIM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[[2-butyl-5-cyano-4-(1-hydroxy-2-methylpropyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(C(O)C(C)C)=C(C#N)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 NHJWUTZXFUKCIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYRMNWLNGPSCFL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[[2-butyl-5-cyano-4-(1-hydroxyethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(C(C)O)=C(C#N)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 GYRMNWLNGPSCFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZRUTHXDTVCAGV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[[2-butyl-5-cyano-4-(1-hydroxypropyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(C(O)CC)=C(C#N)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 GZRUTHXDTVCAGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000003606 tin compounds Chemical class 0.000 description 2
- LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)C1=CC=CC=C1 LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- XBVABWODTFHOFQ-UHFFFAOYSA-N (3-oxo-1h-2-benzofuran-1-yl) 5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-propyl-1h-imidazole-4-carboxylate Chemical compound N1C(CCC)=NC(C(=O)OC2C3=CC=CC=C3C(=O)O2)=C1C(C)(C)O XBVABWODTFHOFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- TUNLYEHIVPWOHK-ONEGZZNKSA-N (e)-2-methylbut-2-enoyl chloride Chemical compound C\C=C(/C)C(Cl)=O TUNLYEHIVPWOHK-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- JAFMOTJMRSZOJE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trimethoxybutane Chemical compound CCCC(OC)(OC)OC JAFMOTJMRSZOJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUXVVQKJULMMKX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trimethoxypentane Chemical compound CCCCC(OC)(OC)OC XUXVVQKJULMMKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- HGBGABMSTHQFNJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.C1COCCO1 HGBGABMSTHQFNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- KKKDZZRICRFGSD-UHFFFAOYSA-N 1-benzylimidazole Chemical compound C1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 KKKDZZRICRFGSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPTPAIJDVFQPJT-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl propan-2-yl carbonate Chemical compound CC(C)OC(=O)OC(C)Cl XPTPAIJDVFQPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQCZQTSHSZLZIQ-UHFFFAOYSA-N 1-chloropentane Chemical compound CCCCCCl SQCZQTSHSZLZIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCWOYLLNWMHZRA-UHFFFAOYSA-N 1-phenylimidazole Chemical group [C]1=NC=CN1C1=CC=CC=C1 SCWOYLLNWMHZRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMQZIXCNLUPEIN-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbonitrile Chemical compound N#CC1=NC=CN1 QMQZIXCNLUPEIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFZQYVLOJXPTCW-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-5-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1=CN=CN1 YFZQYVLOJXPTCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAVIPVYPIZEAHU-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethyl 5-(1-hydroxyethyl)-2-propyl-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C(C)O)=C(C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2N(N=NN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 CAVIPVYPIZEAHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROSHDCYNHIIFBN-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethyl 5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-propyl-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2N(N=NN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 ROSHDCYNHIIFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGLWUTNDDXDGEV-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethyl 5-(hydroxymethyl)-2-propyl-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(CO)=C(C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2N(N=NN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 XGLWUTNDDXDGEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydrothiophene Chemical class C1CC=CS1 OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical class C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPINMDWXBAEUOZ-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-6-phenylbenzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1C#N VPINMDWXBAEUOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIUTUZDGHNZVIA-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCNCC(O)=O GIUTUZDGHNZVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJMAPEZKTCFEFH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-4-(hydroxymethyl)-5-(methylcarbamoyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(CO)=C(C(=O)NC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 FJMAPEZKTCFEFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKLMJJIWUBRKCV-DEOSSOPVSA-N 2-[4-[[2-butyl-4-(hydroxymethyl)-5-[(2s)-2-methoxycarbonylpyrrolidine-1-carbonyl]imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound C=1C=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC(CO)=C1C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)OC PKLMJJIWUBRKCV-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- MKCCUSYBVMCMLE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-5-[(3-ethoxy-3-oxopropyl)carbamoyl]-4-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(CO)=C(C(=O)NCCC(=O)OCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 MKCCUSYBVMCMLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJZGYJXXRVIWCF-SFHVURJKSA-N 2-[4-[[2-butyl-5-[[(2s)-1-ethoxy-1-oxopropan-2-yl]carbamoyl]-4-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(CO)=C(C(=O)N[C@@H](C)C(=O)OCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 MJZGYJXXRVIWCF-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- ZOBSPZSJZSAKLO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-5-carbamoyl-4-(1-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(C(O)C(C)(C)C)=C(C(N)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 ZOBSPZSJZSAKLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVDZZVBASROMML-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-5-carbamoyl-4-(1-hydroxyethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(C(C)O)=C(C(N)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 YVDZZVBASROMML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXJDYKLHAVWFLD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-5-carbamoyl-4-(1-hydroxypropyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(C(O)CC)=C(C(N)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 DXJDYKLHAVWFLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFGVLDQZCDLXNZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-butyl-5-carbamoyl-4-(2-hydroxypropan-2-yl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(N)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 JFGVLDQZCDLXNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFWCQGYOMNDIKA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[5-(ethoxycarbonyloxymethoxycarbonyl)-4-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-propylimidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(=O)OCOC(=O)OCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 UFWCQGYOMNDIKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKNGENGKPAXHOP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[5-carbamoyl-4-(1-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-propylimidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCC1=NC(C(O)C(C)(C)C)=C(C(N)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 SKNGENGKPAXHOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMMXCXPKHJHIJQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[5-ethoxycarbonyl-4-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-propylimidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(=O)OCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 WMMXCXPKHJHIJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEHCTRWYOIFQIN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[5-ethoxycarbonyl-4-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-propylimidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(=O)OCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 JEHCTRWYOIFQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XORLZIWHQOAKKE-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-2-(2-methylpropanoyl)imidazole-4-carbonitrile Chemical compound C(CCC)C1(N=C(C=N1)C#N)C(C(C)C)=O XORLZIWHQOAKKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZQJWOMAIYILCO-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3-[[4-(2-carboxyphenyl)phenyl]methyl]-5-(hydroxymethyl)imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCCC1=NC(CO)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 WZQJWOMAIYILCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQXFAGIQCAWPAA-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-(1-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(C(O)C(C)(C)C)=C(C#N)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2N(N=NN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 SQXFAGIQCAWPAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDZKBEJILCOAQA-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-(1-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(C(O)C(C)(C)C)=C(C#N)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 SDZKBEJILCOAQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBBDZWUUXIFINU-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-(1-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound CCCCC1=NC(C(O)C(C)(C)C)=C(C(N)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 BBBDZWUUXIFINU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEOUIMQNUYFMAR-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-(1-hydroxy-2-methylpropyl)-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(C(O)C(C)C)=C(C#N)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2N(N=NN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 LEOUIMQNUYFMAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDNUZHMCEKSYFU-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-(1-hydroxyethyl)-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCCC1=NC(C(C)O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1 ZDNUZHMCEKSYFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEWFMMKNBBUVFT-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-(2,2-dimethylpropanoyl)-1h-imidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(C(=O)C(C)(C)C)=C(C#N)N1 VEWFMMKNBBUVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRFKJMQITGBENT-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-(2-hydroxybutan-2-yl)-3-tritylimidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(C(C)(O)CC)=C(C#N)N1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HRFKJMQITGBENT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPORNJXLRPYTKW-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-3-[[4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 IPORNJXLRPYTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCZDIOUMPLSIMI-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-(3-hydroxy-2,4-dimethylpentan-3-yl)-1h-imidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(C#N)=C(C(O)(C(C)C)C(C)C)N1 VCZDIOUMPLSIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SROUXDQREAXFMM-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-(hydroxymethyl)-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCCC1=NC(CO)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1 SROUXDQREAXFMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZLHWZBMYBTZIJ-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-(hydroxymethyl)-3-[[4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCCC1=NC(CO)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 SZLHWZBMYBTZIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAJNRGFYIHMALT-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-propanoyl-1h-imidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(C(=O)CC)=C(C#N)N1 GAJNRGFYIHMALT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XYLDUZXAKYGKGS-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropan-2-yl 1H-imidazole-5-carboxylate Chemical compound OC(C)(C)OC(=O)C1=CN=CN1 XYLDUZXAKYGKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBACPIMLXWCEAV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropan-2-yl 2-propyl-1H-imidazole-5-carboxylate Chemical compound OC(C)(C)OC(=O)C1=CN=C(N1)CCC GBACPIMLXWCEAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBNCOXPOWTWNCI-UHFFFAOYSA-N 2-propyl-1h-imidazole-5-carbonitrile Chemical compound CCCC1=NC=C(C#N)N1 XBNCOXPOWTWNCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSHYBKDYLYQPNC-UHFFFAOYSA-N 2-propyl-1h-imidazole-5-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=NC=C(C(O)=O)N1 BSHYBKDYLYQPNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ATVJJNGVPSKBGO-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiopyran Chemical class C1CSC=CC1 ATVJJNGVPSKBGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQFSFXONJOTGRX-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(2-carboxyphenyl)phenyl]methyl]-2-ethyl-5-(2-hydroxypropan-2-yl)imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 QQFSFXONJOTGRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPAWMJLSBPSGII-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(2-carboxyphenyl)phenyl]methyl]-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-propylimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C=C1 YPAWMJLSBPSGII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(Br)OC(=O)C2=C1 CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004917 3-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C(C)*)C 0.000 description 1
- BDUBTLFQHNYXPC-UHFFFAOYSA-N 3-methylbut-2-enoyl chloride Chemical compound CC(C)=CC(Cl)=O BDUBTLFQHNYXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- GWFALVUXAGYMHR-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-5-methyl-1,3-dioxol-2-one Chemical compound CC=1OC(=O)OC=1CBr GWFALVUXAGYMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCWZKXMRUYQSGM-UHFFFAOYSA-N 5-(1-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCC1=NC(C(O)C(C)(C)C)=C(C#N)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1 OCWZKXMRUYQSGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZREGJBCUWOAGRJ-UHFFFAOYSA-N 5-(1-hydroxy-2-methylpropyl)-2-propyl-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCC1=NC(C(O)C(C)C)=C(C#N)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2N(N=NN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 ZREGJBCUWOAGRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSZYDWWZOMTOKT-UHFFFAOYSA-N 5-(1-hydroxy-2-methylpropyl)-2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxamide Chemical compound CCCC1=NC(C(O)C(C)C)=C(C(N)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 DSZYDWWZOMTOKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPDNLRPIFHRZJP-UHFFFAOYSA-N 5-(1-hydroxy-2-methylpropyl)-2-propyl-3-tritylimidazole-4-carbonitrile Chemical compound C(#N)C1=C(N=C(N1C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)CCC)C(C(C)C)O UPDNLRPIFHRZJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXMAORAOLCEYQU-UHFFFAOYSA-N 5-(2,2-dimethylpropanoyl)-2-propyl-1h-imidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCC1=NC(C(=O)C(C)(C)C)=C(C#N)N1 BXMAORAOLCEYQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRVVBWDDGUAWBA-UHFFFAOYSA-N 5-(2,2-dimethylpropanoyl)-2-propyl-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCC1=NC(C(=O)C(C)(C)C)=C(C#N)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2N(N=NN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 CRVVBWDDGUAWBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXYFIIOAHROGFS-UHFFFAOYSA-N 5-(2-hydroxybutan-2-yl)-2-methyl-2-propyl-3-[4-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]-1H-imidazole-4-carbonitrile Chemical compound C(#N)C1=C(NC(N1C1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C1=NN=NN1)(CCC)C)C(CC)(C)O FXYFIIOAHROGFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZLPXHQZSDYYPF-UHFFFAOYSA-N 5-(2-hydroxybutan-2-yl)-2-propyl-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(O)CC)=C(C#N)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2N(N=NN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 IZLPXHQZSDYYPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHKLUNCABBPQDX-UHFFFAOYSA-N 5-(2-hydroxybutan-2-yl)-2-propyl-3-tritylimidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(O)CC)=C(C#N)N1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IHKLUNCABBPQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNFUQYUEEDBLMZ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methylpropanoyl)-2-propyl-1h-imidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCC1=NC(C(=O)C(C)C)=C(C#N)N1 CNFUQYUEEDBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPCJGLAGKXCLOX-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methylpropanoyl)-2-propyl-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCC1=NC(C(=O)C(C)C)=C(C#N)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2N(N=NN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 JPCJGLAGKXCLOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 5-(5-carboxythiophen-2-yl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)S1 DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRNMBIWGZCGICC-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)-2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=NC(CO)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1 WRNMBIWGZCGICC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWABXKHTBJAOQU-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[bromo(phenyl)methyl]phenyl]-1-trityltetrazole Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(N1N=NN=C1C1=C(C=CC=C1)C(C1=CC=CC=C1)Br)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 CWABXKHTBJAOQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAJJDEZMLGKMLP-UHFFFAOYSA-N 5-butanoyl-2-butyl-1h-imidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(C(=O)CCC)=C(C#N)N1 MAJJDEZMLGKMLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVTWFHSCGQGJRV-UHFFFAOYSA-N 5-butanoyl-2-propyl-1h-imidazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCC(=O)C=1N=C(CCC)NC=1C#N IVTWFHSCGQGJRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 1
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JRCQIOPXHWYVFF-UHFFFAOYSA-N C(C(C)(C)C)(=O)OCCOC(=O)C1=C(N=C(N1C1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C1=NN=NN1)CCC)CO Chemical compound C(C(C)(C)C)(=O)OCCOC(=O)C1=C(N=C(N1C1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C1=NN=NN1)CCC)CO JRCQIOPXHWYVFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFOBENMARMQANX-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)N1N=NN=C1C1=C(C=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)N1C(=NC=C1C#N)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)N1N=NN=C1C1=C(C=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)N1C(=NC=C1C#N)C WFOBENMARMQANX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNXMIEVTOMCNSJ-UHFFFAOYSA-N C1(CCC(N1C(C=1N=C(N(C1C(=O)O)CC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C(=O)OC(C)(C)C)CCCC)O)=O)=O Chemical compound C1(CCC(N1C(C=1N=C(N(C1C(=O)O)CC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C(=O)OC(C)(C)C)CCCC)O)=O)=O BNXMIEVTOMCNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKWPHFIEKROLDT-UHFFFAOYSA-N CCCC1(NC(=C(N1C2=CC=C(C=C2)C3=CC=CC=C3C4=NN=NN4C(C5=CC=CC=C5)(C6=CC=CC=C6)C7=CC=CC=C7)C(=O)O)C(C)O)CCOC(=O)C(C)(C)C Chemical compound CCCC1(NC(=C(N1C2=CC=C(C=C2)C3=CC=CC=C3C4=NN=NN4C(C5=CC=CC=C5)(C6=CC=CC=C6)C7=CC=CC=C7)C(=O)O)C(C)O)CCOC(=O)C(C)(C)C VKWPHFIEKROLDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVQZVPKJUGNFAO-UHFFFAOYSA-N CCCC1=NC(=C(N1C2=CC=C(C=C2)C3=CC=CC=C3C4=NN=NN4C(C5=CC=CC=C5)(C6=CC=CC=C6)C7=CC=CC=C7)C#N)CC(C(C)(C)C)O Chemical compound CCCC1=NC(=C(N1C2=CC=C(C=C2)C3=CC=CC=C3C4=NN=NN4C(C5=CC=CC=C5)(C6=CC=CC=C6)C7=CC=CC=C7)C#N)CC(C(C)(C)C)O JVQZVPKJUGNFAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDIJSLFINZITDI-UHFFFAOYSA-N CCCC1=NC(=C(N1C2=CC=C(C=C2)C3=CC=CC=C3C4=NN=NN4C(C5=CC=CC=C5)(C6=CC=CC=C6)C7=CC=CC=C7)C)CO Chemical compound CCCC1=NC(=C(N1C2=CC=C(C=C2)C3=CC=CC=C3C4=NN=NN4C(C5=CC=CC=C5)(C6=CC=CC=C6)C7=CC=CC=C7)C)CO FDIJSLFINZITDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCVMHDSKFGFOIR-UHFFFAOYSA-N CCCC1=NC(=C(N1C2=CC=C(C=C2)C3=CC=CC=C3C4=NN=NN4C(C5=CC=CC=C5)(C6=CC=CC=C6)C7=CC=CC=C7)CCOC(=O)C(C)(C)C)CO Chemical compound CCCC1=NC(=C(N1C2=CC=C(C=C2)C3=CC=CC=C3C4=NN=NN4C(C5=CC=CC=C5)(C6=CC=CC=C6)C7=CC=CC=C7)CCOC(=O)C(C)(C)C)CO OCVMHDSKFGFOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGRYCFHHCFFXQR-UHFFFAOYSA-N CCCC1=NC(=C(N1CC2=CC=C(C=C2)C3=CC=CCC3=C=O)C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)C(C)(C)O Chemical compound CCCC1=NC(=C(N1CC2=CC=C(C=C2)C3=CC=CCC3=C=O)C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)C(C)(C)O QGRYCFHHCFFXQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KINJPZQJSBECPQ-UHFFFAOYSA-N CCCC1=NC(=C(N1CC2=CC=C(C=C2)C3=CC=CCC3=C=O)C(=O)OCOC(=O)OC(C)C)C(C)(C)O Chemical compound CCCC1=NC(=C(N1CC2=CC=C(C=C2)C3=CC=CCC3=C=O)C(=O)OCOC(=O)OC(C)C)C(C)(C)O KINJPZQJSBECPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJXGQYYEPQRHJG-UHFFFAOYSA-N CCCCC1(N(C(=C(N1C2=CC=C(C=C2)C3=CC=CC=C3C4=NNN=N4)C(=O)OC)CO)C)CCC Chemical compound CCCCC1(N(C(=C(N1C2=CC=C(C=C2)C3=CC=CC=C3C4=NNN=N4)C(=O)OC)CO)C)CCC KJXGQYYEPQRHJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWAYPAYBUJTJGX-UHFFFAOYSA-N CCCCC1(N(C(=C(N1N2C(=O)CCC2=O)C(C(C)(C)C)O)C(=O)O)CC3=CC=C(C=C3)C4=CC=CC=C4C(=O)OC(C)(C)C)CCC Chemical compound CCCCC1(N(C(=C(N1N2C(=O)CCC2=O)C(C(C)(C)C)O)C(=O)O)CC3=CC=C(C=C3)C4=CC=CC=C4C(=O)OC(C)(C)C)CCC JWAYPAYBUJTJGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMHUKWINONVDNB-UHFFFAOYSA-N CCCCC1=NC(=C(N1CC2=CC(=C(C=C2)C3=CC=CC=C3)C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OCC)CO Chemical compound CCCCC1=NC(=C(N1CC2=CC(=C(C=C2)C3=CC=CC=C3)C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OCC)CO QMHUKWINONVDNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWVAWGHBUVZUHF-UHFFFAOYSA-N CCCCC1=NC(=C(N1CC2=CC=C(C=C2)C3=CC=CC=C3C(=O)OCCCC)C(=O)O)CO Chemical compound CCCCC1=NC(=C(N1CC2=CC=C(C=C2)C3=CC=CC=C3C(=O)OCCCC)C(=O)O)CO IWVAWGHBUVZUHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYRZCLVAAPPCQC-UHFFFAOYSA-N CCCCC1N(C(=C(N1C2=CC=C(C=C2)C3=CC=CC=C3C4=NNN=N4)C#N)C)C(C(C)C)O Chemical compound CCCCC1N(C(=C(N1C2=CC=C(C=C2)C3=CC=CC=C3C4=NNN=N4)C#N)C)C(C(C)C)O KYRZCLVAAPPCQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical class C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930186657 Lat Natural products 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- UQGKUQLKSCSZGY-UHFFFAOYSA-N Olmesartan medoxomil Chemical compound C=1C=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=CC=1CN1C(CCC)=NC(C(C)(C)O)=C1C(=O)OCC=1OC(=O)OC=1C UQGKUQLKSCSZGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M Tributyltin chloride Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(CCCC)CCCC GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- PDPLHFGVFQBZIK-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl] 2-methyl-1H-imidazole-5-carboxylate Chemical compound CC=1NC(=CN=1)C(=O)OC1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C1=NN=NN1C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 PDPLHFGVFQBZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNIYGPDAYLBEMK-UHFFFAOYSA-M [I-].[Mg+]C1=CC=CC=C1 Chemical compound [I-].[Mg+]C1=CC=CC=C1 SNIYGPDAYLBEMK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[Mn+4] Chemical class [O-2].[O-2].[Mn+4] GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005234 alkyl aluminium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005157 alkyl carboxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N ammonium bromide Chemical compound [NH4+].[Br-] SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- VMZBRRPITZFPJR-UHFFFAOYSA-N azido(triethyl)stannane Chemical compound CC[Sn](CC)(CC)N=[N+]=[N-] VMZBRRPITZFPJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSJRGDBEYARHLX-UHFFFAOYSA-N azido(trimethyl)stannane Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].C[Sn+](C)C OSJRGDBEYARHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJUSKQNPSWYMEI-UHFFFAOYSA-N azido(triphenyl)stannane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Sn](C=1C=CC=CC=1)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 BJUSKQNPSWYMEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- AQIHMSVIAGNIDM-UHFFFAOYSA-N benzoyl bromide Chemical compound BrC(=O)C1=CC=CC=C1 AQIHMSVIAGNIDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAWBXZYPFCFQLA-UHFFFAOYSA-N butanoyl bromide Chemical compound CCCC(Br)=O QAWBXZYPFCFQLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIHPOZOFMPJRQE-UHFFFAOYSA-N butyl 2-[4-[[5-carbamoyl-4-(1-hydroxybutyl)-2-propylimidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound C(CCC)OC(=O)C1=C(C=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)CN1C(=NC(=C1C(=O)N)C(CCC)O)CCC CIHPOZOFMPJRQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQDZBJYDFYITQG-UHFFFAOYSA-N butyl 5-(hydroxymethyl)-1H-imidazole-4-carboxylate Chemical compound C(CCC)OC(=O)C1=C(N=CN1)CO RQDZBJYDFYITQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N butyl carbonochloridate Chemical compound CCCCOC(Cl)=O NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229940023913 cation exchange resins Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- PIMYDFDXAUVLON-UHFFFAOYSA-M chloro(triethyl)stannane Chemical compound CC[Sn](Cl)(CC)CC PIMYDFDXAUVLON-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KWTSZCJMWHGPOS-UHFFFAOYSA-M chloro(trimethyl)stannane Chemical compound C[Sn](C)(C)Cl KWTSZCJMWHGPOS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RTFGZMKXMSDULM-UHFFFAOYSA-N chloromethyl ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCCl RTFGZMKXMSDULM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHYNXXBAHWPABC-UHFFFAOYSA-N chloromethyl propan-2-yl carbonate Chemical compound CC(C)OC(=O)OCCl JHYNXXBAHWPABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- FBCCMZVIWNDFMO-UHFFFAOYSA-N dichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)=O FBCCMZVIWNDFMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZRHGKNASZOHKPA-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-butyl-1-[[4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4,5-dicarboxylate Chemical compound CCCCC1=NC(C(=O)OCC)=C(C(=O)OCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 ZRHGKNASZOHKPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N diethylphosphorylformonitrile Chemical compound CCP(=O)(CC)C#N VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UQZTXVLLHQJZJH-UHFFFAOYSA-N ethoxycarbonyloxymethyl 5-(2-hydroxypropan-2-yl)-3-[[4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]phenyl]phenyl]methyl]-2-propylimidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(=O)OCOC(=O)OCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 UQZTXVLLHQJZJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- XIZFIRPZPBHHGW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-butyl-5-(1-hydroxyethyl)-1h-imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCCC1=NC(C(C)O)=C(C(=O)OCC)N1 XIZFIRPZPBHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGQHYNDMDUJSPR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-butyl-5-(1-hydroxyethyl)-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCCC1=NC(C(C)O)=C(C(=O)OCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2N(N=NN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 RGQHYNDMDUJSPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BULDWFQMAFTBAA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-butyl-5-(1-hydroxyethyl)-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCCC1=NC(C(C)O)=C(C(=O)OCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1 BULDWFQMAFTBAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGMVEYLRXDFTTM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-butyl-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(=O)OCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2N(N=NN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 YGMVEYLRXDFTTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTMSTTIEKPEEMZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-butyl-5-(3-hydroxypentan-3-yl)-1h-imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCCC1=NC(C(O)(CC)CC)=C(C(=O)OCC)N1 YTMSTTIEKPEEMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJOKBXJEPBIIEA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethyl-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-1h-imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1NC(CC)=NC=1C(C)(C)O YJOKBXJEPBIIEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEZXSCKEOUAUCC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethyl-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C(C)(C)O)N=C(CC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2N(N=NN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 SEZXSCKEOUAUCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZPSJLSTXDBKLC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-acetyl-2-propyl-1h-imidazole-5-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C(C)=O)=C(C(=O)OCC)N1 VZPSJLSTXDBKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUIVZSXAIUPJTL-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(1-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-3-[[4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]phenyl]phenyl]methyl]-2-propylimidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C(O)C(C)(C)C)=C(C(=O)OCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 BUIVZSXAIUPJTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWNJCIQRRKUDOA-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(=O)OCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 AWNJCIQRRKUDOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZXWNEOKEQWPSU-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-formyl-3-[[4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]phenyl]phenyl]methyl]-2-propylimidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C=O)=C(C(=O)OCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 SZXWNEOKEQWPSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- NJVOZLGKTAPUTQ-UHFFFAOYSA-M fentin chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Sn](C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 NJVOZLGKTAPUTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002221 fluorine Chemical class 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N hexanoyl chloride Chemical compound CCCCCC(Cl)=O YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N hexanoyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OC(=O)CCCCC PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIWBRXCOTCXSSZ-UHFFFAOYSA-N hexyl carbonochloridate Chemical compound CCCCCCOC(Cl)=O KIWBRXCOTCXSSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000171 higher toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002724 inhibitory effect on hypertension Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N lithium methoxide Chemical compound [Li+].[O-]C JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- UKZCGMDMXDLAGZ-UHFFFAOYSA-M magnesium;2-methylpropane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C[C-](C)C UKZCGMDMXDLAGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LWLPYZUDBNFNAH-UHFFFAOYSA-M magnesium;butane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CCC[CH2-] LWLPYZUDBNFNAH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- VHRYZQNGTZXDNX-UHFFFAOYSA-N methacryloyl chloride Chemical compound CC(=C)C(Cl)=O VHRYZQNGTZXDNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N methamphetamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- HQEIPVHJHZTMDP-JEDNCBNOSA-N methyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H]1CCCN1 HQEIPVHJHZTMDP-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- RZAXTXVLLQTUNC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-ethyl-5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-propyl-3-[4-[2-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]-1H-imidazole-4-carboxylate Chemical compound C(C)C1(N(C(=C(N1)C(C)(C)O)C(=O)OC)C1=CC=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)C1=NN=NN1)CCC RZAXTXVLLQTUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- QQHNGZNHRRLNKI-UHFFFAOYSA-N methyl carbonobromidate Chemical compound COC(Br)=O QQHNGZNHRRLNKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpropan-2-amine Chemical compound CCN(CC)C(C)C ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluoro-2-methylphenyl)-3-methyl-n-[(2-methyl-1h-indol-4-yl)methyl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1CN(C=1C(=CC(F)=CC=1)C)C(=O)C1=CC=NC=C1C FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSNPSJGHTQIXDO-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)Cl)=CC=CC2=C1 NSNPSJGHTQIXDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N olmesartan Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl chloride Chemical compound CCCCC(Cl)=O XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 125000000075 primary alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- AHIHJODVQGBOND-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl hydrogen carbonate Chemical compound CC(C)OC(O)=O AHIHJODVQGBOND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHBNEWBESASNCX-UHFFFAOYSA-N propan-2-yloxycarbonyloxymethyl 5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-propyl-1h-imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(=O)OCOC(=O)OC(C)C)N1 QHBNEWBESASNCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTZBASYFYSNSPT-UHFFFAOYSA-N propan-2-yloxycarbonyloxymethyl 5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-propyl-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(=O)OCOC(=O)OC(C)C)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2N(N=NN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 OTZBASYFYSNSPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUEUYHJEYBLKLH-UHFFFAOYSA-N propan-2-yloxycarbonyloxymethyl 5-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(=O)OCOC(=O)OC(C)C)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 UUEUYHJEYBLKLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPINJOFMJFKTTJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yloxycarbonyloxymethyl 5-(2-hydroxypropan-2-yl)-3-[[4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]phenyl]phenyl]methyl]-2-propylimidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(=O)OCOC(=O)OC(C)C)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 MPINJOFMJFKTTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005767 propoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[#8]C([H])([H])* 0.000 description 1
- PXNFVIPYLJYOFB-UHFFFAOYSA-N propyl 1h-imidazole-5-carboxylate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CNC=N1 PXNFVIPYLJYOFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SONJTKJMTWTJCT-UHFFFAOYSA-K rhodium(iii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Rh+3] SONJTKJMTWTJCT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000005055 short column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- KNEHSNCADZHINJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[(2-butyl-5-cyano-4-propanoylimidazol-1-yl)methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(C(=O)CC)=C(C#N)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 KNEHSNCADZHINJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYEWBDZSJJMDOD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[(4-butanoyl-2-butyl-5-cyanoimidazol-1-yl)methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(C(=O)CCC)=C(C#N)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 AYEWBDZSJJMDOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTEZDJFQHLXSFS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[(4-butanoyl-5-cyano-2-propylimidazol-1-yl)methyl]phenyl]benzoate Chemical compound N#CC1=C(C(=O)CCC)N=C(CCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 VTEZDJFQHLXSFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPFUUWLWHXHWFN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[[2-butyl-4-(2-hydroxypropan-2-yl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(C(C)(C)O)=CN1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 MPFUUWLWHXHWFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOGVJPQSBKNJLV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[[2-butyl-5-carbamoyl-4-(1-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(C(O)C(C)(C)C)=C(C(N)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 GOGVJPQSBKNJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOHWMIYXIUPCGW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[[2-butyl-5-carbamoyl-4-(1-hydroxy-2-methylpropyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(C(O)C(C)C)=C(C(N)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 ZOHWMIYXIUPCGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMHBOKAGLWIRCO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[[2-butyl-5-carbamoyl-4-(1-hydroxybutyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(C(O)CCC)=C(C(N)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 JMHBOKAGLWIRCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNNKQMVNLVJUNW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[[2-butyl-5-carbamoyl-4-(1-hydroxyethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(C(C)O)=C(C(N)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 NNNKQMVNLVJUNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCCMZYYSXKYMNN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[[2-butyl-5-carbamoyl-4-(1-hydroxypropyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(C(O)CC)=C(C(N)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 WCCMZYYSXKYMNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRMRVTGBFWJPSL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[[2-butyl-5-carbamoyl-4-(2-hydroxypropan-2-yl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(N)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 SRMRVTGBFWJPSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOVFBXKPEMYRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[[2-butyl-5-carbamoyl-4-(3-hydroxy-2,4-dimethylpentan-3-yl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(C(O)(C(C)C)C(C)C)=C(C(N)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 VOVFBXKPEMYRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORODCIORFZDHIB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[[2-butyl-5-carbamoyl-4-(hydroxymethyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(CO)=C(C(N)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 ORODCIORFZDHIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAMJEKDPQPSQSS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[[2-butyl-5-cyano-4-(1-hydroxybutyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(C(O)CCC)=C(C#N)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 HAMJEKDPQPSQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWXWJZNXFNILHS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[[2-butyl-5-cyano-4-(2-methylpropanoyl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(C(=O)C(C)C)=C(C#N)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 TWXWJZNXFNILHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBDMPRWERBJCAR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[[2-butyl-5-cyano-4-(3-hydroxy-2,4-dimethylpentan-3-yl)imidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCCC1=NC(C(O)(C(C)C)C(C)C)=C(C#N)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 LBDMPRWERBJCAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSXZDSBMNQFZEX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[[5-carbamoyl-4-(1-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-2-propylimidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCC1=NC(C(O)C(C)(C)C)=C(C(N)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 KSXZDSBMNQFZEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJPWOPCZYMBEDJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[[5-cyano-4-(1-hydroxybutyl)-2-propylimidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound N#CC1=C(C(O)CCC)N=C(CCC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 QJPWOPCZYMBEDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWULUXZFOQIRU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-aminoacetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)CN OSWULUXZFOQIRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWQCENTZHZJGTR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-phenylbenzoate Chemical group CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 OWQCENTZHZJGTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYCIFCLLJSBUHC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-(bromomethyl)-2-phenylbenzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC(CBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYCIFCLLJSBUHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- IDELNEDBPWKHGK-UHFFFAOYSA-N thiobutabarbital Chemical compound CCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IDELNEDBPWKHGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCTNAMGLSYHIPL-UHFFFAOYSA-N tin(4+) tetraazide Chemical compound [Sn+4].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-] PCTNAMGLSYHIPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZGUIAFRJWSYJJ-UHFFFAOYSA-M trimethylstannanylium;bromide Chemical compound C[Sn](C)(C)Br MZGUIAFRJWSYJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Breeding Of Plants And Reproduction By Means Of Culturing (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Phenolic Resins Or Amino Resins (AREA)
Description
112941
Menetelmä kohonneen verenpaineen hoitoon ja ennaltaehkäisyyn käyttökelpoisten 4'-(lH-imidatsol-1 -yylimetyyli)-1,1 '-bifenyylijohdannaisten valmistamiseksi Förfarande för framställning av för behandling och förebyggande av höjt blod-tryck användbara 4'-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-l,r-bifenylderivat 5
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää 4'-( 1 H-imidatsol-1 -yylimetyyli)-1,1'-bifenyylijohdannaisten valmistamiseksi, joilla johdannaisilla on arvokkaita veren-10 painetta alentavia vaikutuksia ja joita siksi voidaan käyttää kohonneen verenpaineen sekä sydän- ja verenkiertojärjestelmän sairauksien ennaltaehkäisemiseksi ja hoitamiseksi.
Tiedetään, että reniini-angiotensiinijärjestelmä on eräs tärkeimmistä mekanismeis-15 ta elimistön sisäisen verenpaineen tasapainon ylläpitämiseksi elävissä eläimissä. Kun verenpaine alenee tai natriumionikonsentraatio kehon nesteissä pienenee, tämä jäqestelmä aktivoituu. Sen tuloksena reniini-entsyymi ja verisuonia supistava konvertoiva entsyymi (tämän jälkeen lyhennettynä tavanomaiseen tapaan, : "ACE") aktivoituvat ja vaikuttavat angiotensinogeeniin, jonka reniini ensin hajot-
• 20 taa angiotensiini I:n tuottamiseksi (joka tämän jälkeen lyhennetään "AI"). ACE
: : konvertoi sitten tämän aineen AI angiotensiini II:ksi (tämän jälkeen lyhennetään : : j "AH"). Koska Ali saa aikaan vahvoja verisuonen supistuksia ja kiihdyttää aldoste- i ronin erittymistä, järjestelmän aktivoiminen johtaa kohonneeseen veren- v ; paineeseen. Reniini-angiotensiinijärjestelmän inhibiittorit tai supressorit, kuten 25 reniinin inhibiittorit, ACE -inhibiittorit ja ΑΙΙ-antagonistit, laajentavat verisuonia, : aiheuttavat alemman verenpaineen ja parantavat verenkiertoa, mikä on perusta '... * näiden aineiden käyttämiseksi sydänsairauksien hoidossa.
':"' Tällä hetkellä ainoastaan ACE-inhibiittoreita käytetään kliinisesti, vaikkakin re- "’i 30 niinin inhibiittoreitaja Ali -antagonisteja tutkitaan tällaista käyttöä varten. Näistä • j jotkut peptidityyppiset ΑΙΙ-antagonistit, kuten saralasiini, on tunnettu monia vuo- 112941 2 siä, kun taas useita ei-peptidityyppisiä antagonisteja on löydetty viime aikoina (esimerkiksi eurooppapatenttijulkaisut n:o 28 833, 28 834, 245 637, 253 310, 323 841, 324 377, 380 959, 399 732, 399 731 ja 400 835 ja japanilaisessa patenttihakemuksessa Kokai n:o Sho 57-98270). Lähin tekniikan taso näistä uskotaan ole-5 van eurooppapatenttijulkaisut n:ot 253 310 ja 324 377.
Eurooppapatenttijulkaisu n:o 253 310 esittää joukon 1-fenyyli-, 1-fenetyyli- tai 1-bentsyyli-imidatsolin johdannaisia, joista sanotaan, että niillä on kyky inhiboida AII:n aktiivisuutta. Näiden tekniikan tason yhdisteiden piiriin on sisällytetty jouk-10 ko 1-bifenyylimetyyli-imidatsolin johdannaisia, jotka kuitenkin eroavat esillä olevan keksinnön mukaisista yhdisteistä siinä, että imidatsolin 4- tai 5-aseman substi-tuentin laatu on erilainen.
Eurooppapatenttijulkaisu n:o 324 377 esittää myös joukon tällaisia yhdisteitä. 15 Näiden tekniikan tason yhdisteiden vaikutukset eivät kuitenkaan, mukaanlukien eurooppapatenttijulkaisujen n:ot 253 310 ja 324 377 mukaiset yhdisteet, ole riittäviä ja haetaan parempia mahdollisia AH-antagonisteja, jotka antaisivat paremmat kliiniset tulokset.
j. 20 Olemme nyt löytäneet rajoitetun joukon l-(bifenyylimetyyli)imidatsoli-5-karbok- .: syylihapon johdannaisia, joilla on erinomainen AII-reseptorin antagonistivaikutus ; :ja jotka siksi ovat käyttökelpoisia verenpainetta alentavina lääkkeinä ja sydän-: ; ; sairuksien hoitoon ja ennaltaehkäisyyn.
25 Keksintö kohdistuu menetelmään kaavan (I) mukaisen kohonneen verenpaineen hoitoon ja ennaltaehkäisyyn käyttökelpoisen 4’-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)- Ι,Γ-bifenyylijohdannaisen ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmis->: · · · tamiseksi, 112941 3 1 M R2 'tVV- OR4 CH2 R5
X
0) iAR, kx jossa kaavassa R1 on alkyyliryhmä, jossa on 2 - 5 hiiliatomia; 5 2 3 · 2 3 R ja R on vetyatomi tai toinen R :sta ja R :sta on vetyatomi ja toinen on alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia; R4 on vetyatomi tai alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia; 10 R' on kaavan -COOR5a tai kaavan -CONR8R9 mukainen ryhmä, missä: R5a on vetyatomi, ,. . metyyli-, etyyli- tai bentsyyliryhmä, alkanoyylioksimetyyliryhmä, missä alkanoyyliosassa on 1 - 5 hiiliatomia, 15 l-(alkanoyylioksi)etyyliryhmä, missä alkanoyyliosassa on 1 - 5 hiiliatomia, alkoksikarbonyylioksimetyyliryhmä, missä alkoksiosassa on 1 - 4 hiiliatomia, l-(alkoksikarbonyylioksi)etyyliryhmä, missä alkoksiosassa on 1-4 hiilitomia, ' sykloalkanoyylioksialkyyliryhmä, missä sykloalkyyliosassa on 5 tai 6 hiiliato mia ja alkyyliosassa on 1 tai 2 hiiliatomia, 4 112941 sykloalkoksikarbonyylioksialkyyliryhmä, missä sykloalkyyliosassa on 5 tai 6 hiiliatomia ja alkyyliosassa on 1 tai 2 hiiliatomia, [5-(fenyyli- tai metyyli-)-2-okso-l-3-dioksolen-4-yyli]metyyliryhmä tai ftalidyyliryhmä; 5 R8 ja R9 ovat samanlaisia tai erilaisia ja kukin on vetyatomi, metyyliryhmä, etyyli-ryhmä, metoksikarbonyylimetyyliryhmä, etoksikarbonyylimetyyliryhmä tai kar-boksimetyyliryhmä; tai o n 10 R jaR yhdessä ovat tetrametyleeni, pentametyleeni, 1-karboksitetrametyleeni tai 1 -karboksipentametyleeniryhmä; ja R7 on karboksiryhmä, alkoksikarbonyyliryhmä, jonka alkoksiosassa on 1-6 hiiliatomia, tai tetratsol-5-yyliryhmä bentseenirenkaan 2-asemassa, 15 joka menetelmä käsittää vaiheet: annetaan kaavan (II) mukaisen yhdisteen reagoida:
Lii i—ie ' ®
H R
20 > » * * 112941 5 jossa: R1 on määritelty kuten edellä ja Rd on seuraavan kaavan mukainen ryhmä f -C — R3 OR4 5 jossa R2, R3 ja R4 on määritelty kuten edellä, tai Rd on kaavan -COORf mukainen ryhmä, jossa Rf on karboksia suojaava ryhmä, tai Rd on kaavan -COR2 mukainen ryhmä, jossa R2 on määritelty kuten edellä tai 10 Rd on syanoryhmä; j a
Re on syanoryhmä, karboksiryhmä tai kaavan -COORf mukainen ryhmä, jossa R1 on määritelty kuten edellä, 15 kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa: : x CH,
;i X
;; ""j tili) , ; jossa: 112941 6 R7a on suojattu karboksiryhmä, syanoryhmä, suojattu tetratsol-5-yyliryhmä, kar-bamoyyliryhmä tai alkyylikarbamoyyliryhmä; ja X on halogeeniatomi; jolloin saadaan kaavan (IV) mukainen yhdiste: -</r N-- l S* CHj
Λ (M
5 jossa Rd, Re, R1 ja R7a on määritelty kuten edellä; ja missä tahansa järjestyksessä poistetaan suojaryhmät ja tarvittaessa muunnetaan ' · ‘ mainittu ryhmä Rd seuraavan kaavan mukaiseksi ryhmäksi f -C —R3 OR4 : .· 10 •: · ·: jossa R2, R3 ja R4 on määritelty kuten edellä, • · ♦ 112941 7 ja tarvittaessa muunnetaan mainittu ryhmä Re ryhmäksi R5, muunnetaan mainittu ryhmä R7a ryhmäksi R7 tai alkyloidaan hydroksiryhmä R4:ssä, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste; ja 5 valinnaisesti muodostetaan tuotteen suola.
Tämän keksinnön kohteena on siis menetelmä, jolla voidaan saada aikaan joukko uusia 1 -(bifenyylimetyyli)imidatsoli-5-karboksyylihapon johdannaisia.
10 Keksinnön kohteena on myös menetelmä, jolla voidaan saada aikaan yhdisteitä, joilla on AII:ta inhiboiva vaikutus.
Farmaseuttinen koostumus voidaan saada aikaan kohonneen verenpaineen hoitoon tai ennaltaehkäisyyn, joka koostumus käsittää tehokkaan määrän verenpainetta 15 alentavaa ainetta sekoitettuna farmaseuttisesti hyväksyttävään kantajaan tai lai-mentimeen, jossa verenpainetta alentava lääke on valittu ryhmästä, johon kuuluu kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja esterit.
20 Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää •. * · · myös menetelmässä nisäkkään esim. ihmisen kohonneen verenpaineen käsittelyyn :.; : tai ennaltaehkäisyyn, jossa annetaan tehokas määrä verenpainetta alentavaa ainetta ! ’ · mainitulle nisäkkäälle, jossa verenpainetta alentava lääke valitaan ryhmästä, johon > 4 * ' *' ' kuuluu kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suo- 25 lat ja esterit.
';' Esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuissa yhdisteissä, kun ’ ' ’ R1 on alkyyliryhmä, tämä alkyyliryhmä sisältää 2-5 hiiliatomia, kun R2 tai R3on « ' ' alkyyliryhmä, tämä alkyyliryhmä sisältää 1 - 4 hiiliatomia, ja kun R4 on alkyyli- : : 30 ryhmä, tämä alkyyliryhmä sisältää 1-6 hiiliatomia, jolloin nämä alkyyliryhmät ': voivat olla suora- tai haaraketjuisia, esimerkiksi metyyli-, etyyli-, propyyli-, iso- 112941 8 propyyli-, butyyli-, isobutyyli-, sek-butyyli-, t-butyyli-, pentyyli-, t-pentyyli-, 2-metyylibutyyli-, 3-metyylibutyyli-, 1-etyylipropyyli-, 4-metyylipentyyli-, 3-metyylipentyyli-, 2-metyylipentyyli-, 1-metyylipentyyli-, 3,3-dimetyylibutyyli-, 2,2-dimetyylibutyyli-, 1,1 -dimetyylibutyyli-, 1,2-dimetyylibutyyli-, 1,3-dimetyyli-5 butyyli-, 2,3-dimetyylibutyyli-, 2-etyylibutyyli-, heksyyli- tai isoheksyyliryhmiä. R1 on edullisesti suoraketjuinen ryhmä, edullisimmin etyyli-, propyyli- tai butyyli-ryhmä. Kumpikin ryhmistä R ja R , jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, on edullisemmin metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli- tai t-butyyliryhmä, ja edullisimmin metyyli- tai etyyliryhmä, kun R5 on karboksiryhmä, tai isopropyyli- tai t-10 butyyliryhmä, kun R on kaavan -CONR R mukainen ryhmä.
R5 voi olla karboksiryhmä tai kaavan -CONR8R9 mukainen ryhmä. Kun se on kaavan -CONR R mukainen ryhmä, niin R ja R ovat samanlaisia tai erilaisia ja kukin on vetyatomi, metyyliryhmä, etyyliryhmä, metoksikarbonyylimetyyliryh-15 mä, etoksikarbonyylimetyyliryhmä tai karboksimetyyliryhmä, tai R8 ja R9 ovat yhdessä tetrametyleeni, pentametyleeni, 1-karboksitetrametyleeni tai 1-karboksipentametyleeniryhmä.
Kun R5 on karboksiryhmä, yhdiste on karboksyylihappo ja voi siksi muodostaa :· 20 estereitä, joissa ryhmän R3 esittämä karboksiryhmä korvataan kaavan -COOR'3 * mukaisella ryhmällä, jossa R5a on esterijäännös (karboksyylihapon tapauksessa : : ί R5a on vetyatomi). Se voi myös muodostaa suoloja, joista esimerkkejä on annettu : : seuraavassa ryhmän R7 yhteydessä. Näin muodostetun esterin laatu ei ole kriitti- ',' * nen keksinnölle, paitsi kun esteriä käytetään farmaseuttisiin tarkoituksiin, jossa 25 tapauksessa sen tulisi olla farmaseuttisesti hyväksyttävä, s.o. sen myrkyllisyys ei ’ ‘ saisi lisääntyä tai lisääntyä liikaa tai sen aktiivisuus ei saisi vähentyä tai vähentyä liikaa verrattuna emähappoon. Kuitenkin, kun esteriä käytetään muihin tarkoituk-siin, esim. välituotteina muiden, ehkä aktiivisempien, aineiden valmistamiseksi, • tämäkään rajoitus ei päde ja mitä vain esterij äännöstä, joka on alalla tavallinen, ;'; ‘; 30 voidaan käyttää ja valita sen toiminnallisuuden ja kaupallisten etujen perusteella.
112941 9
Alalla on hyvin tunnettua, että tietyt esterijäännökset saavat aikaan etuja niitä sisältäviin yhdisteisiin, esimerkiksi absorptio in vivo parantuu.
Esimerkkejä edullisesta esteriryhmästä R5a ovat: 5 metyyli-ja etyyliryhmät; bentsyyliryhmä; 10 alkanoyylioksimetyyli- ja l-(alkanoyylioksi)etyyliryhmät, joissa alkanoyyliosassa on 1 - 5 hiiliatomia ja joihin kuuluu formyylioksimetyyli-, asetoksimetyyli-, pro-pionyylioksimetyyli-, butyryylioksimetyyli-, pivaloyylioksimetyyli-, valeryyliok-simetyyli-, isovaleryylioksimetyyli-, 1-(formyylioksi)etyyli-, 1-(asetoksi)etyyli-, l-(propionyylioksi)etyyli-, l-(butyryylioksi)etyyli-, l-(pivaloyylioksi)etyyli-, 1-15 (valeryylioksi)etyyli- ja l-(isovaleryylioksi)etyyliryhmä; ja edullisemmin asetoksimetyyli-, propionyylioksimetyyli-, butyryylioksimetyyli-, pivaloyylioksimetyyli-, l-(asetoksi)etyyli-, 1-(propionyylioksi)etyyli-, 1-(butyryylioksi)etyyli- ja 1-(pivaloyylioksi)etyyliryhmät ja kaikkein edullisimmin pivaloyylioksimetyyli- ja : . 1 -(pivaloyylioksi)etyyliryhmät; 20 :, · sykloalkanoyylioksialkyyliryhmät, joissa sykloalkyyliosassa on 5 tai 6 hiiliatomia ja alkyyliosassa on 1 tai 2 hiiliatomia, joihin ryhmiin kuuluu syklo- : pentanoyylioksimetyyli-, sykloheksanoyylioksimetyyli-, 1-(syklopentanoyy- ' lioksijetyyli-ja l-(sykloheksanoyylioksi)etyyliryhmät; 25 • ' alkoksikarbonyylioksimetyyli- ja l-(alkoksikarbonyylioksi)etyyliryhmät, joissa I l ‘ alkyyliosassa on 1 - 4 hiiliatomia, kuten on esitetty esimerkeissä edellä ryhmän '·'*** R1 yhteydessä ja edullisesti alkyyliosassa on 1 - 2 hiiliatomia; edullisia esimerk- * kejä ovat metoksikarbonyylioksimetyyli-, etoksikarbonyylioksimetyyli-, propok- : Γ; 30 sikarbonyylioksimetyyli-, isopropoksikarbonyylioksimetyyli-, butoksikarbonyy- : ί lioksimetyyli-, isobutoksikarbonyylioksimetyyli-, l-(metoksikarbonyylioksi)- 112941 10 etyyli-, l-(etoksikarbonyylioksi)etyyli-, l-(propoksikarbonyylioksi)etyyli-, 1-(isopropoksikarbonyylioksi)etyyli-, l-(butoksikarbonyylioksi)etyyli- ja l-(isobu-toksikarbonyylioksijetyyliryhmät, ja kaikkein edullisimmin metoksikarbonyy-lioksimetyyli-, etoksikarbonyylioksimetyyli-, isopropoksikarbonyylioksimetyyli-, 5 l-(metoksikarbonyylioksi)etyyli-, l-(etoksikarbonyylioksi)etyyli- ja l-(isopropok-sikarbonyylioksijetyyliryhmät; sykloalkoksikarbonyylioksialkyyliryhmät, joiden sylkoalkyyliosassa on 5 tai 6 hiiliatomia ja alkyyliosassa on 1 tai 2 hiiliatomia, joihin ryhmiin kuuluu syklopen-10 toksikarbonyylioksimetyyli-, sykloheksyylioksikarbonyylioksimetyyli-, l-(syklo-pentoksikarbonyylioksijetyyli- ja 1 -(sykloheksyylioksikarbonyylioksi)etyyli-ryhmät; [5-(fenyyli- tai metyyli-)-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli]metyyliryhmät; ja 15 ftalidyyliryhmät.
Kaikkein edullisimmat esterijäännökset ovat esimerkiksi pivaloyylioksimetyyli-, v,: etoksikarbonyylioksimetyyli-, l-(etoksikarbonyylioksi)etyyli-, isopropoksikar- . ' 20 bonyylioksimetyyli-, (l-isopropoksikarbonyylioksi)etyyli-, (5-metyyli-2-okso- : 1,3-dioksolen-4-yyli)metyyli- ja ftalidyyliryhmät.
' . i Bentseenirengas, jossa on substituentti R , on sen bentsyyhryhmän 4-asemassa, ’ ' ’ johon se liittyy, eli keksinnön mukaisilla yhdisteillä on kaava (Ia): f t * « i 112941 11 1 M R2 N^y 0R4 ch2 R5
X
y „„ ί —R7
L '! R
sS^ 3 4 R7 voi olla karboksiryhmä, alkoksikarbonyyliryhmä, jonka alkoksiosassa on 1-6 hiiliatomia, tai tetratsol-5-yyliryhmä. Kun se on karboksiryhmä, tuloksena saadut 5 yhdisteet voivat muodostaa suoloja. Näiden suolojen laatua ei erityisemmin rajoiteta sillä edellytyksellä, että kun ne on tarkoitettu terapeuttisiin käyttöihin, ne ovat farmaseuttisesti hyväksyttäviä, eli verrattaessa lähtöaineena olevaan happoon suo- I i · ;". lojen toksisuus ei saisi olla suurentunut, ainakaan hyväksyttävissä olevaa suu- , ‘ * remmaksi, eikä niiden aktiivisuus saisi olla alentunut, ainakaan hyväksyttävissä ί I » ‘ 10 olevaa matalammaksi. Kun niitä ei ole tarkoitettu terapeuttisiin käyttöihin, vaan ’!!,* esim. väliaineiksi muiden ja mahdolliseti aktiivisempien yhdisteiden valmista- * » · miseen, tämäkään rajoitus ei päde. Esimerkkejä sellaisista suoloista ovat: suolat ; _ ·, alkalimetallin kanssa, joka voi olla esimerkiksi natrium, kalium tai litium; suolat , , maa-alkalimetallin kanssa, joka voi olla esimerkiksi barium tai kalsium; suolat 15 muun metallin kanssa, joka voi olla esimerkiksi magnesium tai alumiini; orgaani- t t t t » set emässuolat, kuten suola guanidiinin, trietyyliamiinin, disykloheksyyliamiinin kanssa; ja suolat emäksisen aminohapon kanssa, joka voi olla esimerkiksi lysiim -' * tai arginiini.
112941 12
Edullisesti R7 on karboksiryhmä, alkoksikarbonyyliryhmä, jonka alkoksiosassa on 1 - 6 hiiliatomia, tai tetratsol-5-yyliryhmä ja kun R7 on karboksiryhmä, näiden yhdisteiden suolat ovat myös edullisia. R7 on edullisesti fenyyliryhmän 2- tai 3-asemassa ja edullisemmin 2-asemassa.
5
Esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet sisältävät välttämättä ainakin yhden emäksisen typpiatomin imidatsolirenkaassa ja voivat siksi muodostaa happoadditiosuoloja. Esimerkkejä sellaisista happoadditiosuolois-ta ovat: additiosuolat epäorgaanisten happojen kanssa, kuten kloorivetyhapon, 10 bromivetyhapon, rikkihapon tai fosforihapon; ja happoadditiosuolat orgaanisten happojen kanssa, kuten maleiinihapon, fumaarihapon, viinihapon tai sitruunahapon.
Edullisten esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdis-15 teiden joukkoon kuuluvat ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden suolat, joissa: R1 on alkyyliryhmä, jossa on 2-5 hiiliatomia; . · R2 ja R3 on vetyatomi tai toinen R2:sta ja R3:sta on vetyatomi ja toinen on alkyyli- 20 ryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia; \ ' '· R4 on vetyatomi tai alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia; ! R5 on kaavan -COOR5a mukainen ryhmä tai kaavan -CONR8R9 mukainen ryhmä, 25 jossa: \ ; R5a on vetyatomi, metyyli- tai etyyliryhmä, ' ‘ bentsyyliryhmä, alkanoyylioksimetyyliryhmä, jossa alkanoyyliosassa on 1-5 hiiliatomia, : (> ' 30 l-(alkanoyylioksi)etyyliryhmä, jossa alkanoyyliosassa on 1-5 hiiliatomia, 112941 13 sykloalkanoyylioksialkyyliryhmä, jossa sykloalkanoyyliosassa on 5 tai 6 hiiliatomia ja alkyyliosassa on 1 tai 2 hiiliatomia, alkoksikarbonyylioksimetyyliryhmä, jossa alkoksiosassa on 1-4 hiiliatomia, l-(alkoksikarbonyylioksi)etyyliryhmä, jossa alkoksiosassa on 1-4 hiiliatomia, 5 sykloalkoksikarbonyylioksialkyyliryhmä, jossa sykloalkoksiosassa on 5 tai 6 hiiliatomia ja alkyyliosassa on 1 tai 2 hiiliatomia, [5-(fenyyli- tai metyyli-)-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli]metyyliryhmä tai ftalidyyliryhmä; 10 R8 ja R9 on itsenäisesti valittu ryhmästä, johon kuuluu: vetyatomit, metyyli-, etyyli-, metoksikarbonyylimetyyli-, etoksikarbonyylimetyyli- ja karbok-simetyyliryhmät; tai R jaR yhdessä ovat tetrametyleeni, pentametyleeni, 1-karboksitetrametyleeni tai 15 1 -karboksipentametyleeniryhmä; j a R7 on karboksiryhmä, alkoksikarbonyyliryhmä, jonka alkoksiosassa on 1-6 hiiliatomia, tai tetratsol-5-yyliryhmä.
: ’ 20 Vielä edullisempien esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettu- jen yhdisteiden joukkoon kuuluvat ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden suo- • lat, joissa • R1 on alkyyliryhmä, jossa on 2-5 hiiliatomia; 25 R2 ja R3 on vetyatomi tai toinen R2:staja R3:sta on vetyatomi ja toinen on alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia; : R4 on vetyatomi tai metyyli- tai etyyliryhmä; :'; 30 112941 14 R5 on kaavan -COOR3a mukainen ryhmä tai kaavan -CONR8R9 mukainen ryhmä, jossa: R3a on vetyatomi, metyyli- tai etyyliryhmä, 5 bentsyyliryhmä, alkanoyylioksimetyyliryhmä, jossa alkanoyyliosassa on 1-5 hiiliatomia, l-(alkanoyylioksi)etyyliryhmä, jossa alkanoyyliosassa on 1-5 hiiliatomia, sykloalkanoyylioksialkyyliryhmä, jossa sykloalkanoyyliosassa on 5 tai 6 hiiliatomia ja alkyyliosassa on 1 tai 2 hiiliatomia, 10 alkoksikarbonyylioksimetyyliryhmä, jossa alkoksiosassa on 1 -4 hiiliatomia, l-(alkoksikarbonyylioksi)etyyliryhmä, jossa alkoksiosassa on 1-4 hiiliatomia, sykloalkoksikarbonyylioksialkyyliryhmä, jossa sykloalkoksiosassa on 5 tai 6 hiiliatomia ja alkyyliosassa on 1 tai 2 hiiliatomia, [5-(fenyyli- tai metyyli-)-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli]metyyliryhmä tai 15 ftalidyyliryhmä; R ja R on itsenäisesti valittu ryhmästä, johon kuuluu vetyatomit, metyyli-, etyyli-, metoksikarbonyylimetyyli-, etoksikarbonyylimetyyli- ja karboksimetyyliryh-mät; tai * 20 R8 ja R9 yhdessä ovat tetrametyleeni, pentametyleeni, 1 -karboksitetrametyleeni tai ; 1-karboksipentametyleeniryhmä; ja R7 on karboksiryhmä, alkoksikarbonyyliryhmä, jonka alkoksiosassa on 1-6 hiiliatomia, tai tetratsol-5-yyliryhmäbentseenirenkaan 2- tai 3-asemassa.
