JPH0641087A

JPH0641087A - スルホニルベンジル−置換されたイミダゾール類

Info

Publication number: JPH0641087A
Application number: JP5061347A
Authority: JP
Inventors: Rudolf Hanko; ルドルフ・ハンコ; Juergen Dr Dressel; ユルゲン・ドレツセル; Peter Dr Fey; ペーター・フアイ; Walter Huebsch; バルター・ヒユプシユ; Thomas Kraemer; トーマス・クレマー; Ulrich E Mueller; ウルリヒ・イー・ミユラー; Matthias Mueller-Gliemann; マテイアス・ミユラー−グリーマン; Martin Beuck; マルテイン・ボイク; Stanislav Kazda; スタニスラフ・カツダ; Claudia Hirth-Dietrich; クラウデイア・ヒルト−デイートリヒ
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1992-02-27
Filing date: 1993-02-26
Publication date: 1994-02-15
Also published as: TW214548B; AU3377193A; HUT64332A; PL297873A1; HU9300540D0; KR930017897A; EP0562261A2; ZA931369B; CA2090274A1; DE4206043A1; MX9300763A; EP0562261A3; IL104842A0; CZ15893A3; US5318980A; SK14493A3; CN1077710A

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】一般式（Ｉ）のスルホニルベンジル−置換さ
れたイミダゾール類。イミダゾリルアルデヒド類をスル
ホニルベンジル化合物と反応させそして次にアルデヒド
官能基を一般的方法で酸化または還元することにより製
造できる。〔式中、Ｒ_１は（シクロアルキル置換）Ｃ_１−８−アル
キルまたはＣ_２−８−アルケニル、あるいはＣ_３−８−
シクロアルキル；Ｒ_２はＨ、ハロゲン、Ｃ_１−８−ペル
フルオロアルキル；Ｒ_３はＯＨまたはアルコキシ置換さ
れたＣ_１−６−アルキル、置換カルバモイル等；Ｒ_４は
Ｈ、ハロゲンＣ_１−８−アルキル、Ｃ_１−６−ペルフル
オロアルキル、−ＯＸ（ＸはＨ、ベンジル等）；ＡはＮ
で結合した（置換）Ｃ〜８員飽和複素環式基を表わす〕【効果】抗高血圧症剤及び抗−アテローム性動脈硬化
剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、スルホニルベンジル−置換され
たイミダゾール類、それらの製造方法並びに薬品中で
の、特に抗高血圧症剤および抗−アテローム性動脈硬化
症剤としての、それらの使用に関するものである。

【０００２】蛋白分解酵素であるレニンがデカペプチド
アンギオテンシンＩをアンギオテンシノーゲンから生体
内で分裂させ、そして該アンギオテンシンＩは肺、腎臓
または他の組織中で劣化して高血圧症性オクタペプチド
アンギオテンシンIIを与えることは知られている。例え
ば血管収縮、腎臓中でのＮａ⁺貯留、副腎中でのアルド
ステロン放出および交感神経系の緊張力の増加の如きア
ンギオテンIIの種々の影響が血圧上昇の意味において相
乗的に作用する。

【０００３】アンギオテンシンIIはさらに例えば心筋細
胞および円滑筋細胞の如き細胞の成長および複製を促進
させる性質も有しており、これらは種々の疾病状態（高
血圧症、アテローム性動脈硬化症および心不全）におり
て増加方式で成長しそして増殖する。

【０００４】レニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）に
おける介在に関する見込みのある用途は、レニン活性の
抑制の他に、アンギオテンシン−転化酵素（ＡＣＥ）の
活性およびアンギオテンシンII受容体の遮蔽の抑制であ
る。

【０００５】フェニル（アルキル）イミダゾール酸類お
よびイミダゾリルアルケン酸類は公報ヨーロッパ特許３
２４３７７Ａ２、ヨーロッパ特許４０３１５８Ａ２
およびヨーロッパ特許４０３１５９Ａ２中に記載され
ている。

【０００６】本発明は、一般式（Ｉ）

【０００７】

【化３】

【０００８】〔式中、Ｒ¹は場合により炭素数が３−６
のシクロアルキルにより置換されていてもよい各場合と
も炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
またはアルケニルを表すか、或いは炭素数が３−８のシ
クロアルキルを表し、Ｒ²は水素またはハロゲンを表す
か、或いは炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
ペルフルオロアルキルを表し、Ｒ³はヒドロキシルもし
くは炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコ
キシにより置換された炭素数が６までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは式−ＣＯ−Ｒ⁵ま
たは−ＣＯ−ＮＲ⁶Ｒ⁷の基を表し、ここでＲ⁵は水素、
炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
シ、ヒドロキシル、ベンジルオキシまたはフェノキシを
表すか、或いはＲ⁶およびＲ⁷は同一もしくは異なってお
り、そして水素、炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルまたはフェニルを示し、Ｒ⁴は水素、ハ
ロゲン、または炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルを表すか、或いは炭素数が６までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のペルフルオロアルキルを表すか、或
いは式−ＯＸの基を表し、ここでＸは水素、ベンジル、
ヒドロキシル保護基を示すか、或いは炭素数が８までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ａは窒素原
子を介して結合されており、Ｓ、ＮおよびＯよりなる系
からの２個までの他のヘテロ原子を含有しておりそして
場合により炭素数が５までの同一もしくは相異なるペル
フルオロアルキルによりまたは式

【０００９】

【化４】

【００１０】の基により２回まで置換されていてもよい
３−〜８−員の飽和複素環を表し、ここでＲ⁸は水素、
炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、
またはトリフェニルメチルを示し、Ｒ⁹はＲ⁵の上記の意
味を有しておりそしてこの基と同一もしくは相異なって
おり、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹はＲ⁶およびＲ⁷の上記の意味を有
しており、そしてこれらの基と同一もしくは相異なって
おり、そしてＲ¹²およびＲ¹³は同一もしくは相異なり、
そして水素、炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキル、またはフェニルを示す〕の化合物類および
それらの塩類に関するものである。

【００１１】本発明に従うスルホニルベンジル−置換さ
れたイミダゾール類はそれらの塩類の形状で存在するこ
とができる。有機もしくは無機塩基類または酸類との塩
類が一般的にここで挙げられる。

【００１２】生理学的に許容可能な塩類が本発明の概念
では好適である。スルホニルベンジル−置換されたイミ
ダゾール類の生理学的に許容可能な塩類は、本発明に従
う物質と鉱酸類、カルボン酸類またはスルホン酸類との
塩類であることができる。特に好適な塩類は、例えば、
塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル
酸、マレイン酸または安息香酸とのものである。

【００１３】生理学的に許容可能な塩類は、遊離カルボ
キシル基を有する本発明に従う化合物の金属またはアン
モニウム塩類であることもできる。特に好適な塩類は、
例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカ
ルシウム塩類、並びにアンモニアまたは例えばエチルア
ミン、ジ−もしくはトリエチルアミン、ジ−もしくはト
リエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチ
ルアミノエタノール、アルギニン、リシンもしくはエチ
レンジアミンの如き有機アミン類から誘導されるアンモ
ニウム塩類である。

【００１４】本発明に従う化合物は立体異性体形で、エ
ナンチオマー類またはジアステレオマー類として、存在
することができる。本発明は、エナンチオマー類または
ジアステレオマー類およびそれらのそれぞれの混合物の
両者に関するものである。ラセミ形は、ジアステレオマ
ー類と同様に、既知の方法で立体異性体的に均一な成分
類に分離することができる〔Ｅ.Ｌ.エリエル(Eliel)、
炭素化合物の立体化学(Stereochemistry of Carbon Com
pounds)、マックグロウ・ヒル、１９６２〕。

【００１５】Ｎを介して結合されておりそしてさらに２
個までの酸素、硫黄および／または窒素原子をヘテロ原
子として含有することのできる３−〜８−員の飽和複素
環式基は一般的にはアゼチジニル、ピペリジル、モルホ
ニル、ピペラジニルまたはピロリジニルを表す。１個の
酸素および／または２個までの窒素原子を有する５−ま
たは６−員環、例えばピペリジル、モルホリニルまたは
ピペラジニルまたはピロリジニル、が好適である。ピペ
リジルおよびピロリジニルが特に好適である。一般式
（Ｉ）の好適な化合物は、Ｒ¹が場合によりシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘ
キシルにより置換されていてもよい各場合とも炭素数が
６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアル
ケニルを表すか、或いはシクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表し、Ｒ²
が水素、弗素、塩素または臭素を表すか、或いは炭素数
が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のペルフルオロアル
キルを表し、Ｒ³がヒドロキシル、メトキシまたはエト
キシにより置換された炭素数が４までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは式−ＣＯ−Ｒ⁵ま
たは−ＣＯ−ＮＲ⁶Ｒ⁷の基を表し、ここでＲ⁵が水素、
炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
シ、ヒドロキシル、ベンジルオキシまたはフェノキシを
表し、Ｒ⁶およびＲ⁷が同一もしくは相異なり、そして水
素または炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルを示し、Ｒ⁴が水素、弗素、塩素、臭素、または
炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを
表すか、或いは炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のペルフルオロアルキルを表すか、或いは式−ＯＸの
基を表し、ここでＸが水素、ベンジル、アセチルを示す
か、或いは炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルを示し、Ａが窒素原子を介して結合されており
そして場合によりトリフルオロメチルによりまたは式

【００１６】

【化５】

【００１７】の基により置換されていてもよいアゼチジ
ニル、ピペリジル、ピロリジニルまたはモルホリニルを
表し、ここでＲ⁸が水素、炭素数が４までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキル、またはトリフェニルメチルを
示し、Ｒ⁹がＲ⁵の上記の意味を有しておりそしてこの基
と同一もしくは相異なっており、そしてＲ¹⁰およびＲ¹¹
がＲ⁶およびＲ⁷の上記の意味を有しており、そしてこれ
らの基と同一もしくは相異なっており、そしてＲ¹²およ
びＲ¹³が同一もしくは相異なり、そして水素、炭素数が
６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、またはフ
ェニルを示す、ものおよびそれらの塩類である。

