JPH0665209A - イミダゾリル置換フエニルプロピオン酸および桂皮酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下式のイシダゾリル置換フェニルプロピオン
酸および桂皮酸誘導体。 〔式中、ＡはＣ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキ
ル等；Ｂは水素、ハロゲン、Ｃ_１−５パーフルオロアル
キル；Ｄは基−ＣＨ_２ＯＲ^３、基−ＣＯ−Ｒ^４；Ｒ^１は
水素、ハロゲン、ＮＯ_２，ＯＨ，ＣＦ_３，ＣＨ_３Ｏ，Ｃ
_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ＣＮ，ＣＯＯ
Ｈ，Ｃ_１−６アルコキシカルボニル；Ｒ^２はＣＯＯＨ，
Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｎ_３，１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル等；Ｘは基−ＣＨ（Ｒ^５）−ＣＨ_２−，
基−Ｃ（Ｒ^５）＝ＣＨ−；Ｒ^３はＨ，Ｃ_１−８アルキ
ル；Ｒ^４はＨ，ＯＨ，Ｃ_１−８アルコキシ；Ｒ^５はＣ
_３−８シクロアルキル等；である〕 【効果】 薬物における活性化合物として、とくに動脈
高血圧症およびアテローム性動脈硬化症の処置のために
有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、イミダゾリル置換フェニルプロ
ピオン酸および桂皮酸誘導体、それらの製造方法および
薬物、とくに低血圧剤（ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ ａｇ
ｅｎｔ）および抗アテローム性動脈硬化剤（ａｎｔｉａ
ｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ ａｇｅｎｔ）における
それらの使用に関する。

【０００２】レニン、すなわち、タンパク質分解酵素は
デカプチドのアンギオテンシンＩをｉｎ ｖｉｖｏでア
ンギオテンシノゲンから排除し、そしてアンギオテンシ
ンＩは引き続いて肺、腎臓または他の組織の中で分解し
て高血圧性オクタペプチドのアンギオテンシンＩＩにな
ることは知られている。アンギオテンシンＩＩの種々の
作用、例えば、腎臓におけるＮａ⁺の保持、副腎におけ
るアルドステロンの解放および交感神経系の緊張の増加
は血圧増加の意味において相乗的に作用する。そのう
え、アンギオテンシンＩＩは細胞、例えば、心筋細胞お
よび平滑筋細胞の成長および増殖を促進する性質を有
し、これらの細胞は種々の病気状態（例えば、高血圧
症、アテローム性動脈硬化症および心不全）において増
加した速度で成長および増殖する。

【０００３】レニンの活性の阻害に加えて、レニン−ア
ンギオテンシン系（ＲＡＳ）における関与のための可能
な出発点はアンギオテンシン転化系（ＡＣＥ）の活性の
阻害およびアンギオテンシンＩＩの応答のブロックであ
る。

【０００４】さらに、アンギオテンシンＩＩ阻害作用を
有するイミダゾール誘導体はＷＯ９１／００−２８１−
Ａ、ＷＯ９１／００−２７７−Ａ、欧州特許（ＥＰ）第
２５３，３１０号および欧州特許（ＥＰ）第３２４，３
７７号に開示されている。

【０００５】本発明は、一般式（Ｉ）

【０００６】

【化６】

【０００７】式中、Ａは各々８個までの炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニル
であるか、あるいは３〜８個の炭素原子を有するシクロ
アルキルであり、Ｂは水素、ハロゲンまたは５個までの
炭素原子を有するパーフルオロアルキルであり、Ｄは式

【０００８】

【化７】−ＣＨ₂ＯＲ³または−ＣＯ−Ｒ⁴ の基であり、ここでＲ³水素または８個までの炭素原子
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであり、Ｒ
⁴は水素、ヒドロキシルまたは８個までの炭素原子を有
する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシであり、Ｘは
式

【０００９】

【化８】 の基であり、ここでＲ⁵は３〜８個の炭素原子を有する
シクロアルキルであるか、あるいはフェニルであるか、
あるいはフェニルまたは３〜８個の炭素原子を有するシ
クロアルキルにより置換されていてもよい、８個までの
炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルで
あり、Ｒ¹は水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、各々が６
個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキル、アルコキシまたはアルコキシカルボニル、シア
ノまたはカルボキシルであり、Ｒ²はカルボキシル、８
個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルコキシカルボニル、またはアジドであるか、あるいは
式−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＣＯ−ＮＲ⁸Ｒ⁹または

【００１０】

【化９】

【００１１】の基であり、ここでＲ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸および
Ｒ⁹は同一もしくは相異なり、そして水素、８個までの
炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、
ベンジルまたはフェニルであるか、あるいはＲ⁶および
Ｒ⁸は前述の意味を有し、そしてＲ⁷および／またはＲ⁹
は式−ＳＯ₂Ｒ¹¹または−ＣＯ−Ｒ¹²の基であり、ここ
でＲ¹¹はトリフルオロメチルまたは８個までの炭素原子
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであり、前
記アルキルはフェニルにより置換されていてもよく、前
記フェニルはさらに６個までの炭素原子を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換されることがで
き、あるいはＲ¹¹は６個までの炭素原子を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換されていてもよ
いフェニルであり、Ｒ¹²は８個までの炭素原子を有する
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、またはフェニルま
たはベンジルであり、前記フェニルまたはベンジルは６
個までの炭素原子を有するアルキルにより置換されてい
てもよく、あるいはＲ⁸は水素であり、そしてＲ⁹は式

【００１２】

【化１０】

【００１３】の基であり、ここでＲ¹³は水素または６個
までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルであり、そしてＲ¹⁰は水素、６個までの炭素原子を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはトリフ
ェニルメチル基である、のイミダゾリル置換フェニルプ
ロピオン酸および桂皮酸誘導体およびそれらの塩類に関
する。

【００１４】本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、ま
た、それらの塩類の形態で存在することができる。一般
に、有機または無機の塩基または酸との塩類をここで述
べることができる。

【００１５】本発明に関して、生理学的に許容される塩
は好ましい。イミダゾリル置換シクロヘキサン誘導体の
生理学的に許容される塩は、本発明による物質と鉱酸、
カルボン酸またはスルホン酸との塩類であることができ
る。とくに好ましい塩類は、例えば、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタ
レンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石
酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸殿
塩類である。

【００１６】生理学的に許容される塩は、また、遊離カ
ルボキシル基を有する本発明による化合物の金属または
アンモニウム塩類であることができる。とくに好ましい
ものは、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム
またはカルシウムの塩類、およびまた、アンモニア、ま
たは有機アミン、例えば、エチルアミン、ジエチルアミ
ンまたはトリエチルアミン、ジエタノールアミン、ジシ
クロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アル
ギニン、リジンまたはエチレンジアミンから誘導体され
たアンモニウム塩類である。

【００１７】本発明による化合物は、像および鏡像とし
て挙動する（対掌体）か、あるいは像および鏡像として
挙動しない（ジアステレオマー）立体異性体の形態で存
在することができる。本発明は対掌体またはジアステレ
オマーの両者に関し、そしてそれらのそれぞれの混合物
に関する。ジアステレオマーに似て、ラセミ体の形態は
既知の方法で立体異性体的に均一な構成成分に分割する
ことができる〔参照、Ｅ．Ｌ．エリエル（Ｅｌｉｅ
ｌ）、炭素化合物の立体化学（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ
ｓ）、マクグロー・ヒル（ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ）、
１９６２〕。

【００１８】前述の定義に関してヒドロキシル保護基
は、一般に、次の系列の保護基を表す：トリメチルシリ
ル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−
ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、
トリメチルシリルエトキシカルボニル、ベンジル、ベン
ジル、トリフェニルメチル（トリチル）、モノメトキシ
トリチル（ＭＭＴｒ）、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ
ｒ）、ベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジ
ル、４−ニトロベンジル、２−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔ−
ブトキシカルボニル、４−メトキシベンジル、４−メト
キシベンジルオキシカルボニル、ホルミル、アセチル、
トリクロロアセチル、２，２，−トリクロロエトキシカ
ルボニル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジメ
トキシベンジルオキシカルボニル、メトキシメチル、メ
チルチオメチル、メトキシエトキシメチル、〔２−（ト
リメチルシリル）エトキシ〕メチル、２−（メチルチオ
メトキシ）エトキシカルボニル、テトラヒドロピラニ
ル、ベンゾイル、４−メチルベンゾイル、４−ニトロベ
ンゾイル、４−フルオロベンゾイル、４−クロロベンゾ
イル、または４−メトキシベンゾイル。アセチルは好ま
しい。

【００１９】一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、各記号
が次の意味を有するものおよびそれらの塩類である：Ａ
が各々６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルまたはアルケニルであるか、あるいはシ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシルまたはシクロヘプチルであり、Ｂが水素、フッ
素、塩素、臭素または４個までの炭素原子を有するパー
フルオロアルキルであり、Ｄが式−ＣＨ₂ＯＲ³または−
ＣＯ−Ｒ⁴の基であり、ここでＲ³は水素または６個まで
の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
であり、Ｒ⁴は水素、ヒドロキシルまたは６個までの炭
素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシで
あり、Ｘが式

【００２０】

【化１１】 の基であり、ここでＲ⁵はシクロプロピル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはフェニル
であるか、あるいはフェニル、シクロプロピル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルにより
置換されていてもよい、６個までの炭素原子を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであり、Ｒ¹が水素、
フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、カルボキシ
ル、各々が４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキル、アルコキシまたはアルコキシカル
ボニルであり、Ｒ²がカルボキシル、６個までの炭素原
子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボ
ニル、またはアジドであるか、あるいは式−ＮＲ⁶Ｒ⁷、
−ＣＯ−ＮＲ⁸Ｒ⁹または

【００２１】

【化１２】

【００２２】の基であり、ここでＲ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸および
Ｒ⁹は同一もしくは相異なり、そして水素、６個までの
炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、
ベンジルまたはフェニルであるか、あるいはＲ⁶および
Ｒ⁸は前述の意味を有し、そしてＲ⁷および／またはＲ⁹
は式−ＳＯ₂Ｒ¹¹または−ＣＯ−Ｒ¹²の基であり、ここ
でＲ¹¹はトリフルオロメチルまたは６個までの炭素原子
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであり、前
記アルキルはフェニルにより置換されていてもよく、前
記フェニルはさらに４個までの炭素原子を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換されることがで
き、あるいはＲ¹¹は４個までの炭素原子を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換されていてもよ
いフェニルであり、Ｒ¹²は６個までの炭素原子を有する
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、またはフェニル、
ベンジルまたはトリルであり、あるいはＲ⁸は水素であ
り、そしてＲ⁹は式

【００２３】

【化１３】

【００２４】の基であり、ここでＲ¹³は水素または４個
までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルであり、そしてＲ¹⁰は水素、４個までの炭素原子を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはトリフ
ェニルメチル基である。