25 : . Vieläkin edullisempien esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä valmis- '... tettujen yhdisteiden joukkoon kuuluvat ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden ·;·! suolat, joissa '. 30 R1 on alkyyliryhmä, jossa on 2-5 hiiliatomia; 112941 15 R2 ja R3 on vetyatomi tai toinen R2:sta ja R3:sta on vetyatomi ja toinen on alkyyli-ryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia; R4 on vetyatomi tai metyyli- tai etyyliryhmä; 5 R53 on vetyatomi, metyyli-, etyyli- tai bentsyyliryhmä, alkanoyylioksimetyyliryhmä, jossa alkanoyyliosassa on 1-5 hiiliatomia, l-(alkanoyylioksi)etyyliryhmä, jossa alkanoyyliosassa on 1-5 hiiliatomia, 10 alkoksikarbonyylioksimetyyliryhmä, jossa alkoksiosassa on 1-4 hiiliatomia, l-(alkoksikarbonyylioksi)etyyliryhmä, jossa alkoksiosassa on 1-4 hiiliatomia, [5-(fenyyli- tai metyyli-)-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli]metyyliryhmä tai ftalidyyliryhmä; 15 R8 ja R9 on itsenäisesti valittu ryhmästä, johon kuuluu vetyatomit, metyyli-, etyyli-, metoksikarbonyylimetyyli-, etoksikarbonyylimetyyli- ja karboksimetyyliryh-mät; tai R8 ja R9 yhdessä ovat tetrametyleeni, pentametyleeni, 1-karboksitetrametyleeni tai 1-karboksipentametyleeniryhmä; ja 20 '. : R7 on karboksiryhmä, alkoksikarbonyyliryhmä, jonka alkoksiosassa on 1-6 hii- • ; : liatomia, tai tetratsol-5-yyliryhmä bentseenirenkaan 2-asemassa.
’ ·' ’ Esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen vielä edullisem- 25 pien yhdisteiden joukkoon kuuluvat ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden ‘lt; suolat, joissa ’ ‘ joko : r! : 30 R1 on etyyli-, propyyli- tai butyyliryhmä; 112941 16 R2 ja R3 on vetyatomi tai toinen R2:sta ja R3:sta on vetyatomi ja toinen on metyy-liryhmä; R4 on vetyatomi tai metyyliryhmä; 5 R5 on kaavan -COOR5a mukainen ryhmä, jossa R5a on vetyatomi, pivaloyy-lioksimetyyliryhmä, etoksikarbonyylioksimetyyliryhmä, 1 -(etoksikarbonyylioksi)-etyyliryhmä, isopropoksikarbonyylioksimetyyliryhmä, 1 -(isopropoksikarbonyyli-oksijetyyliryhmä, (5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyliryhmä tai ftali-10 dyyliryhmä; ja R7 on karboksiryhmä, alkoksikarbonyyliryhmä, jonka alkoksiosassa on 1-6 hiiliatomia, tai tetratsol-5-yyliryhmäbentseenirenkaan 2-asemassa 15 tai R1 on etyyli-, propyyli- tai butyyliryhmä; '. R2 on isopropyyliryhmä tai t-butyyliryhmä; · 20 ; ‘ · R3 on vetyatomi; ; : R4 on vetyatomi tai metyyliryhmä; 25 R5 on kaavan -CONR8R9 mukainen ryhmä, jossa R8 ja R9 on itsenäisesti valittu ; . · ryhmästä, johon kuuluu vetyatomit, metyyliryhmät, metoksikarbonyylimetyyli-, ‘,,..' etoksikarbonyylietyyliryhmät ja karboksimetyyliryhmät; ja R7 on karboksiryhmä, alkoksikarbonyyliryhmä, jonka alkoksiosassa on 1-6 hii-, : ·, 30 liatomia, tai tetratsol-5-yyliryhmä bentseenirenkaan 2-asemassa.
Esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen vieläkin edulli sempien yhdisteiden joukkoon kuuluvat ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden suolat, joissa 17 1 12941 5 R1 on etyyli-, propyyli- tai butyyliryhmä; R2 on vetyatomi tai metyyliryhmä; R3 on vetyatomi; 10 R4 on vetyatomi tai metyyliryhmä; R5 on kaavan -COOR5a mukainen ryhmä, jossa R5a on vetyatomi, pivaloyylioksi-metyyliryhmä, etoksikarbonyylioksimetyyliryhmä, 1 -(etoksikarbonyylioksi)etyy-15 liryhmä, isopropoksikarbonyylioksimetyyliryhmä, l-(isopropoksikarbonyylioksi)-etyyliryhmä, (5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyliryhmä tai ftalidyyli-ryhmä; ja R7 on karboksiryhmä, alkoksikarbonyyliryhmä, jonka alkoksiosassa on 1 - 6 hii-20 liatomia, tai tetratsol-5-yyliryhmä bentseenirenkaan 2-asemassa.
Esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet voivat sisältää yhden tai useamman asymmetrisen hiiliatomin molekyyleissään ja voivat siten muodostaa optisia isomeerejä. Vaikka nämä kaikki esitetään tässä yhdellä 25 ainoalla molekyylikaavalla, esillä olevaan keksintöön kuuluu sekä yksittäiset eristetyt isomeerit että niiden seokset, mukaan lukien niiden rasemaatit. Kun käyte-; ‘ tään stereospesifisiä synteesitekniikoita tai optisesti aktiivisia yhdisteitä käytetään lähtöaineena, yksittäisiä isomeerejä voidaan valmistaa suoraan; toisaalta, jos valmistetaan isomeerien seos, yksittäiset isomeerit voidaan saada tavanomaisilla , - : 30 erottelutekniikoilla.
lg 112941
Erityisiä esimerkkejä tämän keksinnön mukaisista yksittäisistä yhdisteistä on esitetty seuraavissa kaavoissa (1-1), (1-4) ja (1-5): D 3
,,R
'Γ' /, "OF.4
RL-<( I
'ν-\ a | CCOR5<ä CH,
f W
!I'1)
V
C O O R?a
iOT
r2 ί nVCH"0R^
:: Rl—\ I
; [ CCORa CH.
: ; I ‘ : I (r~4)
; Uj I
, T
; LLriJ N
5 112941 19 d2 r3 R-c/ /v ^°r4
Rl—< ! N"^\ /R3 j CON.
ch2 "r9 (iCy R7 tgf Näissä kaavoissa eri substituenttiryhmien tarkoitukset on annettu seuraavissa taulukoissa 1, 4 ja 5, jossa taulukko 1 liittyy kaavaan (I-1), taulukko 4 liittyy kaavaan (1-4) ja taulukko 5 kaavaan (1-5). Taulukoissa käytetään seuraavia lyhennyksiä:
Ac asetyyli
Boz bentsoyyli
Bu butyyli ‘ iBu isobutyyli tBu t-butyyli
Buc butoksikarbonyyli : iBuc isobutoksikarbonyyli ; Bz bentsyyli
Et etyyli
Etc etoksikarbonyyli
Fo formyyli ',,; Fu 2-furyyli • * ‘ cHx sykloheksyyli ; -: Im 4-imidatsolyyli •; * j Me metyyli ;, Mec metoksikarbonyyli ·’ ‘ Mod (5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli
Ph fenyyli 112941 20
Phth ftalidyyli
Piv pivaloyyli
Pn pentyyli CPn syklopentyyli IPn isopentyyli i Pr propyyli IPr isopropyyli IPrcC isopropoksikarbonyyli
Pm propionyyli
Tz tetratsol-5-yyli
Th 2-tienyyli
Taulukko 1
Yhd. K1 [r2 [r^ \r4 p ^ p n:o
1-1 Pr H H H H H H
1-2 Bu H H H H H H
1-4 Pn H H H H H H
1-5 Bu H H H Me H H
1-6 Bu H H H Et H H
1-8 Bu H H H Bz H H
1-9 Bu H H Me H H H
1-10 Bu H H Et H H H
1-14 Bu H H Me Et H H
‘ 1-15 Bu H H Me PivOCH2- H H
: 1-22 Bu H H H Mod H H
I ; 1-23 Bu H H H EtcOCH2- H H
: ; 1-24 Bu H H H l-(EtcO)Et H H
1-25 Bu Me H H H H H
1-26 Bu Me H H Et H H
. 1-27 Bu Me H H PivOCH2- H H
1-28 Bu Me H H Mod H H
1-56 Et Me H H H H H
1-57 Et Me H H Et H H
;·. 1-58 Et Me H H PivOCH2- H H
1-59 Et_Me H H Mod H H
Taulukko 1 jatkuu 21 112941
Yhd. [r1 [r2 ΓR1 [r4 |r^~ [r* [r^ n:o
1-60 Et Me H H EtcOCH2- H H
1-61 Et Me H H l-(EtcO)Et H H
1-62 Bu Et H H H H H
1-63 Bu Et H H Et H H
1-68 Bu iPr H H H H H
1-69 Bu iPr H H Et H H
1-74 Bu tBu H H H H H
1-75 Bu tBu H H Et H H
1-90 Bu Pr H H H H H
1-91 Bu Pr H H Et H H
1-92 Pr Pr H H H H H
1-93 Pr Pr H H Et H H
1-94 Bu H H H Me H tBu 1-95 Bu H H H Et H tBu 1-96 Bu H H H H H tBu 1-97 Bu H H H PivOCH2- H tBu
1-98 Bu H H H PivOCHr H H
1-99 Bu H H Me Me H tBu
1-100 Pr H H H Et H H
1-102 Pr H H H PivOCH2- H H
1-103 Pr H H H Mod H H
1-121 Bu H Me Me Me H H
1-133 Pr Me H H PivOCH2- H H
1-134 Pr Me H H Mod H H
1-135 Pr Me H H EtcOCH2- H H
1-136 Pr Me H H l-(EtcO)Et H H
1-137 Pr Me H H Phth H H
• : 1-138 Et H H H H H H
1-139 Et H H H PivOCHr H H
1-140 Et H H H Mod H H
1-141 Et H H H EtcOCH2- H H
: 1-142 Et H H H l-(EtcO)Et H H
! 1-143 Et_H H H Phth H H
Taulukko 4 22 112941
Yhd. n:o R1 R2 |r4 |R5a
4-1 Pr H H H
4-2 Pr H H Me 4-3 Pr H H Et 4-4 Pr H H PivOCH2- 4-5 Pr H H Mod 4-6 Pr H H EtcOCH2- 4-7 Pr H H iPrcOCH2- 4-8 Pr H H l-(EtcO)Et 4-9 Pr H H l-(iPrcO)Et 4-10 Pr H H Phth
4-11 Pr H Me H
4-12 Pr H Me Me 4-13 Pr H Me Et 4-14 Pr H Me PivOCH2- 4-15 Pr H Me Mod 4-16 Pr H Me EtcOCH2- 4-17 Pr H Me iPrcOCH2- ; 4-18 Pr H Me l-(EtcO)Et , 4-19 Pr H Me l-(iPrcO)Et : 4-20 Pr H Me Phth
: 4-29 Pr Me H H
: 4-30 Pr Me H Et : 4-31 Pr Me H PivOCH2- : 4-32 Pr Me H Mod 4-33 Pr Me H EtcOCH2- ; : 4-34 Pr Me H iPrcOCH2- :" 4-35 Pr Me H Phth
4-36 Pr Me Me H
4-37 Pr Me Me Et 4-38 Pr Me Me PivOCH2- 4-39 Pr Me Me Mod •;..: 4-40 Pr Me Me Phth
Taulukko 4 j atkuu 23 112941
Yhd. n:o R1 R2 R4 | R5a
4-41 Pr Et H H
4-42 Pr Et H Et 4-43 Pr Et H PivOCH2- 4-44 Pr Et H Mod 4-45 Pr Et H Phth
4-46 Bu H H H
4-47 Bu H H Me 4-48 Bu H H Et 4-49 Bu H H PivOCH2- 4-50 Bu H H Mod 4-51 Bu H H EtcOCH2- 4-52 Bu H H iPrcOCH2- 4-53 Bu H H l-(EtcO)Et 4-54 Bu H H l-(iPrcO)Et 4-55 Bu H H Phth
4-56 Bu H Me H
4-57 Bu H Me Me 4-58 Bu H Me Et 4-59 Bu H Me PivOCH2- 4-60 Bu H Me Mod 4-61 Bu H Me EtcOCH2- j 4-62 Bu H Me iPrcOCH2- ; 4-63 Bu H Me l-(EtcO)Et ; 4-64 Bu H Me l-(iPrcO)Et , 4-65 Bu H Me Phth
4-74 Bu Me H H
4-75 Bu Me H Et 4-76 Bu Me H PivOCH2- 4-77 Bu Me H Mod 4-78 Bu Me H EtcOCH2- 4-79 Bu Me H iPrcOCH2- 4-80 Bu Me H Phth
4-81 Bu_Me_Me H
112941 24
Taulukko 4 jatkuu_
Yhd. n:o R1 R2 R4 RSa 4-82 Bu Me Me Me 4-83 Bu Me Me PivOCH2- 4-84 Bu Me Me Mod 4-85 Bu Me Me Phth
4-86 Bu Et H H
4-87 Bu Et H Me 4-88 Bu Et H PivOCH2- 4-89 Bu Et H Mod 4-90 Bu Et H Phth
4-91 Et H H H
4-92 Et H Et H
4-93 Et H Et PivOCH2- 4-94 Et H Et Mod 4-95 Et H Et Phth
4-96 Pn H H H
4-97 Pn H H Et 4-98 Pn H H PivOCH2- 4-99 Pn H H Mod 4-100 Pn H H Phth
: 4-101 Pr iPr H H
4-102 Pr iPr H PivOCH2- ; 4-103 Pr iPr H Mod
4-104 Pr tBu H H
4-105 Pr tBu H PivOCH2- ' 4-106 Pr tBu H Mod
4-107 Et Me H H
4-108 Et Me H Et 4-109 Et Me H PivOCH2- 4-110 Et Me H Mod - 4-111 Et Me H Phth ; 4-112 Et H H PivOCH2- 4-113 Et H H Mod : : 4-114 Et Me H PivOCH2- 4-115 Et Me H Mod
Taulukko 5 25 1 1294 1
Yhd. Ir1 ΓR1 [r5 |r4 |r7 [r8 |r9 n:o
5-1 Pr H H H COOH H H
5-2 Pr Me H H COOH H H
5-3 Pr Et H H COOH H H
5-4 Pr Pr H H COOH H H
5-5 Pr iPr H H COOH H H
5-6 Pr tBu H H COOH H H
5-7 Pr Me H H COOH H H
5-9 Pr H Et Me COOH H H
5-10 Pr H H Et COOH H H
5-11 Pr Me H Me COOH H H
5-12 Pr Et H Me COOH H H
5-13 Pr tPr H Me COOH H H
5-14 Pr tBu H Me COOH H H
5-25 Pr H H H COOH H Me 5-26 Pr H H H COOH H Et 5-31 Pr H H H COOH Me Me
5-32 Pr H H H Tz H H
5-33 Pr Me H H Tz H H
5-34 Pr Et H H Tz H H
'' ί 5-35 Pr Pr H H Tz H H
5-36 Pr iPr H H Tz H H
5-37 Pr tBu H H Tz H H
; .·. 5-40 Pr H H Me Tz H H
5-41 Pr H H Et Tz H H
5-42 Pr Me H Me Tz H H
'..! 5-43 Pr Et H Me Tz H H
’·;·* 5-44 Pr iPr H Me Tz H H
5-45 Pr tBu H Me Tz H H
·;··· 5-56 Pr H H H Tz H Me 5-57 Pr H H H Tz H Et * ’ 5-62 Pr H H H Tz Me Me
Taulukko 5 jatkuu 26 112941
Yhd. R1 R2 R3 R4 R7 R8 |r9 n:o
5-63 Bu H H H COOH H H
| 5-64 Bu Me H H COOH H H
I 5-65 Bu Et H H COOH H H
5-66 Bu Pr H H COOH H H
5-67 Bu iPr H H COOH H H
5-68 Bu tBu H H COOH H H
5-71 Bu H H Me COOH H H
5-72 Bu H H Et COOH H H
5-73 Bu Me H Me COOH H H
5-74 Bu Et H Me COOH H H
5-75 Bu iPr H Me COOH H H
5-76 Bu tBu H Me COOH H H
5-87 Bu H H H COOH H Me 5-88 Bu H H H COOH H Et 5-93 Bu H H H COOH Me Me
5-94 Bu H H H Tz H H
5-95 Bu Me H H Tz H H
5-96 Bu Et H H Tz H H
5-97 Bu Pr H H Tz H H
5-98 Bu iPr H H Tz H H
: 5-99 Bu tBu H H Tz H H
5-102 Bu H H Me Tz H H
5-103 Bu H H Et Tz H H
5-104 Bu Me H Me Tz H H
5-105 Bu Et H Me Tz H H
5-106 Bu iPr H Me Tz H H
5-107 Bu tBu H Me Tz H H
5-118 Bu H H H Tz H Me 5-119 Bu H H H Tz H Et 5-124 Bu H H H Tz Me Me
5-125 Bu H H H COOH H CH2COOH
V*‘: 5-126 Bu H H H COOH H CH2COOEt
"i 5-138 Bu Me H_H COOH H CH2COOH
Taulukko 5 jatkuu 27 1 1294 1
Yhd. Ir1 [r2 Ir5 |r4 Ipf |r8 |r9 n:o 5-139 Bu Me H H COOH H CH2COOEt
5-151 Bu iPr H H COOH H CH2COOH
5-152 Bu iPr H H COOH H CH2COOEt
5-164 Bu tBu H H COOH H CH2COOH
5-165 Bu tBu H H COOH H CH2COOEt
5-177 Bu H H H Tz H CH2COOH
5-178 Bu H H H Tz H CH2COOEt
5-190 Bu Me H H Tz H CH2 COOH
5-191 Bu Me H H Tz H CH2COOEt
5-203 Bu iPr H H Tz H CH2COOH
5-204 Bu iPr H H Tz H CH2COOEt
5-216 Bu tBu H H Tz H CH2COOH
5-217 Bu tBu H H Tz H CH2COOEt
5-229 Pr H H H COOH H CH2COOH
5-230 Pr H H H COOH H CH2COOEt
5-242 Pr Me H H COOH H CH2COOH
5-243 Pr Me H H COOH H CH2COOEt
5-255 Pr iPr H H COOH H CH2COOH
: 5-256 Pr iPr H H COOH H CH2COOEt
5-268 Pr tBu H H COOH H CH2COOH
’ , : 5-269 Pr tBu H H COOH H CH2COOEt
5-281 Pr H H H Tz H CH2COOH
; V 5-282 Pr H H H Tz H CH2COOEt
' 5-294 Pr Me H H Tz H CH2COOH
’ : 5-295 Pr Me H H Tz H CH2COOEt
5-307 Pr iPr H H Tz H CH2COOH
5-308 Pr iPr H H Tz H CH2COOEt
: 5-320 Pr tBu H H Tz H CH2COOH
; : 5-321 Pr tBu H H Tz H CH2COOEt '1 5-334 Bu H H H COOH -(CH2)3CH(COOH)- 5-335 Bu H H H COOH -(CH2)3CH(COOMe)-
T; 5-336 Pr H H H -COOCH2-Opiv H H
! 5-337 Pr Me H H -COOH2Opiv H H
Taulukko 5 jatkuu 28 112941
Yhd. |r' [r2 Tr3 [r4 |r7 |r8 |r9 " " n:o
5-339 Pr H H H -COOMod ~H H
5-340 Pr Me H H -COOMod H H
5-342 Bu H H H -COOH2OPiv H H
5-343 Bu Me H H -COOH2OPiv H H
5-345 Bu H H H -COOMod H H
5-346 Bu Me H H -COOMod H H
5-348 Et iPr H H Tz H H
5-349 Et iPr H H COOH H H
5-350 Et tBu H H Tz H H
5-351 Et_tBu H H COOH H H
Edellä luetelluista yhdisteistä seuraavat ovat edullisia, toisin sanoen yhdisteet n:o 1-1, 1-2, 1-9, 1-15, 1-22, 1-23, 1-24, 1-25, 1-27, 1-28, 1-56, 1-58, 1-59, 1-60, 1-5 61, 1-62, 1-98, 1-102, 1-103, 1-133, 1-134, 1-138, 1-139, 1-140, 4-1, 4-4, 4-5, 4- 6, 4-7, 4-8, 4-9, 4-10, 4-11, 4-14, 4-15, 4-16, 4-17, 4-18, 4-19, 4-20, 4-29, 4-31, 4-32, 4-33, 4-34, 4-35, 4-36, 4-38, 4-39, 4-41, 4-43, 4-44, 4-46, 4-49, 4-50, 4-51, 4-52, 4-53, 4-54, 4-55, 4-56, 4-59, 4-60, 4-61, 4-62, 4-63, 4-64, 4-65, 4-74, 4-76, 4-V 77, 4-78, 4-79, 4-80, 4-81, 4-83, 4-84, 4-85, 4-91, 4-96, 4-98, 4-99, 4-107, 4-109, 10 4-110,4-112,4-113,4-114,4-115,5-1,5-2,5-3,5-5,5-6,5-13,5-14,5-32,5-33, 5-34, 5-36, 5-37, 5-44, 5-45, 5-63, 5-64, 5-65, 5-67, 5-68, 5-75, 5-76, 5-94, 5-95, : 5-96, 5-98, 5-99, 5-106, 5-107, 5-125, 5-138, 5-151, 5-164, 5-177, 5-190, 5-203, 5-216, 5-229, 5-242, 5-255, 5-268, 5-281, 5-294, 5-307, 5-320, 5-348, 5-349, 5-350 ja 5-351, joista yhdisteet n:o 1-22, 1-25, 1-27, 1-28, 1-56, 1-58, 1-59, 1-133, 15 1-134,4-4,4-5,4-6,4-7,4-11,4-14,4-15,4-16,4-17,4-20,4-29,4-31,4-32,4- ; 33, 4-34, 4-35, 4-36, 4-38, 4-39, 4-41, 4-43, 4-44, 4-46, 4-49, 4-50, 4-51, 4-52, 4- 55, 4-56, 4-59, 4-60, 4-61, 4-62, 4-65, 4-74, 4-76, 4-77, 4-78, 4-79, 4-80, 4-81, 4-; 83, 4-84, 4-91, 4-96, 4-107, 4-109, 4-110, 4-114, 4-115, 5-5, 5-6, 5-13, 5-14, 5- ':' 1 32, 5-36, 5-37, 5-44, 5-45, 5-63, 5-67, 5-68, 5-75, 5-76, 5-94, 5-98, 5-99, 5-107, : : ; 20 5-348, 5-349, 5-350 ja 5-351 ovat edullisempia ja yhdisteet n:o 1-28, 1-56, 1-58, 112941 29 1-59, 1-133, 1-134, 4-29, 4-31, 4-32, 5-36 ja 5-37 ovat vielä edullisempia. Kaikkein edullisimmat yhdisteet ovat yhdisteet n:o: 4-29. 4-(l-hydroksietyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}-5 metyyli-imidatsoli-5-karboksyylihappo; 4-31. pivaloyylioksimetyyli-4-( 1 -hydroksietyyli)-2-propyyli-1- {4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti; ja 10 4-32. (5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-4-(l-hydroksietyyli)-2-pro- pyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
15 Yhdisteet voidaan valmistaa keksinnön mukaisella menetelmällä antamalla kaavan (II) mukaisen yhdisteen: N-A e · m
2 : H' R
i : : jossa: .: : 20 R! on määritelty kuten edellä ja Rd on seuraavan kaavan mukainen ryhmä Γ: f -C — R3 ; 1 OR4 jossa R2, R3 ja R4 on määritelty kuten edellä, t 1 112941 30 tai Rd on kaavan -COOR1 mukainen ryhmä, jossa Rf on karboksia suojaava ryhmä, tai Rd on kaavan -COR2 mukainen ryhmä, jossa R2 on määritelty kuten edellä, tai Rd on syanoryhmä; ja 5 Re on syanoryhmä, karboksiryhmä tai kaavan -COOR* mukainen ryhmä, jossa Rf on määritelty kuten edellä, reagoida kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa: x CH,
rS
(ΠΙ) lLR7a o : 10 jossa: R7a on suojattu karboksiryhmä, syanoryhmä, suojattu tetratsol-5-yyliryhmä, ; I * karbamoyyliryhmä tai alkyylikarbamoyyliryhmä; ja X on halogeeniatomi; * : · kaavan (IV) mukaisen yhdisteen saamiseksi: I .
I * • ' > t * (
> I
3i 112941 ΎΥ
N--V
en, ! (33 °νΊ ö~ jossa Rd, Re, R1 ja R7a on määritelty kuten edellä; ja missä tahansa järjestyksessä poistetaan suojaryhmät ja jos tarpeellista muutetaan 5 ryhmä Rd seuraavan kaavan mukaiseksi ryhmäksi r -C — R3 OR4 2 3 4 ; jossa R , R ja R on määritelty kuten edellä, ja tarvittaessa muutetaan mainittu ryhmä Re ryhmäksi R3, muutetaan mainittu ;“· 10 ryhmä R7j ryhmäksi R7 tai alkyloidaan hydroksiryhmä ryhmässä R4 kaavan (I) : mukaisen yhdisteen saamiseksi; ja ,,,,,· valinnaisesti muodostetaan tuotteen suola.
t %
* i V
15 Edullisesti ryhmä Re on suojattu karboksiryhmä, kun R a on suojattu karboksi-ryhmä, syanoryhmä, suojattu tetratsolyyliryhmä, karbamoyyliryhmä tai alkyyli- 112941 32 karbamoyy 1 iryhmä ja Re on syanoryhmä, kun R7a on suojattu karboksiryhxnä tai suojattu tetratsolyyliryhmä.
Yksityiskohtaisemmin esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmis-5 taa kuten on kuvattu seuraavissa reaktiokaavioissa A-F.
Reaktiokaavio A: Tässä reaktiokaaviossa kaavan (I) mukainen yhdiste valmistetaan antamalla kaa-10 van (V) mukaisen imidatsoli-5-karboksyylihapon tai sen esterin reagoida kaavan (III) mukaisen bifenyylimetyylihalidin kanssa ja sitten, haluttaessa, poistetaan suojaryhmät, muutetaan kaavan -COOR5a mukainen ryhmä miksi vain muuksi ryhmäksi R5, muutetaan ryhmä R7a miksi vain muuksi ryhmäksi R7 ja/tai alkyloi-daan tai asyloidaan hydroksiryhmä ryhmässä R4, kuten seuraavassa on esitetty: 15
Reaktiokaavio A: 33 112941 R?a r2 ΓΖ~ r1\^nvATr3 I ff ^R4 /7=^ R6 . , N \ + XCH2—{(^)) vaihe Al ^ hx cooRsa V^rlv7 (V) (III) R2 ?2 r1vhvVr] RlvNyvR3 J J OR4 T T ^ N-1 N-\ .
C00R5a ch2 R
[ vaihe A2 1 ώ ' ώ pi A: : R6 Va R6 R' ! : (la) ¢1} \ · 5 112941 34
Edellä olevassa reaktiokaaviossa ryhmät R1, R2, R3, R4, R5, R5a, R7a ja X on määritelty kuten edellä, R5a on edullisesti joku muu ryhmä kuin vetyatomi, R° on vetyatomi ja bentseenirengas, jossa on ryhmien R6 ja R7 mukaiset substituentit, on siihen kiinnittyneen bcntsyyliryhmän 4-asemassa.
5
Kun R7a on suojattu karboksiryhmä, suojaava ryhmä voi olla mikä vain niistä este-rijäännöksistä, joita on kuvattu edellä ryhmän R5a yhteydessä. Vaihtoehtoisesti R7a voi olla karbamoyyliryhmä tai substituoitu kaavan -CONHR mukainen karbamo-yyliryhmä, jossa R on vetyatomi tai alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, esi-10 merkiksi mikä vain edellä kuvatuista ryhmän R4 yhteydessä. Esimerkkejä sellaisista karbamoyyliryhmistä, joita ryhmät R7a voivat olla, ovat karbamoyyli-, me-tyylikarbamoyyli-, etyylikarbamoyyli-, propyylikarbamoyyli-, butyy li karbamoyyli-, t-butyylikarbamoyyli-, pentyylikarbamoyyli-, t-pentyylikarbamoyyli- ja hek-syylikarbamoyyliryhmät, joista karbamoyyli-, t-butyylikarbamoyyli- ja t-15 pentyylikarbamoyyliryhmät ovat edullisia. Kun R7a on suojattu tetratsolyyliryhmä, suojaryhmä voi olla mikä vain suojaryhmä, jota yleisesti käytetään tetratso-lyyliryhmien suojelemiseen tämän tyyppisissä tavanomaisissa yhdisteissä. Esimerkkejä sopivista suojaryhmistä ovat aralkyyliryhmät, joissa alkyyliosassa on 1 - 6 hiiliatomia ja aryyliosa on aromaattinen karbosyklinen ryhmä, jossa on 6 - 14 20 rengasatomia ja joka on edullisesti bentsyyli-, difenyylimetyyli-(eli bentshydryyli-* ) tai trifenyylimetyyli- (eli trityyli-) ryhmä, kaikkein edullisimmin trityyliryhmä.
X on halogeeniatomi, edullisesti kloori-, bromi- tai jodiatomi.
25 Tämän reaktiokaavion vaiheessa AI valmistetaan kaavan (Ia) mukainen yhdiste antamalla kaavan (V) mukaisen imidatsoli-5-karboksylaattiyhdisteen reagoida kaavan (III) mukaisen bifenyylimetyyliyhdisteen kanssa. Reaktio tapahtuu normaalisti ja edullisesti inertissä liuoksessa ja edullisesti emäksen läsnäollessa.
ν' 30 Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytettävän • ' liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole hai- „ 112941 tallista vaikutusta reaktioon tai siihen liittyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuoksista ovat: hiilivedyt, edullisesti aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni tai tolueeni; eetterit, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani; alkoholit, kuten metanoli, etanoli tai 5 t-butanoli; amidit, kuten N,N-dimetyyliasetamidi, Ν,Ν-dimetyyliformamidi tai N-metyyli-2-pyrrolidinoni; ketonit, kuten asetoni tai metyylietyyliketoni; nitriilit, kuten asetnitriili; ja sulfoksidit, kuten dimetyylisulfoksidi. Näistä pidämme edullisena amideja, ketoneja, nitriilejä ja sulfoksideja.
10 Reaktiossa käytetyn emäksen laatu ei myöskään ole kriittinen ja mitä vain emästä, joka kykenee reagoimaan hapon H-X kanssa, voidaan käyttää tässä reaktiossa. Edullisia esimerkkejä emäksistä, joita voidaan käyttää, ovat: alkalimetallikar-bonaatit, kuten natriumkarbonaatti tai kaliumkarbonaatti; alkalimetallihydridit, kuten natriumhydridi, kaliumhydridi tai litiumhydridi; alkalimetallialkoksidit, 15 kuten natriummetoksidi, natriumetoksidi, kalium-t-butoksidi tai litiummetoksidi; ja alkalimetallibikarbonaatit, kuten natriumbikarbonaatti tai kaliumbikarbonaatti. Näistä pidämme edullisena alkalimetallikarbonaatteja, alkalimetallihydridejä tai alkalimetallialkoksidej a.
: ·· 20 Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktio lämpötila ei . · ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilas- : sa -10 °C - 100 °C, edullisemmin 0 °C - 80 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös t vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktiolämpöti- : la ja käytettyjen reagenssien ja liuottimen laatu. Sillä edellyttäen, että reaktio kui- 25 tenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 30 minuuttia - 24 tuntia, edullisemmin 1-16 tuntia tavallisemmin riittää.
: Reaktion mentyä loppuun kaavan (Ia) mukainen haluttu yhdiste voidaan ottaa : talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Esimerkiksi eräs sopiva talteenot- 30 tomenettely käsittää: liuottimen poistamisen tislaamalla alennetussa paineessa; : jäännöksen sekoittamisen veteen; jäännöksen uuttamisen veteen sekoittumatto- 112941 36 maila liuottimella, kuten etyyliasetaatilla; tuotteen vapauttamisen, uutteen kuivaamisen, esimerkiksi vedettömän natriumsulfaatin avulla; ja liuottimesta tislaamalla. Tuloksena saatu tuote voidaan tarvittaessa puhdistaa tavanomaisin keinoin, esimerkiksi jälleenkiteyttämällä tai erilaisilla kromatografiatekniikoilla, joista 5 huomattakoon preparatiivinen ohutkerroskromatografia tai kolonnikromatogra-fia.
Vaihe A2 voi käsittää yhden tai (jos sopivaa) usean seuraavista reaktioista: 10 (i) poistetaan karboksia suojaavat ryhmät joko selektiivisesti tai ei-selektiivisesti kaavan -COOR5a mukaisesta ryhmästä ja/tai ryhmästä R7a, sen tai niiden muutta- c n miseksi vapaaksi karboksiryhmäksi R tai R ; (ii) esteröidään mikä vain sellainen vapaa karboksiryhmä ryhmän esterin saami-15 seksi, esimerkiksi kuten on kuvattu edellä ryhmän R5 yhteydessä; (iii) muutetaan ryhmän R5 mukainen vapaa karboksiryhmä kaavan -CONR8R9 mukaiseksi ryhmäksi; 20 (iv) poistetaan tetratsolyyliä suoj aava ryhmä; : (v) muutetaan ryhmän R7a mukainen syanoryhmä tetratsolyyliryhmäksi; (vi) muutetaan monoalkyylikarbamoyyliryhmä tai ryhmän R7a karbamoyyliryhmä 25 ensin syanoryhmäksi ja sitten tetratsolyyliryhmäksi; (vii) kun R4 on tri-substituoitu silyyliryhmä, aralkyyliryhmä, alifaattinen asyyli- ryhmä, alkoksimetyyliryhmä, alkoksialkoksimetyyliryhmä, haloalkoksimetyyli-ryhmä, tetrahydropyranyyliryhmä, tetrahydrotiopyranyyliryhmä, tetrahydrotienyy-• > 30 liryhmä, tetrahydrofuryyliryhmä tai substituoitu tetrahydropyranyyli-, tetrahydro- : tiopyranyyli-, tetrahydrotienyyli- tai tetrahydrofuryyliryhmä, jossa on halogeeni- 37 1Ί 2941 tai alkoksisubstituentti, joita kaikkia voidaan pitää hydroksia suojaavina ryhminä, poistetaan suojaryhmä yhdisteen saamiseksi, jossa R4 on vetyatomi; ja (viii) kun R4 on hydroksiryhmä, alkyloidaan tai asyloidaan tämä ryhmä.
5 (i) Karboksia suojaavien ryhmien poisto: Käytetyn reaktion laatu karboksia suojaavan ryhmän poistamiseksi riippuu tietenkin poistettavan ryhmän laadusta ja se tunnetaan hyvin orgaanisella synteesialalla.
10
Kun karboksia suojaava ryhmä esimerkiksi on aralkyyliryhmä, esimerkiksi bent-syyli- tai p-nitrobentsyyliryhmä, suojaryhmä voidaan poistaa katalyyttisellä pelkistyksellä vedyn läsnäollessa, joka voi olla ilmakehän paineista tai yli-ilmakehän paineista, esimerkiksi viiden atmosfäärin paineeseen asti. Reaktio tapahtuu nor-15 maalisti ja edullisesti inertissä liuottimessa (edullisesti alkoholi, kuten metanoli tai etanoli tai karboksyylihappo, kuten etikkahappo) ja katalysaattorin läsnäollessa. Mikä vain katalysaattoria, jota tavallisesti käytetään katalyyttiseen hydraukseen tai pelkistykseen, voidaan yhtä hyvin käyttää tässä, edullisesti palladiumia-kivihiiltä tai platinaoksidia.
20
Kun karboksia suojaava ryhmä on t-butyyli- tai difenyylimetyyliryhmä, se voidaan poistaa antamalla suojaryhmän reagoida hapon kanssa (edullisesti mineraali-happo, kuten kloorivety- tai rikkihappo tai orgaaninen happo, kuten trifluorietik-kahappo, metaanisulfonihappo tai g-tolueenisulfonihappo) inertissä liuottimessa 25 (joka edullisesti on alkoholi, kuten metanoli tai etanoli; eetteri, kuten tetrahydro-furaani tai dioksaani; vesi; tai veden ja yhden tai useamman edellä olevan orgaanisen liuottimen seos).
: Kun karboksia suojaava ryhmä on silyyliryhmä, tämä voi olla -SiRaRbRc mukai- 30 nen ryhmä, jossa 1, 2 tai 3 ryhmistä Ra, Rb ja Rc, on itsenäisesti valittu ryhmästä, : johon kuuluu alkyyliryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia ja 2, 1 tai 0 ryhmistä Ra, Rb 38 1 1294 1 ja Rc on itsenäisesti valittu ryhmästä, johon kuuluu aryyliryhmät, kuten on määritelty edellä, alkyyli- ja aryyliosat voivat olla mitä vain niistä ryhmistä, joista on esimerkkejä edellä ryhmien R1 ja R2 yhteydessä, edullisesti metyyli-, etyyli-, t-butyyli-ja fenyyliryhmät. Tässä tapauksessa suojaryhmä voidaan poistaa antamal-5 la suojaryhmän reagoida hapon (edullisesti mineraalihappo, kuten kloorivety tai orgaaninen happo, joka esimerkiksi voi olla etikkahappo, trifluorietikkahappo, metaanisulfonihappo tai g-tolueenisulfonihappo) tai fluorisuolan kanssa, kuten tetrabutyyliammoniumfluoridin. Reaktio tapahtuu normaalisti ja edullisesti iner-tissä liuottimessa (edullisesti eetteri, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani; alko-10 holi, kuten metanoli tai etanoli; ja amidi, kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidi tai N,N-dimetyyliasetamidi; vesi; tai veden ja yhden tai useamman edellä olevan orgaanisen liuottimen seos).
Kun karboksia suojaava ryhmä on esterijäännös, suojaryhmä voidaan poistaa hyd-15 rolyysillä käyttämällä emästä (edullisesti alkalimetallihydroksi, kuten litiumhy-droksi, natriumhydroksidi tai kaliumhydroksidi tai alkalimetallikarbonaatti, kuten natriumkarbonaatti tai kaliumkarbonaatti) inertissä liuottimessa (edullisesti alkoholi, kuten metanoli tai etanoli; eetteri, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani; vesi; tai veden ja yhden tai useamman edellä olevan orgaanisen liuottimen seos). Kun 20 R4 on asyyliryhmä, se poistetaan samanaikaisesti tätä reaktiota suoritettaessa.
Reaktio tapahtuu laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 0 °C - 100 °C, edullisimmin noin huoneen lämmössä lämpötilaan 60 °C. 25 Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, : joista huomattakoon reaktion lämpötila ja käytettyjen reagenssien ja liuottimen .. * laatu. Sillä edellytyksellä, että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä olevissa edulli- • sissa olosuhteissa noin 30 minuuttia - 24 tuntia, edullisemmin 1-16 tuntia, kuiten- : · ·; kin yleensä riittää.
·, 30 39 1 12941
Kun reaktio on mennyt loppuun, haluttu yhdiste voidaan ottaa talteen tavanomaisin keinoin, joiden laatu riippuu reaktion laadusta. Kun suojanpoisto esimerkiksi suoritetaan katalyyttisellä pelkistyksellä, haluttu tuote voidaan ottaa talteen suodattamalla katalysaattori pois tai tislaamalla liuotin pois. Kun suojan-5 poisto suoritetaan käyttämällä happoa, haluttu tuote voidaan ottaa talteen keräämällä jäännös reaktiojäijestelmästä suodattamalla tai väkevöittämällä reaktioseos. Kun suojanpoisto suoritetaan alkaalihydrolyysillä, haluttu tuote voidaan ottaa talteen tislaamalla liuotin pois ja sitten neutralisoimalla jäännös vesipitoisella hapolla, jonka jälkeen saostuma vesipitoisessa liuottimessa voidaan kerätä suodattamalle) la; vaihtoehtoisesti se voidaan ottaa talteen neutralisoimalla vesikerros, joka on saatu uuttamalla reaktioseos veteen sekoittumattomalla orgaanisella liuottimella (kuten etyyliasetaatti tai dietyylieetteri), uuttamalla neutralisoitu liuos veteen sekoittumattomalla orgaanisella liuottimella, (esimerkiksi etyyliasetaatti) ja sitten tislaamalla liuotin pois. Reaktiotuote voida haluttaessa edelleen puhdistaa tavan-15 omaisin keinoin, esimerkiksi jälleenkiteyttämällä tai erilaisilla kromatografiatek-niikoilla, joista huomattakoon preparatiivinen ohutkerroskromatografia tai kolon-nikromatografia.
Jokainen suojaryhmistä R5a ja R7a voidaan selektiivisesti eliminoida sopivalla suo-20 jaryhmien valinnalla ja erityisillä reaktio-olosuhteilla, joita reaktioita käytetään niiden poistamiseksi.
(ii) Esteröinti 25 Kun valmistetaan yhdiste, joka sisältää yhden tai useamman vapaan karboksiryh-män, tämä ryhmä tai nämä ryhmät voidaan esteröidä orgaanisessa kemiassa hyvin tunnetuilla menetelmillä. Reaktio voidaan esimerkiksi suorittaa antamalla vastaa-: van karboksyylihapon reagoida kaavan R5b-Y mukaisen yhdisteen kanssa [jossa •' ’: R5b voi olla mikä tahansa niistä ryhmistä, jotka on määritelty edellä ryhmälle R5a :': 30 paitsi vetyatomi ja Y on halogeeniatomi, kuten kloori-, bromi- tai jodiatomi, kaa- [ van -OSOsR5*5 mukainen ryhmä (jossa R5b on määritelty kuten edellä) tai sulfo- 112941 40 nyylioksiryhmä, kuten metaanisulfonyylioksi- tai p-tolueenisulfonyylioksiryhmä]. Reaktio suoritetaan emäksen läsnäollessa, esimerkiksi: orgaaninen amiini, kuten trietyyliamiini, pyridiini tai N-metyylimorfoliini; alkalimetallikarbonaatti, kuten natriumkarbonaatti tai kaliumkarbonaatti; tai alkalimetallivetykarbonaatti, kuten 5 natriumvetykarbonaatti tai kaliumvetykarbonaatti. Se suoritetaan myös normaalisti ja edullisesti inertissä liuottimessa (edullisesti amidi, kuten N,N-dimetyyliformamidi tai Ν,Ν-dimetyyliasetamidi; halogenisoitu hiilivety, edullisesti halogenisoitu alifaattinen hiilivety, kuten metyleenikloridi; ketoni, kuten asetoni tai metyylietyyliketoni; tai eetteri, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani). 10 Kun haluttu esteriryhmä on alkyyliryhmä, reaktio suoritetaan antamalla karbok-syylihapon reagoida vastaavan dialkyylisulfaatin kanssa.
Reaktio tapahtuu laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpöti-15 lassa 20 °C - 120 °C, edullisemmin 20 °C - 80 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja käytettyjen reagenssien ja liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä, että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä olevissa edullisissa olosuhteissa noin 30 mi-: nuuttia - 24 tuntia, edullisemmin 1-16 tuntia, kuitenkin yleensä riittää.
20
Kun karboksia suojaava ryhmä on C i -C(,-alkyyliryhmä, esteröintireaktio voidaan suorittaa antamalla vastaavan karboksyylihapon reagoida C|-C6-alkoholin kanssa, kuten metanoli, etanoli, propanoli tai heksanoli, happokatalyytin läsnäollessa, kuten vetykloridi tai typpihappo, inertissä liuottimessa (esimerkiksi: yksi Ci-C6-25 alkoholeista, jota voidaan käyttää lähtöaineena kuten edellä on kuvattu; halogenisoitu hiilivety, kuten metyleenikloridi; tai eetteri, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani) lämpötilassa 0 °C - 100 °C 1-24 tunnin ajan tai antamalla vastaavan karboksyylihapon reagoida halogenisointiaineen kanssa (esim. fosforipentakloridi, tionyylikloridi tai oksalyylikloridi) inertissä liuottimessa (esimerkiksi: halogeni- : 30 soitu hiilivety, kuten metyleenikloridi; eetteri, kuten tetrahydrofuraani tai diok saani; tai aromaattinen hiilivety, kuten bentseeni tai tolueeni) lämpötilassa noin 112941 41 huoneen lämpötilassa 30 minuuttia - 5 tunnin ajan vastaavan asyylihalidin saamiseksi, jonka annetaan sitten reagoida vastaavan alkoholin kanssa inertissä liuotti-messa (e.g. bentseeni tai metyleenikloridi) emäksen läsnäollessa (esimerkiksi tri-etyyliamiini; t-butyyliesterin tapauksessa käytetään kalium-t-butoksidia edullisena 5 emäksenä) noin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia - 10 tunnin ajan. Haluttu yhdiste voidaan ottaa talteen tavanomaisin keinoin, esimerkiksi samanlaisella menetelmällä kuin on kuvattu vaiheessa AI.
(iii) Karbamoyyliryhmän muodostaminen 10
Ryhmän R5 mukaisen karboksiryhmän muuttaminen kaavan -CONR8R9 mukai-seksi ryhmäksi, missä R ja R on määritelty kuten edellä, voidaan suorittaa käyttämällä hyvin tunnettuja menetelmiä, esimerkiksi antamalla karboksyyli-happoyhdisteen, missä ryhmä R7 on suojattu, reagoida kaavan (VI) mukaisen yh- 15 disteen kanssa: R8R9NH (VI) o . n (jossa R ja R on määritelty kuten edellä).
'; Tämä reaktio käsittää peptidisidoksen muodostamisen ja on yleisesti tunnettu or- : * 20 gaanisessa synteesikemiassa. Se voidaan suorittaa inertissä liuottimessa (edullises- : ti halogenisoitu hiilivety, edullisemmin halogenisoitu alifaattinen hiilivety, kuten ; metyleenikloridi tai kloroformi; esteri, kuten etyyliasetaatti; eetteri, kuten tetra- • hydrofuraani tai dioksaani; tai amidi, kuten Ν,Ν-dimetyyliasetamidi tai N,N- *’ dimetyyliformamidi) kondensointiaineen läsnäollessa.
25
Esimerkkejä kondensointiaineista, joita voidaan käyttää tässä reaktiossa, ovat: karbodi-imidit, kuten N-,N-disykloheksyylikarbodi-imidi tai l-(3-dimetyy-: liaminopropyyli)-3-etyylikarbodi-imidihydrokloridi; fosforyyliyhdisteet, kuten : difenyylifosforyyliatsidi tai dietyylifosforyylisyanidi; karbonyylidi-imidatsoli; ja . 30 trifenyylifosfiinidietyyliatsodikarboksylaatti. Näistä pidämme edullisena karbodi- : imidejä ja difenyylifosforyyliatsidia. Kun fosforyyliyhdistettä käytetään, reaktio 112941 42 suoritetaan edullisesti tertieerisen amiinin läsnäollessa, kuten trietyyliamiini tai N-metyylimorfoliinin.
Vaihtoehtoisesti tämä vaihe reaktiota voidaan suorittaa antamalla karboksyyli-5 hapon reagoida alemman alkyylikloroformaatin kanssa, kuten etyylikloroformaa-tin tai isobutyylikloroformaatin, tertiäärisen amiinin läsnäollessa, kuten trietyyliamiini tai N-metyylimorfoliini, sekahappoanhydridin tuottamiseksi tai antamalla karboksyylihapon reagoida N-hydroksisukkiini-imidin, N-hydroksibentsotriatsolin tai p-nitrofenolin tai vastaavan kanssa karbodi-imidin läsnäollessa, kuten N,N-10 disykloheksyylikarbodi-imidi, vastaavan aktiivisen esterin muodostamiseksi ja antamalla sen jälkeen sekahappoanhydridin tai aktiivisen esterin reagoida kaavan (VI) mukaisen amiiniyhdisteen kanssa.
Vielä eräänä vaihtoehtona tämä vaihe reaktiosta voidaan suorittaa antamalla kar-15 boksyylihapon reagoida halogenisointiaineen kanssa, kuten fosforipentakloridi, oksalyylikloridi tai tionyylikloridi, inertissä liuottimessa (esimerkiksi: halo-genisoitu hiilivety, kuten metyleenikloridi; eetteri, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani; tai aromaattinen hiilivety, kuten bentseeni tai tolueeni) antamaan vastaavan asyylihalidin saamiseksi ja sitten antamalla asyylihalidin reagoida kaavan 20 (VI) mukaisen amiiniyhdisteen kanssa.
Kaikki nämä reaktiot voivat tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa • reaktio lämpötilassa 20 °C - 100 °C, edullisemmin -5 °C - 50 °C. Reaktioon vaa-25 dittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomatta- • koon reaktion lämpötila ja käytettyjen reagenssien ja liuottimen laatu. Sillä edelly- . · tyksellä, että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä olevissa edullisissa olosuhteissa • noin 30 minuuttia - 24 tuntia, edullisemmin 1-16 tuntia, kuitenkin yleensä riittää.
30 Kun reaktio on mennyt loppuun, haluttu yhdiste voidaan ottaa talteen ta-: vanomaisin keinoin. Esimerkiksi reaktiosysteemissä olevat liukenemattomat ai- 43 112941 neet suodatetaan pois; veteen sekoittumaton orgaaninen liuotin, kuten etyyliasetaatti ja vesi lisätään suodokseen; orgaaninen liuotinkerros erotetaan ja kuivataan kuivatusaineella, kuten vedettömällä magnesiumsulfaatilla; ja sitten liuotin tislataan pois ja jäljelle jää haluttu tuote. Reaktiotuote voidaan, jos välttämätöntä, 5 edelleen puhdistaa tavanomaisin keinoin, esimerkiksi jälleenkiteyttämällä tai erilaisilla kromatografiatekniikoilla, joista huomattakoon preparatiivinen ohutker-roskromatografia tai kolonnikromatografia.
(iv) Tetratsolyyliä suojaavien ryhmien poistaminen 10 Tämä voidaan suorittaa antamalla suojayhdisteen reagoida hapon kanssa. Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti inertissä liuottimessa.
Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytettävän 15 liuottimen laatua ei erityisemmin rajoita, sillä edellytyksellä että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen liittyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: vesi; orgaaninen happo, kuten etikkahappo; eetteri, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani; alkoholi, kuten metanoli, etanoli tai t-butanoli; ketonit, kuten aseto-, 20 ni tai metyylietyyliketoni; tai yhden tai useamman näiden liuottimien seos. Näistä : pidämme edullisena vettä, orgaanista happoa, alkoholia tai niiden seosta.
Käytettävän liuottimen laatua ei erityisemmin rajoita, sillä edellytyksellä että se ; voi normaalisti toimia Bronsted-happona. Edullisia esimerkkejä sellaisista hapois- 25 ta ovat: orgaaniset hapot, kuten etikkahappo, muurahaishappo, oksaalihappo, me-; ; taanisulfonihappo, p-tolueenisulfonihappo tai trifluorietikkahappo; ja epäor- : gaaniset hapot, kuten hydrokloridihappo, hydrobromihappo, rikkihappo tai fosfo- , , : rihappo. Näistä pidämme edullisena etikkahappoa, muurahaishappoa, trif- ,...: luorietikkahappoa tai kloorivetyhappoa.
30 44 1 12941
Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 10 °C - 100 °C, edullisemmin 0 °C - 100 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion 5 lämpötila ja käytettyjen reagenssien ja liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä, että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä olevissa edullisissa olosuhteissa noin 30 minuuttia - 24 tuntia, edullisemmin 1-16 tuntia, kuitenkin yleensä riittää.
Kun reaktio on mennyt loppuun, haluttu yhdiste voidaan ottaa talteen ta-10 vanomaisin keinoin. Esimerkiki kun liuotin on tislattu pois, jäännös liuotetaan veteen; veteen sekoittumattomaan orgaanisenen liuottimeen; orgaaninen kerros, joka sisältää halutun yhdisteen, erotetaan ja kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin avulla; kun liuotin on tislattu pois jäljelle jää haluttu tuote. Reaktiotuote voidaan, jos välttämätöntä, edelleen puhdistaa tavanomaisin keinoin, esimerkiksi 15 jälleenkiteyttämällä tai erilaisilla kromatografiatekniikoilla, joista huomattakoon preparatiivinen ohutkerroskromatografia tai kolonnikromatografia.
(v) Syanoryhmän muuttaminen tetratsolyyliryhmäksi 20 Tässä vaiheessa syanoryhmä muutetaan tetratsolyyliryhmäksi antamalla syanoyh-: disteen reagoida alkalimetalliatsidin kanssa.
Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole hai-25 tallista vaikutusta reaktioon tai reaktioon sisältyviin reagensseihin ja että se kyke- ; nee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuotti- mistä ovat: amidit, kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidi tai N,N-dimetyyliasetamidi; eetterit, kuten dioksaani tai 1,2-dimetoksietaani; ja sulfoksidit, kuten dimetyyli- ’ sulfoksidi.
30 112941 45
Esimerkkejä sopivista alkalimetalliatsideista ovat litiumatsidi, natriumatsidi ja kaliumatsidi, joista natriumatsidi on edullinen. Käytetyn aikaiimetalliatsidin määrää ei erityisemmin rajoiteta, mutta yleensä on edullista käyttää 1-5 ekvivalenttia, edullisemmin 1-3 ekvivalenttia alkalimetalliatsidia jokaista syanoyhdisteen ekvi-5 valenttia kohti.
Pidämme myös edullisena suorittaa reaktio ammoniumhalidin läsnäollessa, joka esimerkiksi on ammoniumfluoridi, ammoniumkloridi tai ammoniumbromidi, joista ammoniumkloridi on edullinen. Käytetyn ammoniumhalidin määrää ei erityi-10 semmin rajoiteta, mutta yleensä on edullista käyttää 0,5-2 ekvivalenttia, edullisemmin 1-1,2 ekvivalenttia ammoniumhalidia jokaista syano yhdisteen ekivalent-tia kohden.
Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei 15 ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 70-150 °C, edullisemmin 80-120 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja käytettyjen reagenssien ja liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä, että reaktio '< kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 10 tuntia -7 päi- 20 vää, edullisemmin 1-5 päivää, yleensä kuitenkin riittää.
: Vaihtoehtoisesti syanoryhmä voidaan muuttaa tetratsoliryhmäksi antamalla sy- : ano yhdisteen reagoida trialkyylitina-atsidin tai triaryylitina-atsidin kanssa ja sitten ’ käsittelemällä tuloksena saatua tinayhdistettä hapolla, emäksellä tai alkalimetalli- 25 fluoridilla.
Syano yhdisteen reaktio trialkyylitina-atsidin tai triaryylitina-atsidin kanssa suori-: tetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytettävän liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole haitallista vai-; 30 kutusta reaktioon tai siihen liittyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan ; reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: hiilive- 112941 46 dyt, jotka voivat olla alifaattisia tai aromaattisia hiilivetyjä, kuten bentseeni, tolu-eeni, ksyleeni tai heptaani; halogenisoidut hiilivedyt, varsinkin halogenisoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten 1,2-dikloorietaani tai kloroformi; eetterit, kuten diok-saani tai 1,2-dimetoksietaani; amidit, kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidi tai N,N-5 dimetyyliasetamidi; ja esterit, kuten etyyliasetaatti tai butyyliasetaatti.
Vaikka trialkyylitina- tai triaryylitina-atsidin laatua ei erityisemmin rajoiteta ja mitä vain sellaista yhdistettä, jota tavallisesti käytetään tämän tyyppisiin reaktioihin, voidaan yhtä hyvin käyttää tässä, yleensä on edullista käyttää: trialkyy-10 litina-atsidia, jossa jokaisessa alkyyliryhmässä (jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, vaikka on edullista, että ne ovat samoja) on 1-4 hiiliatomia, esimerkiksi trimetyylitina-atsidi, trietyylitina-atsidi tai tributyylitinaatsidi; tai triaryylitina-atsidia, jossa jokainen aryyliryhmä (jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, vaikkakin on edullista, että ne ovat samoja) on määritelty edellä, edullisesti fenyy-15 li- tai substituoitu fenyyliryhmä, esimerkiksi trifenyylitina-atsidi tai tritolyylitina-atsidi. Käytetyn trialkyylitina-atsidin tai triaryylitina-atsidin määrä ei ole kriittinen, vaikkakin sellainen määrä kuin 1-3 ekvivalenttia jokaista syanoyhdisteen ekvivalenttia kohden on edullinen, edullisemmin 1-2 ekvivalenttia.
' 20 Syanoyhdisteen reaktio trialkyylitina-atsidin tai triaryylitina-atsidin kanssa voi J tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei ole kriittinen : keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 60-150 °C, edullisemmin 80-120 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktiolämpötila ja käytettävien rea-25 genssien ja liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä, että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä olevissa edullisissa olosuhteissa noin 8 tuntia - 7 päivää, edullisemmin 1-5 päivää, kuitenkin yleensä riittää.
Tällä menetelmällä tuotettu tinaa sisältävä yhdistettä käsitellään sitten hapolla, 30 emäksellä tai alkalimetallifluoridilla sen muuttamiseksi halutuksi tetratsolyyliyh-disteeksi. Mitä vain happoa, emästä tai alkalimetallifluoridia, jota tavallisesti käy- 47 1 1294 1 tetään tämän tyyppistä reaktiota varten, voidaan käyttää ja esimerkkejä sopivista yhdisteistä ovat: hapot, varsinkin mineraalihapot, kuten kloorivetyhappo tai rikkihappoa; emäkset, varsinkin epäorgaaniset emäkset, kuten alkalimetallikarbonaatit tai -vetykarbonaatit (esimerkiksi natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, natrium-5 vetykarbonaatti tai kaliumvetykarbonaatti) tai alkalimetallihydoksidit (esimerkiksi natriumhydroksidi tai kaliumhydroksidi); ja alkalimetallifluoridit, kuten litium-fluoridi, natriumfluoridi tai kaliumfluoridi.
Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn 10 liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat sellaiset, joita on lueteltu edellä syanoyhdisteen ja trialkyylitina-atsidin välisen reaktion yhteydessä tai triaryylitina-atsidin ja muiden liuottimien, kuten alko-15 holit (esimerkiksi metanoli tai etanoli), vesi tai vesipitoiset alkoholit. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme edullisena suorittaa reaktio lämpötilassa 0 °C -100 °C, edullisesti noin huoneen lämpötilassa. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpö-I 20 tila ja käytetyn liuottimen ja reagenssien laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio : suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 30 minuuttia - 3 päivää, • edullisemmin 1 tunti - 24 tuntia kuitenkin yleensä riittää.
Vielä eräs vaihtoehtoinen menetelmä syanoryhmän muuttamiseksi tetratsolyyli-25 ryhmäksi on antaa syanoyhdisteen reagoida trialkyyltinahalidin tai triaryyli-tinahalidin kanssa alkalimetalliatsidin läsnäollessa ja käsitellä sitten tuloksena saatua tinayhdistettä hapolla, emäksellä tai alkalimetallifluoridilla.
Syanoyhdisteen reaktio trialkyylitinahalidin tai triaryylitinahalidin kanssa alkali-30 metalliatsidin läsnäollessa suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että 112941 48 sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssin ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: hiilivedyt, jotka voivat olla alifaattisia tai aromaattisia hiilivetyjä, kuten betseeni, tolueeni, ksyleeni tai heptaani; halogenisoidut hiilivedyt, 5 varsinkin halogenisoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten 1,2-dikloorietaani tai kloroformi; eetterit, kuten dioksaani tai 1,2-dimetoksietaani; ketonit, kuten asetoni tai metyylietyyliketoni; amidit, kuten Ν,Ν-dimettyliformamidi tai N-N-dimetyyliasetamidi; ja esterit, kuten etyyliasetaatti tai butyyliasetaatti.
