JPH101467A - ビフェニルアミジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】新規な血液凝固阻害作用及び血栓／塞栓溶解作
用を有する薬剤の創製。 【解決手段】一般式 【化１】 ［式中、Ａｒはベンゼン環又はＯ、Ｎ及びＳからなる群
より選ばれる１〜３個の複素原子を有する複素芳香環を
示し、Ｒは水素原子、低級アルキル基又はヒドロキシア
ルキル基を示し、Ｑは炭素数３〜７個のアルキレン基、
アルケニレン基又はアルキニレン基（該アルキレン基、
アルケニレン基又はアルキニレン基中の水素原子はカル
ボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシアル
キル基又はカルボキシアルキル基で置換されていてもよ
く、またＣＨ₂はＯ、ＮＨ又はＳで置換されていてもよ
い）を示し、Ｙは低級アルキル基で置換されていてもよ
い５〜１０員の窒素原子を少なくとも１個を有する単環
性又は二環性の複素環基を示す］で表される化合物又は
その製薬学上許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は医薬の分野で有用で
あり、より具体的には血液の凝固を阻害し、又は血栓若
しくは塞栓溶解作用を有するビフェニルアミジン誘導
体、その製造法及びその用途に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】血管内に血栓又は塞栓が形成されると正
常な血流が維持できなくなり、一過性脳虚血発作、脳梗
塞、狭心症、心筋梗塞、血栓性静脈炎、慢性動脈閉塞症
等、種々の疾病が発症する。従来、血栓形成抑制剤とし
て抗トロンビン剤の開発が行われてきたが、この抗トロ
ンビン剤は血栓形成抑制作用とともに出血傾向をきたす
ことが知られており、容易に凝固能をコントロールでき
るものではなかった。それゆえ、新しい作用機序に基づ
く、出血傾向をきたす危険の少ない抗凝固剤の開発が望
まれていた。そこで、トロンビン阻害作用以外の作用機
序に基づく抗凝固剤の開発が行われ、その中からＦＸａ
阻害作用に基づく抗凝固剤が、出血傾向が少ないことが
見出されてきた。しかし、臨床で用いるに十分な薬剤は
開発されておらず、よりＦＸａ阻害活性が強く特異性の
高い薬剤の開発が臨床上望まれていた。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は既存の抗血液
凝固剤の欠点を克服した新規な抗血液凝固剤を提供する
ことを目的とするものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、一般式
［Ｉ］で表される化合物が優れた抗血液凝固作用を示す
ことを見いだして本発明を完成した。

【０００５】即ち、本発明は新規な一般式

【０００６】

【化２】 ［式中、Ａｒはベンゼン環又はＯ、Ｎ及びＳからなる群
より選ばれる１〜３個の複素原子を有する複素芳香環を
示し、Ｒは水素原子、低級アルキル基又はヒドロキシア
ルキル基を示し、Ｑは炭素数３〜７個のアルキレン基、
アルケニレン基又はアルキニレン基（該アルキレン基、
アルケニレン基又はアルキニレン基中の水素原子はカル
ボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシアル
キル基又はカルボキシアルキル基で置換されていてもよ
く、またＣＨ₂はＯ、ＮＨ又はＳで置換されていてもよ
い）を示し、Ｙは低級アルキル基で置換されていてもよ
い５〜１０員の窒素原子を少なくとも１個を有する単環
性又は二環性の複素環基を示す］で表される化合物又は
その製薬学上許容される塩、その製造法及び用途に関す
る。

【０００７】本明細書において使用する用語の意味を説
明する。

【０００８】「Ｏ、Ｓ及びＳからなる群より選ばれる１
〜３個の複素原子を有する複素芳香環」とは、例えばフ
ラン、チオフェン、ピロール、ピリジン、ピラゾール環
等を意味する。

【０００９】低級アルキル基とは炭素数１〜６個の直鎖
状又は分岐状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イ
ソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ペンチル基、イソペン
チル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ヘキシル基、ペンチル基
等を挙げることができる。

【００１０】炭素数３〜７個のアルキレン基とは、炭素
原子が直鎖上に３〜７個結合しているアルキレン基を意
味し、例えば−（ＣＨ₂）₃−、−（ＣＨ₂）₄−、−（Ｃ
Ｈ₂）₅−、−（ＣＨ₂）₆−、−（ＣＨ₂）₇−等を挙げる
ことができる。

【００１１】炭素数３〜７個のアルケニレン基とは、炭
素原子が直鎖上に３〜７個結合しているアルケニレン基
を意味し、例えば−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ
ＣＨ₂−、−（ＣＨ₂）₂ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ₂）₃Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−、−（ＣＨ₂）₄ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ₂）₅
ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）₂−、−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ（ＣＨ₂）₃−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）₄−、−ＣＨ₂
ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂−等を挙げることができる。

【００１２】炭素数３〜７個のアルキニレン基とは、炭
素原子が直鎖上に３〜７個結合しているアルキニレン基
を意味し、例えば−ＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ₂−、
−（ＣＨ₂）₂Ｃ≡Ｃ−、−（ＣＨ₂）₃Ｃ≡Ｃ−、−（Ｃ
Ｈ₂）₄ＣＨ≡ＣＨ−、−（ＣＨ₂）₅Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ
（ＣＨ₂）₂−、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ₂）₃−、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ
₂）₄−、−ＣＨ₂Ｃ≡ＣＣＨ₂−等を挙げることができ
る。

【００１３】アルコキシカルボニル基とは、炭素数２〜
７個のアルコキシカルボニル基を意味し、例えばメトキ
シカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカ
ルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカ
ルボニル基等を挙げることができる。

【００１４】ヒドロキシアルキル基とは、炭素数１〜６
個のヒドロキシアルキル基を意味し、例えばヒドロキシ
メチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル
基、ヒドロキシブチル基、ヒドロキシペンチル基等を挙
げることができる。

【００１５】カルボキシアルキル基とは、炭素数２〜７
個のカルボキシアルキル基を意味し、例えばカルボキシ
メチル基、カルボキシエチル基、カルボキシプロピル
基、カルボキシブチル基、カルボキシペンチル基等を挙
げることができる。

【００１６】「５〜１０員の窒素原子を少なくとも１個
を有する単環性又は二環性の複素環基」とはピロリジニ
ル基、ピロリニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、ジヒ
ドロインドリル基、ジヒドロイソインドリル基、テトラ
ヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、イン
ドリル基等を挙げることができる。

【００１７】次に一般式［Ｉ］で用いられている記号の
意味を説明する。

【００１８】Ａｒはベンゼン環又はＯ、Ｎ及びＳからな
る群より選ばれる１〜３個の複素原子を有する複素芳香
環を示し、例えばベンゼン環、フラン、チオフェン、ピ
ロール、ピリジン、ピラゾール環等を挙げることができ
る。 Ｒは水素原子、低級アルキル基又はヒドロキシア
ルキル基を示し、ここに、低級アルキル基とは炭素数１
〜６個の直鎖状又は分岐状のアルキル基を意味し、例え
ばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ペンチル
基、イソペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ヘキシル
基、ペンチル基等を挙げることができ、ヒドロキシアル
キル基とは、炭素数１〜６個のヒドロキシアルキル基を
意味し、例えばヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル
基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基、ヒド
ロキシペンチル基等を挙げることができる。

【００１９】Ｑは炭素数３〜７個のアルキレン基、アル
ケニレン基又はアルキニレン基（該アルキレン基、アル
ケニレン基又はアルキニレン基中の水素原子はカルボキ
シル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシアルキル
基又はカルボキシアルキル基で置換されていてもよく、
またＣＨ₂はＯ、ＮＨ又はＳで置換されていてもよい）
を示し、ここに炭素数３〜７個のアルキレン基とは、炭
素原子が直鎖上に３〜７個結合しているアルキレン基を
意味し、例えば−（ＣＨ₂）₃−、−（ＣＨ₂）₄−、−
（ＣＨ₂）₅−、−（ＣＨ₂）₆−、−（ＣＨ₂）₇−等を挙
げることができ、炭素数３〜７個のアルケニレン基と
は、炭素原子が直鎖上に３〜７個結合しているアルケニ
レン基を意味し、例えば−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ
＝ＣＨＣＨ₂−、−（ＣＨ₂）₂ＣＨ＝ＣＨ−、−（Ｃ
Ｈ₂）₃ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ₂）₄ＣＨ＝ＣＨ−、−
（ＣＨ₂）₅ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）₂−、
−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）₃−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）
₄−、−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂−等を挙げることがで
き、炭素数３〜７個のアルキニレン基とは、炭素原子が
直鎖上に３〜７個結合しているアルキニレン基を意味
し、例えば−ＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ₂−、−（Ｃ
Ｈ₂）₂Ｃ≡Ｃ−、−（ＣＨ₂）₃Ｃ≡Ｃ−、−（ＣＨ₂）₄
ＣＨ≡ＣＨ−、−（ＣＨ₂）₅Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ
₂）₂−、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ₂）₃−、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ₂）
₄−、−ＣＨ₂Ｃ≡ＣＣＨ₂−等を挙げることができる。

【００２０】そして該アルキレン基、アルケニレン基又
はアルキニレン基中の水素原子はカルボキシル基、アル
コキシカルボニル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボ
キシアルキル基で置換されていてもよく、またＣＨ₂は
Ｏ、ＮＨ又はＳで置換されていてもよく、ここにアルコ
キシカルボニル基とは、炭素数２〜７個のアルコキシカ
ルボニル基を意味し、例えばメトキシカルボニル基、エ
トキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプ
ロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等を挙げ
ることができ、ヒドロキシアルキル基とは、炭素数１〜
６個のヒドロキシアルキル基を意味し、例えばヒドロキ
シメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル
基、ヒドロキシブチル基、ヒドロキシペンチル基等を挙
げることができ、カルボキシアルキル基とは、炭素数２
〜７個のカルボキシアルキル基を意味し、例えばカルボ
キシメチル基、カルボキシエチル基、カルボキシプロピ
ル基、カルボキシブチル基、カルボキシペンチル基等を
挙げることができる。