【００１８】一般式（Ｉ）の特に好適な化合物は、Ｒ¹
が各場合とも炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルまたはアルケニル、或いはシクロプロピルを
表し、Ｒ²が水素、弗素または塩素を表すか、或いは炭
素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のペルフルオロ
アルキルを表し、Ｒ³が−ＣＨ₂ＯＨ基を表すか、或いは
式−ＣＯ−Ｒ⁵または−ＣＯ−ＮＲ⁶Ｒ⁷の基を表し、こ
こでＲ⁵が水素、炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキル、ヒドロキシル、ベンジルオキシまたは
フェノキシを示し、Ｒ⁶およびＲ⁷が同一もしくは相異な
り、そして水素または炭素数が４までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ⁴が水素、弗素、塩素、
または炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルを表すか、或いは炭素数が３までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のペルフルオロアルキルを表すか、或いは式−
ＯＸの基を表し、ここでＸが水素、ベンジル、アセチル
を示すか、或いは炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルを示し、Ａが窒素原子を介して結合され
ておりそして場合によりトリフルオロメチルによりまた
は式

【００１９】

【化６】

【００２０】の基により置換されていてもよいピペリジ
ルまたはピロリジニルを表し、ここでＲ⁸が水素、メチ
ル、エチルまたはトリフェニルメチルを示し、Ｒ⁹がＲ⁵
の上記の意味を有しておりそしてこの基と同一もしくは
相異なっており、そしてＲ¹⁰およびＲ¹¹がＲ⁶およびＲ⁷
の上記の意味を有しており、そしてこれらの基と同一も
しくは相異なっており、そしてＲ¹²およびＲ¹³が同一も
しくは相異なり、そして水素、炭素数が４までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを示す、も
のおよびそれらの塩類である。

【００２１】一般式（II）

【００２２】

【化７】

【００２３】〔式中、Ｒ¹およびＲ²は上記の意味を有す
る〕のアルデヒド類を、不活性溶媒中で、適宜塩基の存
在下で、最初に一般式（III）

【００２４】

【化８】

【００２５】〔式中、Ｒ⁴およびＡは上記の意味を有
し、そしてＷはハロゲン、好適には臭素、を表す〕の化
合物と反応させ、そしてアルデヒド官能基を適宜次に一
般的方法により酸化または還元し、エステル類の場合に
は酸類を次に一般的方法によりエステル化し、そして酸
類の場合にはエステル類を加水分解し、アミド類の場合
には適宜活性化されたカルボン酸段階を介して塩基およ
び／または脱水性物質の存在下でアミド化を行い、そし
てＲ⁸≠Ｈである場合にはアルキル化を行うことを特徴
とする、本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物の製造方法
もさらに見いだした。

【００２６】本発明に従う方法は例えば下記の反応式に
より説明できる：

【００２７】

【化９】

【００２８】該方法の個々の段階用に適している溶媒
は、反応条件下で変化しない一般的な有機溶媒である。
これらには好適には、エーテル類、例えばジエチルエー
テル、ジオキサン、テトラヒドロフランおよびグリコー
ルジメチルエーテル、または炭化水素類、例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンも
しくは石油留分類、またはハロゲノ炭化水素類、例えば
塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエ
チレン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼン、
または酢酸エチル、またはアルコール類、例えばメタノ
ール、エタノールおよびターシャリー−ブタノール、ま
たはトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチル燐酸トリアミ
ド、アセトニトリル、アセトンもしくはニトロメタンが
包含される。上記の溶媒類の混合物を使用することもで
きる。テトラヒドロフラン、塩化メチレン、トルエンお
よびジメチルホルムアミドが種々の段階用に好適であ
る。

【００２９】無機または有機塩基類を本発明に従う方法
用に一般的に使用することができる。これらには好適に
は、アルカリ金属水酸化物類、例えば水酸化ナトリウム
または水酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸化物類、
例えば水酸化バリウム、アルカリ金属炭酸塩類、例えば
炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、アルカリ土類金属
炭酸塩類、例えば炭酸カルシウム、或いはアルカリ金属
もしくはアルカリ土類金属アルコレート類またはアミド
類、例えばナトリウムもしくはカリウムメタノレート、
ナトリウムもしくはカリウムエタノレート、またはカリ
ウムターシャリー−ブチレート、またはリチウムジイソ
プロピルアミド（ＬＤＡ）、および有機アミン類（トリ
アルキル(Ｃ₁−Ｃ₆)アミン類）、例えばトリエチルアミ
ンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルアミン、或いは複素環
式化合物類、例えば１,４−ジアザビシクロ〔２.２.
２〕−オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１,８−ジアザビシク
ロ〔５.４.０〕ウンデセ−７−ン（ＤＢＵ）、ピリジ
ン、ジアミノピリジン、メチルピペリジンまたはモルホ
リンが包含される。塩基類としてアルカリ金属類、例え
ばナトリウム、またはそれらの水素化物類、例えば水素
化ナトリウム、を使用することもできる。水素化ナトリ
ウムが好適である。

【００３０】一般的には、塩基は１モルの式（III）の
化合物当たり０.０５モル−１０モルの、好適には１モ
ル−２モルの、量で使用される。

【００３１】本発明に従う方法は一般的には−２０℃〜
＋１００℃の、好適には０℃〜＋８０℃の、温度範囲に
おいて実施される。

【００３２】本発明に従う方法は一般的には常圧におい
て実施される。しかしながら、該方法を加圧または減圧
（例えば０.５−５バールの範囲）で実施することもで
きる。

【００３３】酸化は一般的には上記の溶媒の１種中で、
好適にはターシャリー−ブタノールを用いて、例えば過
マンガン酸カリウム、塩化クロミル、硝酸アンモニウム
セリウム、酸化銀、二酸化セレンまたは無水酢酸と組み
合わされた酸化クロム（VI）の如き酸化剤を用いて、実
施される。過マンガン酸カリウムが好適である。

【００３４】酸化は常圧または加圧もしくは減圧（例え
ば０.５−５バール）において実施することができる。
それは０℃〜＋４０℃の温度範囲において、好適には室
温において、実施される。

【００３５】対応するアルコール類を与えるためのアル
コキシカルボニル化合物またはアルデヒド類の還元は一
般的には例えば水素化アルミニウムリチウムまたは水素
化ホウ素ナトリウムの如き水素化物を用いて、好適には
水素化ホウ素アルミニウムを用いて、例えばエーテル
類、炭化水素類もしくはアルコール類、またはそれらの
混合物の如き不活性溶媒中で、好適には例えばジエチル
エーテル、テトラヒドロフランもしくはジオキサンの如
きエーテル類、または例えばエタノールの如きアルコー
ル類中で、そしてアルデヒド類の場合には好適にはテト
ラヒドロフラン中で水素化ホウ素アルミニウムを用い
て、０℃〜＋１５０℃の、好適には＋２０℃〜＋８０℃
の、温度範囲において、常圧で実施される。

【００３６】アルキル化用に適している溶媒は、反応条
件下で変化しない一般的な有機溶媒である。これらには
好適には、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオ
キサン、テトラヒドロフランおよびグリコールジメチル
エーテル、または炭化水素類、例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ヘキサンおよびシクロヘキサン、または
石油留分類、またはハロゲノ炭化水素類、例えば塩化メ
チレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエチレ
ン、トリクロロエチレンおよびクロロベンゼン、または
酢酸エチル、またはトリエチルアミン、ピリジン、ジメ
チルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチ
ル燐酸トリアミド、アセトニトリル、アセトンもしくは
ニトロメタンが包含される。上記の溶媒類の混合物を使
用することもできる。塩化メチレンが好適である。

【００３７】アルキル化は上記の溶媒中で０℃〜＋１５
０℃の温度において、好適には室温〜＋１００℃までに
おいて、常圧で実施される。

【００３８】アミド化は一般的には不活性溶媒中で塩基
および脱水剤の存在下で実施される。

【００３９】ここで適している溶媒は、反応条件下で変
化しない一般的な有機溶媒である。これらには好適に
は、ハロゲノ炭化水素類、例えば塩化メチレン、クロロ
ホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン、トリク
ロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエ
タンおよびトリクロロエチレン、炭化水素類、例えばベ
ンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサンおよびシクロヘ
キサン、または石油留分類、ニトロメタン、ジメチルホ
ルムアミド、アセトニトリルまたはヘキサメチル燐酸ト
リアミドが包含される。上記の溶媒類の混合物を使用す
ることもできる。塩化メチレンが特に好適である。

【００４０】アミド化用に適している塩基類は一般的な
塩基性化合物である。これらには好適には、アルカリ金
属およびアルカリ土類金属水酸化物類、例えば水酸化リ
チウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸
化バリウム、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナト
リウム、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩
類、例えば炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム、または
アルカリ金属アルコレート類、例えばナトリウムメタノ
レートもしくはエタノレート、およびカリウムターシャ
リー−ブチレート、または有機アミン類、例えば水酸化
ベンジルトリメチルアンモニウム、水酸化テトラブチル
アンモニウム、ピリジン、トリエチルアミンおよびＮ−
メチルピペリジンが包含される。