【００２５】一般式（Ｉ）のとくに好ましい化合物は、
各記号が次の意味を有するものおよびそれらの塩類であ
る：Ａが各々４個までの炭素原子を有する直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルまたはアルケニルであるか、ある
いはシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキ
シルであり、Ｂが水素、フッ素、塩素または２個までの
炭素原子を有するパーフルオロアルキルであり、Ｄが式
−ＣＨ₂ＯＲ³または−ＣＯ−Ｒ⁴の基であり、ここでＲ³
は水素または４個までの炭素原子を有する直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルであり、Ｒ⁴は水素、ヒドロキシ
ルまたは４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルコキシであり、Ｘが式

【００２６】

【化１４】 の基であり、ここでＲ⁵はシクロペンチル、シクロヘキ
シルまたはフェニルであるか、あるいはフェニル、シク
ロペンチルまたはシクロヘキシルにより置換されていて
もよい、４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルであり、Ｒ¹が水素、フッ素、塩素、
臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまた
はメチルであり、Ｒ²がカルボキシル、４個までの炭素
原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカル
ボニルまたはアジドであるか、あるいは式−ＮＲ⁶Ｒ⁷、
−ＣＯ−ＮＲ⁸Ｒ⁹または

【００２７】

【化１５】

【００２８】の基であり、ここでＲ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸および
Ｒ⁹は同一もしくは相異なり、そして水素、４個までの
炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、
ベンジルまたはフェニルであるか、あるいはＲ⁶および
Ｒ⁸は前述の意味を有し、そしてＲ⁷および／またはＲ⁹
は式−ＳＯ₂Ｒ¹¹または−ＣＯ−Ｒ¹²の基であり、ここ
でＲ¹¹はトリフルオロメチルまたは４個までの炭素原子
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであり、前
記アルキルはフェニルまたはトリルにより置換されてい
てもよく、あるいはＲ¹¹はフェニルまたはトリルであ
り、Ｒ¹²は４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキル、またはフェニル、ベンジルまたは
トリルであり、あるいはＲ⁸は水素であり、そしてＲ⁹は
式

【００２９】

【化１６】

【００３０】の基であり、ここでＲ¹³は水素、メチルま
たはエチルであり、そしてＲ¹⁰は水素、メチルまたはト
リフェニルメチル基である。

【００３１】一般式（ＩＩ）

【００３２】

【化１７】

【００３３】式中、Ｒ¹およびＸは前述の意味を有し、
Ｔは典型的な離脱性基、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、
トシレートまたはメシレート、好ましくは臭素であり、
そしてＹは直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₄）アル
コキシカルボニルまたはトリフェニルメチル−テトラゾ
ル−１−イル基である、の化合物を、まず、一般式（Ｉ
ＩＩ）

【００３４】

【化１８】

【００３５】式中、Ａ、ＢおよびＤは前述の意味を有す
る、のイミダゾ−ルと、不活性溶媒中で、適当ならば塩
基の存在下にかつ適当ならば保護ガス雰囲気下に反応さ
せて、一般式（ＩＶ）

【００３６】

【化１９】

【００３７】式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ¹およびＸおよ
びＹは前述の意味を有する、の化合物を生成せしめ、そ
して酸（Ｒ²＝ＣＯ₂Ｈ）の場合において、エステルを加
水分解し、そしてアミン、アミドおよびスルホンアミド
の場合において、一般式（Ｖ）

【００３８】

【化２０】Ｈ−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵ （Ｖ） 式中、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵はＲ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹の意味
のそれぞれの範囲を有する、の化合物と、適当ならば塩
基および／または補助剤、例えば、脱水剤の存在下に反
応させ、そして遊離テトラゾールの場合において、トリ
チル基を酸、好ましくはトリフルオロ酢酸または塩酸で
ジオキサン中において除去し、そして適当ならば置換基
Ａ、Ｂ、ＤおよびＲ¹を慣用の方法により、例えば、還
元、酸化、アルキル化または加水分解により導入する
か、あるいは他の基に変え、そして適当ならば異性体を
分割し、そして塩類を製造する場合において、適当な酸
または塩基と反応させ、そしてエステルの場合におい
て、活性化されたカルボン酸から出発して、適当なアル
コキシドと反応させることを特徴とする、本発明による
一般式（Ｉ）の化合物の製造方法がさらに発見された。

【００３９】本発明による方法は、例えば、次の反応の
概要により例示することができる：

【００４０】

【化２１】

【００４１】この方法のために適当な溶媒は、反応条件
下に変化しない普通の有機溶媒である。これらは好まし
くは次のものを包含する：エーテル、例えば、ジエチル
エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコー
ルジメチルエーテル、または炭化水素、例えば、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンま
たは鉱油留分、またはハロゲノ炭化水素、例えば、ジク
ロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、
ジクロロエチレン、トリクロロエチレンまたはクロロベ
ンゼン、または酢酸エチル、トリエチルアミン、ピリジ
ン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘ
キサメチルホスホルアミド、アセトニトリル、アセトン
またはニトロメタン。また、述べた溶媒の混合物を使用
することができる。ジメチルホルムアミドおよびテトラ
ヒドロフランは好ましい。

【００４２】本発明による方法に使用することができる
塩基は、一般に、無機または有機の塩基である。これら
は好ましくは次のものを包含する：アルカリ金属水酸化
物、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、
アルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化バリウム、
アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭
酸カリウム、アルカリ土類金属炭酸、例えば、炭酸カル
シウム、またはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の
アルコキシド、例えば、ナトリウムメトキシドまたはカ
リウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウ
ムエトキシドまたはカリウムｔ−ブトキシド、または有
機アミン（トリアルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）アミン）、例え
ば、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン
（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．
０〕ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、ジアミ
ノピリジン、メチルピペリジンまたはモルホリン。ま
た、塩基としてアルカリ金属、例えば、ナトリウムまた
はそれらの水素化物、例えば、水素化ナトリウムを使用
することができる。水素化ナトリウム、炭酸カリウム、
トリエチルアミン、ピリジンおよびカリウムｔ−ブトキ
シドは好ましい。

【００４３】一般に、塩基は、式（ＩＩＩ）の化合物の
１モルに関して、０．０５モル〜１０モル、好ましい１
モル〜２モルの量で使用する。

【００４４】本発明による方法は一般に−３０℃〜＋１
００℃、好ましくは−１０℃〜＋６０℃の温度範囲にお
いて実施する。

【００４５】本発明による方法は、一般に、常圧で実施
する。しかしながら、高圧下にまたは減圧下に（例え
ば、０．５〜５バールの範囲において）実施することが
できる。

【００４６】加水分解のために適当な塩基は普通の無機
塩基である。これらは好ましくは次のものを包含する：
アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、例え
ば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ムまたは水酸化バリウム、あるいはアルカリ金属炭酸
塩、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムまたは
炭酸水素ナトリウム、あるいはアルカリ金属アルコキシ
ド、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシドまたは
水酸化カリウム。水酸化リチウム、水酸化ナトリウムま
たは水酸化カリウムは使用のためにとくに好ましい。

【００４７】加水分解のために適当な溶媒は、水または
加水分解のために普通の有機溶媒である。これらは好ま
しくは次のものを包含する：アルコール、例えば、メタ
ノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノー
ル、ブタノールまたはｔ−ブタノール、またはエーテ
ル、例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン、ま
たはジメチルホルムアミド、またはジメチルスルホキシ
ド。アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プ
ロパノールまたはイソプロパノールは使用のためにとく
に好ましい。また、述べた溶媒の混合物を使用すること
ができる。

【００４８】加水分解は好ましくは酸、例えば、トリフ
ルオロ酢酸、酢酸、塩酸、ジオキサン中の塩酸、臭化水
素酸、メタンスルホン酸、硫酸または過塩素酸を使用し
て実施する。トリフルオロ酢酸または実施中の塩酸はと
くに好ましい。

【００４９】加水分解は一般に０℃〜＋１００℃、好ま
しくは＋２０℃〜＋８０℃において実施する。

【００５０】一般に、加水分解は常圧で実施する。しか
しながら、高圧下にまたは減圧下に（例えば、０．５〜
５バールの範囲において）実施することができる。

【００５１】加水分解を実施するとき、塩基は一般にエ
ステルの１モル当たり１〜３モル、好ましくは１〜１．
５モルの量で使用する。モル量の反応成分を使用するこ
とがとくに好ましい。

【００５２】この反応を実施するとき、本発明による化
合物のカルボキシレートは単離することができる中間体
として第１工程において形成する。本発明による酸は、
カルボキシレートを普通の無機酸で処理することによっ
て得られる。これらは好ましくは次のものを包含する：
酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸またはト
リフルオロ酢酸。この場合において、カルボン酸の調製
において、カルボキシレートを単離しないで第２工程に
おいて加水分解からの塩基性反応混合物を酸性化するこ
とは有利であることが証明された。次いで酸を慣用方法
において単離することができる。

【００５３】一般式（ＩＶ）の化合物から出発するアミ
ド化およびスルホアミド化は、一般に、前述の溶媒の１
つ、好ましくはテトラヒドロフランまたはジクロロメタ
ン中で実施する。

【００５４】アミド化およびスルホアミド化は、一般式
（ＩＶ）の化合物から出発して、必要に応じて、酸ハラ
イドまたは混合無水物の活性化段階を経て起こすことが
でき、酸ハライドまたは混合無水物は塩化チオニル、三
塩化リン、五塩化リン、三臭化リン、塩化オキサリルま
たはメタンスルホニルクロライドとの反応により適当な
酸から調製することができる。

【００５５】アミド化およびスルホアミド化は、一般
に、−５０℃〜＋８０℃、好ましくは−３０℃〜＋２０
℃の温度範囲および常圧において実施する。

【００５６】前述の塩基に加えて適当な塩基は、好まし
くはトリエチルアミンおよび／または（ジメチルアミ
ノ）ピリジン、ＤＢＵまたはＤＡＢＣＯである。

【００５７】塩基は、一般式（Ｖ）の化合物の１モルに
関して、０．５モル〜１０モル、好ましくは１モル〜５
モルの量で使用する。

【００５８】アミド化またはスルホアミド化に使用する
ことができる酸結合剤は、アルカリ金属またはアルカリ
土類金属の炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化
物、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、
または有機塩基、例えば、ピリジン、トリエチルアミン
またはＮ−メチルピペリジン、または２環式アミジン、
例えば、１，５−ジアザビシクロ〔３．４．０〕ノン−
５−エン（ＤＢＮ）または１，５−ジアザビシクロ
〔３．４．０〕ウンデク−５−エン（ＤＢＵ）である。
トリエチルアミンは好ましい。