【００２１】このような基の例としては、−（ＣＨ₂）₂
ＣＨ（ＣＯ₂Ｈ）−、−（ＣＨ₂）₃ＣＨ（ＣＯ₂Ｈ）−、
−（ＣＨ₂）₄ＣＨ（ＣＯ₂Ｈ）−、−（ＣＨ₂）₅ＣＨ
（ＣＯ₂Ｈ）−、−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＯ₂Ｈ）ＣＨ₂−、−
（ＣＨ₂）₂ＣＨ（ＣＯ₂Ｈ）ＣＨ₂−、−（ＣＨ₂）₃ＣＨ
（ＣＯ₂Ｈ）ＣＨ₂−、−（ＣＨ₂）₄ＣＨ（ＣＯ₂Ｈ）Ｃ
Ｈ₂−、−（ＣＨ₂）₅ＣＨ（ＣＯ₂Ｈ）ＣＨ₂−、−（Ｃ
Ｈ₂）₂ＣＨ（ＣＯ₂Ｍｅ）−、−（ＣＨ₂）₃ＣＨ（ＣＯ₂
Ｅｔ）−、−（ＣＨ₂）₄ＣＨ（ＣＯ₂Ｅｔ）−、−（Ｃ
Ｈ₂）₄ＣＨ（ＣＯ₂Ｅｔ）−、−（ＣＨ₂）₅ＣＨ（ＣＯ₂
Ｅｔ）−、−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＯ₂Ｅｔ）ＣＨ₂−、−（Ｃ
Ｈ₂）₂ＣＨ（ＣＯ₂Ｅｔ）ＣＨ₂−、−（ＣＨ₂）₃ＣＨ
（ＣＯ₂Ｅｔ）ＣＨ₂−、−（ＣＨ₂）₄ＣＨ（ＣＯ₂Ｅ
ｔ）ＣＨ₂−、−（ＣＨ）₅ＣＨ（ＣＯ₂Ｅｔ）ＣＨ₂−、
−（ＣＨ₂）₂ＣＨ（ＣＨ₂ＯＨ）−、−（ＣＨ₂）₃ＣＨ
（ＣＨ₂ＯＨ）−、−（ＣＨ₂）₄ＣＨ（ＣＨ₂ＯＨ）−、
−（ＣＨ₂）₅ＣＨ（ＣＨ₂ＯＨ）−、−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ
₂ＯＨ）ＣＨ₂−、−（ＣＨ₂）₂ＣＨ（ＣＨ₂ＯＨ）ＣＨ₂
−、−（ＣＨ₂）₃ＣＨ（ＣＨ₂ＯＨ）ＣＨ₂−、−（ＣＨ
₂）₄ＣＨ（ＣＨ₂ＯＨ）ＣＨ₂−、−（ＣＨ₂）₅ＣＨ（Ｃ
Ｈ₂ＯＨ）ＣＨ₂−、−（ＣＨ₂）₂ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ
Ｈ）−、−（ＣＨ₂）₃ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ）−、−
（ＣＨ₂）₄ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ）−、−（ＣＨ₂）₂Ｃ
Ｈ（ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ）−、−（ＣＨ₂）₃ＣＨ（ＣＨ₂ＣＯ₂
Ｈ）−、−（ＣＨ₂）₄ＣＨ（ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ）−、−（Ｃ
Ｈ₂）₅ＣＨ（ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ）−、−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₂Ｃ
Ｏ₂Ｈ）ＣＨ₂−、−（ＣＨ₂）₂ＣＨ（ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ）Ｃ
Ｈ₂−、−（ＣＨ₂）₃ＣＨ（ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ）ＣＨ₂−、−
（ＣＨ₂）₄ＣＨ（ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ）ＣＨ₂−、−（ＣＨ₂）
₅ＣＨ（ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ）ＣＨ₂−、−（ＣＨ₂）₂ＣＨ（Ｃ
Ｈ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ）−、−（ＣＨ₂）₃ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₂
ＣＯ₂Ｈ）−、−（ＣＨ₂）₄ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ）
−、−ＮＨ（ＣＨ₂）₂−、−ＮＨ（ＣＨ₂）₃−、−ＮＨ
（ＣＨ₂）₄−、−ＮＨ（ＣＨ₂）₂Ｏ−、−ＮＨ（Ｃ
Ｈ₂）₃Ｏ−、−ＮＨ（ＣＨ₂）₄Ｏ−、−ＮＨ（ＣＨ₂）₂
Ｓ−、−ＮＨ（ＣＨ₂）₃Ｓ−、−ＮＨ（ＣＨ₂）₄Ｓ−、
−ＣＨ₂ＣＨ＝Ｃ（ＣＯ₂Ｈ）−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＯ
₂Ｈ）ＣＨ₂−、−（ＣＨ₂）₂ＣＨ＝Ｃ（ＣＯ₂Ｈ）−、
−（ＣＨ₂）₃ＣＨ＝Ｃ（ＣＯ₂Ｈ）−、−（ＣＨ₂）₄Ｃ
Ｈ＝Ｃ（ＣＯ₂Ｈ）−、−（ＣＨ₂）₅ＣＨ＝Ｃ（ＣＯ
₂Ｈ）−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＯ₂Ｈ）（ＣＨ₂）₂−、−ＣＨ
＝Ｃ（ＣＯ₂Ｈ）（ＣＨ₂）₃−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＯ₂Ｈ）
（ＣＨ₂）₄−、−ＣＨ₂ＣＨ＝Ｃ（ＣＯ₂Ｈ）ＣＨ₂−、
−ＣＨ₂ＣＨ＝Ｃ（ＣＯ₂Ｈ）−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＯ
₂Ｈ）ＣＨ₂−、−（ＣＨ₂）₂ＣＨ＝Ｃ（ＣＯ₂Ｈ）−、
−（ＣＨ₂）₃ＣＨ＝Ｃ（ＣＯ₂Ｈ）−、−（ＣＨ₂）₄Ｃ
Ｈ＝Ｃ（ＣＯ₂Ｈ）−、−（ＣＨ₂）₅ＣＨ＝Ｃ（ＣＯ
₂Ｈ）−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＯ₂Ｈ）（ＣＨ₂）₂−、−ＣＨ
＝Ｃ（ＣＯ₂Ｈ）（ＣＨ₂）₃−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＯ₂Ｈ）
（ＣＨ₂）₄−、−ＣＨ₂ＣＨ＝Ｃ（ＣＯ₂Ｈ）ＣＨ₂−、
−ＯＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−、−
ＳＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂Ｏ−、−（Ｃ
Ｈ₂）₂ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂Ｓ−、−（ＣＨ₂）₃ＣＨ＝ＣＨ
ＣＨ₂Ｏ−、−ＮＨ（ＣＨ₂）₂ＣＨ＝Ｃ（ＣＯ₂Ｈ）
−、、−ＮＨ（ＣＨ₂）₂ＣＨ＝Ｃ（ＣＯ₂Ｈ）、−ＯＣ
Ｈ₂Ｃ≡Ｃ−、−ＮＨＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−、−ＳＣＨ₂Ｃ≡Ｃ
−等を挙げることができる。

【００２２】Ｙは低級アルキル基で置換されていてもよ
い５〜１０員の窒素原子を少なくとも１個を有する単環
性又は二環性の複素環基を示し、 「５〜１０員の窒素
原子を少なくとも１個を有する単環性又は二環性の複素
環基」とはピロリジニル基、ピロリニル基、ピロリル
基、ピラゾリル基、ジヒドロインドリル基、ジヒドロイ
ソインドリル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒド
ロイソキノリル基、インドリル基等を挙げることができ
る。本発明化合物は、例えば以下のルート１により製造
することができる。

【００２３】

【化３】 ［式中、Ａｒ、Ｒ、Ｙ及びＱは前記の意味を有し、Ｒ¹
は低級アルキル基を示し、Ｑ¹はＱと同一か又はＱ中に
存在する官能基が保護された基を示し、Ｘはハロゲン原
子を示し、Ｙ’はＹと同一か又はＹ中に存在する官能基
が保護された基を示す。］ また上記式中の化合物［ＩＩ］は、例えば以下のルート
２〜７により製造することができる。

【００２４】

【化４】 ［式中、Ａｒ、Ｘ及びＹ’は前記の意味を有し、Ｒ¹は
低級アルキル基を示し、Ｒ²はアリール基を示し、Ｌは
脱離基を示し、Ｍは水素原子又はトリアルキルスタニル
基を示し、Ｑ²は結合、炭素数１〜５個のアルキレン
基、アルケニレン基又はアルキニレン基を示し、Ｑ³は
結合、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、炭素数１〜５個のアルキレン基、
アルケニレン基又はアルキニレン基を示し、Ｑ⁴は結
合、炭素数１〜５個のアルコキシカルボニル基又はアル
コキシカルボニルアルキル基を有していてもよいアルキ
レン基を示し、Ｑ⁵は炭素数１〜５個のアルコキシカル
ボニル基又はアルコキシカルボニルアルキル基を有して
いてもよいアルキレン基、アルケニレン基又はアルキニ
レン基を示し、Ｑ⁶は結合、炭素数１〜５個のアルコキ
シカルボニル基又はアルコキシカルボニルアルキル基を
有していてもよいアルキレン基、アルケニレン基又はア
ルキニレン基を示し、Ｑ⁷は結合、炭素数１〜５個のア
ルキル基を示し、ＶはＯ、ＮＨ、保護基−Ｎ又はＳを示
す。］ 次に上記合成ルートについて詳細に説明する。ルート１ 化合物［ＩＩ］と化合物［ＩＩＩ］の反応は、ハロゲン
化芳香族化合物と、スタナン化合物とのカップリング反
応であり、通常適当な溶媒中で、テトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム等のパラジウム触媒を用い
て行われる。適当な溶媒としては、例えばベンゼン、ト
ルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサン、ペンタ
ン、シクロヘキサン等の脂肪属炭化水素系溶媒、エチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーエ
ル系溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性
溶媒等が挙げられる。

【００２５】反応温度は、通常室温から溶媒の沸点の範
囲であり、反応時間は３０分から２４時間の範囲である
が、必要に応じてこれ以上の範囲で行うこともできる。

【００２６】シアノ化合物［ＩＶ］を本発明の化合物で
あるビフェニルアミジノ化合物［Ｉ］に変換する反応
は、よく知られた反応であり、通常アルコール性溶媒
中、直接塩化水素を反応させるか、又は適当な溶媒に溶
かした塩化水素を反応させた後、アンモニアガスを反応
させることにより製造することができる。

【００２７】こうして得られた化合物にアルコキシカル
ボニル基、アルコキシアルキル基、不飽和結合等を有す
る場合は、公知の方法、即ち加水分解、アルカリ金属水
素化物等を用いる還元、接触還元等の方法により、カル
ボキシル基、カルボキシアルキル基、ヒドロキシアルキ
ル基、一重結合等に変換することができる。また存在す
る場合に保護基を通常の方法により除去することができ
る。尚、化合物［ＩＩＩ］に代えて、相当するホウ素化
合物を用いても同様にカップリングさせることもできる
（Ｓｕｚｙｋｉ 反応）。ルート２〜４ ルート２〜４の反応は、式［Ｖ］、「ＸＩＩＩ」又は
［ＩＸ］で表される脱離基を有する化合物に、適当な塩
基を用いて、式［ＶＩ］、「ＶＩＩ」又は［ＶＩＩＩ］
で表される化合物を反応させる、いわゆる求核置換反応
である。この際に使用される溶媒としてはエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーエル系溶
媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘ
キサメチルホスホリルアミド等の非プロトン性の極性溶
媒、エチルアルコール等のアルコール系溶媒等が使用さ
れる。反応温度は、通常−７８℃から溶媒の沸点の範囲
であるが必要に応じてこの範囲外で行うこともできる。
使用できる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素カ
リウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ性炭酸塩、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の
アルカリ水酸化物、ナトリウムエトキシド等のアルカリ
金属アルコキシド、水素化ナトリウム、ヘキサメチルジ
シラザンリチウム塩、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］ウンデカ−７−エン等の塩基を用いるこ
とができる。反応時間は、通常３０分から４日間であ
り。また脱離性基としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ
素原子等のハロゲン原子、メシル基、トシル基等のアル
キル又はアリールスルホニルオキシ基等を挙げることが
できる。ルート５ ルート５はいわゆるウィッティッヒ反応であり、化合物
［Ｘ］と化合物［ＸＩ］をの存在下に適当な塩基を加え
るか、又は化合物［ＸＩ］と塩基を反応させてイリド化
合物を精製させた後化合物［Ｘ］を反応させることによ
り行うことができる。反応は通常、エチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエーエル系溶媒、塩
化メチレン等の溶媒を用いて行われ、反応温度は０℃か
ら溶媒の沸点の範囲であり、反応時間は通常３０分から
２４時間であるが必要に応じてこの範囲外で行うことも
できる。ルート６ ルート６はアセチレン化合物［ＸＩＩ］とハロゲン化芳
香族化合物［ＸＩＩＩ］とのカップリング反応であり、
適当なパラジウム触媒の存在下に行われる。パラジウム
触媒としてはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム等が挙げられ、必要に応じて、ヨウ化第一銅等
の銅塩、ジエチルアミン等の塩基を用いて行われる。ルート７ ルート７はいわゆる光延反応であり、例えば化合物［Ｘ
ＩＶ］と化合物［ＸＶ］をテトラヒドロフラン等の反応
に悪影響を及ぼさない溶媒中でトリフェニルホスフィン
等のトリアリールホスフィンとアゾカルボン酸ジイソプ
ロピル等のアゾカルボン酸アルキルエステルを用いカッ
プリングさせることにより行うことができる。