【００４１】アミド化は一般的には０℃〜１５０℃の、
好適には２５℃〜４０℃の、温度範囲において実施され
る。

【００４２】アミド化は一般的には常圧において実施さ
れる。しかしながら、該方法を減圧または加圧（例えば
０.５−５バールの範囲）で実施することもできる。

【００４３】アミド化の実施においては、塩基は一般的
には１モルの対応するカルボン酸当たり１−３モルの、
好適には１−１.５モルの量で、使用される。

【００４４】適している脱水用試薬は、カルボジイミド
類、例えばジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘ
キシルカルボジイミドおよびＮ−(３−ジメチルアミノ
プロピル)−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩、また
はカルボニル化合物類、例えばカルボニルジイミダゾー
ル、または１,２−オキサゾリウム化合物類、例えば２
−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム３−
スルホネート、または無水プロパン燐酸もしくはクロロ
蟻酸イソブチルまたはヘキサフルオロ燐酸ベンゾトリア
ゾリルオキシ−トリス−(ジメチルアミノ)ホスホニウム
またはホスホン酸ジフェニルエステル−アミドもしくは
塩化メタンスルホニルもしくは塩化チオニルであり、適
宜例えばトリエチルアミンまたはＮ−エチル−モルホリ
ンまたはＮ−メタンピペリジンまたはジシクロヘキシル
カルボジイミドおよびＮ−ヒドロキシスクシンイミドの
如き塩基の存在下であってもよい〔Ｊ.Ｃ.シーハ(Sheeh
an)、Ｓ.Ｌ.レディス(Ledis)、ザ・ジャーナル・オブ・
ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ(J. Amer. Ch
em. Soc.)、９５、８７５（１９７３）、Ｆ.Ｅ.フリー
マン(Freeman)他、ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジ
カル・ケミストリー(J. Biol. Chem.)、２２５、５０７
（１９８２）およびＮ.Ｂ.ベノトン(Benoton)、Ｋ.クル
ロダ(Kluroda)、Int. Pept. Prot. Res.、１３、４０３
（１９７９）、１７、１８７（１９８１）参照〕。

【００４５】エステル化は一般的方法により、対応する
カルボン酸（Ｒ⁵＝ＯＨ）を適宜活性化段階を介して−
２０℃〜＋１２０℃の温度範囲において、好適には２０
℃において、そして常圧で対応するアルコール類と反応
させることにより、実施される。

【００４６】カルボン酸エステル類の加水分解は一般的
方法によりエステル類を不活性溶媒中で一般的塩基で処
理することにより実施される。

【００４７】加水分解用に適している塩基類は一般的な
無機塩基類である。これらには好適には、アルカリ金属
水酸化物類もしくはアルカリ土類金属水酸化物類、例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化バ
リウム、またはアルカリ金属炭酸塩類、例えば炭酸ナト
リウムもしくはカリウムおよび炭酸水素ナトリウム、が
包含される。水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムが
特に好適に使用される。

【００４８】加水分解用に適している溶媒は、水または
加水分解用の一般的有機溶媒である。これらには好適に
は、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、プ
ロパノール、イソプロパノールおよびブタノール、また
はエーテル類、例えばテトラヒドロフランおよびジオキ
サン、またはジメチルホルムアミドもしくはジメチルス
ルホキシドが包含される。アルコール類、例えばメタノ
ール、エタノール、プロパノールおよびイソプロパノー
ルが特に好適に使用される。上記の溶媒類の混合物を使
用することもできる。

【００４９】加水分解は一般的には０℃〜＋１００℃
の、好適には＋２０℃〜＋８０℃の、温度範囲で実施さ
れる。

【００５０】一般的には、加水分解は常圧において実施
される。しかしながら、加水分解を減圧または加圧（例
えば０.５−５バール）で実施することもできる。

【００５１】加水分解の実施においては、塩基は一般的
には１モルのエステル当たり１−３モルの、好適には１
−１.５モルの、量で使用される。モル量の反応物類が
特に好適に使用される。

【００５２】一般式（III）の化合物類は新規であり、
そして一般式（IV）

【００５３】

【化１０】

【００５４】〔式中、Ｒ⁴およびＷは上記の意味を有す
る〕の置換されたベンジルスルホン酸クロライド類を、
上記の溶媒および塩基の１種中で、好適には塩化メチレ
ン中でトリエチルアミンを用いて、一般式（Ｖ）

【００５５】

【化１１】Ｈ−Ａ（Ｖ）〔式中、Ａは上記の意味を有する〕の化合物と反応させ
ることにより製造することができる。

【００５６】該反応は一般的には常圧において実施され
る。しかしながら、該反応を減圧または加圧（例えば
０.５−５バール）で実施することもできる。

【００５７】反応の実施においては、塩基は一般的には
１モルの一般式（IV）の化合物当たり１−３モルの、好
適には１−１.５モルの、量で使用される。モル量の反
応物類が特に好適に使用される。

【００５８】反応は一般的には−４０℃〜＋４０℃の、
好適には−３０℃〜０℃の、温度範囲においてそして常
圧において実施される。

【００５９】一般式（IV）および（Ｖ）の化合物類は既
知であるかまたは一般的方法により製造することができ
る。

【００６０】一般式（II）の化合物は既知であるかまた
は一般的方法により製造することができる〔例えば、バ
イルステイン(Beilstein)、９、５１１参照〕。

【００６１】本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物は予期
されない有用な分野の薬学的活性を示す。

【００６２】本発明に従う化合物はＡII受容体に対する
アンギオテンシンIIの結合を競合的に抑制するため、そ
れらは特異的なＡII−拮抗質活性を示す。それらはアン
ギオテンシンIIの血管収縮およびアルドステロン分泌−
刺激効果を抑制する。さらに、それらは円滑筋細胞の増
殖も抑制する。

【００６３】それらは従って、動脈性高血圧症およびア
テローム性動脈硬化症の治療用の薬品中で使用すること
ができる。さらに、それらは冠状心臓疾病、心不全、脳
機能の障害、虚血性脳障害、末梢循環障害、腎臓および
副腎の機能障害、気道の気管支痙攣および血管条件付け
障害、ナトリウム貯留および浮腫の治療用に使用するこ
とができる。該物質はさらにナトリウム排泄増加および
利尿活性も有している。この活性は浮腫流体の可動化に
おいて心臓および非−心臓器官の病理学的流体中の増加
で証明される。

【００６４】作用薬で誘発される収縮の抑制の研究両性の兎に首への一撃により麻酔をかけそして出血させ
るか、またはエムブタール（約６０−８０ｍｇ／ｋｇ、
静脈内）で麻酔をかけそして胸隔を開くことにより死亡
させる。胸隔動脈を取り出し、付着している関連組織を
除去し、１.５ｍｍ幅の輪部分に分割し、そしてこれら
を約３.５ｇの初期負荷下で下記の組成：１１９ミリモ
ル／ｌのＮａＣｌ、２.５ミリモル／ｌのＣａＣｌ₂×２
Ｈ₂Ｏ、１.２ミリモル／ｌのＫＨ₂ＰＯ₄、１０ミリモル
／ｌのグルコース、４.８ミリモル／ｌのＫＣｌ、１.４
ミリモル／ｌのＭｇＳＯ₄×７Ｈ₂Ｏおよび２５ミリモル
／ｌのＮａＨＣＯ₃を有する３７℃で恒温調節されてい
る９５％Ｏ₂／５％ＣＯ₂−通気クレブス−ヘンセレイト
養分溶液を含有している１０ｍｌ器官浴に個別に移す。

【００６５】収縮をスタットハムＵＣ２細胞によりブリ
ッジ増幅器（ｉｆｄミュルハイムまたはＤＳＭアーレ
ン）を用いて等張的に検出し、デジタル化し、そしてＡ
／Ｄ変換器（システム５７０、ケイスレー、ミュンヘ
ン）を用いて評価する。作用薬投与量−応答曲線（ＤＲ
Ｃ）の作成を１時間毎に行う。それぞれのＤＲＣを用い
て、３または４回の個別収縮を４分間隔で浴に適用す
る。ＤＲＣの終了およびその後の洗浄サイクル（１６
回、各場合とも上記の養分溶液を用いて約５秒／分）後
に、２８分の休止すなわち培養段階を行い、その間に収
縮は原則として出発値に再び達する。

【００６６】正常の場合の第３回目のＤＲＣの高さがそ
の後の実験で検査しようとする試験物質の評価用の対照
値として使用され、その試験物質はその後のＤＲＣでは
培養時間の開始時に浴に各場合とも投与量を増加させな
がら適用される。この場合にはそれぞれの大動脈輪は１
日中常に同じ作用薬で刺激される。

【００６７】作用薬およびそれらの標準的収縮（個別投与量当たりの投与容量＝１００μｌ）：ＫＣｌ 22.7、32.7、42.7、52.7 ミリモル／ｌ１−ノルアドレナリン 3×10^-9、3×10^-8、3×10^-7、3×10^-6 ｇ／ｍｌセロトニン 10^-8、10^-7、10^-6、10^-5 ｇ／ｍｌＢ−ＨＴ９２０ 10^-7、10^-6、10^-5 ｇ／ｍｌメトキサミン 10^-7、10^-6、10^-5 ｇ／ｍｌアンギオテンシンII 3×10^-9、10^-8、3×10^-8、10^-7 ｇ／ｍｌＩＣ₅₀（検査した物質が５０％抑制を生じる濃度）の計
算用には、各場合とも第３回目＝最大以下の作用薬濃度
を基準として使用する。

【００６８】本発明に従う化合物はアンギオテンシンII
により誘発される単離された兎の動脈の収縮を投与量−
依存方式で抑制する。カリウム減極または他の作用薬に
より誘発される収縮は抑制されないかまたは高濃度にお
いてのみ弱く抑制される。