【００５９】適当な脱水試薬はカーボジイミド、例え
ば、ジイソプロピルカーボジイミド、ジシクロヘキシル
カーボジイミドまたはＮ−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−Ｎ’−エチルカーボジイミド塩酸塩またはカルボ
ニル化合物、例えば、カルボニルジイミダゾールまたは
１，２−オキサゾリウム化合物、例えば、２−エチル−
５−フェニル−１，２−オキサゾリウム−３−スルホネ
ートまたはプロパンホスホン酸無水物またはイソブチル
クロロホルメートまたはベンゾトリアゾリルオキシ−ト
リス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロ
ホスフェートまたはジフェニルホスホルアミデートまた
はメタンスルホニルクロライドであり、適当ならば塩
基、例えば、トリエチルアミンまたはＮ−エチルモルホ
リンまたはＮ−メチルピペリジンまたはジシクロヘキシ
ルカーボジイミドおよびＮ−ヒドロキシスクシンイミド
が存在する〔参照、Ｊ．Ｃ．Ｓｈｅｅｈａｎ、Ｓ．Ｌ．
Ｌｅｄｉｓ、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル
・ソサイアティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、
９５、８７５、１９７３）；Ｆ．Ｆ．Ｆｒｅｅｍａｎ
ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー
（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、２２５：５０７（１９
８２）およびＮ．Ｂ．Ｂｅｎｔｏｎ、Ｋ．Ｋｌｕｒｏｄ
ａ、Ｉｎｔ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔ．Ｒｅｓ．１３、４０
３（１９７９）、１７１８７（１９８１）〕。

【００６０】酸結合剤および脱水試薬は、一般に、対応
するカルボン酸の１モル当たり、０．５〜３モル、好ま
しくは１〜１．５モルの量で使用する。

【００６１】置換基Ａ、Ｂ、ＤおよびＲ¹の前述の誘導
化は、一般に、文献から既知の方法に従い実施し、ここ
で、例えば、アルデヒドまたはアルコキシカルボニル化
合物のアルコールへの還元（ａ）、二重結合の還元
（ｂ）およびアルキル化（ｃ）を次により説明する： ａ）アルコキシカルボニル化合物またはアルデヒドの対
応するアルコールへの還元は、一般に、水素化物、例え
ば、水素化リチウムアルミニウムまたはホウ水素化ナト
リウム、好ましくは水素化リチウムアルミニウムを使用
して不活性溶媒、例えば、エーテル、炭化水素またはア
ルコールまたはそれらの混合物、好ましくはエーテル、
例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは
ジオキサン、またはアルコール、例えば、エタノールの
中で、アルデヒドの場合において好ましくはエタノール
中でホウ水素化ナトリウムを使用して、０℃〜＋１５０
℃、好ましくは＋２０℃〜＋１００℃の温度範囲におい
て、常圧で実施する。

【００６２】二重結合の還元は、一般に、触媒、例え
ば、白金または白金酸化物、ロジウム、ルテニウム、ク
ロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム、パラ
ジウム担持動物炭素の存在下に、好ましくはパラジウム
担持動物炭素を使用して、０℃〜＋１５０℃、＋２５℃
〜＋１００℃の温度において実施する。

【００６３】ｂ）水素化のために適当な溶媒は、プロト
ン性溶媒、例えば、メタノール、エタノールおよび／ま
たは非プロトン性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、
トルエン、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、ジオ
キサンまたは酢酸エチルである。

【００６４】ｃ）アルキル化は、一般に、前述の溶媒の
１つの中で、アルキル化剤、例えば、（Ｃ₁−Ｃ₈）−ア
ルキルハライド、スルホン酸エステルまたは置換もしく
は非置換の（Ｃ₁−Ｃ₆）−ジアルキルまたは（Ｃ₁−Ｃ
₁₀）−ジアリールスルホネート、好ましくはヨウ化メチ
ル、ｐ−トルエンスルホン酸エステルまたは硫酸ジメチ
ルを使用して実施する。

【００６５】一般式（ＩＩ）のシクロヘキサン化合物
は、新規でありそして、基Ｘが

【００６６】

【化２２】 である場合、まず、一般式（ＶＩ）

【００６７】

【化２３】

【００６８】式中、Ｒ¹およびＲ⁵は前述の意味を有す
る、の化合物を、慣用の方法に従い、好ましくは前述の
溶媒の１つ、好ましくはトルエン中で水素化ナトリウム
を使用して還元し、引き続いてエステル化して、一般式
（ＶＩＩ）

【００６９】

【化２４】

【００７０】式中、Ｒ¹、Ｒ⁵およびＹは前述の意味を有
する、の化合物に転化し、第２工程において、メチル基
の臭素化を、適当ならば触媒の存在下に実施し、そして
Ｘが

【００７１】

【化２５】 基である場合において、一般式（ＶＩＩ）の化合物を慣
用の方法に従い還元するか、あるいはまず一般式（Ｖ
Ｉ）の化合物をグリニヤール反応において、例えば、
（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルマグネシウムハライド、好まし
くはブロミドを使用して還元し、そして基Ｒ²を同時に
導入し、次いで臭素化を前述したように実施し、そして
適当ならば置換基Ｒ¹を一般式（ＶＩ）または（ＶＩ
Ｉ）の段階において変更することによって製造すること
ができる。

【００７２】この還元は水素により水中であるいは不活
性有機溶媒、例えば、アルコール、エーテル、またはハ
ロゲノ炭化水素、またはそれらの混合物の中で、触媒、
例えば、ラネーニッケル、パラジウム、パラジウム担持
動物炭素、または白金を使用するか、あるいは不活性溶
媒の中で水素化物を使用して、適当ならば触媒の存在下
に実施する。

【００７３】二重結合の還元は、０℃〜＋４０℃の温度
範囲において、好ましくは＋２０℃において１バールの
圧力下に実施する。

【００７４】エステル化は前述の溶媒の１つ、好ましく
はトルエンおよびテトラヒドロフランの中で、既に記載
した対応するカルボン酸を前以て活性化した後、好まし
くは塩化カルボニルを経て、実施し、引き続いて対応す
るアルコキシドと、０℃〜＋６０℃、好ましくは＋１０
℃〜＋３５℃の温度範囲において常圧で反応させる。ハ
ロゲン化マグネシウム基の除去は、グリニヤール反応に
ついて慣用方法により塩化アンモニウム溶液を使用して
実施する〔参照、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、アドバンスド・オー
ガニック・ケミストリー（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａ
ｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第２版、ｐ．８６
３〕。

【００７５】臭素化は一般に＋４０℃〜１００℃、好ま
しくは＋６０℃〜＋９０℃の温度範囲において常圧で実
施する。それは前述の溶媒の１つの中で、好ましくは四
塩化炭素を使用して、かつＮ−ブロモスクシンイミドを
使用して実施する。

【００７６】臭素化のために適当な開始剤（触媒）は、
例えば、アゾビスイソブチロニトリルまたはジベンゾイ
ルパーオキシド、好ましくはアゾビスイソブチロニトリ
ルであり、開始剤は一般式（ＶＩ）の化合物の１モルに
関して０．０１モル〜０．１モル、好ましくは０．０１
モル〜０．０５モルの量で使用する。 一般式（ＶＩ）
の化合物は主として既知であるか、あるいは普通の方法
により調製することができる。

【００７７】式（ＶＩＩＩ）の化合物は新規でありそし
て、例えば、前述したようにして、調製することができ
る。

【００７８】一般式（ＩＩＩ）の化合物はそれ自体既知
であるか、あるいは慣用方法により調製することができ
る〔参照、例えば、ベイルステイン（Ｂｅｉｌｓｔｅｉ
ｎ）２５、１６３；２３、４５；米国特許第４，３５
５，０４０号〕。

【００７９】式（ＩＶ）の化合物は新規でありそして、
例えば、前述したようにして、調製することができる。

【００８０】一般式（Ｖ）のアミンはそれ自体既知であ
るか、あるいは慣用方法により調製することができる
〔参照、例えば、ベイルステイン（Ｂｅｉｌｓｔｅｉ
ｎ）１１／１０４、Ｒ．Ｖ．Ｖｉｔｚｇｅｒｔ、Ｕｓｐ
ｅｋｈｉ、キミイ（Ｋｈｉｍｉｉ）３２、３（１９６
３）；ラッシア・ケミカル・リビュー（Ｒｕｓｓｉａｎ
Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．）３２、１（１９６９）；ベイル
ステイン（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ）４、８７〕。

【００８１】本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、予
測不可能な、有用な薬理学的作用のスペクトルを示す。

【００８２】本発明による化合物は、アンギオテンシＩ
Ｉのレセプタへの結合を競争的に阻止するので、特異的
Ａ ＩＩ拮抗作用を有する。それらはアンギオテンシＩ
Ｉの脈管収縮およびアルドステロン分泌刺激作用を阻害
する。そのうえ、それらは平滑筋細胞の増殖を阻止す
る。

【００８３】したがって、それらは動脈の高血圧症およ
びアテローム性動脈硬化症の処置のための薬物において
使用することができる。そのうえ、冠状心臓疾患、心不
全、大脳機能の疾患、虚血性脳疾患、末梢循環疾患、腎
臓および副腎の機能疾患、気道の気管支痙攣および脈管
疾患、ナトリウム保持および浮腫の処置に使用すること
ができる。

【００８４】作用薬により誘発される収縮の抑制の研究 いずれかの性のウサギを頭の背後への一撃により気絶さ
せそして採血するか、あるいはある場合においてネブタ
ール（約６０〜８０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．）で麻酔しそ
して胸郭を開くことによって殺す。胸郭の大動脈を取り
出し、付着する結合組織を除去し、輪のセグメントを幅
１．５ｍｍに分割し、そして次の組成の３７℃に温度コ
ントロールした５％の二酸化炭素９５％の酸素を通気し
たクレブス−ヘンセレイト（Ｋｒｅｓｂｓ−Ｈｅｎｓｅ
ｌｅｉｔ）栄養溶液を含有する１０ｍｌの器官の浴の中
に約３．５ｇの初期の負荷の下で個々に移す：１１９ｍ
Ｍ／ｌのＮａＣｌ；２．５ｍＭ／ｌのＣａＣｌ₂×２Ｈ₂
Ｏ；１．２ｍＭ／ｌのＫＨ₂ＰＯ₄；１０ｍＭ／ｌのグル
コース；４．８ｍＭ／ｌのＫＣｌ；１．４ｍＭ／ｌのＭ
ｇＳＯ_４×７Ｈ₂Ｏおよび２５ｍＭ／ｌのＮａＨＣＯ₃。

【００８５】収縮は等長的にスタタム（Ｓｔａｔｈａ
ｍ）ＵＣ２細胞により架橋増幅器（Ｍｕｅｌｈｅｉｍま
たはＤＳＭ Ａａｌｅｎ）により決定し、Ａ／Ｄコンバ
ーター（Ｓｙｓｔｅｍ ５７０、Ｋｅｉｔｈｌｅｙ Ｍ
ｕｎｉｃｈ）によりディジタル化し、そして評価する。
作用薬投与−応答曲線（ＤＲＣ）を毎時プロットする。
各ＤＲＣで、３または４の個々の濃度のものを浴に４分
の間隔で適用する。ＤＲＣの完結および引き続く洗浄サ
イクル（前述の栄養溶液を使用して、約５秒／分の間各
場合において１６回）後、２８分の静止またはインキュ
ベーションの相を実施し、その過程において、収縮は概
して開始の値に再び到達する。