【００２８】また本発明の化合物は、化合物［ＶＩ］又
は［ＶＩＩ］（必要に応じて存在する官能基を保護す
る）と化合物［ＩＩＩ］をカップリングさせた後、ルー
ト２又は３と同様の方法で化合物［Ｖ］と反応させ、つ
いでシアノ基をアミジノ基に変換し、ついで保護基の除
去等の必要な官能基の変換をすることによっても製造す
ることができる。薬理試験 （１）ヒト活性化血液凝固第Ｘ因子（ｆ．Ｘａ）阻害活
性の測定 各濃度に調整した検体のジメチルスルホキシド溶液３μ
ｌを０．１６μｇ／ｍｌヒト活性化血液凝固第Ｘ因子
（Ａｍｅｒｉｃａｎ ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃａＩｎ
ｃ．）のｐＨ７．４のヘペス−水酸化ナトリウム緩衝生
理食塩水（ＨＢＳ）１５０μｌと混合し、３７℃で３分
間インキュベートした。０．４ｍＭ合成基質Ｓ−２７６
５（第一化学薬品）のＨＢＳ溶液１５０μｌを加え反応
を開始し、３７℃で５分間インキュベートした。５０μ
ｌの５０％酢酸を加えて酵素反応を停止させ、４０５ｎ
ｍにおける吸光度を測定した。酵素反応を５０％阻害す
る時の検体濃度（ＩＣ₅₀）を求めこれをヒト活性化血液
凝固第Ｘ因子阻害活性の指標とした。本発明化合物のヒ
ト活性化血液凝固第Ｘ因子（ｆ．Ｘａ）阻害活性を表１
に示した。 （２）ヒトトロンビン阻害活性の測定 各濃度に調整した検体のジメチルスルホキシド溶液３μ
ｌを０．００６７μｇ／ｍｌヒトトロンビン（Ｓｉｇｍ
ａ）のｐＨ７．４のヘペス−水酸化ナトリウム緩衝生理
食塩水（ＨＢＳ）１５０μｌと混合し、３７℃で３分間
インキュベートした。０．２ｍＭ合成基質Ｓ−２２３８
（第一化学薬品）のＨＢＳ溶液１５０μｌを加え、３７
℃で１５分間インキュベートした。５０μｌの５０％酢
酸を加えて酵素反応を停止させ４０５ｎｍにおける吸光
度を測定した。酵素反応を５０％阻害する時の検体濃度
（ＩＣ₅₀）を求めこれをヒトトロンビン阻害活性を指標
とした。本発明化合物のヒトトロンビン阻害活性を表１
に示した。

【００２９】

【表１】 このように本発明の化合物は優れた血液凝固第Ｘａ因子
阻害作用を有することから、血栓、塞栓等に由来する各
種の疾患に対する予防・治療剤として使用することがで
きる。

【００３０】医薬として本発明の化合物を使用する際に
は、当分野で公知の固体又は液体の賦形剤担体と混合
し、非経口投与、経口投与又は外部投与に適した医薬製
剤の形で使用することができる。そのような医薬製剤と
しては、例えば注射剤、旧乳剤、シロップ剤若しくは、
乳剤等の液剤、例えば錠剤、カプセル若しくは粒剤等の
固形剤又は例えば軟膏、座剤等の外用剤等が挙げられ
る。また、これらの製剤には必要に応じて助剤、安定
剤、浸潤剤、乳化剤、吸収剤又は界面活性剤等の通常使
用される点下剤が含まれていてもよい。添加剤としては
注射用蒸留水、リンゲル液、グルコース、ショ糖、とう
もろこし澱粉、ステアリン酸マグネシウム又はタルク等
が挙げられる。

【００３１】血液凝固阻害物質としての本発明化合物の
投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、及び治療する
患者の容態等に応じて異なるが、成人に対する代表的な
投与方法は経口投与又は非経口投与であり、成人患者に
対して投与の場合、１日あたり０．１〜１００ｍｇ／Ｋ
ｇ体重であり、非経口投与の場合、１日あたり０．０１
〜１０ｍｇ／Ｋｇ体重である。

【００３２】

【発明の実施の形態】

【００３３】

【実施例】以下に実施例及び参考例を挙げて本発明を具
体的に説明するが、もとより本発明はこれらの実施例の
みに限定されるものではない。 実施例１ 構造式

【００３４】

【化５】 で表される化合物。 （１）１ー［ＮーｔーブチルオキシカルボニルーＮー
（４ーピリジル）アミノ］−３ー［（３ーブロモフェニ
ル）オキシ］プロパンの製造 ４ー［Ｎ−ブトキシカルボニルーＮー（３ーヒドロキシ
プロピル）アミノ」ピリジン（１００ｍｇ）、３ーブロ
モフェノール（７６ｍｇ）、トリフェニルホスフィン
（１２５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液に
室温下、アゾカルボン酸ジイソプロピル（９４μｌ）を
加え３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し
水、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶
媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて分離精製し、目的化合物１ー「Ｎーｔー
ブチルオキシカルボニルーＮー（４ーピリジル）アミ
ノ」−３ー［（３ーブロモフェニル）オキシ］プロパン
（１５５ｍｇ）を得た。 （２）１−［ＮーｔーブチルオキシカルボニルーＮー
（４ーピリジル）アミノ］−３ー［（３’ーシアノフェ
ニルー３ーフェニル）オキシ］プロパンの製造 アルゴン雰囲気下１ー［Ｎーｔーブチルオキシカルボニ
ルーＮー（４ーピリジル）アミノ］−３ー［（３ーブロ
モフェニル）オキシ］プロパン（５２ｍｇ）、３ートリ
ブチルスタニルベンゾニトリル（５０ｍｇ）のトルエン
（２ｍｌ）溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（７ｍｇ ）を加え、１６時間加熱還流
した。反応液を室温に戻し、飽和ふっ化カリウム溶液を
加え、３０分攪拌した。不溶物をセライト濾過し、濾液
を飽和ふっ化カリウム溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、
乾燥、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにて分離精製し、目的化合物１ー
［ＮーｔーブチルオキシカルボニルーＮー（４ーピリジ
ル）アミノ］−３ー［（３’ーシアノフェニルー３ーフ
ェニル）オキシ］プロパン（２４ｍｇ）を得た。 （３）１ー［ＮーｔーブチルオキシカルボニルーＮー
（４ーピリジル）アミノ］−３ー［（３’ーシアノフェ
ニルー３ーフェニル）オキシ］プロパン（２４ｍｇ）の
エタノール（１ｍｌ）溶液に４Ｎ−塩酸−ジオキサン
（１０ｍｌ）を加え、室温下２日間攪拌した。溶媒を留
去し得られた残渣をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、
氷冷下アンモニアガスを飽和させた後、室温で３日間攪
拌した。溶媒を留去し得られた残渣をＨＰ−２０カラム
クロマトグラフィー（水ーメタノール）で精製し、表題
化合物（９ｍｇ）を得た。

【００３５】¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，
ＤＭＳＯ−ｄ₆，８０℃）：２．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｍ），４．２３（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，
３．３，７．８Ｈｚ），７．３９（３Ｈ，ｍ），７．６
８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，
ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．８，２．１，
７．２Ｈｚ），８．０８ （２Ｈ，ｂｒ），８．１４
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｂ
ｒ），９．１６（２Ｈ，ｂｒ），９．３５（２Ｈ，ｂ
ｒ） 低分解能 ＦＡＢ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ として：３４
７，［Ｍ＋Ｎａ］⁺ として：３６９ 実施例２ 構造式

【００３６】

【化６】 で表される化合物。 （１）１ー［ＮーｔーブチルオキシカルボニルーＮー
（４ーピリジル）アミノ］３ー［（３ーブロモフェニ
ル）オキシ］エタンの製造 ４−［Ｎーｔ−ブトキシカルボニルーＮー（３ーヒドロ
キシエチル）アミノ］ピリジン（３４ｍｇ）、３ーブロ
モフェノール（３０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン
（４５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液に室
温下、アゾカルボン酸ジイソプロピル（３５ｍｌ）を加
え６０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し１Ｎ
水酸化ナトリウムで洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥後、
溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにて分離精製し、目的化合物１ー［Ｎーｔ
ーブチルオキシカルボニルーＮー（４ーピリジル）アミ
ノ］３ー［（３ーブロモフェニル）オキシ］エタン（３
３ｍｇ）を得た。 （２）１ー［ＮーｔーブチルオキシカルボニルーＮー
（４ーピリジル）アミノ］−３ー［（３’ーシアノフェ
ニルー３ーフェニル）オキシ］エタンの製造 アルゴン雰囲気下、１ー［Ｎーｔーブチルオキシカルボ
ニルーＮー（４ーピリジル）アミノ］−３ー［（３ーブ
ロモフェニル）オキシ］エタン（３３ｍｇ）、３ートリ
ブチルスタニルベンゾニトリル（４９ｍｇ）のトルエン
（２ｍｌ）溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（１０ｍｇ）を加え、６時間加熱還流し
た。反応液を室温に戻し、飽和ふっ化カリウム溶液を加
え、３０分攪拌した。不溶物をセライト濾過し、濾液を
飽和ふっ化カリウム溶液で洗浄後、乾燥、溶媒留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにて分離精製し、目的化合物１ー［Ｎーｔーブチルオ
キシカルボニルーＮー（４ーピリジル）アミノ］−３ー
［（３’ーシアノフェニルー３ーフェニル）オキシ］エ
タン（２４ｍｇ）を得た。 （３）１ー［ＮーｔーブチルオキシカルボニルーＮー
（４ーピリジル）アミノ］−３ー［（３’ーシアノフェ
ニルー３ーフェニル）オキシ］エタン（２４ｍｇ）のエ
タノール（１ｍｌ）溶液に４Ｎ−塩酸−ジオキサン（１
０ｍｌ）を加え、室温下３日間攪拌した。溶媒を留去し
得られた残渣をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷
下アンモニアガスを飽和させた後、室温で３日間攪拌し
た。溶媒を留去し得られた残渣をＨＰ−２０カラムクロ
マトグラフィー（水ーメタノール）表題化合物（４ｍ
ｇ）を得た。

【００３７】¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，
ＤＭＳＯ−ｄ₆，８０℃）：３．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
５．１Ｈｚ），４．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ），７．００（３Ｈ，ｍ），７．３９（３Ｈ，ｍ），
７．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８２（１
Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｍ），８．１３（３Ｈ，
ｍ），８．７４（１Ｈ，ｂｒ），９．３０（４Ｈ，ｂ
ｒ） 低分解能 ＦＡＢ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ として：３３
３ 実施例３ 構造式

【００３８】

【化７】 で表される化合物。 （１）１ー［ＮーｔーブチルオキシカルボニルーＮー
（４ーピリジル）アミノ］３ー（３’ーブロモフェニ
ル）プロパンー２ーインの製造 アルゴン雰囲気下、４−［ＮーブトキシカルボニルーＮ
ー（２ープロピニル）アミノ］ピリジン（１５０ｍ
ｇ）、３ーブロモヨードベンゼン（１８４ｍｇ）のジエ
チルアミン（２ｍｌ）溶液にヨウ化第一銅（１３ｍ
ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（１５０ｍｇ）を加え室温下２時間攪拌した。反応液
を酢酸エチルで希釈し水、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナト
リウムにて乾燥後、溶媒留去した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにて分離精製し、目的
化合物１ー［ＮーｔーブチルオキシカルボニルーＮー
（４ーピリジル）アミノ］−３ー（３ーブロモフェニ
ル）プロパンー２ーイン（２５５ｍｇ）を得た。 （２）１ー［ＮーｔーブチルオキシカルボニルーＮー
（４ーピリジル）アミノ］−３ー［（３’ーシアノフェ
ニルー３ーフェニル）］プロパンー２ーインの製造 アルゴン雰囲気下、１ー［Ｎーｔーブチルオキシカルボ
ニルーＮー（４ーピリジル）アミノ］−３ー（３ーブロ
モフェニル）プロパンー２ーイン（１００ｍｇ）、３ー
トリブチルスタニルベンゾニトリル（１２１ｍｇ）のト
ルエン（２ｍｌ）溶液にテトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（３０ｍｇ）を加え、９時間加熱還
流した。反応液を室温に戻し、飽和ふっ化カリウム溶液
を加え、３０分攪拌した。不溶物をセライト濾過し、濾
液を飽和ふっ化カリウム溶液、水、飽和食塩水で洗浄
後、乾燥、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにて分離精製し、目的化合物１
ー［ＮーｔーブチルオキシカルボニルーＮー（４ーピリ
ジル）アミノ］−３ー［（３’−シアノフェニルー３ー
フェニル）］プロパンー２ーイン（２２ｍｇ）を得た。 （３）１ー［ＮーｔーブチルオキシカルボニルーＮー
（４ーピリジル）アミノ］−３ー｛（３’ーシアノフェ
ニルー３ーフェニル）］プロパンー２ーイン（２２ｍ
ｇ）のエタノール（１ｍｌ）溶液に４Ｎ−塩酸−ジオキ
サン（１０ｍｌ）を加え、室温下４日間攪拌した。溶媒
を留去し得られた残渣をエタノール（１０ｍｌ）に溶解
し、氷冷下アンモニアガスを飽和させた後、室温で３日
間攪拌した。溶媒を留去し得られた残渣をＨＰ−２０カ
ラムクロマトグラフィー（水ーメタノール）続いてセフ
ァデックスＬＨ−２０カラムクロマトグラフィー（メタ
ノール）にて分離精製し、表題化合物（５ｍｇ）を得
た。