【００６９】

【表１】表Ａ：試験管内での兎の単離された大動脈輪における血管収縮の抑制下記のものにより誘発される収縮に対するＩＣ₅₀〔ｎＭ〕実施例番号：ＡＩＩ１５２０２１６３０９１９４４２５５２１２５０アンギオテンシンII−灌流された鼠に対する血圧測定３００−３５０ｇの体重を有する雄のウィスター鼠（メ
レガード、コペンハーゲン、デンマーク）にチオペンタ
ール（１００ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔をかける。気
管切開後に、カテーテルを血圧測定用に大腿動脈中に挿
入し、そしてアンギオテンシンII灌流用のカテーテルお
よび物質投与用のカテーテルを大腿静脈中に挿入する。
神経節遮蔽剤ペントリニウム（５ｍｇ／ｋｇ、静脈内）
の投与後にアンギオテンシンII灌流（０.３μｇ／ｋｇ
／分）を開始する。血圧値が安定な水平状態に達した直
後に、試験物質を静脈内にまたは経口的に０.５％チロ
ース中懸濁液または溶液状で投与する。物質の影響下で
の血圧変化を表中に平均値±ＳＥＭとして示す。

【００７０】意識のある高血圧症鼠における抗高血圧症
活性の測定本発明に従う化合物の経口的な抗高血圧症活性を、外科
的に誘発された片側の腎動脈狭窄症を有する意識のある
鼠に対して試験した。このために、右側の腎臓動脈を
０.１８ｍｍの内側幅の銀クリップを用いて締め付け
た。この形の高血圧症では、血漿レニン活性は介在後の
最初の６週間で増加した。これらの動物の動脈血圧を物
質投与後に一定時間間隔で「テイル・カフ」を用いて無
血方式により測定した。試験しようとする物質を経胃的
に（経口的に）胃管を通してチロース懸濁液中に懸濁さ
れた種々の投与量で投与した。本発明に従う化合物は高
血圧症の鼠の動脈血圧を臨床的に適している投与量で低
下させる。

【００７１】さらに、本発明に従う化合物は放射性アン
ギオテンシンIIの特異的結合を濃度の関数として抑制す
る。

【００７２】本発明に従う化合物と副腎皮質（牛）の膜
部分に対するアンギオテンシンII受容体との相互作用取り出した直後でありそして注意深く腺髄質が除去され
ている牛の副腎皮質（ＡＧＣ）をスクロース溶液（０.
３２Ｍ）中でウルトラ−ツラックス（ジャンケ・アンド
・クンケル、スタウフェンｉ.Ｂ.）を用いて粉砕して粗
い膜ホモジネートを与え、そして２回の遠心段階で部分
的に精製して膜部分とする。

【００７３】牛のＡＧＣの部分的に精製された膜部分に
対して、詳細には部分的に精製された膜（５０−８０μ
ｇ）、³Ｈ−アンギオテンシンII（３−５ｎＭ）、試験
緩衝溶液（５０ｍＭトリス、ｐＨ７.２、５ｍＭＭｇＣ
ｌ₂、０.２５％ＢＳＡ）および試験しようとする物質を
含有している０.２５ｍｌの検定量の放射性アンギオテ
ンシンIIを用いて受容体結合研究を行う。室温における
６０分間の培養時間後に、試料の未結合放射性を湿った
ガラス繊維フィルター（ホヮットマンＧＦ／Ｃ）を用い
て分離し、そして蛋白質を氷冷緩衝溶液（５０ｍＭトリ
ス／ＨＣｌ、ｐＨ７.４、５％ＰＥＧ６０００）で洗浄
した後に結合された放射性をシンチレーションカルテル
中で分光写真計で測定する。未処理データの分析をコン
ピュータープログラムを用いて行って、ＫｉまたはＩＣ
₅₀値（Ｋｉ：使用した放射性に関して補正されたＩＣ₅₀
値、ＩＣ₅₀値：検査しようとする物質が放射配位子の特
異的結合の５０％抑制を生じる濃度）を与えた。

【００７４】実施例番号１５Ｋｉ＝４００ｎＭ実施例番号１８Ｋｉ＝２００ｎＭ本発明に従う化合物による円滑筋細胞の増殖の抑制の研
究化合物の抗増殖活性を測定するために、鼠または豚の大
動脈から媒体体外移植技術〔Ｒ.ロス(Ross)、J. Cell.
Biol.、５０、１７２、１９７１〕により得られた円滑
筋細胞を使用する。細胞を原則として２４−穴の板であ
る適当な培養皿中で接種させ、そして３７℃において５
％ＣＯ₂中で２−３日間にわたり７.５％のＦＣＳおよび
７.５％のＮＣＳ、２ｍＭのＬ−グルタミンおよび１５
ｍＭのＨＥＰＥＳを含有しているｐＨ７.４のメディウ
ム１９９中で培養する。この後に、細胞を血清の除去に
より２−３日間にわたり同期させ、そして次にＡＩＩ、
血清または他の因子を用いて成長を刺激する。同時に、
試験化合物を加える。１６−２０時間後に、１μＣｉの
³Ｈ−チミジンを加え、そしてさらに４時間後に細胞の
ＴＣＡ−沈澱可能ＤＮＡ中へのこの物質の加入を測定す
る。

【００７５】実施例番号１０^-6Ｍにおける％抑制１１２０１２７０ナトリウム排泄増加効果に関する試験断食させたウィスター鼠を試験物質（チロース溶液中に
懸濁されている）で経口的に処理する。次に尿排泄を利
尿ケージ中で６時間にわたり集める。尿中のナトリウム
およびカリウムの濃度をフレーム写真計により測定す
る。

【００７６】新規な活性物質は既知の方法で不活性の非
毒性の薬学的に適している賦形薬または溶媒を用いて一
般的な調合物、例えば錠剤、コーテイング錠剤、丸薬、
粒剤、エーロゾル、シロップ、乳化液、懸濁液および溶
液、にすることができる。治療的に活性な化合物は各場
合とも合計混合物の約０.５−９０重量％の濃度で、す
なわち指示された投与量範囲を得るために充分な量で、
存在していなければならない。

【００７７】活性物質を適宜乳化剤および／または分散
剤を用いて溶媒および／または賦形薬で伸展させること
により調合物は製造され、そして例えば水を希釈剤とし
て使用する場合には有機溶媒を適宜補助溶媒として使用
することができる。

【００７８】投与は一般的方法で、好適には経口的にま
たは非経口的に、特に舌下的にもしくは静脈内で、行わ
れる。

【００７９】非経口的投与の場合には、適当な液体賦形
薬を用いる活性物質の溶液を使用することができる。

【００８０】一般的には、有効な結果を得るためには静
脈内投与では約０.００１−１ｍｇ／ｋｇ、好適には約
０.０１−０.５ｍｇ／ｋｇ、の体重の量を投与すること
が有利であると証されており、そして経口的投与に関し
ては投与量は約０.０１−２０ｍｇ／ｋｇ、好適には０.
１−１０ｍｇ／ｋｇ、の体重である。

【００８１】これにもかかわらず、特に体重もしくは投
与方式の型、薬品に対する個々の反応、それの調合方法
および投与を行う時間もしくは間隔によっては上記量を
逸脱する必要があることがある。すなわち、ある場合に
は上記の最少量より少ない量を使用することで充分であ
るが、他の場合には上記の上限を越えなければならな
い。比較的大量投与の場合には、これらを１日にわたり
数回の個別投与量に分割することが推奨されることがあ
る。

【００８２】可動化相混合物：ａ＝石油エーテル／酢酸エチル１：１ｂ＝ＣＨ₂Ｃｌ₂／酢酸エチル５：１ｃ＝ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ３：１ｄ＝ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ１０：１

【００８３】

【実施例】出発化合物実施例Ｉ４−(ブロモメチル)ベンゼン−スルホクロライド

【００８４】

【化１２】

【００８５】３８.１ｇ（０.２モル）の４−メチルベン
ゼンスルホニルクロライドを３００ｍｌの四塩化炭素中
に溶解させ、そして３５.６ｇ（０.２モル）のＮ−ブロ
モスクシンイミドで処理し、そして０.２ｇ（１.２ミリ
モル）のアゾビスイソブチロニトリル（ＡＢＵ）の添加
後に混合物を４時間にわたり加熱還流させた。冷却後
に、固体を濾別し、そして濾液から溶媒を除去した。フ
ラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／トルエン
４：１、５０μｍ粒子寸法）およびその後の１００ｍｌ
のシクロヘキサンからの再結晶化で、２４.０ｇ（理論
値の４５％）の標記化合物を与えた。

【００８６】Ｒｆ＝０.７５（トルエン）。

【００８７】実施例II ４−(ブロモメチル)−３−クロロベンゼンスルホンクロ
ライド

【００８８】

【化１３】

【００８９】４５.９ｇ（０.２モル）の３−クロロ−４
−メチルベンゼンスルホン酸ナトリウムを８３.３ｇ
（０.４モル）の五塩化燐と混合し、そして１４０℃の
油浴温度に３０分間にわたり加熱した。熱い混合物を５
００ｍｌのトルエンで処理し、そして生じた溶液を加熱
沸騰させ、そして冷却後に氷中に注いだ。有機相を分離
しそして水（２×２００ｍｌ）で洗浄した。ＭｇＳＯ₄
上での乾燥後に、それを濾過しそして全ての揮発分を真
空中でストリッピングさせた。得られた残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィー（石油エーテル／トルエン４：
１、５０μｍ粒子寸法）により精製した。２４.９ｇの
生成物が得られ、それを直ちにさらに反応させた。

【００９０】生成物を２００ｍｌの四塩化炭素中に加
え、そして１９.６ｇ（０.１１モル）のＮ−ブロモスク
シンイミドおよび０.１ｇ（０.６ミリモル）のＡＢＮの
添加後に６時間にわたり加熱還流させた。冷却後に、固
体を濾別しそして濾液を溶媒から除去した。フラッシュ
クロマトグラフィー（石油エーテル／トルエン４：１、
５０μｍ粒子寸法）で、２１.２ｇ（３５％）の標記化
合物を与えた。