【００８６】通常の場合において第３のＤＣＲの高さ
を、それ以上の実験において研究すべき被検物質の評価
のために、参照量として使用し、この物質を浴に次のＤ
ＲＣで各場合においてインキュベーション時間の開始に
おいて増加する投与量で適用する。各大動脈の輪をこの
場合において常に１日中同一作用薬で刺激する。

【００８７】作用薬およびそれらの標準濃度（投与体積／個々の投与量＝１００μｌ） ： ＫＣｌ ２２．７；３２．７；４２．７；５２．７ ｍＭ／ｌ １−ノルアドレナリン ３×１０^-9；３×１０^-8；３×１０^-7；３×１０^-6ｇ／ ｍｌ セロトニン １０^-8；１０^-7；１０^-6；１０^-6；１０^-5 ｇ／ｍｌ Ｂ−ＨＴ ９２０ １０^-7；１０^-6；１０^-5 ｇ／ｍｌ メトキサミン １０^-7；１０^-6；１０^-5 ｇ／ｍｌ アンギオテンシＩＩ ３×１０^-9；３×１０^-8；３×１０^-7 ｇ／ｍｌ ＩＣ_５０（研究すべき物質が５０％の阻止を引き起こす
濃度）を計算するために、この作用は各場合において第
３＝最大より小さい作用薬の濃度に基づく。

【００８８】本発明による化合物は、投与量依存性の方
法でアンギオテンシＩＩにより誘発される分離したウサ
ギの大動脈の収縮を抑制する。カリウムの脱分極または
他の作用薬により誘発される収縮は、高い濃度において
抑制されないか、あるいは弱く抑制されただけであっ
た。

【００８９】

【表１】表Ａ ：ウサギの分離した大動脈の輪の生体外の血管の収縮の阻害 ＡＩＩにより誘発された収縮に対するＩＣ_５０（ｇ／ｍｌ）：実施例Ｎｏ． ： ＩＣ₅₀〔ｎＭ〕 ２０ ３６０ ３０ ５８０ ３１ ３６０ ３５ ６５０アンギオテンシンＩＩ注入ラットについての血圧の測定 体重３００〜３５０ｇの雄のウィスター（Ｗｉｓｔａ
ｒ）ラット（Ｍｏｅｌｌｅｇａａｄ、デンマーク国コペ
ンハーゲン）をチオペンタル（１００ｍｇ／ｍｌ、ｉ．
ｐ．）で麻酔する。気管切開後、血圧測定のためのカテ
ーテルを大腿大動脈の中に挿入し、そしてアンギオテン
シンＩＩ注入のためのカテーテルおよび物質投与のため
のカテーテルを大腿静脈の中に挿入する。神経節遮断薬
のペントリニウム（５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）の投与
後、アンギオテンシンＩＩ注入（０．３μｇ／ｋｇ／
分）を開始する。血圧値が安定なプラトーに到達すると
すぐに、被検物質を０．５％のチロース（Ｔｙｌｏｓ
ｅ）中の懸濁液または溶液として静脈内または経口的に
投与する。物質の作用下の血圧の変化を表に平均値±Ｓ
ＥＭとして示す。

【００９０】意識のある高血圧症のラットにおける抗高
血圧活性の決定 本発明による化合物の経口的抗高血圧活性を、外科的に
誘発した片側の腎動脈の狭窄を有する意識のあるラット
において試験した。これを実施するために、右腎動脈を
内部の幅が０．１８ｍｍの銀クリップで収縮させた。こ
の形態の高血圧において、血漿レニン活性は関与後最初
の６週に増加する。これらの動物の動脈血圧を、無血の
方法で「尾のカフ（ｔａｉｌ ｃｕｆｆ）」を使用して
物質の投与後、規定した時間間隔で測定した。試験すべ
き物質は、胃管によりチロース懸濁液の中に懸濁させた
種々の投与量で胃内に（「経口的に」）投与した。本発
明による化合物は高血圧症のラットの動脈血圧を臨床的
に関係する投与量で減少する。

【００９１】本発明による化合物は、さらに、濃度依存
性方法で放射性アンギオテンシＩＩの特異的結合を抑制
する。

【００９２】本発明による化合物と副腎皮質（ウシ）の
膜分画中のアンギオテンシＩＩレセプタとの相互作用 新しく取り出しそして注意して腺の髄質を除去した、畜
牛の副腎皮質（ＡＣｓ）を、スクロース溶液（０．３２
モル）の中でウルトラ−ツラックス（Ｕｌｔｒａ−Ｔｕ
ｒｒａｘ）（Ｊａｎｋｅ ＆ Ｋｕｎｋｅｌ、Ｓｔａｕ
ｆｅｎ ｉ．Ｂ．）の助けにより粉砕して、粗い膜のホ
モジネートを生成し、そして部分的に２つの濃度の段階
で精製して膜の分画を得る。

【００９３】レセプタの結合の研究はウシのＡＣｓの部
分的に精製した膜の分画について、０．２５ｍｌのアッ
セイ体積で放射性アンギオテンシＩＩを使用して実施
し、この体積はとくに部分的に精製した膜（５０〜８０
μｇ）、³Ｈ−アンギオテンシＩＩ（３〜５ｎＭ）、試
験緩衝液（５０ｍＭのトリス、ｐＨ７．２、５ｍＭのＭ
ｇＣｌ₂、０．２５％のＢＳＡ）および研究すべき物質
を含有する。室温において６０分間インキュベーション
した後、試料の結合しない放射能を湿潤したガラス繊維
のフィルター（ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）ＧＦ／
Ｃ）により分離し、そして結合した放射能を、氷冷した
緩衝液（５０ｍＭのトリス／ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５％
のＰＥＧ６０００）でタンパク質を洗浄した後、シンチ
レーションのカクテルの中で分光光度測定により測定す
る。生データをコンピュータープログラムを使用して分
析してＫ_iおよび／またはＩＣ_５０値を得る（Ｋ_i：ＩＣ
_５０値を使用する放射線について補正する；ＩＣ
_５０値：研究すべき物質がラジオリガンドの全体の結合
の５０％の抑制を引き起こす濃度）。

【００９４】

【表２】 本発明による化合物による平滑筋の細胞の増殖の抑制の
研究 化合物の抗増殖作用を決定するために、中膜の体外移植
組織の技術によりラットの大動脈から得られた平滑筋の
細胞を使用する〔Ｒ．ロス（Ｒｏｓｓ）、ジャーナル・
オブ・セル・バクテリオロジー（Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏ
ｌ．）、５０、１７２、１９７１〕。細胞を適当な培養
皿、概して２４の穴のプレート、の中で接種し、そして
７．５％のＦＣＳおよび７．５％のＮＣＳ、２ｍＭのＬ
−グルタミンおよび１５ｍｌのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４
を含有する培地１９９中で５％のＣＯ₂下に３７℃にお
いて２〜３日間培養する。次いで、細胞を血清の抜き出
しと２〜３日間同期させ、次いで血清または他の因子で
刺激して成長させる。試験化合物を同時に添加する。１
６〜２０時間後、１μＣｉの³Ｈ−チミジンを添加し、
さらに４時間後、細胞のＴＣＡ−沈澱可能なＤＮＡの中
へのこの物質の組み込みを決定する。

【００９５】ＩＣ₅₀値を決定するために、活性化合物の
順次の希釈に基づいて、１％のＦＣＳにより生産される
チミンの組み込みの最大の阻止の半分を引き起こす、活
性化合物の濃度を計算する。

【００９６】

【表３】表Ｃ ：実施例Ｎｏ． ： １０^-6Ｍにおける阻止〔％〕 １８ ９０ ３９ ５９ ４０ ５７ 新規な化合物は、既知の方法において、普通の配合物、
例えば、錠剤、被覆した錠剤、丸剤、顆粒、エアゾー
ル、シロップ剤、乳濁液、懸濁液および溶液に、不活性
の無毒の製剤学的に適当な賦形剤または溶媒を使用して
転化することができる。これに関して、治療学的に活性
な化合物は、各場合において、合計の混合物の約０．５
〜９０重量％の濃度で、すなわち、適応する投与量の範
囲を達成するために十分な量で存在すべきである。

【００９７】配合物は、例えば、活性化合物を溶媒およ
び／または賦形剤で、適当ならば乳化剤および／または
分散剤を使用して調製し、ここで、例えば、希釈剤とし
て水を使用する場合、有機溶媒を必要に応じて補助溶媒
として使用することができる。

【００９８】投与は慣用方法で、好ましくは経口的また
は非経口的に、とくに経舌的または静脈内に実施する。

【００９９】非経口的使用の場合において、活性化合物
の溶液は適当な液体の賦形剤物質とともに使用すること
ができる。

【０１００】一般に、静脈内投与において、約０．００
１〜１ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１〜０．５
ｍｇ／ｋｇ体重の量の活性化合物を投与して有効な結果
を達成することは有利であることが証明され、そして経
口的投与において、投与量は約０．０１〜２０ｍｇ／ｋ
ｇ体重、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であ
る。

【０１０１】これにかかわらず、とくに体重または投与
の道筋のタイプ、薬物に対する個体の挙動、配合の性質
および投与の時点または間隔に依存して、前述の量から
逸脱することが必要なことがある。こうして、ある場合
において、前述の最小量より少ない量で管理することで
十分なことがあるが、他の場合において、前述の上限を
越えなくてはならないことがある。大量の投与の場合に
おいて、これらを１日の過程においていくつかの個々の
投与量に分割することがよいであろう。

【０１０２】ＴＬＣ溶離混合物 Ａ＝石油エーテル：酢酸エチル＝５：１ Ｂ＝ジクロロメタン：メタノール＝５０：１ Ｃ＝石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１ Ｄ＝石油エーテル：酢酸エチル＝２：１ Ｅ＝石油エーテル：酢酸エチル＝１：１ Ｆ＝ジクロロメタン：メタノール＝２０：１ Ｇ＝ジクロロメタン：メタノール＝１０：１ Ｈ＝ジクロロメタン：メタノール＝５：１ Ｉ＝ジクロロメタン：メタノール＝３０：１ Ｊ＝石油エーテル：エーテル＝２０：１ Ｋ＝石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１出発化合物 実施例Ｉ メチル２−シクロペンチル−２−（４−メチルフェニ
ル）アセテート

【０１０３】

【化２６】

【０１０４】０℃において、５．６８ｇ（１８９ミリモ
ル）の水素化ナトリウムの懸濁液（８０％強度、パラフ
ィンで安定化された）を、湿気を排除して２００ｍｌの
ジメチルホルムアミドの中に導入し、そしてこの懸濁液
を撹拌しながら３０．９６ｇ（１８９ミリモル）のメチ
ル２−（４−メチルフェニル）アセテート〔合成：Ｊ．
Ｂ．Ｌａｍｂｅｒｔ、Ｈ．Ｗ．Ｍａｒｋ、およびＥ．
Ｓ．Ｍａｇｙａｒ、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケ
ミカル・ソサイアティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．）、９９、３０５９（１９７７）〕および３００ｍ
ｌのジメチルホルムアミドの中で２８．１０ｇ（１８９
ミリモル）の臭化シクロペンチルとともに滴々処理す
る。この混合物を２０℃において１８時間撹拌し、そし
て溶媒の大部分を真空蒸発させる。粗製混合物を水で取
り、そしてエーテルで数回抽出した。一緒にした有機相
を硫酸ナトリウムで乾燥した後、この混合物を真空濃縮
し、そして４１．０４ｇ（１７７ミリモル）の生成物が
得られる。Ｒｆ＝０．５７（Ｃ）。