10 Vaikka trialkyylitina- tai triaryylitinahalidin laatua ei erityisemmin rajoiteta ja mitä vain sellaista yhdistettä, jota tavallisesti käytetään tämän tyyppisiin reaktioihin, voidaan yhtä hyvin käyttää tässä, yleensä on edullista käyttää: trialkyyli-tinahalidia, jossa jokainen alkyyliryhmä (jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, vaikkakin on edullista käyttää samanlaisia) sisältää 1-4 hiiliatomia, esimerkiksi 15 trimetyylitinakloridi, trimetyylitinabromidi, trietyylitinakloridi tai tributyylitina-kloridi; tai triaryylitinahalidia, jossa jokainen aryyliryhmistä (jotka voivat olla samanalaisia tai erilaisia, vaikka ne edullisesti ovat samanlaisia) on määritelty kuten edellä, edullisesti fenyyli tai substituoitu fenyyliryhmä, esimerkiksi trife-< nyylitinakloridi tai tritolyylitinakloridi. Käytetyn trialkyylitinahalidin tai triaryyli- 20 tinahalidin määrä ei ole kriittinen, vaikka on edullista käyttää 1-3 ekvivalenttia : jokaista syanoyhdisteen ekvivalenttia kohden, edullisemmin 1-2 ekvivalenttia.
: Alkalimetalliatsidia, jota myös käytetään tässä reaktiossa, ei erityisemmin rajoite- ' ta. Esimerkkeihin kuuluvat litiumatsidi, natriumatsidi ja kaliumatsidi, joista natri- 25 umatsidi on edullinen. Käytetyn alkalimetalliatsidin määrä ei ole kriittinen, vaik-• 1' kakin 1-3 ekvivalenttia jokaista syano yhdisteen ekvivalenttia kohden on edullinen ;' määrä ja 1-2 ekvivalenttia on edullisempi määrä.
Syanoyhdisteen reaktio trialkyylitinahalidin tai triaryylitinahalidin kanssa alkali-: ; : 30 metalliatsidin läsnäollessa voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorit- 112941 49 taa reaktio lämpötilassa 60-150 °C, edullisemmin 80-120 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja käytetyn liuottimen ja reagenssien laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa 8 tuntia - 7 päi-5 vää, edullisemmin 1-5 päivää kuitenkin yleensä riittää.
Tinaa sisältävä yhdiste, joka tuotetaan tällä reaktiolla, käsitellään sitten hapolla, emäksellä tai alkalimetallifluoridilla, sen muuttamiseksi halutuksi tetratsolyyliyh-disteeksi. Reaktio on olennaisesti sama kuin tinaa sisältävän yhdisteen reaktio 10 (joka tuotetaan antamalla syanoyhdisteen reagoida trialkyylitina-atsidin tai tria-ryylitina-atsidin kanssa) hapolla, emäksellä tai alkalimetallifluoridilla ja voidaan suorittaa käyttämällä samoja liuottimia ja reaktio-olosuhteita.
(vi) Alkyylikarbamoyyliryhmän tai karbamoyyliryhmän konversio syanoryh-15 maksi
Alkyylikarbamoyyliryhmän muuttamiseksi syanoryhmäksi, alkyylikarbamoyy-liyhdisteen annetaan reagoida halogeeniyhdisteen kanssa, joka kykenee toimimaan halogenisoivana aineena, edullisesti klooraavana aineena, esimerkiksi oksa-20 lyylikloridi, fosforioksikloridi tai sulfonyylikloridi. Käytetyn halogeeniyhdisteen : määrää ei erityisemmin rajoiteta, vaikka pidämme yleensä sopivana käyttää 1-3 ekvivalenttia, edullisemmin 1-2 ekvivalenttia jokaista karbamoyyliyhdisteen ekvivalenttia kohden.
25 Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai reaktioon sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: hiilivedyt, jotka voivat olla alifaattisia tai aromaattisia hiilivety-• 30 jä, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni tai heptaani; halogenisoidut hiilivedyt, var sinkin halogenisoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai kloroformi; 112941 50 eetterit, kuten dioksaani, tetrahydrofuraani tai dietyylieetteri; ja esterit, kuten etyyliasetaatti tai butyyliasetaatti.
Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei 5 ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa -10 - 100 °C, edullisemmin 0-50 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktiolämpötila ja käytettyjen reagenssien ja liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa 10 minuuttia - 16 tuntia, edulli-10 semmin 30 minuuttia - 6 tuntia kuitenkin yleensä riittää.
Karbamoyyliryhmän muuttamiseksi syanoryhmäksi karbamoyyliyhdisteen annetaan reagoida dehydratisoivan aineen kanssa, joka esimerkiksi on etikkahapon anhydridi, trifluoretikkaihapon anhydridi, metaanisulfonihapon anhydridi, trif-15 luorimetaanosulfonihapon anhydridi, oksalyylikloridi tai sulfonyylikloridi, or gaanisen amiinin läsnäollessa, joka esimerkiksi on trietyyliamiini, pyridiini tai N-metyylimorfoliini.
Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn 20 liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mi- : tään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen liittyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista , liuottimista ovat: hiilivedyt, jotka voivat olla alifaattisia tai aromaattisia hiilivety- . jä, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni tai heptaani; halogenisoidut hiilivedyt, var- 25 sinkin halogenisoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai kloroformi; ; eetterit, kuten dioksaani, tetrahydrofuraani tai dietyylieetteri; ja esterit, kuten etyy- ; liasetaatti tai butyyliasetaatti.
; Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei 30 ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilas sa -10 °C -100 °C, edullisemmin 0-50 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaih- 112941 51 della laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktiolämpötila ja käytettävien reagenssien ja liuottimen laadusta. Sillä edellytyksellä, että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä olevissa edullisissa olosuhteissa noin 10 minuuttia -16 tuntia, edullisemmin 30 minuuttia - 6 tuntia, kuitenkin yleensä riittää.
5 Näiden reaktioiden haluttu tuote voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin, esimerkiksi neutralisoimalla seos heikolla emäksellä, kuten natriumvetykarbonaatilla ja sitten työstämällä tuote samalla tavalla kuin on kuvattu reaktiokaavion A vaiheessa AI.
10
Siten saatu syanoyhdiste voidaan sitten muuttaa vastaavaksi tetratsolyyliyhdis-teeksi käyttämällä jotakin edellä kuvattua reaktiota.
(vii) Hydroksia suojaavien ryhmien poisto 15
Kun R4 on trisubstituoitu silyyliryhmä, aralkyyliryhmä, asyyliryhmä, alkoksime-tyyliryhmä, tetrahydropyranyyliryhmä, tetrahydrotiopyranyyliryhmä, tetrahydro-tienyyliryhmä, tetrahydrofuryyliryhmä tai substituoitu tetrahydropyranyyli-, tetra-hydrotiopyranyyli-, tetrahydrotienyyli- tai tetrahydrofuryyliryhmä, joita kaikkia 20 näitä voidaan pitää hydroksia suojaavina ryhminä, suojaryhmä poistetaan yhdisteen tuottamiseksi, jossa R4 on vetyatomi. Käytetyn reaktion laatu suojaryhmän poistamiseksi riippuu tietenkin suojaryhmän laadusta, kuten alalla hyvin tiedetään ja mitä vain monesta hyvin tunnetusta reaktiosta, jota käytetään tällaisten yhdisteiden suojien poistamiseksi, voidaan yhtä hyvin käyttää tässä.
25
Kun hydroksia suojaava ryhmä on silyyliryhmä, se voidaan normaalisti poistaa käsittelemällä suojattua yhdistettä yhdisteellä, joka kykenee muodostamaan fluo-: rianionin, kuten tetrabutyyliammoniumfluoridi. Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin 30 rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin 52 1 1294 1 jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat eetterit, kuten tetrahydro-furaani tai dioksaani.
Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei 5 ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio noin huoneen lämpötilassa. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktiolämpötila ja käytettyjen reagenssi-en ja liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa 10-18 tuntia kuitenkin yleensä riittää.
10
Kun hydroksia suojaava ryhmä on aralkyyliryhmä, suojanpoisto voidaan normaalisti suorittaa katalyyttisellä pelkistyksellä lämpötilassa 0 °C - 80 °C, edullisemmin 10 °C - 60 °C, Iiuottimessa vedyn ja katalysaattorin läsnäollessa.
15 Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen liittyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: alkoholit, kuten metanoli, etanoli tai isopropanoli; eetterit, kuten dietyylieet-’ 20 teri, tetrahydrofuraani tai dioksaani; aromaattiset hiilivedyt, kuten tolueeni, bent- seeni tai ksyleeni; alifaattiset hiilivedyt, kuten heksaani tai sykloheksaani; esterit, : kuten etyyliasetaatti tai propyyliasetaatti; rasvahapot, kuten etikkahapot; tai veden tai yhden tai useamman edellä olevan orgaanisen liuottimen seos.
25 Käytetyn katalysaattorin laatua ei erityisemmin rajoiteta ja mitä vain katalysaattoria, jota tavallisesti käytetään katalyyttiseen pelkistykseen, voidaan myös yhtä hyvin käyttää tässä. Edullisia esimerkkejä katalysaattoreista ovat palladium kivihiilellä, Raney-nikkeli, platinaoksidi, platinamusta, rodium alumiinioksidilla, tri-fenyylifosfiinin ja rodiumkloridin kompleksi ja palladium bariumsulfaatilla.
ri': 30 112941 53 Käytetty vetypaine ei ole kriittinen reaktiolla ja voi vaihdella laajalla alueella, vaikkakin reaktio suoritetaan normaalisti paineessa 1-3 kertaa ilmakehän paine.
Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei 5 ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 0 °C -100 °C, edullisemmin 10-50 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktiolämpötila ja käytettävien reagenssien ja liuottimen laadusta. Sillä edellytyksellä, että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä olevissa edullisissa olosuhteissa noin 5 minuuttia - 24 10 tuntia, edullisemmin 30 minuuttia - 16 tuntia, kuitenkin yleensä riittää.
Kun hydroksia suojaava ryhmä on alifaattinen asyyliryhmä, aromaattinen asyyli-ryhmä tai alkoksikarbonyyliryhmä, se voidaan poistaa käsittelemällä suojattua yhdistettä emäksellä.
15 Käytetyn emäksen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että se haittaa muita yhdisteen osia. Edullisia esimerkkejä sellaisista emäksistä ovat: metalli-oksidit, varsinkin alkalimetallioksidit, kuten natriummetoksidi; alkalimetal-likarbonaatit, kuten natriumkarbonaatti tai kaliumkarbonaatti; alkalimetallihyd-20 roksidit, kuten natriumhydroksidi tai kaliumhydroksidi; ja ammoniakki, joka on : edullisesti vesipitoisen ammoniakin tai tiivistetyn liuoksen, joka sisältää am- : moniakkia metanolissa, muodossa.
Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn 25 liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: vesi; orgaaniset liuottimet, kuten alkoholit (esim. metanoli, etanoli tai propanoli) tai eetterit (esim. tetrahydrofuraani tai dioksaani); tai veden ja yhden : 30 tai useamman näiden orgaanisten liuottimien seos.
112941 54
Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 0 °C - 150 °C, edullisemmin 0 °C - 60 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reak-5 tiolämpötila ja käytettävien reagenssien ja liuottimen laadusta. Sillä edellytyksellä, että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä olevissa edullisissa olosuhteissa noin 1-20 tuntia, edullisemmin 1-16 tuntia, kuitenkin yleensä riittää.
Kun hydroksia suojaava ryhmä on alkoksimetyyliryhmä, alkoksialkoksimetyyli-10 ryhmä, haloalkoksimetyyliryhmä, tetrahydropyranyyliryhmä, tetrahydrotiopyra-nyyliryhmä, tetrahydrofuranyyliryhmä, tetrahydrotienyyliryhmä tai substituoitu tetrahydropyranyyli-, tetrahydrotiopyranyyli-, tetrahydrofuranyyli- tai tetrahydrotienyyliryhmä, jossa on ainakin yksi halogeeni- tai alkoksisubstituentti, se voidaan normaalisti poistaa käsittelemällä suojayhdiste hapolla.
15 Käytetyn hapon laatua ei erityisemmin rajoiteta ja mitä vain Bronsted happoa voidaan käyttää tässä reaktiossa. Edullisia esimerkkejä sellaisista hapoista ovat: epäorgaaniset hapot, varsinkin mineraalihapot, kuten kloorivetyhappo tai rikkihappo; >’ ja orgaaniset hapot, joihin kuuluu sekä karboksyylihapot että sulfonihapot, kuten 20 etikkahappo tai p-tolueenisulfonihappo. Hyvin happamat kationivaihtohartsit, kuten Dowex 50W (tavaramerkki), voidaan myös käyttää.
Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn ‘ liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mi- 25 tään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen liittyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: alkoholit, kuten metanoli tai etanoli; eetterit, kuten tetrahydro- furaani tai dioksaani; orgaaniset hapot, kuten muurahaishappo tai etikkahappo; ja veden ja yhden tai useamman näiden liuottimien seos.
30 55 112541
Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 0 °C - 50 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktiolämpötila ja käytettävien reagenssien 5 ja liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä, että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä olevissa edullisissa olosuhteissa 10 minuuttia -18 tuntia kuitenkin yleensä riittää.
Kun jokin edellä olevista reaktioista on mennyt loppuun, keksinnön mukainen haluttu yhdiste voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin riip-10 puen reaktion luonteesta ja reaktioväliaineesta. Esimerkki yhdestä sellaisesta tekniikasta käsittää: reaktioseos neutralisoidaan sopivasti; seoksessa mahdollisesti oleva liukenematon aine poistetaan, esimerkiksi suodattamalla; lisätään veteen sekoittumaton orgaaninen liuotin; pestään vedellä; ja lopuksi tislataan pois liuotin. Tuloksena saatu tuote voidaan tarvittaessa puhdistaa tavanomaisin keinoin, esi-15 merkiksi jälleenkiteyttämällä tai erilaisilla kromatografiatekniikoilla, joista huo-mattakaoon preparatiivinen ohutkerroskromatografia tai kolonnikromatografia.
Olosuhteissa, joita käytetään poistamaan hydroksia suojaava ryhmä, samanaikaisesti voi myös tapahtua suojatun karboksiryhmän poisto.
20 (viii) Hydroksiryhmien alkylointi ja asylointi
Hydroksiryhmän alkylointi voidaan suorittaa antamalla hydroksiyhdisteen reagoida alkyylihalidin kanssa, jossa alkyyliryhmässä on 1-6 hiiliatomia, edullisesti me-25 tyylijodidi, etyylijodidi, etyylibromidi, propyylijodidi, propyylibromidi tai butyy-lijodidi tai dialkyylisulfaatti (jossa jokaisessa alkyyliryhmässä on 1-6 hiiliatomia ja ne voivat olla samanlaisia tai erilaisia, vaikkakin on edullista, että ne ovat samanlaisia), kuten dimetyylisulfaatti tai dietyylisulfaatti.
' 30 Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei mitään 112941 56 haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen liittyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: amidit, kuten N,N-dimetyyliformamidi, Ν,Ν-dimetyyliasetamidi tai N-metyylipyrrolidinoni; ketonit, kuten asetoni tai metyylietyyliketoni; tai sulfoksidit, 5 kuten dimetyylisulfoksidi.
Reaktio suoritetaan emäksen läsnäollessa, jonka luonne ei ole kriittinen, sillä edellytyksellä että se ei vahingoita reagensseja tai tuotteita. Edullisia esimerkkejä emäksistä, joita voidaa käyttää, ovat alkalimetallihydridit, kuten natriumhydridi, 10 kaliumhydridi tai litiumhydridi. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 0 °C - 120 °C, edullisemmin 20 °C - 80 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktiolämpötila ja käytettävien reagenssien ja liuottimen 15 laatu. Sillä edellytyksellä, että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä olevissa edullisissa olosuhteissa 30 minuuttia - 24 tuntia, edullisemmin 1-16 tuntia, kuitenkin yleensä riittää.
Hydroksiryhmän asylointi voidaan myös suorittaa hyvin tunnetuilla menetelmillä, 20 joita yleensä käytetään orgaanisessa synteesikemiassa. Esimerkiksi se voidaan suorittaa antamalla hydroksiyhdisteen reagoida: alkanoyylihalidin kanssa, joka sisältää 2-6 hiiliatomia, kuten esimerkiksi asetyylikloridi, propionyylikloridi, bu-tyryylibromidi, valeryylikloridi tai heksanoyylikloridi; karboksyylihappoanhydri-di, jossa ryhmä, joka on johdettu karboksyylihaposta tai jokaisesta sellaisista, si-25 sältää 1-6, edullisesti 2-6, hiiliatomia, kuten etikkahapon anhydridi, pro-paanihapon anhydridi, valeriinihapon anhydridi tai heksaanihapon anhydridi; alk-· i oksikarbonyylihalidi, jossa alkoksiryhmä sisältää 1-6 hiiliatomia, kuten metoksi- , karbonyylikloridi, metoksikarbonyylibromidi, etoksikarbonyylikloridi, propoksi-
' f S » I
karbonyylikloridi, butoksikarbonyylikloridi tai heksyylioksikarbonyylikloridi; ' ’ ‘ 30 aryylikarbonyylihalidi, kuten bentsoyylikloridi, bentsoyylibromidi tai naftoyy- likloridi; halo- tai alkoksialkanoyylihalidi, jossa on 2-6 hiiliatomia, kuten kloo- 112941 57 riasetyylikloridi, diklooriasetyylikloridi, triklooriasetyylikloridi tai metoksiasetyy-likloridi; tai alkenoyylikloridi, jossa on 3-6 hiiliatomia, kuten akryloyylikloridi, metakryloyylikloridi, krotonyylikloridi, 3-metyyli-2-butenoyylikloridi tai 2-metyyli-2-butenoyylikloridi.
5
Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen liittyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista 10 liuottimista ovat: halogenisoidut hiilivedyt, varsinkin halogenisoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai kloroformi; esterit, kuten etyyliasetaatti; ja eetterit, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani. Reaktio suoritetaan emäksen läsnäollessa, edullisesti orgaaninen tertieerinen amiini, kuten trietyyliamiini, pyridiini, dietyyli-isopropyyliamiini tai 4-dimetyyliaminopyridiini. Reaktio voi tapahtua 15 laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa -10 °C - 120 °C, edullisemmin 0 °C - 80 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktiolämpötila ja käytettävien reagenssien ja liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä, että reaktio kuitenkin suorite-20 taan edellä olevissa edullisissa olosuhteissa 30 minuuttia - 24 tuntia, edullisemmin ,' ' 1-16 tuntia kuitenkin yleensä riittää.
Kun jokin edellä olevista reaktioista on mennyt loppuun, haluttu tuote voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Talteenottomenetelmä suori-25 tetaanm esimerkiksi, kuten on jo kuvattu vaiheessa AI tuotteen ottamiseksi talteen.
58 112941
Reaktiokaavio B:
Kaavan (Ia) mukaiset yhdisteet, joissa R4 on vetyatomi, toisin sanoen kaavan (Ib) yhdisteet, voidaan myös valmistaa kuten on esitetty seuraavassa reaktiokaaviossa 5 B:
Reaktiokaavio B: "ΥΥ*'·· 'Ά COORsa + xch2 (Cjy) vaihe B1 \_r_/ -——-► (VII) (III) I II R II oh N-\ N-k I COOR5a * COOR5a CH2 CH2 vaihe B2 XR^a Rfi/ R?a (VIII) : db) ; 10 112941 59
Edellä olevissa kaavoissa R1, R2, R3, R5a, R7a ja X on määritelty kuten edellä, R5a on edullisesti ryhmä, joka on muu kuin vetyatomi, R6 on vetyatomi ja bent-seenirengas, jossa on ryhmien R6 ja R7 mukaiset substituentit, on siihen kiinnittyneen bentsyyliryhmän 4-asemassa.
5
Vaiheessa B1 kaavan (VII) mukaisen imidatsoli-5-karboksyyliyhdisteen annetaan reagoida kaavan (III) mukaisen bifenyylimetyyliyhdisteen kanssa, jolloin saadaan kaavan (VIII) mukainen yhdiste. Tämä reaktio on olennaisesti sama kuin vaihe AI reaktiokaaviossa Aja voidaan suorittaa käyttämällä samoja reagensseja ja reaktio-10 olosuhteita.
Vaiheessa B2 kaavan (Ib) mukainen yhdiste valmistetaan antamalla kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen reagoida pelkistysaineen kanssa tai kaavan R3a-Mg-X mukaisen Grignard -reagenssin kanssa (jossa R3a on jokin niistä ryhmistä, jotka on mää-15 ritelty edellä ryhmälle R3 paitsi vetyatomi ja X on määritelty kuten edellä).
Esimerkkejä pelkistysaineista, joita voidaan käyttää, ovat: alkyylialumiinihydridit, kuten di-isobutyylialumiinihydridi; ja metalli, varsinkin alkalimetalli, boorihyd-< * ridit, kuten natriumboorihydridi tai natriumsyanoboorihydridi. Näistä pidämme 20 edullisena di-isobutyylialumiinihydridiä ja natriumboorihydridiä.
Kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen reaktio pelkistysaineen kanssa suoritetaan normaalisti ja edullisesti inertissä liuottimessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta 25 reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan rea-gensseihin ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: hiilivedyt, varsinkin aromaattiset hiilivedyt, kuten tolueeni tai heksaani; eetterit, kuten ’ tetrahydrofuraani tai dioksaani; alkoholit, kuten metanoli tai etanoli; vesi; ja ve- i . t den tai yhden tai useamman edellä olevien orgaanisten liuottimien seokset. Edulli-, * 30 set liuottimet vaihtelevat riippuen käytetyn pelkistysaineen laadusta. Kun pelkis- tysaine esimerkiksi on alkyylialumiinihydridi, hiilivedyt tai eetterit ovat edullisia; 112941 60 vaihtoehtoisesti, kun se on alkalimetalliboorihydridi, alkoholit, vesi tai veden ja alkoholin väliset seokset ovat edullisia.
Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei 5 ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa -30 °C - 80 °C, edullisemmin -20 °C - 20 °C, kun pelkistysaine on alkyylialu-miinihydridi tai lämpötilassa -30 °C - 80 °C, edullisemmin 0 °C - 50 °C, kun se on alkalimetalliboorihydridi. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktiolämpötila ja käytettävien 10 reagenssien ja liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä, että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä olevissa edullisissa olosuhteissa 30 minuuttia - 24 tuntia, edullisemmin 1-16 tuntia, kuitenkin yleensä riittää.
Kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen reaktio Grignard -reagenssin kanssa suorite-15 taan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagensseihin ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: hiilivedyt, jotka voivat olla alifaattisia tai aromaattisia, kuten heksaani tai 20 tolueeni; halogenisoidut hiilivedyt, varsinkin halogenisoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai 1,2-dikloorietaani; ja eetterit, kuten tetrahydrotiiraani tai dietyylieetteri, joista eetterit ja halogenisoidut hiilivedyt ovat edullisia.
Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei , 25 ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilas- : sa -50 °C - 100 °C, edullisemmin -10 °C - 50 °C. Reaktioon vaadittu aika voi : myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reak- : tiolämpötila ja käytettävien reagenssien ja liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä, että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä olevissa edullisissa olosuhteissa 30 mi-30 nuuttia - 24 tuntia, edullisemmin 1-16 tuntia, kuitenkin yleensä riittää.
112941 61
Kun jokin edellä olevista reaktioista on mennyt loppuun, jokaisen reaktion halutut yhdisteet voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Esimerkiksi reaktioseos sekoitetaan veden tai ammoniumkloridin vesiliuoksen kanssa ja sekoitetaan huoneen lämmössä, jonka jälkeen se uutetaan veteen sekoittumattomalla 5 liuottimella, kuten etyyliasetaatilla. Uute pestään vedellä ja kuivataan kuivatusai-neen avulla, kuten vedettömän magnesiumsulfaatin, ja sitten liuotin tislataan pois; tarvittaessa tuote voidaan edelleen puhdistaa tavanomaisin keinoin, esimerkiksi jälleenkiteyttämällä tai erilaisilla kromatografiatekniikoilla, joista huomattakoon preparatiivinen ohutkerroskromatografia ja kolonnikromatografia.
10
Reaktiokaavio C:
Kaavan (Ia) mukaiset yhdisteet, joissa R2, R3 ja R4 kaikki ovat vetyatomeja, toisin sanoen kaavan (Ie) mukaiset yhdisteet ja kaavan (VIII) mukaiset yhdisteet, jotka 15 ovat välituotteita reaktiokaaviossa B, voidaan valmistaa, kuten on esitetty reak-tiokaaviossa C: 112941 62
Reaktiokaavio C: R?a M:
Rl\ /COORsa Re I + xch2—(Cj) vaihe Cl H COORsa UX) (III)
R1. .N COORsa i „ I
γγ κιγΝγΛΕ2 I ^COOR53 ^ \ ca
Ch2 ^ COOR53 vaihe C2 ^ R6 R?a R6/^\R7a {X) (VIII) : vaihe C3
• I
: ? : I I if N-\ N-\ I COORsa f NCOOR5a
Oi2 CH2 rY-'A'i vaihe C4 :>i /S\ )0( . R6 R7a R6 "R’a , : (IC) (Villa) 112941 63
Edellä olevissa kaavoissa R1, R2, R5a, R7a ja X on määritelty kuten edellä, R5a on edullisesti ryhmä, joka on joku muu kuin vetyatomi, R6 on vetyatomi ja bent-seenirengas, jossa on ryhmien R6 ja R7 mukaiset substituentit, on siihen kiinnittyneen bentsyyliryhmän 4-asemassa.
5 Tämän reaktiokaavion vaiheessa Cl kaavan (IX) mukaisen imidatsoli-5-karboksy-laattiyhdisteen annetaan reagoida kaavan (III) mukaisen bifenyylimetyyliyhdis-teen kanssa, jolloin saadaan kaavan (X) mukainen yhdiste. Tämä reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka on kuvattu edellä reaktiokaavion A vaiheen AI yhtey-10 dessä ja voidaan suorittaa käyttämällä samoja reagensseja ja reaktio-olosuhteita.
Tämän reaktiokaavion vaiheessa C2 kaavan (X) mukaisen dikarboksylaattiyhdis-teen, joka on saatu kuten on esitetty vaiheessa Cl, annetaan reagoida kaavan R2aMgX mukaisen Grignard reagenssin noin yhden ekvivalentin kanssa (jossa X 15 on kuten edellä on määritelty ja R2a on jokin niistä ryhmistä, jotka edellä on mää ritelty ryhmälle R2, joku muu kuin vetyatomi) ja/tai pelkistysaineen noin yhden ekvivalentin kanssa kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen saamiseksi. Nämä reaktiot ovat olennaisesti samoja kuin ne, jotka on kuvattu edellä reaktiokaavion B vaiheessa B2 ja voidaan suorittaa käyttämällä samoja reagensseja ja reaktio-: 20 olosuhteita.
Tämän reaktiokaavion vaiheessa C3 kaavan (X) mukaisen yhdisteen annetaan reagoida kahden tai useamman pelkistysaineen molaarisen ekvivalentin kanssa kaavan (Ie) mukaisen yhdisteen saamiseksi. Reaktio on olennaisesti sama kuin se, 25 joka on kuvattu edellä reaktiokaavion B vaiheessa B2 ja voidaan suorittaa käyttämällä samoja reagensseja ja reaktio-olosuhteita.
Vaiheessa C4 kaavan (Ie) mukainen hydroksimetyyliyhdiste hapetetaan hydroksi-metyyliryhmän muuttamiseksi formyyliryhmäksi ja kaavan (Villa) mukaisen yh-: : 30 disteen valmistamiseksi.
112941 64
Hapetusreaktio voidaan suorittaa antamalla hydroksimetyyliyhdisteen reagoida hapetusaineen kanssa, esimerkiksi magnesiumoksidi tai hopeaoksidi.
Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn 5 liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen liittyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: hiilivedyt, jotka voivat olla alifaattisia tai aromaattisia hiilivetyjä, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni tai heptaani; halogenisoidut hiilivedyt, var-10 sinkin halogenisoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai kloroformi; eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani; esterit, kuten etyyliasetaatti tai butyyliasetaatti; ja ketonit, kuten asetoni tai metyylietyyliketoni.
Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktio lämpötila ei 15 ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 0-100 °C, edullisemmin 10-60 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktiolämpötila ja käytettävien reagenssien ja liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä, että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä olevissa edullisissa olosuhteissa 30 minuuttia -20 24 tuntia, edullisemmin 1-16 tuntia, kuitenkin yleensä riittää.
Vaihtoehtoisesti vaiheen C4 reaktio voidaan suorittaa antamalla kaavan (Ie) mukaisen hydroksimetyyliyhdisteen reagoida dimetyylisulfoksidin ja dehydratisoivan aineen kanssa orgaanisen amiinin läsnäollessa. Sopivia vedenpoistoaineita ovat 25 esimerkiksi rikkitrioksididioksaanikompleksi, oksalyylikloridi ja trifluorietikkaha-pon anhydridi. Sopivia orgaanisia amiineja ovat esimerkiksi trietyyliamiini ja py-ridiini.
Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn 30 liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen liittyviin reagensseihin ja että se 112941 65 kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: halogenisoidut hiilivedyt, varsinkin halogenisoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai kloroformi; eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani; esterit, kuten etyyliasetaatti tai butyyliasetaatti; ja 5 sulfoksidit, kuten dimetyylisulfoksidi.
Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa -60 °C - 60 °C, edullisemmin -50 °C - 30 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös 10 vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktiolämpötila ja käytettävien reagenssien ja liuottimen laadusta. Sillä edellytyksellä, että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä olevissa edullisissa olosuhteissa 10 minuuttia - 8 tuntia, edullisemmin 30 minuuttia - 5 tuntia kuitenkin yleensä riittää.
15 Kun jokin edellä olevista reaktioista on mennyt loppuun, jokaisen reaktion halutut yhdisteet voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Esimerkiksi reaktioseos sekoitetaan veden ja veteen sekoittumattoman liuottimen kanssa, kuten etyyliasetaatin. Orgaaninen kerros erotetaan, pestään vedellä ja kuivataan kui-vatusaineen avulla, kuten vedettömän magnesiumsulfaatin; liuotin poistetaan sit-20 ten tislaamalla normaalisti alennetussa paineessa. Tarvittaessa tuote voidaan edel-* leen puhdistaa tavanomaisin keinoin, esimerkiksi jälleenkiteyttämällä tai erilaisilla ‘ kromatografiatekniikoilla, joista huomattakoon preparatiivinen ohutkerroskroma- tografia ja kolonnikromatografia.
25 Kaavan (VIII) mukaisen tuloksena saadun yhdisteen voidaan sitten haluttaessa antaa reagoida kaavan R2aMgX mukaisen Grignard reagenssin kanssa (jossa R3a ja X ovat on määritelty kuten edellä) menetelmän mukaan, joka on edellä kuvattu reaktiokaavion B vaiheessa B2 vastaavan yhdisteen saamiseksi, jossa on ryhmä, jonka kaava on -CR2(R3a)-OH (jossa R2 ja R3a on määritelty kuten edellä) imidat-30 solyylirenkaan 4-asemassa - joka ei ole esitetty reaktiokaaviossa.
66 112941
Reaktiokaavio D: Tässä reaktiokaaviossa kaavan (XII) mukainen syanoyhdiste valmistetaan ensin ja sitten tämä muutetaan kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi: 5
Reaktiokaavio D: X | _____ /Γ7\\ Rb N R + XCH2 j) vaihe Dl h cn V—y -► ixi) (Ula) : R2 R1'YN'rJy^ f i I Ri\ .N. Jr—R3 ?-\ VoR*
I cn II
: CH, N-\ I I XR5 : vaihe D2 CH2 : R Xy '
Re \R?b o<_R,
: rs^ V
(XII) (I) 10 112941 67
Edellä olevissa kaavoissa R1, R2, R3, R4, R5, R7 ja X on määritelty kuten edellä, R7b on suojattu karboksiryhmä tai suojattu tetratsolyyliryhmä, joista molemmat voivat olla sellaisia, joista aikaisemmin on annettu esimerkkejä ryhmän R7a yhteydessä, R6 on vetyatomi ja bentseenirengas, jossa on ryhmien R6 ja R7 mukaiset 5 substituentit, on siihen kiinnittyneen bentsyyliryhmän 4-asemassa.
Tämän reaktiokaavion vaiheessa Dl kaavan (XI) mukaisen imidatsoli-5-karbonit-riiliyhdisteen annetaan reagoida kaavan (lila) mukaisen bifenyylimetyyliyhdisteen kanssa, jolloin saadaan kaavan (XII) mukainen yhdiste. Tämä reaktio on olennai-10 sesti sama kuin se, joka edellä kuvattiin reaktiokaavion A vaiheessa AI ja voidaan suorittaa käyttämällä samoja reagensseja ja reaktio-olosuhteita.
Vaiheessa D2 tuloksena saadulle kaavan (XII) mukaiselle yhdisteelle voidaan tehdä jokin (sopivissa tapauksissa) tai useampi seuraavista reaktioista: 15 (ix) muutetaan imidatsolirenkaan 5-asemassa oleva syanoryhmä karboksiryhmäk-si; (x) muutetaan imidatsolirenkaan 5-asemassa oleva syanoryhmä karbamoyyliryh-20 mäksi; (xi) poistetaan mitkä vain karboksia suoj aavat ryhmät; (xii) esteröidään imidatsolirenkaan 5-asemassa tai bifenyyliryhmässä oleva kar-25 boksiryhmä; (xiii) muutetaan imidatsolirenkaan 5-asemassa oleva karboksiryhmä kaavan -CONR8R9 mukaiseksi ryhmäksi; ' 30 (xiv) poistetaan tetratsolyyliä suojaava ryhmä; 112941 68 (xv) kun R4 on tri-substituoitu silyyliryhmä, aralkyyliryhmä, aralkyylioksikar-bonyyliryhmä, alifaattinen asyylirylimä, alkoksimetyyliryhmä, alkoksialkoksime-tyyliryhmä, haloalkoksimetyyliryhmä, tetrahydropyranyyliryhmä, tetrahydro-tiopyranyyliryhmä, tetrahydrotienyyliryhmä, tetrahydrofuryyliryhmä tai substitu-5 oitu tetrahydropyranyyli-, tetrahydrotiopyranyyli-, tetrahydrotienyyli- tai tetrahyd-rofuryyliryhmä, jossa on ainakin yksi halogeeni- tai alkoksisubstituentti, joita kaikkia voidaan pitää hydroksia suojaavina ryhminä, poistetaan suojaryhmä yhdisteen tuottamiseksi, jossa R4 on vetyatomi; ja 10 (xwi) kun R4 on hydroksiryhmä, alkyloidaan tai asyloidaan tämä ryhmä.
(ix) Syanoryhmän muuttaminen karboksiryhmäksi
Konversio suoritetaan syanoryhmän hydrolyysillä kaavan (XII) mukaisessa yhdis-15 teessä karbamoyyliryhmän kautta. Tämä reaktio on hyvin tunnettu kemiallisella synteesialalla yleensä ja voidaan suorittaa käyttämällä mitä vain reagenssia, joka tunnetaan tähän tarkoitukseen. Esimerkiksi alkalimetallihydroksideja, kuten natri-umhydroksia, kaliumhydroksidia tai litiumhydroksidia.
·’ 20 Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn ; liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mi- : tään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen liittyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: vesi; alkoholit, kuten metanoli tai etanoli; eetterit, kuten tetra-25 hydrofuraani tai dioksaani; tai minkä vain kahden tai useamman näiden liuottimien seos; vesipitoista liuotinta pidetään edullisena.
Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilas-! 30 sa 0 °C - 120 °C, edullisemmin 20 °C - 100 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös ; vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktiolämpöti- 112941 69 la ja käytettävien reagenssien ja liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä, että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä olevissa edullisissa olosuhteissa 30 minuuttia - 24 tuntia, edullisemmin 1-16 tuntia kuitenkin yleensä riittää.
5 Reaktion mentyä loppuun haluttu tuote voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Eräs sopiva talteenottomenettely käsittää esimerkiksi: neutralisoidaan reaktioseos lisäämällä mineraalihappo, kuten kloorivetyhappo; jos haluttu kaavan (I) mukainen tuote saostuu, se voidaan ottaa talteen suodattamalla; vaihtoehtoisesti, kun reaktioseos on neutralisoitu, liuotin tislataan pois ja tuloksena 10 saatu jäännös puhdistetaan kolonnikromatografialla halutun tuotteen saamiseksi; vaihtoehtoisesti jäännös sekoitetaan veteen ja veteen sekoittumattomaan liuotti-meen, kuten etyyliasetaattiin ja tuloksena saatu seos uutetaan orgaanisella liuottimena, jonka jälkeen uute kuivataan kuivatusaineen avulla, kuten vedettömän magnesiumsulfaatin ja vapautetaan liuottimesta halutun tuotteen saamiseksi. Tar-15 vittaessa tuote voidaan edelleen puhdistaa tavanomaisin keinoin, esimerkiksi jäl-leenkiteyttämällä tai erilaisilla kromatografiatekniikoilla, joista huomattakoon preparatiivinen ohutkerroskromatografia tai kolonnikromatografia.
'; ’ Tässä reaktiossa, jossa lähtöaine on yhdiste, jossa R4 on asyyliryhmä ja/tai R7b on 20 primäärisen tai sekundäärisen alkoholin esteriryhmä (kuten metanoli, etanoli tai -isopropanoli), ryhmän R4 asyyliryhmä ja ryhmän R7b esterijäännös poistetaan samanaikaisesti.
f (x) Syanoryhmän muuttaminen karbamoyyliryhmäksi 25 Tässä reaktiossa kaavan (XII) mukaisen yhdisteen syanoryhmä muutetaan karbamoyyliryhmäksi.
Tämän reaktion tuote on aikaisemman reaktion (ix) välituote. Siksi reaktio suori-30 tetaan lievemmissä olosuhteissa kuin reaktio (ix).
70 112941
Reaktio suoritetaan käsittelemällä kaavan (XII) mukaista yhdistettä alkalilla, joka on esimerkiksi: alkalimetallihydroksidi, kuten litiumhydroksidi, natriumhydrok-sidi tai kaliumhydroksidi; tai alkalimetallikarbonaatti, kuten natriumkarbonaatti tai kaliumkarbonaatti. Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen 5 läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai käytettyihin rea-gensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: vesi; veden ja alkoholin seos, kuten metanoli tai etanoli; tai veden ja eetterin seos, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani.
10
Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 0 °C - 100 °C, edullisemmin 10 °C - 80 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktiolämpöti-15 la ja käytettävien reagenssien ja liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä, että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa 0,5-24 tuntia, edullisemmin 1-8 tuntia kuitenkin yleensä riittää. Reaktiota voidaan kiihdyttää lisäämällä vetyperoksidin katalyyttinen määrä.
; 20 Kun reaktio on mennyt loppuun, reaktiotuote voidaan ottaa talteen reaktioseokses- , ta tavanomaisin keinoin. Eräs sopiva talteenottomenettely käsittää esimerkiksi: , reaktioseoksen neutraloiminen mineraalihapolla, kuten kloorivetyhapolla; liuotti- . men tislaaminen pois alennetussa paineessa; veden lisääminen jäännökseen; seok sen uuttaminen veteen sekoittumattoman liuottimen kanssa, kuten etyyliasetaatin; ; 25 orgaanisen uuteliuoksen kuivaaminen kuivatusaineen avulla, kuten vedettömän : magnesiumsulfaatin avulla; ja liuottimen poistislaaminen. Tarvittaessa tuote voi- : daan edelleen puhdistaa tavanomaisin keinoin, esimerkiksi jälleenkiteyttämällä tai ; erilaisilla kromatografiatekniikoilla, joista huomattakoon preparatiivinen ohutker- roskromatografia tai kolonnikromatografia.
! 30 112941 71 (xi) Karboksia suojaavien ryhmien poisto Tämä on sama reaktio kuin on sisällytetty reaktioon (i) reaktiokaavion A vaiheessa A2 ja voidaan suorittaa käyttämällä samoja reagensseja ja reaktio-olosuhteita.
5 (xii) Esteröinti Tämä on sama reaktio kuin on sisällytetty vaiheen A2 reaktioon (ii) ja voidaan suorittaa käyttämällä samoja reagensseja ja reaktio-olosuhteita.
10 (xiii) Karboksiryhmän muuttaminen kaavan -CONR8R9 mukaiseksi ryhmäksi Tämä on sama reaktio kuin on sisällytetty vaiheen A2 reaktioon (iii) ja voidaan 15 suorittaa käyttämällä samoja reagensseja ja reaktio-olosuhteita.
(xiv) Tetratsolyyliä suojaavien ryhmien poistaminen Tämä on sama reaktio kuin on sisällytetty vaiheen A2 reaktioon (iv) ja voidaan 20 suorittaa käyttämällä samoja reagensseja ja reaktio-olosuhteita.
(xv) Hydroksia suojaavien ryhmien poistaminen i Tämä on sama reaktio kuin on sisällytetty vaiheen A2 reaktioon (vii) ja voidaan , 25 suorittaa käyttämällä samoja reagensseja ja reaktio-olosuhteita.
, (xvi) Hydroksiryhmien alkylointi ja asylointi Tämä on sama reaktio kuin on sisällytetty vaiheen A2 reaktioon (viii) ja voidaan 30 suorittaa käyttämällä samoja reagensseja ja reaktio-olosuhteita.
Reaktiokaavio E: 72 1 1294 1 Tässä reaktiokaaviossa kaavan (XII) mukainen yhdiste, jossa R4 on vety, toisin sanoen kaavan (XV) mukainen yhdiste, valmistetaan vastaavasta kaavan (XIII) 5 mukaisesta yhdisteestä, jossa on ketoni [-C(O)2] -ryhmä imidatsolirenkaan 4-asemassa.
Reaktiokaavio E: R7^
f M
I II XCH2—{(/)) vaihe El ^ N-x + v^y
H CN
(XIII) (Ula) : Jl RY .N. Jr-R3 : V Y Yv N-^ N- ! CH, 01 vaihe E2 αγ ^ 6 ά P - p ; R6 Tl?13 R6 R?b 10 (XIV) (XV) 73 112941
Edellä olevissa kaavoissa R1, R2, R3, R6, R7b ja X on määritelty kuten edellä ja bentseenirengas, jossa on ryhmien R6 ja R7 mukaiset substituentit, on siihen kiinnittyneen bentsyyliryhmän 4-asemassa.
5 Tämän reaktiokaavion vaiheessa El kaavan (XIII) mukaisen imidatsoli-5-karboksylaattiyhdisteen annetaan reagoida kaavan (Ula) mukaisen bifenyylime-tyyliyhdisteen kanssa, jolloin saadaan kaavan (XIV) mukainen yhdiste. Tämä reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka on kuvattu edell olevassa reaktiokaavion A vaiheessa AI ja voidaan suorittaa käyttämällä samoja reagensseja ja reaktio-10 olosuhteita.
Tuloksena saadun kaavan (XIV) mukaisen yhdisteen annetaan sitten reagoida vaiheessa E2 pelkistysaineen kanssa tai kaavan R3a-Mg-X mukaisen Grignard-reagenssin kanssa (jossa R3a ja X on määritelty kuten edellä). Tämä reaktio on 15 olennaisesti sama kuin se, joka on kuvattu vaiheessa B2 reaktiokaaviossa B ja voidaan suorittaa käyttämällä samoja reagensseja ja reaktio-olosuhteita. Tuloksena saatu tuote voidaan sitten ottaa talteen ja haluttaessa edelleen puhdistaa, kuten on kuvattu vaiheessa B2.
20 Reaktiokaavio F: ; Joitakin 5-syanomidatsolijohdannaisia käytettäväksi välituotteina edellisissä reak- ; tiokaavioissa voidaan valmistaa, kuten on kuvattu seuraavassa reaktiokaaviossa F: ; 25 t i
Reaktiokaavio F: 74 112941 ^R?b r,t M ,CN / , r—V Ys I I + XCH, —( ( Λ) .,
N 1 2 \s~J / vaille FI
/ \ \ / -►
H CN
(XVI) (Ilia) Κ1ΥΝΥ“ "X-^* £γ·=» vaihe F2 rT R7b (XIV) (XVII) vaihe F3
Tj r f H
* VCN ? Tqj 9*2 vaille F4 CH2 ά " όγ
JY ,TT
(XVIII) (xr/a) 112941 75
Edellä olevissa kaavoissa R1, R2, R6, R7b ja X on määritelty kuten edellä ja bent-seenirengas, jossa on ryhmien R6 ja R7 mukaiset substituentit, on siihen kiinnittyneen bentsyyliryhmän 4-asemassa.
5 Tämän reaktiokaavion vaiheessa F1 kaavan (XIV) mukaisen imidatsoli-5-karbok-sylaattiyhdisteen annetaan reagoida kaavan (lila) mukaisen bifenyylime-tyyliyhdisteen kanssa, jolloin saadaan kaavan (XVII) mukainen yhdiste. Tämä reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka on edellä kuvattu reaktiokaavion A vaiheessa AI ja voidaan suorittaa käyttämällä samoja reagensseja ja reaktio-10 olosuhteita.
Vaiheet F2, F3 ja F4 ovat olennaisesti samoja kuin vaiheet C2, C3 ja vastaavasti C4 reaktiokaaviossa C, ja voidaan suorittaa käyttämällä samoja reagensseja ja reaktio-olosuhteita. Tuloksena saatu tuote voidaan sitten ottaa talteen ja halutta-15 essa edelleen puhdistaa, kuten on kuvattu reaktiokaaviossa C.
Joidenkin lähtöaineiden valmistus, joita käytetään edellä olevissa reaktiokaaviois-sa, on esitetty reaktiokaavioissa G ja H: 20
Reaktiokaavio G: 76 112941 H2N NHo lriilm Π
iin ύ \ / 1 vaihe OI
RxC{ORxu)3 , /=< -► (XIX, ™ (XX)
Nn^/COOH
Ri—^ I vaiheG2 , Rl—Il /N CN F^^cooh
H H
(XVI) (XXI) vaihe G3 N^^COOR53 ---► Rl_# vaihe G4 N-^^COOR53 /
H
(IX) ; r2n r3
A
R1-C ]| OH
N "'""'COOR5 3 /
H
; (Va)
Reaktiokaavio H: 77 112941
N^^CN
N-^_--CN vaihe Hl , // ι
κι-/ ι -- Rl~< JL
/ R11
H
(XVla)
(XVI) V
0 n_Xr2 vaihe H2 R1 \ I vaihe H3 N"^ CN *“ / R11 (Xllla) R2vR3 r\/r3 /"r/
R1—/ I 0H
RI—7 I OH vaihe H4 ^ ^N^~~COOH
N'^^'CN Ril / R11 (XXII) (XIa) r2 r3
vaihe H5 R1—j 0H
--► N'^^'COOR5a /
H
(va)
Reaktiokaavio H (jatk.): 78 112941
O
Rl—I vaihe H6 ^ N-^^CN 2 *" R1 \ i R:i'' 'n-^^cooh
Rn/ (XI Ha) (XXIII) o vaiheHl ^ ri_/Y^R2 vaihe H8 XN'^'COORsa / R11 (Vila) : R\ r3 : /V<
: Ri—( J OH
: N^^COOR5a /
H
(Va) 5 112941 79
Edellä olevissa kaavoissa R1, R2, R3 ja R5a on määritelty kuten edellä. R10 on al-kyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, kuten ne, jotka on kuvattu edellä ryhmän R1 yhteydessä ja on edullisesti alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia ja edullisemmin metyyli- tai etyyliryhmä. R11 on vetyatomi tai imidatsolyyliä suojaava 5 ryhmä, esimerkiksi aralkyyliryhmä, kuten trityyliryhmä, difenyylimetyyliryhmä tai bentsyyliryhmä tai Ci-C4-alkoksimetyyliryhmä, kuten metoksimetyyli-, etok-simetyyli-, propoksimetyyli- tai butoksimetyyliryhmä, edullisesti trityyliryhmä, bentsyyliryhmä, metoksimetyyliryhmä tai etoksimetyyliryhmä, edullisemmin trityyliryhmä.
10
Reaktiokaavio G: Tässä reaktiokaaviossa G valmistetaan kaavan (V) mukainen yhdiste, jossa R4 on vetyatomi, toisin sanoen kaavojen (Va), (IX) tai (XVI) mukainen yhdiste (jotka 15 ovat lähtöaineita reaktiokaavioissa A, C tai vastaavasti F), valmistetaan. Kaavan (Va) mukainen yhdiste voidaan sitten haluttaessa suojata, esim. alkyloinnilla, asy-loinnilla, tetrahydropyranyylioksi-, tetrahydrotiopyranyylioksi-, tetrahyd-rotienyylioksi- tai tetrahydrofuryylioksiryhmän, substituoidun tetrahydropyranyy-lioksi-, tetrahydrotiopyranyylioksi-, tetrahydrotienyylioksi- tai tetrahydrofu-20 ryylioksiryhmän tai kaavan -SiRaRbRc mukaisen ryhmän muodostamisella, jossa Ra, Rb ja Rc on määritelty kuten edellä. Nämä reaktiot, jotka ovat jotakin muita kuin valinnaisesti substituoidun tetrahydropyranyylioksi-, tetrahydrotiopyranyylioksi-, tetrahydrotienyylioksi- tai tetrahydrofuryylioksiryhmän muodostaminen voidaan suorittaa, kuten on kuvattu reaktiokaavion A vaiheen A2 reaktiossa (viii) 25 vastaavan yhdisteen saamiseksi, jossa R4 on jokin niistä ryhmistä, joka on esitetty •. ryhmälle R4, joka on joku muu kuin vetyatomi.
Tetrahydropyranyylioksi-, tetrahydrotiopyranyylioksi-, tetrahydrotienyylioksi- tai tetrahydrofuryylioksiryhmnän tai substituoidun tetrahydropyranyylioksi-, tetra-30 hydrotiopyranyylioksi-, tetrahydrotienyylioksi- tai tetrahydrofuryylioksiryhmän muodostaminen voidaan suorittaa antamalla kaavan (V) mukaisen yhdisteen, jossa 112941 80 R4 on vetyatomi, reagoida dihydropyraanin, dihydrotiopyraanin, dihydrotiofeenin tai dihydrofuraanin tai substituoidun dihydropyraanin, dihydrotiopyraanin, dihyd-rotiofeenin tai dihydrofuraanin kanssa, jossa on ainakin yksi halogeeni tai CpCö-alkoksisubstituentti hapon läsnäollessa (kuten p-tolueenisulfonihapon) inertissä 5 liuottimessa (esimerkiksi halogenisoidussa hiilivedyssä, kuten metyleenikloridin) noin huoneen lämmössä 1-24 tuntia.
Vaiheessa G1 kaavan (XVI) mukainen yhdiste valmistetaan antamalla kaavan (XIX) mukaisen ortoesteriyhdisteen reagoida kaavan (XX) mukaisen diaminoma-10 leonitriilin kanssa. Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai käytettyihin reagenssei-hin ja että se voi liuottaa reagensseja ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; 15 halogenisoidut hiilivedyt, varsinkin halogenisoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten 1,2-dikloorietaani tai hiilitetrakloridi; eetterit, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaa-ni; ja nitriilit, kuten asetnitriili.
: Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei :' 20 ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilas- • sa 50 °C - 180 °C, edullisemmin 80 °C - 150 °C. Reaktioon vaadittu aika voi : myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reak- : tiolämpötila ja käytettävien reagenssien ja liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä, että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä olevissa edullisissa olosuhteissa 25 1 -24 tuntia, edullisemmin 2-10 tuntia kuitenkin yleensä riittää.
Kaavan (XVI) mukainen reaktiotuote voidaan ottaa talteen keräämällä kiteet, jotka ovat kerääntyneet reaktiojäijestelmään tai tislaamalla liuotin pois. Tuote voi-' daan tarvittaessa puhdistaa edelleen tavanomaisin keinoin, esimerkiksi jälleenki- 30 teyttämällä tai erilaisilla kromatografiatekniikoilla, joista huomattakoon prepara-tiivinen ohutkerroskromatografia tai kolonnikromatografia.
si 1 12941
Vaiheessa G2 valmistetaan kaavan (XXI) mukainen imidatsoli-4,5-dikarboksyyli-happoyhdiste hydrolysoimalla kaavan (XVI) mukainen yhdiste, joka on valmistettu vaiheessa Gl. Tämä reaktio voidaan suorittaa kuumentamalla kaavan (XVI) 5 mukainen yhdiste palaututuksessa vesipitoisella mineraalihapolla, kuten vesipitoisella kloorivetyhapolla, rikkihapolla tai typpihapolla 1-24 tunnin ajan (edullisesti 3-16 tuntia). Kaavan (XXI) mukainen tuote voidaan ottaa talteen keräämällä kiteet, jotka ovat kerääntyneet reaktioseokseeen jäähdyttämällä, suodattamalla tai tislaamalla liuotin pois.
10
Vaihe G3, valinnainen vaihe, joka suoritetaan kaavan (IX) mukaisen diesteriyhdisteen valmistamiseksi suojaamalla kaavan (XXI) mukaisen imidatsoli-4,5-dikarboksyylihappoyhdisteen karboksiryhmä, joka on valmistettu vaiheessa G2. Tämä reaktio voidaan suorittaa antamalla kaavan (XXI) mukaisen yhdisteen rea-15 goida kaavan R5b-Y mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R5b ja Y on määritelty kuten edellä.
Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn ; liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mi- 20 tään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen liittyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: hiilivedyt, kuten bentseeni tai tolueeni; halogenisoidut hiilive-* dyt, varsinkin halogenisoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai klo roformi; eetterit, kuten tetrahydrofiiraani tai dioksaani; alkoholit, kuten metanoli, 25 etanoli tai t-butanoli; amidit, kuten Ν,Ν-dimetyyliasetamidi, N,N-dimetyyliformamidi tai N-metyyli-2-pyrrolidinoni; ketonit, kuten asetoni tai me-tyylietyyliketoni; nitriilit, kuten asetnitriili; ja sulfoksidit, kuten dimetyylisulfok-sidi. Näistä pidämme edullisena nitriilejä, halogenisoituja hiilivetyjä tai amideja.
’ 30 On myös edullista, että reaktio suoritetaan emäksen läsnäollessa, jonka laatu ei ole kriittinen, sillä edellytyksellä että se ei haittaa muita reagenssien osia. Edullisia 112941 82 esimerkkejä emäksistä, joita voidaan käyttää, ovat: orgaaniset amiinit, kuten tri-etyyliamiini, N,N-di-isopropyylietyyliamiini tai N-metyylimorfoliini.
Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei 5 ole kriittinen keksinnölle, vaikka edullinen lämpötila voi vaihdella lähtöaineen, liuottimen ja emäksen laadusta riippuen. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa -10 °C - 100 °C, edullisemmin 0 °C - 80 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktiolämpötila ja käytettävien reagenssien ja liuottimen laatu. Sillä edelly-10 tyksellä, että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä olevissa edullisissa olosuhteissa 0,5-24 tuntia, edullisemmin 1-16 tuntia, kuitenkin yleensä riittää.
Reaktion mentyä loppuun haluttu tuote voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Esimerkiksi liuottimien poistislauksen jälkeen jäännös sekoi-15 tetaan veden kanssa; seos uutetaan veteen sekoittumattomalla orgaanisella liuoksella, kuten etyyliasetaatilla; uute kuivataan kuivatusaineen avulla, kuten vedettömällä magnesiumsulfaatilla; ja liuotin tislataan pois. Tarvittaessa tuote voidaan edelleen puhdistaa tavanomaisin keinoin, esimerkiksi jälleenkiteyttämällä tai eri-• laisilla kromatografiatekniikoilla, joista huomattakoon preparatiivinen ohutker- 20 roskromatografia tai kolonnikromatografia.
: Vaihtoehtoisesti kaavan (XXI) mukainen dikarboksyylihappoyhdiste voidaan es- teröidä kaavan (IX) mukaisen diesterin saamiseksi. Tähän tarkoitukseen käytetty reaktio, joka on hyvin tunnettu alalla, riippuuu esterijäännöksen R laadusta.
; : 25 ‘ . · Esimerkiksi, kun ryhmä, jota R5b edustaa, on Ci-Cö-alkyyliryhmä tai aralkyyli- : ; ryhmä, kuten bentsyyliryhmä, kaavan (IX) mukainen yhdiste voidaan valmistaa : antamalla vastaavan dikarboksyylihapon reagoida Ci-Cö-alkoholin kanssa, kuten .1: *. metanolin, etanolin, propanolin tai heksanolin tai aralkyylialkoholin, kuten bent- . ; 30 syylialkoholin kanssa happokatalysaattorin läsnäollessa, kuten vetykloridin tai rikkihapon, inertissä liuottimessa (esimerkiksi: yksi niistä CpCö-alkoholeista, 83 1 1294 1 joita voidaan käyttää lähtöaineena, joita on kuvattu edellä; halogenisoitu hiilivety, kuten metyleenikloridi; tai eetteri, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani); lämpötilassa 0 °C - 100 °C, edullisesti 20 °C - 80 °C, 1-3 päivää, edullisesti 16-24 tuntia; tai käsittelemällä vastaavaa dikarboksyylihappoa halogenisointiaineella (esim.
5 fosforipentakloridi, tionyylikloridi tai oksalyylikloridi) inertissä liuottimessa; (esimerkiksi halogenisoitu hiilivety, kuten metyleenikloridi; eetteri, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani; tai aromaattinen hiilivety, kuten bentseeni tai tolueeni) noin huoneen lämmössä 30 minuuttia - 5 tuntia, edullisesti 1-3 tuntia vastaavan asyylihalidin saamiseksi ja antamalla sitten tämän asyylihalidin reagoida vastaa-10 van alkoholin kanssa (kun t-butyyliesteri valmistetaan, on toivottavaa käyttää ka-lium-t-butoksidia alkoholin sijasta) inertissä liuottimessa (esim. bentseeni tai metyleenikloridi) emäksen läsnäollessa (esim. trietyyliamiini) noin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia - 10 tuntia.
15 Haluttu yhdiste voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Kun esimerkiksi liuotin on tislattu pois, jäännös liuotetaan veteen ja veteen sekoittu-mattomaan orgaaniseen liuottimeen, kuten etyyliasetaattiin ja tuloksena saatu seos neutralisoidaan natriumvetykarbonaatilla; orgaaninen kerros erotetaan sitten ja kuivataan kuivatusaineen avulla, kuten vedettömän magnesiumsulfaatin avulla; ; 20 liuotin tislataan sitten pois halutun tuotteen jättämiseksi. Tuote voidaan tarvittaes- •, sa edelleen puhdistaa tavanomaisin keinoin, esimerkiksi jälleenkiteyttämällä tai erilaisilla kromatografiatekniikoilla, joista huomattakoon preparatiivinen ohutker-. roskromatografia tai kolonnikromatografia.