【００９１】Ｒｆ＝０.３２（石油エーテル／ジクロロ
メタン４：１）。

【００９２】実施例III ４−(ブロモメチル)−ベンゼンスルホニル−Ｎ−ピロリ
ジニド

【００９３】

【化１４】

【００９４】５.３ｇ（０.０２モル）の実施例Ｉからの
化合物を２００ｍｌのジクロロメタンおよび４.０ｇ
（０.０４モル）のトリエチルアミン中に溶解させ、そ
して１.４ｇ（０.０２モル）のピロリジンの添加後に混
合物を０℃において１時間にわたり５０ｍｌのジクロロ
メタン中で撹拌した。混合物を２ＮＨＣｌ（２×１０
０ｍｌ）、Ｈ₂Ｏ（２×１００ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳ
Ｏ₄上で乾燥し、濾過し、そして全ての揮発性成分類を
真空中で蒸発させた。

【００９５】収量：５.４ｇ（理論値の８９％）。

【００９６】Ｒｆ＝０.０９（トルエン）。

【００９７】実施例IV ４−(ブロモメチル)−ベンゼンスルホニル−Ｎ−ピペリ
ジニド

【００９８】

【化１５】

【００９９】実施例IIIの工程と同様にして、１.０ｇ
（理論値の８１％）の標記化合物が１.１ｇ（４ミリモ
ル）の実施例IIIからの化合物および０.３４ｇ（４ミリ
モル）のピペリジンから得られた。

【０１００】Ｒｆ＝０.１４（トルエン）。

【０１０１】実施例Ｖ (Ｓ)−４−(ブロモメチル)−ベンゼンスルホニル−Ｎ−
２−(ターシャリー−ブトキシ−カルボニル)ピロリジニ
ド

【０１０２】

【化１６】

【０１０３】実施例IIIの工程と同様にして、９.１ｇ
（理論値の８４％）の標記化合物が７.２５ｇ（２７ミ
リモル）の実施例IIIからの化合物および４.６ｇ（２７
ミリモル）のＳ−プロリンターシャリー−ブチルエステ
ルから得られた。

【０１０４】Ｒｆ＝０.６６（石油エーテル／酢酸エチ
ル７：３）。

【０１０５】実施例VI ラセミ−４−(ブロモメチル)−ベンゼンスルホニル−Ｎ
−２−(ターシャリー−ブトキシ−カルボニル)ピペリジ
ニド

【０１０６】

【化１７】

【０１０７】実施例IIIの工程と同様にして、７.４ｇ
（理論値の５９％）の標記化合物が８.０ｇ（３０ミリ
モル）の実施例IIIからの化合物および５.５ｇ（３０ミ
リモル）のラセミ−ピペコリン酸ターシャリー−ブチル
から得られた。

【０１０８】Ｒｆ＝０.５３（石油エーテル／酢酸エチ
ル５：１）。

【０１０９】実施例VII (Ｓ)−４−(ブロモメチル)−３−クロロベンゼンスルホ
ニル−Ｎ−２−(ターシャリー−ブトキシカルボニル)ピ
ロリジニド

【０１１０】

【化１８】

【０１１１】実施例IIIの工程と同様にして、１３.９ｇ
（理論値の９６％）の標記化合物が１０.０ｇ（３３ミ
リモル）の実施例IVからの化合物および５.７ｇ（３３
ミリモル）のＳ−プロリンターシャリー−ブチルエステ
ルから得られた。

【０１１２】Ｒｆ＝０.５５（石油エーテル／酢酸エチ
ル７：３）。

【０１１３】実施例VIII ラセミ−４−(ブロモメチル)−３−クロロベンゼンスル
ホニル−Ｎ−２−(ターシャリー−ブトキシ−カルボニ
ル)ピペリジニド

【０１１４】

【化１９】

【０１１５】実施例IIIの工程と同様にして、１４.６ｇ
（理論値の９８％）の標記化合物が１０.０ｇ（３３ミ
リモル）の実施例IVからの化合物および６.１ｇ（３３
ミリモル）のラセミ−ピペコリン酸ターシャリー−ブチ
ルから得られた。

【０１１６】Ｒｆ＝０.６（石油エーテル／酢酸エチル
７：３）。

【０１１７】実施例IX Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｌ−プロリンアミド

【０１１８】

【化２０】

【０１１９】３０ｇ（０.１４２モル）のトリフルオロ
アセチルプロリンを最初に１５０ｍｌのＤＭＦ中に保護
気体下で加えた。−２０℃において、１４２.６ｍｌ
（０.１７０４モル）の酢酸エチル中３８％強度ＰＡＡ
を加えた。アンモニアを混合物が飽和するまで加える
と、３０分後に白色沈澱が沈着した。バッチを静かなア
ンモニア流下で解凍した。反応混合物全部を次に６００
ｍｌのＨ₂Ｏに加え、そして濃酢酸を用いて酸性化して
ｐＨ４とした。それを２００ｍｌの塩化メチレンと共に
４回振りそして２００ｍｌのエーテルと共に３回振るこ
とにより抽出した。一緒にした有機相を硫酸マグネシウ
ムを用いて乾燥し、そして溶媒をストリッピングさせ
た。残渣をシリカゲル６０Ｆ２５４上で塩化メチレン／
メタノール（１０：１）を用いてクロマトグラフィーに
かけた。生成物を含有している留分から溶媒を回転蒸発
器上で除去した。

【０１２０】１７.１２ｇの標記化合物（理論値の５７
％）が得られた。

【０１２１】Ｒｆ：０.３４５（トルエン／酢酸エチル
／ＣＨ₃ＣＯＯＨ）２０：２０：１。

【０１２２】実施例Ｘ２−シアノ−Ｎ−トリフルオロアセチル−ピロリジン

【０１２３】

【化２１】

【０１２４】４０ｇ（０.１９モル）の実施例IXからの
生成物および４５ｇ＝４６ｍｌ（０.５７モル）のピリ
ジンを最初に３００ｍｌのＴＨＦ中に保護気体下で加え
た。０℃において、４８ｇ＝３２.２５ｍｌ（０.２２８
モル）の無水トリフルオロ酢酸を加えた。反応混合物を
０℃において３０分間そして室温において９０分間撹拌
した。次にバッチを１リットルの１Ｎ塩酸に加え、そし
て２００ｍｌの塩化メチレンと共に３回振ることにより
抽出した。一緒にした有機相を２００ｍｌの飽和ＮａＣ
ｌ溶液と共に振ることにより抽出し、そして硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。溶媒をストリッピングさせ、そし
て残渣をシリカゲル６０Ｆ２５４上でクロマトグラフィ
ーにかけた。石油エーテル／酢酸エチル／酢酸（１６０
０：２００：５）。生成物を含有している留分を濃縮し
た。

【０１２５】３２.４ｇの標記化合物（理論値の８８.８
％）が得られた。

【０１２６】Ｒｆ：０.５７（石油エーテル／酢酸エチ
ル７：３）。

【０１２７】実施例XI ２−テトラゾリル−Ｎ−トリフルオロアセチル−ピロリ
ジン

【０１２８】

【化２２】

【０１２９】３１.３５ｇ＝３２.６ｍｌ（０.２６モ
ル）のジエチルアルミニウムクロライドを最初に６５ｍ
ｌのトルエン中に保護気体下で加えた。２９.９５ｇ＝
３４.０４ｍｌ（０.２６モル）のトリメチルシリルアジ
ドを室温において加え、そして混合物を室温において１
０分間撹拌した。６５ｍｌのトルエン中に溶解されてい
る２５ｇ（０.１３モル）の実施例XIVからの生成物を０
℃において加えた。反応混合物を０℃において３０分
間、室温において１２０分間、そして４０℃において６
０分間にわたり撹拌した。冷却されたバッチを飽和弗化
カリウム溶液で、もはや気体の発生が検出できなくなる
まで、処理した。

【０１３０】反応混合物を６００ｍｌのＨ₂Ｏに加え、
酸性化してｐＨ４とし、そして１００ｍｌの酢酸エチル
で３回抽出した。一緒にした有機相を５０ｍｌのｎ−ヘ
キサンで処理した。アジド類を除去するために、溶媒を
１／３を冷却せずに蒸留橋上での蒸留により除去した。
残渣を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして回転蒸発器
上で溶媒を除去した。

【０１３１】１８.５４ｇの標記化合物（理論値の６０.
６％）が得られた。

【０１３２】Ｒｆ：０.４（トルエン／酢酸エチル１：
１）。

【０１３３】実施例XII Ｎ−トリフルオロアセチル−２−〔Ｎ−トリチル−テト
ラゾリル〕ピロリジン

【０１３４】

【化２３】

【０１３５】１６.２３ｇ（０.０６９モル）の実施例XI
からの生成物および１０.４７ｇ＝１４.３５ｍｌ（０.
１０３５モル）のトリエチルアミンを最初に７０ｍｌの
塩化メチレン中に加えた。１９.８３ｇ（０.０６９モ
ル）のトリフェニルメチルクロライドを次に加えた。反
応混合物を室温で１.５時間撹拌し、塩化メチレンで希
釈し、そしてｐＨ５の緩衝溶液（３×５０ｍｌ）で抽出
した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を
回転蒸発器上でストリッピングさせた。残渣をエーテル
と共に撹拌した。生じた結晶を吸引濾別しそして乾燥し
た。