【０１０５】実施例ＩＩ メチル２−シクロペンチル−２−（３−メチルフェニ
ル）アセテート

【０１０６】

【化２７】

【０１０７】標題化合物は実施例Ｉにおけるようにして
調製する。Ｒｆ＝０．５６（Ｃ）。 実施例ＩＩＩ ４−（１−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−エチル）
−トルエン

【０１０８】

【化２８】

【０１０９】４０．９８ｇ（１７６ミリモル）の実施例
Ｉからの化合物を４００ｍｌのテトラヒドロフラン中に
溶解し、そして０℃において湿気をは排除して３．３５
ｇ（８８ミリモル）の水素化リチウムアルミニウムで処
理する。この混合物を２０℃において１．５時間撹拌し
そして、出発物質がまだ存在する場合（薄層クロマトグ
ラフィーの検査：Ｃ）、さらに３．３５ｇ（８８ミリモ
ル）の水素化リチウムアルミニウムで処理する。２０℃
において１８時間後、この混合物を注意して加水分解
し、２モルの硫酸で酸性化し、そしてエーテルで数回抽
出し、そして一緒にした有機抽出液を硫酸ナトリウムで
乾燥する。溶媒を真空蒸発すると、３３．７ｇ（１６５
ミリモル）の生成物が得られる。Ｒｆ＝０．１６
（Ｃ）。

【０１１０】実施例ＩＶ ３−（１−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−エチル）
トルエン

【０１１１】

【化２９】

【０１１２】標題化合物は実施例ＩＩＩにおけるように
して調製する。Ｒｆ＝０．１９（Ｃ）。 実施例Ｖ ２−シクロペンチル−２−（４−メチルフェニル）−エ
チルメタノールスルホネート

【０１１３】

【化３０】

【０１１４】２６．２１ｇ（１２８ミリモル）の実施例
ＩＩＩからの化合物をジクロロメタン（２００ｍｌ）の
中に１２．９８ｇ（１２８ミリモル）のトリエチルアミ
ンとともに溶解し、そしてこの混合物を１４．７０ｇ
（１２８ミリモル）のメタンスルホニルクロライドと０
℃において反応させる。この温度において２．５時間
後、この混合物を１モルの硫酸で処理し、相を分離し、
そして有機溶液を各１モルの硫酸、水、水性炭酸水素ナ
トリウム溶液で１回再抽出し、さらに１回水で再抽出す
る。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒
を蒸発させると、２９．７９ｇ（１０５ミリモル）の生
成物が得られる。Ｒｆ＝０．７２（ジクロロメタン）。

【０１１５】実施例ＶＩ ２−シクロペンチル−２−（３−メチルフェニル）エチ
ルメタンスルホネート

【０１１６】

【化３１】

【０１１７】標題化合物は実施例Ｖにおけるようにして
調製する。Ｒｆ＝０．０．７６（ジクロロメタン）。

【０１１８】実施例ＶＩＩ ３−シクロペンチル−３−（４−メチルフェニル）−プ
ロピオニトリル

【０１１９】

【化３２】

【０１２０】１９．６ｇ（６９ミリモル）の実施例Ｖか
らの化合物を、４００ｍｌのジメチルスルホキシドの中
で３．９２ｇ（８３ミリモル）のシアン化ナトリウムと
反応させる。この温度において４５分後、この混合物を
エーテルで希釈し、塩化鉄溶液および水で洗浄し、有機
相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を蒸発させ
る。得られた粗生成物をシリカゲル６０（Ｍｅｒｃｋ、
石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜５０：１）の
クロマトグラフィーにより精製する。Ｒｆ＝０．２３
（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）。

【０１２１】実施例ＶＩＩＩ ３−シクロペンチル−３−（３−メチルフェニル）プロ
ピオニトリル

【０１２２】

【化３３】

【０１２３】標題化合物は実施例ＶＩＩにおけるように
して調製する。Ｒｆ＝０．３３（Ｃ）。

【０１２４】実施例ＩＸ ５−（２−シクロペンチル）−２−（４−メチルフェニ
ル）−エチル）テトラゾール

【０１２５】

【化３４】

【０１２６】１．３６ｇ（６．４ミリモル）の実施例Ｖ
ＩＩからの化合物を、２０ｍｌのジメチルホルムアミド
中で還流温度において、２．０７ｇ（３１．９ミリモ
ル）のアジ化ナトリウムおよび４．３９（３１．９ミリ
モル）のトリエチルアンモニウムクロライドと反応させ
る。１日後反応が完結しない場合（薄層クロマトグラフ
ィーの検査：Ｆ）、さらに１．０４ｇ（１５．９ミリモ
ル）のアジ化ナトリウムおよび２．２０ｇ（１５．９
ｇ）のトリエチルアンモニウムクロライドを添加し、そ
してこの混合物をさらに２４時間還流加熱する。仕上げ
のために、それを１モルの塩酸／エーテル中に注ぎ、有
機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を蒸発させ
る。得られた粗生成物をジクロロメタンとともに撹拌
し、吸引濾過し、そして残留溶媒を真空除去する。収
量：１．１５ｇ（４．５ミリモル）。Ｒｆ＝０．４４
（Ｆ）。

【０１２７】実施例Ｘ ５−（２−シクロペンチル）−２−（３−メチルフェニ
ル）−エチル）−テトラゾール

【０１２８】

【化３５】

【０１２９】標題化合物は実施例ＩＸにおけるようにし
て調製する。Ｒｆ＝０．０．４０（Ｆ）。

【０１３０】実施例ＸＩ ５−（２−シクロペンチル−２−（４−メチルフェニ
ル）−エチル）−２−トリフェニルメチル−テトラゾー
ル

【０１３１】

【化３６】

【０１３２】１．１０ｇ（４．３ミリモル）の実施例Ｉ
Ｘからの化合物を１６ｍｌのジクロロメタン中に溶解
し、そしてこの混合物を２０℃において１．３２ｇ
（４．７ミリモル）のトリフェニルクロロメタンおよび
０．５６ｇ（５．６ミリモル）のトリエチルアミンと反
応させる。６時間後、この混合物を１モルの水性クエン
酸溶液で処理し、そしてエーテルで抽出する。有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥し、そして最後に高真空中で蒸発
させる。収量：２．３ｇ（４．３ミリモル）。Ｒｆ＝
０．７１（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）。

【０１３３】実施例ＸＩＩ ５−（２−シクロペンチル−２−（３−メチルフェニ
ル）−エチル）−２−トリフェニルメチル−テトラゾー
ル

【０１３４】

【化３７】

【０１３５】標題化合物は実施例ＸＩにおけるようにし
て調製する。Ｒｆ＝０．８５（ジクロロメタン）。

【０１３６】実施例ＸＩＩＩ ５−（２−シクロペンチル）−２−（４−ブロモメチル
フェニル）−エチル）−２−トリフェニルメチル−テト
ラゾール

【０１３７】

【化３８】

【０１３８】２．２８ｇ（４．３ミリモル）の実施例Ｘ
Ｉからの化合物を３０ｍｌのジクロロメタン中に溶解
し、そしてこの溶液を０．７７ｇ（４．３ミリモル）の
Ｎ−ブロモスクシンイミドおよび０．１ｇのアゾビスイ
ソブチロニトリルで処理し、そして６時間還流加熱す
る。冷却後、生ずる沈澱を吸引濾過し、濾液を蒸発さ
せ、そして残留物をさらに粗生成物として反応させる。
収量：２．６ｇ（４．２ミリモル）。Ｒｆ＝０．５７
（Ａ）。

【０１３９】表Ｉに示す化合物を実施例ＸＩＩＩにおけ
るようにして調製する：

【０１４０】

【表４】

【０１４１】

【表５】

【０１４２】

【表６】

【０１４３】実施例ＸＸＩ ３−シクロペンチル−３−（４−メチルフェニル）プロ
ピオン酸

【０１４４】

【化３９】

【０１４５】６．１０ｇ（２８．６ミリモル）の実施例
ＶＩＩからの化合物を４０ｍｌのエタノール中に溶解
し、そして６０ｍｌの１モルの水性水酸化ナトリウム溶
液で処理する。この混合物を２日間還流加熱し、冷却
後、２モルの塩酸でｐＨ＝２に調節し、そしてエーテル
で数回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸
発させ、そしてこうして得られた粗生成物をシリカゲル
６０（Ｍｅｒｃｋ、石油エーテル：酢酸エチル＝５：
１、２：１、１：１および最後に１：２）のクロマトグ
ラフィーにより精製する。２．７４ｇ（１１．８ミリモ
ル）の前述の生成物（Ｒｆ＝０．７２／Ｅ）および２．
０３ｇ（８．８ミリモル）の３−シクロペンチル−３−
（４−メチルフェニル）プロピオンアミド（Ｒｆ＝０．
１４／Ｅ）が得られる。

【０１４６】実施例ＸＸＩＩ ３−シクロペンチル−３−（３−メチルフェニル）プロ
ピオン酸

【０１４７】

【化４０】

【０１４８】標題化合物は実施例ＸＸＩにおけるように
して調製する。Ｒｆ＝０．７７（Ｅ）。

【０１４９】実施例ＸＸＩＩＩ ３−シクロペンチル−３−（４−メチルフェニル）プロ
ピオニルクロライド

【０１５０】

【化４１】

【０１５１】４．３４ｇ（１８．７ミリモル）の実施例
ＸＸＩからの化合物を、１００ｍｌのトルエン中で還流
下に、４．９８ｇ（３９．２ミリモル）の塩化オキサリ
ルと反応させる。２時間後、溶媒を過剰量の試薬ととも
に蒸発させ、粗生成物をトルエンの中に取り、そしてこ
の混合物をもう一度蒸発させる。試薬を完全に除去する
ために、この方法を必要に応じて数回蒸発させる。粗生
成物をそれ以上精製しないでさらに反応させる。

【０１５２】実施例ＸＸＩＶ ３−シクロペンチル−３−（３−メチルフェニル）プロ
ピオニルクロライド

【０１５３】

【化４２】

【０１５４】標題化合物は実施例ＸＸＩＩＩにおけるよ
うにして調製する。

【０１５５】実施例ＸＸＶ ｔ−ブチル３−シクロペンチル−３−（４−メチルフェ
ニル）プロピオネート

【０１５６】

【化４３】

【０１５７】実施例ＸＸＩＩＩからの粗生成物を４０ｍ
ｌのテトラヒドロフラン中に溶解し、そして２０℃にお
いて合計２．１ｇ（１８．７ミリモル）のカリウムｔ−
ブトキシドで注意して少しずつ処理する。この混合物を
２時間撹拌し、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液中に注
ぎ、そしてエーテルで抽出する。集めたエーテル相を硫
酸ナトリウムで乾燥し、そして回転蒸発器で濃縮する。
残留溶媒を高真空中で除去する。収量：５．２１ｇ（１
８．１ミリモル）。Ｒｆ＝０．８０（Ａ）。