: 25 Vaiheessa G4 valmistetaan kaavan (Va) mukainen yhdiste antamalla kaavan (XI) ; mukaisen diesteriyhdisteen reagoida kaavan R2aMgX ja/tai R3aMgX mukaisen ; Grignard reagenssin kanssa (jossa R2a, R3a ja X on määritelty kuten edellä).
Reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka kuvataan edellä reaktiokaavion B vai-30 heen B2 yhteydessä ja voidaan suorittaa käyttämällä samoja reagensseja ja reaktio-olosuhteita.
112941 84
Reaktiokaavio H: Nämä reaktiot valmistavat kaavojen (XHIa), (Xla) ja (Vila) mukaisia yhdisteitä, 5 joista jokaisessa R11 on vetyatomi, toisin sanoen kaavojen (XIII), (XI) ja (VII) mukaiset yhdisteet ja kaavan (Va) mukainen yhdiste, jotka ovat lähtöaineita, joita käytetään reaktiokaavioissa E, D, Aja vastaavasti B.
Vaiheessa Hl, joka on valinnainen vaihe, valmistetaan kaavan (XVIa) mukainen 10 yhdiste antamalla kaavan (XVI) mukaisen dinitriiliyhdisteen reagoida kaavan RUa-X mukaisen yhdisteen kanssa (jossa X on määritelty kuten edellä ja R1Ia on jokin niistä ryhmistä, jotka edellä määritelty ryhmälle R11, paitsi vetyatomi, emäksen läsnäollessa.
15 Esimerkkejä sopivista emäksistä ovat: alkalimetallihydridit, kuten litiumhydridi tai natriumhydridi; alkalimetallikarbonaatit, kuten natriumkarbonaatti tai kalium-karbonaatti; ja alkalimetallialkoksidit, kuten natriummetoksidi, natriumetoksidi tai kalium-t-butoksidi.
' 20 Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen liittyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: halogenisoidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai kloroformi; 25 eetterit, kuten tetrahydrofiiraani tai dioksaani; amidit, kuten dimetyyliformamidi tai dimetyyliasetamidi; ja ketonit, kuten asetoni tai metyylietyyliketoni. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa -0 °C - 120 °C, edullisemmin 20 °C - 80 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella 30 laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktiolämpötila ja käytettävien reagenssien ja liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä, että reaktio kuitenkin 112941 85 suoritetaan edellä olevissa edullisissa olosuhteissa 1-24 tuntia, edullisemmin 3-8 tuntia, kuitenkin yleensä riittää.
Kun reaktion on mennyt loppuun, haluttu tuote voidaan ottaa talteen reaktioseok-5 sesta tavanomaisin keinoin. Eräs sopiva talteenottomenettely käsittää esimerkiksi: lisätään vettä reaktioseokseen; uutetaan seos veteen sekoittuvalla orgaanisella liuottimella, kuten etyyliasetaatilla; pestä uute vedellä ja kuivataan se kuivatusai-neen avulla, kuten vedettömän magnesiumsulfaatin avulla; ja lopulta tislataan liuotin pois. Tuotetta voidaan tarvittaessa puhdistaa edelleen tavanomaisin kei-10 noin, esimerkiksi jälleenkiteyttämällä tai erilaisilla kromatografiatekniikoilla, joista huomattakoon preparatiivinen ohutkerroskromatografia tai kolonnikroma-tografia.
Vaiheessa H2 valmistetaan kaavan (XHIa) mukainen yhdiste antamalla kaavan 15 (XVIa) mukaisen dinitriiliyhdisteen reagoida kaavan R2aMgX mukaisen Grignard -reagenssin kanssa, jossa R2a ja X on määritelty kuten edellä tai pelkistävän aineen kanssa. Tämä reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka on kuvattu edellä reak-tiokaavion B vaiheessa B2 ja voidaan suorittaa käyttämällä samoja reagensseja ja ' reaktio-olosuhteita.
20
Kaavan (XHIa) mukaisen yhdisteen imidatsolyyliä suojaava ryhmä voidaan valinnaisesti poistaa käsittelemällä kaavan (XHIa) mukaista yhdistettä tavanomaisin keinoin, riippuen suojaryhmän laadusta, kaavan (XIII) mukaisen yhdisteen saamiseksi.
25 I »
Kun suojaryhmä esimerkiksi on trityyliryhmä tai alkoksimetyyliryhmä, se voidaan • _ poistaa antamalla suojayhdisteen reagoida hapon kanssa.
t
Esimerkkejä sopivista hapoista ovat: epäorgaaniset hapot, kuten kloorivetyhappo r * ’ 30 tai rikkihappo; ja orgaaniset hapot, kuten etikkahappo, muurahaishappo, trif- luorietikkahappo, metaanisulfonihappo tai p-tolueenisulfonihappo.
1 1 r' Π / 1
86 ! ί /: > 4 I
Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen liittyviin reagensseihin ja että se 5 kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: eetterit, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani; alkoholit, kuten metanoli tai etanoli; hapot, kuten etikkahappo; vesi; tai yhden tai useamman edellä olevan seos.
10 Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 0 °C - 120 °C, edullisemmin 10 °C - 100 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktiolämpötila ja käytettävien reagenssien ja liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä, että reaktio 15 kuitenkin suoritetaan edellä olevissa edullisissa olosuhteissa 30 minuuttia - 24 tuntia, edullisemmin 1-16 tuntia, kuitenkin yleensä riittää.
Kun reaktio on mennyt loppuun, haluttu yhdiste voidaan ottaa talteen reaktioseok-sesta tavanomaisin keinoin. Esimerkiksi yksi sopiva talteentottomenetelmä käsit-; 20 tää: liuottimen haihduttaminen ja tuotteen puhdistaminen jälleenkiteyttämällä tai : , kromatografialla; tai reaktiotuotteen neutralisoiminen heikolla emäksellä (kuten : . natriumvetykarbonaatilla), uuttaminen veteen sekoittumattomalla orgaanisella ; . liuottimella, kuten etyyliasetaatilla ja liuottimen poishaihduttaminen. Tuotetta voidaan tarvittaessa puhdistaa edelleen tavanomaisin keinoin, esimerkiksi jälleen-25 kiteyttämällä tai erilaisilla kromatografiatekniikoilla, joista huomattakoon prepa-; ratiivinen ohutkerroskromatografia tai kolonnikromatografia.
,,.,: Kun imidatsolyyliä suojaava ryhmä on aralkyyliryhmä, kuten bentsyyli- tai dife- ,;. nyylimetyyliryhmä, se voidaan poistaa katalyyttisellä hydrauksella. Reaktio on ‘ . 30 olennaisesti sama kuin se, joka on kuvattu edellä reaktiokaavion A vaiheen A2 112941 87 reaktion (i) yhteydessä, jossa karboksia suojaava ryhmä on aralkyyliryhmä ja voidaan suorittaa käyttämällä samoja reagensseja ja samoja reaktio-olosuhteita.
Vaiheessa H3 tuloksena saatu kaavan (XHIa) mukaisen karbonyyliyhdisteen anne-5 taan sitten reagoida kaavan R3aMgX mukaisen Grignard reagenssin kanssa, jossa R3a ja X on määritelty kuten edellä tai pelkistysaineen kanssa, kaavan (Xla) mukaisen yhdisteen saamiseksi. Tämä reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka on kuvattu edellä reaktiokaavion B vaiheen B2 yhteydessä ja voidaan suorittaa käyttämällä samoja reagensseja ja reaktio-olosuhteita.
10
Haluttaessa kaavan (Xla) mukaisen yhdisteen imidatsolyyliä suojaava ryhmä voidaan poistaa olennaisesti samanlaisella reaktiolla kuin se valinnainen reaktio, joka on kuvaattu edellä reaktiokaavion H vaiheessa H2, joka voidaan suorittaa käyttämällä samoja reagensseja ja reaktio-olosuhteita.
15
Vaiheessa H4 kaavan (XXII) mukainen karboksyylihappoyhdiste valmistetaan hydrolysoimalla jäljellä oleva syanoryhmä imidatsolirenkaan 5-asemassa. Reaktio voidaan suorittaa käyttämällä alkalimetallihydroksidia, kuten natriumhydroksidia, kaliumhydroksidia tai litiumhydroksidia inertissä liuottimessa (edullisesti vesi; , 20 alkoholi, kuten metanoli tai etanoli); eetteri, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani; * , ' tai kahden tai useamman edellä olevan liuottimen seos. Reaktio voi tapahtua laa jalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei ole kriittinen keksinnöl- < * le. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 0 °C - 120 °C, edulli- » semmin 20 °C - 100 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riip-; 25 puen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktiolämpötila ja käytettävien rea- : genssien ja liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä, että reaktio kuitenkin suoritetaan ; edellä olevissa edullisissa olosuhteissa 0,5-24 tuntia, edullisemmin 1-16 tuntia, ,: kuitenkin yleensä riittää. Reaktion mentyä loppuun reaktiotuote voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Esimerkiksi reaktioseos neutrali-30 soidaan lisäämällä mineraalihappoa, kuten kloorivetyhappoa; jos haluttu kaavan (XII) mukainen yhdiste on saostuma reaktioväliaineessa, se voidaan kerätä suo- 112941 88 dattamalla. Vaihtoehtoisesti haluttu yhdiste voidaan ottaa talteen seuraavalla tavalla: kun reaktioseos on neutralisoitu, liuotin tislataan pois ja jäännökselle tehdään kolonnikromatografia; vaihtoehtoisesti jäännös voidaan sekoittaa veteen ja veteen sekoitumattomaan orgaanisen liuottimen kanssa ja uuttaa orgaanisella liu-5 ottimella, jonka jälkeen uute kuivataan kuivatusaineen avulla, kuten vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja liuotin tislataan pois halutun tuotteen jättämiseksi. Tuotetta voidaan tarvittaessa puhdistaa edelleen tavanomaisin keinoin, esimerkiksi jälleenkiteyttämällä tai erilaisilla kromatografiatekniikoilla, joista huomattakoon preparatiivinen ohutkerroskromatografia tai kolonnikromatografia.
10
Vaiheessa H5, joka on valinnainen vaihe, valmistetaan kaavan (Va) mukainen yhdiste esteröimällä kaavan (XXII) mukainen karboksyylihappoyhdiste, jonka jälkeen valinnaisesti seuraa imidatsolyyliryhmän suojanpoisto. Tämä esteröinti-reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka on edellä kuvattu reaktiokaavion A vai-15 heen A2 reaktion (ii) yhteydessä ja valinnainen suojanpoisto on olennaisesti sama kuin reaktiokaavion H vaihe H2 ja kumpikin voidaan suorittaa käyttää samoja reagenssej aja reaktio-olosuhteita.
' Vaiheessa H6 kaavan (XXIII) mukainen yhdiste valmistetaan hydrolysoimalla 20 kaavan (XHIa) mukainen yhdiste. Tämä reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka on kuvattu edellä reaktiokaavion H vaiheen H4 yhteydessä ja voidaan suorittaa käyttämällä samoj a reagenssej aja reaktio-olosuhteita.
Vaiheessa H7 kaavan (Vila) mukainen yhdiste valmistetaan esteröimällä kaavan 25 (XXIII) mukainen yhdiste. Tämä reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka on kuvattu edellä reaktiokaavion H vaiheen H5 yhteydessä ja voidaan suorittaa käyttämällä samoj a reagenssej aja reaktio-olosuhteita.
Haluttaessa kaavan (Vila) mukaisen yhdisteen imidatsolyyliä suojaava ryhmä 30 voidaan poistaa olennaisesti samalla reaktiolla kuin se valinnainen reaktio, joka 112941 89 on kuvattu edellä reaktiokaavion H vaiheen H2 yhteydessä, joka voidaan suorittaa käyttämällä samoja reagensseja ja reaktio-olosuhteita.
Vaiheessa H8 kaavan (Va) mukainen yhdiste valmistetaan antamalla kaavan 5 (Vila) mukaisen yhdisteen reagoida Grignard reagenssin ja/tai pelkistävän aineen kanssa ja sitten valinnaisesti poistamalla imidatsolyyliryhmän suoja. Tämä reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka on kuvattu edellä reaktiokaavion B vaiheen B2 yhteydessä ja valinnainen suojanpoisto on sama kuin on kuvattu reaktiokaavion H vaiheen H2 yhteydessä ja kumpikin voidaan suorittaa käyttämällä samoja rea-10 gensseja ja reaktio-olosuhteita.
Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet voivat muodostaa suoloja. Näiden suolojen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että kun ne on tarkoitettu terapeuttiseen käyttöön, ne ovat farmaseuttisesti hyväksyttäviä. Kun ne on 15 tarkoitettu ei-terapeuttisiin käyttöihin, esimerkiksi väliaineiksi muiden ja mahdollisesti aktiivisempien yhdisteiden valmistukseen, tämäkään rajoitus ei päde. Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet voivat muodostaa suoloja emästen kanssa. Esimerkkejä sellaisista suoloista ovat: suolat alkalimetallin kanssa, kuten natrium, :, kalium ja litium; suolat maa-alkalimetallin kanssa, kuten barium tai kalsium; suo- ; 20 lat jonkun muun metallin kanssa, kuten magnesium tai alumiini; orgaaniset emäs- . suolat, kuten suola disykloheksyyliamiinin kanssa, guadiniinin tai trietyyliamiinin kanssa; ja suolat emäksisen aminohapon kanssa, kuten lysiinin tai arginiinin. Esillä olevan keksinnön mukainen yhdiste sisältää myös emäksisen yhmän molekyylissään ja voi siksi muodostaa happoadditiosuoloja. Esimerkkejä sellaisista happo-25 additiosuoloista ovat: suolat mineraalihappojen kanssa, varsinkin vetyhalo-geenihapot (kuten fluorivetyhappo, bromivetyhappo, jodivetyhappo tai kloorive-tyhappo), typpihappo, hiilihappo, rikkihappo tai fosforihappo; suolat alempien alkyylisulfonihappojen kanssa, kuten metaanisulfonihappo, trifluorimetaanisulfo-nihappo tai etaanisulfonihappo; suolat aryylisulfonihappojen kanssa, kuten bent-30 seenisulfonihappo tai p-tolueenisulfonihappo; suolat orgaanisten karboksyylihap-pojen kanssa, kuten etikkahappo, fumaarihappo, viinihappo, oksaalihappo, male- 112941 90 iinihappo, omenahappo, sukkiinihappo tai sitruunahappo; ja suolat aminohappojen kanssa, kuten glutamiinihappo tai aspartiinihappo. Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi käsittelemällä hapolla tai emäksellä tavanomaisin keinoin, kuten alalla hyvin tiedetään.
5
Esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuilla yhdisteillä on erinomainen ehkäisevä vaikutus kohonneeseen verenpaineeseen, jonka on aiheuttanut angiotensiini II, ja ovat siksi äärimmäisen käyttökelpoisia verenkiertosairauksien ennaltaehkäisyssä tai hoidossa verenpainelääkkeenä tai hoitolääkkeenä 10 sydänsairauksissa.
Niiden biologisen vaikutus määriteltiin seuraavalla kokeella.
Ali reseptoria estävän aktiivisuuden arviointi inhiboimalla verenpainetta 15 kohottavaa vastetta angiotensiini II:lie
Jokaisen yhdisteen biologinen aktiivisuus arvioitiin määrittelemällä se annos, joka vaadittiin inhiboimaan verisuonen sisäisen angiotensiini II:n aiheuttama verenpainetta kohottava vaste viidelläkymmenellä prosentilla (ID50) rotissa. Wister-I ’ 20 Imamichi urosrotat, joista jokainen painoi 300-400 g, nukutettiin vatsaontelon j sisäisellä ruiskeella 100 mg/kg natriumtiobutabarbitaalia [Inactin (tavaramerkki)] : ja kaksi kanyyliä asetettiin: yksi reisivaltimoon verenpaineen mittaamiseksi ja : toinen reisilaskimoon lääkkeiden ruiskuttamiseksi. Viisikymmentä ng/kg an- ' giotensiini II:ta annosteltiin verisuonen sisäisesti noin 10 minuutin väliajoin ja 25 verenpaineen nousu (normaalisti noin 50 mmHg) havaittiin. Kun angiotensiini H:lie saatiin vakiosuuruiset verenpainetta kohottavat vasteet, annosteltiin testiyh-diste verisuonen sisäisesti. Kahden minuutin jälkeen ruiskutettiin taas angiotensii-; ni II:ta ja testiyhdisteen inhiboiva vaikutus arvioitiin. Verenpainetta kohottavan angiotensiini II:n vasteen prosentuaalisia inhibointeja progressiivisesti lisäämällä 30 testiyhdistettä käytettiin IDso-arvon laskemiseen. Angiotensiini II:ta käytettiin ; tässä testissä liuotettuna 0,5-%:iseen naudan seerumialbumiiniin (BSA) ja testiyh- 112941 91 disteet liuotettiin 100-%:iseen dimetyylisulfoksidiin (DMSO). Taulukko 7 näyttää näin määritellyt IDso-arvot.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden lisäksi (jotka tä-5 män jälkeen tunnistetaan jollakin seuraavien esimerkkien numerolla, jotka kuvaavat niiden valmistusta) toteutimme saman kokeen myös käyttämällä tekniikan tason yhdistettä (tunnistetaan taulukossa "yhdisteenä A", joka on 2-[4-(2-butyyli-5-kloori-4-kloorimetyyli-imidatsoli-l-yylimetyyli)fenyyli]bentsoehappo, joka on esitetty Euroopan patenttijulkaisun n:o 253 310 esimerkissä 118.
10
Taulukko 7
Testiyhdiste ID50 (mg/kg, v.s.) (Yhdiste esimerkistä n:o) _5__022_ 11 0,25_ 36 0,0062_ _39__010______ 41 0,0063 44 0,0082_ _45__019_ . 46__018_ : 48 0,064 55 0,23_ _59__0,066_ 60 0,134_ 74 0,036_ 75 0,11_ _76__0,022______ _A__3I3_
Lisäksi suoritettiin vertailevia kokeita dokumentin EP-A 324 377 lähimmän tunnetun tekniikan mukaisilla yhdisteillä edellä kuvatulla testausmenettelyllä. Aktii-15 visuustulokset näille kuudelle testatulle yhdisteelle ja neljälle vaatimuksen 1 mu- 112941 92 kaiselle yhdisteelle esimerkeistä 36, 39, 41 ja 44 on esitetty seuraavassa taulukossa 8.
Taulukko 8 _______ _ mukaiset yhdisteet jj1 |
Ra^ i CH2
V" N_N
λν
kA H
Yhdiste R® [r^ [r2 TlD^ ____(mg/kg.i.v.)
Esimerkki 25IA Pr Cl COOH 0,04
Esimerkki 252 Bu Cl COOH 0,10
Esimerkki 265A Pr CF3 COOH 0,02
Esimerkki 265C Pr_C2F5_COOH_0J0_
Esimerkki 329 Pr COOH_COOH 0,031 . Esimerkki 335 Pr_COOH_CH2OH 1,7 , Esillä olevan kek- Rb
sinnön mukaiset N-Y
yhdisteet 1 JL
Ra/ N COOH
CH2
N-N
li ti ρΛτ
Yhdiste 17 [r5 [7¾ ___(mg/kg.i.v.)_
Esimerkki 36 Pr CH2OH 0,0062
Esimerkki 39 Bu CH2OH 0,010
Esimerkki 41 Pr CH(CH3)OH 0,0063
Esimerkki 44 Bu_CH(CH3)OH_ 0,0082 112941 93
Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan annostella esimerkiksi suun kautta tablettien, kapseleiden, rakeiden, pulvereiden, siirappien tai vastaavien muodossa tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti ruiskuttamalla, lääkepuikkojen 5 muodossa tai vastaavasti. Nämä farmaseuttiset valmisteet voidaan tuottaa tavanomaisella tavalla käyttämällä apuaineita, jotka ovat yleisesti tunnettuja alalla, kuten laimentimet, sideaineet, hajotusaineet, voiteluaineet, stabilointiaineet, koqaus-aineet ja vastaavat. Vaikka annos saattaa vaihdella riippuen potilaan oireista ja iästä, sairauden luonteesta ja vakavuusasteesta tai häiriöstä ja annostelureitistä ja 10 tavasta, kun kyseessä on suun kautta tapahtuva annostelu aikuiselle ihmispotilaal- le, esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet normaalisti annostellaan päivittäisenä annoksena 1-1000 mg, edullisesti 5-300 mg, joko yksittäisenä annoksena tai jaettuina annoksina esimerkiksi kaksi tai kolme kertaa päivässä; suonensisäisen ruiskutuksen tapauksessa 0,1-100 mg:n annos, edullisesti 0,5-30 mg:n annos, voi-15 daan annostella 1 -3 kertaa päivässä.
Keksintöä kuvataan vielä seuraavien esimerkkien avulla, jotka tuovat esiin keksinnön mukaisten eri yhdisteiden valmistuksen. Joidenkin lähtöaineiden valmistus, joita käytetään näissä esimerkeissä, on esitetty sen jälkeisissä valmis-'/·' 20 tusesimerkeissä.
; ESIMERKKI 1
Metyyli-1 - [(2 '-t-butoksikarbonyyIibifenyyli-4-yyIi)metyy li] -2-butyyli-4-25 hydroksimetyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti (Yhdiste n:o 1-94) 1(a) Dimetyyli-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyIi-4-yyIi)metyyli]-2-butyyli-imidatsoli-4,5-dikarboksylaatti 30 Natriummetoksidiliuos, joka valmistettiin 0,69 g:sta natriumia ja 40 ml:sta me-tanolia lisättiin liuokseen, joka sisäksi 7,2 g dimetyyli-2-butyyliimidatsoli-4,5- 112941 94 dikarboksylaattia (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 4) 40 rnlissa metanolia ja tuloksena saatu seos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös sekoitettiin bentseeniin ja seos väkevöitiin tislaamalla alennetussa paineessa. Kun tämä toimenpide oli toistettu kolme kertaa, näin saatu 5 kiinteä aine liuotettiin 72 mkaan Ν,Ν-dimetyyliasetamidia. Liuos, joka sisälsi 10,41 g t-butyyli-4'-bromimetyylibifenyyli-2-karboksylaattia 100 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia, lisättiin sitten pisara kerrallaan tuloksena saatuun liuokseen. Reaktioseosta sekoitettiin sitten huoneen lämpötilassa 1 tunnin ajan ja lämpötilassa 50-55 °C 2 tunnin ajan. Tämän jälkeen se sekoitettiin etyyliasetaattiin ja 10 veteen ja etyyliasetaattikerros erotettiin ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla; liuos poistettiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä etyyliasetaatin ja heksaanin välistä 1:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 15,1 g otsikkoyhdistettä kumin muodossa.
15
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,90 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,26 (9H, tripletti); 1,1-2,0 (4H, multipletti); : 20 2,70 (2H, tripletti, J = 7 Hz); : 3,81 (3H, singletti); 3,90 (3H, singletti); : 5,47 (2H, singletti); 6,95-7,85 (8H, multipletti).
: V 25 : 1(b) Metyyli-l-[(2'-t-butoksikarbonyyIibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4- hydroksimetyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti . 1, 42 ml di-isobutyylialumiinihydridiä (1,5 M liuoksena tolueenissa) lisättiin pisara 30 kerrallaan lämpötilassa välillä -20 °C ja -15 °C liuokseen, joka sisälsi 16,0 g di-metyyli-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-imidatsoli- 112941 95 4,5-dikarboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] 200 ml:aan tetrahydrofuraania ja tuloksena saadun seoksen annettiin seistä lämpötilassa 0- 5 °C 16 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos sekoitettiin ammoniumkloridin ja etyy-5 liasetaatin vesiliuokseen ja sekoitettiin sitten 1 tunnin ajan. Tämän jälkeen saostumat poistettiin suodattamalla. Etyyliasetaattikerros erotettiin sitten ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin sitten kolonnikromatografialla silikageelin läpi, käyttämällä etyyliasetaattia eluenttina, jolloin saatiin 12,0 g otsikko yhdistettä 10 kiteinä, joiden sulamipiste oli 99 °C.
Ydinmagneettinenresnonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,90 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,20 (9H, singletti); 15 3,1-2,0 (4H, multipletti); 2,69 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 3,55 (1 H, leveä singletti); 3,78 (3H, singletti); V, · 4,84 (2H, dubletti, J = 5 Hz); • > ·: 20 5,60 (2H, singletti); ‘ "· 6,95-7,9 (8H, multipletti).
: ESIMERKKI 2 25 Etyyli-l-[(2,-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyIi-4-hydroksimetyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti (Yhdiste n:o 1-95) 2(a) Dietyyli-l-[(2'-t-butoksikarbonyyIibifenyyli-4-yyli)metyyIi]-2-butyyli-imidatsoli-4,5-dikarboksylaatti v': 30 112941 96
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 1(a), mutta käyttämällä 8,0 g dietyyli-2-butyyli-imidatsoli-4,5-dikarboksulaattia (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 3) ja 10,41 g t-butyyli-4'-bromibifenyyli-2-karboksylaattia, saatiin 15,4 g otsikko yhdistettä kumin muodossa.
5
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13) δ ppm: 0,90 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,1-2,0 (4H, multipletti); 1.24 (9H, singletti); 10 1,26 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1.39 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 2,72 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 4,28 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 4.40 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 15 5,50 (2H, singletti); 7.0- 7,9 (8H, multipletti).
2(b) Etyyli-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-,: hydroksimetyyli-imidatsoli-5-karboksyIaatti 20 ; Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 1(b), mutta käyttä mällä 1,50 g dietyyli-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-: butyyli-imidatsoli-4,5-dikarboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] ja 3,9 ml di-isobutyylialumiinihydridiä (1,5 M liuoksena tolueenissa), 25 saatiin 1,1 g otsikkoyhdistettä kumin muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,90 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1.24 (9H, singletti); 30 1,30 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1.1- 2,0 (4H, multipletti); 112941 97 2,68 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 3,60 (1H, leveä singletti); 4,24 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 4,84 (2H, singletti); 5 5,57 (2H, singletti); 6,9-7,85 (8H, multipletti).
ESIMERKKI 3 10 Metyyli-2-butyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-hydroksimetyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti (Yhdiste n:o 1-5)
Liuos, joka sisälsi 0,36 g metyyli-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-hydroksimetyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia (valmis-15 tettu kuten on kuvattu esimerkissä 1) 4 ml:ssa kloorivedyn 4 N liuosta dioksaanis-sa annettiin seistä huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos väke-vöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja jäännös trituroitiin etyyliasetaatilla kiteiden saamiseksi, jotka kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 0,35 g otsikko-. yhdistettä vetykloridinsa muodossa, jonka sulamispiste oli 192-195 °C (hajoami- : 20 sen myötä).
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 0,81 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 25 1,22-1,35 (2H, multipletti); 1,43-1,56 (2H, multipletti); 3,00 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 3,82 (3H, singletti); 4,81 (2H, singletti); 30 5,77 (2H, singletti); 7,18-7,75 (8H, multipletti).
112941 98 ESIMERKKI 4 l-[(2'-t-ButoksikarbonyyIibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-hydroksimetyyli-imidatsoli-5-karboksyylihappo (Yhdiste n:o 1-96) 5
Liuos, joka sisälsi 2,01 g litiumhydroksidimonohydraattia 97 mkssa vettä, lisättiin liuokseen, joka sisälsi 4,78 g metyyli-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-hydroksimetyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia (valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 1) 48 mkssa dioksaania ja tuloksena saatua 10 seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tunnin ajan. Tämän jälkeen reak-tioseos vapautettiin dioksaanista tislaamalla alennetussa paineessa ja 47,6 ml 1 N vesipitoista kloorivetyhappoa lisättiin vesijäännökseen. Kiteet, jotka saostuivat, kerättiin suodattamalla ja pestiin sitten vedellä ja dietyylieetterillä mainitussa järjestyksessä, jolloin saatiin 4,26 g otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 187 °C 15 (hajoamisen myötä).
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,85 (3H, tripletti, J = 7 Hz); * (: 1,24 (9H, singletti); i ’ 20 1,1-1,9 (4H, multipletti); ; 2,80 (2H, tripletti, J = 7 Hz); : 5,05 (2H, singletti); : 5,93 (2H, singletti); ' 7,0-7,85 (8H, multipletti).
25 ESIMERKKI 5 : 2-Butyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-hydroksimetyyli- ’ imidatsoli-5-karboksyyIihappo (Yhdiste n:o 1-2) 30 112941 99
Liuos, joka sisälsi 0,12 g l-[(2't'butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-hydroksimetyyli-imidatsoli-5-karboksyylihappoa (valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 4) 2 ml:ssa liuosta, joka sisälsi 4 N kloorivetyä dioksaanissa, annettiin seistä huoneen lämpötilassa 5 tuntia ja sitten liotin poistettiin tislaamalla 5 alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös trituroitiin etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 0,11 g otsikkoyhdistettä kloorivedyn muodossa, jonka sulamispiste oli 130-140 °C (pehmenemisen myötä).
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi 10 δ ppm: 0,80 (3H, tripletti, J = 7 Hz), 1,2-1,33 (2H, multipletti); 1,4-1,53 (2H, multipletti); 2,98 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 15 4,84 (2H, singletti); 5,81 (2H, singletti); 7,17-7,74 (8H, multipletti).
« ; . ESIMERKKI 6 20
PivaloyylioksimetyyH-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyIi-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-hydroksimetyyli-imidatsoli-5-karboksyIaatti (Yhdiste n:o 1-97) 350 mg kaliumkarbonaattia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 552 mg l-[(2'-t-25 butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-hydroksimetyyli-: imidatsoli-5-karboksyylihappoa (valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 4) ja .. ; 220 mg pivaloyylioksimetyylikloridia 7 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia ja tulok- •; · sena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5 tunnin ajan. Tämän jälkeen . L reaktioseos sekoitettiin etyyliasetaatilla ja vedellä ja etyyliasetaattikerros erotettiin ’ . 30 ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla; liuotin poistettiin sitten tis laamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonni- 112941 100 kromatografialla silikageelin läpi käyttämällä etyyliasetaattia eluenttina, jolloin saatiin 0,62 g otsikkoyhdistettä siirapin muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 5 0,91 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,18 (9H, singletti); 1,21 (9H, singletti); 1,1-2,0 (4H, multipletti); 2,72 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 10 3,35 (1H, leveä); 4,85 (2H, dubletti, J = 5 Hz); 5,61 (2H, singletti); 5,90 (2H, singletti); 6,95-7,9 (8H, multipletti).
15 ESIMERKKI 7
Pivaloyylioksimetyyli-2-butvyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4- • < » •' hydroksimetyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti (Yhdiste n:o 1-98) y 20
Liuos, joka sisälsi 0,62 g pivaloyylioksimetyyli-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibife-nyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-hydroksimetyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia (valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 6) 10 ml:ssa kloorivedyn 4 N liuosta dioksaanissa, annettiin seistä huoneen lämpötilassa 4 tunnin ajan, jonka jälkeen se 25 väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Siirappimainen jäännös sekoitettiin dietyylieetteriin ja sitten liuotin poistettiin dekantoimalla ja jäännös kuivattiin in vacuo, jolloin saatiin 0,46 g otsikkoyhdisteen kloorivetyä pulverin muodos-, sa.
30 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,85 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 101 1 12941 1,19 (9H, singletti); 1,25-1,45 (2H, multipletti); 1,65-1,80 (2H, multipletti); 2,99 (2H, trip letti, J = 7 Hz); 5 5,01 (2H, singletti); 5,70 (2H, singletti); 5,89 (2H, singletti); 7,05-7,97 (8H, multipletti).
10 ESIMERKKI 8
Metyyli-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-(metoksimetyyli)imidatsoli-5-karboksyIaatti (Yhdiste n:o 1-99) 15 0,057 g natriumhydridiä (55 % p/p dispersiona mineraaliöljyssä) lisättiin liuokseen, joka sisälsi 0,478 g metyyli-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)- metyyli]-2-butyyli-4-hydroksimetyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia (valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 1) 5 mkssa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuutin ajan. Tämän jälkeen ' 20 0,125 ml jodimetaania lisättiin ja reaktioseosta sekoitettiin lämpötilassa 50 °C 3 tuntia. Reaktioseosta sekoitettiin sitten etyyliasetaatilla ja vedellä. Etyyliasetaatti-kerros erotettiin ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla; liuotin pois-’ tettiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös puhdistet tiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä etyyliasetaatin ja mety-, 25 leenikloridin välistä 1:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 0,30 g otsikkoyh- distettä kumin muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,90 (3H, tripletti, J = 7 Hz); I 30 1,24 (9H, singletti); 1,1-2,0 (4H, multipletti); 112941 2.71 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 3,46 (3H, singletti); 3,80 (3H, singletti); 4,68 (2H, singletti); 5 5,60 (2H, singletti); 6,9-7,9 (8H, multipletti).
ESIMERKKI 9 10 Metyyli-2-butyyli-l-[(2,-karboksibifenyyli-4-yyIi)metyyli]-4-(metoksimetyy-li)-imidatsoli-5-karboksylaatti (Yhdiste n:o 1-121)
Liuoksen, joka sisälsi 0,30 g metyyli-l-[(2’-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-(metoksirnetyyli)imidatsoli-5-karboksylaattia (valmis-15 tettu kuten on kuvattu esimerkissä 8) 3 ml:ssa kloorivedyn 4 N liuosta dioksaanis-sa, annettiin seistä huoneen lämpötilassa 5 tunnin ajan, jonka jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Siirappimainen jäännös trituroitiin di-etyylieetterissä ja kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 0,26 g otsikkoyhdistettä kloorivedyn muodossa, jonka sulamispiste oli 106-110 °C (pehmenemisen myö-20 tä).
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu sulfoksidi) δ ppm: 0,81 (3H, tripletti, H - 7 Hz); 1,2-1,35 (2H, multipletti); 25 1,45-1,6 (2H, multipletti); 2,97 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 3,39 (3H, singletti); 3,82 (3H, singletti); 4.72 (2H, singletti); 30 5,75 (2H, singletti); 7,16-7,74 (8H, multipletti).
112941 103 ESIMERKKI 10 (ei kuulu keksinnön piiriin) 2-Butyy Ii-1 - [(2 '-karboksibifenyy Ii-4-yyli)metyyIi]-4-[(l -hydroksi-1 -metyyli)-etyyli]imidatsoli-5-karboksyylihappo (Yhdiste n:o 1-31) 5 10(a) l-[(2'-t-Butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-5-syano-4-[(1 -hydroksi-1 - metyyli) etyyli] -imidatsoli 48 mg natriumhydridiä (55 % p/p dispersiona mineraaliöljyssä) lisättiin huoneen 10 lämpötilassa ja typpiatmosfäärissä samalla sekoittaen liuokseen, joka sisälsi 207 mg 2-butyyli-5-syano-4-[(l-hydroksi-l-metyyli)etyyli]imidatsolia (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 7) 10 ml:ssa Ν,Ν- dimetyyliasetamidia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia; tämän jälkeen 347 mg t-butyyli-4'-bromimetyylibifenyyli-2-karboksylaattia lisättiin. 15 Reaktioseosta sekoitettiin sitten huoneen lämpötilassa 2 tunnin ajan, jonka jälkeen se kaadettiin jään ja natriumkloridin seokseen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute kuivattiin vedettömän magensiumsulfaatin avulla ja väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin öljymäinen raakatuote. Tämä puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä heksaanin ja etyyliasetattin 20 välistä 1:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 462 mg otsikkoyhdistettä.
Ydinmagneettinenresonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,90 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,1-2,1 (4H, multipletti); 25 1,21 (9H, singletti); 1,61 (6H, singletti); 2,70 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 3,40 (1H, singletti); 5,22 (2H, singletti); ' ’ 30 7,0-8,0 (8H, multipletti).
112941 104 10(b) 2-Butyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-5-syano-4-[(l-hyd-roksi-l-metyyli)etyyli]imidatsoIi
Liuoksen, joka sisälsi 462 mg l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-5 2-butyyli-5-syano-4-[(l-hydroksi-l-metyyli)etyyli]imidatsolia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] 10 ml:ssa kloorivedyn 4 N liuosta dioksaanissa, annettiin seistä yön yli huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioseos väkevöi-tiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja konsentraatti liuotettiin metyleenik-loridiin. Suodos, joka kerääntyi, kerättiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saa-10 tiin 457 mg otsikkoyhdisteen kloorivetyä värittömän pulverin muodossa, jonka sulamispiste oli 209-210 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 15 0,85 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,0-1,8 (4H, multipletti); 1,58 (6H, singletti); 3,00 (2H, tripletti, J = 7 Hz); : 5,51 (2H, singletti); 20 7,1-8,0 (8H, multipletti).
10(c) 2-Butyyli-l-[(2,-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-[(l-hydroksi-l-me-tyyli)etyyli]imidatsoli-5-karboksyylihappo 25 Liuosta, joka sisälsi 314 mg 2-butyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-5-syano-4-[(l-hydroksi-l-metyyli)etyyli]imidatsolikloorivetyä [valmistettu kuten on ;' kuvattu vaiheessa (b) edellä] liuoksessa, joka sisälsi 460 mg natriumhydroksidia 5 ml.ssa vettä, sekoitettiin öljyhauteessa, jota pidettiin lämpötilassa 100 °C 5 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytettiin ja sen pH säädettiin arvoon 3-4 t. > 30 lisäämällä 1 N vesipitoista kloorivetyhappoa. Väritön suodos, joka kerääntyi, ke- 112941 105 rättiin suodattamalla ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla, jolloin saatiin 244 mg otsikko yhdistettä, jonka sulamispiste oli 139-141 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) 5 δ ppm: 0,86 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,0-1,9 (4H, multipletti); 1,60 (6H, singletti); 2,66 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 10 5,70 (2H, singletti); 6,9-7,9 (8H, multipletti).
ESIMERKKI 11 15 2-Butyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksietyyli)imidat- soli-5-karboksyylihappo (Yhdiste n:o 1-25) 11(a) 4-Asetyyli-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyIi-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-5-syanoimidatsoli 20 0,87 g kaliumkarbonaattia ja 2,4 g t-butyyli-4'-bromimetyylibifenyyli-2-karboksy-, laattia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 1,2 g 4-asetyyli-2-butyyli-5- . syanoimidatsolia (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkeissä 5) 12 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen 25 lämpötilassa 3 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseosta laimennettiin 100 ml:11a etyy- ; yliasetaattia ja pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella. Vesikerros uu- ; tettiin jälleen kerman : 50 mklla etyyyliasetaattia ja yhdistetyt uutteet pestiin natriumkloridin kyllästetyllä 7, vesiliuoksella. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja tuloksena 30 saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä 112941 106 heksaanin ja etyyliasetattin välistä 1:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 1,31 g otsikko yhdistettä.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 5 0,93 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,1-2,1 (4H, multipletti); 1,23 (9H, singletti); 2,58 (3H, singletti); 2,75 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 10 5,32 (2H, singletti); 7.0- 8,0 (8H, multipletti).
11 (b) 4-Asetyyli-2-butyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-5-syano-imidatsoli 15
Liuoksen, joka sisälsi 1,3 g 4-asetyyli-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-5-syanoimidatsolia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] 30 mh.ssa kloorivedyn 4 N liuosta dioksaanissa, annettiin seistä huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen se väkevöitiin haihduttamalla alennetussa pai-20 neessa. Konsentraatti puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä metyleenikloridin ja metanolin välistä 1:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin väritön amorfinen kiinteä aine. Kiinteä aine trituroitiin heksaanissa, kerättiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,1 g otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli yli 55 °C (pehmenemisen myötä).
25
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,84 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1.0- 2,0 (4H, multipletti); 2,54 (3H, singletti); 30 2,66 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 5,17 (2H, singletti); 107 1 12941 6,8-7,0 (8H, multipletti).
11(c) 2-Butyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyIi)metyyIi]-5-syano-4-(l-hydrok-sietyyli)imidatsoli 5 68 mg natriumboorihydridiä lisättiin liuokseen, joka sisälsi 718 mg 4-asetyyli-2-butyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-5-syanoimidatsolia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (b) edellä] seoksessa, joka sisälsi 20 ml isopropanolia ja 10 ml etanolia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 10 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseoksen pH säädettiin arvoon 3 lisäämällä 1 N vesipitoista kloorivetyhappoa, jonka jälkeen liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös sekoitettiin metyleenikloridin ja veden kanssa ja me-tyleenikloridikerros erotettiin. Vesikerros uutettiin kolme kertaa mety-leenikloridillaja yhdistetyt uutteet kuivattiin ja väkevöitiin haihduttamalla alenne-15 tussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös liuotettiin 10 mkaan etyyliasetaattia ja annettiin seistä huoneen lämpötilassa. Kiinteä aine, joka sitten otettiin talteen, kerättiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 398 mg otsikkoyhdistettä värittömän pulverin muodossa, jonka sulamispiste oli 200-201 °C.
20
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: : 0,88 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1.0- 2,0 (4H, multipletti); 1,54 (3H, dubletti, J = 7 Hz); 25 2,68 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 4,91 (1H, kvartetti, J = 7 Hz); 5,21 (2H, singletti); 7.0- 8,0 (8H, multipletti).
30 11(d) 2-Butyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyIi]-4-(l-hydroksietyyli)- imidatsoIi-5-karboksyylihappo 112941 108
Seosta, joka sisälsi 300 mg 2-butyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-5-syano-4-(l-hydroksietyyli)imidatsolia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (c) edellä] ja 3 ml natriumhydroksidin 1 N vesiliuosta sekoitettiin öljyhauteessa lämpötilassa 80 °C 3 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytettiin ja tehtiin sitten 5 lievästi happamaksi kloorivetyhapolla; se uutettiin sitten neljä kertaa, joka kerta 30 mklla metyleenikloridia. Yhdistetyt uutteet kuivattiin ja väkevöitiin kuivaksi haihduttamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin amorfinen kiinteä aine. Tämä kiinteä aine puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä metyleenikloridin ja metanolin välistä 10:1 - 3:1 tilavuusseosta eluenttina. Kiinteä 10 aine, joka saatiin eluaatista, trituroitiin dietyylieetterissä. Tuloksena saatu pulveri kerättiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 72,3 mg otsikkoyhdistettä värittömän pulverin muodossa, jonka sulamispiste oli 168-170 °C (pehmeneminen yli 140 °C).
15 Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) <5 ppm: 0,84 (3H, tripletti, J = 7 Hz); : ’; 1,0-2,0 (4H, multipletti); ;· 1,52 (3H, dubletti, J = 7 Hz); j 20 2,3-2,8 (2H, overlapped with a peak of dimethyl sulfoxide);Päivi käännätkö!!! ; ’; 4,93 (1H, kvartetti, J = 7 Hz); • 5,60 (2H, leveä singletti); 6,8-7,8 (8H, multipletti).
25 ESIMERKKI 12 : 2-Butyyli-l-[(2'-karboksibifenyyIi-4-yyli)metyyli]-4-(a-hydroksibentsyyli)- ; imidatsoli-5-karboksyylihappo (Yhdiste n:o 1-80) 30 12(a) 4-Bentsoyyli-l-[(2'-t-butoksikarbonyyIibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2- butyyIi-5-syanoimidatsoIi 112941 109
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 1(b), mutta käyttämällä 1,27 g 4-bentsoyyli-2-butyyli-5-syanoimidatsolia (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 6), 1,74 g t-butyyli-4'-bromimetyylibifenyyli-2-karboksylaattia, 0,69 g kaliumkarbonaattia ja 20 ml Ν,Ν-dimetyyliasetamidia ja 5 sitten puhdistamalla tuote kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin 2:1 tilavuusseosta eluenttina, saatiin 2,1 g otsikkoyh-distettä.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 10 0,93 (3H, trip letti, J = 7 Hz); 1,0-2,1 (4H, multipletti); 1,23 (9H, singletti); 2,79 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 5,38 (2H, singletti); 15 7,1-8,0 (11H, multipletti); 8,3-8,7 (2H, multipletti).
12(b) l-[(2'-t-Butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyIi-5-syano-4-(a-hydroksibentsyyli)imidatsoli : 20 ’ 50,5 mg natriumboorihydridiä lisättiin liuokseen, joka sisälsi 691 mg 4- bentsoyyli-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-5-syanoimidatsolia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] 10 mkssa etanolia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunnin ajan. 25 Reaktioseos neutralisoitiin sitten vesipitoisella kloorivetyhapolla, jonka jälkeen se ; sekoitettiin etyyliasetaatin ja natriumkloridin kyllästetyn vesiliuoksen kanssa.
. Etyyliasetaattikerros erotettiin, kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ; ja väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin kolon- nikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin välis-30 tä 1:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 589 mg otsikko yhdistettä vedettömän amorfisen kiintoaineen muodossa.
112941 no
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,89 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1.0- 2,0 (4H, multipletti); 2,68 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 5 5,18 (2H, singletti); 5,89 (1H, singletti); 7.0- 8,0 (13H, multipletti).
12(c) 2-ButyyIi-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-5-syano-4-(a-hydrok-10 sibentsyyli)imidatsoli
Liuoksen, joka sisälsi 589 mg l-[(2'-t'-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-5-syano-4-(a-hydroksibentsyyli)imidatsolia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (b) edellä] 20 mlrssa kloorivedyn 4 N liuosta dioksaa-15 nissa, annettiin seistä huoneen lämpötilassa yön yli ja väkevöitiin sitten haihduttamalla alennetussa paineess. Jäännös trituroitiin heksaanissa ja kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 493 mg otsikkoyhdisteen kloorivetyä värittömän pulverin muodossa, jonka sulamispiste oli 95-97 °C (pehmenemisen myötä).
20 Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) • δ ppm: : 0,88 (3H, tripletti, J = 7 Hz); ; 1,0-2,0 (4H, multipletti); • 3,00 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 25 5,47 (2H, singletti); 6,09 (1H, singletti); 7.0- 8,0 (13H, multipletti).
• 12(d) 2-Butyyli-1 - [(2 '-karboksibifenyyli-4-yyli)metyy li]-4-(a-hydroksibent- ; 30 syyIi)imidatsoli-5-karboksyylihappo 111 Ί Ί " o h
1 ιδ>Η I
Seosta, joka sisälsi 450 mg 2-butyyh-l-[(2’-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-5-syano-4-(a:-hydroksibentsyyli)imidatsolikloorivetyä [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (c) edellä] ja 20 ml natriumhydroksidin 1 N vesiliuosta sekoitettiin öljy-hauteessa, joka pidettiin lämpötilassa 100 °C 7 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos 5 jäähdytettiin ja sen pH säädettiin arvoon 3-4 kloorivetyhapon lisäyksellä. Tuloksena saatu väritön seos kerättiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 331 mg otsikkoyhdistettä värittömän pulverin muodossa, jonka sulamispiste oli 192-194 °C.
10 Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 0,80 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,0-2,0 (4H, multipletti); 2,69 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 15 5,69 (2H, singletti); 6,32 (1 H, singletti); 6,9-7,9 (13H, multipletti).
:. ESIMERKKI 13 (ei kuulu keksinnön piiriin) : 20 ; EtyyIi-l-[(2'-t-butoksikarbonyyIibifenyyli-4-yyli)metyyIi]-2-butyyli-4-(l- hydroksi-l-metyylietyyli)imidatsoli-5-karboksylaatti (Yhdiste n:o 1-118) »
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 1(a), mutta käyttä-'· 25 mällä 0,92 g etyyli-2-butyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)imidatsoli-5- karboksylaattia (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 8) ja 1,28 g t-j butyyli-4'-bromimetyylibifenyyli-2-karboksylaattia, saatiin 1,23 g otsik- : koyhdistettä kiteinä, joiden sulamispiste oli 92-93 °C.
: 30 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,90 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 112941 112 1.23 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,26 (9H, singletti); 1.2- 2,05 (4H, multipletti); 1,65 (6H, singletti); 5 2,69 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 4.24 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 5,52 (2H, singletti); 5,73 (1H, singletti); 6,88-7,9 (8H, multipletti).
10 ESIMERKKI 14 (ei kuulu keksinnön piiriin)
EtyyIi-2-butyyli-l-[(2’-karboksibifenyyIi-4-yyIi)metyyli]-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)imidatsoli-5-karboksylaatti (Yhdiste n:o 1-32) 15
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 7, mutta käyttämällä 0,50 g etyyli-1 -[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-( 1 -hydr-oksi-l-metyylietyyli)imidatsoli-5-karboksylaattia (valmistettu kuten on ku-'.‘ vattu esimerkissä 13) ja kloorivedyn 4 N liuosta dioksaanissa, saatiin 0,45 g otsik- 20 koyhdisteen kloorivetyä amorfisen pulverin muodossa, jonka sulamispiste oli yli : 80 °C (pehmenemisen myötä).
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfokdidi) δ ppm: 25 0,82 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,14 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1.2- 1,35 (2H, multipletti); 1,41 -1,5 5 (2H, multipletti); 1,60 (6H, singletti); 30 3,00 (2H, tripletti, J = 7 Hz); ’ 4,21 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 112941 113 5,63 (2H, singletti); 7,14-7,75 (8H, multipletti).
ESIMERKKI 15 (ei kuulu keksinnön piiriin) 5
EtyyIi-l-[(2'-t-butoksikarbonyyIibifenyyIi-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi-l-metyyIietyyli)-2-propyyIi-imidatsoli-5-karboksylaatti (Yhdiste n:o 1-119)
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 1(a), mutta käyttä-10 mällä 0,845 g etyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-kar-boksylaattia (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 9) ja 1,22 g t-bu-tyyli-4'-bromimetyylibifenyyli-2-karboksylaattia, saatiin 1,31 g otsikkoyhdistettä kumin muodossa. Tämän yhdisteen annettiin seistä huoneenlämpötilassa, joka aiheutti sen kiteytymisen. Se jälleenkiteytettiin sitten di-isopropyylieetterin ja 15 heksaanin seoksesta, jolloin saatiin puhdas otsikkoyhdiste, jonka sulamispiste oli 90-91 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,97 (3H, tripletti, J = 7 Hz); ; · 20 1,23 (3H, tripletti, J = 7 Hz); • 1,25 (9H, singletti); : 1,60 (6H, singletti); : 1,82 (2H, sekstetti, J = 7 Hz); : 2,67 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 25 4,24 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); : 5,51 (2H, singletti); 5,72 (1H, singletti); : 6,87-7,85 (8H, multipletti).
30 ESIMERKKI 16 (ei kuulu keksinnön piiriin) 112941 114
Etyyli-1 - [(2 '-karboksib ifenyyli-4-yy li) metyyli] -4-(1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)- 2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti (Yhdiste n:o 1-50)
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 7, mutta käyttämällä 5 0,80 g etyyli-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi-l- met-yylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia (valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 15) ja kloorivedyn 4 N liuosta dioksaanissa, saatiin 0,67 g otsik-koyhdisteen kloorivetyä armofisen pulverin muodossa.
10 Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 0,88 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,14 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,50-1,65 (2H, multipletti); 15 1,60 (6H, singletti); 3,00 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 4,20 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 5,63 (2H, singletti); 7,13-7,75 (8H, multipletti).
: 20 ESIMERKKI 17 (ei kuulu keksinnön piiriin) l-[(2'-Karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksyylihappo (Yhdiste n:o 1-49) 25
Liuosta, joka sisälsi 0,20 g etyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi-1 -metyyli etyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatin kloorivetyä (valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 16) vesiliuoksessa, joka sisälsi 84 mg litiumhydroksidin monohydraattia 5 mhssa vettä, sekoitettiin huoneen lämpöti-30 lassa 6 tuntia. Tämän jälkeen 2 ml 1 N vesipitoista kloorivetyhappoa lisättiin pisara kerrallaan reaktioseokseen ja tuloksena saatu saostuma kerättiin suodattamalla, 115
Λ ·* Γ r~\ A A
1 U>4 I
jolloin saatiin 0,17 g otsikko yhdistettä, jonka sulmaispiste oli 176-179 °C (hajoamisen myötä).
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) 5 <5 ppm: 0,88 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,5-1,65 (2H, multipletti); 1,56 (6H, singletti); 2,66 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 10 5,69 (2H, singletti); 7,03-7,72 (8H, multipletti).
ESIMERKKI 18 (ei kuulu keksinnön piiriin) 15 Etyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyIi-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)- fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksyIaatti (Yhdiste n:o 2-7) 18(a) Etyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(trityylitetrat-sol-5-yyli)fenyyIi]fenyyIi}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti 20 > 48 mg natriumhydridiä (55 % p/p dispersiona mineraaliöljyssä) lisättiin liuokseen, . joka sisälsi 0,26 g etyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5- karboksylaattia (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 9) 5 mkssa : Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpöti- 25 lassa 30 minuuttia. Sitten lisättiin liuos, joka sisälsi 0,72 g 4-[2-(trityylitetratsol-5- yyli)fenyyli]bentsyylibromidia 5 mlrssa N,N-dimetyyliform amidia ja reak- tioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia ja sitten lämpötilassa 60 °C 4 ; tuntia. Tämän jälkeen se liuotettiin etyyliasetaattiin ja liuos pestiin kolme kertaa ; vedellä. Sitten liuos kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla, jonka jälkeen : . 30 se vapautettiin liuottimesta tislaamalla. Jäännös puhdistettiin kolonni- kromatografialla silikageelin läpi käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin välistä 112941 116 1:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 0,62 g otsikkoyhdistettä amorfisen kiinteän aineen muodossa. Tämä kiteytettiin di-isopropyylieetteristä, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 167-168 °C (hajoamisen myötä).
5
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,88 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,08 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,5-1,8 (2H, multipletti); 10 1,64 (6H, singletti); 2,52 (2H, tripletti, J = 8 Hz); 4,12 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 5,38 (2H, singletti); 5,78 (1 H, singletti); 15 6,7-7,6 (22H, multipletti); 7,8-8,1 (1H, multipletti).
18(b) Etyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yy-li)fenyyli]fenuuli} metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti k 20 « : Liuoksen, joka sisälsi 0,50 g etyyli-4-(l-hydroksi-l-rnetyylietyyli)-2-propyyli-l- : {4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 18(a)], liuotettuna 5 ml:aan kloorivedyn 4 N liuosta dioksaanissa, annettiin seistä yön yli huoneen lämpötilassa, jonka jäl- 25 keen reaktioseos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Tuloksena ‘ _ saatu jäännös trituroitiin di-isopropyylieetterillä ja pestiin sitten di-isopropyylieet- terillä, jolloin saatiin 0,34 g otsikkoyhdisteen kloorivetyä, jonka sulamispiste oli ‘ 100-103 °C.
» t > ' ‘ 30 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,97 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 112941 117 1,24 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,50-1,65 (2H, multipletti); 1.70 (6H, singletti); 3,00 (2H, tripletti, J = 8 Hz); 5 4,30 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 5.70 (2H, singletti); 6,9-7,8 (8H, multipletti).
ESIMERKKI 19 (ei kuulu keksinnön piiriin) 10 4-(l-Hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]-fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksyylihappo (Yhdiste n:o 2-1) 3,65 ml natriumhydroksidin 1 N vesiliuosta lisättiin liuokseen, joka sisälsi 0,31 g 15 etyyli-4-( 1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)-2-propyyli-1 - {4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyy- li]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatin kloorivetyä [valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 18(b)] 6 mkssa metanolia ja tuloksena saadun seoksen annettiin seistä yön yli huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioseos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa metanolin poistamiseksi. Konsentraatti liuo-: 20 tettiin veteen ja sen pH säädettiin arvoon 3 liuotetun kloorivetyhapon lisäyksellä, . jonka jälkeen se uutettiin etyyliasetaatin avulla. Orgaaninen uute kuivattiin vedet- . tömän natriumsulfaatin avulla ja väkevöitiin sitten haihduttamalla alennetussa ; paineessa. Tuloksena saatu jäännös trituroitiin di-isopropyylieetterin kanssa, jol loin saatiin 0,15 g otsikko yhdistettä, jonka sulmaispiste oli 166-169 °C.
: 25
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) l δ ppm: : 0,85 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,54 (6H, singletti); : 30 1,4-1,6 (2H, multipletti); 2,58 (2H, tripletti, J = 8 Hz); 118 112541 5,64 (2H, singletti); 6,94 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,06 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,5-7,7 (4H, multipletti).
5 ESIMERKKI 20 (ei kuulu keksinnön piiriin)
Pivaloyylioksimetyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)2-propyyIi-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyIi}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti (Yhdiste 10 n:o 2-15) 20(a) Pivaloyylioksimetyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)2-propyyli-l-{4-[2-(trityylitetratsol-5-yyIi)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti 15 5,30 ml natriumhydroksidin 1 N vesiliuosta, jota seurasi 5 ml tetrahydrofuraania, lisättiin liuokseen, joka sisälsi 0,76 g etyyli-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 18(a)] 30 ml:ssa me- t
tanolia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 8 tuntia. Reak-20 tioseos väkevöitiin sitten haihduttamalla alennetussa paineessa metanolin ja tetra-; hydrfuraanin poistamiseksi. Konsentraattiin lisättiin sitten vettä ja seoksen pH
säädettiin arvoon 4 liuotetun kloorivetyhapon lisäyksellä samalla jäähdyttäen jäällä. Seos uutettiin sitten etyyliasetaatin avulla. Uute kuivattiin vedettömän natrium-sulfaatin avulla ja väkevöitiin haihduttamalla kuivaksi. Jäännös liuotettiin 10 25 mhaan dimetyyliasetamidia ja tuloksena saatuun liuokseen lisättiin 0,23 g kalium-karbonaattia ja 0,13 ml pivaloyylioksimetyylikloridia. Seosta sekoitettiin sitten lämpötilassa 50 °C 4 tuntia, jonka jälkeen lisättiin 0,06 ml pivaloyylioksimetyylikloridia ja seosta sekoitettiin vielä 2 tuntia. Reaktioseos liuotettiin sitten etyyliasetaattiin ja pestiin kolme kertaa vedellä. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivat-30 tiin vedettömän natriumsulfaatin avulla ja väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Konsentraatti puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi 112941 119 käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin 1:1 tilavuusseosta eluenttia, jolloin saatiin 0,23 g otsikkoyhdistettä amorfisen kiinteän aineen muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 5 0,86 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,12 (9H, singletti); 1,62 (6H, singletti); 1,4-1,9 (2H, multipletti); 2,51 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 10 5,37 (1H, leveä singletti); 5,40 (2H, singletti); 5,72 (2H, singletti); 6,6-8,1 (23H, multipletti).
15 20(b) Pivaloyylioksimetyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)2-propyyli-l-{4-[2- (tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatso!i-5-karboksylaatti 5 ml kloorivedyn 4 N liuosta dioksaanissa lisättiin 0,20 g:aan pivaloyylioksime-tyyli-4-( 1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)2-propyyli-1 - {4-[2-(trityyylitetratsol-5-yyli)-20 fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 20(a)] ja tuloksena saadun seoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa yön yli. Tämän jälkeen reaktioseos väkevöitiin kuivaksi haihduttamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös trituroitiin di-isopropyylieetterin avulla kiteytymisen käynnistämiseksi ja saatiin 0,13 g otsikkoyhdisteen kloorive-25 tyä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 104-107 °C.
. Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) ; δ ppm: 0,84 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); ' , 30 1,09 (9H, singletti); 1,35-1,50 (2H, multipletti); 112941 120 1,56 (6H, singletti); 2,88 (2H, tripletti, J = 8 Hz); 5,58 (2H, singletti); 5,85 (2H, singletti); 5 7,05 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7.10 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,5-7,7 (4H, multipletti).
ESIMERKKI 21 (ei kuulu keksinnön piiriin) 10 2-Butyyli-4-(l-etyyli-l-hydroksipropyyli)-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]-fenyyli}metyyIi-imidatsoIi-5-karboksyyIihappo (Yhdiste n:o 2-40) 21(a) Etyyii-2-butyyIi-4-(l-etyyli-l-hydroksipropyyIi)-l-{4-[2-(trityyIitetrat-15 sol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 18(a), mutta käyttämällä 0,75 g etyyli-2-butyyli-4-(l-etyyli-l-hydroksipropyyli)imidatsoli-5-karboksylaattia (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 13), 0,12 g 20 natriumhydridiä (55 % p/p dispersiona mineraaliöljyssä) ja 1,51 g 4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]bentsyylibromidia, saatiin 1,05 g otsikko yhdistettä amorfisen kiinteän aineen muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 25 0,83 (6H, tripletti, J = 7,5 Hz); 0,85 (3H, tripletti, J = 6 Hz); 1.11 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,23-1,32 (2H, multipletti); 1,56-1,65 (2H, multipletti); 30 1,80-1,89 (2H, multipletti); 2,03-2,14 (2H, multipletti); 112941 121 2,55 (2H, tripletti, J = 8 Hz); 4,12 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); 5,37 (2H, singletti); 5,64 (1H, leveä singletti); 5 6,70 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 6,9-7,0 (6H, multipletti); 7,10 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,2-7,4 (10H, multipletti); 7,4-7,5 (2H, multipletti); 10 7,85-7,90 (1H, multipletti).
21(b) 2-Butyyli-4-(l-etyyli-l-hydroksipropyyli)-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)-fenyyli] fenyyli} metyyli-imidatsoli-5-karboksyylihappo 15 1,71 ml 1 N vesipitoista kloorivetyhappoa lisättiin liuokseen, joka sisälsi 0,65 g etyyli-2-butyyli-4-( 1 -etyyli-1 -hydroksipropyyli)-1 - (4-[2-(trityylitetratsol-5-yy-li)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] 10 ml:ssa metanolia ja tuloksena saadun seoksen annettiin seistä yön yli huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen liuotin poistettiin tislaa-20 maila alennetussa paineessa ja konsentraatti liuotettiin jälleen 10 ml:aan metanolia. Tuloksena saatu liuos sekoitettiin 4,28 mkaan natriumhydroksidin 1 N vesi-liuosta ja annettiin sitten seistä yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos ; väkevöitiin sitten haihduttamalla alennetussa paineessa metanolin poistamiseksi.
Konsentraatin pH säädettiin arvoon 3 laimean vesipitoisen kloorivetyhapon lisä-25 yksellä ja saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla. Näin saadut kiteen suspen-• do itiin di-isopropyylietteriin ja kerättiin sitten uudestaan suodattamalla ja kuivat- ; tiin, jolloin saatiin 0,35 g otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 181-183 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) 30 δ ppm: 0,74 (6H, tripletti, J - 7,5 Hz); 122
Λ Ί ο η / 1 I ί L s 'τ I
0,79 (3Η, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,1-1,3 (2Η, multipletti); 1,40-1,55 (2Η, multipletti); 1,67-1,80 (2H, multipletti); 5 1,90-2,05 (2H, multipletti); 2,59 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 5,67 (2H, singletti); 6,88 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,05 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 10 7,5-7,7 (4H, multipletti).
ESIMERKKI 22 (ei kuulu keksinnön piiriin) 2-Butyy li-4-(l -hydroksi-1 -metyylietyyli)-l - {4- [2-(tetr atsol-5-yy li)fenyyli]-15 fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksyylihappo (Yhdiste n:o 2-2) 22(a) Etyyli-2-butyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-l-{4-[2-(trityylitetratsol- 5-yyli)fenyyli] fenyyli} metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti . 20 Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 18(a), mutta käyttä- ' mällä 0,26 g etyyli-2-butyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)imidatsoli-5-karbok- sylaattia (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 8), 45,5 mg natrium-hydridiä (55 % p/p dispersiona mineraaliöljyssä) ja 0,63 g 4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]bentsyylibormidia, saatiin 0,28 g otsikko yhdistettä öljyn muodossa.
25
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: : 0,85 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,09 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,64 (6H, singletti); 30 1,3-1,8 (4H, multipletti); 2,56 (2H, tripletti, J = 8 Hz); 123 112941 4,14 (2H, kvartetti, J - 7 Hz); 5,38 (2H, singletti); 5,78 (1H, singletti); 6,6-7,6 (22H, multipletti); 5 7,7-8,1 (1H, multipletti).
22(b) 2-ButyyIi-4-(l-etyyli-l-hydroksipropyyli)-l-{4-[2-(tetratsoI-5-yyli)-fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksyylihappo 10 Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 21(a) saatiin 78 mg otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 138-141 °C, käsittelemällä 0,28 g etyyli- 2-butyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-l-{4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]-fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] 0,42 mk.lla 1 N vesipitoista kloorivetyhappoa ja käsittelemällä 15 tuotetta sitten 1,70 ml:lla natriumhydroksidin 1 N vesiliuosta.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: ‘ 0,81 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); : 20 1,15-1,35 (2H, multipletti); 1,4-1,6 (2H, multipletti); , 1,53 (6H, singletti); 2,58 (2H, tripletti, J = 8,5 Hz); 5,64 (2H, singletti); 25 6,94 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); : 7,06 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); : 7,15-7,70 (4H, multipletti).
ESIMERKKI 23 (ei kuulu keksinnön piiriin) ' ! 30 124 11/941 2-ButyyIi-4-(l-hydroksi-l-metyyIipropyyli)-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyy-li]fenyyli}metyyIi-imidatsoli-5-karboksyylihappo (Yhdiste n:o 2-38) 23(a) 2-Butyyli-5-cyano-4-(l-hydroksi-l-metyyIipropyyli)-l-{4-[2-(trityyIi-5 tetratsol-5-yyli)fenyyli] fenyyli} metyyli-imidatsoli
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 18(a), mutta käyttämällä 465 mg 2-butyyli-5-syano-4-(l-hydroksi-l-metyylipropyyli))imidatsolia (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 19), 92 mg natriumhydridiä 10 (55 % p/p dispersiona mineraaliöljyssä) ja 1,11 g 4-[2-(trityylitetratsol-5-yy- li)fenyyli]bentsyylibromidia, saatiin 1,00 g otsikkoyhdistettä kumin muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,86 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 15 0,87 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,21-1,34 (2H, multipletti); 1,54-1,66 (2H, multipletti); 1,60 (3H, singletti); ; 1,82-1,97 (2H, multipletti); :. 20 2,51 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 3,22 (1 H, singletti); 5,04 (2H, singletti); 6,87-7,52 (22H, multipletti); 7,93-7,96 (1H, multipletti).
25 23(b) 2-Butyyli-5-cyano-4-(l-hydroksi-l-metyylipropyyli)-l-{4-[2-(tetratsol-. 5-yyli)fenyyli] fenyyli} metyyli-imidatsoli
Seosta, joka sisälsi 1,00 g 2-butyyli-5-syano-4-(l-hydroksi-l-metyylipropyyli)-l-* 30 [4-[2-(trityy litetratsol-5-yyli) fenyyli] fenyyli} metyyli-imidatsolia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] ja 25 ml 20 % t/t vesipitoista etikkahappoa, 125 1 12941 sekoitettiin lämpötilassa 60 °C 2 tuntia ja sitten liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Jäljelle jäänyt vesi ja etikkahappo poistettiin tolueeniatse-otrooppina tislaamalla alennetussa paineessa ja tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä metanolin ja mety-5 leenikloridin välistä 1:9 - 1:4 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 0,65 g ot-sikkoyhdistettä lasin muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,83 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 10 0,88 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,23-1,37 (2H, multipletti); 1,57 (3H, singletti); 1,55-1,70 (2H, multipletti); 1,82-1,89 (2H, multipletti); 15 2,64 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 5,12 (2H, singletti); 6,9-7,1 (4H, multipletti); 7,29-7,60 (3H, multipletti); ; 7,87 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz).
’ 20 23(c) 2-Butyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylipropyyli)-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyIi)-fenyyli] fenyyli} metyyli-imidatsoli-5-karboksyylihappo
Seosta, joka sisälsi 360 mg 2-butyyli-5-syano-4-(l-hydroksi-l-metyyli-25 propyyli)-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsolia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (b) edellä], 266 mg litiumhydroksidin monohydraat-tia ja 3,6 ml vettä, sekoitettiin öljyhauteessa, joka pidettiin lämpötilassa 115 °C 16 » tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytettiin ja 6,4 ml IN vesipitoista kloorivetyhappoa lisättiin seokseen samalla jäähdyttäen jäällä. Kiteet, jotka saos-30 tuivat, kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 302 mg otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 152-154 °C.
126 115941
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 0,79 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 0,82 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 5 1,20-1,34 (2H, multipletti); 1,44-1,55 (2H, multipletti); 1,55 (3H, singletti); 1,71-1,95 (2H, multipletti); 2,62 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 10 5,68 (2H, AB-kvartetti, Δδ = 0,10 ppm, J = 17 Hz); 6,86-7,10 (4H, multipletti); 7,53-7,72 (4H, multipletti).
ESIMERKKI 24 (ei kuulu keksinnön piiriin) 15 4-(l-Hydroksi-l-metyylipropyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyy-li]fenyyli}metyyii-imidatsoli-5-karboksyylihappo (Yhdiste n:o 2-37) 24(a) 5-Syano-4-(l-hydroksi-l-metyylipropyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(trityyli-20 tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyIi}metyyli-imidatsoli
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 18(a), mutta käyttämällä 380 mg 5-syano~4-(l-hydroksi-l-metyylipropyyli)-2-propyyli-imidatsolia (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 20), 88 mg natriumhydridiä 25 (55 % p/p dispersiona mineraaliöljyssä) ja 1,07 g 4-[2-(trityylitetratsol-5-yy- ; li)fenyyli]bentsyylibromidia, saatiin 0,97 g otsikkoyhdistettä amorfisen kiinteän aineen muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf) δ ppm: . 30 0,86 (3H, tripletti, J = 8 Hz); 0,87 (3H, tripletti, J = 7 Hz), 112941 127 1,60 (3H, singletti); 1,60-1,75 (2H, multipletti); 1,80-2,00 (2H, multipletti); 2,48 (2H, tripletti, J = 8 Hz); 5 5,04 (2H, singletti); 6,88 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 6,9-7,0 (4H, multipletti); 7,14 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,2-7,4 (14H, multipletti); 10 7,45-7,55 (1H, mutlipletti).
24(b) 5-Syano-4-(l-hydroksi-l-metyylipropyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(tetrat-sol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli 15 Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 23(b) saatiin 0,32 g otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 141-145 °C käsittelemällä 0,51 g 5-syano-4-(l-hydroksi-l-metyylipropyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsolia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] 75 % t/t vesipitoisella etikkahapolla.
20
Ydinmagneettinenresonanssispektri (CD3OD) δ ppm: 0,84 (3H, tripletti, J = 8 Hz); : 0,90 (3H, tripletti, J = 8,5 Hz); 1,52 (3H, singletti); : 25 1,5-1,7 (2H, multipletti); 1,75-1,90 (2H, multipletti); : 2,65 (2H, tripletti, J = 8 Hz); : 5,27 (2H, singletti); 7,03 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); , 30 7,14 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,45-7,63 (4H, multipletti).
112941 128 24(c) 4-(1 -Hydroksi-1 -metyyIipropyyli)-2-propyyli-l -{4-[2-(tetratsol-5-yyli)- fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksyylihappo
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 23(c) saatiin 0,14 g 5 otsikkoyhdistettä pulverin muodossa, jonka sulamispiste oli 174-177 °C käsittelemällä 0,19 g 5-syano-4-(l-hydroksi-1-metyy!ipropyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsolia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (b) edellä] 0,15 g:lla litiumhydroksidin monohydraattia.
10 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CD3OD) δ ppm: 0,88 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 0,94 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,50-1,65 (2H, multipletti); 1,63 (3H, singletti); 15 1,85-2,05 (2H, multipletti); 2,76 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 5,80 (2H, AB-kvartetti, Δ8 = 0,14 ppm, J = 16,5 Hz); 7,01 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,11 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 20 7,48-7,75 (4H, multipletti).
ESIMERKKI 25 (ei kuulu keksinnön piiriin)
Pivaloyylioksimetyyli-l-[(2,-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi-25 l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti (Yhdiste n:o 3-1) I 25(a) Etyyli-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydrok- ; si-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoIi-5-karboksylaatti ; 30 3,00 g kalium-t-butoksia lisättiin, samalla jäähdyttäen jäällä, liuokseen, joka sisäl si 6 g 4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia 112941 129
(valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 9) 40 mkssa N,N-dimetyy-liasetamidia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin 10 minuutin ajan, jonka jälkeen lisättiin liuos, joka sisälsi 9,00 g t-butyyli-4'-bromimetyylibifenyyli-2-karboksylaattia 40 mkssa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia. Reaktion jälkeen seosta se-5 koitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunnin ajan ja sitten lämpötilassa 50 °C
2 tuntia, se sekoitettiin veden avulla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, jonka jälkeen jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silika-geelin läpi käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin välistä 1:1 tilavuusseosta elu-10 enttina, jolloin saatiin 11,6 g otsikkoyhdistettä kiinteän aineen muodossa, joka pehmeni lämpötilassa yli 85 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 15 0,97 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1.23 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,25 (9H, singletti); 1,60 (6H, singletti); 1,82 (2H, sekstetti, J = 7 Hz); 20 2,67 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 4.24 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 5,51 (2H, singletti); 5,72 (1H, singletti); 6,87-7,85 (8H, multipletti).
25 25(b) 1 - [(2 '-t-Butoksikarbonyylibifenyy li-4-yy li)metyy li] -4-(l -hydroksi-1 - : metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksyylihappo
Liuos, joka sisälsi 4,8 g litiumhydroksidin monohydraattia 100 mkssa vettä, lisät-; 30 tiin liuokseen, joka sisälsi 11,6 g etyyli-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4- yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi-1-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5- 112941 130 karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] 60 ml:ssa diok-saania ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Di-oksaani poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja sitten konsentraatti sekoitettiin jääveden ja etyyliasetaatin kanssa, jonka jälkeen 114 ml 1 N vesipitoista 5 kloorivetyhappoa lisättiin. Etyyliasetaattikerros erotettiin, kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja vapautettiin liuottimesta tislaamalla alennetussa paineessa. Kiteinen jäännös trituroitiin di-isopropyylieetterissä ja kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 9,09 g otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 155-157 °C.
10
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,85 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,23 (9H, singletti); 1,53-1,65 (2H, multipletti); 15 1,65 (6H, singletti); 2,91 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 5,90 (2H, singletti); 7,09 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,21-7,48 (5H, multipletti); 20 7,75 (1H, dubletti, J = 9 Hz).
25(c) Pivaloyylioksimetyyli-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyy-li]-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti 25 2,13 ml kloorimetyylipivalaattia ja 3,99 g kaliumkarbonaattia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 6 g l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksyylihappoa [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (b) edellä] 70 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunnin ajan ja sitten lämpötilassa 50 30 °C 2 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos sekoitettiin etyyliasetaatin ja veden kanssa. Etyyliasetaattikerros erotettiin ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avul- 1 'ΐ '' Ο Λ 1 13! 1 ·" · τ 1 la, jonka jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös tislattiin alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä etyyliasetaatin ja hek-saanin 1:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 6,80 g otsikkoyhdistettä kitei-5 den muodossa, joiden sulamispiste oli 106-107 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 1,07 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,25 (9H, singletti); 10 1,32 (9H, singletti); 1,71 (6H, singletti); 1,79-1,90 (2H, multipletti); 2,75 (2H, tripletti, J = 8 Hz); 5,50 (1H, singletti); 15 5,59 (2H, singletti); 5,92 (2H, singletti); 7,05 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,34-7,56 (5H, multipletti); 7,85 (1H, dubletti, J = 7Hz).
20 25(d) Pivaloyylioksimetyyli-l-[(2'karbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti : Seosta, joka sisälsi 6,6 g pivaloyylioksimetyyli-l-[(2'-t-butoksikarbonyyli- 25 bifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5- ’ karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (c) edellä] ja 57 ml kloo- ’ rivedyn 4 N liuosta dioksaanissa, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia.
; Tämän jälkeen reaktioseos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja : jäännös trituroitiin etyyliasetaatilla kiteiden saamiseksi, jolloin saatiin 6,52 g ot- . 30 sikkoyhdistettä kloorivetynä, jonka sulamispiste oli 170-173 °C.
132 1 Ί ~ 'Λ· λ 1 I i ι. s b< !
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 0,87 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,10 (9H, singletti); 5 1,45-1,60 (2H, multipletti); 1,58 (6H, singletti); 2,96 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 5,65 (2H, singletti); 5,87 (2H, singletti); 10 7,17 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,33 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,43-7,60 (3H, multipletti); 7,74 (1H, dubletti, J = 8 Hz).
15 ESIMERKKI 26 (ei kuulu keksinnön piiriin)
IsopropoksikarbonyylioksimetyyIi-l-[(2'-karbonyyIibifenyyli-4-yyIi)metyyIi]-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoIi-5-karboksylaatti (Yhdiste n:o 3-13) 20 26(a) Isopropoksikarbonyylioksimetyyli-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyii- 4-yyIi)metyyli]-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyIi)-2-propyyIi-imidatsoli-5-kar- boksylaatti 25 Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 25(c) saatiin 0,58 g : otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 85-87 °C sekoitta malla seosta, joka sisälsi 0,50 g l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-: yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksyyli- : happoa [valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 25(b)], 0,19 g isopropoksikar- , : . 30 bonyylimetyylikloridia ja 0,33 g kaliumkarbonaattia 6 ml:ssa N,N-dimetyyliaseta- . I midia huoneen lämpötilassa 3 tuntia.
133 11/:941
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,99 (3Η, tripletti, J = 7 Hz); 1,23 (9H, singletti); 1.29 (6H, dubletti, J = 6 Hz); 5 1,63 (6H, singletti); 1,70-1,85 (2H, multipletti); 2,68 (2H, tripletti, J = 8 Hz); 4,89 (1H, kvintetti, J = 6 Hz); 5,38 (1H, singletti); 10 5,51 (2H, singletti); 5,82 (2H, singletti); 6,97 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,26-7,48 (5H, multipletti); 7,77 (1H, dubletti, J = 8 Hz).
15 26(b) IsopropoksikarbonyyIioksimetyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyIi)~ metyyli]-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksy- laatti 20 Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 25(d) saatiin 0,36 g otsikkoyhdisteen kloorivetyä amorfisen pulverin muodossa, jonka sulamispiste oli 153-155 °C käsittelemällä 0,46 g isopropoksikarbonyylioksimetyyli-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-; propyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) 25 edellä] kloorivedyn 4 N liuoksella dioksaanissa.
' Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: : 0,98 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1.29 (6H, dubletti, J = 6 Hz); ; 30 1,50-1,65 (2H, multipletti); ' 1,76 (6H, singletti); 112X1 3,13 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 4,90 (1H, kvintetti, J = 6 Hz); 5,55 (2H, singletti); 5,82 (2H, singletti); 5 7,02 (2H, dubletti, J = 6,5 Hz); 7,21-7,57 (5H, multipletti); 7,96 (1H, dubletti, J = 8 Hz).
ESIMERKKI 27 (ei kuulu keksinnön piiriin) 10
Etoksikarbonyylioksimetyyli-l-[(2’-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyIi]-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti (Yhdiste n:o 3-9) 15 27(a) EtoksikarbonyyIioksimetyyli-l-[(2’-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4- yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karbok-sylaatti • Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 25(c) saatiin 0,69 g 20 otsikkoyhdistettä öljyn muodossa 0,55 g:sta l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksyyli-: happoa [valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 25(b)], 0,30 g:sta etoksikarbo- nyylioksimetyylikloridia ja 0,50 g:sta kaliumkarbonaattia.
25 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,99 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,23 (9H, singletti); 1,29 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,64 (6H, singletti); 30 1,74-1,85 (2H, multipletti); 2,69 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); ,35 112941 4,21 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 5,39 (1 H, singletti); 5,52 (2H, singletti); 5.83 (2H, singletti); 5 6,97 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,26-7,51 (5H, multipletti); 7,77 (1H, dubletti, J = 6,5 Hz).
27(b) Etoksikarbonyylioksimetyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-10 (l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 25(d) saatiin 0,48 g otsikkoyhdisteen kloorivetyä amorfisen pulverin muodossa, joka pehmeni lämpötilassa yli 70 °C käsittelemällä 0,69 g etoksikarbonyylioksimetyyli-l-[(2'-t-15 butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2- propyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] kloorivedyn 4 N liuoksella dioksaanissa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) 20 δ ppm: 0,88 (3H, tripletti, J = 7 Hz); I 1,19 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,5-1,65 (2H, multipletti); 1,59 (6H, singletti); 25 2,96 (2H, tripletti, J - 7,5 Hz); 4,15 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 5,64 (2H, singletti); 5.84 (2H, singletti); : 7,18 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 30 7,32-7,61 (5H, multipletti); ; 7,74 (1H, dubletti, J - 7 Hz).
112941 136 ESIMERKKI 28 (ei kuulu keksinnön piiriin) l-(Isopropoksikarbonyylioksi)etyyIi-l-[(2'-karboksibifenyyIi-4-yyli)metyyli]- 4-(l-hydroksi-l-metyyIietyyli)-2-propyyIi-imidatsoli-5-karboksylaatti 5 (Yhdiste n:o 3-14) 28(a) l-(Isopropoksikarbonyylioksi)etyyIi-l-[(2'-t-butoksikarbonyyIibifenyy- li-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi-l-metyyIietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-kar- boksylaatti 10
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 25(c) saatiin 0,60 g otsikkoyhdistettä kumin muodossa sekoittamalla 0,50 g l-[(2'-t-butoksikar-bonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli] -4-( 1 -hydroksi-1 metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksyylihappoa [valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 25(b)] 15 ja 0,21 g l-(isopropoksikarbonyylioksi)etyylikloridia 0,40 g kaliumkarbonaatin liuoksella 6 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia lämpötilassa 60 °C 16 tuntia.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: ’, 0,97 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 20 1,26 (9H, singletti); : 1,27 (6H, kaksi dublettiä, J = 4,5 & 6 Hz); : 1,42 (3H, dubletti, J = 5,5 Hz); 1,64 (6H, dubletti, J = 3 Hz); 1,75-1,80 (2H, multipletti); 25 2,65 (2H, dubletti, J = 7,5 Hz); 4,86 (1 H, kvintetti, J = 6 Hz); 5,50 (2H, singletti); 6,90 (1 H, kvartetti, J = 5,5 Hz); : 6,97 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); : 30 7,26-7,50 (5H, multipletti); 7,78 (1H, dubletti, J = 8 Hz).
28(b) l-(Isopropoksikarbonyylioksi)etyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)ine- tyyIi]-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti 137 112941
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 25(d) saatiin 0,41 g 5 otsikkoyhdisteen kloorivetyä, jonka sulamispiste oli 94-96 °C, amorfisen pulverin muodossa käsittelemällä 0,60 g l-(isopropoksikarbonyylioksi)etyyli-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-( 1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] kloorivedyn 4 N liuoksella dioksaanissa.
10
Ydinmagneettinenresonanssispektri (CDCfi) δ ppm: 0,94 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,27 (6H, kaksi dublettia, J = 6,5 & 11 Hz); 1,47 (3H, dubletti, J = 5,5 Hz); 15 1,50-1,65 (2H, multipletti); 1,76 (6H, dubletti, J = 8,5 Hz); 3,08 (2H, leveä tripletti, J = 8 Hz); 4,86 (1H, septetti, J = 6 Hz); 5,56 (2H, singletti); , ;' 20 6,87 (1H, kvartetti, J = 5,5 Hz); ί 7,04 (2H, dubletti, J = 7,5 Hz); : 7,27-7,65 (5H, multipletti); : 7,97 (1H, dubletti, J = 8 Hz).
25 ESIMERKKI 29 (ei kuulu keksinnön piiriin) (5-Metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyIi)metyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyy li] -4-(1 -hy droksi-1 -metyyIietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-karboksylaatti : 30 (Yhdiste n:o 3-25) ns 112941 29(a) (5-MetyyIi-2-okso-l,3-dioksoIen-4-yyli)metyyli-l-[(2'-t-butoksikarbo- nyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyH)-2-propyyli-imi- datsolikarboksylaatti 5 Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 25(c) saatiin 0,65 g otsikkoyhdistettä kumin muodossa 0,50 g:sta l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi-l-mctyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karbok-syylihappoa [valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 25(b)], 0,27 g:sta (5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyylibromidia ja 0,3 g:sta kaliumkarbo-10 naattia 6 mlrssa N,N-dimetyyliasetamidia.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,99 (3H, tripletti, J = 6,5 Hz); 1,28 (9H, singletti); 15 1,64 (6H, singletti); 1,55-1,90 (2H, multipletti); 2,07 (3H, singletti); 2,70 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 4.90 (2H, singletti); I * 20 5,47 (2H, singletti); ; 5,51 (1H, singletti); 6.91 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,2-7,9 (6H, multipletti).
25 29(b) (5-MetyyIi-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli- 4-yyli)metyyli]-4-(l-bydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoIi-karbok-sylaatti
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 25(d) saatiin 0,54 g : 30 otsikkoyhdistettä amorfisen pulverin muodossa, jonka sulamispiste oli 90-93 °C, • käsittelemällä 0,65 g (5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-l-[(2'-t- 112941 139 butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-( 1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)-2-propyyliimidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] kloorivedyn 4 N liuoksella dioksaanissa.
5 Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 0,88 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,5-1,7 (2H, multipletti); 1,59 (6H, singletti); 10 2,11 (3H, singletti); 3,00 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 5.13 (2H, singletti); 5,63 (2H, singletti); 7.13 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 15 7,26-7,75 (6H, multipletti).
ESIMERKKI 30 (ei kuulu keksinnön piiriin) > PivaIoyyIioksimetyyIi-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyIi)metyyli]-4-(l-hydroksi- 20 l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti (Yhdiste n:o 3-11) 30(a) Pivaloyylioksimetyyli-l-[(2’-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyy-li]-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti 25 Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 25(a) saatiin 0,81 g otsikkoyhdistettä 500 mg:sta pivaloyylioksimetyyli-4-(l-hydroksi-1-metyyli-etyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu val-mistusesimerkissä 22(ii)] ja 560 mg:sta t-butyyli-4'-bromimetyylibifenyyli-2-' karboksylaattia. Tuotteen sulamispiste ja ydinmagneettinen resonanssispektri oli- : 30 vat identtiset esimerkissä 25(c) saadun yhdisteen kanssa.
30(b) Pivaloyylioksimetyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyIi]-4-(l-hyd- roksi-l-metyylietyyli)-2-propyyIi-imidatsoli-5-karboksylaatti 140 112941
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 25(d) saatiin 0,45 g 5 otsikkoyhdisteen kloorivetyä kiteiden muodossa 0,5 g:sta pivaloyylioksimetyyli-1 -[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-( 1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä]. Tuotteen sulamispiste ja ydinmagneettinen resonans-sispektri olivat identtiset esimerkissä 25(d) saadun yhdisteen kanssa.
10 ESIMERKKI 31 (ei kuulu keksinnön piiriin)
PivaloyyIioksimetyyli-2-butyyli-l-[(2'-karboksibifenyyIi-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)imidatsoli-5-karboksylaatti (Yhdiste n:o 3-27) 15 31 (a) Metyyli-1 - [(2 '-t-butoksikarbonyylibifenyy li-4-yyli)metyy li]-4-(l -hyd- roksi-l-metyylietyyli)imidatsoli-5-karboksylaatti
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 25(a) saatiin 3,54 g ;· 20 otsikkoyhdistettä siirapin muodossa 2,00 g:sta metyyli-2-butyyli-4-(l-hydroksi-1- ' metyylietyyli)imidatsoli-5-karboksylaattia (valmistettu kuten on kuvattu valmis- * tusesimerkissä 21) ja 3,03 g:sta t-butyyli-4'-bromimetyylibifenyyli-2-karboksy- I laattia.
» 25 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: ‘ 0,92 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,25 (9H, singletti); ; 1,33-1,46 (2H, multipletti); : 1,64 (6H, singletti); i 30 1,68-1,78 (2H, multipletti); ; 2,70 (2H, tripletti, J = 8 Hz); ,41 112941 3,78 (3H, singletti); 5,50 (2H, singletti); 5,70 (1H, singletti); 6,97 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 5 7,26-7,33 (3H, multipletti); 7,37-7,54 (2H, multipletti); 7,76-7,81 (1H, multipletti).
31(b) l[(2'-t-Butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-(l-hyd-10 roksi-l-metyylietyyli)imidatsoli-5-karboksyylihappo
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 25(b) saatiin 2,46 g otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, jonka sulamispiste oli 158-159 °C hydrolysoimalla 3,31 g metyyli-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-15 butyyli-4-( 1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] 1,37 g:lla litiumhydroksidin monohydraat-tia.
7 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 20 0,84 (3H, trip letti, J = 7 Hz); 1,23 (9H, singletti); 1,25-1,38 (2H, multipletti); 1,52-1,65 (2H, multipletti); 1,68 (6H, singletti); 25 2,83 (2H, tripletti, J = 6,5 Hz); 5,81 (2H, singletti); 7,07 (2H, dubletti, J = 8,0 Hz); 7,22-7,28 (3H, multipletti); 7,34-7,50 (2H, multipletti); 30 7,74-7,78 (1H, multipletti).
31(c) Pivaloyylioksimetyyli-l-[(2’-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyy-
Ii]-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoIi-5-karboksylaatti 142 1 12941
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 25(c) saatiin 0,48 g 5 otsikkoyhdistettä siirapin muodossa esteröimällä 0,40 g l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-( 1-hydroksi-1-metyyli-etyyli)imidatsoli-5-karboksyylihappoa [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (b) edellä] kloorimetyylipivalaatilla ja kaliumkarbonaatilla.
10 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCU) δ ppm: 0,92 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,17 (9H, singletti); 1,24 (9H, singletti); 1,32-1,47 (2H, multipletti); 15 1,63 (6H, singletti); 1,66-1,79 (2H, multipletti); 2,69 (2H, tripletti, J = 8 Hz); 5,41 (1H, singletti); , 5,51 (2H, singletti); . 20 5,83 (2H, singletti); : 6,97 (2H, dubletti, J = 8 Hz); ; 7,25-7,28 (3H, multipletti); 7,38-7,51 (2H, multipletti); : 7,75-7,79 (1H, multipletti).
25 ! 31(d) Pivaloyylioksimetyyli-l-[(2’-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hyd- roksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti ; Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 25(d) saatiin 0,45 g . 30 otsikkoyhdisteen kloorivetyä amorfisen kiinteän aineen muodossa, jonka sulamis- : piste oli 139-144 °C (pehmeneminen lämpötilassa 127 °C), käsittelemällä 112941 143 0,48 g pivaloyylioksimetyyli-1 -[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyy-li]-2-butyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (c) edellä] kloorivedyn 4 N liuoksella diok-saanissa.
5
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 0,80 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,10 (9H, singletti); 10 1,21-1,35 (2H, multipletti); 1,39-1,50 (2H, multipletti); 1,58 (6H, singletti); 2,96 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 5,64 (2H, singletti); 15 5,88 (2H, singletti); 7,17 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,32-7,34 (3H, multipletti); 7,43-7,49 (1H, multipletti); ! 7,55-7,61 (1H, multipletti); ' 20 7,73-7,75 (1 H, multipletti).
ESIMERKKI 32 (ei kuulu keksinnön piiriin)
Isopropoksikarbonyylioksimetyyli-2-butyyli-l-[(2,-karboksibifenyyIi-4-yyli)-25 metyyli]-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)imidatsoli-5-karboksylaatti (Yhdiste n:o 3-39) 32(a) IsopropoksikarbonyylioksimetyyIi-l-[(2'-t-butoksikarbonyyIibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyIi)imidatsoli-5-karbok-30 sylaatti 112941 144
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 25(c) saatiin 0,46 g otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 91-93 °C, 0,40 g:sta l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)imidatsoli-5-karboksyylihappoa [valmistettu kuten on kuvattu esi-5 merkissä 31(b)], 0,15 g:sta isopropoksikarbonyylioksimetyylikloridia ja 0,31 g:sta kaliumkarbonaattia.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,92 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 10 1,23 (9H, singletti); 1,29 (6H, dubletti, J = 6 Hz); 1.35- 1,45 (2H, multipletti); 1,63 (6H, singletti); 1,65-1,80 (2H, multipletti); 15 2,71 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4,90 (1H, septetti, J = 6 Hz); 5,39 (1H, singletti); 5,51 (2H, singletti); : 5,82 (2H, singletti); 20 6,98 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,25-7,30 (3H, multipletti); 7.35- 7,52 (2H, multipletti); 7,75-7,80 (1H, multipletti).
25 32(b) IsopropoksikarbonyyIioksimetyyli-2-butyyli-l-((2,-karboksibifenyyli-4- yyli)metyyli]-2-butyyIi-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyIi)imidatsoIi-5-karboksy-laatti
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 25(d) saatiin 0,39 g ; 30 otsikkoyhdisteen kloorivetyä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 154- 112941 145 156 °C, käsittelemällä 0,40 g isopropoksikarbonyylioksimetyyli-l-[(2'-t-butoksi-karbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-( 1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattuu vaiheessa (a) edellä] kloorivedyn 4 N liuoksella dioksaanissa.
5
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 0,81 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,21 (6H, dubletti, J == 6,5 Hz); 10 1,23-1,36 (2H, multipletti); 1,38-1,52 (2H, multipletti); 1,59 (6H, singletti); 2,98 (2H, tripletti, J = 6,5 Hz); 4,79 (1H, septetti, J = 6,5 Hz); 15 5,65 (2H, singletti); 5,85 (2H, singletti); 7,18 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,30-7,38 (3H, multipletti); : 7,42-7,62 (2H, multipletti); 20 7,74 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz).
ESIMERKKI 33 (ei kuulu keksinnön piiriin) (5-Metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyIi-2-butyyli-l-[(2'-karboksibife-25 nyyli-4-yyli)metyyIi]-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)imidatsoli-5-karboksy-laatti (Yhdiste n:o 3-51) * 33(a) (5-Metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-l-[(2'-t-butoksikarbo- nyy lib ifenyy Ii-4-yy li)metyy li] -2-butyyli-4-(l -hydroksi-1 -metyy lietyy li) imidat-: 30 soli-5-karboksylaatti 112941 146
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 25(c) saatiin 0,43 g otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 156-157 °C, 0,40 g:sta 1 -[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-(l -hydroksi-l-metyylietyyli)imidatsoli-5-karboksyylihappoa [valmistettu kuten on kuvattu 5 esimerkissä 31(b)], 0,22 g:sta (5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)- metyylibromidia ja 0,26 g:sta kaliumkarbonaattia 5 ml:ssa N,N-dimetyyli-asetamidia.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 10 0,92 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,27 (9H, singletti); 1,30-1,45 (2H, multipletti); 1,62 (6H, singletti); 1,65-1,80 (2H, multipletti); 15 2,07 (3H, singletti); 2,70 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4,89 (2H, singletti); 5,46 (2H, singletti); 5,55 (1H, singletti); 20 6,91 (2H, dubletti, J - 8,5 Hz); 7,26-7,50 (5H, multipletti); 7,76 (1H, dubletti, J = 6,5 Hz).
33(b) (5-Metyyli-2-okso-l,3“dioksolen-4-yyli)metyyli-2-butyyli-l-[(2’-karbok-25 sibifenyyli-4-yyli)metyyIi]-4-(l-hydroksi-l-metyyIietyyIi)imidatsoli-5-karbok-sylaatti
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 25(d) saatiin 0,26 g otsikkoyhdisteen kloorivetyä pulverin muodossa, jonka sulamispiste oli yli 70 °C 30 (pehmeni), käsittelemällä 0,32 g (5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)me-tyyli-1 - [(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-( 1 -hydroksi-1 -metyyli- 147 112941 etyyli)imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] kloorivedyn 4 N liuoksella dioksaanissa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) 5 δ ppm: 0,82 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,20-1,40 (2H, multipletti); 1,40-1,60 (2H, multipletti); 1,59 (6H, singletti); 10 2,12 (3H, singletti); 2,98 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 5,14 (2H, singletti); 5,63 (2H, singletti); 7,13 (2H, dubletti, J = 7,5 Hz); 15 7,30-7,60 (5H, multipletti); 7,74(1 H, dubletti, J = 7,5 Hz).
ESIMERKKI 34 (ei kuulu keksinnön piiriin) » • 20 Ftalidyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi-l- : metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti (Yhdiste n:o 3-26) 34(a) Ftalidyyli-l-[(2,-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyIi)metyyli]-4-(l-hyd-: roksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoIi-5-karboksylaatti 25 : Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 25(c) saatiin 0,62 g otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 144 °C, 0,50 g:sta 1-: [(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli)metyyli]-4-(l -hydroksi-1 -metyylietyyli)-2- : propyyli-imidatsoli-5-karboksyylihappoa [valmistettu kuten on kuvattu esimerk- ; ; 30 issä 25(b)]. 0,25 g:sta 3-bromiftalidia ja 0,3 g:sta kaliumkarbonaattia 6 ml:ssa : N,N-dimetyyliasetamidia.
112941 148
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,97 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,25 (9H, singletti); 1,62 (6H, singletti); 5 1,75 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 2,66 (2H, tripletti, J = 6,5 Hz); 5,38 (2H, AB-kvartetti, Δδ = 0,10 ppm, J = 17 Hz); 5,42 (1H, singletti); 6.69 (2H, dubletti, J = 7,5 Hz); 10 7,15 (2H, dubletti, J = 7,5 Hz); 7,28-7,89 (9H, multipletti).
34(b) Ftalidyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyIi]-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti 15
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 25(d) saatiin 0,37 g otsikkoyhdisteen kloorivetyä amorfisen pulverin muodossa, jonka sulamispiste oli 142-144 °C, käsittelemällä 0,45 g ftalidyyli-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-.* yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5- ' 20 karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] kloorivedyn 4 : N liuoksella dioksaanissa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 25 0,92 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,50-1,70 (2H, multipletti); 1.69 (6H, singletti); : 3,00 (2H, tripletti, J - 7,5 Hz); 5,65 (2H, singletti); 30 7,01 (2H, dubletti, J - 8 Hz); 7,27 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 149 112941 7,36-7,98 (9H, multipletti).
ESIMERKKI 35 5 Etyyli-4-hydroksimetyyH-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsoI-5-yyli)fenyyli]fenyyIi}-metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti (Yhdiste n:o 4-3) 35(a) DietyyIi-2-propyyli-l-{4-[2-(trityyIitetratsol-5-yyIi)fenyyli]fenyyli}-metyyli-imidatsoli-4,5-dikarboksylaatti 10 0,441 g kalium-t-butoksidia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 1,00 g dietyyli-2-propyyli-imidatsoli-4,5-dikarboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu valmis-tusesimerkissä 12) 15 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Liuosta, joka sisälsi 2,19 g 4-[2-15 (trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]bentsyylibromidia 15 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliaseta midia lisättiin sitten pisara kerrallaan reaktioseokseen ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Tämän jälkeen se laimennettiin vedellä ja uutettiin sitten etyyliasetaatilla. Uute kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja vapautettiin sitten liuottimesta kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttä-: · 20 mällä heksaanin ja etyyliasetaatin välistä 1:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saa- : tiin 2,24 g otsikkoyhdistettä amorfisen kiinteän aineen muodossa.
: Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: : 0,88 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 25 1,20 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,39 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,59 (6H, singletti); : 1,61-1,72 (2H, multipletti); ; 2,55 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); ; 30 4,20 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); 4,39 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); 112941 150 5,30 (2H, singletti); 6,78 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 6,92-7,52 (20H, multipletti); 7.90 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz).
5 35(b) Etyyli-4-hydroksimetyyli-2-propyyli-l-{4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)-fenyyIi]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti 10 ml di-isobutyylialumiinihydridin 1,5 M liuosta tolueenissa lisättiin pisara ker-10 rallaan lämpötilassa -20 °C typpiatmosfäärissä liuokseen, joka sisälsi 4,27 g di-etyyli-2-propyyli-l-{4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyyli-imidat-soli-4,5-dikarboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] 50 mkssa tetrahydrofuraania. Tuloksena saadun seoksen annettiin seistä lämpötilassa 0 °C 16 tuntia ja sekoitettiin sitten etyyliasetaatilla ja ammoniumkloridin kylläste-15 tyllä vesipitoisella liuoksella, sitten sitä sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunnin ajan. Tuloksena saatu saostuma suodatettiin pois ja etyyliasetaattikerros erotettiin ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla; liuotin poistettiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa. Kiteinen jäännös pestiin di-isopropyylieetterillä, ' jolloin saatiin 4,03 g otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 135-138 °C.
20
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,94 (6H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,29 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,67-1,77 (2H, multipletti); 25 2,56 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 3,43 (1H, leveä tripletti, J = 4 Hz); 4,25 (3H, kvartetti, J = 7 Hz); 4.91 (2H, dubletti, J = 4 Hz); 5,49 (2H, singletti); 30 6,82 (2H, dubletti, J = 7,5 Hz); 6,98-7,57 (20H, multipletti); 112941 151 7,94 (1H, dubletti, ]-Ί Hz).
35(c) Etyyli-4-hydroksimetyyIi-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsoI-5-yyIi)fenyyli]-fenyyli}metyyIi-imidatsoli-5-karboksylaatti 5
Liuosta, joka sisälsi 0,28 g etyyli-4-hydroksimetyyli-2-propyyli-{4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (b) edellä] 4 mkssa 75 % t/t vesipitoista etik-kahappoa, sekoitettiin lämpötilassa 60 °C 2 tuntia. Reaktioseos väkevöitiin sitten 10 haihduttamalla alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin tolueeniin. Tuloksena saatu liuos väkevöitiin uudelleen haihduttamalla alennetussa paineessa poistaakseen niin paljon vettä ja etikkahappoa kuin mahdollista. Jäännös puhdistettiin sitten kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä metyleenikloridin ja me-tanolin 4:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 0,20 mg otsikkoyhdistettä 15 amorfisen kiinteän aineen muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,80 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1.20 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 20 1,45-1,65 (2H, multipletti); 2,44 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4.20 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); 4,58 (2H, singletti); 5,43 (2H, singletti); 25 6,78 (2H, dubletti, J = 7,5 Hz); 6,98 (2H, dubletti, J - 7,5 Hz); 7,38-7,60 (3H, multipletti); 7,79 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz).
: 30 ESIMERKKI 36 ,52 112&41 4-Hydroksimetyyli-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsoI-5-yyIi)fenyyli]fenyyli}-metyyIi-imidatsoIi-5-karboksyylihappo (Yhdiste n:o 4-1)
Seosta, joka sisälsi 0,20 g etyyli-4-hydroksimetyyli-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5 5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 35(c)] ja 0,10 g litiumhydroksidin monohydraattia 3 rnkssa vettä sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia, jonka jälkeen sen annettiin seistä 16 tuntia samassa lämpötilassa. Reaktioses sekoitettiin sitten 2,38 ml:lla 1 N vesipitoista kloorivetyhappoa ja tuloksena saatu saostuma kerättiin suodattamalla, 10 jolloin saatiin 150 mg otsikkoyhdistettä, jonka sulmaispiste oli 233 °C (hajoamisen myötä).
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 15 0,88 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,59 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 2,58 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4,64 (2H, singletti); 5,62 (2H, singletti); : · 20 6,98 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,08 (2H, dubletti, J = 8 Hz); : 7,39-7,69 (4H, multipletti).
ESIMERKKI 37 25
PivaloyyIioksimetyyli-4-hydroksimetyyli-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)-fenyyli]fenyyIi}metyyIi-imidatsoli-5-karboksyylihappo (Yhdiste n:o 4-4) 37(a) 4-Hydroksimetyyli-2-propyyli-l-{4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]-30 fenyyIi}metyyli-imidatsoIi-5-karboksyylihappo 112^1
Liuos, joka sisälsi 0,66 g litiumhydroksidin monohydraattia 20 ml:ssa vettä, lisättiin liuokseen, joka sisälsi 1,22 g etyyli-4-hydroksimetyyli-2-propyyli-l-{4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 35(b)] 5 ml:ssa dioksaania ja tuloksena 5 saatua seosta sekoitettiin lämpötilassa 80 °C 5 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos vapautettiin dioksaanista tislaamalla alennetussa paineessa ja vesijäännös sekoitettiin jään ja etyyliasetaatin kanssa; 15,7 ml 1 N vesipitoista kloorivetyhappoa lisättiin sitten. Otsikko yhdiste saostui ja kerättiin suodattamalla ja pestiin vedellä. Etyyliasetaattikerros erotettiin sitten suodoksesta ja kuivattiin vedettömän magne-10 siumsulfaatin avulla ja liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Tulok sena saatu jäännös pestiin dietyylieetterillä, jolloin saatiin enemmän otsikkoyhdis-tettä pulverin muodossa. Nämä kaksi annosta otsikko yhdistettä yhdistettiin ja ne painoivat yhteensä 0,98 g ja tämä käytettiin sen jälkeisessä esteröintireaktiossa ilman sen enempää puhdistusta tai tunnistamista.
15 37(b) Pivaloyylioksimetyyli-4-hydroksimetyyli-2-propyyli-l-{4-[2-(trityyIi-tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti .· 0,30 g kaliumkarbonaattia ja 0,24 g pivaloyylioksimetyylikloridia lisättiin liuok- : 20 seen, joka sisälsi 0,98 g 4-hydroksimetyyli-2-propyyli-l-{4-[2-(trityylitetratsol-5- yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksyylihappoa [valmistettu kuten : on kuvattu vaiheessa (a) edellä] 10 mkssa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia ja tuloksena ' saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 6 tuntia. Tämän jälkeen reak- tioseosta sekoitettiin etyyliasetaatin ja veden kanssa. Etyyliasetaattikerros erotet-25 tiin ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja sitten liuotin poistettiin ; tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonni- kromatografialla silikageelin läpi käyttämällä etyyliasetaatin ja heksaanin välistä 2:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 0,91 g otsikkoyhdistettä kumin muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13) δ ppm: 30 154 112941 0,89 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,18 (9H, singletti); 1,70 (1H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 2,52 (2H, tripletti, J = 8 Hz); 5 3,35 (1H, leveä singletti); 4.83 (2H, singletti); 5,42 (2H, singletti); 5,80 (2H, singletti); 6,75 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 10 6,92-7,51 (20H, multipletti); 7,90 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz).
37(c) PivaIoyylioksimetyyli-4-hydroksimetyyIi-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsoI-5-yyli)fenyyli] fenyyli} metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti 15
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 35(c) 0,91 g:sta piva-loyylioksimetyyli-4-hydroksimetyyli-2-propyyli-1 - {4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)~ fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsolia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (b) edellä] poistettiin tri tyyli käsittelemällä 75 % t/t vesipitoisella etikkahapolla, jol-:. 20 loin saatiin 0,42 g otsikkoyhdistettä pulverin muodossa, jonka sulamispiste oli yli • 60 °C (pehmenemisen myötä).
\ Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: : 0,94 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 25 1,14 (9H, singletti); 1,72 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); ' 2,61 (2H, tripletti, J = 7,4 Hz); * 2,90 (2H, leveä singletti); : 4,77 (2H, singletti); . 30 5,49 (2H, singletti); 5.84 (2H, singletti); 112941 155 6,94 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,15 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,26-7,61 (3H, multipletti); 8,07 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz).
5 ESIMERKKI 38
Metyyli-2-butyyli-4-hydroksimetyyli-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)-fenyyli]fenyyli}metyyIi-imidatsoli-5-karboksylaatti (Yhdiste n:o 4-47) 10 38(a) Dimetyyli-2-butyyli-4-hydroksimetyyIi-2-propyyli-l-{4-[2-(trityyIi-tetratsol-5-yyIi)fenyyli]fenyyii}metyyli-imidatsoIi-4,5-dikarboksyIaatti
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 35(a), mutta käyttä-15 mällä 0,50 g dimetyyli-2-butyyli-imidatsoli-4,5-dikarboksylaattia (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 4) ja 1,17 g {4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}bentsyylibromidia, saatiin 0,51 g otsikkoyhdistettä amorfisen kiinteän aineen muodossa.
20 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,85 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,20-1,80 (4H, multipletti); 3,59 (2H, tripletti, J = 8,0 Hz); 1,73 (3H, singletti); 25 3,92 (3H, singletti); 5,30 (2H, singletti); 6,6-7,6 (22H, multipletti); 1 7,8-8,0 (1H, multipletti).
30 38(b) Metyyli-2-butyyli-4-hydroksimetyyli-2-propyyli-l-{4-[2-(trityylitetrat- sol-5-yyli)fenyyli] fenyyli} metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti 112941 156
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 35(b), 0,51 g 2-butyyli-l-{4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli} metyyli-imi datsoli-4,5-dikarboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] pelkistettiin käyttämällä 0,99 ml di-isobutyylialumiinihydridin 1,5 M liuosta tolueenissa, jol-5 loin saatiin 0,44 g otsikkoyhdistettä öljyn muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,86 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,23-1,36 (2H, multipletti); 10 1,58-1,70 (2H, multipletti); 1,80-1,95 (1H, multipletti); 2,54 (2H, tripletti, J = 8,0 Hz); 3,72 (3H, singletti); 4,85 (2H, dubletti, J = 6,0 Hz); 15 5,43 (2H, singletti); 6,77 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 6,92-6,95 (4H, multipletti); 7,08 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); ; 7,22-7,51 (14H, multipletti); 20 7,87-7,90 (1H, multipletti).
38(c) Metyyli-2-butyyli-4-hydroksimetyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]-fenyyli}metyyli-imidatsoIi-5-karboksylaatti 25 Liuoksen, joka sisälsi 0,44 g metyyli-2-butyyli-4-hydroksimetyyli-l-{4-[2- : (trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [val mistettu kuten on kuvattu vaiheessa (b) edellä] 10 mkssa metanolia ja 0,70 ml IN : vesipitoista kloorivetyhappoa annettiin seistä yön yli huoneen lämpötilassa. Tä- : män jälkeen reaktioseos väkevöitiin kuivaksi tislaamalla alennetussa paineessa ja : ’; 30 jäännös trituroitiin di etyy 1 i eetterin ä, jolloin saatiin 0,30 g otsikko yhdisteen kloo- ' rivetyä kiinteän aineen muodossa.
112941 157
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 0,81 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1.19- 1,32 (2H, multipletti); 5 1,38-1,51 (2H, multipletti); 2,95 (2H, tripletti, J - 7,5 Hz); 4,80 (2H, singletti); 5,71 (2H, singletti); 7.20- 7,75 (8H, multipletti).
10 ESIMERKKI 39 2-Butyyli-4-hydroksimetyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyIi}metyyli-imidatsoIi-5-karboksyylihappoa (Yhdiste n:o 4-46) 15
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 36, mutta käyttämällä 0,30 g metyyli-2-butyyli-4-hydroksimetyyli-1 - {4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]- fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu esi- merkissä 38(c)] ja 2,50 ml natriumhydroksidin IN vesiliuosta, saatiin 95 mg ot- ; ‘ 20 sikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 215-217 °C.
< » : Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) : δ ppm: 1 0,82 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 25 1,27 (2H, multipletti); 1,52 (2H, multipletti); ; 2,56 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); • 4,60 (2H, singletti); ’ 5,58 (2H, singletti); Ί : 30 6,94 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,06 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 112941 158 7,50-7,70 (4H, multipletti).
ESIMERKKI 40 5 Etyyli-4-(l-hydroksietyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]-fenyyIi}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti (Yhdiste n:o 4-30) 40(a) Etyyli-4-formyyli-l-propyyli-l-{4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]-fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti 10 6 g aktivoitua mangaanidioksidia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 2 g etyyli-4-hydroksimetyyli-2-propyyli-1 - {4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli} me-tyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 35(b)] 40 ml:ssa metyleenikloridia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen 15 lämpötilassa 2,5 tuntia. Tämän jälkeen mangaanidioksidi suodatettiin pois ja suo-dos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä etyyliasetaatin ja heksaanin välistä 1:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 1,45 g otsikkoyh-- distettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 177-179 °C (hajoamisen myö- 20 tä).
» : Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: : 0,88 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); : 1,29 (3H, tripletti, J = 7Hz); 25 1,74 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 2,57 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4,29 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); * 5,49 (2H, singletti); 6,76 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); > 30 6,92-7,88 (20H, multipletti); 7,90 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz); 112941 159 10.42 (1H, singletti).
40(b) Etyyli-4-(l-hydroksietyyli)-2-propyyIi-l-{4-[2-(trityyIitetratsol-5-yyli)-fenyyli] fenyyli} metyyli-imidatsoli-5-karboksyIaatti 5 4,0 ml metyyl imagnesiumbromidin 1 M liuosta tetrahydrofuraanissa lisättiin pisara kerrallaan lämpötilassa -10 °C liuokseen, joka sisälsi 1,2 g etyyli-4-formyyli-2-propyyli-1 - {4- [2-(trityylitetratsol-5-yylijfenyyli] fenyyli} metyy li-imidatsoli-5 -kar-boksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] 5 ml:ssa tetrahyd-10 rofuraania ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin lämpötilassa -10 °C - 0 °C 3 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos sekoitettiin etyyliasetaatin ja ammonium-kloridin vesiliuoksen kanssa ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 minuuttia. Etyyliasetaattikerros erotettiin sitten ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja 15 jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä etyyliasetaatin ja metyleenikloridin välistä 1:4 - 1:2 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 1,23 g otsikko yhdistettä viskoottisen öljyn muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 20 0,87 (3H, tripleeti, J = 7,5 Hz); : 1,22 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,54 (3H, dubletti, J = 7 Hz); 1,68 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 2,50 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 25 3,82 (1H, dubletti, J = 8 Hz); 4,18 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 5,23 (1H, kvintetti, J = 7 Hz); 5.42 (2H, singletti); 1 6,76 (2H, dubletti, J = 8 Hz); ; 30 6,93-7,52 (20H, multipletti); 7,88 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz).
112941
160 I I i. s I
40(c) Etyyli-4-(l-hydroksietyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]-fenyyIi}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 35(c) 1,23 g etyyli-4-5 (1 -hydroksietyyli)-2-propyyli-1 - {4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli] fenyyli} me- tyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (b) edellä] käsiteltiin 75 %:lla t/t vesipitoisella etikkahapolla, jolloin saatiin 0,82 g otsikkoyhdistettä amorfisen kiinteän aineen muodossa.
10 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,85 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,24 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,42 (3H, dubletti, J = 7,5 Hz); 1,59 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 15 2,50 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 4,22 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 5,13-5,20 (1H, multipletti); 5,44 (2H, AB-kvartetti, Δδ = 0,12 ppm, J = 16,5 Hz); 6,78 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 20 6,99 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,38-7,59 (3H, multipletti); 7,76 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz).
ESIMERKKI 41 25 4-(l -Hydroksietyy li)-2-propyyli-l - {4- [2-(tetratsol-5-yy li)fenyyli] fenyyli} me-tyyli-imidatsoli-5-karboksyylihappo (Yhdiste n:o 4-29)
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 36, 0,82 g etyyli-4-(l-30 hydroksietyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imi-datsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 40(c)] hydro- 112941 161 lysoitiin käyttämällä 0,43 g litiumhydroksidin monohydraattia, jolloin saatiin 0,50 g otsikkoyhdistettä pulverin muodossa, jonka sulamispiste oli 198-201 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) 5 δ ppm: 0,86 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,38 (3H, dubletti, J = 6,5 Hz); 1,55 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 2,58 (2H, tripletti, J = 8 Hz); 10 5,21 (1H, kvartetti, J = 6,5 Hz); 5,61 (2H, singletti); 6,95-7,08 (4H, multipletti); 7,51-7,70 (4H, multipletti).
15 ESIMERKKI 42
EtyyIi-4-(l-hydroksietyyIi)-2-propyyIi-l-{4-[2-(tetratsoI-5-yyli)fenyyli]-fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti (Yhdiste n:o4-30) 20 42(a) Etyyli-4-(l-hydroksietyyli)-2-propyyIi-l-{4-[2-(trityyIitetratsol-5-yyli)- fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksyIaatti
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 35(a), mutta käyttämällä 113 mg etyyli-4-(l-hydroksietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia 25 [valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 23(iii)], 280 mg 4-[2- (trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]bentsyylibromidia ja 60 mg kalium-t-butoksidia, saatiin 255 mg otsikkoyhdistettä viskoottisen öljyn muodossa. Tämän yhdisteen ydinmagneettinen resonanssispektri oli identtinen esimerkissä 40(b) saadun yhdisteen 30 kanssa.
112941 162 42(b) Etyyli-4-(l-hydroksietyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]-fenyyIi}metyyIi-imidatsoli-5-karboksylaatti
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 35(c), 255 mg:sta 5 etyyli-4-( 1 -hydroksietyyli)-2-propyyli-1 - {4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyy- li]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] poistettiin tri tyyli käsittelemällä 75 % t/t vesipitoisella etikkaha-polla, jolloin saatiin 170 mg otsikko yhdistettä amorfisen kiinteän aineen muodossa. Tämän yhdisteen ydinmagneettinen resonanssispektri oli identtinen esimerkis-10 sä 40(c) saadun yhdisteen kanssa.
ESIMERKKI 43 E tyy li-2-butyy li-4-(l -hydroksietyyli)-1 - {4- [2-(tetratsol-5-yyli)fenyy li] fenyy 11} -15 metyyli-imidatsoIi-5-karboksylaatti (Yhdiste n: o 4-75) 43(a) E tyyli-2-b utyy li-4-( 1 -hydroksietyyli)-l - {4- [2-(trityy Iitetratsol-5-yyIi)- fenyyli] fenyyli) metyyli-imidatsoli-5-karboksy laatii * 20 Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 35(a), mutta käyttä- mällä 400 mg etyyli-2-butyyli-4-(l-hydroksietyyli)imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 24(iii)], 1,00 g 4-[2-(trityy li - : tetratsol-5-yyli)fenyyli]bentsyylibromidiaja 197 mg kalium-t-butoksidia, saatiin 0,94 g otsikkoyhdistettä viskoottisen öljyn muodossa.