【００３９】¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，
ＤＭＳＯ−ｄ₆）：４．４６ （２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７
Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），
７．５０（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．
１Ｈｚ），７．８３（２Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，
ｓ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．１
０（１Ｈ，ｍ），８．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ），８．９６（１Ｈ，ｂｒ），９．２４（２Ｈ，ｂ
ｒ），９．４９（２Ｈ，ｂｒ） 低分解能 ＦＡＢ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ として：３２
７ 実施例４ 構造式

【００４０】

【化８】 で表される化合物。 （１）１ー［ＮーｔーブチルオキシカルボニルーＮー
（４ーピリジル）アミノ］−３ー［（３ーブロモフェニ
ル）チオ］プロパンの製造 ４−［Ｎーｔ−ブトキシカルボニルーＮー（３ーヒドロ
キシプロピル）アミノ］ピリジン（１１７ｍｇ）のテト
ラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に氷冷下、トリエチルア
ミン（４７μｌ）次いでメタンスルホニルクロライド
（３６μｌ）を加え３０分間攪拌した。反応液を酢酸エ
チルで希釈し飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナト
リウムにて乾燥後、溶媒留去しメシル体を得た。

【００４１】別の反応容器に３ーブロモチオフェノール
（７２μｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液に室
温下、１，８ージアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ
ー７ーエン（１０４μｌ）を加え２時間室温で攪拌し
た。これに前述で合成したメシル体のテトラヒドロフラ
ン（４ｍｌ）溶液を加え、さらに９０分間室温で攪拌し
た。反応液を酢酸エチルで希釈し１Ｎ水酸化ナトリウム
及び飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶
媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて分離精製し、目的化合物１ー［Ｎーｔー
ブチルオキシカルボニルーＮー（４ーピリジル）アミ
ノ］−３ー［（３ーブロモフェニル）チオ］プロパン
（１３１ｍｇ）を得た。 （２）１ー［ＮーｔーブチルオキシカルボニルーＮー
（４ーピリジル）アミノ］−３ー［（３’ーシアノフェ
ニルー３ーフェニル）チオ］プロパンの製造 アルゴン雰囲気下、１ー［Ｎーｔーブチルオキシカルボ
ニルーＮー（４ーピリジル）アミノ］−３ー［（３ーブ
ロモフェニル）チオ］プロパン（６５ｍｇ）、３ートリ
ブチルスタニルベンゾニトリル（７２ｍｇ）のトルエン
（２ｍｌ）溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（２ｍｇ）を加え、８時間加熱還流し
た。反応液を室温に戻し、飽和ふっ化カリウム溶液を加
え、３０分攪拌した。不溶物をセライト濾過し、濾液を
飽和ふっ化カリウム溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、乾
燥、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにて分離精製し、目的化合物１ー［Ｎ
ーｔーブチルオキシカルボニルーＮー（４ーピリジル）
アミノ］−３ー［（３’ーシアノフェニルー３ーフェニ
ル）チオ］プロパン（２４ｍｇ）を得た。 （３）１ー［ＮーｔーブチルオキシカルボニルーＮー
（４ーピリジル）アミノ］−３ー［（３’ーシアノフェ
ニルー３ーフェニル）チオ］プロパン（２４ｍｇ）のエ
タノール（１ｍｌ）溶液に４Ｎ−塩酸−ジオキサン（１
０ｍｌ）を加え、室温下１日間攪拌した。溶媒を留去し
得られた残渣をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷
下アンモニアガスを飽和させた後、室温で５日間攪拌し
た。溶媒を留去し得られた残渣をＨＰ−２０カラムクロ
マトグラフィー（水ーメタノール）表題化合物（５ｍ
ｇ）を得た。

【００４２】¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，
ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１．９５ （２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅ
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｍ），６．８８（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｍ），７．５
８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．８，６．９Ｈｚ），７．６８
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，
ｍ），７．８５（１Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｍ），
８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），８．１５（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｂｒ），
９．２０ （２Ｈ，ｂｒ），９．３８（２Ｈ，ｂｒ） 低分解能 ＦＡＢ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ として：３６
３ 実施例５ 構造式

【００４３】

【化９】 で表される化合物。 （１）１ー（５ーイソキノリルオキシ）−３ー（３ーブ
ロモフェニル）プロパンの製造 窒素雰囲気下、５ーヒドロキシイソキノリン（７６ｍ
ｇ）、３ー（３ーヒドロキシプロピル）ブロモベンゼン
（１００ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１４７ｍ
ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液に、室温下ア
ゾカルボン酸ジイソプロピル（０．１１ｍｌ）を加え１
０分間攪拌した。溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにて分離精製し、１ー（５
ーイソキノリルオキシ）−３ー（３ーブロモフェニル）
プロパン（１６０ｍｇ）を得た。 （２）１ー（５ーイソキノリルオキシ）−３ー（３’ー
シアノフェニルー３ーフェニル）プロパンの製造 アルゴン雰囲気下、１ー（５ーイソキノリルオキシ）−
３ー（３ーブロモフェニル）プロパン（９０ｍｇ）、３
ートリブチルスタニルベンゾニトリル（１２３ｍｇ）の
トルエン（４ｍｌ）溶液にテトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（３ｍｇ）を加え、６時間加熱還
流した。反応液を室温に戻し、飽和ふっ化カリウム溶液
を加え、３０分攪拌した。不溶物をセライト濾過し、濾
液を飽和ふっ化カリウム溶液、水、飽和食塩水で洗浄
後、乾燥、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにて分離精製し、１ー（５ーイ
ソキノリルオキシ）３ー（３’ーシアノフェニルー３ー
フェニル）プロパン（７４ｍｇ）を得た。 （３）１ー（５ーイソキノリルオキシ）−３ー（３’ー
シアノフェニルー３ーフェニル）プロパン（７０ｍｇ）
のエタノール（１ｍｌ）溶液に４Ｎ−塩酸−ジオキサン
（１０ｍｌ）を加え、室温下３日間攪拌した。溶媒を留
去し得られた残渣をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、
氷冷下アンモニアガスを飽和させた後、室温で６日間攪
拌した。溶媒を留去し得られた残渣をＨＰ−２０カラム
クロマトグラフィー（水ーアセトニトリル）続いてセフ
ァデックスＬＨ−２０カラムクロマトグラフィー（メタ
ノール）にて分離精製し、表題化合物（７ｍｇ）を得
た。

【００４４】¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，
ＤＭＳＯ−ｄ₆）：２．２６ （２Ｈ，ｍ），２．９６
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４３
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６５（４Ｈ，
ｍ），７．７６（２Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．７Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．０９（１
Ｈ，ｍ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），
９．１３（２Ｈ，ｂｒ），９．４２ （３Ｈ，ｂｒ） 低分解能 ＦＡＢ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ として：３８
２ 実施例６ 構造式

【００４５】

【化１０】 で表される化合物。 （１）１ーｔーブチルジフェニルシリルオキシー４ーエ
トキシカルボニルー４ー（３ーブロモフェニル）ブタン
の製造 アルゴン雰囲気下、ヘキサメチルホスホリルアミド（１
ｍｌ）、ヘキサメチルジシラザンリチウムアミド（１．
５ｍｌ）のテトラヒドラフラン（１０ｍｌ）溶液に−７
８℃で３ーブロモフェニル酢酸エチルエステル（３４５
ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液を滴下し、
３０分攪拌した。続いて１ーｔーブチジルフェニルシリ
ルオキシー３ーヨードプロパン（５００ｍｇ）のテトラ
ヒドロフラン（４ｍｌ）溶液を加えた。−４０℃に昇温
し１．５時間室温で２０分攪拌した。反応溶液に飽和塩
化アンモニウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機
層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにて分離精製し、１ーｔーブチルジフェニルシ
リルオキシー４ーエトキシカルボニルー４ー（３ーブロ
モフェニル）ブタンを５７３ｍｇを得た。 （２）１ーヒドロキシー４ーエトキシカルボニルー４ー
（３ーブロモフェニル）ブタンの製造 １ーｔーブチルジフェニルシリルオキシー４ーエトキシ
カルボニルー４ー（３ーブロモフェニル）ブタン（４２
１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（８ｍｇ）溶液に室温
下、酢酸（０．１３５ｍｌ）続いて１Ｍ テトラブチル
アンモニウムフルオライド溶液（２．３ｍｌ）を加え、
終夜攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し水、飽和
食塩水にて洗浄、有機層を乾燥後、溶媒留去した。得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分
離精製し、１ーヒドロキシー４ーエトキシカルボニルー
４ー（３ーブロモフェニル）ブタンを１７６ｍｇを得
た。 （３）１ーヨードー４ーエトキシカルボニルー４ー（３
ーブロモフェニル）ブタンの製造 １ーヒドロキシー４ーエトキシカルボニルー４ー（３ー
ブロモフェニル）ブタン（１７６ｍｇ）の塩化メチレン
（５ｍｌ）溶液に室温下，トリフェニルホスフィン（３
８３ｍｇ），イミダゾール（９９ｍｇ），ヨウ素（２９
７ｍｇ）を加え、１０分間攪拌した。反応溶液に飽和チ
オ硫酸ナトリウム水溶液を加え色が消失後酢酸エチルで
希釈し水、飽和食塩水にて洗浄、有機層を乾燥後、溶媒
留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにて分離精製し、１ーヨードー４ーエトキシカ
ルボニルー４ー（３ーブロモフェニル）ブタンを４５５
ｍｇを得た。 （４）１ー［ＮーｔーブチルオキシカルボニルーＮー
（４ーピリジル）アミノ］ー４ーエトキシカルボニルー
４ー（３ーブロモフェニル）ブタンの合成 アルゴン雰囲気下、４ーブトキシカルボニルアミノピリ
ジン（１３８ｍｇ）のジメチルホルムアミド（３ｍｌ）
溶液に室温下６０％水素化ナトリウムを加え１時間攪拌
した。続いて化合物１ーヨードー４ーエトキシカルボニ
ルー４−（３ーブロモフェニル）ブタン（４５０ｍｇ）
のジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液を加え，室温で
３日間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し水、飽
和食塩水にて洗浄、有機層を乾燥後、溶媒留去した。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
分離精製し、１ー［Ｎーｔーブチルオキシカルボニルー
Ｎー（４ーピリジル）］アミノー４ーエトキシカルボニ
ルー４ー（３ーブロモフェニル）ブタンを６２ｍｇを製
造した。 （５）１ー［ＮーｔーブチルオキシカルボニルーＮー
（４ーピリジル）アミノ］ー４ーエトキシカルボニルー
４ー（３’ーシアノフェニルー３ーフェニル）ブタンの
製造 アルゴン雰囲気下、１ー［Ｎーｔーブチルオキシカルボ
ニルーＮー（４ーピリジル）アミノ］ー４ーエトキシカ
ルボニルー４ー（３ーブロモフェニル）ブタン）（６２
ｍｇ）、３ートリブチルスタニルベンゾニトリル（６１
ｍｇ）のトルエン（２ｍｌ）溶液にテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（１．５ｍｇ）を加え、
１０時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、飽和ふっ
化カリウム溶液を加え、３０分攪拌した。不溶物をセラ
イト濾過し、濾液を飽和ふっ化カリウム溶液、水、飽和
食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離精製し、
目的化合物１ー［ＮーｔーブチルオキシカルボニルーＮ
ー（４ーピリジル）アミノ］ー４ーエトキシカルボニル
ー４ー（３’ーシアノフェニルー３ーフェニル）ブタン
４０ｍｇを得た。 （６）１ー［ＮーｔーブチルオキシカルボニルーＮー
（４ーピリジル）アミノ］ー４ーエトキシカルボニルー
４ー（３’ーシアノフェニルー３ーフェニル）ブタン
（４０ｍｇ）のエタノール（１ｍｌ）溶液に４Ｎ−塩酸
−ジオキサン（１０ｍｌ）を加え、室温下２日間攪拌し
た。溶媒を留去し得られた残渣をエタノール（１０ｍ
ｌ）に溶解し、氷冷下アンモニアガスを飽和させた後、
室温で３日間攪拌した。溶媒を留去し得られた残渣をＨ
Ｐ−２０カラムクロマトグラフィー（水ーアセトニトリ
ル）にて分離精製し、表題化合物（２５ｍｇ）を得た。