【０１５８】実施例ＸＸＶＩ ｔ−ブチル３−シクロペンチル−３−（３−メチルフェ
ニル）プロピオネート

【０１５９】

【化４４】

【０１６０】標題化合物は実施例ＸＸＶＩにおけるよう
にして調製する。Ｒｆ＝０．４７（石油エーテル：酢酸
エチル＝２０：１）。

【０１６１】実施例ＸＸＶＩＩ ｔ−ブチル３−（３−メチルフェニル）−３−フェニル
−プロピオネート

【０１６２】

【化４５】

【０１６３】標題化合物は実施例ＸＸＶにおけるように
して調製する。Ｒｆ＝０．６７（Ｃ）。

【０１６４】実施例ＸＸＶＩＩＩ ４−（２−アジド−１−シクロペンチル−エチル）−ト
ルエン

【０１６５】

【化４６】

【０１６６】５００ｍｇ（１．８ミリモル）の塩化エチ
レンＶからの化合物を１０ｍｌのジメチルスルホキシド
中に溶解し、そして９０℃において１４０ｍｇ（２．１
ミリモル）のアジ化ナトリウムと反応させる。１．５時
間後、この混合物を１５０ｍｌのエーテルおよび１５０
ｍｌの水の中に取り、そして数回再抽出する。有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させる。収量：３
７０ｍｇ（１．６ミリモル）。Ｒｆ＝０．６９（石油エ
ーテル：酢酸エチル＝２０：１）。

【０１６７】実施例ＸＸＩＸ ｔ−ブチル（Ｅ，Ｅ）−３−（４−メチルフェニル）−
３−フェニル−プロピオネート

【０１６８】

【化４７】

【０１６９】２０．０ｇ（１０２ミリモル）の４−メチ
ルベンゾフェノン（アルドリッヒ〔Ａｌｄｒｉｃｈ〕か
ら商業的に入手可能）を２００ｍｌのトルエン中に溶解
し、そしてこの溶液を６．９５ｇ（２３１ミリモル）の
水素化ナトリウム（８０％強度、パラフィンで安定化し
た）で処理し、そして撹拌しながら８０℃に加熱する。
１１２ｇ（９６４ミリモル）の酢酸ｔ−ブチル（アルド
リッヒから商業的に入手可能）および１３．７３ｇ（１
８５ミリモル）のｔ−ブタノールの混合物をこの温度に
おいて滴々添加し、次いで反応混合物９０℃において３
０時間撹拌する。冷却後、２００ｍｌの飽和水性炭酸水
素ナトリウム溶液を添加し、そしてこの混合物をエーテ
ルで数回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、
そして蒸発させる。粗生成物をシリカゲル６０（Ｍｅｒ
ｃｋ、石油エーテル：ジクロロメタン＝１０：１）溶離
混合物Ｃ）のクロマトグラフィーにより精製する。収
量：２４．９ｇ（８５ミリモル）。Ｒｆ＝０．６７
（Ｃ）。

【０１７０】実施例ＸＸＸ ｔ−ブチル３−（４−メチルフェニル）−３−フェニル
−プロピオネート

【０１７１】

【化４８】

【０１７２】６．０ｇ（２０．５ミリモル）の実施例Ｘ
ＸＩＸからの化合物を２００ｍｌのメタノール中に溶解
し、そしてこの混合物を２０℃において５．０ｇ（２０
５ミリモル）のマグネシウム削り屑と反応させる。３時
間後、沈澱を吸引濾過し、濾液を蒸発させ、残留物を水
で取り、そしてこの混合物をエーテルで抽出する。有機
相を硫酸ナトリウムで乾燥する。収量：５．８ｇ（１
９．６ミリモル）。Ｒｆ＝０．８１（Ｃ）。

【０１７３】実施例ＸＸＸＩ Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（３−メチルフェニル）−３−
フェニル−プロピオンアミド

【０１７４】

【化４９】

【０１７５】標題化合物は実施例ＸＸＸにおけるように
して調製する。Ｒｆ＝０．６５（Ｅ）。

【０１７６】実施例ＸＸＸＩＩおよびＸＸＸＩＩＩ Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−ヒドロキシ−３−（３−メチル
フェニル）−３−フェニル−プロピオンアミド（ＸＸＸ
ＩＩ）および（Ｅ，Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（３
−メチルフェニル）−３−フェニル−プロピオンアミド
（ＸＸＸＩＩＩ）

【０１７７】

【化５０】

【０１７８】１５０ｍｌのエーテル中の２モルのイソプ
ロピルマグネシウムクロライド溶液を０℃において４
４．８ｇ（６１２ミリモル）のジエチルアミンで処理
し、そして３０分間還流加熱し、再び−５℃に冷却し、
そして１００ｍｌのエーテル中で２０．０ｇ（１０２ミ
リモル）の３−メチルベンゾフェノン（アルドリッヒか
ら商業的に入手可能）および１３．７５ｇ（１０２ミリ
モル）の酢酸ｔ−ブチル（アルドリッヒから商業的に入
手可能）の混合物とともに撹拌する。この混合物を２時
間還流加熱し、冷却後、氷水中に注ぎ、硫酸で酸性化
し、そしてエーテルで数回抽出する。有機相を硫酸ナト
リウムで乾燥した後、溶媒を蒸発させる。生成物の混合
物をシリカゲル６０（Ｍｅｒｃｋ、Ｃ）のクロマトグラ
フィーにより精製すると、１１．３ｇ（４０ミリモル）
の化合物ＸＸＸＩＩおよび６．５ｇ（２３ミリモル）の
化合物ＸＸＸＩＩＩが得られる／Ｒｆ＝０．５７（Ａ）
ＸＸＸＩＩ。Ｒｆ＝０．１１（Ａ）ＸＸＸＩＩＩ。

【０１７９】実施例ＸＸＸＩＶ ３−（３−メチルフェニル）−３−フェニル−プロピオ
ン酸

【０１８０】

【化５１】

【０１８１】１０．１ｇ（３５．８ミリモル）の実施例
ＸＸＸＩＩＩからの化合物を２００ｍｌのジクロロメタ
ン中に溶解し、３３．２７ｇ（２８６．２ミリモル）の
トリエチルシランおよび１３０．５ｇ（１．１４ミリモ
ル）のトリフルオロ酢酸で注意して処理し、そして２０
℃において４時間撹拌する。水を添加し、そして相を分
離する。有機溶液を回転蒸発器で濃縮し、そして残留物
を１モルの水酸化ナトリウム溶液（ｐＨ＝１２）中に取
る。アルカリ性相をジクロロメタンで洗浄し、そして塩
酸でｐＨ−２に調節し、そして得られた沈澱を吸引濾過
し、そして水で洗浄する。高真空中で五酸化リンおよび
水酸化ナトリウムで乾燥し、６．６ｇ（２７．５ミリモ
ル）の生成物が得られる。Ｒｆ＝０．２８（Ｆ）。

【０１８２】実施例ＸＸＸＶ Ｎ−（２−（４−トリル）−２−シクロペンチル−エチ
ル）−メタンスルホニルクロライド

【０１８３】

【化５２】

【０１８４】標題化合物は後の実施例４５におけるよう
にして調製する。収量：０．０６５ｇ（０．２ミリモ
ル）。Ｒｆ＝０．７９（Ｉ）。

【０１８５】表Ｉに示す化合物を実施例ＸＩＩＩにおけ
るようにして調製する：

【０１８６】

【表７】

【０１８７】調製実施例 実施例１ ５−（２−〔４−（２−ブチル−４−クロロ−５−ホル
ミル−イミダゾル−１−イル−メチル）フェニル〕−２
−シクロペンチル−エチル）−２−トリフェニルメチル
−テトラゾール

【０１８８】

【化５３】

【０１８９】０．８０ｇ（４．３ミリモル）の２−ブチ
ル−４−クロロ−イミダゾール−４−カルバルデヒド
〔合成：欧州特許（ＥＰ）第３２４，３７７号〕を１０
ｍｌのジメチルホルムアミド中に溶解し、そして０℃に
おいて１２９ｍｇ（４．３ミリモル）の水素化ナトリウ
ム（８０％強度、パラフィンで安定化した）を使用して
脱保護する。ガスの発生が完結した後１５分に、２．６
４ｇ（４．３ミリモル）の実施例ＸＩＩＩからの化合物
を３ｍｌのジメチルホルムアミドに滴々添加し、そして
反応混合物２０℃において１日間撹拌する。水を添加
し、エーテルで抽出し、そして有機相を硫酸ナトリウム
で乾燥する。エーテル溶液の蒸発後に得られた残留物を
シリカゲル６０（Ｍｅｒｃｋ、溶離液Ｃ）のクロマトグ
ラフィーにより精製し、そして１．８０ｇ（２．５ミリ
モル）の生成物が得られる。Ｒｆ＝０．５２（Ａ）。

【０１９０】表１に示す化合物を実施例１におけるよう
にして調製する：

【０１９１】

【表８】

【０１９２】

【表９】

【０１９３】実施例１０ ５−（２−〔４−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒド
ロキシメチル−イミダゾル−１−イル−メチル）フェニ
ル〕−２−シクロペンチル−エチル）−２−トリフェニ
ルメチル−テトラゾール

【０１９４】

【化５４】

【０１９５】５３０ｇ（０．７４ミリモル）の実施例１
からの化合物を２０℃において２ｍｌのメタノール中の
２７ｍｇ（０．７０ミリモル）のホウ水素化ナトリウム
と反応させる。４時間後、この混合物を蒸発させ、そし
て粗生成物をシリカゲル６０（Ｍｅｒｃｋ、溶離液Ｄ）
のクロマトグラフィーにより精製する。収量：３９２ｍ
ｇ（０．５４ミリモル）。Ｒｆ＝０．１７（Ｄ）。

【０１９６】表２に示す化合物を実施例１０におけるよ
うにして調製する：

【０１９７】

【表１０】

【０１９８】

【表１１】

【０１９９】実施例２２ ５−（２−〔４−（２−ブチル−４−クロロ−５−ホル
ミル−イミダゾル−１−イル−メチル）フェニル〕−２
−シクロペンチル−エチル）−テトラゾール

【０２００】

【化５５】

【０２０１】１３４ｍｇ（０．１９ミリモル）の実施例
１からの化合物を２ｍｌのテトラヒドロフランの中で
０．８ｍｌのトリフルオロ酢酸と反応させる。２０℃に
おいて２時間後、この混合物を２モルの水酸化ナトリウ
ム溶液でｐＨ＝１３に調節し、水性相を分離し、そして
残留物を回転蒸発器で水性相からストリッピングする。
０℃において、この混合物を２モルの塩酸でｐＨ＝１．
６に調節し、沈澱を吸引濾過し、水で洗浄し、そして生
成物を高真空中で五酸化リンおよび水酸化ナトリウムで
乾燥する。収量：５１ｍｇ（０．１１ミリモル）。Ｒｆ
＝０．４７（Ｆ）。