【０１３６】２４.６５ｇの標記化合物（理論値の７５
％）が得られた。

【０１３７】Ｒｆ：０.５３（石油エーテル／酢酸エチ
ル７：３）。

【０１３８】実施例XIII ２−(Ｎ−トリチル−テトラゾリル)ピロリジン

【０１３９】

【化２４】

【０１４０】２４ｇ（０.０５モル）の実施例XIIからの
生成物を最初に１００ｍｌのエタノール中に保護気体下
で加えた。２.８４ｇ（０.０７５モル）の水素化ホウ素
ナトリウムを一部分ずつ０℃において加えた。バッチを
解凍しそして室温において１時間撹拌した。それを６ｍ
ｌの酢酸で処理し、そして全反応混合物を５００ｍｌの
ｐＨ９の緩衝溶液に加えた。バッチを３×７５ｍｌの塩
化メチレンで抽出した。一緒にした有機相を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、そして回転蒸発器上で溶媒を除去し
た。残渣をシリカゲル６０Ｆ２５４上でクロマトグラフ
ィーにかけた。石油エーテル／酢酸エチル（７：３）。
対応する留分を濃縮しそして乾燥した。７.１６ｇの標
記化合物（理論値の３７.５％）が得られた。

【０１４１】Ｒｆ：０.２２（酢酸エチル）。

【０１４２】実施例XIV ４−ブロモメチル−３−クロロ−ベンゼンスルホン酸−
２−〔トリチル−テトラゾリル〕ピロリジニド

【０１４３】

【化２５】

【０１４４】実施例IIIの指示と同様にして、６.４９ｇ
の標記化合物（理論値の９５％）が３.１９ｇ（１０.５
ミリモル）の実施例IIからの化合物および４ｇ（１０.
５ミリモル）の実施例XIIIからの化合物から得られた。

【０１４５】Ｒｆ：０.５３（石油エーテル／酢酸エチ
ル７：３）。

【０１４６】実施例XV ４−(ブロモメチル)−３−フルオロベンゼンスルホクロ
ライド

【０１４７】

【化２６】

【０１４８】２０.９ｇ（０.１モル）の３−フルオロ−
４−メチルベンゼンスルホクロライドを２００ｍｌの四
塩化炭素中に加え、そして１９.６ｇ（０.１１モル）の
Ｎ−ブロモスクシンイミドおよび０.３ｇの過酸化ジベ
ンゾイルの添加後に、混合物を還流下で５時間にわたり
加熱した。冷却後に、固体を濾別しそして濾液から溶媒
を除去した。フラッシュクロマトグラフィー、石油エー
テル／トルエン（４：１）、５０μｍ粒子寸法で、１
２.４ｇ（理論値の４４％）の標記化合物を与えた。

【０１４９】Ｒｆ：０.４２（石油エーテル／トルエン
３：１）。

【０１５０】実施例XVI ４−(ブロモメチル)−３−トリフルオロメチルベンゼン
スルホクロライド

【０１５１】

【化２７】

【０１５２】６４.６ｇ（０.２５モル）の３−トリフル
オロメチル−４−メチルベンゼンスルホクロライドを５
００ｍｌの四塩化炭素中に加え、そして４４.５ｇ（０.
２５モル）のＮ−ブロモスクシンイミドおよび０.４ｇ
のＡＢＮの添加後に、混合物を還流下で２４時間加熱し
た。冷却後に、固体を濾別しそして濾液から溶媒を除去
した。フラッシュクロマトグラフィー、エーテル／トル
エン（４：１）、５０μｍ粒子寸法で、３３.９ｇ（理
論値の４０％）の標記化合物を与えた。

【０１５３】Ｒｆ：０.４１（石油エーテル／トルエン
３：１）。

【０１５４】実施例XVII (Ｓ)−４−(ブロモメチル)−３−フルオロベンゼンスル
ホニル−Ｎ−２−(ターシャリー−ブトキシ−カルボニ
ル)ピロリジニド

【０１５５】

【化２８】

【０１５６】実施例IIIの工程と同様にして、１２.７ｇ
（理論値の１００％）の標記化合物が８.６ｇ（３０ミ
リモル）の実施例XVからの化合物および５.１ｇ（３０
ミリモル）のＳ−プロリンターシャリー−ブチルエステ
ルから得られた。

【０１５７】Ｒｆ：０.５７（石油エーテル／酢酸エチ
ル７：３）。

【０１５８】実施例XVIII (Ｓ)−４−(ブロモメチル)−３−トリフルオロメチルベ
ンゼンスルホニル−Ｎ−２−(ターシャリー−ブトキシ
カルボニル)ピロリジニド

【０１５９】

【化２９】

【０１６０】実施例IIIの工程と同様にして、２３.６ｇ
（理論値の１００％）の標記化合物が１６.９ｇ（５０
ミリモル）の実施例XVIからの化合物および８.６ｇ（５
０ミリモル）のＳ−プロリンターシャリー−ブチルエス
テルから得られた。

【０１６１】Ｒｆ：０.６３（石油エーテル／酢酸エチ
ル７：３）。

【０１６２】実施例XIX (Ｓ)−４−カルボキシ−３−ヒドロキシベンゼンスルホ
ニル−Ｎ−２−(ターシャリー−ブトキシカルボニル)−
ピロリジニド

【０１６３】

【化３０】

【０１６４】実施例IIIの方法と同様にして、３０.０ｇ
（理論値の８１％）の標記化合物が２３.７ｇの４−カ
ルボキシ−３−ヒドロキシベンゼンスルホクロライド
（１００ミリモル）および１７.１ｇ（１００ミリモ
ル）のＳ−プロリンターシャリー−ブチルエステルから
得られた。

【０１６５】Ｒｆ：０.１８（アセトン）。

【０１６６】実施例XX (Ｓ)−４−ベンジルオキシカルボニル−３−ベンジルオ
キシベンゼンスルホン酸Ｎ−２−(ターシャリー−ブト
キシカルボニル)−ピロリジニド

【０１６７】

【化３１】

【０１６８】２８.３ｇのＫ₂ＣＯ₃（２０４ミリモル）
および２５.７ｇ（１５０ミリモル）の臭化ベンジルを
２００ｍｌのＤＭＦ中に溶解されている２５.３ｇ（６
８ミリモル）の実施例XIXの化合物に加えた。反応混合
物を７５℃においてさらに２時間撹拌し、そして冷却し
た。１リットルの水を次に加え、混合物を酢酸エチル
（３×４００ｍｌ）で抽出し、抽出物を水（５×４００
ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、そし
て全ての揮発性成分類を真空中でストリッピングさせ
た。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エー
テル／ＣＨ₂Ｃｌ₂５：１および石油エーテル／酢酸エチ
ル６：１、粒子寸法：５０μ）により精製し、そして次
に６００ｍｌの溶媒混合物（石油エーテル／酢酸エチル
６：１）からの再結晶化により精製した。３５.５ｇ
（理論値の９５％）の化合物が得られた。

【０１６９】Ｒｆ＝０.５３（石油エーテル／酢酸エチ
ル７：３）。

【０１７０】実施例XXI (Ｓ)−４−(ヒドロキシメチル)−３−ベンジルオキシベ
ンゼンスルホン酸Ｎ−２−(ターシャリー−ブトキシ−
カルボニル)−ピロリジニド

【０１７１】

【化３２】

【０１７２】１１.０３ｇ（２０ミリモル）の実施例XX
の化合物を１００ｍｌのジエチレングリコールジメチル
エーテル中に溶解させ、そして１.５１ｇ（４０ミリモ
ル）の水素化ホウ素ナトリウムおよび１.６８ｇ（４０
ミリモル）のＬｉＣｌの添加後に、混合物を７０℃にお
いて４時間撹拌した。冷却後に、５００ｍｌの水を反応
混合物に加え、それを次に１ＮＨＣｌを用いて酸性化
して３のｐＨとした。混合物をエーテル（３×３００ｍ
ｌ）で抽出し、抽出物を水（６×３００ｍｌ）で洗浄
し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、そして濾液から溶媒を除去
した。残渣をシリカゲル６０Ｆ２５４（石油エーテル／
酢酸エチル（７：３））上でクロマトグラフィーにかけ
た。対応する留分を蒸発により濃縮し、そして乾燥し
た。５.０ｇ（理論値の５６％）の標記化合物が得られ
た。

【０１７３】Ｒｆ＝０.３６（石油エーテル／酢酸エチ
ル７：３）。

【０１７４】実施例XXII (Ｓ)−４−(ブロモメチル)−３−ベンジルオキシベンゼ
ンスルホン酸Ｎ−２−(ターシャリー−ブトキシ−カル
ボニル)−ピロリジニド

【０１７５】

【化３３】

【０１７６】２.２４ｇ（５ミリモル）の実施例XXIから
の化合物を最初に２０ｍｌの無水ＤＭＦ中に不活性気体
下で加えた。２.５３ｇ（６ミリモル）のトリフェニル
ホスフィンジブロマイドを０℃において加えた。反応混
合物を室温において１時間撹拌した。２００ｍｌの水を
加え、混合物を酢酸エチル（３×８０ｍｌ）で抽出し、
抽出物を水（５×６０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で
乾燥し、濾過し、そして全ての揮発性成分類を真空中で
ストリッピングさせた。生成物をフラッシュクロマトグ
ラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂、粒子寸法：５０μ）により精製
すると、２.５５ｇ（理論値の１００％）の標記化合物
が得られた。

【０１７７】Ｒｆ＝０.５６（石油エーテル／酢酸エチ
ル７：３）。

【０１７８】製造実施例実施例１４−〔(２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミルイミダ
ゾリル)メチル}ベンゼンスルホニル−Ｎ−ピロリジニド