【００４６】¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，
ＤＭＳＯ−ｄ₆，８０℃）：１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ），１．５８ （２Ｈ，ｍ），１．９５（１
Ｈ，ｍ），２．１４（１Ｈ，ｍ），３．２９ （２Ｈ，
ｍ），３．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．１
０（２Ｈ，ｍ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ）， ７．３６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．１，７．５Ｈ
ｚ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６
８（３Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｍ），７．９７（１
Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．８，７．５Ｈｚ），８．０５（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
１．８Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｂｒ），９．２５（４
Ｈ，ｂｒ） 低分解能 ＦＡＢ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ として：４１
７ 実施例７ 構造式

【００４７】

【化１１】 で表される化合物。

【００４８】実施例６で得られた１ー［Ｎー（４ーピリ
ジル）アミノ］ー４ーエトキシカルボニルー４ー（３’
ーアミジノフェニルー３ーフェニル）化合物（２０ｍ
ｇ）を２Ｎ−塩酸（４ｍｌ）に溶解し２時間加熱還流し
た。溶媒を留去し得られた残渣をセファデックスＬＨ−
２０カラムクロマトグラフィー（メタノール）にて分離
精製し、表題化合物（１５ｍｇ）を得た。

【００４９】¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，
ＤＭＳＯ−ｄ₆，８０℃）：１．６０（２Ｈ，ｍ），
１．９２ （１Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｍ），３．
２９（２Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．８
３（１Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），７．６８（３Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｍ），
７．９７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．８，８．１Ｈｚ），
８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），８．０８（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｂｒ），
９．１８ （４Ｈ，ｂｒ） 低分解能 ＦＡＢ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ として：３８
９ 実施例８ 構造式

【００５０】

【化１２】 で表される化合物。 （１）１ー［ＮーｔーブチルオキシカルボニルーＮー
（４ーピリジル）アミノ］ー２ーヨードエタンの製造 １ー［ＮーｔーブチルオキシカルボニルーＮー（４ーピ
リジル）アミノ］ー２ーヒドロキシエタン（１４５ｍ
ｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液に室温下、トリフェ
ニルホスフィン（４００ｍｇ）、イミダゾール（１０４
ｍｇ）、ヨウ素（３１０ｍｇ）を加え、１時間攪拌し
た。反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え色
が消失後酢酸エチルで希釈し水、飽和食塩水にて洗浄、
有機層を乾燥後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにて分離精製し、１ー
［ＮーｔーブチルオキシカルボニルーＮー（４ーピリジ
ル）アミノ］ー２ーヨードエタン（８１ｍｇ）を得た。 （２）１ー［ＮーｔーブチルオキシカルボニルーＮー
（４ーピリジル）アミノ］ー３ーエトキシカルボニルー
３ー（３ーブロモフェニル）プロパンの製造 アルゴン雰囲気下、ヘキサメチルホスホリルアミド
（０．２５ｍｌ）、ヘキサメチルジシラザンリチウムア
ミド（０．４２ｍｌ）のテトラヒドラフラン（２ｍｌ）
溶液に−７８℃で３ーブロモフェニル酢酸エチルエステ
ル（９７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液を
滴下し、３０分攪拌した。続いて１ー［Ｎーｔーブチル
オキシカルボニルーＮー（４ーピリジル）アミノ］ー２
ーヨードエタン（９３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２
ｍｌ）溶液を加えた。−３０℃に昇温し２時間室温で２
０分間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液
を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗
浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離精
製し、１ー［ＮーｔーブチルオキシカルボニルーＮー
（４ーピリジル）アミノ］ー３ーエトキシカルボニルー
３ー（３ーブロモフェニル）プロパン（６８ｍｇ）を得
た。 （３）１ー［ＮーｔーブチルオキシカルボニルーＮー
（４ーピリジル）アミノ］ー３ーエトキシカルボニルー
３ー（３’ーシアノフェニルー３ーフェニル）プロパン
の合成 アルゴン雰囲気下、化合物１ー［Ｎーｔーブチルオキシ
カルボニルーＮー（４ーピリジル）アミノ］ー３ーエト
キシカルボニルー３ー（３ーブロモフェニル）プロパン
（９０ｍｇ）、３ートリブチルスタニルベンゾニトリル
（１１４ｍｇ）のトルエン（２ｍｌ）溶液にテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．５ｍｇ）
を加え、１７時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、
飽和ふっ化カリウム溶液を加え、３０分攪拌した。不溶
物をセライト濾過し、濾液を飽和ふっ化カリウム溶液、
水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥、溶媒留去した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離
精製し、１ー［ＮーｔーブチルオキシカルボニルーＮー
（４ーピリジル）アミノ］ー３ーエトキシカルボニルー
３ー（３’ーシアノフェニルー３ーフェニル）プロパン
（５３ｍｇ）を得た。 （４）１ー［ＮーｔーブチルオキシカルボニルーＮー
（４ーピリジル）アミノ］ー３ーエトキシカルボニルー
３ー（３’ーシアノフェニルー３ーフェニル）プロパン
（５３ｍｇ）のエタノール（１ｍｌ）溶液に４Ｎ−塩酸
−ジオキサン（１０ｍｌ）を加え、室温下３日間攪拌し
た。溶媒を留去し得られた残渣をエタノール（１０ｍ
ｌ）に溶解し、氷冷下アンモニアガスを飽和させた後、
室温で３日間攪拌した。溶媒を留去し得られた残渣をＨ
Ｐ−２０カラムクロマトグラフィー（水ーアセトニトリ
ル）続いてセファデックスＬＨ−２０カラムクロマトグ
ラフィー（エタノール）にて分離精製し、表題化合物
（３１ｍｇ）を得た。

【００５１】¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，
ＤＭＳＯ−ｄ₆，８０℃）：２．１２（１Ｈ，ｍ），
２．３８（１Ｈ，ｍ），３．２２（２Ｈ，ｍ），３．９
１ （１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，
ｍ），６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．３
６（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），７．６９（３Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝１．２，２．１，７．５Ｈｚ），７．８９（１
Ｈ，ｂｒ），７．９７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，
２．１，８．１Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
９Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｔ，１．２Ｈｚ），９．３
０（４Ｈ，ｂｒ） 低分解能 ＦＡＢ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ として：４０
３ 実施例９ 構造式

【００５２】

【化１３】 で表される化合物。 （１）（１Ｅ）ー１ー［Ｎーｔーブチルオキシカルボニ
ルーＮ’ー（４ーピリジル）アミノ］ー３ー（３ーブロ
モフェニル）ー２ープロペンの合成 （１Ｅ）ー３ー（３ーブロモフェニル）ー２ープロぺノ
ール（３５５ｍｇ ）、トリエチルアミン（０．２７
ｍｌ ）のテトラヒドロフラン溶液（５ ｍｌ）に０℃
でメタンスルホニルクロライド（０．１４ｍｌ）を滴下
し、３０分間反応させた。反応液を水、飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を留去し、１ーメタンスルホニルオキシー３ー（３ーブ
ロモフェニル）２ープロペンの粗精製物を得た。Ｎーｔ
ーブチルオキシカルボニルー４ーアミノピリジン（３２
３ｍｇ）のジメチルホルムアミド溶液（１ｍｌ）に氷冷
下で６０％油性水素化ナトリウム（１３３ｍｇ）を加え
た。３０分後、１ーメタンスルホニルオキシー３ー（３
ーブロモフェニル）−２ープロペンの粗精製物のジメチ
ルホルムアミド溶液（２ｍｌ）を加え室温下一晩反応さ
せた。反応液を酢酸エチルで希釈し水、飽和食塩水で洗
浄、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒留去した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離
精製し、（１Ｅ）ー１ー［Ｎーｔーブチルオキシカルボ
ニルーＮー（４ーピリジル）アミノ］ー３ー（３ーブロ
モフェニル）ー２ープロペン（８４ｍｇ）を得た。 （２）（１Ｅ）ー１ー［Ｎーｔーブチルオキシカルボニ
ルーＮ’ー（４ーピリジル）アミノ］ー３ー（３’ーシ
アノフェニルー３ーフェニル）ー２ープロペンの合成 アルゴン雰囲気下、（１Ｅ）ー１ー［Ｎーｔーブチルオ
キシカルボニルーＮ’ー（４ーピリジル）アミノ］ー３
ー（３ーブロモフェニル）ー２ープロペン（８４ｍ
ｇ）、３ートリブチルスタニルベンゾニトリル（７７ｍ
ｇ）のトルエン（１０ｍｌ）溶液にテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（２．５ｍｇ）を加え、
４８時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、飽和ふっ
化カリウム溶液を加え、３０分攪拌した。不溶物をセラ
イト濾過し、濾液を飽和ふっ化カリウム溶液、水、飽和
食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒留去
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにて分離精製し、（１Ｅ）ー１ー［Ｎーｔーブチル
オキシカルボニルーＮ’ー（４ーピリジル）アミノ］ー
３ー（３’ーシアノフェニルー３ーフェニル）２ープロ
ペン（５５ｍｇ）を得た。 （３）（１Ｅ）ー１ー［Ｎーｔーブチルオキシカルボニ
ルーＮ’ー（４ーピリジル）アミノ］ー３ー（３’ーシ
アノフェニルー３ーフェニル）−２ープロペン（５５ｍ
ｇ）のエタノール（０．５ｍｌ）溶液に４Ｎ−塩酸−ジ
オキサン（４．５ｍｌ）を加え、室温下２日間攪拌し
た。溶媒を留去し得られた残渣をエタノール（４ｍｌ）
に溶解し、氷冷下アンモニアガスを飽和させた後、室温
で３日間攪拌した。溶媒を留去し得られた残渣を逆層カ
ラムクロマトグラフィー（水ーメタノール）に付し、表
題化合物（１Ｅ）ー３ー（３’ーアミジノフェニルー３
ーフェニル）ー１ー［Ｎー（４ーピリジル）アミノ］ー
２ープロペン（２９ｍｇ）を得た。

【００５３】¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，
ＣＤ₃ＯＤ）：４．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈ
ｚ），６．４５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１５．
０Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），６．
９８（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．５０（２Ｈ，ｍ），
７．６１（１Ｈ，ｄ），７．６９（１Ｈ，ｔ），７．７
８−７．８２（２Ｈ，ｍ），７．９７−８．１８（４
Ｈ，ｍ），８．８７（２Ｈ，ｂｓ），９．３７（２Ｈ，
ｂｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３２１６，３１１８，１６４５，１５
７５，１５４０，１０９３，６１１ 低分解能 ＦＡＢ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ として：３２
９ 実施例１０ 構造式

【００５４】

【化１４】 で表される化合物。

【００５５】実施例９で得た（１Ｅ）ー３ー（３’ーア
ミジノフェニルー３ーフェニル）ー１ー［Ｎー（４ーピ
リジル）アミノ］ー２ープロペン（２５ｍｇ）のエタノ
ール（１０ｍｌ）溶液に１０％パラジウムー炭素触媒
（１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、３気圧、室温で、
一晩激しく攪拌した。 反応液から触媒を濾別し、濾液
を減圧下留去し得られた残渣を逆層カラムクロマトグラ
フィー（水ーメタノール）に付し、表題化合物（１５ｍ
ｇ）を得た。

【００５６】¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，
ＣＤ₃ＯＤ）：２．０−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．８
５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．３８（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．８０−６．９５（２Ｈ，
ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４
２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．６
８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．９５−８．０３（２Ｈ，
ｍ），８．０３−８．１０（２Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３２３２，３１０４，１６７５，１６
４５，１５７９，１５４０，１４７１，１１９９，１０
９１，６１３ 低分解能 ＦＡＢ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ として：３３
１ 実施例９および１０と同様の方法により実施例１１〜１
８の化合物を合成した。 実施例１１ 構造式

【００５７】

【化１５】 で表される化合物。

【００５８】¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，
ＣＤ₃ＯＤ）：２．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），
４．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．４５（１
Ｈ，ｍ），６．７１−６．８７（３Ｈ，ｍ），７．４０
−７．５３（２Ｈ，ｍ）， ７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），７．７７−７．９１（３Ｈ，ｍ），８．０１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｓ），
８．８６（ｂｓ），９．３７（ｂｓ） 低分解能 ＦＡＢ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ として：３４
３ 実施例１２ 構造式

【００５９】

【化１６】 で表される化合物。

【００６０】¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，
ＣＤ₃ＯＤ）：２．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ），２．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．８
４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．３−３．４（２
Ｈ，ｍ），６．６２−６．７８（２Ｈ，ｍ），７．３０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．７Ｈｚ），７．７３−７．８３（２Ｈ，ｍ），
７．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０７（１
Ｈ，ｓ），８．８７（ｂｓ），９．３８（ｂｓ） 低分解能 ＦＡＢ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ として：３４
５ 実施例１３ 構造式