【０２０２】表３に示す化合物を実施例２２におけるよ
うにして調製する：

【０２０３】

【表１２】

【０２０４】実施例２６ ３−〔４−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシ
メチル−イミダゾル−１−イル−メチル）フェニル〕−
３−シクロペンチル−プロピオン酸

【０２０５】

【化５６】

【０２０６】０．６６ｇ（１．４ミリモル）のｔ−ブチ
ル３−〔４−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ
シメチル−イミダゾール−１−イル−メチル）−フェニ
ル〕−３−シクロペンチル−プロピオネートを２０ｍｌ
の１，４−ジオキサン中に溶解し、そして２ｍｌの濃塩
酸で処理する。この混合物を２０℃において２０時間撹
拌し、そして相を分離する。有機相を蒸発させ、残留物
を水性水酸化ナトリウム溶液（ｐＨ＝１１）の中に取
り、そしてこの混合物をエーテルで洗浄する。次いで水
性相の残留有機溶媒を回転蒸発器で真空除去し、そして
生成物を０℃において２モルの塩酸ｐＨ＝２で沈澱さ
せ、吸引濾過し、水で洗浄し、そして高真空中で五酸化
リンおよび水酸化ナトリウムで乾燥する。収量：４６ｇ
（１．１ミリモル）。Ｒｆ＝０．１６（Ｆ）。

【０２０７】表４に示す化合物を実施例２６におけるよ
うにして調製する：

【０２０８】

【表１３】

【０２０９】

【表１４】

【０２１０】実施例３８ Ｎ−（４−トリルスルホニル）−３−〔４−（２−ブチ
ル−４−クロロ−５−ホルミル−イミダゾル−１−イル
−メチル）フェニル〕−３−フェニル−プロピオンアミ
ド

【０２１１】

【化５７】

【０２１２】０．３０ｇ（０．７ミリモル）の３−〔４
−（２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミル−イミダゾ
ル−１−イル−メチル）フェニル〕−３−フェニル−プ
ロピオン酸を、−２０℃において１５ｍｌのテトラヒド
ロフラン中で、６０μｌ（０．７７ミリモル）のメタン
スルホニルクロライドおよび４２８μｌ（３．１０ミリ
モル）のトリエチルアミンと反応させる。この混合物を
−２０℃において２時間撹拌した後、１４８ｍｇ（０．
８５ミリモル）の４−トルエンスルホンアミドおよび３
４３ｍｇ（２．８２ミリモル）の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）ピリジンを添加する。反応温度は冷却浴の除
去後２０℃に上昇し、そしてこの混合物を１日間撹拌す
る。次いで水性炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、そし
てこの混合物をエーテルで抽出する。有機溶液を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、そして蒸発させ、そして残留物をシ
リカゲル６０（Ｍｅｒｃｋ、ジクロロメタン：メタノー
ル＝１００：１）のクロマトグラフィーにより精製す
る。収量：０．２４ｇ（０．４ミリモル）。Ｒｆ＝０．
６２（Ｆ）。

【０２１３】表５に示す化合物を実施例３８におけるよ
うにして調製する：

【０２１４】

【表１５】

【０２１５】実施例４１ Ｎ，Ｌ−フェニルグリシノール−３−〔４−（２−ブチ
ル−４−クロロ−５−ホルミル−イミダゾル−１−イル
−メチル）フェニル〕−３−フェニル−プロピオンアミ
ド

【０２１６】

【化５８】

【０２１７】０．３０ｇ（０．７ミリモル）の３−〔４
−（２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミル−イミダゾ
ル−１−イル−メチル）フェニル〕−３−フェニル−プ
ロピオン酸を、−２０℃において１５ｍｌのテトラヒド
ロフラン中で、６０μｌ（０．７７ミリモル）のメタン
スルホニルクロライドおよび４２８μｌ（３．１０ミリ
モル）のトリエチルアミンと反応させる。この混合物を
−２０℃において２時間撹拌した後、０．１２ｇ（０．
８４ミリモル）のＬ−フェニルグリシノールおよび３４
３ｍｇ（２．８２ミリモル）の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）ピリジンを添加し、そしてこの混合物を２０℃
に加温しながら２０時間撹拌する。この混合物を水性炭
酸水素ナトリウム溶液でｐＨ＝９に調節し、そしてエー
テルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そ
して蒸発させ、そして残留物をシリカゲル６０（Ｍｅｒ
ｃｋ、ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）のク
ロマトグラフィーにより精製する。収量：０．２１ｇ
（０．２ミリモル）。Ｒｆ＝０．６２（Ｆ）。

【０２１８】表６に示す化合物を実施例４１におけるよ
うにして調製する：

【０２１９】

【表１６】

【０２２０】実施例４４ １−（４−（２−アミノ−１−シクロペンチル−エチ
ル）フェニル−メチル）−２−ブチル−５−ヒドロキシ
−メチル−イミダゾール

【０２２１】

【化５９】

【０２２２】１．２１ｇ（２．９ミリモル）の１−（４
−（２−アジド−１−シクロペンチル−エチル）フェニ
ル−メチル）−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ
シメチル−イミダゾールを、１５ｍｌのメタノール中で
２０℃において、１．２ｇのパラジウム（１０％、動物
炭素上）および水素雰囲気を使用して撹拌する。３時間
後、触媒を濾過し、そして濾液を−最後に高真空中で−
蒸発させる。収量：１．０７ｇ（２．７ミリモル）の生
成物、これを粗製の形態で処理する。Ｒｆ＝０．５７
（ジクロロメタン：メタノール＝２：１）。

【０２２３】実施例４５ １−〔４−（２−シクロペンチル−１−（Ｎ−メチルス
ルホニル−アミノ）エチル）フェニル−メチル〕−２−
ブチル−５−ヒドロキシメチル−イミダゾール

【０２２４】

【化６０】

【０２２５】３９０ｍｇ（１．０ミリモル）の実施例４
４からの化合物を４ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、
そして氷冷しながら、０．１４ｍｌ（１．０ミリモル）
のトリエチルアミンおよび０．０８ｍｌ（１．００ミリ
モル）のメタンスルホニルクロライドと反応させる。添
加が完結後、この混合物を４時間撹拌し、次いで１モル
の硫酸およびエーテルで抽出する。有機相を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、そして蒸発させ、そして残留物をシリカ
ゲル６０（Ｍｅｒｃｋ、ジクロロメタン：メタノール５
０：１、２０：１、１：１／メタノール）のクロマトグ
ラフィーにより精製する。収量：６８ｍｇ（０．２ミリ
モル）。Ｒｆ＝０．０３（Ｉ）。

【０２２６】表７に示す化合物を実施例４５におけるよ
うにして調製する：

【０２２７】

【表１７】

【０２２８】本発明の主な特徴および態様は、次の通り
である。

【０２２９】１、一般式

【０２３０】

【化６１】

【０２３１】式中、Ａは各々８個までの炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニル
であるか、あるいは３〜８個の炭素原子を有するシクロ
アルキルであり、Ｂは水素、ハロゲンまたは５個までの
炭素原子を有するパーフルオロアルキルであり、Ｄは式

【０２３２】

【化６２】−ＣＨ₂ＯＲ³または−ＣＯ−Ｒ⁴ の基であり、ここでＲ³水素または８個までの炭素原子
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであり、Ｒ
⁴は水素、ヒドロキシルまたは８個までの炭素原子を有
する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシであり、Ｘは
式

【０２３３】

【化６３】 の基であり、ここでＲ⁵は３〜８個の炭素原子を有する
シクロアルキルであるか、あるいはフェニルであるか、
あるいはフェニルまたは３〜８個の炭素原子を有するシ
クロアルキルにより置換されていてもよい、８個までの
炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルで
あり、Ｒ¹は水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、各々が６
個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキル、アルコキシまたはアルコキシカルボニル、シア
ノまたはカルボキシルであり、Ｒ²はカルボキシル、８
個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルコキシカルボニル、またはアジドであるか、あるいは
式−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＣＯ−ＮＲ⁸Ｒ⁹または

【０２３４】

【化６４】

【０２３５】の基であり、ここでＲ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸および
Ｒ⁹は同一もしくは相異なり、そして水素、８個までの
炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、
ベンジルまたはフェニルであるか、あるいはＲ⁶および
Ｒ⁸は前述の意味を有し、そしてＲ⁷および／またはＲ⁹
は式−ＳＯ₂Ｒ¹¹または−ＣＯ−Ｒ¹²の基であり、ここ
でＲ¹¹はトリフルオロメチルまたは８個までの炭素原子
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであり、前
記アルキルはフェニルにより置換されていてもよく、前
記フェニルはさらに６個までの炭素原子を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換されることがで
き、あるいはＲ¹¹は６個までの炭素原子を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換されていてもよ
いフェニルであり、Ｒ¹²は８個までの炭素原子を有する
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、またはフェニルま
たはベンジルであり、前記フェニルまたはベンジルは６
個までの炭素原子を有するアルキルにより置換されてい
てもよく、あるいはＲ⁸は水素であり、そしてＲ⁹は式

【０２３６】

【化６５】

【０２３７】の基であり、ここでＲ¹³は水素または６個
までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルであり、そしてＲ¹⁰は水素、６個までの炭素原子を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはトリフ
ェニルメチル基である、のイミダゾリル置換フェニルプ
ロピオン酸および桂皮酸誘導体およびそれらの塩類。

【０２３８】２、Ａが各々６個までの炭素原子を有する
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニルで
あるか、あるいはシクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであ
り、Ｂが水素、フッ素、塩素、臭素または４個までの炭
素原子を有するパーフルオロアルキルであり、Ｄが式−
ＣＨ₂ＯＲ³または−ＣＯ−Ｒ⁴の基であり、ここでＲ³は
水素または６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルであり、Ｒ⁴は水素、ヒドロキシル
または６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルコキシであり、Ｘが式

【０２３９】

【化６６】 の基であり、ここでＲ⁵はシクロプロピル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはフェニル
であるか、あるいはフェニル、シクロプロピル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルにより
置換されていてもよい、６個までの炭素原子を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであり、Ｒ¹が水素、
フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、カルボキシ
ル、各々が４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキル、アルコキシまたはアルコキシカル
ボニルであり、Ｒ²がカルボキシル、６個までの炭素原
子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボ
ニル、またはアジドであるか、あるいは式−ＮＲ⁶Ｒ⁷、
−ＣＯ−ＮＲ⁸Ｒ⁹または

【０２４０】

【化６７】

【０２４１】の基であり、ここでＲ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸および
Ｒ⁹は同一もしくは相異なり、そして水素、６個までの
炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、
ベンジルまたはフェニルであるか、あるいはＲ⁶および
Ｒ⁸は前述の意味を有し、そしてＲ⁷および／またはＲ⁹
は式−ＳＯ₂Ｒ¹¹または−ＣＯ−Ｒ¹²の基であり、ここ
でＲ¹¹はトリフルオロメチルまたは６個までの炭素原子
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであり、前
記アルキルはフェニルにより置換されていてもよく、前
記フェニルはさらに４個までの炭素原子を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換されることがで
き、あるいはＲ¹¹は４個までの炭素原子を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換されていてもよ
いフェニルであり、Ｒ¹²は６個までの炭素原子を有する
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、またはフェニル、
ベンジルまたはトリルであり、あるいはＲ⁸は水素であ
り、そしてＲ⁹は式