25
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCb) δ ppm: 0,87 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); • 1,24 (3H, tripletti, J = 7 Hz); : 1,25-1,38 (2H, multipletti); ; 30 1,55 (3H, dubletti, J = 6,5 Hz); · 1,60-1,72 (2H, multipletti); .63 1 1294 1 2,54 (2H, tripletti, J = 8 Hz); 3,84 (1H, dubletti, J = 6,5 Hz); 4,20 (4H, kvartetti, J = 7 Hz); 5,25 (1H, kvintetti, J = 6,5 Hz); 5 5,44 (2H, singletti); 6,78 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 6,94-7,54 (20H, multipletti); 7,90 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz).
10 43(b) EtyyIi-2-butyyli-4-(l-hydroksietyyli)-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]- fenyyIi}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 40(c), 0,84 g etyyli-2-butyyli-4-( 1 -hydroksietyyli)-1 - {4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli] fenyyli} me-15 tyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] käsiteltiin 75 % t/t etikkahapolla, jolloin saatiin 0,54 g otsikkoyhdistettä amorfisen kiinteän aineen muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 20 0,78 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,15-1,30 (2H, multipletti); 1,19 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1.35 (3H, dubletti, J = 6,5 Hz); 1,44-1,60 (2H, multipletti); 25 2,49 (2H, tripletti, J = 8 Hz); 4,17 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 5,09 (1H, kvartetti, J = 6,5 Hz); 5.35 & 5,45 (kumpikin 1 H, AB-kvartetti, J = 16,5 Hz); 6,89 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 30 6,96 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,30-7,50 (3H, multipletti); 112941 164 7,65 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz).
ESIMERKKI 44 5 2-Butyyli-4-(l -hydroksietyyli)-l - {4- [2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli] fenyyli} me- tyyli-imidatsoIi-5-karboksyylihappo (Yhdiste n:o 4-74)
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 36, 0,54 g etyyli-2-butyyli-4-( 1 -hydroksietyyli)-1 - {4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli] fenyyli} metyyli-imi-10 datsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 43(b)], hydrolysoitiin käyttämällä 245 mg litiumhydroksidin monohydraattia, jolloin saatiin 0,43 g otsikkoyhdistettä pulverin muodossa, jonka sulamispiste oli 214-217 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) 15 δ ppm: 0,82 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,27 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 1,37 (3H, dubleetti, J = 6,5 Hz); 1,50 (2H, kvintetti, J = 7,5 Hz); 20 2,58 (2H, tripletti, J = 8 Hz); ‘ 5,20 (1H, kvartetti, J = 6,5 Hz); 5,61 (2H, singletti); 6,96 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,06 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 25 7,59-7,66 (4H, multipletti).
ESIMERKKI 45 2-Butyyli-l-[(2,-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksietyyIi)imi-30 datsoli-5-karboksiamidi (Yhdiste n:o 5-64) 112941 165 45(a) 4-Asetyyli-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-imidatsoli-5-karbonitriili 0,192 g natriumhydridiä (55 % p/p dispersiona mineraaliöljyssä) lisättiin liuok-5 seen, joka sisälsi 0,843 g 4-asetyyli-2-butyyli-imidatsoli-5-karbonitriiliä [valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 24(i)] 17 ml:ssa N,N-dimetyy-liasetamidia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 minuuttia. Sitten lisättiin 1,68 g t-butyyli-4'-(bromimetyyli)bifenyyli-2-karboksy-laattia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin lämpötilassa 55 °C 2,5 tuntia. Tämän 10 jälkeen natriumkloridin vesiliuosta lisättiin seokseen, joka uutettiin sitten etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja sitten liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu öljymäinen jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin välistä 4:1 - 2:1 tilavuusseosta eluenttina, 15 jolloin saatiin 1,14 g otsikkoyhdistettän viskoottisen öljyn muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,93 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,23 (9H, singletti); 20 1,3-2,1 (4H, multipletti); 2,58 (3H, singletti); 2,75 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 5,32 (2H, singletti); 7,0-8,0 (8H, multipletti).
25 45(b) l-[(2'-t-Butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyIi)metyyli]-2-butyyIi-4-(l-hyd-roksietyyli)imidatsoli-5-karbonitriili 0,098 g natriumboorihydridiä lisättiin liuokseen, joka sisälsi 1,18 g 4-asetyyli-l-30 [(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-imidatsoli-5-karbonit-riiliä [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] 30 ml:ssa etanolia ja tu- 112941 166 loksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunnin ajan. Natrium-boorihydridin ylimäärä hajotettiin lisäämällä asetonia ja sitten reaktioseos väke-vöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Jäännös laimennettiin natriumklori-din vesiliuoksella ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute kuivattiin ja väkevöitiin haih-5 duttamalla alennetussa paineessa. Öljymäinen jäännös puhdistettiin kolonni-kromatografialla silikageelin läpi käyttämällä etyyliasetaatin ja heksaanin välistä 3:2 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 1,18 g otsikkoyhdistettä viskoottisen öljyn muodossa.
10 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,92 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,25 (9H, singletti); 1,3-1,5 (2H, multipletti); 1,60 (3H, dubletti, J = 6,5 Hz); 15 1,6-1,8 (2H, multipletti); 2,6-2,8 (2H, multipletti); 5,00 (1H, kvartetti, J = 6,5 Hz); 5,22 (2H, singletti); 7,1-7,9 (8H, multipletti).
20 45(c) l-[(2'-t-Butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-(l-hyd-roksietyyli)imidatsoli-5-karboksiamidi 12 ml natriumhydroksidin 1 N vesiliuosta lisättiin liuokseen, joka sisälsi 0,52 g 1-25 [(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-( 1 -hydroksietyyli)- imidatsoli-5-karbonitriiliä [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (b) edellä] 3 ml:ssa etanolia ja tuloksena saatu seos kuumennettiin palautuksessa 3 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos neutralisoitiin lisäämällä laimeata vesipitoista kloori-vetyhappoa ja uutettiin etyyliasetaatin avulla. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin 30 vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla 112941 167 silikageelin läpi käyttämällä etyyliasetaatin ja heksaanin välistä 4:1 tilavuusseosta, sitten pelkkää etyyliasetaattia, eluenttina, jolloin saatiin 0,14 g otsikkoyhdistettä amorfisen kiinteän aineen muodossa.
5 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,90 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,23 (9H, singletti); 1,2-1,5 (2H, multipletti); 1,6-1,8 (2H, multipletti); 10 11,66 (3H, dubletti, J = 6,5 Hz); 2,63 (2H, tripletti, J = 8 Hz); 5,11 (1H, kvartetti, J = 6,5 Hz); 5,59 & 5,74 (kumpikin 1H, AB-kvartetti, J = 16 Hz); 7,0-7,9 (8H, multipletti).
15 45(d) 2-Butyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksietyyli)-imidatsoli-5-karboksiamidi , Liuos, joka sisälsi 0,15 g l-[(2'-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2- 20 butyyli-4-(l-hydroksietyyli)imidatsoli-5-karboksiamidia [valmistettu kuten on : kuvattu vaiheessa (c) edellä] liuotettiin 3 mkaan kloorivedyn 4 N liuosta diok- ; saanissa, sai seistä huoneen lämpötilassa. Liuos väkevöitiin sitten haihduttamalla : alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös trituroitiin heksaanissa ja siten saatu pulveri kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 0,105 g otsikko yhdisteen 25 kloorivetyä amorfisen kiinteän aineen muodossa, jonka sulamispiste oli 212-214 : °C (hajoamisen myötä).
• Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: : 0,94 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 30 1,3-1,6 (2H, multipletti); ; 1,59 (3H, dubletti, J = 6,5 Hz); 168 112941 1,6-2,0 (2H, multipletti); 3.0- 3,4 (2H, multipletti); 5,16 (1H, kvartetti, J = 6,5 Hz); 5,41 & 5,58 (kumpikin 1H, AB-kvartetti, J = 15 Hz); 5 7,1-7,9 (8H, multipletti).
ESIMERKKI 46 2-Butyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksipropyyIi)-10 imidatsoli-5-karboksiamidi (Yhdiste n:o 5-65) 46(a) 1 - [(2 '-Butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli] -2-butyyli-4-propio- nyyli-imidatsoli-5-karbonitriiIi 15 Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 45(a), mutta käyttämällä 0,923 g 2-butyyli-4-propionyyli-imidatsoli-5-karbonitriiliä [valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 25), 1,56 g t-butyyli-4'-(bromimetyyli)bi-fenyyli-2-karboksylaattia ja 196 mg natriumhydridiä (55 % p/p dispersiona mine-raaliöljyssä) 20 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia, saatiin 1,84 g otsikkoyhdistettä ; ’ 20 viskoottisen öljyn muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,91 (3H, tripletti, J - 7 Hz); 1.0- 2,1 (4H, multipletti); 25 1,25 (9H, singletti); 2,72 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 3,02 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 5,30 (2H, singletti); 7.0- 8,0 (8H, multipletti).
30 112941 169 46(b) l-[(2'-t-ButoksikarbonyyIibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-(l-hyd-roksipropyyli)imidatsoIi-5-karbonitriili
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 45(b), mutta käyttä-5 mällä 451 mg l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-propionyyli-imidatsoli-5-karbonitriiliä [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] ja 36 mg natriumboorihydridiä 10 mlrssa etanolia, saatiin 369 mg otsikko-yhdistettä viskoottisen öljyn muodossa.
10 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,91 (3H, trip letti, J = 7 Hz); 0,99 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1.0- 2,3 (6H, multipletti); 1,25 (9H, singletti); 15 2,70 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 3,16 (1H, dubletti, J = 6,5 Hz); 4,74 (1H, kvartetti, J = 7 Hz); 5,21 (2H, singletti); 7.0- 8,0 (8H, multipletti).
;· 20 : 46(c) l-[(2'-t-ButoksikarbonyylibifenyyIi-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-(l-hyd- roksipropyyli)imidatsoli-5-karboksiamidi , : 20 ml 1 N natriumhydroksidin vesipitoista liuosta lisättiin liuokseen, joka sisälsi 25 368 mg l-[(2'-t-Butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-(l-hyd- ' ‘ roksipropyyli)imidatsoli-5-karbonitriiliä [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (b) edellä] liuotettuna 20 mhssa etanolia ja tuloksena saatua seosta kuumennettiin : palautuksessa 6 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos työstettiin samanlaisella tavalla kuin se, joka on kuvattu esimerkissä 45(c), jolloin saatiin 316 mg otsikko-; '; 30 yhdistettä amorfisen kiinteän aineen muodossa.
112941 170
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,89 (6H, tripletti, J = 7 Hz); 1.0- 2,3 (6H, multipletti); 1,24 (9H, singletti); 5 2,61 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 4,76 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 5,52 & 5,83 (kumpikin 1 H, AB-kvartetti, J = 17 Hz); 6,9-7,9 (8H, multipletti).
10 46(d) 2-Butyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksipro- pyyli)imidatsoli-5-karboksiamidi
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 45(d), mutta käyttämällä 316 mg l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-(l-15 hydroksipropyyli)imidatsoli-5-karboksiamidia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (c) edellä] ja 10 ml kloorivedyn 4 N liuosta dioksaanissa, saatiin 148 mg otsikkoyhdisteen kloorivetyä amorfisen pulverin muodossa, jonka sulamispiste oli yli 120 °C (pehmenemisen myötä).
20 Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 0,80 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 0,87 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1.1- 2,0 (6H, multipletti); 25 2,94 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4,85 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 5,68 (2H, singletti); 7,0-7,8 (8H, multipletti).
30 ESIMERKKI 47 112941 171 2-Butyyli-l-[(2'-karboksibifenyyIi-4-yyli)metyyIi]-4-(l-hydroksibutyyli)imi-datsoli-5-karboksiamidi (Yhdiste n:o 5-66) 47(a) l-[(2'-t-Butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyIi)metyyli]-2-butyyli-4-buty-5 ryyli-imidatsoIi-5-karbonitriili
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 45(a), mutta käyttämällä 0,877 g 2-butyyli-4-butyryyli-imidatsoli-5-karbonitriiliä (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 26), 1,53 g t-butyyli-4'-(bromimetyyli)bifenyyli-10 2-karboksylaattia ja 0,175 g natriumhydridiä (55 % p/p dispersiona mineraaliöljyssä) 18 mkssa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia, saatiin 0,99 g otsikkoyhdistettä vis-koottisen öljyn muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 15 0,93 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,01 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,28 (9H, singletti); 1,4-2,1 (6H, multipletti); 2,74 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 20 3,00 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 5,30 (2H, singletti); 7,0-8,0 (8H, multipletti).
47(b) l-[(2'-t-Butoksikarbonyylibifeiiyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-(l-hyd-25 roksibutyyli)imidatsoH-5-karbonitriili
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 45(b), mutta käyttämällä 0,99 g l-[(2’-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-butyryyli-imidatsoli-5-karbonitriiliä [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) 30 edellä] ja 0,077 g natriumboorihydridiä 20 mkssa etanolia, saatiin 0,88 g otsikko-yhdistettä viskoottisen öljyn muodossa.
112941 172
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,7-1,2 (6H, multipletti); 1,2-2,1 (8H, multipletti); 1,23 (9H, singletti); 5 2,71 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 4.28 (1H, dubletti, J = 6 Hz); 4,82 (1H, kvartetti, J = 6 Hz); 5.28 (2H, singletti); 7,0-8,0 (8H, multipletti).
10 47(c) l-[(2'-t-Butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-(l-hyd-roksibutyyli)imidatsoli-5-karboksiamidi 14 ml natriumhydroksin 1 N vesiliuosta lisättiin liuokseen, joka sisälsi 0,86 g 1-15 [(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-(l-hydroksibutyyli)-imidatsoli-5-karbonitriiliä [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (b) edellä] 14 ml:ssa etanolia ja tuloksena saatu seos kuumennettiin palautuksessa 10 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos työstettiin samalla tavalla kuin on kuvattu esimerkissä 45(c), jolloin saatiin 0,58 g otsikkoyhdistettä amorfisen kiinteän aineen muodossa.
* 20 : Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,90 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); ; 0,94 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); : 1,23 (9H, singletti); 25 1,3-2,1 (8H, multipletti); : 2,63 (2H, tripletti, J = 8 Hz); : 4,91 (1H, tripletti, J = 7 Hz); I 5,56 & 5,77 (kumpikin 1H, AB-kvartetti, J = 16 Hz); * 7,0-7,8 (8H, multipletti).
30 112941 173 47(d) 2-ButyyIi-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyIi]-4-(l-hydroksibutyy-li)imidatsoli-5-karboksiamidi
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 45(d), mutta käyttä-5 mällä 0,58 g l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-(l-hydroksibutyyli)imidatsoli-5-karboksiamidia [valmistettu kuten on kuvattu [vaiheessa (c) edellä] ja 13 ml kloorivedyn 4 N liuosta dioksaanissa, saatiin 0,55 g otsikkoyhdisteen kloorivetyä amorfisen pulverin muodossa, jonka sulamispiste oli yli 110 °C (pehmenemisen myötä).
10
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 0,80 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 0,89 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 15 1,1-1,9 (8H, multipletti); 2.96 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4.96 (1H, tripletti, J = 7,5 Hz); 5,68 (2H, singletti); : 7,2-7,8 (8H, multipletti).
20 ESIMERKKI 48 2-Butyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi-3-metyyli-propyyli)imidatsoli-5-karboksiamidi (Yhdiste n:o 5-67) 25 48(a) l-[(2’-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyIi)metyyli]-2-butyyIi-4-isobuty-ryyli-imidatsoli-5-karbonitriili
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 45(a), mutta käyttä-30 mällä 0,85 g 2-butyyli-2-isobutyryyli-imidatsoli-5-karbonitriiliä (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 27), 1,34 g t-butyyli-4'-(bromimetyyli)bi- 112941 174 fenyyli-2-karboksylaattia ja 170 mg natriumhydridiä (55 % p/p dispersiona mineraaliöljyssä) 15 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia, saatiin 1,62 g otsikkoyhdistettä viskoottisen öljyn muodossa.
5 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,93 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1.0- 2,1 (4H, multipletti); 1.21 (6H, dubletti, J = 7 Hz); 1.22 (9H, singletti); 10 2,73 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 3,66 (1H, septetti, J = 7 Hz); 5,30 (2H, singletti); 7.0- 8,0 (8H, multipletti).
15 48(b) l-[(2'-t-Butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyIi)metyyli]-2-butyyli-4-(l-hyd- roksi-2-metyyIipropyyli)imidatsoli-5-karbonitriili
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 45(b), mutta käyttä-:' mällä 500 mg l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-iso- 20 butyryyli-imidatsoli-5-karbonitriiliä [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) ; edellä] ja 25 mg natriumboorihydridiä 10 mkssa etanolia, saatiin 297 mg otsikko- I yhdistettä viskoottisen öljyn muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 25 0,7-1,2 (9H, multipletti); 1.0- 2,5 (5H, multipletti); : 1,27 (9H, singletti); 2,70 (2H, dubletti, J = 7 Hz); : 3,01 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 30 4,54 (1H, tripletti, J = 7 Hz); ; 5,23 (2H, singletti); 175 112941 7.0- 8,0 (8H, multipletti).
48(c) l-[(2'-t-ButoksikarbonyylibifenyyIi-4-yyli)metyyU]-2-butyyli-4-(l-hyd-roksi-2-metyylipropyyli)imidatsoli-5-karboksiamidi 5 20 ml natriumhydroksidin 1 N vesiliuosta lisättiin liuokseen, joka sisälsi 297 mg l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-(l-hydroksi-2-metyylipropyyli)imidatsoli-5-karbonitriiliä [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (b) edellä] 20 ml:ssa etanolia ja tuloksena saatua seosta kuumennettiin palau-10 tuksessa 8 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos työstettiin samanlaisella tavalla kuin on kuvattu esimerkissä 45(c), jolloin saatiin 151 mg otsikkoyhdistettä amorfisen kiinteän aineen muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 15 0,66 (3H, dubletti, J = 7 Hz); 0,85 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,01 (3H, dubletti, J = 7 Hz); 1.0- 2,4 (5H, multipletti); 1,22 (9H, singletti); 20 2,59 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 4,40 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 5,53 & 5,83 (kumpikin 1H, AB-kvartetti, J = 17 Hz); 6,9-7,9 (8H, multipletti).
25 48(d) 2-Butyyli-l-[(2'-karboksibifenyyIi-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi-2- metyy!ipropyyIi)imidatsoli-5-karboksiamidi
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 45(d), mutta käyttä-’ mällä 151 mg l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-(l- : 30 hydroksi-2-metyylipropyyli)-5-karboksiamidia [valmistettu kuten kuvattu vai heessa (c) edellä] ja 5 ml kloorivedyn 4 N liuosta dioksaanissa, saatiin 119 mg 112941 176 otsikkoyhdisteen kloorivetyä amorfisen pulverin muodossa, jonka sulamispiste oli yli 131 °C (pehmenemisen myötä).
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) 5 δ ppm: 0,73 (3H, dubletti, J = 6,5 Hz); 0,79 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 0,98 (3H, dubletti, J = 6,5 Hz); 1.1- 1,6 (4H, multipletti); 10 1,9-2,1 (1H, multipletti); 2,98 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4,65 (1H, dubletti, J = 8 Hz); 5,69 (2H, singletti); 7.1- 7,8 (8H, multipletti).
15 ESIMERKKI 49 1- [(2'-Karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksibutyyli)-2-propyyIi-imidatsoli-5-karboksiamidi (Yhdiste n:o 5-4) 20 49(a) l-[(2'-Butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-butyryyli-2-pro-pyyli-imidatsoli-5-karbonitriili
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 45(a), mutta käyttä-25 mällä 1,026 g 4-butyryyli-2-propyyli-imidatsoli-5-karbonitriiliä (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 28), 1,91 g t-butyyli-4'-(bromimetyyli)-bifenyyli- 2- karboksylaattia ja 0,209 g natriumhydridiä (55 % p/p dispersiona mineraaliöljyssä) 20 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia, saatiin 1,70 g otsikko yhdistettä vis-koottisen öljyn muodossa.
: 30
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 112941 177 1,00 (6H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,25 (9H, singletti); 1,7-1,9 (4H, multipletti); 2,70 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 5 2,99 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 5,31 (2H, singletti); 7.1- 7,9 (8H, multipletti).
49(b) l-[(2'-Butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksibu-10 tyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karbonitriili
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 45(b), mutta käyttämällä 1,13 g l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-butyryyli-2-pro-pyyli-imidatsoli-5-karbonitriiliä [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) 15 edellä] ja 0,091 g natriumboorihydridiä 23 mkssa etanolia, saatiin 1,07 g otsikko-yhdistettä viskoottisen öljyn muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) : δ ppm: 20 0,87 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 0,90 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,17 (9H, singletti); 1.2- 1,4 (2H, multipletti); 1,5-1,7 (4H, multipletti); 25 2,67 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4,58 (1H, multipletti); 5,34 (2H, singletti); 5,41 (1H, dubletti, J = 4,5 Hz); 7,1-7,7 (8H, multipletti).
: 30 112941 178 49(c) l-[(2'-ButoksikarbonyylibifenyyIi'4-yyli)metyyli|-4-(l~hydroksibutyyli)- 2-propyyIi-imidatsoIi-5-karboksiainidi 16 ml natriumhydroksidin 1 N vesiliuosta lisättiin liuokseen, joka sisälsi 1,07 g 1-5 [(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksibutyyli)-2-propyy-li-imidatsoli-5-karbonitriiliä [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (b) edellä] 16 ml:ssa etanolia ja tuloksena saatua seosta työstettiin samanlaisella tavalla kuin se, joka on kuvattu esimerkissä 45(c), jolloin saatiin 0,82 g otsikkoyhdistettä amorfisen kiinteän aineen muodossa.
10
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCfi) δ ppm: 0,93 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 0,95 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,23 (9H, singletti); 15 1,2-2,1 (6H, multipletti); 2,60 (2H, tripletti, J = 8 Hz); 4,89 (1H, tripletti, J = 7,5 Hz); 5,56 & 5,77 (kumpikin 1 H, AB-kvartetti, J = 16 Hz); ’ 7,0-7,8 (8H, multipletti).
20 49(d) l-[(2'-Karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksibutyyli)-2-pro-pyyli-imidatsoli-5-karboksiamidi
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 45(d), mutta käyttä-25 mällä 0,82 g l-[(2'-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi-butyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksiamidia [valmistettu kuten on kuvattu :' vaiheessa (c) edellä] 17 mkssa kloorivedyn 4 N liuosta dioksaanissa, saatiin 0,78 g otsikkoyhdisteen kloorivetyä amorfisen pulverin muodossa, jonka sulamispiste · · » oli 118-121 °C (pehmenemisen myötä).
.; ’: 30 ’ Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 179 112941 0,90 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 0,93 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1.1- 1,5 (2H, multipletti); 1,7-2,1 (4H, multipletti); 5 2,9-3,1 (2H, multipletti); 5,00 (1H, tripletti, J = 7,5 Hz); 5,46 & 5,56 (kumpikin 1 H, AB-kvartetti, J = 15,5 Hz); 7.1- 7,9 (8H, multipletti).
10 ESIMERKKI 50 (ei kuulu keksinnön piiriin) 2-Butyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi-l-metyyli-etyyli)imidatsoli-5-karboksiamidi (Yhdiste n:o 5-69) 15 50(a) l-[(2'-t-Butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-(l-hyd- roksi-l-metyylietyyIi)imidatsoIi-5-karboksiamidi 10 ml natriumhydroksidin 1 N vesiliuosta lisättiin liuokseen, joka sisälsi 232 mg ; : l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-(l-hydroksi-l- : ’ 20 metyylietyyli)imidatsoli-5-karbonitriiliä [valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä • 10(a)] 10 ml:ssa etanolia ja tuloksena saatua seosta kuumennettiin palautuksessa : 3 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos työstettiin samanlaisella tavalla kuin se, joka ; on kuvattu esimerkissä 45(c), jolloin saatiin 185 mg otsikkoyhdistettä amorfisen ' kiinteän aineen muodossa.
25
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,89 (3H, tripletti, J = 7 Hz); : 1,0-2,0 (4H, multipletti); ' 1,23 (9H, singletti); : : 30 1,68 (6H, singletti); : 2,62 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 112941 180 ^ 1 5,63 (2H, singletti); 6,9-7,9 (8H, multipletti).
50(b) 2-Butyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi-l-5 metyyIietyyli)imidatsoli-5-karboksiamidi
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 45(d), mutta käyttämällä 185 mg l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-(l-hydroksi-1-metyylietyyli)imidatsoli-5-karboksiamidia [valmistettu kuten on ku-10 vattu vaiheessa (a) edellä] ja 10 ml kloorivedyn 4 N liuosta dioksaanissa, saatiin 88 mg otsikkoyhdisteen kloorivetyä amorfisen kiinteän aineen muodossa, jonka sulamispiste oli 130-138 °C (pehmenemisen myötä).
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) 15 δ ppm: 0,78 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,17-1,30 (2H, multipletti); 1,30-1,42 (2H, multipletti); : 1,61 (6H, singletti); 20 2,96 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 5,55 (2H, singletti); 7,20-7,75 (8H, multipletti).
ESIMERKKI 51 (ei kuulu keksinnön piiriin) 25 2-Butyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyIi]-4-[l-hydroksi-l-metyyli-l-(l-metyyylietyyli)propyyli]imidatsoli-5-karboksiamidi (Yhdiste n:o 5-333) 51(a) l-[(2'-Butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyii)metyyIi]-2-butyyIi-4-[l-hyd-30 roksi-2-metyyli-l-(l-metyyIietyyli)propyyli]imidatsoIi-5-karbonitriifi 181 112941
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 45(a), mutta käyttämällä 282 mg 2-butyyli-4-[l-hydroksi-2-metyyli-l-(l-metyylietyyli)propyyli]-imidatsoli-5-karbonitriiliä (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 30), 409 mg t-butyyli-4'-(bormimetyyli)bifenyyli-2-karboksylaattia ja 47 mg natrium-5 hydridiä (55 % p/p dispersiona mineraaliöljyssä) 5 mkssa N,N- dimetyyliasetamidia, saatiin 513 mg otsikko yhdistettä viskoottisen öljyn muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) 8 ppm: 10 0,7-1,1 (15H, multipletti); 1,0-2,0 (4H, multipletti); 1,21 (9H, singletti); 2,15-2,60 (2H, multipletti); 2,68 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 15 3,20 (1H, singletti); 5,26 (2H, singletti); 6,9-8,0 (8H, multipletti).
51(b) l-[(2'-Butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-[l-hyd-20 roksi-2-metyyli-l-(l-metyylietyyli)propyyli]imidatsoli-5-karboksiamidi 10 ml natriumhydroksidin 1 N vesiliuosta lisättiin liuokseen, joka sisälso 500 mg l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-[l-hydroksi-2-me-tyyli-l-(l-metyylietyyli)propyyli]imidatsoli-5-karbonitriiliä [valmistettu kuten on 25 ku- vattu vaiheessa (a) edellä] 10 mkssa etanolia ja tuloksena saatua seosta kuumennettiin palautuksessa 20 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos työstettiin samanlaisella tavalla kuin se, joka on kuvattu esimerkissä 45(c), jolloin saatiin 220 mg otsikkoyhdistettä amorfisen kiinteän aineen muodossa.
30 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,7-1,1 (15H, multipletti); 112941 182 1,0-2,1 (4H, multipletti); 1,20 (9H, singletti); 2,2-2,9 (4H, multipletti); 5,59 (2H, singletti); 5 6,8-7,9 (8H, multipletti).
51(c) 2-Butyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-[l-hydroksi-l-me-tyyli-l-(l-metyylietyyli)propyyli]imidatsoli-5-karboksiamidi 10 Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 45(d), mutta käyttämällä 220 mg l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-[l-hydroksi-2-metyyli-1 -(1 -metyylietyyli)propyyli]imidatsoli-5-karboksiamidia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (b) edellä] ja 4,5 ml kloorivedyn 4 N liuosta dioksaanissa, saatiin 201 mg otsikkoyhdisteen kloorivetyä amorfisen kiinteän 15 aineen muodossa, jonka sulamispiste oli 178-181 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: ; 0,76 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); ’ 20 0,8-0,9 (12H, multipletti); ; 1,1-1,4 (4H, multipletti); ; 2,2-2,4 (2H, multipletti); 2,8-3,1 (2H, multipletti); 5,51 (2H, multipletti); 25 7,2-7,8 (8H, multipletti).
ESIMERKKI 52 2-Butyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-hydroksimetyyli-imi-30 datsoli-5-karboksiamidi (Yhdiste n:o 5-63) 183 '12941 52(a) Sukkimi-imido-l-[(2’-butoksikarbonyylibifenyyIi-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-hydroksimetyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti 206 mg Ν,Ν-disykloheksyylikarbodi-imidiä lisättiin suspensioon, joka sisälsi 464 5 mg 1 -[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-hydroksime-tyyli-imidatsoli-5-karboksyylihappoa (valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 4) ja 140 mg N-hydroksisukkiini-imidiä 10 mkssa tetrahydrofuraania ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Tämän jälkeen materiaali, joka oli saostunut, suodatettiin pois ja suodos väkevöitiin haihduttamalla alen-10 netussa paineessa. Konsentraatti puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä metanolin ja metyleenikloridin välistä 1:15 tilavuusseosta eluent-tina, jolloin saatiin 0,52 g otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 107-109 °C.
15 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,89 (3H, tripletti, J = 7 Hz); • 1,0-2,0 (4H, multipletti); 1,23 (9H, singletti); : 2,70 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 20 2,69 (4H, singletti); 4,10 (1H, leveä singletti); 4,96 (2H, singletti); 5,56 (2H, singletti); 7,00-7,90 (8H, multipletti).
25 52(b) l-[(2'-t-Butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-hydrok-simetyyli-imidatsoli-5-karboksiamidi 0,5 ml väkevää vesipitoista ammoniakkia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 0,60 g 30 sukkiini-imido-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-hydroksimetyyliimidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vai- 184 112941 heessa (a) edellä] 6 ml:ssa tetrahydrofuraania ja otsikkoyhdiste alkoi välittömästi erottua. Liuos poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja tuloksena saatu jäännös pestiin dietyylietteerin ja veden avulla, jolloin saatiin 0,39 g otsikkoyhdis-tettä pulverin muodossa, jonka sulamispiste oli 222-224 °C.
5
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 0,85 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,19 (9H, singletti); 10 1,0-1,9 (4H, multipletti); 2,57 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4,52 (2H, dubletti, J = 4,5 Hz); 5,63 (2H, singletti); 5,83 (1H, tripletti, J = 4,5 Hz); 15 6,95-7,8 (8H, multipletti).
52(c) 2-Butyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-hydroksimetyyli-imidatsoli-5-karboksiamidi i' 20 Liuosta, joka sisälsi 0,28 g l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2- : butyyli-4-hydroksimetyyli-imidatsoli-5-karboksiamidia [valmistettu kuten on ku- : vattu vaiheessa (a) edellä] 3 mkssa kloorivedyn 4 N liuosta dioksaanissa, sekoitet- : tiin huoneen lämpötilassa 5 tuntia ja sitten väkevöitiin haihduttamalla alennetussa ‘ paineessa. Konsentraatti trituroitiin etyyliasetaatin ja dietyylieetterin seoksella ja 25 kiinteä jäännös kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 0,26 g otsikkoyhdisteen kloorivetyä, joka pehmeni lämpötilassa yli 150 °C ja hajosi täysin lämpötilassa 235 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) : 30 δ ppm: 0,80 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 185 112941 1.20- 1,31 (2H, multipletti); 1,43-1,54 (2H, multipletti); 2,96 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4,68 (2H, singletti); 5 5,71 (2H, singletti); 7.21- 7,75 (8H, multipletti).
ESIMERKKI 53 10 N-Metyyli-2-butyyli-l-[(2,-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-hydroksi-metyyli-imidatsoli-5-karboksiamidi (Yhdiste n:o 5-71) 53(a) N-Metyyli-l-[(2'-t-butoksikarbonyyliibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyy-li-4-hydroksimetyyli-imidatsoli-5-karboksiamidi 15 0,4 ml metyyli amiinin 40 til-% liuosta vedessä lisättiin huoneen lämpötilassa liuokseen, joka sisälsi 0,278 g sukkiini-imido-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-hydroksimetyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmis-• tettu kuten on kuvattu esimerkissä 52(a)] seoksessa, joka sisälsi 3 ml metyleeni- 20 kloridia ja 2 ml metanolia ja tuloksena saadun seoksen annettiin seistä 16 tuntia i huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen liuos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa : paineessa ja konsentraatti liuotettiin etyyliasetaattiin. Tuloksena saatu liuos pestiin : kaliumbisulfaatin vesiliuoksen ja natriumvetykarbonaatin vesiliuoksen avulla, tässä jäqestyksessä, jonka jälkeen se kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin 25 avulla. Liuotin poistettiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa ja tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä etyyliasetaattia eluenttina, jolloin saatiin 176 mg otsikkoyhdistettä lasin muodossa.
: 30 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,85 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 186 112941 1,23 (9H, singletti); 1,0-2,0 (4H, multipletti); 2,54 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 2,91 (3H, dubletti, J = 5 Hz); 5 4,70 (2H, singletti); 5,62 (2H, singletti); 6,9-7,85 (8H, multipletti); 8,38 (1H, kvartetti, J = 5 Hz).
10 53(b) N-Metyyli-2-butyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-hydrok- simetyyIi-imidatsoli-5-karboksiamidi
Liuoksen, joka sisälsi N-metyyli-l-[(2'-t-butoksikarbonyyliibifenyyli-4-yyli)-metyyli]-2-butyyli-4-hydroksimetyyli-imidatsoli-5-karboksiamidia [valmistettu 15 kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] 2 mhssa kloorivedyn 4 N liuosta dioksaa-nissa, annettiin seistä huoneen lämpötilassa 16 tuntia ja väkevöitiin sitten haihduttamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu kiteinen jäännös pestiin etyyliasetaatin ja dietyylieetterin avulla, jolloin saatiin 0,15 g otsikkoyhdisteen kloorivetyä, jonka sulamispiste oli 205-208 °C (hajoamisen myötä).
20 ; Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: : 0,81 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,25 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 25 1,49 (2H, kvintetti, J = 7,5 Hz); ‘ 2,75 (3H, dubletti, J = 4,5 Hz); 2,96 (2H, tripletti, J = 8 Hz); ' 5,64 (2H, singletti); 7,21-7,75 (8H, multipletti); : : 30 8,91 (1 H, kvartetti, J = 4,5 Hz).
187 1 1294 1 ESIMERKKI 54 N-Etoksikarbonyylimetyyli-2-butyyIi-l-[(2'-karboksibifenyyIi-4-yyIi)inetyy-li]-4-hydroksimetyyli-imidatsoli-5-karboksiamidi (Yhdiste n:o 5-126) 5
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 53, mutta käyttämällä 0,307 g sukkimi-imido-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-hydroksimetyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 52(a)], 89 mg etyyliglysinaattikloorivetyä ja 0,089 mg trietyy-10 liamiinia, saatiin 0,202 g otsikko yhdisteen kloorivetyä amorfisen pulverin muodossa, jonka sulamispiste oli yli 80 °C (pehmenemisen myötä).
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 15 0,80 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,18 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,20-1,33 (2H, multipletti); 1,47 (2H, kvintetti, J = 7,5 Hz); 2,94 (2H, tripletti, J = 8 Hz); 20 4,05 (2H, dubletti, J = 6 Hz); 4,12 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 4,72 (2H, singletti); : 5,63 (2H, singletti); 7,24-7,75 (8H, multipletti); 25 9,37 (1H, tripletti, J = 6 Hz).
ESIMERKKI 55 ’ N-Karboksimetyyli-2-butyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyIi]-4-hyd- ; 30 roksimetyyli-imidatsoli-5-karboksiamidi (Yhdiste n:o 5-125) 112941 188
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 53, mutta käyttämällä 0,32 g sukkiini-imido-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-hydroksimetyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia (valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 52(a)], 0,11 mg t-butyyliglysinaattikloorivetyä ja 80 mg 4-5 dimetyyliaminopyridiiniä, saatiin 0,21 g otsikkoyhdisteen kloorivetyä amorfisen pulverin muodossa, jonka sulamispiste oli yli 110 °C (pehmenemisen myötä).
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 10 0,81 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,25 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 1,48 (2H, kvintetti, J = 7,5 Hz); 2,95 (2H, tripletti, J = 8 Hz); 3,98 (2H, dubletti, J = 6 Hz); 15 4,71 (2H, singletti); 5,64 (2H, singletti); 7,26-7,75 (8H, multipletti); 9,22 (1H, tripletti, J = 6 Hz).
20 ESIMERKKI 56 (ei kuulu keksinnön piiriin) N-[(S)-l-Etoksikarbonyylietyyli]-2-butyyli-l-[(2’-karboksibifenyyli-4-yyli)-metyyIi]-4-hydroksimetyyli-imidatsoli-5-karboksiamidi (Yhdiste n:o 5-128) 25 Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 53, mutta käyttämällä 0,39 g sukkiini-imido-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-hydroksimetyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia (valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 52(a)], 0,13 g etyyli-(S)-alanaatin kloorivetyä ja 0,21 ml triety-yliamiinia, saatiin 0,27 g otsikkoyhdisteen kloorivetyä amorfisen kiinteän aineen : 30 muodossa.
112941 189
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 0,82 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,17 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 5 1,20-1,35 (2H, multipletti); 1,34 (3H, dubletti, J = 7 Hz); 1,43-1,58 (2H, multipletti); 2,98 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4,10 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 10 4,44 (1H, kvintetti, J = 7 Hz); 4,70 (2H, singletti); 5,63 (2H, AB-kvartetti, Δδ = 0,10 ppm, J = 16 Hz); 7,24-7,76 (8H, multipletti); 9,39 (1H, dubletti, J - 7,5 Hz).
15 ESIMERKKI 57 (ei kuulu keksinnön piiriin) N-(2-Etoksikarbonyylietyyli)-2-butyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyy-li]-4-hydroksimetyyli-imidatsoli-5-karboksiamidi (Yhdiste n:o 5-130) 20 : Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 53, mutta käyttämällä : 305 g sukkiini-imido-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyy- : li-4-hydroksimetyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia (valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 52(a)], 96 mg etyyli-B-alanaatin kloorivetyä ja 0,088 ml trietyyliamii-25 nia, saatiin 0,20 g otsikko yhdisteen kloorivetyä amorfisen kiinteän aineen muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: : : 30 0,82 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); : 1,16 (3H, tripletti, J = 7 Hz); ,* 112941 1.20- 1,38 (2Η, multipletti); 1,42-1,58 (2H, multipletti); 2,97 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 3.3- 3,6 (4H, multipletti); 5 4,04 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 4,60 (2H, singletti); 5.63 (2H, singletti); 7.21- 7,76 (8H, multipletti); 9,01 (1H, leveä tripletti).
10 ESIMERKKI 58
Metyyli-(S)-N-{2-butyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-hydroksi-metyyli-imidatsoli-5-karbonyyli}prolinaatti (Yhdiste n:o 5-335) 15
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 53, mutta käyttämällä 529 g sukkiini-imido-1 -[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyy-li-4-hydroksimetyyIi-imidatsoli-5-karboksylaattia (valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 52(a)], 180 mg metyyli-(S)-prolinaattikloorivetyä ja 0,2 ml trietyy-20 liamiinia, saatiin 0,39 g otsikkoyhdisteen kloorivetyä amorfisen pulverin muodos-: sa, jonka sulamispiste oli yli 120 °C (pehmenemisen myötä).
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 25 0,88 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,34 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 1.4- 2,25 (6H, multipletti); ’ 2,9-3,7 (2H, multipletti); 3.64 (3H, singletti); : : 30 4,34 (1H, tripletti, J = 7,5 Hz); ‘ 4,55 (2H, singletti); 112941 191 5.25 & 5,56 (kumpikin 1H, AB-kvartetti, J = 15,5 Hz); 1,26-Ί,ΊΊ (8H, multipletti).
ESIMERKKI 59 5 2-Butyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyIi)metyyIi]-4-(l-hydroksi-2,2-dime-tyylipropyyli)imidatsoli-5-karboksiamidi (Yhdiste n:o 5-68) 59(a) Metyyli-l-[(2'-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-10 formyyIi-imidatsoli-5-karboksylaatti 5,07 ml trietyyliamiinia ja 6,0 g rikkitrioksidi/pyridiinikompleksia lisättiin vuoron perään lämpötilassa 10 °C - 15 °C liuokseen, joka sisälsi 3,0 g metyyli-1 -[(2*-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-hydroksimetyyli-imidat-15 soli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 1(b)] 18 ml:ssa dimetyylisulfoksidia ja tuloksena saatua seosta sekaoitettiin samassa lämpötilassa 45 minuuttia. Tämän jälkeen reaktioseosta sekoitettiin veden kanssa ja uutettiin etyyliasetaatin avulla. Uute pestiin vedellä ja natriumvetykarbonaatin kanssa, tässä järjestyksessä, jonka jälkeen se kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin 20 avulla ja liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä hek-saanin ja etyyliasetaatin välistä 1:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 2,88 g otsikkoyhdistettä amorfisen kiinteän aineen muodossa.
25 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,90 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1.25 (9H, singletti); 1,1-2,1 (4H, multipletti); : 2,77 (2H, tripletti, J = 8 Hz); : 30 3,91 (3H, singletti); 5,65 (2H, singletti); ,92 1 1294 1 6,9-7,9 (8H, multipletti); 10,48 (1H, singletti).
59(b) MetyyIi-l-[(2'-butoksikarbonyylibifenyyIi-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-5 (l-hydroksi-2,2-dimetyylipropyyli)imidatsoli-5-karboksylaatti 2,77 ml t-butyylimagnesiumbromidin 2 M liuosta tetrahydrofuraanissa lisättiin lämpötilassa -55 °C ja typpiatmosfäärissä liuokseen, joka sisälsi 1,32 g metyyli-1-[(2'-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-formyyli-imidatsoli-10 5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] 26 ml:ssa tetrahydrofuraania ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin lämpötilassa -55 °C - -50 °C 30 minuuttia. Tämän jälkeen reaktioseos laimennettiin 50 mklla etyyliasetaattia ja ammoniumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella. Orgaaninen kerros erotettiin ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja liuotin poistettiin 15 tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin välistä 2:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 0,87 g otsikkoyhdistettä amorfisen kiinteän aineen muodossa.
20 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: : 0,90 (3H, tripletti, J = 7 Hz); : 0,93 (9H, singletti); ; 1,0-2,0 (4H, multipletti); 1,19 (9H, singletti); 25 2,68 (2H, tripletti, J - 7,5 Hz); 3,41 (1H, dubletti, J = 10 Hz); 3,74 (3H, singletti); : 4,92 (1H, dubletti, J = 10 Hz); ’ 5,59 (2H, singletti); • 30 6,9-7,9 (8H, multipletti).
112941 193 59(c) l-[(2'-Butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-(l-hyd-roksi-2,2-dimetyylipropyyli)imidatsoli-5-karboksyylihappo
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 4, 0,87 g metyyli-1-5 [(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-(l-hydroksi-2,2-dimetyylipropyyli)imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (b) edellä] hydrolysoitiin käyttämällä 342 g litiumhydroksidin monohyd-raattia, jolloin saatiin 0,73 g otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 199-201 °C (hajoamisen myötä).
10
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 0,84 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 0,89 (9H, singletti); 15 1,16 (9H, singletti); 1,22-1,4 (2H, multipletti); 1,58 (2H, kvintetti, J = 7,5 Hz); 2,64 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); : 4,78 (1H, singletti); 20 5,68 (2H, AB-kvartetti, Δδ = 0,14 ppm, J = 17 Hz); , ί 7,02 (2H, dubletti, J = 8 Hz); : 7,22-7,58 (5H, multipletti); i. : 7,65 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz).
25 59(d) Sukkiini-imido-l-[(2'-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2- butyyli-4-(l-hydroksi-2,2-dimetyyIipropyyli)imidatsoli-5-karboksylaatti * Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 52(a), mutta käyttä- ' ‘ mällä 600 mg sukkiini-imido-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]- : : 30 2-butyyli-4-hydroksimetyyli-imidatsoli-5-karboksyylihappoa [valmistettu kuten "4 on kuvattu vaiheessa (c) edellä] ja 172 mg N-hydroksisukkiini-imidiä ja 250 mg 112941 194 Ν,Ν-disykloheksyylikarbodi-imidiä, saatiin 663 mg otsikkoyhdistettä amorfisen kiinteän aineen muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf) δ ppm: 5 0,92 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,01 (9H, singletti); 1,21 (9H, singletti); 1,38 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 1,73 (2H, kvintetti, J = 7,5 Hz); 10 2,71 (2H, tripletti, J - 7,5 Hz); 2,84 (4H, singletti); 4,99 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz); 5,53 (2H, singletti); 7,03 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 15 7,26-7,50 (5H, multipletti); 7,77 (1H, dubletti, J = 8 Hz).
59(e) l-[(2'-t-Butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-(l-hyd-: roksi-2,2-dimetyylipropyyli)imidatsoli-5-karboksiamidi 20 ; Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 52(b), mutta käyttä- > mällä 0,66 mg sukkiini-imido-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]- • 2-butyyli-4-hydroksimetyyli-imidatsoli-5-karboksyylihappoa [valmistettu kuten : on kuvattu vaiheessa (d) edellä], saatiin 0,33 g otsikkoyhdistettä amorfisen kiinte- 25 än aineen muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: : 0,89 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); • 0,96 (9H, singletti); 30 1,22 (9H, singletti); ; 1,34 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 112941 195 1,64 (2H, kvintetti, J = 7,5 Hz); 2,62 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4,67 (1H, dubletti, J = 5,5 Hz); 5,48 & 5,82 (kumpikin 1H, AB-kvartetti, J = 16 Hz); 5 7,02 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,23-7,50 (5H, multipletti); 7,76 (1H, dubletti, J = 6,5 Hz).
59(f) 2-Butyyli-l-[(2'-karboksibifenyyIi-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi-2,2-10 dimetyylipropyyli)imidatsoli-5-karboksiamidi
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 52(c), mutta käyttämällä 326 mg l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-(l-hydroksi-2,2-dimetyylipropyyli)imidatsoli-5-karboksiamidia [valmistettu kuten on 15 kuvattu vaiheessa (e) edellä], saatiin 228 mg otsikkoyhdisteen kloorivetyä pulverimaisen kiinteän aineen muodossa, jonka sulamispiste oli 150-154 °C (pehmenemisen myötä).
,: Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) . 20 δ ppm: : 0,80 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); : 0,91 (9H, singletti); : 1,24 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 1 1,45 (2H, kvintetti, J = 7,5 Hz); 25 2,99 (2H, tripletti, J - 7,5 Hz); 4,78 (1H, singletti); 5,69 (2H, singletti); : 7,21 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,33-7,61 (5H, multipletti); 30 7,75 (1H, dubletti, J = 8 Hz).
196 112941 ESIMERKKI 60 1 - [(2 '-KarboksibifenyyIi-4-yyli) metyyli]-4-(l-hydroksi-2,2-dimetyylipro-pyyli)imidatsoli-5-karboksiamidi (Yhdiste n:o 5-6) 5 60(a) Dietyyli-l-[(2'-ButoksikarbonyyHbifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-propyyli-imidatsoli-4,5-karboksylaatti
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 1(a), mutta käyttä-10 mällä 9,0 g dietyyli-2-propyyli-imidatsoli-4,5-dikarboksylaattia (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 12), 12,3 g t-butyyli-4'-bromimetyylibifenyyli-2-karboksylaattia ja 4,1 g kalium-t-butoksidia emäksenä, saatiin 16,47 g otsikkoyh-distettä viskoottisen öljyn muodossa.
15 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,95 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,5-2,0 (2H, multipletti); 1,23 (9H, singletti); 0 1,25 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 20 1,37 (3H, tripletti, J = 7 Hz); : 2,69 (2H, tripletti, J = 7 Hz); : 4,26 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); : : : 4,38 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 5,48 (2H, singletti); 25 7,0-7,9 (8H, multipletti).
1 * 60(b) Etyyli-l-[(2'-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-hydroksi- metyyli-2-propyyli-imidatsoli-4,5-karboksylaatti t 4 : 30 Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 1(b), 16,47 g dietyyli- : [(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-propyyli-imidatsoli-4,5-dikar- 112941 197 boksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] pelkistettiin käyttämällä 44,4 ml di-isobutyylialumiinhydridin 1,5 M liuosta tetrahydrofuraanissa, jolloin saatiin 10,83 g otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 108-110 °C.
5
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,98 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,23 (9H, singletti); 1,31 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 10 1,79 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 2,67 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4,27 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 4,87 (2H, singletti, J = 7 Hz); 5,59 (2H, singletti); 15 7,00 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,24-7,75 (5H, multipletti); 7,78 (1H, dubletti, J = 7 Hz).
: 60(c) Etyyli-[(2’-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-formyyli-2- 20 propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti » ! Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 59(a), 2,71 g etyyli- : [(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-formyyli-2-propyyli-imidatso- ' li-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (b) edellä] hapetettiin 25 4,6 ml:lla trietyyliamiinia ja 5,5 g:lla rikkitrioksidi/pyridiinikompleksia 17 mkssa dimetyylisulfoksidia, jolloin saatiin 2,57 g otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, jonka sulamispiste oli 117-119 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: : 30 0,99 (3H, tripletti, J - 7,5 Hz); > 1,26 (9H, singletti); 112941 198 1,38 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,84 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 2,73 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4,40 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 5 5,67 (2H, singletti); 7,02 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,29-7,54 (5H, multipletti); 7,80 (1H, dubletti, J = 8 Hz); 10,48 (1H, singletti).
10 60(d) Etyyli-l-[(2'-Butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi- 2,2-dimetyylipropyyli)imidatsoli-5-karboksylaatti
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 59(b) 1,14 g etyyli-15 [(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-fbrmyyli-2-propyyli-imidatso-li-4,5-dikarboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (c) edellä] annettiin reagoida 2,4 ml t-butyylimagnesiumbromidin 2 M liuoksen kanssa tetrahydro-furaanissa, jolloin saatiin 0,78 g otsikko yhdistettä viskoottisen öljyn muodossa.
20 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,97 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1.00 (9H, singletti); 1,25 (9H, singletti); 1,35 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 25 1,77 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 2,68 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); ‘ 3,46 (1H, dubletti, J = 9 Hz); : 4,29 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); i 4,99 (1H, dubletti, J = 9 Hz); : 30 5,62 (2H, singletti); 7.00 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 112941 199 7,29-7,54 (5H, mutlipletti); 7,80 (1H, dub letti, J = 7,5 Hz).
60(e) l-[(2'-ButoksikarbonyyIibifenyyIi-4-yyIi)metyyli]-4-(l-hydroksi-2,2-5 dimetyylipropyyli)imidatsoli-5-karboksyylihappo
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 4, 0,78 g etyyli-1-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi-2,2-dimetyylipropyy-li)2-propyyliimidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa 10 (d) edellä], hydrolysoitiin käyttämällä 209 mg litiumhydroksidin monohydraattia, jolloin saatiin 0,62 g otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 207 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) 15 δ ppm: 0,88 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 0,89 (9H, singletti); 1,15 (9H, singletti); V: 1,63 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); ,; i · 20 2,63 (2H, tripletti, J - 7,5 Hz); • · 4,79 (1H, singletti); • 5,63 & 5,76 (kumpikin 1 H, AB-kvartetti, J = 18,5 Hz); • 7,02 (2H, dubletti, J = 8 Hz); • 7,22-7,67 (6H, multipletti).
25 60(f) Sukkiini-imido-l-[(2'-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi-2,2-dimetyylipropyyli)imidatsoli-5-karboksylaatti
·. t I
‘ · Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 52(a), mutta käyttä- 30 mällä 300 mg l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-butyyli-4-(l-•; hydroksi-2,2-dimetyylipropyyli)imidatsoli-5-karboksyylihappoa [valmistettu ku- 112941 200 ten on kuvattu vaiheessa (e) edellä], 110 g N-hydroksisukkiini-imidiä ja 130 mg Ν,Ν-disykloheksyylikarbodi-imidiä, saatiin 321 mg otsikkoyhdistettä amorfisen kiinteän aineen muodossa.
5 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,94 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 0,98 (9H, singletti); 1,18 (9H, singletti); 1,75 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 10 2,64 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 3,12 (1H, dubletti, J = 9,5 Hz); 4,98 (1H, dubletti, J = 9,5 Hz); 5,52 (2H, singletti); 7,0-7,9 (8H, multipletti).
15 60(g) l-[(2'-ButoksikarbonyyIibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi-2,2-dimetyylipropyyli)imidatsoli-5-karboksiamidi ‘: Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 52(b), mutta käyttä- ; ’ 20 mällä 0,13 g sukkiini-imido-1 -[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2- j butyyli-4-( 1 -hydroksi-2,2-dimetyylipropyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksy- • laattia (valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (f) edellä], saatiin 0,12 g otsikko- • yhdistettä lasin muodossa.
25 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: : 0,88 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 0,90 (9H, singletti); • 1,24 (9H, singletti); 1 * 1,60 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 30 2,58 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); • 4,65 (IH, dubletti, J = 6 Hz); 112941 201 5,53 & 5,87 (kumpikin 1 H, AB-kvartetti, J = 16 Hz); 7,02 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,23-7,48 (5H, multipletti); 7,78 (1H, dubletti, J = 6,5 Hz).
5 60(h) l-[(2'-KarboksibifenyyIi-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi-2,2-dimetyyIi-propyyli)-2-propyyIi-imidatsoli-5-karboksiamidi
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 52(c), mutta käyttä-10 mällä 139 mg l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi- 2,2-dimetyylipropyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksiamidia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (g) edellä], saatiin 96 mg otsikkoyhdisteen kloorivetyä pulverin muodossa, jonka sulamispiste oli yli 160 °C (pehmenemisen myötä).
15 Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 0,82 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 0,90 (9H, singletti); ,: 1,53 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); I * 20 2,97 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz), ; 4,79 (1 H, singletti); ; 5,69 (2H, singletti); : 7,19-7,75 (8H, multipletti).
25 ESIMERKKI 61 (ei kuulu keksinnön piiriin) (5-Metyyli-2-okso-l ,3-dioksolen-4-yyIi)metyyli-4-(l -hydroksi-1 -metyylietyy- ’ li)-2-propyyli-l - {4- [2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli] fenyyli} metyy li-imidatsoli-5- . * » ' karboksylaatti (Yhdiste n:o 2-17) 30 112941 202 61(a) (5-Metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-4-(l-hydroksi-l-metyyli-etyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(trityylitetratsol-5-yyIi)fenyyli]fenyyli}metyyli-imi-datsoli-5-karboksylaatti 5 Liuosta, joka sisälsi 0,97 g kaliumkarbonaattia 100 ml:ssa N,N-dimetyyliasetami-dia lämmitettiin lämpötilassa 60 °C ja sitten liuos, joka sisälsi 1,14 g (5-metyyli-2-okso-1,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-4-(l -hydroksi-1 -metyylietyyli)-2-propyyli-imi-datsoli-5-karboksylaattia (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 31) ja 2,15 g 4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]bentsyylibromidia 50 mbssa N-N-10 dimetyyliasetamidia lisättiin pisara kerrallaan lämpimään suspensioon samalla jäähdyttäen jäällä. Reaktioseosta sekoitettiin lämpötilassa 60 °C 3,5 tuntia ja sitten se laimennettiin etyyliasetaatin avulla. Etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja sitten liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin ko-15 lonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin 1:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 1,4 g otsikkoyhdistettä amorfisen kiinteän aineen muodossa. Tämä tuote kiteytettiin di-isopropyylieetteristä, jolloin saatiin puhdasta otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 98-99 °C (hajoamisen myötä).
;* 20 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: : 0,89 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,62 (6H, singletti); : 1,6-1,75 (2H, multipletti); 1,97 (3H, singletti); 25 2,54 (2H, tripletti, J = 8 Hz); 4,70 (2H, singletti); 5,30 (2H, singletti); ' 5,61 (1H, singletti); 6,68 (2H, dubletti, J = 7,5 Hz); ; 30 6,90-7,52 (20H, multipletti); : 7,87 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz).
112941 203 61(b) (5-Metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-4-(l-hydroksi-l-metyyli- etyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsoI-5-yyIi)fenyyIi]fenyyIi}metyyli-iniidatsoli- 5-karboksylaatti 5 Seosta, joka sisälsi 1,4 g (5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-4-(l-hydroksi-1 -metyylietyy li)-2-propyyli-1 - {4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]-fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] ja 48 ml 75 % t/t vesipitoista etikkahappoa sekoitettiin lämpötilassa 60 °C 1 tunnin ajan, jonka jälkeen se väkevöitiin haihduttamalla alennetussa 10 paineessa. Jäännös liuotettiin tolueeniin ja tuloksena saatu liuos väkevöitiin tislaamalla alennetussa paineessa; tämä toistettiin vielä kerran jäljellä olevan veden ja etikkahapon poistamiseksi. Siten saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatogra-fialla silikageelin läpi käyttämällä metanolin ja metyleenikloridin välistä 1:9 ja 1:4 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 0,73 g otsikkoyhdistettä, jonka su-15 lamispiste oli 170-172 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,93 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,63 (6H, singletti); 20 1,6-1,8 (2H, multipletti); 2,19 (3H, singletti); * 2,70 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 5,00 (2H, singletti); 5,45 (2H, singletti); 25 6,83 (2H, dubletti, J = 8 Hz); ’ 7,10 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,42-7,63 (3H, multipletti); 7,83 (1H, kaksi dublettia, J = 1 & 7,5 Hz).
30 ESIMERKKI 62 (ei kuulu keksinnön piiriin) „ 112941
Pivaloyy lioksimetyyli-4-(l -hydroksi-1 -metyylietyyli)-2-propyyli-1-{4-[2-(tetratsol-5-yyIi)fenyyli] fenyyli} metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti (Yhdiste n:o 2-15) 5 62(a) Pivaloyylioksimetyyli-4-(l -hydroksi-1 -metyy!ietyyli)-2-propyyli-1 - {4- [2- (trityyIitetratsol-5-yyIi)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoIi-5-karboksylaatti
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 61(a), mutta käyttämällä 0,85 g pivaloyylioksimetyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-10 imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 22(ii)], 1,52 g 4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]bentsyylibromidia ja 0,72 g kaliumkarbonaattia, saatiin 1,02 g otsikko yhdistettä amorfisen kiinteän aineen muodossa.
15 Tämän yhdisteen ydinmagneettinen resonanssispektri oli identtinen esimerkissä 20(a) saadun yhdisteen kanssa.
62(b) PivaIoyyIioksimetyyli-4-(l -hydroksi-1 -metyylietyy!i)-2-propyyli-l -{4- [2-,: (tetratsol-5-yy li)fenyyli] fenyyli} metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti 20 : Pivaloyylioksimetyyli-4-( 1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)-2-propyyli-1 - {4-[2-(trityy- : litetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatista, joka oli • valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä, poistettiin trityyli suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 20(b), jolloin saatiin otsikkoyhdis-25 teen kloorivetyä 80 %:n saannolla.