【０１７９】

【化３４】

【０１８０】１８０ｍｇ（６.０ミリモル）の水素化ナ
トリウムの鉱油中８０％強度分散液を１２ｍｌのジメチ
ルホルムアミド中の１.１ｇ（６.０ミリモル）の２−ブ
チル−４−クロロ−５−ホルミルイミダゾールに加え、
そして混合物を２０℃において３０分間撹拌した。それ
を０℃に冷却し、そして１５ｍｌのジメチルホルミルア
ミド中の１.８ｇ（６.０ミリモル）の実施例IIIからの
化合物を加えた。反応混合物を次に２０℃において２.
５時間撹拌し、氷上に注ぎ、そして酢酸エチル（３×５
０ｍｌ）で抽出し、一緒にした有機相を飽和塩化ナトリ
ウム溶液（５×５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾
燥し、濾過し、そして全ての揮発性成分を真空中でスト
リッピングさせた。粗製生成物をフラッシュクロマトグ
ラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１０：１→３：
１、５０μ粒子寸法）により精製して、１.１ｇ（理論
値の６０％）の標記化合物を与えた。

【０１８１】Ｒｆ＝０.１４（トルエン）。

【０１８２】実施例２４−〔(２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミルイミダ
ゾリル)メチル〕ベンゼンスルホニル−Ｎ−ピペリジニ
ド

【０１８３】

【化３５】

【０１８４】実施例１の指示と同様にして、３.１ｇ
（理論値の６１％）の標記化合物が３.８ｇ（１２.０ミ
リモル）の実施例IIIからの化合物および２.２ｇ（１
２.０ミリモル）の２−ブチル−４−クロロ−５−ホル
ミルイミダゾールから得られた。

【０１８５】Ｒｆ＝０.３９（石油エーテル／酢酸エチ
ル７：３）。

【０１８６】実施例３ (Ｓ)−４−〔(２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミル
イミダゾリル)メチル〕−ベンゼンスルホニル−Ｎ−(２
−ターシャリー−ブトキシカルボニル)ピロリジニド

【０１８７】

【化３６】

【０１８８】実施例１の指示と同様にして、６.０ｇ
（理論値の７４％）の標記化合物が９.１ｇ（２３ミリ
モル）の実施例Ｖからの化合物および３.０ｇ（１６ミ
リモル）の２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミルイミ
ダゾールから得られた。

【０１８９】Ｒｆ＝０.６１（石油エーテル／酢酸エチ
ル７：３）。

【０１９０】実施例４ラセミ−４−〔(２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミ
ルイミダゾリル)メチル〕ベンゼンスルホニル−Ｎ−(２
−ターシャリー−ブトキシカルボニル)ピペリジニド

【０１９１】

【化３７】

【０１９２】実施例１の指示と同様にして、４.９ｇ
（理論値の５３％）の標記化合物が７.４ｇ（１８ミリ
モル）の実施例VIからの化合物および３.３ｇ（１８ミ
リモル）の２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミルイミ
ダゾールから得られた。

【０１９３】Ｒｆ＝０.０８（石油エーテル／酢酸エチ
ル７：１）。

【０１９４】実施例５ (Ｓ)−４−〔(２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミル
イミダゾリル)メチル〕−３−クロロベンゼンスルホニ
ル−Ｎ−(２−ターシャリー−ブトキシカルボニル)ピロ
リジニド

【０１９５】

【化３８】

【０１９６】実施例１の指示と同様にして、２.７ｇ
（理論値の４２％）の標記化合物が６.６ｇ（１５ミリ
モル）の実施例VIIからの化合物および２.２ｇ（１２ミ
リモル）の２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミルイミ
ダゾールから得られた。

【０１９７】Ｒｆ＝０.７５（石油エーテル／酢酸エチ
ル１０：１）。

【０１９８】実施例６ラセミ−４−〔(２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミ
ルイミダゾリル)メチル〕−３−クロロベンゼンスルホ
ニル−Ｎ−(２−ターシャリー−ブトキシカルボニル)ピ
ペリジニド

【０１９９】

【化３９】

【０２００】実施例１の指示と同様にして、２.４ｇ
（理論値の２６％）の標記化合物が６.８ｇ（１５ミリ
モル）の実施例VIIIからの化合物および２.２ｇ（１２
ミリモル）の２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミルイ
ミダゾールから得られた。

【０２０１】Ｒｆ＝０.８７（ジクロロメタン／酢酸エ
チル１０：１）。

【０２０２】実施例７ラセミ−４−〔５−カルボキシ−４−クロロ−２−ブチ
ルイミダゾリル)メチル〕−ベンゼンスルホニル−Ｎ−
(２−ターシャリー−ブトキシカルボニル)ピペリジニド

【０２０３】

【化４０】

【０２０４】２５５ｍｇ（０.５ミリモル）の実施例３
からの化合物を３ｍｌのターシャリー−ブタノール中に
溶解させ、２ｍｌの１.２５ＭＮａＨ₂ＳＯ₄溶液（Ｎａ
ＯＨでｐＨ＝７にされている）を加え、そして３ｍｌの
１ＭＫＭｎＯ₄を添加した。混合物を次に２０℃におい
て１０分間撹拌し、そして５ｍｌの飽和Ｎａ₂ＳＯ₄溶液
を加えた。ｐＨを濃ＨＣｌで４とし、そして混合物を酢
酸エチル（３部分の５０ｍｌ）で抽出した。一緒にした
有機相をＨ₂Ｏ（３×５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上
で乾燥し、そして溶媒を除去した。２５８ｍｇ（理論値
の９８％）の上記の標記化合物が得られた。

【０２０５】Ｒｆ＝０.１４（ジクロロメタン／ＭｅＯ
Ｈ１０：１）。

【０２０６】実施例８ラセミ−４−〔５−カルボキシ−４−クロロ−２−ブチ
ルイミダゾリル)メチル〕−ベンゼンスルホニル−Ｎ−
(２−カルボキシ)ピペリジド

【０２０７】

【化４１】

【０２０８】１５８ｍｇ（０.３ミリモル）の実施例７
からの化合物を１０ｍｌの塩化メチレン中に溶解させ、
そして２ｍｌのトリフルオロ酢酸を加えた。混合物を次
に２０℃において４時間撹拌し、５０ｍｌの塩化メチレ
ンを加え、混合物を氷−水（３×５０ｍｌ）で洗浄し、
ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、そして全ての揮発性成
分を真空中でストリッピングさせて、１０１ｍｇ（理論
値の７２％）の標記化合物を与えた。

【０２０９】Ｒｆ＝０.１０（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ
３：１）。

【０２１０】実施例９ラセミ−４−〔２−ブチル−４−クロロ−５−(ヒドロ
キシメチル)イミダゾリル〕−メチル−３−クロロベン
ゼンスルホニル−Ｎ−(２−ターシャリー−ブトキシ−
カルボニル)ピペリジド

【０２１１】

【化４２】

【０２１２】２２３ｍｇ（０.４ミリモル）の実施例６
からの化合物を５ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解さ
せ、そして２ｍｌの０.０１ＮＮａＯＨ中の３０ｍｇ
（０.８ミリモル）のＮａＢＨ₄を加えた。混合物を次に
２０℃において３０分間撹拌し、氷で冷却しながら気体
の発生が終了するまで１ＮＨＣｌを滴々添加した。有
機相を分離し、そして水相を酢酸エチル（２×５０ｍ
ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、そして
溶媒を除去した。２１４ｍｇ（理論値の９６％）の標記
化合物が得られた。

【０２１３】Ｒｆ＝０.３５（ＣＨ₂Ｃｌ₂／酢酸エチル
５：１）。

【０２１４】実施例１−９の指示と同様にして、表１に
挙げられている化合物が製造された。

【０２１５】

【表２】

【０２１６】

【表３】

【０２１７】実施例２６ (Ｓ)−４−〔(２−ブチル−５−ホルミルイミダゾリル)
メチル〕−３−クロロベンゼンスルホニル−Ｎ−(２−
ターシャリー−ブトキシカルボニル)ピロリジニド

【０２１８】

【化４３】

【０２１９】４.９８ｇ（９.１５ミリモル）の実施例５
からの化合物を１００ｍｌのテトラヒドロフラン／５０
ｍｌのメタノール中に溶解させ、そして１.２４ｇ（９.
１５ミリモル）の酢酸ナトリウム三水塩および０.５ｇ
の活性炭上のパラジウム（５％）の存在下で約３バール
の水素圧において１時間にわたり水素化した。次に触媒
を濾別し、混合物を濃縮し、そして残渣をシリカゲル上
で酢酸エチル／石油エーテル（１：１および２：１）上
で精製した。

【０２２０】収量：３.３ｇ（理論値の７１％）。

【０２２１】Ｒｆ＝０.１８（酢酸エチル／石油エーテ
ル＝１：１）。

【０２２２】本発明の主なる特徴および態様は以下のと
おりである。

【０２２３】１.一般式

【０２２４】

【化４４】

【０２２５】〔式中、Ｒ¹は場合により炭素数が３−６
のシクロアルキルにより置換されていてもよい各場合と
も炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
またはアルケニルを表すか、或いは炭素数が３−８のシ
クロアルキルを表し、Ｒ²は水素またはハロゲンを表す
か、或いは炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
ペルフルオロアルキルを表し、Ｒ³はヒドロキシルもし
くは炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコ
キシにより置換された炭素数が６までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは式−ＣＯ−Ｒ⁵ま
たは−ＣＯ−ＮＲ⁶Ｒ⁷の基を表し、ここでＲ⁵は水素、
炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
シ、ヒドロキシル、ベンジルオキシまたはフェノキシを
表すか、或いはＲ⁶およびＲ⁷は同一もしくは異なってお
り、そして水素、炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルまたはフェニルを示し、Ｒ⁴は水素、ハ
ロゲン、または炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルを表すか、或いは炭素数が６までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のペルフルオロアルキルを表すか、或
いは式−ＯＸの基を表し、ここでＸは水素、ベンジル、
ヒドロキシル保護基を示すか、或いは炭素数が８までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ａは窒素原
子を介して結合されており、Ｓ、ＮおよびＯよりなる系
からの２個までの他のヘテロ原子を含有しておりそして
場合により炭素数が５までの同一もしくは相異なるペル
フルオロアルキルによりまたは式