【００６１】

【化１７】 で表される化合物。

【００６２】¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，
ＣＤ₃ＯＤ）：１．６５−１．８６（４Ｈ，ｍ），２．
７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．３５（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．８−６．９（２Ｈ，ｍ），
７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４０（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．６８（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．７Ｈｚ），７．９２−８．０５（２Ｈ，ｍ），８．
０６−８．１０（２Ｈ，ｍ），８．８６（ｂｓ），
９．３７（ｂｓ） 低分解能 ＦＡＢ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ として：３４
５ 実施例１４ 構造式

【００６３】

【化１８】 で表される化合物。

【００６４】¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，
ＣＤ₃ＯＤ）：２．０９（２Ｈ，ｍ），３．０２（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ），６．８６−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．
３８（１Ｈ，ｓ），７．５５−７．７１（３Ｈ，ｍ），
７．９２−８．００（２Ｈ，ｍ），８．１０（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．８５（ｂｓ），９．３３
（ｂｓ） 低分解能 ＦＡＢ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ として：３３
７ 実施例１５ 構造式

【００６５】

【化１９】 で表される化合物。

【００６６】¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，
ＤＭＳＯ−ｄ₆）：５．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ），６．６５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，Ｊ＝
６．３Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈ
ｚ），７．２６−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．６８−
７．８８（６Ｈ，ｍ），８．０４−８．０９（２Ｈ，
ｍ），９．１０（２Ｈ，ｂｓ），９．１８（１Ｈ，ｂ
ｓ），９．３８（２Ｈ，ｂｓ） 低分解能 ＦＡＢ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ として：３０
３ 実施例１６ 構造式

【００６７】

【化２０】 で表される化合物。

【００６８】¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δｐｐｍ，
ＣＤ₃ＯＤ）：２．２６−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．
７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），
７．５２−７．８０（６Ｈ，ｍ），７．９７−８．０６
（２Ｈ，ｍ），８．９１（１Ｈ，ｂｓ） 低分解能 ＦＡＢ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ として：３０
５ 実施例１７ 構造式

【００６９】

【化２１】 で表される化合物。

【００７０】¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，
ＤＭＳＯ−ｄ₆）：４．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈ
ｚ），６．５０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，Ｊ＝
５．２Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈ
ｚ），７．１１−８．０９（１２Ｈ，ｍ），９．２１
（２Ｈ，ｂｓ），９．３９（２Ｈ，ｂｓ） 低分解能 ＦＡＢ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ として：３２
９ 実施例１８ 構造式

【００７１】

【化２２】 ¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤ₃ＯＤ）：
２．１０−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
９Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），
７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４９−
７．５５（３Ｈ，ｍ），７．６３−７．６７（２Ｈ，
ｍ），７．７５−７．９３（４Ｈ，ｍ），８．１０（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ） 実施例１９ 構造式

【００７２】

【化２３】 で表される化合物。

【００７３】（２Ｅ）ー３ー（３ーブロモフェニル）ー
２ープロペン酸（１１４ ｍｇ）、３，４ージアミノピ
リジン（５５ｍｇ）を封管中、１８０℃で一晩加熱した
後、室温に戻し、酢酸エチルで希釈し得られた有機層を
水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥
後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーにて分離精製し、（Ｅ）ー１ー（イミダゾ
［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ー２ー（３ーブロ
モフェニル）エテン（７６ ｍｇ）を得た。ついで実施
例９と同様の方法で表題化合物を合成した。

【００７４】¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，
ＤＭＳＯ−ｄ₆）：７．５６−７．９０（６Ｈ，ｍ），
８．０４−８．２０（５Ｈ，ｍ），８．５７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），９．２１（２Ｈ，ｂｓ），９．
３７−９．４６（３Ｈ，ｍ） 低分解能 ＦＡＢ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ として：３４
０ 実施例２０ 構造式

【００７５】

【化２４】 で表される化合物。 （１）２ー（３ーブロモフェニル）ー１ー［Ｎー（４ー
ピリジル）メチル］アミノエタンの合成 （３ーブロモフェニル）アセトアルデヒド（２００ｍ
ｇ）、４ー（アミノメチル）ピリジン（１０８ｍｇ）の
メタノール溶液（５ｍｌ）に水素化シアノホウ素ナトリ
ウム（７６ｍｇ）を加え、氷冷下で２０分間、室温で一
晩反応させた。溶媒を留去し、残渣にクロロホルムを加
え、有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離精製
し、２ー（３ーブロモフェニル）ー１ー［Ｎー（４ーピ
リジルメチル）アミノ］エタン（１７９ｍｇ）を得た。 （２）１ー［ＮーｔーブチルオキシカルボニルーＮー
（４ーピリジルメチル）アミノ］ー２ー（３ーブロモフ
ェニル）エタンの合成 アルゴン雰囲気下、２ー（３ーブロモフェニル）ー１ー
［Ｎー（４ーピリジルメチル）アミノ］エタン（１７９
ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液にトリエチ
ルアミン（０．２８ｍｌ）、ジーｔーブチルージカルボ
ネート（３２７ｍｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。
反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄
後、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒留去した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離
精製し、目的化合物 １ー［Ｎーｔーブチルオキシカル
ボニルーＮー（４ーピリジルメチル）アミノ］ー２ー
（３ーブロモフェニル）エタン（２１６ｍｇ）を得た。 （３）１ー［ＮーｔーブチルオキシカルボニルーＮー
（４ーピリジルメチル）アミノ］ー２ー（３’ーシアノ
フェニルー３ーフェニル）エタンの合成 アルゴン雰囲気下、１ー［Ｎーｔーブチルオキシカルボ
ニルーＮー（４ーピリジルメチル）アミノ］ー２ー（３
ーブロモフェニル）エタン（１１５ｍｇ）、３ートリブ
チルスタニルベンゾニトリル（１１５ｍｇ）のトルエン
（５ｍｌ）溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（１０ｍｇ）を加え、２４時間加熱還流
した。反応液を室温に戻し、飽和ふっ化カリウム溶液を
加え、３０分攪拌した。不溶物をセライト濾過し、濾液
を飽和ふっ化カリウム溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、
硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒留去した。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離精製
し、１ー［ＮーｔーブチルオキシカルボニルーＮー（４
ーピリジルメチル）アミノ］ー２ー（３’ーシアノフェ
ニルー３ーフェニル）エタン（６０ｍｇ）を得た。 （４）１ー［ＮーｔーブチルオキシカルボニルーＮー
（４ーピリジルメチル）アミノ］ー２ー（３’ーシアノ
フェニルー３ーフェニル）エタン（６０ｍｇ）のエタノ
ール（１ｍｌ）溶液に４Ｎ−塩酸−ジオキサン（９ｍ
ｌ）を加え、室温下一晩攪拌した。溶媒を留去し得られ
た残渣をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、氷冷下アンモ
ニアガスを飽和させた後、室温で５日間攪拌した。溶媒
を留去し得られた残渣を逆層カラムクロマトグラフィー
（水ーメタノール）に付し、表題化合物（４７ｍｇ）を
得た。

【００７６】¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，
ＣＤ₃ＯＤ）：３．２−３．３（２Ｈ，ｍ），３．５−
３．６（２Ｈ，ｍ），４．６９（２Ｈ，ｓ），７．４１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６５−７．７５（２Ｈ，ｄ
ｔ），７．７８−７．８１（２Ｈ，ｍ），８．０４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｓ），
８．３６（２Ｈ，ｍ），８．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
３Ｈｚ） 低分解能 ＦＡＢ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ として：３３
１ 実施例２１ 構造式

【００７７】

【化２５】 で表される化合物。 （１）１ー（３ーブロモフェニル）プロピルトリフェニ
ルホスホニウムアイオダイドの合成 ３ー（３ーブロモフェニル）ー１ーブロモプロパン（５
１３ｍｇ）の２ーブタノン溶液（５ｍｌ）にヨウ化ナト
リウム（５５３ｍｇ）を加えて１時間加熱還流した。反
応液を室温に戻し濾過した後、溶媒を留去した。残渣の
トルエン溶液（１０ｍｌ）にトリフェニルホスフィン
（５３１ｍｇ）を加え５時間加熱還流した。反応液を氷
冷し、析出した結晶を濾取し、１ー（３ーブロモフェニ
ル）プロパニルトリフェニルホスホニウムアイオダイド
（７１０ｍｇ）を得た。 （２）（Ｚ）ー４ー（３ーブロモフェニル）ー１ー（４
ーピリジル）ー１ーブテンの合成 アルゴン雰囲気下、１ー（３ーブロモフェニル）プロピ
ルトリフェニルホスホニウムアイオダイド（５９３ｍ
ｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍｌ）懸濁溶液に−
７８℃で、１Ｍ ヘキサメチルジシラザンリチウムアミ
ド（１．１ｍｌ）を滴下し−７８℃で３０分攪拌した。
続いて４ーホルミルピリジン （１０７ｍｇ）のテトラ
ヒドロフラン（２．０ｍｌ）溶液を加えた。−７８℃で
１時間攪拌した後、ゆっくりと室温に上げ３時間攪拌し
た。反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸
エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにて分離精製し、（Ｚ）
ー４ー（３ーブロモフェニル）ー１ー（４ーピリジル）
ー１ーブテン（１９９ｍｇ）を得た。 （３）（Ｚ）ー４ー（３’ーシアノフェニルー３ーフェ
ニル）ー１ー（４ーピリジル）ー１ーブテンの合成 アルゴン雰囲気下、（Ｚ）ー４ー（３ーブロモフェニ
ル）ー１ー（４ーピリジル）ー１ーブテン（１００ｍ
ｇ）、３ートリブチルスタニルベンゾニトリル（１６３
ｍｇ）のトルエン（５ｍｌ）溶液にテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（８ｍｇ）を加え、２４
時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、飽和ふっ化カ
リウム溶液を加え、３０分攪拌した。不溶物をセライト
濾過し、濾液を飽和ふっ化カリウム溶液、水、飽和食塩
水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにて分離精製し、（Ｚ）ー４ー（３’ーシアノフェニ
ルー３ーフェニル）ー１ー（４ーピリジル）ー１ーブテ
ン（４３ｍｇ）を得た。 （４）（Ｚ）ー４ー（３’ーシアノフェニルー３ーフェ
ニル）ー１ー（４ーピリジル）ー１ーブテン（４３ｍｇ
）のエタノール（０．５ｍｌ）溶液に４Ｎ−塩酸−ジ
オキサン（４．５ｍｌ）を加え、室温下一晩攪拌した。
溶媒を留去し得られた残渣をエタノール（４ｍｌ）に溶
解し、氷冷下アンモニアガスを飽和させた後、室温で７
日間攪拌した。溶媒を留去し得られた残渣を逆層カラム
クロマトグラフィー（水ーメタノール）に付し、表題化
合物（７．４ｍｇ）を得た。

【００７８】¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，
ＣＤ₃ＯＤ）：２．８０−２．９０（２Ｈ，ｍ），２．
９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．３８（１Ｈ，
ｄｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．６６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．７Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５
９（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．８
５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，
ｓ），８．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ） 実施例２２ 構造式

【００７９】

【化２６】 で表される化合物。

【００８０】（Ｚ）ー４ー（３’ーアミジノフェニルー
３ーフェニル）ー１ー（４ーピリジル）ー１ーブテン
（６．３ｍｇ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に１０％
パラジウムー炭素触媒（１０ｍｇ）を加え、水素気流
中、３気圧、室温で、２日間激しく攪拌した。 反応液
から触媒を濾別し、濾液を減圧下留去し得られた残渣を
逆層カラムクロマトグラフィー（水ーメタノール）に付
し、表題化合物（４ｍｇ）を得た。

【００８１】¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，
ＣＤ₃ＯＤ）：１．２５−１．５０（８Ｈ，ｍ），１．
５０−１．７５（３Ｈ，ｍ），１．８５−１．９７（２
Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），
２．９４（２Ｈ，ｂｔ），７．２６（１Ｈ，ｄ），７．
３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５０−７．５
５（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ），７．９５−８．０５（２
Ｈ，ｍ） 低分解能 ＦＡＢ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ として：３３
６ 実施例２３ 構造式