Tämän yhdisteen sulamispiste ja ydinmagneettinen resonanssispektri olivat ident-‘ tiset esimerkissä 20(b) saadun yhdisteen vastaavien kanssa.
: 30 ESIMERKKI 63 (ei kuulu keksinnön piiriin) 112941 205
Ftalidyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)-fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti (Yhdiste n:o 2-65) 63(a) FtalidyyIi-4-(l-hydroksi-l-metyyIietyyIi)-2-propyyli-l-{4-[2-(trityyIi-5 tetratsol-5-yyli)fenyy li] fenyyli} metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 61(a), mutta käyttämällä 0,456 g ftalidyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 32), 0,736 g 4-10 [2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]bentsyylibromidia ja 0,366 g kaliumkarbonaat tia, saatiin 0,196 g otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 118-120 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,95 (3H, tripletti, J - 7,5 Hz); 15 1,66 (6H, singletti); 1,65-1,80 (2H, multipletti); 2,60 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 5,09 (2H, singletti); t! 6,92-7,56 (27H, multipletti); 20 7,93 (1H, kaksi dublettia, J = 1 & 8 Hz).
: 63 (b) Ftalidyyli-4-4-(l -hydro ksi-1 -metyylietyyli)-2-propyyli-1 -{4- [2-(tetr at- » : sol-5-yyli)fenyyli) fenyyli} metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti 25 Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 61(b) 0,196 g fitali- dyyli-4-4-( 1-hydro ksi-1-metyylietyyli)-2-propyyli-1 - {4-[2-(trityylitetratsol-5-yy-li)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatista [valmistettu kuten on • kuvattu vaiheessa (a) edellä], poistettiin trityyli kuumentamalla se 75 % t/t vesipi- ' toisella etikkahapolla, jolloin saatiin 0,110 g otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste 30 oli 168-170 °C.
112941 206
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,92 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,57 (6H, singletti); 1,60-1,77 (2H, multipletti); 1 5 2,65 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 5,13 (2H, singletti); 6,91-7,57 (12H, multipletti); 7,80 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz).
10 ESIMERKKI 64 (ei kuulu keksinnön piiriin)
Isopropoksikarbonyylioksimetyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli- l-{4-[2-(tetratsol-5-yyIi)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti (Yhdiste n:o 2-21) 15 64(a) Isopropoksikarbonyylioksimetyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2- propyyli-l-{4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoIi-5- karboksylaatti 20 Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 61(a), mutta käyttä- : mällä isopropoksikarbonyylioksimetyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-pro- ’ pyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimer- : kissä 33), 1,20 g 4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]bentsyylibromidia ja 0,51 g kaliumkarbonaattia, saatiin 0,78 g otsikkoyhdistettä viskoottisen nesteen muodos-25 sa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,87 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,24 (6H, dubletti, J = 6Hz); : 30 1,63 (6H, singletti); ' 1,65-1,80 (2H, multipletti); 112941 207 2,52 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4,87 (1H, kvintetti, J = 6 Hz); 5,35 (2H, singletti); 5,42 (1H, singletti); 5 5,66 (2H, singletti); 6,74-7,87 (22H, multipletti); 7,87-7,96 (1H, multipletti).
64(b) IsopropoksikarbonyyIioksimetyyIi-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-10 propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 61(b), 0,78 g isopro-poksikarbonyylioksimetyyli-4-( 1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)-2-propyyli-1 - (4-[2-15 (trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatista [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] poistettiin trityyli kuumentamalla se 75 % t/t vesipitoisella etikkahapolla, jolloin saatiin 0,48 g otsikkoyhdistettä amorfisen kiinteän aineen muodossa.
20 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: i 0,96 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); • 1,21 (6H, dubletti, J = 6 Hz); ' 1,63 (6H, singletti); 1.72 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 25 2,60 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4.72 (1H, kvintetti, J = 6,5 Hz); 5,33 (2H, singletti); 5.76 (2H, singletti); 6.77 (2H, dubletti, J = 7,5 Hz); 30 6,92 (2H, dubletti, J = 7,5 Hz); ’ 7,37-7,60 (3H, multipletti); 112941 208 7,87 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz).
ESIMERKKI 65 (ei kuulu keksinnön piiriin) 5 Etyyli-l-[(2'-t-butoksikarbonyyIibifenyyIi-4-yyIi)metyyli]-2-etyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyIi)imidatsoli-5-karboksylaatti (Yhdiste n:o 1-130) 0,337 g kalium-t-butoksidia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 0,68 g etyyli-2-etyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)imidatsoli-5-karboksylaattia (valmistettu kuten on 10 kuvattu valmistusesimerkissä 37) 7 mkssa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 10 minuuttia. Sitten lisättiin 1,04 g t-butyyli-4'-bromimetyylibifenyyli-2-karboksylaattia tuloksena saatuun seokseen ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Tämän jälkeen se sekoitettiin etyyliasetaatin ja veden kanssa. Etyyliasetaattikerros erotettiin, kuivat-15 tiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä etyyliasetaatin ja heksaanin välistä 1:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 1,32 g otsikkoyhdistettä kumin muodossa.
20 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: : 1,23 (9H, singletti); 1,23 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); * 1,29 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,63 (6H, singletti); 25 2,73 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); 4,26 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); 5,54 (2H, singletti); 5,73 (1H, singletti); 6,98 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); ' 30 7,5-7,9 (6H, multipletti).
112941 209 ESIMERKKI 66 (ei kuulu keksinnön piiriin)
EtyyH-l-[(2’-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-etyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyy!i)imidatsoIi-5-karboksylaatti (Yhdiste n:o 1-131) 5
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 7, mutta käyttämällä 1,32 g etyyli-1 -[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-etyyli-4-( 1 - hydroksi-l-metyylietyyli)imidatsoli-5-karboksylaattia (valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 655) ja kloorivedyn 4 N liuosta dioksaanissa, saatiin 0,94 g ot-10 sikkoyhdisteen kloorivetyä amorfisen pulverin muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 1,09 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 15 1,15 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,61 (6H, singletti); 3,03 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); 4,22 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); 5,64 (2H, singletti); : · 20 7,16 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); : 7,32-7,75 (6H, multipletti).
ESIMERKKI 67 (ei kuulu keksinnön piiriin) » 25 l-[(2'-Karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-etyyli-4-(l-hydroksi-l-metyyli- etyyli)imidatsoli-5-karboksyylihappo (Yhdiste n:o 1-132) : Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 17, mutta käyttämällä : 0,40 g etyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-etyyli-4-(l-hydroksi-l- 30 metyylietyyli)imidatsoli-5-karboksylaatin kloorivetyä (valmistettu kuten on ku- 112941 210 vattu esimerkissä 66) ja 0,18 g litiumhydroksidin monohydraattia, saatiin 0,25 g otsikkoyhdistettä amorfisen pulverin muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) 5 δ ppm: 1,17 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,64 (6H, singletti); 2,85 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); 5,74 (2H, singletti); 10 7,10 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,30-7,76 (6H, multipletti).
ESIMERKKI 68 (ei kuulu keksinnön piiriin) 15 Etyyli-2-etyyli-4-(l-hydroksi-l-metyyIietyyIi)-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyy-li]fenyyli}metyyli-imidatsoIi-5-karboksylaatti (Yhdiste n:o 2-72) 68(a) Etyyli-2-etyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-l-{4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti 20 * 0,52 g kalium-t-butoksidia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 1,00 g etyyli-2-etyyli-4- : (l-hydroksi-l-metyylietyyli)imidatsoli-5-karboksylaattia (valmistettu kuten on : kuvattu valmistusesimerkissä 37) 26 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia ja tuloksena ’ saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 10 minuuttia. Liuos, joka sisälsi 25 2,71 g 4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]bentsyylibromidia 35 ml:ssa Ν,Ν- dimetyyliasetamidia lisättiin sitten pisara kerrallaan tuloksena saatuun liuokseen, jonka jälkeen reaktioseosta sekoitettiin lämpötilassa 50 °C 4 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos työstettiin samanlaisella tavalla kuin se, joka on kuvattu esimerk-‘ issä 18(a), jolloin saatiin 2,01 g otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden su- * 30 lamispiste oli 150-152 °C.
112941 211
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 1,10 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,18 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,65 (6H, singletti); 5 2,52 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); 4.14 (2H, kvartetti,m J = 7,5 Hz); 5,35 (2H, singletti); 5,80 (1H, singletti); 6,73 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 10 6,93-7,52 (20H, multipletti); 7,87 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz).
68(b) EtyyIi-2-etyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-l-{4-[2-(tetratsoi-5-yyIi)-fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti 15
Liuosta, joka sisälsi 1,9 g etyyli-2-etyyh-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-l-{4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] 28 ml:ssa 75 % t/t vesipitoista /,: etikkahappoa, sekoitettiin lämpötilassa 60 °C 2 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos II’ 20 laimennettiin 7 mklla vettä ja jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Saostunut trity- : ylialkoholi poistettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin haihduttamalla alenne- : tussa paineessa. Siirappimainen jäännös kiteytettiin di-isopropyylieetterissä, jol- : loin saatiin 1,21 g otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 166-167 °C.
25 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 1.14 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,20 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,48 (6H, singletti); : 2,52 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); : 30 4,19 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); : 5,41 (2H, singletti); 212 112941 6,79 (2H, dubletti, J - 8,5 Hz); 7,09 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,41-7,62 (3H, multipletti); 7,85 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz).
5 ESIMERKKI 69 (ei kuulu keksinnön piiriin) 2-Etyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)-fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksyylihappo (Yhdiste n:o 2-68) 10
Liuos, joka sisälsi 0,54 g litiumhydroksidin monohydraattia 10 mkssa vettä, lisättiin liuokseen, joka sisälsi etyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti [valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 68(b)] 10 mkssa dioksaania ja tuloksena saatua 15 seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Tämän jälkeen dioksaani poistettiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja 12,6 ml IN vesipitoista kloorivety-happoa lisättiin tuloksena saatuun vesijäännökseen. Saostuneiden kiteiden kerääminen suodattamalla antoi 0,93 g otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 179-!·’ 181 °C.
20 : Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) ’ <5 ppm: : 1,09 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,55 (6H, singletti); 25 2,63 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); 5,65 (2H, singletti); 6,96 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); : 7,03 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,08-7,64 (4H, multipletti).
30 : ESIMERKKI 70 (ei kuulu keksinnön piiriin) 112941
EtyyIi-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyIi)-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyIi)-fenyyIi]fenyyli}metyyli-imidatsoIi-5-karboksylaatti (Yhdiste n:o 2-7) 70(a) EtyyIi-l-(2'-syanobifenyyIi-4-yyli)metyyIi-4-(l-hydroksi-l-metyyli-5 etyyIi)-2-propyyIi-imidatsoli-5-karboksylaatti
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 68(a), mutta käyttämällä 4,01 g etyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 9), 5,0 g 4'-10 bromimetyylibifenyyli-2-karbonitriiliä ja 1,97 g kalium-t-butoksidia, saatiin 6,86 g otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 92-93 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,97 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 15 1,16 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,65 (6H, singletti); 1,74 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 2,67 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4,24 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 20 5,52 (2H, singletti); 5,77 (1 H, singletti); : 7,05 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,42-7,67 (5H, multipletti); 7,76 (1H, dubletti, J = 8 Hz).
25 70(b) Etyyli-4-(l-hydroksi-l-metyyIietyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli] fenyyli} metyyIi-imidatsoli-5-karboksylaatti
Liuosta, joka sisälsi 2,00 g etyyli-l-(2'-syanobifenyyli-4-yyli)metyyli-4-(l-30 hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] ja 2,00 g tributyltiiniatsidia 15 ml:ssa tolu- 112941 214 eenia, sekoitettiin lämpötilassa 100 °C 5 päivää. Tämän jälkeen reaktioseos väke-vöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin 30 mhaan kloorivedyn 4 N liuosta dioksaanissa. Liuoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa 16 tuntia, jonka jälkeen se väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. 5 Jäännös trituroitiin di-isopropyylieetterissä, jolloin saatiin 2,00 g otsikkoyhdisteen kloorivetyä.
Tämän yhdisteen ydinmagneettinen resonanssispektri oli identtinen esimerkissä 18(b) saadun yhdisteen kanssa.
10 ESIMERKKI 71 (ei kuulu keksinnön piiriin)
Etyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)-fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti (Yhdiste n:o 2-7) 15 71(a) Etyyli-l-{4-[2-(t-butyyliaminokarbonyyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 68(a), mutta käyttä-: 20 mällä 4,16 g etyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5- : karboksylaattia (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 9), 6,00 g N-t- • butyyli-4'-bromimetyylibifenyyli-2-karboksiamidia (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 38) ja 2,14 g kalium-t-butoksidia, saatiin 5,87 g otsik-koyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 145-146 °C.
25
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,97 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,12 (9H, singletti); 1,24 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 30 1,64 (6H, singletti); 1,75 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 112941 215 2,66 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4,25 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 5,03 (1H, singletti); 5,52 (2H, singletti); 5 5,69 (1H, singletti); 6,98 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,28-7,47 (5H, multipletti); 7,65 (1H, dubletti, J = 7 Hz).
10 71(b) EtyyIi-l-(2'-syanobifenyyli-4-yyli)metyyIi-4-(l-hydroksi-l-metyyli- etyyli)-2-propyyIi-imidatsoli-5-karboksylaatti 0,345 ml oksalyylikloridia lisättiin pisara kerrallaan samalla jäähdyttäen jäällä liuokseen, joka sisälsi 1,00 g etyyli-l-{4-[2-(t-butyyhaminokarbonyyli)fenyy-15 li]fenyyli}metyyli-4-(l-hydroksi-l -metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-kar-boksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] 10 ml:ssa mety-leenikloridia ja seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 3 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos laimennettiin natriumvetykarbonaatin ja etyyliasetaatin vesiliuoksella ja etyyliasetaattikerros poistettiin, kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin ; 20 avulla ja väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin : kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä etyyliasetaatin ja heksaanin • välistä 1:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 0,69 g otsikkoyhdistettä kitei den muodossa.
» 25 Tämän yhdisteen sulamispiste ja ydinmagneettinen resonanssispektri olivat ident-I tiset esimerkin 70(a) kuvatun yhdisteen vastaavien kanssa.
’ 71(c) Etyyli-4-(l-hydroksi-l-metyyIietyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5- yyli)fenyyli] fenyyli} metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti : 30 112941 216
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 70(b), mutta käyttämällä etyyli-1 -(2'-syanobifenyyli-4-yyli)metyyli-4-( 1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)- 2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (b) edellä], otsikkoyhdistettä saatiin 91 %:sella saannolla.
5 Tämän yhdisteen ydinmagneettinen resonanssispektri oli identtinen esimerkin 18(b) kuvatun yhdisteen vastaavien kanssa.
ESIMERKKI 72 (ei kuulu keksinnön piiriin) 10
EtyyIi-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)-fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti (Yhdiste n:o 2-7) 72(a) Etyyli-l-[(2’-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hyd-15 roksi-l-metyyIietyyU)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 68(a), mutta käyttämällä 4,80 g etyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-kar-,: boksylaattia (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 9), 6,94 g t-bu- 20 tyyli-4'-bromimetyylibifenyyli-2-karboksylaattia ja 2,28 g kalium-t-butoksidia, : saatiin 7,50 g otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 90-91 : °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 25 0,97 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1.23 (3H, tripletti); 1,25 (9H, singletti); I 1,60 (6H, singletti); 1,82 (2H, sekstetti, J = 7 Hz); : 30 2,67 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 4.24 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 112941 217 5,51 (2H, singletti); 5,72 (1H, singletti); 6,87-7,85 (5H, multipletti).
5 72(b) EtyyIi-l-[(2'-karboksibifenyyIi-4-yyIi)metyyli]-4-(l-hydroksi-l-metyyli- etyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 18(b), mutta käyttämällä 0,80 g etyyli-l-[(2'-t-butoksikarbonyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l- 10 hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] ja kloorivedyn 4 N liuosta dioksaanissa, saatiin 0,67 g otsikko yhdisteen kloorivetyä amorfisen pulverin muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) 15 δ ppm: 0,88 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,14 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,50-1,65 (2H, multipletti); 1,60 (6H, singletti); : 20 3,00 (2H, tripletti, J = 7 Hz); ': 4,20 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); ; * 5,63 (2H, singletti); : · 7,13-7,75 (8H, multipletti).
25 72(c) Etyyli-l-[(2'-karbomoyyIibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi-l- metyyIietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti > 3 ml oksalyylikloridia lisättiin pisara kerrallaan samalla jäähdyttäen jäällä liuokseen, joka sisälsi 4,00 g etyyli-l-[(2'-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-• 30 hydroksi-1-metyyli etyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatin kloorivetyä ' [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (b) edellä] 40 mitään metyleenikloridia ja 112941 218 tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Sitten jäännökseen lisättiin bentseeniä ja seos väkevöitiin jälleen haihduttamalla alennetussa paineessa jöljelle jääneen oksalyylikloridin poistamiseksi. Kiteinen jäännös suspen-5 doitiin 100 ml:lla etyyliasetaattia ja sekoitettiin 15 ml:lla väkevöityä vesipitoista ammoniakkia samalla jäähdyttäen jäällä ja sitten seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 10 minuuttia. Etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Kiteinen jäännös pestiin sitten di-isopropyylieetterin avulla, jolloin 10 saatiin 2,97 g otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 148-151 °C.
Ydinmagneettinenresonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,96 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,19 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 15 1,64 (6H, singletti); 1,73 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 2,65 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4,24 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); , · 5,36 (1H, leveä singletti); 20 5,49 (2H, singletti); ' 5,66 (1 H, leveä singletti); : 5,76 (1H, singletti); ? 6,99 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,32-7,53 (5H, multipletti); 25 7,71 (1H, dubletti, J = 6 Hz).
72(d) Etyyli-l-(2'-syanobifenyyli-4-yyli)metyyli-4-(l-Iiydroksi-l-metyyli-etyyli)-2-propyyIi-imidatsoli-5-karboksylaatti : 30 264 μΐ trifluorietikkahapon anhydridiä lisättiin, samalla jäähdyttäen jäällä hau teessa, joka sisälsi jään ja natriumkloridin seosta, liuokseen, joka sisälsi 112941 219 0,70 g etyyh-l-[(2'-karbamoyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi-l-metyy-lietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (e) edellä] ja 0,43 ml trietyyliamiinia 7 ml:ssa metyleenikloridia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia. Tämän jäl-5 keen reaktioseos laimennettiin natriumvetykarbonaatin ja etyyliasetaatin vesiliuoksella ja etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä etyyliasetaatin ja hek-saanin välistä 1:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 0,60 g otsikkoyhdistettä 10 kiteiden muodossa.
Tämän yhdisteen sulamispiste ja ydinmagneettinen resonanssispektri olivat identtiset esimerkin 70(a) kuvatun yhdisteen vastaavien kanssa.
15 72(e) Etyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5- yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 70(b), mutta käyttämällä etyyli-1 -(2'-syanobifenyyli-4-yyli)metyyli-4-( 1 -hydroksi-1 -metyyli etyyli)- 20 2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (d) edellä], otsikkoyhdistettä saatiin 90 %:sella saannolla.
Tämän yhdisteen ydinmagneettinen resonanssispektri oli identtinen esimerkin 18(b) kuvatun yhdisteen vastaavien kanssa.
25 ESIMERKKI 73 »
Pivaloyylioksimetyyli-4-(l-hydroksietyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yy-H)fenyyli]fenyyli}metyyIi-imidatsoli-5-karboksylaatti (Yhdiste n:o 4-31) 30 112941 220 73(a) PivaloyylioksimetyyIi-4-(l-hydroksietyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(trityyli-tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti
Liuos, joka sisälsi 196 mg litiumhydroksidin monohydraattia 15 mkssa vettä, li-5 sättiin liuokseen, joka sisälsi 2,87 g etyyli-4-(l-hydroksietyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 42(a)] 30 mkssa dioksaania ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Tämän jälkeen pieniä paloja kuivaa jäätä lisättiin seokseen, joka väkevöitiin sitten haihduttamalla alen-10 netussa paineessa kuivaksi. Jäännös liuotettiin 40 mkaan N,N-dimetyyliaseta-midia ja 0,45 g kaliumkarbonaattia ja 1,1 ml pivaloyylioksimetyylikloridia sitten lisättiin liuokseen. Tuloksena saatua seosta sekoitettiin lämpötilassa 50 °C 3 tuntia. Tämän jälkeen lisättiin vettä ja etyyliasetaattia reaktioseokseen ja etyyliase-taattikerros erotettiin, kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja väke-15 voitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin kolonnikroma-tografialla silikageelin läpi käyttämällä etyyliasetaatin ja heksaanin välistä 1:1 tilavuusseosta, jolloin saatiin 2,41 g otsikkoyhdistettä amorfisen pulverin muodossa.
20 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDClj) δ ppm: : 0,88 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); • 1,17 (9H, singletti); 1,50 (3H, dubletti, J = 6 Hz); 1,69 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 25 2,51 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 3,62 (1 H, dubletti, J = 8 Hz); 5,17-5,29 (1H, muletipletti); 5,37 (1H, dubletti, J = 16,5 Hz); 5,46 (3H, dubletti, J - 16,5 Hz); 30 5,77 (1H, dubletti, J = 5,5 Hz); 5,82 (1H, dubletti, J = 5,5 Hz); 221 112941 6,75 (2H, (tabletti, J = 8,5 Hz); 6,92-7,89 (20H, multipletti); 7,90 (1H, dubletti, J - 7,5 Hz).
5 73(b) PivaloyylioksimetyyIi-4-(l-hydroksietyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol- 5-yyIi)fenyyli]fenyyli}-metyyli-imidatsoIi-5-karboksylaatti
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 35(c), mutta käyttämällä 2,87 g pivaloyylioksimetyyli-4-(l-hydroksietyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-10 (trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] ja 75 % t/t vesipitoista etikkahap-poa, saatiin 1,21 g otsikkoyhdistettä pulverin muodossa.
Ydinmagneettinenresonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 15 0,90 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,13 (9H, singletti); 1,43 (3H, dubletti, J = 6,5 Hz); 1,67 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); : 2,55 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 20 5,16 (1H, kvartetti, J = 6,5 Hz); : 5,40 (1H, dubletti, J = 16,5 Hz); 5,51 (1H, dubletti, J = 16,5 Hz); 5,80 (1H, dubletti, J = 6 Hz); 5,85 (1H, dubletti, J = 6 Hz); 25 6,86 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,08 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,40-7,61 (3H, multipletti); ; 7,92 (1H, dubletti, J = 7,6 Hz).
30 ESIMERKKI 74 112941 222 4-(l-Hydroksi-2,2-dimetyylipropyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyIi)-fenyyIi]fenyyli}metyyIi-imidatsoli-5-karboksiamidi (Yhdiste n:o 5-37) 74(a) 2-Propyyli-4-pivaloyyli-l-{4-[2-(trityyIitetratsoI-5-yyli)fenyyli]fenyyIi}-5 metyyIi-imidatsoli-5-karbonitriili 1,08 g kalium-t-butoksidia lisättiin samalla jäähdyttäen jäällä liuokseen, joka sisälsi 2,00 g 2-propyyli-4-pivaloyyli-imidatsoli-5-karbonitriiliä (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 41) 20 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia ja tulok-10 sena saatua seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 10 minuuttia. Sitten lisättiin 6,10 g 4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]bentsyylibromidia liuokseen ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin lämpötilassa 50 °C 4 tuntia. Tämän jälkeen seokseen lisättiin etyyliasetaattia ja vettä ja sitten etyyliasetaattikerros erotettiin, kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja väkevöitiin haihduttamalla alen-15 netussa paineessa. Siirappimainen jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä etyyliasetaatin ja heksaanin välistä 1:3 ja 1:2 tila-vuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 5,44 g otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 107-110 °C.
20 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,92 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,42 (9H, singletti); 1,72 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 2,50 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 25 5,09 (2H, singletti); 6,92 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,13-7,53 (20H, multipletti); I 7,95 (1H, dubletti, J = 7 Hz).
30 74(b) 4-(l-Hydroksi-2,2-dimetyylipropyyli-2-propyyli-l-{4-[2-(trityyIitetrat- sol-5-yyli)fenyyli]fenyyli} metyyli-imidatsoli-5-karbonitriili 112941 223
Liuos, joka sisälsi 108 mg natriumboorihydridiä 20 rnkssa etanolia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 2,00 g 2-propyyli-4-pivaloyyli-l-{4-[2-(trityylitetratsol-5-yy-li)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karbonitriiliä [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] 40 ml:ssa tetrahydrofuraania ja seosta sekoitettiin huoneen 5 lämpötilassa 2,5 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja jäännös liuotettin etyyliasetaatin ja veden seokseen. Etyy-liasetaattikerros erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin vedettömän magnesium-sulfaatin avulla ja väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Siirappimainen jäännös kiteytettiin etyyliasetaatin ja heksaanin välisellä 1:4 tilavuusseoksella, 10 jolloin saatiin 1,93 g otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 115-117 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,87 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 15 0,99 (9H, singletti); 1,64 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 2,49 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 2,76 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz); •: 4,46 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz); 20 5,04 (2H, singletti); 6,85-7,53 (22H, multipletti); : 7,95 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz).
74(c) 4-(l-Hydroksi-2,2-dimetyylipropyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yy-25 li)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karbonitriiIi
Suspensiota, joka sisälsi 1,65 g 4-(l-hydroksi-2,2-dimetyylipropyyli)-2-propyyli-, l-{4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karbonitriiliä [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (b) edellä] 24 rnkssa 75 % t/t vesipitoista 30 etikkahappoa, sekoitettiin lämpötilassa 60 °C 2 tuntia. Tämän jälkeen lisättiin 6 ml vettä reaktioseokseen, joka sitten jäähdytettiin jäällä. Trityylialkoholi, joka 112941 224 saostui, erotettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 1,07 g otsikkoyhdistettä lasin muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 5 0,87 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 0,92 (9H, singletti); 1,63 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 2,58 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4,36 (1H, singletti); 10 5,15 (2H, singletti); 7,00 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,07 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,30-7,61 (3H, multipletti); 7,80 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz).
15 74(d) 4-(l-Hydroksi-2,2-dimetyyIipropyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsoI-5-yy-li)fenyyli] fenyyli} metyyli-imidatsoIi-5-karboksiamidi : Liuosta, joka sisälsi 0,70 g 4-(l-hydroksi-2,2-dimetyylipropyyli)-2-propyyli-l- 20 {4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karbonitriiliä [valmis-I tettu kuten on kuvattu vaiheessa (c) edellä] 14 ml:ssa 1 N vesipitoista natriumhy- : droksidia ja 7 rnkssa etanolia, kuumennettiin palautuksessa 2 tuntia. Tämän jäl- : keen reaktio seoksessa oleva etanoli poistettiin haihduttamalla alennetussa pai neessa ja etyyliasetaatti ja 14 ml 1 N vesipitoista kloorivetyhappoa lisättiin jään-25 nökseen. Etyyliasetaattikerros erotettiin, kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 0,45 g otsikkoyhdistettä pulverin muodossa, jonka sulamispiste oli 174-176 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) 30 δ ppm: 0,83 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 112941 225 0,88 (9H, singletti); 1,44-1,63 (2H, multipletti); 2,46 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4,45 (1H, singletti); 5 5,39 (1H, dubletti, J = 16 Hz); 5,77 (1H, dubletti, J= 16 Hz); 6,20 (1H, dubletti, J = 4,5 Hz); 6,91 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,04 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 10 7,47-7,63 (4H, multipletti).
ESIMERKKI 75 2-Butyyli-4-(l-hydroksi-2,2-dimetyylipropyyli)-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)-15 fenyyli]fenyyIi}metyyli-imidatsoli-5-karboksiamidi (Yhdiste n:o 5-99) 75(a) 2-Butyyli-4-pivaloyyli-l-{4-[2-(trityylitetratsoI-5-yyli)fenyyli]fenyyli}-metyyli-imidatsoli-5-karbonitriili 20 Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 74(a), mutta käyttä-: mällä 2,04 g 2-butyyli-4-pivaloyyli-imidatsoli-5-karbonitriiliä (valmistettu kuten • on kuvattu valmistusesimerkissä 40), 5,6 g 4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]-bentsyylibromidia ja 1,06 g kalium-t-butoksidia, saatiin 5,43 g otsikko yhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 103-105 °C.
25
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,88 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,32 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); » 1,41 (9H, singletti); ;: 30 1,66 (2H, kvintetti, J = 7,5 Hz); • 2,53 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 112941 226 5,09 (2H, singletti); 6,91-7,50 (22H, multipletti); 7,96 (1H, dubletti, J - 7,5 Hz).
5 75(b) 2-Butyyli-4-(l-hydroksi-2,2-dimetyylipropyyli)-l-{4-[2-(trityylitetrat- sol-5-yyli)fenyyli] fenyyli} metyy Ii-imidatsoIi-5-karbonitriili
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 74(b), mutta käyttämällä 4,03 g 2-butyyli-4-pivaloyyli-l-{4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyy-10 li}metyyli-imidatsoli-5-karbonitriiliä [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] ja 0,22 g natriumboorihydridiä, saatiin 3,79 g otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 134-135 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 15 0,85 (3H, tripletti, J - 7,5 Hz); 0,99 (9H, singletti); 1,27 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 2,52-2,67 (2H, multipletti); . ’ 2,51 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); : ‘ 20 2,74 (1H, dubletti, J - 7,5 Hz); : 4,45 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz); • 5,04 (2H, singletti); » : 6,85-7,53 (22H, multipletti); 7,95 (1 H, dubletti, J = 7,5 Hz).
25 75(c) 2-Butyyli-4-(l-hydroksi-2,2-dimetyylipropyyli)-l-{4-[2-(tetratsol-5-yy-li)fenyyli] fenyyli} metyyli-imidatsoli-5-karbonitriiIi
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 74(c), mutta käyttä- • 30 mällä 1,00 g 2-butyyli-4-( 1 -hydroksi-2,2-dimetyylipropyyli)-1 - {4-[2-(trityyli- : tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karbonitriiliä [valmistettu 112941 227 kuten on kuvattu vaiheessa (b) edellä] 75 % t/t vesipitoisessa etikkahapossa, saatiin 0,65 g otsikkoyhdistettä lasin muodossa.
5 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,91 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 0,96 (9H, singletti); 1,28-1,42 (2H, multipletti); 1,58-1,74 (2H, multipletti); 10 2,69 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4,40 (1H, singletti); 5,21 (2H, singletti); 7,10-7,32 (4H, multipletti); 7,43-7,65 (3H, multipletti); 15 8,06 (1H, dubletti, J = 8Hz).
75(d) 2-ButyyIi-4-(l-hydroksi-2,2-dimetyyIipropyyli)-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyIi)fenyyli]fenyyIi}metyyli-imidatsoIi-5-karboksiamidi : 20 Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 74(d), mutta käyttä- : mällä 0,34 g 2-butyyli-4-(l-hydroksi-2,2-dimetyylipropyyli)-l-{4-[2-(tetratsol-5- : yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karbonitriiliä [valmistettu kuten on ku- • vattu vaiheessa (c) edellä] natriumydroksidin 1 N vesiliuoksessa, saatiin 0,30 g otsikkoyhdistettä pulverin muodossa, jonka sulamispiste oli 157-160 °C.
25
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 0,79 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); t 0,88 (9H, singletti); 30 1,16-1,30 (2H, multipletti); ‘ 1,39-1,54 (2H, multipletti); 112941 228 2,59 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4,51 (1H, singletti); 5,46 (1H, dubletti, J = 16 Hz); 5,73 (1H, dubletti, J = 16 Hz); 5 6,21 (1H, dubletti, J = 4,5 Hz); 6,97 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,06 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,51-7,70 (4H, multipletti).
10 ESIMERKKI 76 4-(l-Hydroksi-2-metyyIipropyyIi)-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyIi)fenyy-li]fenyyli}metyyIi-imidatsoli-5-karboksiamidi (Yhdiste n:o 5-36) 15 76(a) 4-Isobutyryyli-2-propyyli-l-{4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyy- li}metyyli-imidatsoli-5-karboiiitriili
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 74(a), mutta käyttämällä 0,97 g 4-isobutyryyli-2-propyyli-imidatsoli-5-karbonitriiliä (valmistettu : 20 kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 39), 2,90 g 4-[2-(trityylitetratso 1-5- yyli)fenyyli]bentsyylibromidia ja 0,56 g kalium-t-butoksidia, saatiin 1,90 g otsik- koyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 133-134 °C.
* *
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 25 0,91 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); ' t 1,22 (6H, dubletti, J = 6,5 Hz); t 1,69 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 2,54 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); •lii» 3,64 (1H, kvintetti, J = 6,5 Hz); ' ‘ 30 5,12 (2H, singletti); 6,7-8,0 (23H, multipletti).
112941 229 76(b) 4-(l-Hydroksi-2-metyylipropyyIi)-2-propyyli-l-{4-[2-(trityylitetratsol-5-yyIi)fenyyli] fenyyli} metyyIi-imidatsoIi-5-karbonitriiIi
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 74(b), mutta käyttä-5 mällä 1,60 g 4-isobutyryyli-2-propyyli-l-{4-[2-(trityylitetratsol-5-yyli)fenyy-li]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karbonitriiliä [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] ja 0,13 g natriumboorihydridiä, saatiin 1,50 g otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 154-155 °C.
10 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,87 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 0,94 (3H, dubletti, J = 6,5 Hz); 1,00 (3H, dubletti, J = 6,5 Hz); 1,66 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 15 2,12 (1H, sekstetti, J = 6,5 Hz); 2,50 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4,54 (1H, dubletti, J = 6 Hz); 5,04 (2H, singletti); 6,85-6,95 (6H, multipletti); 20 7,14 (2H, dubletti, J - 8,5 Hz); : 7,23-7,53 (14H, multipletti); 7,94 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz).
76(c) 4-(l-Hydroksi-2-metyyIipropyyl)-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyIi)-25 fenyyli] fenyyli} metyyli-imidatsoli-5-karbonitriili i Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 74(c), mutta käyttä mällä 1,36 g 4-(l-hydroksi-2-metyylipropyyl)-2-propyyli-l-{4-[2-(trityylitetrat-sol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karbonitriiliä [valmistettu kuten , 30 on kuvattu vaiheessa (b) edellä] 75 % t/t vesipitoisessa etikkahapossa, saatiin 0,87 g otsikkoyhdistettä lasin muodossa.
112941 230
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,77 (3H, dubletti, J = 6,5 Hz); 0,81 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 0,93 (3H, dubletti, J = 6,5 Hz); 5 1,54 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 1,92-2,07 (1H, multipletti); 2.55 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4,33 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 5,12 (2H, singletti); 10 6,96-6,99 (4H, multipletti); 7,35-7,69 (3H, multipletti); 7,71 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz).
76(d) 4-(l-Hydroksi-2-metyylipropyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)-15 fenyyli] fenyyli} metyyli-imidatsoli-5-karboksiamidi
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 74(d), mutta käyttämällä 0,90 g 4-(l-hydroksi-2-metyylipropyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-*' yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karbonitriiliä [valmistettu kuten on ku- ; 20 vattu vaiheessa (c) edellä] 1 N natriumhydroksidin vesiliuoksessa, saatiin 0,64 g otsikkoyhdistettä pulverin muodossa, jonka sulamispiste oli 153-157 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCb) δ ppm: 0,69 (3H, dubletti, J = 6,5 Hz); 25 0,81 (3H, tripletti, J = 6,5 Hz); t 0,99 (3H, tripletti, J = 6,5 Hz); 1,49 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); , 2,05 (1H, kvintetti, J = 6,5 Hz); 2,68 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); : : 30 4,45 (1H, dubletti, J - 7,5 Hz); 5.55 (1H, dubletti, J = 16,5 Hz); 112941 231 5,70 (1H, dubletti, J = 16,5 Hz); 7,02 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,08 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,51-7,71 (4H, multipletti).
5 ESIMERKKI 77 2-Butyyli-4-(l-hydroksi-2-metyyIipropyyli)-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]-fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksiamidi (Yhdiste n:o 5-98) 10 77(a) 2-Butyyli-3-isobutyryyli-l-{4-[2-(trityyIitetratsoI-5-yyli)fenyyli]fenyyli}-metyyli-imidatsoli-5-karbonitriili
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 74(a), mutta käyttä-15 mällä 1,42 g 2-butyyli-4-isobutyryyli-imidatsoli-5-karbonitriiliä (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 27), 4,49 g 4-[2-(trityylitetratsol-5-yy-li)fenyyli]bentsyylibromidia ja 0,76 g kalium-t-butoksidia, saatiin 3,04 g otsikko-yhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 115-116 °C.
20 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: ; 0,87 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); : 1,22 (6H, dubletti, J = 6,5 Hz); • 1,31 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 1.63 (2H, kvintetti, J = 7,5 Hz); 25 2,57 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 3.64 (1H, septetti, J = 7,5 Hz); 5,11 (2H, singletti); * 6,90-7,52 (22H, multipletti); 1 7,96 (1H, dubletti, J = 9 Hz).
: 30 232 112941 77(b) 2-Butyyli-4-(l-hydroksi-2-metyylipropyyli)-l-{4-[2-(trityylitetratsoI-5-yyli)fenyyli] fenyyli} metyyIi-imidatsoli-5-karbonitriili
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 74(b), mutta käyttä-5 mällä 2,00 g 2-butyyli-4-isobutyryyli-imidatsoli-5-karbonitriiliä [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] ja 0,22 g natriumboorihydridiä, saatiin 1,68 g otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 127-128 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 10 0,85 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 0,93 (3H, dubletti, J = 6,5 Hz); 1,00 (3H, dubletti, J = 6,5 Hz); 1,26 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 1,59 (2H, kvintetti, J = 7,5 Hz); 15 2,13 (1H, sekstetti, J = 6,5 Hz); 2.52 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4.53 (1H, dubletti, J = 6 Hz); 5,04 (2H, singletti); ' 6,85-7,52 (22H, multipletti); = ’ 20 7,95 (1H, dubletti, J = 9 Hz).
77(c) 2-Butyyli-3-(l-hydroksi-2-metyylipropyyli)-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)-fenyyli] fenyyli} metyyli-imidatsoli-5-karbonitriili 25 Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 74(c), mutta käyttämällä 1,29 g 2-butyyli-4-(l-hydroksi-2-metyylipropyyli)-l-{4-[2-(trityylitetrat-sol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karbonitriiliä [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (b) edellä] 75 % t/t vesipitoisessa etikkahapossa, saatiin 0,83 g otsikkoyhdistettä lasin muodossa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: : 30 112941 233 0,81 (3H, dubletti, J = 6,5 Hz); 0,83 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 0,95 (3H, dubletti, J = 6,5 Hz); 1,26 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 5 1,54 (2H, kvintetti, J = 7,5 Hz); 1,97-2,09 (1H, multipletti); 2,59 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4,37 (1H, dubletti, J = 6,5 Hz); 5,14 (2H, singletti); 10 6,98 (2H, dubletti, J - 8,5 Hz); 7,05 (2H, dubletti, J - 8,5 Hz); 7,32-7,60 (3H, multipletti); 7,77 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz).
15 77(d) 2-Butyyli-4-(l-hydroksi-2-metyylipropyyli)-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)- fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksiainidi
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 74(d), mutta käyttä- mällä 0,34 g 2-butyyli-4-(l-hydroksi-2-metyylipropyyli)-l-{4-[2-(tetratsol-5-yy- 20 li)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karbonitriiliä [valmistettu kuten on kuvat- : tu vaiheessa (c) edellä] natriumhydroksidin 1 N vesiliuoksessa, saatiin 0,24 g ot- sikkoyhdistettä pulverin muodossa, jonka sulamispiste oli 155-157 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) 25 δ ppm: 0,69 (3H, dubletti, J = 6,5 Hz); 0,79 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); ' 0,93 (3H, dubletti, J = 6,5 Hz); 1,22 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); ; ; 30 1,45 (2H, kvintetti, J = 7,5 Hz); 2,00-2,12 (1H, multipletti); 112941 234 2,65 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4,41 (1H, dubletti, J = 8 Hz); 5,53 (1H, dubletti, J= 16 Hz); 5,71 (1H, dubletti, J = 16 Hz); 5 7,00 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,07 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,50-7,71 (4H, multipletti).
VALMISTUSESIMERKKI1 10 2-Butyyli-imidatsoli-4,5-dikarbonitriili
Suspensiota, joka sisälsi 51,4 g diaminomaleonitriiliä ja 85,6 g trimetyyliortovale-raattia 300 ml:ssa asetonitriiliä, sekoitettiin öljyhauteessa, joka pidettiin lämpöti-15 lassa 85 °C 6 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja konsentraatti puhdistettiin lyhytkolonnikromatografialla sili-kageelin läpi käyttämällä etyyliasetaatin ja heksaanin välistä 1:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 99 g l-amino-2-N-(l-metoksipentyyli-ideeni)aminosuk-kinonitriiliä. Koko tämä yhdiste liuotettiin 300 mhaan ksyleeniä ja tuloksena saa-20 tua liuosta sekoitettiin öljyhauteessa lämpötilassa 150 °C 8 tuntia, jonka jälkeen reaktioseos väkevöitiin puoleen alkuperäistä tilavuuttaan ja annettiin seistä huoneen lämpötilassa. Kiteet, jotka saostuivat, kerättiin suodattamalla ja pestiin pienellä määrällä ksyleeniä, jolloin saatiin 55,2 g otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 109-111 °C.
25 VALMISTUSESIMERKKI 2 2-Butyyli-imidatsoli-4,5-dikarboksyylihappo 30 Liuos, joka sisälsi 100 g 2-butyyli-imidatsoli-4,5-dikarbonitriiliä (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 1) 1 litrassa 6 N vesipitoista kloorivety- 112941 235 happoa, kuumennettiin palautuksessa 7 tuntia ja sitten reaktioseoksen annettiin seistä yön yli huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen kiteet, jotka saostuivat, kerättiin suodattamalla ja pestiin vedellä ja pienellä määrällä asetonia, jolloin saatiin 84 g otsikko yhdistettä, jonka sulamispiste oli 261-263 °C.
5 VALMISTUSESIMERKKI3 Dietyyli-2-butyyli-imidatsoli-4,5-dikarboksylaatti 10 Kuivaa kloorivetyä kuplitettiin suspension läpi, joka sisälsi 40 g 2-butyyli-imidat-soli-4,5-dikarboksyylihappoa [valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 2) läpi 600 mlrssa etanolia huoneen lämpötilassa samalla sekoittaen 2 tuntia liuoksen saamiseksi. Tämän liuoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa 18 tuntia, jonka jälkeen reaktioseos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Kon- 15 sentraatti sekoitettiin sitten etyyliasetaatin ja natriumvetykarbonaattia vesiliuoksen kanssa ja neutralisoitiin lisäämällä pulverimaista natriumhiilivetyä. Etyyliasetaat-tikerros erotettin ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja liuos poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu kiteinen jäännös trituroi-": tiin di-isopropyylieetterin ja heksaanin seoksella ja kerättiin suodattamalla, jolloin •' 20 saatiin 43 g otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 82-84 °C.
; VALMISTUSESIMERKKI 4 ‘ Dimetyyli-2-butyyIi-imidatsoli-4,5-dikarboksyIaatti 25
Samanlainen menettely kuin on kuvattu valmistusesimerkissä 3 toistettiin käyttämällä 40 g 2-butyyli-imidatsoli-4,5-dikarboksyylihappoa ja paitsi että metanolia '· käytettiin etanolin sijasta, jolloin saatiin 41,5 g otsikkoyhdistettä kiteiden muo- • dossa, joiden sulamispiste oli 88 °C.
30 : VALMISTUSESIMERKKI 5 112941 236 4-AsetyyIi-2-butyyli-5-syanoimidatsoli 5(i) 2-ButyyIi-l -trityyli-imidatsoli-4,5-dikarbonitriiIi 5 1,25 g natriumhydridiä (55 % p/p dispersiona mineraaliöljyssä) lisättiin, samalla jäähdyttäen jäällä liuokseen, joka sisälsi 5 g 2-butyyli-imidatsoli-4,5-dikarbonitrii-liä (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 1) 50 mkssa N,N-dimetyy-liformamidia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin 15 minuuttia. 10 g trityyliklo-ridia lisättiin sitten ja reaktioseosta sekoitettiin lämpötilassa 50 °C 6 tuntia. Tämän 10 jälkeen se sekoitettiin etyyliasetaatin ja veden kanssa ja tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Uute kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin ko-lonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä etyyliasetaatin ja heksaanin välistä 1:5 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 9,83 g otsikkoyhdistettä siira-15 pin muodossa, joka kiinteytyi, kun sen annettiin seistä. Kiinteä aine suli lämpötilassa 144-147 °C (hajoamisen ja väijääntymisen myötä lämpötilassa 94-98 °C)
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,60 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 20 0,5-1,4 (4H, multipletti); ' 2,03 (2H, tripletti, J = 7 Hz); ' 7,0-7,6 (15H, multipletti).
5(ii) 4-Asetyyli-2-butyyIi-5-syano-l-trityyli-imidatsoli . 25 11,1 ml metyylimagnesiumjodidin 2 M liuosta dietyylieetterissä lisättiin hitaasti , pisara kerrallaan huoneen lämpötilassa typpiatmosfaärissä liuokseen, joka sisälsi 4,5 g 2-butyyli-l-trityyli-imidatsoli-4,5-dikarbonitriiliä [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (i) edellä] 45 mkssa tetrahydrofiiraania ja tuloksena saatua seosta 30 sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Tämän jälkeen ammoniumkloridin kyllästetty vesiliuos lisättiin pisara kerrallaan samalla jäähdyttäen jäällä seokseen.
112941 237
Tetrahydrofuraanikerros erotettiin, pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa konsentraatin saamiseksi. Vesikerros uutettiin jälleen pienellä määrällä etyyliasetaattia. Uute pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin ja väkevöitiin haihduttamalla 5 alennetussa paineessa. Tuloksena saatu uute yhdistettiin edellä olevaan konsent-raattiin ja tuloksena saatu raakatuote puhdistettiin kolonnikromatografialla silika-geelin läpi käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin välistä 3:1 tilavuusseosta eluenttinaja tuote kiteytettiin etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta, jolloin saatiin 1,46 g otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 159-160 °C (hajoamisen myötä).
10
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,60 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 0,5-1,5 (4H, multipletti); 2,08 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 15 2,58 (3H, singletti); 7,1-7,6 (15H, multipletti).
5(iii) 4-Asetyyli-2-butyyli-5-syanoimidatsoli : 20 Liuosta, joka sisälsi 1,78 g 4-asetyyli-2-butyyli-5-syano-l-trityyli-imidatsolia : [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (ii) edellä] 80 % t/t vesipitoisessa etikka- • hapossa, sekoitettiin lämpötilassa 60 °C 1 tunnin ajan. Siten saati liuos väkevöi tiin kuivaksi haihduttamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä heksaanin ja etyy-25 liasetaatin välistä 3:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 0,66 g otsikkoyhdistettä värittömän kiinteän aineen muodossa, jonka sulamispiste oli 77-78 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,93 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 30 1,0-2,1 (4H, multipletti); 2,72 (3H, singletti); 112941 238 2,89 (2H, tripletti, J = 7 Hz).
VALMISTUSESIMERKKI 6 5 4-BentsoyyIi-2-butyyli-5-syanoimidatsoli 6(i) 4-Bentsoyyli-2-butyyli-5-syano-l-trityyli-imidatsoli
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu valmistusesimerkissä 5(ii), 10,3 g 10 otsikkoyhdistettä saatiin amorfisen kiinteän aineen muodossa antamalla liuoksen, joka sisälsi 10 g 2-butyyli-l-trityyli-imidatsoli-4,5-dinitriiliä [valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 5(i)] 10 ml:ssa tetrahydrofuraania, reagoida 25 ml:n fenyylimagnesiumjodidin 2 M liuoksen kanssa dietyylieetterissä.
15 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,67 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 0,5-1,5 (4H, multipletti); 2,11 (2H, tripletti, J = 7 Hz); ,: 7,1-8,0 (20H, multipletti).
20 , : 6(H) 4-Bentsoyyli-2-butyyli-5-syanoimidatsoli • : Suspensiota, joka sisälsi 10,3 g 4-bentsoyyli-2-butyyli-5-syano-l-trityyli-imi- • ' datsolia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (i) edellä] 80 % v/v vesipitoista 25 etikkahappoa, sekoitettiin lämpötilassa 60 °C 5 tuntia. Tämän jälkeen siten saatu . ; liuos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja konsentraatti puhdistet tiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin välistä 2:1 tilavuusseosta eluenttina. Tuloksena saatu öljymäinen tuote liuotettiin hiilitetrakloridiin ja liuoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa ki-: 30 teiden saostamiseksi, jotka kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 4,46 g otsikko- ' yhdistettä, joiden sulamispiste oli 121-122 °C.
112941 239
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,90 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1.0- 2,3 (4H, multipletti); 2,85 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 5 7,2-8,0 (5H, multipletti); 11.0- 12,1 (1H, leveä).
VALMISTUSESIMERKKI 7 10 2-Butyyli-5-sy an 0-4-(1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)imidatsoIi 7(i) 2-Butyyli-5-syano-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyIi)-l-trityyli-imidatsoli 1 ml metyylimagnesiumjodidin 2 M liuosta tetrahydrofuraanissa lisättiin pisara 15 kerrallaan huoneen lämpötilassa samalla sekoittaen liuokseen, joka sisälsi 840 mg 4-asetyyli-2-butyyli-5-syano-l-trityyli-imidatsolia [valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 5(ii)] 15 mkssa tetrahydrofuraania ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin lämpötilassa 40 °C 1 tunnin ajan. Seos jäähdytettiin ja sitten am-moniumkloridin kyllästetty vesiliuos lisättiin siihen pisara kerrallaan. Tetra-20 hydrofuraanikerros erotettiin ja väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa.
' Konsentraatti puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä ' heksaanin ja etyyliasetaatin välistä 2:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 539 mg otsikkoyhdistettä värittömän kiinteän aineen muodossa, jonka sulamispiste oli 151-152 °C.
25
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: ’ , 0,60 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 0,6-1,5 (4H, multipletti); 1,59 (6H, singletti); 30 2,01 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 3,78 (1H, singletti); 112941 240 7.0- 7,6 (15H, multipletti).
7(ii) 2-ButyyIi-5-syano-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)imidatsoIi 5 Seosta, joka sisälsi 1,3 g 2-butyyli-5-syano-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-l-trityyli-imidatsolia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (i) edellä] ja 26 ml 75 % t/t vesipitoista etikkahappoa sekoitettiin lämpötilassa 50 °C 3 tuntia ja sitten liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös pestiin hiilitetrakloridilla ja puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi 10 käyttämällä metyleenikloridin ja metanolin välistä 10:1 tilavuussuhdetta eluentti-na ja tuote kiteytettiin hiilitetrakloridilla, jolloin saatiin 0,6 g otsikkoyhdistettä värittömien kiteiden muodossa, jonka sulamispiste oli 171-172 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 15 0,90 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1.0- 2,0 (4H, multipletti); 1,62 (6H, singletti); 2,68 (2H, tripletti, J = 7 Hz).
* 20 VALMISTUSESIMERKKI8 : Etyyli-2-butyyli-4-(l-hydroksi-l-metyyIietyyli)imidatsoli-5-karboksylaatti
Liuos, joka sisälsi 5,36 g dietyyli-2-butyyli-imidatsoli-4,5-dikarboksylaattia (val-25 mistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 3) 100 mkssa tetrahydrofuraania, ( [ jäähdytettiin lämpötilaan -30 °C typpiatmosfäärissä ja 32 ml metyylimagnesium- bromidiliuosta (2,5 M tetrahydrofuraanissa) lisättiin pisara kerrallaan lämpötilassa • » ' -30 - -20 °C jäähtyneeseen liuokseen. Reaktioseosta sekoitettiin sitten lämpöti-
< I
lassa 0 °C 1,5 tuntia ja sekoitettiin myöhemmin etyyliasetaatin ja ammoniumklo-30 ridin vesiliuoksen kanssa. Etyyliasetaattikerros erotettiin ja kuivattiin vedettömän « magnesiumsulfaatin avulla ja liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa.
112941 241 Jäännös puhdistettiin kolonnikxomatografialla silikageelin läpi käyttämällä me-tanolin ja metyleenikloridin välistä 1:20 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 5,01 g otsikkoyhdistettä öljyn muodossa.
5 Ydinmagneettinenresonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,90 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,32 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,2-2,0 (4H, multipletti); 1.64 (6H, singletti); 10 4,33 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 5,97 (1H, leveä singletti); 10,2 (1H, leveä singletti).
VALMISTUSESIMERKKI 9 15
Etyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyIi)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksyIaatti
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu valmistusesimerkissä 8 saatiin 2,34 g otsikkoyhdistettä öljyn muodossa antamalla 3,01 g dietyyli-2-propyyli-20 imidatsoli-4,5-dikarboksylaatin (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkis-' sä 12) reagoida 16 ml:lla metyylimagnesiumbromidin 2,5 M liuosta tetrahydrofu- ’ raanissa. Yhdiste kiteytettiin antamalla sen seistä huoneen lämpötilassa, jolloin ’ saatiin tuote, jonka sulamispiste oli 69-71 °C ja sitten jälleenkiteytettiin di- i isopropyylieetteristä, jolloin saatiin tuote, jonka sulamispiste oli 101-102 °C.
. 25 ; Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,96 (3H, tripletti, J = 7 Hz); : 1,35 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1.64 (6H, singletti); ‘ 30 1,81 (2H, sekstetti, J = 7 Hz); 2,68 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 112941 242 4,35 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 5,81 (1H, singletti); 9,9 (1H, leveä singletti).
5 VALMISTUSESIMERKKI10 2-Propyyli-imidatsoIi-4,5dikarboiiitriill
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu valmistusesimerkissä 1, mutta 10 käyttämällä 16,0 g diaminomaleonitriiliä ja 24 g trimetyyliortobutyraattia, saatiin 18,7 g otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 141-144 °C.
VALMISTUSESIMERKKI 11 15 2-Propyyli-imidatsoli-4,5-dikarboksyylihappo
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu valmistusesimerkissä 2, mutta käyttämällä 18,2 g 2-propyyli-imidatsoli-4,5-dikarbonitriiliä (valmistettu kuten on ,: kuvattu valmistusesimerkissä 10), saatiin 9,95 g otsikkoyhdistettä kiteiden muo- 20 dossa, joiden sulamispiste oli 261-263 °C.
• VALMISTUSESIMERKKI 12
Dietyyli-2-propyyli-imidatsoli-4,5-dikarboksylaatti 25
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu valmistusesimerkissä 3, mutta käyttämällä 10,0 g 2-propyyli-imidatsoli-4,5-dikarboksyylihappoa (valmistettu » kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 11), saatiin 9,55 g otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 81-83 °C.
: 30 : VALMISTUSESIMERKKI 13 112941 243
Etyyli-2-butyyli-4-(l-etyyIi-l-hydroksipropyyIi)imidatsoli-5-karboksyIaatti
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu valmistusesimerkissä 8, saatiin 2,68 g otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 63-64 °C kiteiden muodossa an-5 tamalla 2,68 g dietyyli-2-butyyli-imidatsoli-4,5-dikarboksylaatin [valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 3) reagoida etyylimagnesiumbromidin 3,0 M liuoksen kanssa dietyylieetterissä.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 10 0,82 (6H, tripletti, J = 7 Hz); 0,93 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,38 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,31-1,45 (2H, multipletti); 1,65-1,76 (2H, multipletti); 15 1,79-1,89 (2H, multipletti); 1,97-2,11 (2H, multipletti); 2,76 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4,36 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 5,70 (1H, leveä singletti).
\ 20 VALMISTUSESIMERKKI14 2-Propyyli-l-trityyli-imidatsoli-4,5-dikarbonitriili 25 Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu valmistusesimerkissä 5(i), mutta käyttämällä 7,8 g 2-propyyli-imidatsoli-4,5-dikarbonitriiliä (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 10), 2,14 g natriumhydridiä (55 % p/p dispersiona , mineraaliöljyssä) ja 17,1 g trityylikloridia, saatiin 14,6 g otsikkoyhdistettä kitei den muodossa, joiden sulamispiste oli 107 °C (hajosi ja tuli keltaiseksi lämpötilas-I 30 sa 102 °C).
244 112941
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,52 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,07-1,21 (2H, multipletti); 2,03 (2H, tripletti, J = 8 Hz); 5 7,19-7,48 (15H, multipletti).
VALMISTUSESIMERKKI15 2-Butyyli-5-syano-4-propionyyli-l-trityyli-imidatsoli 10 14 ml etyylimagnesiumbromidin 3 M liuosta dietyylieetterissä lisättiin pisara kerrallaan lämpötilassa 10 °C typpiatmosfäärissä liuokseen, joka sisälsi 8,33 g 2-butyyli-l-trityyli-imidatsoli-4,5-dikarbonitriiliä [valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 5(i)] 83 mk.ssa tetrahydrofuraania ja tuloksena saatua seosta 15 sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Tämän jälkeen seos, joka sisälsi am-moniumkloridin ja etyyliasetaatin kyllästettyä vesiliuosta, lisättiin reaktioseokseen samalla jäähdyttäen jäällä. Etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin sitten tislaamal-·’ la alennetussa paineessa. Siten saatu kiteinen tuote pestiin di-isopropyylieetterillä, 20 jolloin saatiin 4,56 g otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 140-143 °C (peh-ί meni lämpötilassa 83 °C).
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,61 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 25 0,84-1,14 (4H, multipletti); ’ 1,18 (3H, tripletti, J = 8 Hz); 2,08 (2H, tripletti, J = 7 Hz); ; 3,03 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 7,22-7,42 (15H, multipletti).
VALMISTUSESIMERKKI 16 : 30 112941 245 5-Syano-4-propionyyH-2-propyyIi-l-trityyli-imidatsoli
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu valmistusesimerkissä 15, mutta käyttämällä 8,05 g 2-propyyli-l-trityyli-imidatsoli-4,5-dikarbonitriiliä (valmistettu 5 kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 14) ja 14 ml etyylimagnesiumbromidin 3 M liuosta dietyylieetterissä, saatiin 7,03 g otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 96 °C (pehmeni lämpötilassa 87 °C).
Ydinmagneettinenresonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 10 0,52 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,05-1,3 (2H, multipletti); 1,18 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 2,05 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 3,03 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 15 7,20-7,40 (15H, multipletti).