【０２２６】

【化４５】

【０２２７】の基により２回まで置換されていてもよい
３−〜８−員の飽和複素環を表し、ここでＲ⁸は水素、
炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、
またはトリフェニルメチルを示し、Ｒ⁹はＲ⁵の上記の意
味を有しておりそしてこの基と同一もしくは相異なって
おり、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹はＲ⁶およびＲ⁷の上記の意味を有
しており、そしてこれらの基と同一もしくは相異なって
おり、そしてＲ¹²およびＲ¹³は同一もしくは相異なり、
そして水素、炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキル、またはフェニルを示す〕のスルホニルベン
ジル−置換されたイミダゾール類およびそれらの塩類。

【０２２８】２．Ｒ¹が場合によりシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルに
より置換されていてもよい各場合とも炭素数が６までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルケニルを
表すか、或いはシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチルまたはシクロヘキシルを表し、Ｒ²が水素、弗
素、塩素または臭素を表すか、或いは炭素数が６までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のペルフルオロアルキルを表
し、Ｒ³がヒドロキシル、メトキシまたはエトキシによ
り置換された炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルを表すか、或いは式−ＣＯ−Ｒ⁵または−Ｃ
Ｏ−ＮＲ⁶Ｒ⁷の基を表し、ここでＲ⁵が水素、炭素数が
６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、ヒドロ
キシル、ベンジルオキシまたはフェノキシを表し、Ｒ⁶
およびＲ⁷が同一もしくは相異なり、そして水素または
炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを
示し、Ｒ⁴が水素、弗素、塩素、臭素、または炭素数が
６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、
或いは炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のペル
フルオロアルキルを表すか、或いは式−ＯＸの基を表
し、ここでＸが水素、ベンジル、アセチルを示すか、或
いは炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルを示し、Ａが窒素原子を介して結合されておりそして
場合によりトリフルオロメチルによりまたは式

【０２２９】

【化４６】

【０２３０】の基により置換されていてもよいアゼチジ
ニル、ピペリジル、ピロリジニルまたはモルホリニルを
表し、ここでＲ⁸が水素、炭素数が４までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキル、またはトリフェニルメチルを
示し、Ｒ⁹がＲ⁵の上記の意味を有しておりそしてこの基
と同一もしくは相異なっており、そしてＲ¹⁰およびＲ¹¹
がＲ⁶およびＲ⁷の上記の意味を有しており、そしてこれ
らの基と同一もしくは相異なっており、そしてＲ¹²およ
びＲ¹³が同一もしくは相異なり、そして水素、炭素数が
６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、またはフ
ェニルを示す、上記１のスルホニルベンジル−置換され
たイミダゾール類およびそれらの塩類。３．Ｒ¹が各場合とも炭素数が４までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルまたはアルケニル、或いはシクロプ
ロピルを表し、Ｒ²が水素、弗素または塩素を表すか、
或いは炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のペル
フルオロアルキルを表し、Ｒ³が−ＣＨ₂ＯＨ基を表す
か、或いは式−ＣＯ−Ｒ⁵または−ＣＯ−ＮＲ⁶Ｒ⁷の基
を表し、ここでＲ⁵が水素、炭素数が４までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキル、ヒドロキシル、ベンジルオ
キシまたはフェノキシを示し、Ｒ⁶およびＲ⁷が同一もし
くは相異なり、そして水素または炭素数が４までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ⁴が水素、弗
素、塩素、または炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルを表すか、或いは炭素数が３までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のペルフルオロアルキルを表すか、
或いは式−ＯＸの基を表し、ここでＸが水素、ベンジ
ル、アセチルを示すか、或いは炭素数が６までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ａが窒素原子を介
して結合されておりそして場合によりトリフルオロメチ
ルによりまたは式

【０２３１】

【化４７】

【０２３２】の基により置換されていてもよいピペリジ
ルまたはピロリジニルを表し、ここでＲ⁸が水素、メチ
ル、エチルまたはトリフェニルメチルを示し、Ｒ⁹がＲ⁵
の上記の意味を有しておりそしてこの基と同一もしくは
相異なっており、そしてＲ¹⁰およびＲ¹¹がＲ⁶およびＲ⁷
の上記の意味を有しており、そしてこれらの基と同一も
しくは相異なっており、そしてＲ¹²およびＲ¹³が同一も
しくは相異なり、そして水素、炭素数が４までの直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを示す、上
記１のスルホニルベンジル−置換されたイミダゾール類
およびそれらの塩類。４．治療用途のための上記１のスルホニルベンジル−置
換されたイミダゾール類。

【０２３３】５．式（II）

【０２３４】

【化４８】

【０２３５】〔式中、Ｒ¹およびＲ²は上記１に示されて
いる意味を有する〕のアルデヒド類を、不活性溶媒中
で、適宜塩基の存在下で、最初に一般式（III）

【０２３６】

【化４９】

【０２３７】〔式中、Ｒ⁴およびＡは上記１に示されて
いる意味を有しており、そしてＷはハロゲン、好適には
臭素、を表す〕の化合物と反応させ、そしてアルデヒド
官能基を適宜次に一般的方法により酸化または還元し、
エステル類の場合には酸類を次に一般的方法によりエス
テル化し、そして酸類の場合にはエステル類を加水分解
し、アミド類の場合には適宜活性化されたカルボン酸段
階を介して塩基および／または脱水性物質の存在下でア
ミド化を行い、そしてＲ⁸≠Ｈである場合にはアルキル
化を行うことを特徴とする上記１のスルホニルベンジル
−置換されたイミダゾール類の製造方法。

【０２３８】６．少なくとも１種の上記１のスルホニル
ベンジル−置換されたイミダゾールを含有する薬品。

【０２３９】７．高血圧症およびアテローム性動脈硬化
症の治療用の上記６の薬品。

【０２４０】８．スルホニルベンジル−置換されたイミ
ダゾール類を、適宜一般的助剤および賦形薬を用いて、
適当な投与形に転化させることを特徴とする上記６の薬
品の製造方法。

【０２４１】９．薬品を製造するための上記１のスルホ
ニルベンジル−置換されたイミダゾール類の使用。

【０２４２】１０．抗高血圧症およびアテローム性動脈
硬化症薬品の製造用のための上記９の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＢＵ 9360−4Ｃ 31/445 ＡＢＸ 9360−4ＣＡＥＱ (72)発明者ペーター・フアイドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール１・アムアイクホフ23 (72)発明者バルター・ヒユプシユドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール１・ビルトシユタイク22 (72)発明者トーマス・クレマードイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール１・インデンビルケン92アー (72)発明者ウルリヒ・イー・ミユラードイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール１・クラウデイウスベーク９ (72)発明者マテイアス・ミユラー−グリーマンドイツ連邦共和国デー5650ゾリンゲン−オーリヒス・ライバツハーシユトラーセ10 (72)発明者マルテイン・ボイクドイツ連邦共和国デー4006エルクラート２・トリルス７ (72)発明者スタニスラフ・カツダドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール１・ゲレルトベーク18 (72)発明者クラウデイア・ヒルト−デイートリヒドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール１・クラウデイウスベーク９ (72)発明者アンドレアス・クノルドイツ連邦共和国デー4006エルクラート２・トリルザーグラーベン10 (72)発明者ヨハネス−ペーター・シユタツシユドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール１・シユネービツトヘンベーク37 (72)発明者シユテフアン・ボールフアイルドイツ連邦共和国デー4010ヒルデン・トウヒヤーベーク25 (72)発明者エツカン・ヤルキノグルドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール１・ノイアーベーク21

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】〔式中、Ｒ¹は場合により炭素数が３−６のシクロアル
キルにより置換されていてもよい各場合とも炭素数が８
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルケ
ニルを表すか、或いは炭素数が３−８のシクロアルキル
を表し、Ｒ²は水素またはハロゲンを表すか、或いは炭
素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のペルフルオロ
アルキルを表し、Ｒ³はヒドロキシルもしくは炭素数が
４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシにより置
換された炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルを表すか、或いは式−ＣＯ−Ｒ⁵または−ＣＯ−
ＮＲ⁶Ｒ⁷の基を表し、ここでＲ⁵は水素、炭素数が８ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、ヒドロキシ
ル、ベンジルオキシまたはフェノキシを表すか、或いは
Ｒ⁶およびＲ⁷は同一もしくは異なっており、そして水
素、炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルまたはフェニルを示し、Ｒ⁴は水素、ハロゲン、また
は炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
を表すか、或いは炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のペルフルオロアルキルを表すか、或いは式−ＯＸ
の基を表し、ここでＸは水素、ベンジル、ヒドロキシル
保護基を示すか、或いは炭素数が８までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルを示し、Ａは窒素原子を介して結
合されており、Ｓ、ＮおよびＯよりなる系からの２個ま
での他のヘテロ原子を含有しておりそして場合により炭
素数が５までの同一もしくは相異なるペルフルオロアル
キルによりまたは式【化２】の基により２回まで置換されていてもよい３−〜８−員
の飽和複素環を表し、ここでＲ⁸は水素、炭素数が６ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、またはトリフ
ェニルメチルを示し、Ｒ⁹はＲ⁵の上記の意味を有してお
りそしてこの基と同一もしくは相異なっており、Ｒ¹⁰お
よびＲ¹¹はＲ⁶およびＲ⁷の上記の意味を有しており、そ
してこれらの基と同一もしくは相異なっており、そして
Ｒ¹²およびＲ¹³は同一もしくは相異なり、そして水素、
炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、
またはフェニルを示す〕のスルホニルベンジル−置換さ
れたイミダゾール類およびそれらの塩類。