【０２４２】

【化６８】

【０２４３】の基であり、ここでＲ¹³は水素または４個
までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルであり、そしてＲ¹⁰は水素、４個までの炭素原子を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはトリフ
ェニルメチル基である、上記第１項記載のイミダゾリル
置換フェニルプロピオン酸および桂皮酸誘導体およびそ
れらの塩類。

【０２４４】３、Ａが各々４個までの炭素原子を有する
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニルで
あるか、あるいはシクロプロピル、シクロペンチルまた
はシクロヘキシルであり、Ｂが水素、フッ素、塩素また
は２個までの炭素原子を有するパーフルオロアルキルで
あり、Ｄが式−ＣＨ₂ＯＲ³または−ＣＯ−Ｒ⁴の基であ
り、ここでＲ³は水素または４個までの炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであり、Ｒ⁴は水
素、ヒドロキシルまたは４個までの炭素原子を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシであり、Ｘが式

【０２４５】

【化６９】 の基であり、ここでＲ⁵はシクロペンチル、シクロヘキ
シルまたはフェニルであるか、あるいはフェニル、シク
ロペンチルまたはシクロヘキシルにより置換されていて
もよい、４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルであり、Ｒ¹が水素、フッ素、塩素、
臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまた
はメチルであり、Ｒ²がカルボキシル、４個までの炭素
原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカル
ボニルまたはアジドであるか、あるいは式−ＮＲ⁶Ｒ⁷、
−ＣＯ−ＮＲ⁸Ｒ⁹または

【０２４６】

【化７０】

【０２４７】の基であり、ここでＲ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸および
Ｒ⁹は同一もしくは相異なり、そして水素、４個までの
炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、
ベンジルまたはフェニルであるか、あるいはＲ⁶および
Ｒ⁸は前述の意味を有し、そしてＲ⁷および／またはＲ⁹
は式−ＳＯ₂Ｒ¹¹または−ＣＯ−Ｒ¹²の基であり、ここ
でＲ¹¹はトリフルオロメチルまたは４個までの炭素原子
を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであり、前
記アルキルはフェニルまたはトリルにより置換されてい
てもよく、あるいはＲ¹¹はフェニルまたはトリルであ
り、Ｒ¹²は４個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキル、またはフェニル、ベンジルまたは
トリルであり、あるいはＲ⁸は水素であり、そしてＲ⁹は
式

【０２４８】

【化７１】

【０２４９】の基であり、ここでＲ¹³は水素、メチルま
たはエチルであり、そしてＲ¹⁰は水素、メチルまたはト
リフェニルメチル基である、上記第１項記載のイミダゾ
リル置換フェニルプロピオン酸および桂皮酸誘導体およ
びそれらの塩類。

【０２５０】４、治療的使用のための上記第１項記載の
イミダゾリル置換フェニルプロピオン酸および桂皮酸誘
導体． ５、一般式（ＩＩ）

【０２５１】

【化７２】

【０２５２】式中、Ｒ¹およびＸは前述の意味を有し、
Ｔは典型的な離脱性基、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、
トシレートまたはメシレート、好ましくは臭素であり、
そしてＹは直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₄）アル
コキシカルボニルまたはトリフェニルメチル−テトラゾ
ル−１−イル基である、の化合物を、まず、一般式（Ｉ
ＩＩ）

【０２５３】

【化７３】

【０２５４】式中、Ａ、ＢおよびＤは前述の意味を有す
る、のイミダゾ−ルと、不活性溶媒中で、適当ならば塩
基の存在下にかつ適当ならば保護ガス雰囲気下に反応さ
せて、一般式（ＩＶ）

【０２５５】

【化７４】

【０２５６】式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ¹およびＸおよ
びＹは前述の意味を有する、の化合物を生成せしめ、そ
して酸（Ｒ²＝ＣＯ₂Ｈ）の場合において、エステルを加
水分解し、そしてアミン、アミドおよびスルホンアミド
の場合において、一般式（Ｖ）

【０２５７】

【化７５】Ｈ−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵ （Ｖ） 式中、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵はＲ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹の意味
のそれぞれの範囲を有する、の化合物と、適当ならば塩
基および／または補助剤、例えば、脱水剤の存在下に反
応させ、そして遊離テトラゾールの場合において、トリ
チル基を酸、好ましくはトリフルオロ酢酸または塩酸で
ジオキサン中において除去し、そして適当ならば置換基
Ａ、Ｂ、ＤおよびＲ¹を慣用の方法により、例えば、還
元、酸化、アルキル化または加水分解により導入する
か、あるいは他の基に変え、そして適当ならば異性体を
分割し、そして塩類を製造する場合において、適当な酸
または塩基と反応させ、そしてエステルの場合におい
て、活性化されたカルボン酸から出発して、適当なアル
コキシドと反応させることを特徴とする、上記第１項記
載のイミダゾリル置換フェニルプロピオン酸および桂皮
酸誘導体の製造方法。

【０２５８】６、反応を−３０℃〜＋１００℃の温度範
囲において実施することを特徴とする上記第５項記載の
方法。

【０２５９】７、上記第１項記載のイミダゾリル置換フ
ェニルプロピオン酸および桂皮酸誘導体の少なくとも１
種を含有する薬物。

【０２６０】８、薬物の製造のための上記第１項記載の
イミダゾリル置換フェニルプロピオン酸および桂皮酸誘
導体の使用。

【０２６１】９、一般式

【０２６２】

【化７６】

【０２６３】式中、Ｒ¹およびＲ¹は前述の意味を有し、
Ｔは典型的な離脱性基、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、
トシレートまたはメシレート、好ましくは臭素であり、
そしてＹは直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₄）アル
コキシカルボニルである、の化合物。

【０２６４】１０、式（ＶＩ）

【０２６５】

【化７７】

【０２６６】式中、Ｒ¹およびＲ⁵は前述の意味を有す
る、の化合物を、まず、慣用の方法に従い、好ましくは
前述の溶媒の１つ、好ましくはトルエン中で水素化ナト
リウムを使用して還元し、引き続いてエステル化して、
一般式（ＶＩＩ）

【０２６７】

【化７８】

【０２６８】式中、Ｒ¹、Ｒ⁵およびＹは前述の意味を有
する、の化合物に転化し、第２工程において、メチル基
の臭素化を、適当ならば触媒の存在下に実施し、そして
Ｘが

【０２６９】

【化７９】 基である場合において、一般式（ＶＩＩ）の化合物を慣
用の方法に従い還元するか、あるいはまず一般式（Ｖ
Ｉ）の化合物をグリニヤール反応において、例えば、
（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルマグネシウムハライド、好まし
くはブロミドを使用して還元し、そして基Ｒ²を同時に
導入し、次いで臭素化を前述したように実施し、そして
適当ならば置換基Ｒ¹を一般式（ＶＩ）または（ＶＩ
Ｉ）の段階において変更することを特徴とする上記第９
項記載の化合物の製造方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ペーター・フアイ ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルター ル・アムアイクホフ23 (72)発明者 ルドルフ・エイチ・ハンコ ドイツ連邦共和国デー4000デユツセルドル フ１・シラーシユトラーセ23 (72)発明者 バルター・ヒユプシユ ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルター ル・ビルトシユタイク22 (72)発明者 トーマス・クレマー ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・インデンビルケン92アー (72)発明者 マテイアス・ミユラー−グリーマン ドイツ連邦共和国デー5650ゾーリンゲン− オーリヒス・ライバツハーシユトラーセ10 (72)発明者 マルテイン・ボイク ドイツ連邦共和国デー4006エルクラート ２・トリルス７ (72)発明者 スタニスラフ・カツダ ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・ゲレルトベーク18 (72)発明者 アンドレアス・クノル ドイツ連邦共和国デー4006エルクラート ２・トリルザーグラーベン10 (72)発明者 ヨハネス−ペーター・シユタシユ ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・シユネービツトヘンベーク37 (72)発明者 シユテフアン・ボールフアイル ドイツ連邦共和国デー4010ヒルデン・トウ ヒヤーベーク25

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 式中、 Ａは各々８個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分
   枝鎖状のアルキルまたはアルケニルであるか、あるいは
   ３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、 Ｂは水素、ハロゲンまたは５個までの炭素原子を有する
   パーフルオロアルキルであり、 Ｄは式 【化２】−ＣＨ₂ＯＲ³または−ＣＯ−Ｒ⁴ の基であり、ここでＲ³水素または８個までの炭素原子
   を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであり、 Ｒ⁴は水素、ヒドロキシルまたは８個までの炭素原子を
   有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシであり、 Ｘは式 【化３】 の基であり、ここでＲ⁵は３〜８個の炭素原子を有する
   シクロアルキルであるか、あるいはフェニルであるか、
   あるいはフェニルまたは３〜８個の炭素原子を有するシ
   クロアルキルにより置換されていてもよい、８個までの
   炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルで
   あり、 Ｒ¹は水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、トリフ
   ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、各々が６個まで
   の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
   ル、アルコキシまたはアルコキシカルボニル、シアノま
   たはカルボキシルであり、 Ｒ²はカルボキシル、８個までの炭素原子を有する直鎖
   状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニル、またはア
   ジドであるか、あるいは式−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−ＣＯ−ＮＲ⁸
   Ｒ⁹または 【化４】 の基であり、ここでＲ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹は同一もし
   くは相異なり、そして水素、８個までの炭素原子を有す
   る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、ベンジルまたは
   フェニルであるか、あるいはＲ⁶およびＲ⁸は前述の意味
   を有し、そしてＲ⁷および／またはＲ⁹は式−ＳＯ₂Ｒ¹¹
   または−ＣＯ−Ｒ¹²の基であり、ここでＲ¹¹はトリフル
   オロメチルまたは８個までの炭素原子を有する直鎖状も
   しくは分枝鎖状のアルキルであり、前記アルキルはフェ
   ニルにより置換されていてもよく、前記フェニルはさら
   に６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
   のアルキルにより置換されることができ、あるいはＲ¹¹
   は６個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
   のアルキルにより置換されていてもよいフェニルであ
   り、 Ｒ¹²は８個までの炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝
   鎖状のアルキル、またはフェニルまたはベンジルであ
   り、前記フェニルまたはベンジルは６個までの炭素原子
   を有するアルキルにより置換されていてもよく、あるい
   はＲ⁸は水素であり、そしてＲ⁹は式 【化５】 の基であり、ここでＲ¹³は水素または６個までの炭素原
   子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであり、
   そしてＲ¹⁰は水素、６個までの炭素原子を有する直鎖状
   もしくは分枝鎖状のアルキルまたはトリフェニルメチル
   基である、のイミダゾリル置換フェニルプロピオン酸お
   よび桂皮酸誘導体およびそれらの塩類。