VALMISTUSESIMERKKI17 * 2-Butyyli-5-syano-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-l-trityyli-imidatsoli ' 20 : 5 ml metyylimagnesiumbromidin 1 M liuosta tetrahydrofuraanissa lisättiin pisara : kerrallaan lämpötilassa 10 °C typpiatmosfäärissä liuokseen, joka sisälsi 2 g 2- ' butyyli-5-syano-4-propionyyli-l-trityyli-imidatsolia (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 15) 36 ml:ssa tetrahydrofuraania ja tuloksena saatua seosta 25 sekoitettiin lämpötilassa 20 °C 1 tunnin ajan ja sen jälkeen lämpötilassa 30 °C , vielä 1 tunnin ajan. Tämän jälkeen seos, joka sisälsi ammoniumkloridin ja etyy liasetaatin kyllästettyä vesiliuosta, lisättiin reaktioseokseen, jota sitten ravistettiin hyvin. Etyyliasetaattikerros erotettin ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Sen jälkeen kun kuivattava aine oli poistettu suodattamalla, liuotin tislat-30 tiin pois alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä etyyliasetaatinja heksaanin välistä 1:2 tilavuusseosta 112941 246 eluenttina, jolloin saatiin 1,29 g otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 90-93 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 5 0,60 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 0,80 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 0,80-1,00 (2H, multipletti); 1,00-1,13 (2H, multipletti); 1,58 (3H, singletti); 10 1,75-2,05 (4H, multipletti); 3,90 (1H, leveä singletti); 7,23-7,43 (15H, multipletti).
VALMISTUSESIMERKKI18 15 5-Syano-4-(l-hydroksi-2-metyyIipropyyli)-2-propyyli-l-trityyIi-imidatsoli
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu valmistusesimerkissä 17, mutta käyttämällä 5,00 g 5-syano-4-propionyyli-2-propyyli-l-trityyli-imidatsolia (val-20 mistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 16) ja 12,5 ml metyylimagnesi-umbromidin 1 M liuosta tetrahydrofuraanissa, saatiin 3,32 g otsikkoyhdistettä : kiteisen pulverin muodossa, jonka sulamispiste oli 120 °C (pehmeni lämpötilassa ; 110 °c).
25 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: , 0,50 (3H, tripletti, J = 7 Hz); , 0,80 (3H, tripletti, J = 7 Hz); . 0,80-1,00 (2H, multipletti); .
':1 \ t 1,07-1,12 (2H, multipletti); 30 1,58 (3H, singletti); 1,74-2,00 (4H, multipletti); 112941 247 3,90 (1H, leveä singletti); 7,24-7,37 (15H, multipletti).
VALMISTUSESIMERKKI 19 5 2-Butyyli-5-syan 0-1-4-( 1 -hydroksi-1 -metyylipropyyli)imidatsoli
Seosta, joka sisälsi 1,21 g 2-butyyli-5-syano-4-(l-hydroksi-l-metyylipropyyli)-l-trityyli-imidatsolia (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 17) ja 20 10 ml 75 % t/t vesipitoista etikkahappoa, sekoitettiin lämpötilassa 50 °C 1 tunnin ajan, jonka jälkeen seos jäähdytettiin ja trityylialkoholin kerrostuneet kiteet poistettiin suodattamalla. Suodos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja jäljellä oleva vesi ja etikkahappo tislattiin pois tolueeniatseotrooppina alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttä-15 mällä metyleenikloridin ja metanolin välistä 9:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 0,47 g otsikko yhdistettä kiteisen pulverin muodossa, jonka sulamispiste oli 139-142 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ 20 ppm: •; 0,74 (3H, tripletti, J = 7 Hz); • 0,87 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,21-1,34 (2H, multipletti); 1,49 (3H, singletti); 25 1,53-1,64 (2H, multipletti); 1,72 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); 2,56 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 5,45 (1H, singletti).
30 VALMISTUSESIMERKKI 20 5-Syano-4-(l-hydroksi-l-metyylipropyyli)-2-propyyli-imidatsoli 112941 248
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu valmistusesimerkissä 19, mutta käyttämällä 1,20 g 5-syano-4-( 1 -hydroksi-1 -metyyl ipropyy li)-2-propyyl i-1 - trityyli-imidatsolia (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 18), saatiin 0,48 g otsikkoyhdistettä kiteisen pulverin muodossa, jonka sulamispiste oli 157-5 159 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,89 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 0,98 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 10 1,57 (3H, singletti); 1,76 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); 1,83-2,08 (2H, multipletti); 2,00 (1H, singletti); 2,67 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz).
15 VALMISTUSESIMERKKI 21
Metyyli-2-butyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)imidatsoli-5-karboksylaatti > · :t 20 Liuos, joka sisälsi 9,73 g dimetyyli-2-butyyli-imidatsoli-4,5-dikarboksylaattia
: I
(valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 4) 100 ml:ssa tetrahydrofu-raania, jäähdytettiin lämpötilaan -30 °C typpiatmosfäärissä ja 162 ml metyylimag-’ nesiumbromidin 1 M liuosta tetrahydrofuraanissa, lisättiin pisara kerrallaan tähän liuokseen lämpötilassa -30 °C - -20 °C. Tuloksena saatua seosta sekoitettiin läm-25 pötilassa 0 °C 2,5 tuntia ja sitten etyyliasetaatti ja ammoniumkloridin vesiliuos ; lisättiin siihen. Etyyliasetaattikerros erotettiin ja kuivattiin vedettömän magnesi- . umsulfaatin avulla, jonka jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa pai- ; neessa. Tuloksena saatu jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä metanolin ja metyleenikloridin välistä 1:20 tilavuusseosta eluent-30 tina, jolloin saatiin 7,15 g otsikkoyhdistettä öljyn muodossa. Yhdiste kiteytettiin 112941 249 antamalla sen seistä huoneen lämpötilassa, jolloin saatiin tuote, jonka sulamispiste oli 60-65 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 5 0,88 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,0-2,0 (4H, multipletti); 1,64 (6H, singletti); 2,69 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 3,84 (3H, singletti); 10 7,35 (2H, leveä singletti).
VALMISTUSESIMERKKI 22
Pivaloyylioksimetyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyIi-imidatsoli-5-15 karboksylaatti 22(i) 4-(l-Hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksyyli-happo 20 Liuos, joka sisälsi 0,28 g litiumhydroksidin monohydraattia 5 mkssa vettä, lisättiin liuokseen, joka sisälsi 0,48 g etyyh-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia (valmistettu kuten on kuvattu valmis-tusesimerkissä 9) 5 mkssa metanolia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseoksen pH säädettiin arvoon 25 2,3 lisäämällä 6,67 ml 1 N vesipitoista kloorivetyhappoa ja seos väkevöitiin haih duttamalla alennetussa paineessa noin 2 ml:n tilavuuteen. Kiteet, jotka saostuivat, kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 0,20 g otsikkoyhdistettä, jonka sulmaispiste oli 232 °C (hajoamisen myötä).
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ 30 ppm: 0,87 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 112941 250 1,48 (6H, singletti); 1,65 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 2.62 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz).
5 22(ii) Pivaloyylioksimetyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyIi)-2-propyyli-imi- datsoli-5-karboksylaatti 1.76 ml N-N-di-isopropyylietyyliamiinia lisättiin suspensioon, joka sisälsi 1,14 g 4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksyylihappoa [valio mistettu kuten on kuvattu vaiheessa (i) edellä] 12 mkssa N,N-dimetyyliasetamidia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 10 minuuttia; sitten lisättiin 1,36 ml pivaloyylioksimetyylikloridia. Reaktioseosta sekoitettiin lämpötilassa 60 °C 4 tuntia, jonka jälkeen se sekoitettiin etyyliasetaatin ja veden kanssa. Etyyliasetaattikerros erotettiin ja väkevöitiin haihduttamalla alennetussa painees-15 sa. Kiteet, jotka saostuivat, trituroitiin di-isopropyylieetterillä ja kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 1,53 g otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 177 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,99 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 20 1,22 (9H, singletti); 1.62 (6H, singletti); 1.76 (2H, sekstetti, J - 7,5 Hz); 2,70 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 5,15 (lh, leveä singletti), 25 5,95 (2h, singletti).
VALMISTUSESIMERKKI 23
Etyyli-4-(l-hydroksietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti 30 23(i) 4-Asetyyli-2-propyyli-imidatsoli-5-karbonitriili 112941 251 194 ml metyylimagnesiumbromidin 1 M liuosta tetrahydrofuraanissa lisättiin pisara kerrallaan lämpötilassa 10 °C - 15 °C ja typpiatmosfäärissä liuokseen, joka sisälsi 10 g 2-propyyli-imidatsoli-4,5-dikarbonitriiliä (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 10) 100 ml:ssa tetrahydrofuraania ja tuloksena saatua seosta 5 sekoitettiin lämpötilassa 10 °C - 15 °C 30 minuuttia. Reaktioseos jäähdytettiin sitten ja 200 ml etyyliasetaattia ja 100 ml ammoniumkloridin kyllästettyä vesiliuosta lisättiin siihen. Sitten seos tehtiin happamaksi lisäämällä kaliumbisulfaatin vesiliuosta. Orgaaninen kerros erotettiin ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. 10 Jäännös ajettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä etyyliasetaatin ja heksaanin välistä 1:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 9,18 g otsik-koyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 93-95 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 15 0,99 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,83 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 2,71 (3H, singletti); 2,82 (2H, tripletti, J = 8 Hz).
20 23(ii) EtyyIi-4-asetyyli-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti f Seos, joka sisälsi 4,0 g 4-asetyyli-2-propyyli-imidatsoli-5-karbonitriiliä [valmis- » tettu kuten on kuvattu vaiheessa (i) edellä] ja 60 ml 6 N vesipitoista kloorivety- t happoa kuumennettiin palautuksessa sekoittamalla 8 tuntia. Sitten reaktioseos , 25 väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja konsentraatti liuotettiin etano- 1. liin, jonka jälkeen se jälleen väkevöitiin samalla tavalla. Jäännös liuotettiin etano- ' , liin ja liuotin tislattiin jälleen pois. Kun tämä liuottaminen ja väkevöinti oli suori- . tettu kaikkiaan viisi kertaa, jäännös liuotettiin 60 ml:aan etanolia. Kloorivetyvirta ; kuplitettiin tuloksena saadun liuoksen läpi huoneen lämpötilassa 20 minuuttia ja ’ 30 sitten liuoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Sitten se väkevöi tiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin etyyliasetaatin ja 112941 252 natriumvetykarbonaatin vesiliuokseen ja liuos neutralisoitiin lisäämällä natrium-vetykarbonaattia. Etyyliasetaattikerros erotettiin ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa kolon-nikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä etyyliasetaatin ja heksaanin välis-5 tä 1:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 3,07 g otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 76-78 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,96 (3H. tripletti, J = 7,5 Hz); 10 1,39 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,82 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 2,75 (3H, singletti); 2,80 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4,44 (2H, kvartetti, J = 7 Hz).
15 23(iii) Etyyli-4-(l-hydroksietyyIi)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti 125 mg natriumboorihydridiä lisättiin liuokseen, joka sisälsi 1,50 g etyyli-4-asetyyli-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu 20 vaiheessa (ii) edellä] 15 mkaan etanolia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. 2 ml asetonia lisättiin ja seosta sekoitettiin vielä 10 minuuttia. Sitten reaktioseos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja konsentraatti liuotettiin metanoliin. Liuos väkevöitiin uudelleen haihdut-tamalla alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla 25 silikageelin läpi käyttämällä metyleenikloridin ja metanolin välistä 1:20 ja 1:10 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 1,32 g otsikkoyhdistettä kiteiden muodos- ' , sa, joiden sulamispiste oli 151-153 °C.
» - : I j ft
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: * 30 0,95 (3H. tripletti, J = 7,5 Hz); 1,38 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 253 1 12941 1,74 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 2,67 (2H, tripletti, J = 8 Hz); 4,34 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 5,28 (1H, kvartetti, J = 6,5 Hz).
5 VALMISTUSESIMERKKI 24
Etyyli-2-butyyli-4-(l-hydroksietyyli)imidatsoli-5-karboksylaatti 10 24(i) 4-Asetyyli-2-butyyli-imidatsoli-5-karbonitriili
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu valmistusesimerkissä 23(i), mutta käyttämällä 10 g 2-butyyli-imidatsoli-4,5-dikarbonitriiliä (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 1), saatiin 9,15 g otsikkoyhdistettä kiteiden muodos-15 sa, joiden sulamispiste oli 77-78 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,93 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,0-2,1 (4H, multipletti); 20 2,72 (3H, singletti); 2,89 (2H, tripletti, J = 7 Hz).
' 24(ii) Etyyli-4-asetyyli-2-butyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti , 25 Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu valmistusesimerkissä 23(ii), mutta käyttämällä 1,00 g 4-asetyyli-2-butyyli-imidatsoli-5-karbonitriiliä [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (i) edellä], saatiin 0,92 g otsikkoyhdistettä viskoottisen , öljyn muodossa.
' 30 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,88 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 254 1 1294 1 1,1-2,1 (4H, multipletti); 1.33 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 2,74 (3H, singletti); 2,82 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 5 4,38 (2H, kvartetti, J = 7 Hz).
24(iii) Etyyli-2-butyyIi-4-(l-hydroksietyyli)imidatsoli-5-karboksylaatti
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu valmistusesimerkissä 23(iii), mut-10 ta käyttämällä 0,64 g etyyli-4-asetyyli-2-butyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (ii) edellä], saatiin 0,55 g otsikkoyhdistet-tä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 149 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 15 0,91 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,37 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,3-1,42 (2H, multipletti); 1,50 (3H, dubletti, J = 6,5 Hz); * 1,69 (2H, kvintetti, J = 7,5 Hz); 20 2,69 (2H, tripletti, J - 8 Hz); 4.34 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 5,26 (1H, kvartetti, J = 6,5 Hz).
VALMISTUSESIMERKKI 25 25 2-Butyyli-4-propionyyli-imidatsoli-5-karbonitriili
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu valmistusesimerkissä 24(i), mutta käyttämällä etyylimagnesiumbromidia metyylimagensiumbromidin sijasta saatiin ' 30 otsikkoyhdiste, jonka sulamispiste oli 84-85 °C, 51,9 %:n saantina.
112941 255
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,95 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,0-2,2 (4H, multipletti); 1,28 (3H, tripletti, J = 7,0 Hz); 5 2,88 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 3,15 (2H, kvartetti, J = 7 Hz).
VALMISTUSESIMERKKI 26 10 2-Butyyli-4-butyryyli-imidatsoli-5-karbonitriili
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu valmistusesimerkissä 24(i), mutta käyttämällä propyylimagnesiumbromidia metyylimagensiumbromidin sijasta saatiin otsikkoyhdiste, jonka sulamispiste oli 91-92 °C, 57,2 %:n saantina.
15
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 1,02 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,11 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,3-1,6 (2H, multipletti); 20 1,7-2,0 (4H, multipletti); : 2,88 (2H, tripletti, J = 8 Hz); = 3,13 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz).
VALMISTUSESIMERKKI 27 25 » 2-ButyyIi-4-isobutyryyli-imidatsoli-5-karbonitriili ] Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu valmistusesimerkissä 24(i), mutta käyttämällä isopropyylimagnesiumbromidia metyylimagensiumbromidin sijasta 30 saatiin otsikkoyhdiste, jonka sulamispiste oli 88-89 °C, 36,2 %:n saantina.
* ”«41
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,94 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,0-2,1 (4H, multipletti); 1,30 (6H, dubletti, J = 7 Hz); 5 2,91 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 3,71 (1H, septetti, J = 7 Hz).
VALMISTUSESIMERKKI 28 10 4-Butyryyli-2-propyyIi-imidatsoli-5-karbonitriili
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu valmistusesimerkissä 24(i), mutta käyttämällä 2-propyyli-imidatsoli-4,5-dikarbonitriiliä (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 10) ja propyylimagnesiumbromidia, saatiin otsikko-15 yhdiste, jonka sulamispiste oli 94-95 °C, 49,8 %:n saantina.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 1,00 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,04 /3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 20 1,7-1,9 (4H, multipletti); 2,79 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 3,06 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz).
VALMISTUSESIMERKKI 29 25 2-Butyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)imidatsoli-5-karbonitriili
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu valmistusesimerkissä 23(i), mutta käyttämällä 4-asetyyli-3-butyyli-imidatsoli-5-karbonitriiliä [valmistettu kuten on 30 kuvattu valmistusesimerkissä 24(i)] ja liuosta, joka sisälsi metyylimagnesiumbro- 112941 257 midia tetrahydrofuraanissa, saatiin otsikkoyhdiste, jonka sulamispiste oli 171-172 °C, 66,3 %:n saantina.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3 + CD3OD) δ ppm: 5 0,91 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1.0- 2,1 (4H, multipletti); 1,62, (6H, singletti); 2,69 (2H, tripletti, J = 7 Hz).
10 VALMISTUSESIMERKKI30 2-Butyyli-4-[l-hydroksi-2-metyyli-l-(l-metyylietyyli)propyyli]imidatsoli-5- karbonitriili 15 Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu valmistusesimerkissä 23(i), mutta käyttämällä 2-butyyli-4-isobutyryyli-imidatsoli-5-karbonitriiliä (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 27) ja liuosta, joka sisälsi isopropyylimagnesi-umbromidia tetrahydrofuraanissa, saatiin otsikkoyhdiste, jonka sulamispiste oli 63-65 °C 87 %:n saantina.
^ 20 • Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: ' 0,7-1,0 (3H, multipletti); » ,: 0,87 (6H, dubletti, J = 7 Hz); 0,91 (6H, dubletti, J = 7 Hz); 25 1,0-2,1 (4H, multipletti); 2.0- 2,9 (2H, multipletti); 2,71 (2H, tripletti, J = 7 Hz).
VALMISTUSESIMERKKI 31 : 30 112941 258 (5-Metyyli-2-okso-1,3-dioksolen-4-yy Ii)metyyli-4-(l -hydroksi-1 -metyylietyyIi)"2-propyyIi-imidatsoli-5-karboksylaatti 1,76 ml N,N-di-isopropyylietyyhamiinia lisättiin suspensioon, joka sisälsi 1,0 g 4-5 (1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksyylihappoa [valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 22(i)] 10 mhssa N,N- dimetyyliasetamidia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 10 minuuttia, jonka jälkeen lisättiin 1,12 g (5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yylijmetyylikloridia ja seosta sekoitettiin lämpötilassa 60 °C 4 tuntia. Tämän jäl-10 keen reaktioseos sekoitettiin etyyliasetaatilla ja vedellä. Etyyliasetaattikerros erotettiin ja väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja konsentraatti puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä metanolin ja mety-leenikloridin välistä 1:15 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 1,14 g otsikko-yhdistettä viskoottisen öljyn muodossa.
15
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,94 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,62 (6H, singletti); 1,6-1,8 (2H, multipletti); 20 2,19 (3H, singletti); 2,67 (2H, tripletti, J = 8 Hz); ’ 5,03 (2H, singletti).
VALMISTUSESIMERKKI 32 25 Ftalidyyli-4-(l-hydroksi-l-metyyIietyyli)-2-propyyli-imidatsoIi-5-karboksy- laatti ’ Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu valmistusesimerkissä 31, mutta käyttämällä 1,06 g 4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-30 karboksyylihappoa [valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 22(i)] ja 112941 259 1,15 g 3-bromiftalidia, saatiin 1,63 g otsikkoyhdistettä amorfisen kiinteän aineen muodossa.
Ydinmagneettinenresonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 5 0,92 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,64 (6H, singletti); 1,6-1,75 (2H, multipletti); 2,63 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 7,63-7,79 (4H, multipletti); 10 7,91 (1H, dubletti, J = 8,5 Hz).
VALMISTUSESIMERKKI 33
IsopropoksikarbonyyIioksimetyyIi-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyIii)-2-15 propyyIi-imidatsoli-5-karboksylaatti
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu valmistusesimerkissä 22(ii), mutta käyttämällä 1,06 g 4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksyylihappoa [valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 22(i)] ja 20 0,83 g isopropoksikarbonyylioksimetyylikloridia, saatiin 1,22 g otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 144-146 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 0,98 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 25 1,32 (6H, dubletti, J = 6,5 Hz); 1,62 (6H, singletti); 1,76 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); ' 2,69 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4,93 (1H, kvintetti, J = 6,5 Hz); 30 5,95 (2H, singletti).
112941 260 VALMISTUSESIMERKKI 34 2-Etyyli-imidatsoli-4,5-dikarbonitriili 5 Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu valmistusesimerkissä 1, mutta käyttämällä 53,3 g diaminomaleonitriiliä ja 91,3 g trietyyliortopropionaattia, saatiin 59,5 g otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 179-181 °C.
10 VALMISTUSESIMERKKI 35 2-Etyyli-imidatsoli-4,5-dikarboksyylihappo
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu valmistusesimerkissä 2, mutta 15 käyttämällä 45,0 g 2-etyyli-imidatsoli-4,5-dikarbonitriiliä (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 34), saatiin 31,2 g otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 265-268 °C.
VALMISTUSESIMERKKI 36 20
Dietyyli-2-etyyli-imidatsoli-4,5-dikarboksylaatti
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu valmistusesimerkissä 3, mutta käyttämällä 35,0 g 2-etyyli-imidatsoli-4,5-dikarboksyylihappoa (valmistettu kuten 25 on kuvattu valmistusesimerkissä 35), saatiin 38,7 g otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 83-84 °C.
VALMISTUSESIMERKKI 37 ; 30
Etyyli-2-etyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)imidatsoli-5-karboksylaatti 112941 261
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu valmistusesimerkissä 8, mutta käyttämällä 3,60 g dietyyli-2-etyyli-imidatsoli-4,5-dikarboksylaattia (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 36) ja 60 ml 1 M metyylimagnesiumbro-midin liuosta tetrahydrofuraanissa, saatiin 2,05 g otsikkoyhdistettä kiteiden muo-5 dossa, joiden sulamispiste oli 181-184 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi) δ ppm: 1,22 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 10 1,33 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,50 (6H, singletti); 2,65 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); 3.30 (1H, leveä singletti); 4.31 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz).
15 V Λ IM I ST IJ SE S1M E RKKI 38 N-t-Butyyli-4'-bromimetyylibifenyyli-2-karboksiamidi 20 38(i) N-t-Butyyli-4’-metyylibifenyyli-2-karboksiamidi 5,7 ml oksalyylikloridia lisättiin pisara kerrallaan samalla jäähdyttäen jäällä liuokseen, joka sisälsi 6,91 g 4'-metyylibifenyyli-2-karboksyylihappoa 70 mkssa mety-leenikloridia ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Sitten seos väke-25 voitiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin 70 mkaan tetra- hydrofuraania. Liuos, joka sisälsi 7,5 ml t-butyyliamiinia 50 mkssa tetrahyd-. rofuraania lisättiin pisara kerrallaan samalla jäähdyttäen jäällä liuokseen ja seosta ; sekoitettiin huoneen lämpötilassa 10 minuuttia. Tämän jälkeen reaktioseos lai mennettiin vedellä ja etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin vesi-30 pitoisella natriumvetykarbonaatilla ja sitten vesipitoisella natriumkloridilla, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla ja väkevöitiin haihduttamalla alenne- 112941 262 tussa paineessa, jolloin saatiin 7,48 g otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 105-106,5 °C (jälleenkiteytyksen jälkeen etyyliasetaatista ja hek-saanista).
5 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 1,12 (9H, singletti); 2,41 (3H, singletti); 5,04 (1H, leveä singletti); 7,2-7,5 (7H, multipletti); 10 7,71 (1H, dubletti, J = 8 Hz).
38(H) N-t-Butyyli-4'-bromimetyylibifenyyli-2-karboksiamidi 4,39 g N-bromisukkiini-imidiä ja 50 mg bentsoyyliperoksidia lisättiin liuokseen, 15 joka sisälsi 6,00 g N-t-butyyli-4'-metyylibifenyyli-2-karboksiamidia [valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 38(i)] 90 mkssa hiilitetrakloridia ja seosta kuumennettiin palautuksessa 4 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpöön, pestiin vedellä, kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin 20 kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä etyyliasetaatin ja heksaanin välistä 1:4 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 7,04 g otsikkoyhdistettä kitei-: den muodossa, joiden sulamispiste oli 124-126 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 25 1,14 (9H, singletti); 4,55 (2H, singletti); 4,99 (1H, leveä singletti); 7,30-7,72 (8H, multipletti).
: 30 VALMISTUSESIMERKKI39 112941 263
IsobutyryyIi-2-propyyli-imidatsoli-5-karbonitriili
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu valmistusesimerkissä 23(i), mutta käyttämällä 8,24 g 2-propyyli-imidatsoli-4,5-dikarbonitriiliä (valmistettu kuten on 5 kuvattu valmistusesimerkissä 10) ja 103 ml 2 M isopropyylimagnesiumjodidin liuosta dietyylieetterissä, saatiin 45,0 g otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 90,5-91 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: 10 1,01 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,29 (6H, dubletti, J = 6,5 Hz); 1,82 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 2,81 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 3,66 (1H, septetti, J = 6,5 Hz).
15 VALMISTUSESIMERKKI 40 2-Butyyli-4-pivaloyyli-imidatsoli-5-karbonitriili 20 Liuos, joka sisälsi 10,4 g 2-butyyli-imidatsoli-4,5-dikarbonitriiliä (valmistettu : kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 1) 150 ml:ssa metyleenikloridia lisättiin • pisara kerrallaan typpiatmofäärissä lämpötilassa 10-15 °C 100 ml:aan liuosta, joka sisälsi 2 M t-butyylimagnesiumkloridia dietyylieetterissä ja seosta sekoitettiin t samassa lämpötilassa tunnin ajan. Sitten lisättiin 200 ml etyyliasetaattia ja 100 ml 25 vesipitoista kaliumvetysulfaattia pisara kerrallaan reaktioseokseen ja seosta sekoi-: _ tettiin huoneen lämpötilassa 20 minuuttia. Tämän jälkeen liukenemattomat aineet poistettiin suodattamalla ja orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin vedettömän j magnesiumsulfaatin avulla ja väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa.
, ’ Jäännös puhdistettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä etyyli- 1 · 30 asetaatin ja heksaanin välistä 1:3 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 7,95 g t * otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 135-137 °C.
112941 264
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC13) δ ppm: 0,95 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,42 (2H, septetti, J = 7,5 Hz); 1,46 (9H, singletti); 5 1,75 (2H, kvintetti, J = 7,5 Hz); 2,79 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz).
VALMISTUSESIMERKKI41 10 2-Propyyli-4-pivaloyyli-imidatsoIi-5-karbonitriili
Suorittamalla sama menetelmä kuin on kuvattu valmistusesimerkissä 40, mutta käyttämällä 3,2 g 2-propyyli-imidatsoli-4,5-dikarbonitriiliä (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 10) ja 33 ml 2 M t-butyylimagnesiumkloridin liuos-15 ta dietyylieetterissä, saatiin 2,35 g otsikkoyhdistettä kiteiden muodossa, joiden sulamispiste oli 176-178 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCI3) δ ppm: : 0,93 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 20 1,36 (9H, singletti); : 1,75 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); : 2,68 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz).
Claims (9)
112941 265
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisen kohonneen verenpaineen hoitoon ja ennalta ehkäisyyn käyttökelpoisen 4'-( 1 H-imidatsol-1 -yylimetyyli)-l, 1 '-bifenyylijohdan-5 naisen ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, 1. r2 |~\ OR ch2 R X 0) A, jossa kaavassa R1 on alkyyliryhmä, jossa on 2 - 5 hiiliatomia; ! 10 R2 ja R3 on vetyatomi tai toinen R2:sta ja R3:sta on vetyatomi ja toinen on alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia; R4 on vetyatomi tai alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia; 15 . R5 on kaavan -COOR5a tai kaavan -CONR8R9 mukainen ryhmä, missä: R5a on vetyatomi, ‘ metyyli-, etyyli- tai bentsyyliryhmä, alkanoyylioksimetyyliryhmä, missä alkanoyyliosassa on 1 - 5 hiiliatomia, 266 112941 l-(alkanoyylioksi)etyyliryhmä, missä alkanoyyliosassa on 1 - 5 hiiliatomia, alkoksikarbonyylioksimetyyliryhmä, missä alkoksiosassa on 1 - 4 hiiliatomia, l-(aIkoksikarbonyylioksi)etyyliryhmä, missä alkoksiosassa on 1-4 hiilitomia, sykloalkanoyylioksialkyyliryhmä, missä sykloalkyyliosassa on 5 tai 6 hiiliato-5 mia ja alkyyliosassa on 1 tai 2 hiiliatomia, sykloalkoksikarbonyylioksialkyyliryhmä, missä sykloalkyyliosassa on 5 tai 6 hiiliatomia ja alkyyliosassa on 1 tai 2 hiiliatomia, [5-(fenyyli- tai metyyli-)-2-okso-l-3-dioksolen-4-yyli]metyyliryhmä tai ftalidyyliryhmä; 10 R ja R ovat samanlaisia tai erilaisia ja kukin on vetyatomi, metyyliryhmä, etyyliryhmä, metoksikarbonyylimetyyliryhmä, etoksikarbonyylimetyyliryhmä tai karboksimetyyliryhmä; tai
15 R8 ja R9 yhdessä ovat tetrametyleeni-, pentametyleeni-, 1-karboksitetrametyleeni- tai 1-karboksipentametyleeniryhmä; R7 on karboksiryhmä, alkoksikarbonyyliryhmä, jonka alkoksiosassa on 1-6 hiiliatomia, tai tetratsol-5-yyliryhmä bentseenirenkaan 2-asemassa, 20 tunnettu siitä, että menetelmä käsittää vaiheet: annetaan kaavan (II) mukaisen yhdisteen reagoida: : ν-Λ c - m H R 25 112941 267 jossa: R1 on määritelty kuten edellä ja Rd on seuraavan kaavan mukainen ryhmä f -C-R3 OR4 5 jossa R2, R3 ja R4 on määritelty kuten edellä, tai Rd on kaavan -COORf mukainen ryhmä, jossa Rf on karboksia suojaava ryhmä, tai Rd on kaavan -COR2 mukainen ryhmä, jossa R2 on määritelty kuten edellä tai 10 Rd on syanoryhmä; ja Re on syanoryhmä, karboksiryhmä tai kaavan -COORf mukainen ryhmä, jossa Rf on määritelty kuten edellä, ‘; 15 kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa: : X : ch2 : Λ ks/ (ΠΙ) : ' jossa: 112941 268 R7a on suojattu karboksiryhmä, syanoryhmä, suojattu tetratsol-5-yyliryhmä, kar-bamoyyliryhmä tai alkyylikarbamoyyliryhmä; ja X on halogeeniatomi; jolloin saadaan kaavan (IV) mukainen yhdiste: -or |""v CH2 ö " O* 5 j ossa Rd, Re, R1 j a R7a on määritelty kuten edellä; j a missä tahansa järjestyksessä poistetaan suojaryhmät ja tarvittaessa muunnetaan mainittu ryhmä Rd seuraavan kaavan mukaiseksi ryhmäksi : f -C — R3 OR4 10 jossa R2, R3 ja R4 on määritelty kuten edellä, 269 112941 ja tarvittaessa muunnetaan mainittu ryhmä Re ryhmäksi R5, muunnetaan mainittu ryhmä R7a ryhmäksi R7 tai alkyloidaan hydroksiryhmä R4:ssä, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste; ja 5 valinnaisesti muodostetaan tuotteen suola.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reagenssit ja reaktio-olosuhteet valitaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen tai sen suolan valmistamiseksi, missä: 10 R1 on etyyli-, propyyli- tai butyyliryhmä; R on vetyatomi tai metyyliryhmä;
15 R1 on vetyatomi; R4 on vetyatomi tai metyyliryhmä; ’ R5 on kaavan -COOR5a mukainen ryhmä, jossa R5a on vetyatomi, pivaloyylioksi- 20 metyyliryhmä, etoksikarbonyylioksimetyyliryhmä, l-(etoksikarbonyylioksi)etyy-• liryhmä, isopropoksikarbonyylioksimetyyliryhmä, 1 -(isopropoksikarbonyylioksi)- etyyliryhmä, (5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyliryhmä tai ftalidyyli-ryhmä;ja
25 R7 on karboksiryhmä, alkoksikarbonyyliryhmä, jonka alkoksiosassa on 1-6 hiiliatomia, tai tetrasol-5-yyliryhmäbentseenirenkaan 2-asemassa. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reagenssit ja reaktio-olosuhteet valitaan seuraavien yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti 30 hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi: 270 1 12941 4-(l-hydroksietyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli- imidatsoli-5-karboksyylihappo; pivaloyylioksimetyyli-4-(l -hydroksietyyli)-2-propyyli-l - {4-[2-(tetratsol-5-yyli)-5 fenyyli]fenyyli} metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti; (5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-4-(l-hydroksietyyli)-2-propyyli-1 - {4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli} metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reagenssit ja reaktio-olosuhteet valitaan seuraavien yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi: 4-( 1 -hydroksietyyli)-2-butyyli-1 - {4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli jmetyyli-15 imidatsoli-5-karboksyylihappo; pivaloyylioksimetyyli-4-(l-hydroksietyyli)-2-butyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)- fenyyli]fenyyh}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti; 20 (5-metyyli-2-okso-l ,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-4-(l-hydroksietyyli)-2-butyyli-l-: {4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reagenssit ja reaktio-olosuhteet valitaan seuraavien yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti 25 hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi: 4-(l-hydroksimetyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}me-* tyyli-imidatso li- 5 -karboksyylihappo; ’ 30 pivaloyylioksimetyyli-4-(l-hydroksimetyyli)-2-propyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yy- ' li)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti; 112941 271 (5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-4-(l-hydroksimetyyli)-2-propyy- li-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reagenssit ja reaktio-olosuhteet valitaan seuraavien yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi: 4-(l-hydroksimetyyli)-2-butyyli-l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-10 imidatsoli-5-karboksyylihappo; pivaloyylioksimetyyli-4-( 1 -hydroksimetyyli)-2-butyyli-1 - (4-[2-(tetratsol-5-yyli)-fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti; 15 (5 -metyyli-2-okso-1,3 -dioksolen-4-yyli)metyyli-4-( 1 -hydroksimetyyli)-2-butyyli- l-{4-[2-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]fenyyli}metyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti. * 272 1 12941
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI955248A FI112941B (fi) | 1991-02-21 | 1995-11-02 | Menetelmä kohonneen verenpaineen hoitoon ja ennaltaehkäisyyn käyttökelpoisten 4'-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,1'-bifenyylijohdannaisten valmistamiseksi |
Applications Claiming Priority (16)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2709891 | 1991-02-21 | ||
JP2709891 | 1991-02-21 | ||
JP9658891 | 1991-04-26 | ||
JP9658891 | 1991-04-26 | ||
JP13488991 | 1991-06-06 | ||
JP13488991 | 1991-06-06 | ||
JP16713891 | 1991-07-08 | ||
JP16713891 | 1991-07-08 | ||
JP17397291 | 1991-07-15 | ||
JP17397291 | 1991-07-15 | ||
JP18484191 | 1991-07-24 | ||
JP18484191 | 1991-07-24 | ||
FI920749A FI112942B3 (fi) | 1991-02-21 | 1992-02-20 | Menetelmä kohonneen verenpaineen hoitoon ja ennaltaehkäisyyn käyttökelpoisten 4'-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,1' -bifenyylijohdannaisten valmistamiseksi |
FI920749 | 1992-02-20 | ||
FI955248 | 1995-11-02 | ||
FI955248A FI112941B (fi) | 1991-02-21 | 1995-11-02 | Menetelmä kohonneen verenpaineen hoitoon ja ennaltaehkäisyyn käyttökelpoisten 4'-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,1'-bifenyylijohdannaisten valmistamiseksi |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI955248A FI955248A (fi) | 1995-11-02 |
FI955248A0 FI955248A0 (fi) | 1995-11-02 |
FI112941B true FI112941B (fi) | 2004-02-13 |
Family
ID=27549327
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI920749A FI112942B3 (fi) | 1991-02-21 | 1992-02-20 | Menetelmä kohonneen verenpaineen hoitoon ja ennaltaehkäisyyn käyttökelpoisten 4'-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,1' -bifenyylijohdannaisten valmistamiseksi |
FI955248A FI112941B (fi) | 1991-02-21 | 1995-11-02 | Menetelmä kohonneen verenpaineen hoitoon ja ennaltaehkäisyyn käyttökelpoisten 4'-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,1'-bifenyylijohdannaisten valmistamiseksi |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI920749A FI112942B3 (fi) | 1991-02-21 | 1992-02-20 | Menetelmä kohonneen verenpaineen hoitoon ja ennaltaehkäisyyn käyttökelpoisten 4'-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,1' -bifenyylijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP0545912B1 (fi) |
JP (1) | JPH07121918B2 (fi) |
KR (1) | KR0128289B1 (fi) |
CN (3) | CN1045770C (fi) |
AT (2) | ATE200777T1 (fi) |
CA (2) | CA2061607C (fi) |
CZ (1) | CZ289194B6 (fi) |
DE (6) | DE69231798T3 (fi) |
DK (2) | DK0545912T3 (fi) |
ES (2) | ES2156866T3 (fi) |
FI (2) | FI112942B3 (fi) |
GR (2) | GR3035906T3 (fi) |
HK (2) | HK1011361A1 (fi) |
HU (3) | HU223338B1 (fi) |
IE (1) | IE920540A1 (fi) |
IL (3) | IL114996A (fi) |
IS (1) | IS1756B (fi) |
LU (4) | LU91056I2 (fi) |
NL (3) | NL300133I2 (fi) |
NO (6) | NO304516B3 (fi) |
NZ (1) | NZ241681A (fi) |
PT (2) | PT503785E (fi) |
RU (1) | RU2128173C1 (fi) |
Families Citing this family (103)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5616599A (en) * | 1991-02-21 | 1997-04-01 | Sankyo Company, Limited | Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use |
ATE199548T1 (de) * | 1992-06-02 | 2001-03-15 | Sankyo Co | 4-carboxyimidazolderivate als angiotensin-ii- antagonisten und ihre therapeutische verwendung |
CZ283315B6 (cs) * | 1992-12-17 | 1998-02-18 | Sankyo Company Limited | Bifenylové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky k léčení hypertense a srdečních onemocnění, které tyto deriváty obsahují |
US5395844A (en) * | 1993-06-10 | 1995-03-07 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Imidazole 5-position substituted angiotensin II antagonists |
WO1995024902A1 (fr) * | 1994-03-16 | 1995-09-21 | Sankyo Company, Limited | Reducteur de tension oculaire |
TW442301B (en) | 1995-06-07 | 2001-06-23 | Sanofi Synthelabo | Pharmaceutical compositions containing irbesartan |
AUPN786896A0 (en) | 1996-02-02 | 1996-02-29 | Telstra Corporation Limited | A network fault system |
DE69731840T2 (de) | 1996-07-15 | 2005-08-04 | Sankyo Co., Ltd. | Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend CS-866 und Insulinresistenz verbessernde Mittel und deren Verwendung zur Behandlung von Arteriosklerose und Xanthom |
WO1998034922A1 (fr) * | 1997-02-05 | 1998-08-13 | Sankyo Company, Limited | Agent destine a la prophylaxie ou la therapie des complications diabetiques |
WO2000078727A1 (fr) * | 1999-06-22 | 2000-12-28 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Methode de preparation de derives d'imidazole |
SE9903028D0 (sv) | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Astra Ab | New use |
PE20010781A1 (es) * | 1999-10-22 | 2001-08-08 | Takeda Chemical Industries Ltd | Compuestos 1-(1h-imidazol-4-il)-1-(naftil-2-sustituido)etanol, su produccion y utilizacion |
JP4521844B2 (ja) * | 2000-04-18 | 2010-08-11 | 日本曹達株式会社 | 4,5−ジシアノイミダゾールの製造方法 |
CA2420844A1 (en) * | 2000-08-30 | 2003-02-28 | Sankyo Company, Limited | Medicinal compositions for preventing or treating heart failure |
US8168616B1 (en) | 2000-11-17 | 2012-05-01 | Novartis Ag | Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension |
DE60119368T2 (de) * | 2000-11-21 | 2007-05-03 | Sankyo Co., Ltd. | Zusammensetzung enthaltend einen angiotensin-ii-rezeptor-antagonist und einen diuretikum und deren verwendung zur behandlung von bluthochdruck |
NZ531346A (en) * | 2001-08-28 | 2005-10-28 | Sankyo Co | Medicinal compositions containing angiotensin II receptor antagonist |
NZ541454A (en) | 2003-01-31 | 2008-04-30 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Medicine for prevention of and treatment for arteriosclerosis and hypertension |
CN1197866C (zh) * | 2003-03-21 | 2005-04-20 | 上海医药工业研究院 | 4,6-二氢呋喃并[3,4-d]咪唑-6-酮衍生物及其盐和制备方法 |
CA2522318C (en) | 2003-04-15 | 2011-09-13 | Sankyo Company Limited | Drug for preventing or treating angiogenic eye diseases |
US7732162B2 (en) | 2003-05-05 | 2010-06-08 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases |
GB0316546D0 (en) | 2003-07-15 | 2003-08-20 | Novartis Ag | Process for the manufacture of organic compounds |
US7829552B2 (en) | 2003-11-19 | 2010-11-09 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Phosphorus-containing thyromimetics |
GB0327839D0 (en) | 2003-12-01 | 2003-12-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP2005206603A (ja) * | 2004-01-21 | 2005-08-04 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | カンデサルタンシレキセチルの調製 |
GB0402262D0 (en) | 2004-02-02 | 2004-03-10 | Novartis Ag | Process for the manufacture of organic compounds |
US7692023B2 (en) | 2004-02-11 | 2010-04-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Candesartan cilexetil polymorphs |
US7157584B2 (en) | 2004-02-25 | 2007-01-02 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Benzimidazole derivative and use thereof |
EP1729749A2 (en) | 2004-03-17 | 2006-12-13 | Novartis AG | Use of renin inhibitors in therapy |
JP4511550B2 (ja) * | 2004-09-02 | 2010-07-28 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | オルメサルタンメドキソミルの調製法 |
KR20070101843A (ko) | 2004-10-08 | 2007-10-17 | 노파르티스 아게 | 확장기 기능장애 또는 확장기 심부전의 예방 또는 치료를위한 레닌 억제제의 용도 |
KR101021828B1 (ko) | 2004-10-27 | 2011-03-17 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 2 이상의 치환기를 갖는 벤젠 화합물 |
CN101094849A (zh) * | 2004-12-30 | 2007-12-26 | 特瓦制药工业有限公司 | 在ph高于2.5的情况下制备奥美沙坦酯的方法 |
US7563814B2 (en) * | 2005-01-03 | 2009-07-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Olmesartan medoxomil with reduced levels of impurities |
US20090082411A1 (en) * | 2005-04-22 | 2009-03-26 | Ryuuichi Morishita | Pharmaceutical for prevention or treatment of bone metabolic disease |
EP1816131A1 (en) * | 2006-02-06 | 2007-08-08 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Process for the preparation of olmesartan medoxomil |
EA014026B1 (ru) * | 2005-07-29 | 2010-08-30 | Крка, Товарна Здравил, Д.Д., Ново Место | Способ получения олмесартан медоксомила |
CZ299265B6 (cs) * | 2005-10-20 | 2008-05-28 | Zentiva, A. S. | Zpusob výroby 1-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl-2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl]methyl]benzimidazol-7-karboxylátu (candesartan cilexetilu) |
CZ299902B6 (cs) * | 2005-10-27 | 2008-12-29 | Zentiva, A. S | Zpusob odstranování trifenylmethanové chránicí skupiny u prekurzoru antihypertenzních léciv |
EP1801111B1 (en) * | 2005-12-20 | 2014-07-16 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Novel polymorph forms of olmesartan medoxomil |
US20090012132A1 (en) * | 2006-02-27 | 2009-01-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Pharmaceutical Package |
ATE526963T1 (de) | 2006-05-04 | 2011-10-15 | Lek Pharmaceuticals | Pharmazeutische zusammensetzung mit olmesartan- medoxomil |
US8048904B2 (en) * | 2006-06-19 | 2011-11-01 | Matrix Laboratories Ltd. | Process for the preparation of olmesartan medoxomil |
EP1988091B1 (en) | 2007-02-07 | 2015-06-10 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Tricyclic compounds |
MX2009009234A (es) | 2007-03-01 | 2009-12-01 | Probiodrug Ag | Uso nuevo de inhibidores de ciclasa de glutaminilo. |
KR20090122455A (ko) * | 2007-03-23 | 2009-11-30 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 올메사탄 메독소밀의 분쇄 결정 |
EP2865670B1 (en) | 2007-04-18 | 2017-01-11 | Probiodrug AG | Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors |
TWI448284B (zh) * | 2007-04-24 | 2014-08-11 | Theravance Inc | 雙效抗高血壓劑 |
CN101311168B (zh) * | 2007-05-21 | 2010-12-08 | 上海医药工业研究院 | 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯的制备方法 |
CN101311169B (zh) * | 2007-05-21 | 2011-03-16 | 上海医药工业研究院 | 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法 |
EA020466B1 (ru) | 2007-06-04 | 2014-11-28 | Синерджи Фармасьютикалз Инк. | Агонисты гуанилатциклазы, пригодные для лечения желудочно-кишечных нарушений, воспаления, рака и других заболеваний |
US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
GB0710680D0 (en) * | 2007-06-05 | 2007-07-11 | Generics Uk Ltd | Novel crystalline form of olmesartan medoxmil |
US20100130567A1 (en) * | 2007-06-22 | 2010-05-27 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Medical agent for prevention or treatment of alzheimer 's disease |
CA2726917C (en) | 2008-06-04 | 2018-06-26 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
ES2540062T3 (es) | 2008-06-09 | 2015-07-08 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Procedimiento de producción de un compuesto de 1-bifenilmetilimidazol |
CA2730603C (en) | 2008-07-16 | 2019-09-24 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
JP5559689B2 (ja) | 2008-08-06 | 2014-07-23 | 協和発酵キリン株式会社 | 3環系化合物 |
WO2010054515A1 (zh) | 2008-11-17 | 2010-05-20 | 上海医药工业研究院 | 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯的制备方法 |
JP2009102340A (ja) * | 2008-12-04 | 2009-05-14 | Daiichi Sankyo Co Ltd | イミダゾール誘導体の製造法(2) |
WO2010093601A1 (en) | 2009-02-10 | 2010-08-19 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use |
TWI539948B (zh) | 2009-04-28 | 2016-07-01 | 第一三共股份有限公司 | 奧美沙坦酯之製造方法 |
ES2753874T3 (es) | 2009-04-28 | 2020-04-14 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Cristales de solvato novedosos |
ES2548913T3 (es) | 2009-09-11 | 2015-10-21 | Probiodrug Ag | Derivados heterocíclicos como inhibidores de glutaminil ciclasa |
CN102050816A (zh) * | 2009-10-28 | 2011-05-11 | 北京万全阳光医学技术有限公司 | 一种合成奥美沙坦酯的方法 |
HUP0900788A2 (en) | 2009-12-16 | 2011-11-28 | Sanofi Aventis | Process for producing 4-bromomethyl-biphenyl derivatives |
EP2521540A2 (en) | 2010-01-05 | 2012-11-14 | Ratiopharm GmbH | Solid oral dosage form containing olmesartan medoxomil |
ES2586231T3 (es) | 2010-03-03 | 2016-10-13 | Probiodrug Ag | Inhibidores de glutaminil ciclasa |
AU2011226074B2 (en) | 2010-03-10 | 2015-01-22 | Vivoryon Therapeutics N.V. | Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (QC, EC 2.3.2.5) |
EP2560953B1 (en) | 2010-04-21 | 2016-01-06 | Probiodrug AG | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
JP5137996B2 (ja) * | 2010-04-28 | 2013-02-06 | 日本曹達株式会社 | 4,5−ジシアノイミダゾールの製造方法 |
IT1400311B1 (it) | 2010-05-10 | 2013-05-24 | Menarini Int Operations Lu Sa | Associazione di inibitori della xantina ossidasi e antagonisti del recettore dell'angiotensina ii e loro uso. |
EP2425859A1 (en) | 2010-08-08 | 2012-03-07 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret Anonim Sirketi | Olmesartan formulations |
US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
CN102206208A (zh) * | 2010-12-24 | 2011-10-05 | 上海现代制药股份有限公司 | 含低水平杂质的奥美沙坦酯的制备方法 |
CN102060778B (zh) * | 2010-12-24 | 2012-05-23 | 江苏江神药物化学有限公司 | 一种4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的合成方法 |
US8530670B2 (en) | 2011-03-16 | 2013-09-10 | Probiodrug Ag | Inhibitors |
KR20140051998A (ko) | 2011-08-03 | 2014-05-02 | 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 | 디벤조옥세핀 유도체 |
BR112014014527A2 (pt) | 2011-12-15 | 2017-06-13 | Takeda Pharmaceuticals Usa Inc | combinações de azilsartan e clorotalidona para tratar hipertensão em pacientes negros |
CN103304550B (zh) * | 2012-03-16 | 2016-01-27 | 湖南欧亚生物有限公司 | 一种奥美沙坦酯的制备方法 |
WO2014034868A1 (ja) | 2012-08-31 | 2014-03-06 | 株式会社エーピーアイ コーポレーション | ビアリール化合物の製造方法 |
JP5881837B2 (ja) | 2012-09-26 | 2016-03-09 | 株式会社エーピーアイ コーポレーション | テトラゾール化合物の脱保護方法 |
JP6218084B2 (ja) | 2012-10-04 | 2017-10-25 | 国立研究開発法人国立循環器病研究センター | 悪性腫瘍転移抑制用医薬 |
CN103012382B (zh) * | 2012-12-05 | 2016-10-05 | 迪沙药业集团有限公司 | 一种奥美沙坦酯的制备方法 |
CN103044407A (zh) * | 2012-12-20 | 2013-04-17 | 安徽悦康凯悦制药有限公司 | 奥美沙坦酯的制备方法 |
CN103965167A (zh) * | 2013-01-29 | 2014-08-06 | 通化济达医药有限公司 | 咪唑羧酸衍生物 |
JP2014152127A (ja) * | 2013-02-06 | 2014-08-25 | Tokuyama Corp | オルメサルタンメドキソミルの製造方法 |
EP2970384A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
CA2905435A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
CN113388007A (zh) | 2013-06-05 | 2021-09-14 | 博士医疗爱尔兰有限公司 | 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法 |
WO2015012205A1 (ja) | 2013-07-23 | 2015-01-29 | 第一三共株式会社 | 高血圧症の予防又は治療のための医薬 |
CN103880825B (zh) * | 2014-03-14 | 2019-03-05 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种高纯的三苯甲基奥美沙坦酯的制备工艺 |
CN104356069B (zh) * | 2014-11-18 | 2016-09-14 | 黄冈鲁班药业有限公司 | 奥美沙坦酯中间体4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法及应用 |
CN104447564B (zh) * | 2014-11-24 | 2016-08-31 | 广州天赐高新材料股份有限公司 | 高纯度4,5-二氰基-2-三氟甲基咪唑及其盐的制备方法 |
CN104402873A (zh) * | 2014-12-02 | 2015-03-11 | 千辉药业(安徽)有限责任公司 | 一种奥美沙坦酯中间体的制备方法 |
CN105481842A (zh) * | 2015-12-15 | 2016-04-13 | 江苏中邦制药有限公司 | 一种奥美沙坦酯的制备方法 |
JP6934859B2 (ja) | 2016-03-24 | 2021-09-15 | 第一三共株式会社 | 腎疾患の治療のための医薬 |
CN106749195A (zh) * | 2016-12-30 | 2017-05-31 | 青岛黄海制药有限责任公司 | 一种奥美沙坦酯中间体杂质合成、鉴定的方法 |
CN107474042A (zh) * | 2017-09-07 | 2017-12-15 | 浙江华海致诚药业有限公司 | 一种三苯甲基奥美沙坦酯的晶型h |
DK3461819T3 (da) | 2017-09-29 | 2020-08-10 | Probiodrug Ag | Inhibitorer af glutaminylcyklase |
CN109081812B (zh) * | 2018-08-30 | 2022-08-16 | 黄冈鲁班药业股份有限公司 | 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯一水合物 |
KR102131359B1 (ko) | 2018-09-07 | 2020-07-07 | 오토텔릭바이오 주식회사 | 안정성이 향상된 의약 조성물 |
CN112778209B (zh) * | 2019-11-04 | 2024-05-14 | 宜昌东阳光长江药业股份有限公司 | 一种二酸的制备方法 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5671073A (en) | 1979-11-12 | 1981-06-13 | Takeda Chem Ind Ltd | Imidazole derivative |
JPS5671074A (en) | 1979-11-12 | 1981-06-13 | Takeda Chem Ind Ltd | 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative |
IE802177L (en) | 1980-10-21 | 1981-05-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Imidazol-5-ylacetic acid derivatives |
US4812462A (en) | 1986-04-01 | 1989-03-14 | Warner-Lambert Company | 4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-6-carboxylic acid analogs having antihypertensive activity |
CA1334092C (en) | 1986-07-11 | 1995-01-24 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
US5015651A (en) * | 1988-01-07 | 1991-05-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists |
CA1338238C (en) * | 1988-01-07 | 1996-04-09 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids |
US4916129A (en) | 1989-01-19 | 1990-04-10 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Combination β-blocking/angiotensin II blocking antihypertensives |
CA2016710A1 (en) | 1989-05-15 | 1990-11-15 | Prasun K. Chakravarty | Substituted benzimidazoles as angiotensin ii antagonists |
IE64514B1 (en) | 1989-05-23 | 1995-08-09 | Zeneca Ltd | Azaindenes |
GB8911854D0 (en) | 1989-05-23 | 1989-07-12 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
US5064825A (en) * | 1989-06-01 | 1991-11-12 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists |
JPH05504359A (ja) * | 1990-02-13 | 1993-07-08 | メルク・エンド・カムパニー・インコーポレーテツド | 置換ベンジル部分を含むイミダゾールアンギオテンシン2拮抗物質 |
US5140037A (en) * | 1990-03-20 | 1992-08-18 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of central nervous system disorders with imidazole angiotensin-ii receptor antagonists |
-
1992
- 1992-02-20 IS IS3819A patent/IS1756B/is unknown
- 1992-02-20 IE IE054092A patent/IE920540A1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1992-02-20 CA CA002061607A patent/CA2061607C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-20 FI FI920749A patent/FI112942B3/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-02-20 CA CA002229000A patent/CA2229000C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-21 CZ CS1992516A patent/CZ289194B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-02-21 PT PT92301449T patent/PT503785E/pt unknown
- 1992-02-21 IL IL114996A patent/IL114996A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-02-21 IL IL10103492A patent/IL101034A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-02-21 DK DK93200195T patent/DK0545912T3/da active
- 1992-02-21 RU RU95101430A patent/RU2128173C1/ru active
- 1992-02-21 PT PT93200195T patent/PT545912E/pt unknown
- 1992-02-21 DE DE69231798T patent/DE69231798T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-21 DE DE122009000024C patent/DE122009000024I1/de active Pending
- 1992-02-21 NO NO19920688A patent/NO304516B3/no not_active IP Right Cessation
- 1992-02-21 JP JP4034970A patent/JPH07121918B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-21 DK DK92301449T patent/DK0503785T3/da active
- 1992-02-21 KR KR1019920002676A patent/KR0128289B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-02-21 DE DE2002199043 patent/DE10299043I2/de active Active
- 1992-02-21 NZ NZ241681A patent/NZ241681A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-02-21 DE DE200512000051 patent/DE122005000051I1/de active Pending
- 1992-02-21 AT AT92301449T patent/ATE200777T1/de active
- 1992-02-21 ES ES93200195T patent/ES2156866T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-21 CN CN92102075A patent/CN1045770C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-21 EP EP93200195A patent/EP0545912B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-21 DE DE122011000011C patent/DE122011000011I1/de active Pending
- 1992-02-21 HU HU9200578A patent/HU223338B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1992-02-21 DE DE69231801T patent/DE69231801T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-21 AT AT93200195T patent/ATE200778T1/de active
- 1992-02-21 EP EP92301449A patent/EP0503785B3/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-21 ES ES92301449T patent/ES2157895T7/es active Active
-
1994
- 1994-10-28 HU HU9601179A patent/HU223667B1/hu active IP Right Grant
-
1995
- 1995-06-29 HU HU95P/P00605P patent/HU211934A9/hu unknown
- 1995-08-18 IL IL11499695A patent/IL114996A0/xx unknown
- 1995-11-02 FI FI955248A patent/FI112941B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-11-09 NO NO954507A patent/NO304517B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-12-24 CN CN97123452A patent/CN1101384C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-24 CN CN97126347A patent/CN1121859C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-11-26 HK HK98112355A patent/HK1011361A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-09 HK HK98113006A patent/HK1011969A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-22 GR GR20010400760T patent/GR3035906T3/el unknown
- 2001-05-22 GR GR20010400763T patent/GR3035909T3/el unknown
-
2003
- 2003-08-01 NL NL300133C patent/NL300133I2/nl unknown
- 2003-11-27 NO NO2003009C patent/NO2003009I2/no unknown
-
2004
- 2004-01-26 LU LU91056C patent/LU91056I2/fr unknown
-
2006
- 2006-03-30 NL NL300227C patent/NL300227I1/nl unknown
- 2006-10-09 NO NO2006012C patent/NO2006012I1/no unknown
-
2007
- 2007-04-02 LU LU91330C patent/LU91330I2/fr unknown
-
2009
- 2009-02-13 NL NL300375C patent/NL300375I1/nl unknown
- 2009-05-11 LU LU91571C patent/LU91571I2/fr unknown
- 2009-09-11 NO NO2009019C patent/NO2009019I1/no unknown
-
2011
- 2011-07-26 LU LU91847C patent/LU91847I2/fr unknown
- 2011-08-10 NO NO2011013C patent/NO2011013I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI112941B (fi) | Menetelmä kohonneen verenpaineen hoitoon ja ennaltaehkäisyyn käyttökelpoisten 4'-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,1'-bifenyylijohdannaisten valmistamiseksi | |
US5616599A (en) | Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use | |
FI108434B (fi) | Menetelmõ farmakologisesti vaikuttavien bentsimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi | |
US8410097B2 (en) | Heteropyrrole analogs acting on cannabinoid receptors | |
IE83299B1 (en) | 1-Biphenylmethylimidazole derivatives, their preparation and their therapeutic use | |
JP3120075B2 (ja) | 化合物 | |
KR100275604B1 (ko) | 치환된 사이클로헥산 유도체,이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
HU218460B (hu) | Eljárás új, szubsztituált imidazolszármazékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
KR100785675B1 (ko) | 칼슘 수용체 길항약 | |
CZ287764B6 (en) | Imidazole derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparation in which they are comprised | |
JPH101467A (ja) | ビフェニルアミジン誘導体 | |
RU2092481C1 (ru) | Производные 1-бифенилметилимидазола, их фармацевтически приемлемые соли или эфиры и способ их получения | |
CZ289244B6 (cs) | 1-Bifenylmethylimidazolové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
IE83343B1 (en) | 1-Biphenylmethylimidazole derivatives, their preparation and their therapeutic use |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: DAIICHI SANKYO COMPANY LIMITED Free format text: DAIICHI SANKYO COMPANY LIMITED |
|
MA | Patent expired |