【００８２】

【化２７】 で表される化合物。 （１）４ー（３ーブロモフェニル）ー１ー（４ーピリジ
ル）ブタンの合成 アルゴン雰囲気下、（Ｚ）ー４ー（３ーブロモフェニ
ル）ー１ー（４ーピリジル）ー１ーブテン（１２９ｍ
ｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍｌ）、メタノール
（３ ｍｌ）溶液に氷冷下、塩化コバルト（１１６ｍ
ｇ）、水素化ホウ素ナトリウム（６８ｍｇ）を加え３０
分攪拌した後、ゆっくりと室温に上げ１時間攪拌した。
反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エチ
ルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにて分離精製し、４ー（３ー
ブロモフェニル）ー１ー（４ーピリジル）ブタン（１９
９ｍｇ）を得た。 （２）４ー（３’ーシアノフェニルー３ーフェニル）ー
１ー（４ーピリジル）ブタンの合成 アルゴン雰囲気下、４ー（３ーブロモフェニル）ー１ー
（４ーピリジル）ブタン（８９ｍｇ）、３ートリブチル
スタニルベンゾニトリル（１４４ｍｇ）のトルエン（１
０ｍｌ）溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（９ｍｇ）を加え、２１時間加熱還流した。
反応液を室温に戻し、飽和ふっ化カリウム溶液を加え、
３０分攪拌した。不溶物をセライト濾過し、濾液を飽和
ふっ化カリウム溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナ
トリウムにて乾燥後、溶媒留去した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離精製し、目
的化合物．４ー（３’ーシアノフェニルー３ーフェニ
ル）ー１ー（４ーピリジル）ブタン（５３ｍｇ）を得
た。 （３）４ー（３’ーシアノフェニルー３ーフェニル）ー
１ー（４ーピリジル）ブタン（５３ｍｇ ）のエタノー
ル（０．５ｍｌ）溶液に４Ｎ−塩酸−ジオキサン（４．
５ｍｌ）を加え、室温で２日間攪拌した。溶媒を留去し
得られた残渣をエタノール（４ｍｌ）に溶解し、氷冷下
アンモニアガスを飽和させた後、室温で４日間攪拌し
た。溶媒を留去し得られた残渣を分取用薄層クロマトグ
ラフィーに付し、表題化合物（３５ｍｇ）を得た。

【００８３】¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，
ＣＤ₃ＯＤ）：１．７５−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．
７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．０１（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），
７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ７．５８
（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．９
７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）， ８．０６（１Ｈ，
ｓ），８．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），８．８
８（ｂｓ），９．３８（ｂｓ） 実施例２４ 構造式

【００８４】

【化２８】 で表される化合物。 （１）３ー（Ｎーｔーブチルオキシカルボニルー５ーイ
ソインドリニル）ー２ー（３ーブロモフェニル）プロパ
ン酸 エチルエステルの合成 アルゴン雰囲気下、ヘキサメチルホスホリルアミド
（０．３ｍｌ），ヘキサメチルジシラザンリチウムアミ
ド（１．０ｍｌ）のテトラヒドラフラン（２．０ｍｌ）
溶液に−７８℃で３ーブロモフェニル酢酸エチルエステ
ル（２４３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）
溶液を滴下し、３０分攪拌した。続いて Ｎーｔーブチ
ルオキシカルボニルー５ーブロモメチルイソインドリン
（３１３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）溶
液を加えた。−７８℃で１時間攪拌した後、ゆっくりと
室温に上げ３時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモ
ニウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和
食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにて分離精製し、３ー（Ｎーｔーブチルオキシカルボ
ニルー５ーイソインドリニル）ー２ー（３ーブロモフェ
ニル）プロパン酸 エチルエステル（４６１ｍｇ）を得
た。 （２）３ー（Ｎーｔーブチルオキシカルボニルー５ーイ
ソインドリニル）ー２ー（３’ーシアノフェニルー３ー
フェニル）プロパン酸 エチルエステルの合成 アルゴン雰囲気下、３ー（Ｎーｔーブチルオキシカルボ
ニルー５ーイソインドリニル）ー２ー（３ーブロモフェ
ニル）プロパン酸 エチルエステル（１０３ｍｇ）、３
ートリブチルスタニルベンゾニトリル（８９ｍｇ）のト
ルエン（１０ｍｌ）溶液にテトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（２．５ｍｇ）を加え、２０時間
加熱還流した。反応液を室温に戻し、飽和ふっ化カリウ
ム溶液を加え、３０分攪拌した。不溶物をセライト濾過
し、濾液を飽和ふっ化カリウム溶液、水、飽和食塩水で
洗浄後、乾燥、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにて分離精製し、３ー（Ｎ
ーｔーブチルオキシカルボニルー５ーイソインドリニ
ル）ー２ー（３’ーシアノフェニルー３ーフェニル）プ
ロパン酸 エチルエステル（９３ｍｇ）を得た。 （３）３ー（Ｎーｔーブチルオキシカルボニルー５ーイ
ソインドリニル）ー２ー（３’ーシアノフェニルー３ー
フェニル）プロパン酸 エチルエステル（９３ｍｇ）の
エタノール（１．５ｍｌ）溶液に４Ｎ−塩酸−ジオキサ
ン（１５ｍｌ）を加え、室温下一晩攪拌した。溶媒を留
去し得られた残渣をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、氷
冷下アンモニアガスを飽和させた後、室温で２日間攪拌
した。溶媒を留去し得られた残渣を逆層カラムクロマト
グラフィー（水ーメタノール）に付し、表題化合物（５
３ｍｇ）を得た。

【００８５】¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，
ＣＤ₃ＯＤ）：１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ），３．１５（１Ｈ，ｍ），３．４９（１Ｈ，ｍ），
４．０−４．１（３Ｈ，ｍ），４．５５（４Ｈ，ｂ
ｓ），７．２１−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．３５−
７．４８（２Ｈ，ｍ），７．５８−７．７５（３Ｈ，
ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．７Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｂｓ） 実施例２５ 構造式

【００８６】

【化２９】 で表される化合物。実施例２４で得られた２−（３’−
アミジノフェニル−３−フェニル）−３−（５−イソイ
ンドリニル）プロパン酸 エチルエステル（５２ｍｇ）
を２Ｎ−塩酸（１０ｍｌ）に溶解し１０時間加熱還流し
た。溶媒を留去し得られた残渣を逆層カラムクロマトグ
ラフィー（水ーメタノール）に付し、表題化合物（３６
ｍｇ）を得た。

【００８７】¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，
ＣＤ₃ＯＤ）：３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ，１３．６Ｈｚ），３．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．
７Ｈｚ，１３．６Ｈｚ），４．０１（１Ｈｔ，Ｊ＝７．
７Ｈｚ），４．５５（４Ｈ，ｓ），７．２１−７．３２
（３Ｈ，ｍ），７．３５−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．
５９−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．６７−７．７２（２
Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），
７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０４（１
Ｈ，ｂｓ） 低分解能 ＦＡＢ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ として：３８
６ 実施例２６

【００８８】

【化３０】構造式 で表される化合物。 （１）１ー［ＮーｔーブチルオキシカルボニルーＮー
（４ーピリジル）アミノ］ー３ー（３ーブロモフェニ
ル）プロパンの合成 ３ー（３ーブロモフェニル）プロパノール（７．５
ｇ）、トリエチルアミン（１０ｍｌ）の酢酸エチル溶液
（５０ｍｌ）に０℃でメタンスルホニルクロライド
（４．１ｍｌ）を滴下し、３０分間反応させた。反応液
を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去し、１ーメタンスルホニ
ルオキシー３ー（３ーブロモフェニル）プロパンの粗精
製物を得た。４−（Ｎーｔーブチルオキシカルボニルア
ミノ）ピリジン（３．０ｇ）のジメチルホルムアミド溶
液（２０ｍｌ）に室温で６０％油性水素化ナトリウム
（２．７９ｇ）を加えた。３０分後、１ーメタンスルホ
ニルオキシー３ー（３ーブロモフェニル）プロパンの粗
精製物のジメチルホルムアミド溶液（２０ｍｌ）を加え
た。１晩反応させ、飽和塩化アンモニウム水溶液を加
え、酢酸エチル（１００ ｍｌ×３）で抽出し、水、飽
和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにて精製し、１ー［Ｎーｔーブチルオキシ
カルボニルーＮー（４ーピリジル）アミノ］ー３ー（３
ーブロモフェニル）プロパン（５．０８ｇ）を得た。 （２）１ー［ＮーｔーブチルオキシカルボニルーＮー
（４ーピリジル）アミノ］ー３ー（３ートリブチルスタ
ニルフェニル）プロパンの合成 １ー［ＮーｔーブチルオキシカルボニルーＮー（４ーピ
リジル）アミノ］ー３ー（３ーブロモフェニル）プロパ
ン（１．５ｇ）、ビス（トリブチルチン）（１１ｇ）の
トルエン溶液（１５ｍｌ）にアルゴンを３０分間通じて
脱気した。テトラキス（トリフェニルホスホニウム）パ
ラジウム（４４３ｍｇ）を加え、１００℃に加熱し、２
日間反応させた。室温にもどし、トルエン（２０ｍｌ）
で希釈し、飽和フッ化カリウム水溶液（４０ｍｌ）を加
え、３時間攪拌した。セライトで濾過し、酢酸エチル
（１００ｍｌ）で残渣を洗浄し、有機層を飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
精製し、１ー［ＮーｔーブチルオキシカルボニルーＮー
（４ーピリジル）アミノ］ー３ー（３ートリブチルスタ
ニルフェニル）プロパン（１．２４ｇ）を得た。 （３）１ー［ＮーｔーブチルオキシカルボニルーＮー
（４ーピリジル）アミノ］ー３ー（２’ーメチルー５’
ーシアノフェニルー３ーフェニル）プロパンの合成 １ー［ＮーｔーブチルオキシカルボニルーＮー（４ーピ
リジル）アミノ］ー３ー（３ートリブチルスタニルフェ
ニル）プロパン（１００ｍｇ）、２ーブロモー４ーシア
ノトルエン（１００ｍｇ）のトルエン溶液（３ｍｌ）に
アルゴンを３０分間通じて脱気した。テトラキス（トリ
フェニルホスホニウム）パラジウム（１０ｍｇ）を加
え、１２０℃に加熱し、２日間反応させた。トルエンで
希釈し、飽和フッ化カリウム水溶液を加え、３時間攪拌
した。セライトで濾過し、酢酸エチルで残渣を洗浄し、
有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去しシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにて精製し、１ー［Ｎーｔーブチルオ
キシカルボニルーＮー（４ーピリジル）アミノ］ー３ー
（２’ーメチルー５’ーシアノフェニルー３ーフェニ
ル）プロパン（６２ｍｇ）を得た。 （４）１ー［ＮーｔーブチルオキシカルボニルーＮー
（４ーピリジル）アミノ］ー３ー（１’ーメチルー５’
ーシアノフェニルー３ーフェニル）プロパン（５０ｍ
ｇ）を飽和塩化水素ーエタノール溶液（４ｍｌ）に溶解
させ、室温で１晩反応させた。溶媒を留去し、飽和アン
モニアーエタノール溶液（４ｍｌ）に溶解させ、室温で
２日間反応させた。溶媒を留去し、高速液体クロマトグ
ラフィー（カラム：ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫ−Ｃ １８、溶
媒：水ーアセトニトリルートリフルオロ酢酸）で精製し
表題化合物（２４ｍｇ）を得た。

【００８９】¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，
ＣＤ₃ＯＤ）：２．０３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．８２（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ），６．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈ
ｚ），７．１８−７．７７（６Ｈ，ｍ），７．９５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｓ），
８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ） 低分解能 ＦＡＢ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］⁺として：３４５ 実施例２７ 構造式

【００９０】

【化３１】 で表される化合物。 （１）１ー［ＮーｔーブチルオキシカルボニルーＮー
（４ーピリジル）アミノ］ー３ー（２’ーアセトキシメ
チルー５’ーシアノフェニルー３ーフェニル）プロパン
の合成 １ー［ＮーｔーブチルオキシカルボニルーＮー（４ーピ
リジル）アミノ］ー３ー（３ートリブチルスタニルフェ
ニル）プロパン（１００ｍｇ）、１ーブロモー２ーアセ
トキシメチルー４ーシアノベンゼン（１３０ｍｇ）のト
ルエン溶液（３ｍｌ）にアルゴンを３０分間通じて脱気
した。テトラキス（トリフェニルホスホニウム）パラジ
ウム（１０ｍｇ）を加え、１２０℃に加熱し、２日間反
応させた。トルエンで希釈し、飽和フッ化カリウム水溶
液を加え、３時間攪拌した。セライトで濾過し、酢酸エ
チルで残渣を洗浄し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、１
ー［ＮーｔーブチルオキシカルボニルーＮー（４ーピリ
ジル）アミノ］ー３ー（２’ーアセトキシメチルー５’
ーシアノフェニルー３ーフェニル）プロパン（４８ｍ
ｇ）を得た。 （２）１ー［ＮーｔーブチルオキシカルボニルーＮー
（４ーピリジル）アミノ］ー３ー（２’ーアセトキシメ
チルー５’ーシアノフェニルー３ーフェニル）プロパン
（３０ｍｇ）を飽和塩化水素ーエタノール溶液（４ｍ
ｌ）に溶解させ、室温で１晩反応させた。溶媒を留去
し、飽和アンモニアーエタノール溶液（４ ｍｌ）に溶
解させ、室温で２日間反応させた。溶媒を留去し、高速
液体クロマトグラフィー（カラム：ＣＡＰＣＥＬＬＰＡ
Ｋ−Ｃ１８、溶媒：水ーアセトニトリルートリフルオロ
酢酸）で精製し、表題化合物（１２ｍｇ）を得た。

【００９１】¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，
ＣＤ₃ＯＤ）：２．０４（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ），３．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５
８（２Ｈ，ｓ），６．８２−６．９０（２Ｈ，ｍ），
７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３０（１
Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），
７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．６８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．６７−７．８７（２
Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），
８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ） 低分解能 ＦＡＢ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］⁺として：３６１ 実施例２８ 構造式

【００９２】

【化３２】 で表される化合物。 （１）３ー（Ｎーｔーブチルオキシカルボニルイソイン
ドリンー５ーイル）ー１ーブロモー２ープロペンの合成 ３ー（Ｎーｔーブチルオキシカルボニルイソインドリン
ー５ーイル）ー２ープロペンー１ーオール（１６５ｍ
ｇ）、トリフェニルホスフィン（２３４ｍｇ）のクロロ
ホルム（１０ｍｌ）溶液に室温下、カーボンテトラブロ
マイド（２９６ｍｇ）を加え３０分間攪拌した。反応液
を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順に
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て精製し、３ー（Ｎーｔーブチルオキシカルボニルイソ
インドリンー５ーイル）ー１ーブロモー２ープロペン
（１６３ｍｇ）を得た。 （２）エチル ５ー（Ｎーｔーブチルオキシカルボニル
イソインドリンー５ーイル）ー２ー（３’ーシアノフェ
ニルー３ーフェニル）ー４ーペンテノエートの合成 エチル ２ー（３’ーシアノフェニルー３ーフェニル）
アセテート（１５７ｍｇ）、ヘキサメチルホスホリルア
ミド（０．５ｍｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍｌ）溶
液にー７８℃で１Ｍヘキサメチルジシラザンリチウムア
ミドーテトラヒドロフラン溶液（０．５９ｍｌ）を１０
分間かけて滴下した。３０分後、３ー（Ｎーｔーブチル
オキシカルボニルイソインドリンー５ーイル）ー１ーブ
ロモー２ープロペン（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラ
ン（２ｍｌ）を加え、１．５時間攪拌した。反応溶液に
飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温し
た。酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水層を酢酸エ
チル（２０ｍｌ×２）で抽出し、有機層を飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにて精製し、エチル ５ー（Ｎーｔーブ
チルオキシカルボニルイソインドリンー５ーイル）ー２
ー（３’ーシアノフェニルー３ーフェニル）ー４ーペン
テノエート（１５０ｍｇ）を得た。 （３）エチル ５ー（Ｎーｔーブチルオキシカルボニル
イソインドリンー５ーイル）ー２ー（３’ーシアノフェ
ニルー３ーフェニル）ー４ーペンテノエート（４１ｍ
ｇ）を０℃にて飽和塩化水素ーエタノール溶液（４ｍ
ｌ）に溶解させ、５℃で１日間反応させた。溶媒を留去
し、飽和アンモニアーエタノール溶液（４ ｍｌ ）に
溶解させ、室温で２日間反応させた。溶媒を留去し、高
速液体クロマトグラフィー（カラム：ＣＡＰＣＥＬＬＰ
ＡＫ−Ｃ１８、溶媒：水ーアセトニトリルートリフルオ
ロ酢酸）で精製し、表題化合物（２６ｍｇ）を得た。

【００９３】¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，
ＣＤ₃ＣＮ）：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ），２．８５（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ），３．０９（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ），３．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２
４（２Ｈ，ｍ），４．６６（４Ｈ，ｂｒｓ），６．３８
（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．８，７．２Ｈｚ），６．５４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｂ
ｒｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ），７．７０−７．８５（５Ｈ，ｍ），７．
９７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝
７．２，１．７Ｈｚ），８．２２（２Ｈ，ｂｒ），９．
３４（２Ｈ，ｂｒｓ） 低分解能 ＦＡＢ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］⁺として：４４０ 実施例２９ 構造式

【００９４】

【化３３】 で表される化合物。

【００９５】エチル ５ー（イソインドリンー５ーイ
ル）ー２ー（３’ーアミジノフェニルー３ーフェニル）
ー４ーペンテノエート（２６ｍｇ）を６Ｎ塩酸に溶解さ
せ、４０℃で５時間反応させた。溶媒を留去し、セファ
デックスＬＨー２０カラムクロマトグラフィー（水ーア
セトニトリル）で精製し、表題化合物（１８ｍｇ）を得
た。

【００９６】¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，
ＣＤ₃ＯＤ）：２．９７（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ），２．６９（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ），４．５３（４Ｈ，ｓ），６．２５（１Ｈ，ｄｔ，
Ｊ＝１５．６，７．２Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１５．６Ｈｚ），７．２５−７．６５（７Ｈ，ｍ），
７．６７（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），
８．００（１Ｈ，ｓ） 低分解能 ＦＡＢ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］⁺として：４１２ 実施例３０ 構造式

【００９７】

【化３４】 で表される化合物。 （１）エチル ５ー（Ｎーｔーブチルオキシカルボニル
イソインドリンー５ーイル）ー２ー（３’ーシアノフェ
ニルー３ーフェニル）ペンタノエートの合成 エチル ５ー（Ｎーｔーブチルオキシカルボニルイソイ
ンドリンー５ーイル）ー２ー（３’ーシアノフェニルー
３ーフェニル）ー４ーペンテノエート（５０ｍｇ）をメ
タノールー酢酸エチル（１：１．４ ｍｌ）に溶解さ
せ、１０％パラジウムー炭素（５０ｍｇ）を加え、水素
雰囲気下、室温で４時間反応させた。溶媒を留去し、エ
チル ５ー（Ｎーｔーブチルオキシカルボニルイソイン
ドリンー５ーイル）ー２ー（３’ーシアノフェニルー３
ーフェニル）ペンタノエート（５２ｍｇ）を得た。 （２）エチル ５ー（Ｎーｔーブチルオキシカルボニル
イソインドリンー５ーイル）ー２ー（３’ーシアノフェ
ニルー３ーフェニル）ペンタノエート（５２ ｍｇ ）
を飽和塩化水素ーエタノール溶液（４ｍｌ）に溶解さ
せ、室温で１晩反応させた。溶媒を留去し、飽和アンモ
ニアーエタノール溶液（４ｍｌ）に溶解させ、室温で２
日間反応させた。溶媒を留去し、高速液体クロマトグラ
フィー（カラム：ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫ−Ｃ１８、溶
媒：水ーアセトニトリルートリフルオロ酢酸）で精製
し、表題化合物（２５ｍｇ）を得た。

【００９８】¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，
アセトニトリル−ｄ₃）：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ），１．５７−２．１４（４Ｈ，ｍ），２．
７７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．６，７．６Ｈｚ），３．７
９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，
ｍ），４．６３（２Ｈ，ｂｒ），４．６２（２Ｈ，ｂ
ｒ），７．０５−７．９５（１０Ｈ，ｍ），８．０４
（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ），８．７３（２Ｈ，ｂｒ），１０．１８（２Ｈ，ｂ
ｒ） 低分解能 ＦＡＢ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］⁺として：４４２ 実施例３１ 構造式

【００９９】

【化３５】 で表される化合物。

【０１００】エチル ５ー（Ｎーｔーブチルオキシカル
ボニルイソインドリンー５ーイル）ー２ー（３’ーアミ
ジノフェニルー３ーフェニル）ーペンタノエート（１７
ｍｇ ）を６Ｎ塩酸に溶解させ、４０℃で４時間反応
させた。溶媒を留去し、セファデックスＬＨー２０カラ
ムクロマトグラフィー（水ーアセトニトリル）で精製
し，表題化合物（１３ｍｇ）を得た。

【０１０１】¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δｐｐｍ，
アセトニトリル−ｄ₃）：１．５０−２．２５（４Ｈ，
ｍ），２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．７
３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．５８（４Ｈ，
ｓ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２
５（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５
５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７２（１Ｈｓ），７．７８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ），８．０９（１Ｈ，ｓ） 低分解能 ＦＡＢ−ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］⁺として：４１４

【０１０２】

【発明の効果】本発明化合物であるビフェニルアミジン
誘導体は血液凝固阻害作用及び血栓／塞栓溶解作用を有
し医薬としての使用が期待できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 323/60 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 323/60 Ｃ０７Ｄ 213/58 Ｃ０７Ｄ 213/58 213/74 213/74 217/02 217/02 233/61 １０３ 233/61 １０３ 471/04 １０７ 471/04 １０７Ｚ (72)発明者 本間 光貴 茨城県つくば市大久保３番地 萬有製薬株 式会社つくば研究所内 (72)発明者 宮地 満 茨城県つくば市大久保３番地 萬有製薬株 式会社つくば研究所内 (72)発明者 高榎 陽子 茨城県つくば市大久保３番地 萬有製薬株 式会社つくば研究所内

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 ［式中、Ａｒはベンゼン環又はＯ、Ｎ及びＳからなる群
   より選ばれる１〜３個の複素原子を有する複素芳香環を
   示し、Ｒは水素原子、低級アルキル基又はヒドロキシア
   ルキル基を示し、Ｑは炭素数３〜７個のアルキレン基、
   アルケニレン基又はアルキニレン基（該アルキレン基、
   アルケニレン基又はアルキニレン基中の水素原子はカル
   ボキシル基、アルコキシカルボニル基、ヒドロキシアル
   キル基又はカルボキシアルキル基で置換されていてもよ
   く、またＣＨ₂はＯ、ＮＨ又はＳで置換されていてもよ
   い）を示し、Ｙは低級アルキル基で置換されていてもよ
   い５〜１０員の窒素原子を少なくとも１個を有する単環
   性又は二環性の複素環基を示す］で表される化合物又は
   その製薬学上許容される塩。
2. 【請求項２】Ａｒがベンゼン環、フラン環、チオフェン
   環、ピロール環、ピリジン環又はピラゾール環である請
   求項１記載の化合物又はその製薬学上許容される塩。
3. 【請求項３】Ｙが低級アルキル基で置換されていてもよ
   いピリジル基、ジヒドロイソインドリル基又はテトラヒ
   ドロイソキノリル基である請求項１記載の化合物又はそ
   の製薬学上許容される塩。れる塩。
4. 【請求項４】Ｑが−（ＣＨ₂）₃−、−（ＣＨ₂）₄−、−
   （ＣＨ₂）₅−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ
   ＨＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｃ≡ＣＣＨ₂−、−ＮＨＣＨ₂
   Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ₂Ｃ≡ＣＣＨ₂ＮＨ−、−ＮＨＣＨ₂Ｃ
   ≡ＣＣＨ₂ＯＣＨ₂−、−ＯＣＨ₂Ｃ≡ＣＣＨ₂ＮＨＣＨ₂
   −（該アルキレン基、アルケニレン基又はアルキニレン
   基中の水素原子はカルボキシル基、アルコキシカルボニ
   ル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシアルキル基
   で置換されていてもよい）である請求項１記載の化合物
   又はその製薬学上許容される塩。
5. 【請求項５】請求項１記載の一般式［Ｉ］で表される化
   合物又はその製薬学上許容される塩を有効成分とする抗
   血液凝固剤。
6. 【請求項６】請求項１記載の一般式［Ｉ］で表される化
   合物又はその製薬学上許容される塩を有効成分とする血
   栓又は塞栓の予防・治療剤。