CZ15893A3

CZ15893A3 - Sulfonylbenzyl-substituted imidazoles

Info

Publication number: CZ15893A3
Application number: CZ93158A
Authority: CZ
Inventors: Rudolf Dr Hanko; Jurgen Dressel Ph D; Peter Dr Fey; Walter Dr Hubsch; Thomas Dr Kramer; Ulrich E Dr Muller; Matthias Dr Muller-Gliemann; Martin Dr Beuck; Stanislav Prof Dr Kazda; Claudia Dr Hirth-Dietrich; Andreas Dr Knorr; Johannes-Peter Dr Stasch; Stefan Dr Wohlfeil; Ozkan Dr Yalkinoglu
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1992-02-27
Filing date: 1993-02-09
Publication date: 1993-12-15
Also published as: US5318980A; EP0562261A2; ZA931369B; PL297873A1; EP0562261A3; CN1077710A; AU3377193A; SK14493A3; IL104842A0; CA2090274A1; HUT64332A; JPH0641087A; MX9300763A; KR930017897A; DE4206043A1; HU9300540D0; TW214548B

Description

Sulfonylbenzylsubstituované imidazoly

Qblast techniky

Vynález se týká sulfonylbenzylsubstituovaných imidazolů, způsobu jejich výroby a jejich použití v léčivech, obzvláště jako prostředků snižujících krevní tlak a aniatherosklerotických prostředků.

Dosavadní stav techniky

Je známé, že renin, proteolytický enzym, odštěpuje in vivo z angiotensino^enu dekapeptid an^iotensin I , který se opět v plicích, ledvinách nebo jiných tkáních odbourává na krevní tlak zvyšující oktapeptid an^iotensin II . Různé efekty angiotensinu II , jako je například vasokonstrikce,

V retence sodných iontů v ledvinách, uvolňování aldosteronu v nadledvinkách a zvyšování tonusu sympatického nervového systému, působí synere^icky ve smyslu zvyšování krevního tlaku.

Kromě toho má an^iotensin II tu vlastnost, že podporuje růst a rozmnožování buněk, jako jsou například buňky srdečního svalu a buňky hladkého svalstva, přičemž tyto při různých stavech nemocnosti (například hypertonie, atherosklerosa a srdeční insufficience) zmnoženě rostou a proliferují.

Možným zásahem do renin-an<|iotensinového systému (RAS je vedle inhibice reninové aktivity inhibice aktivity ar^zio tensi-konversního enzymu (ACH) , jakož i blokáda ansiotensm II-receptoru.

V publikacích EP 324 377 A2 , EP 403 158 A2 a EP 403 159 A2 jsou popsány fenyl(alkyl)imidazolové kyseliny a imidazolylalkenové kyseliny.

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I

ve kterém

R¹ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, ·» R značí vodíkový atom, atom halogenu nebo přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy,

R³ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je substituovaná hydroxy3 skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí skupinu vzorce

-CQ-R⁵ nebo -CQ-NR^SR⁷ , přičemž

R³ značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 8 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu, benzyloxyskupinu nebo fenoxyskupinu,a

7

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou aíkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu ,

R⁴ značí vodíkový atom, atom halogenu nebo přímou nebo rozvětvenou aíkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -οχ , přičemž

X značí vodíkový atom, benzylovou skupinu, ochrannou skupinu hydroxyskupiny nebo přímou nebo rozvětvenou aíkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy a

A značí přes dusíkový atom vázaný tříčlenný až osmičlenný, nasycený heterocyklus s až 2 dalšími heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík nebo kyslík, který je popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituovaný perfluoralkylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atomy nebo zbytkem vzorce

-SQ₃H , Νζ-χΝ _π , -CQ-R⁹ , -CQNR¹⁰R^1:l nebo Ν-Ν ⁸

-P(QR¹²)(QR¹³), přičemž

R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo trifenylmethylovou skupinu,

R^ má význam uvedený výše pro substituent R^ a je s ním stejný nebo různý ,

R¹⁰ a R¹¹ mají významy uvedené pro substituenty R⁶7 a R a jsou s nimi stejné nebo různé a

13

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, jakož i jejich soli.

Sulfonylbenzylsubstituované imidazoly podle předloženého vynálezu se mohou vyskytovat také ve formě svých solí. Všeobecně je zde možno uvést soli s organickými nebo anorganickými basemi nebo kyselinami.

V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky neškodné soli. Fyziologicky neškodné soli sulfonylbenzylsubstituovaných imidazolů mohou být soli látek podle předloženého vynálezu s minerálními kyselinami, sulfonovými kyselinami nebo karboxylovými kyselinami. Qbzvláště výhodné jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou naftalendisulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou trifluoroctovou, kyselinou propionovou, kyselinou mléčnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou benzoovou.

Jako fyziologicky neškodné soli je možno rovněž uvést kovové nebo amoniové soli sloučenin podle předloženého vynálezu, mající volnnou karboxylovou skupinu. Cbzvláště výhodné jsou například sodné soli, draselné soli, hořečnaté soli nebo vápenaté soli, jakož i amonné soli, odvozené od amoniaku nebo organických aminů, jako je například ethylamin, diethylamin, triethylamin, diethanolamin, triethanolamin, dicykiohexylamin, dimethylaminoethanol, arqinin, lysin nebo ethylendiamin.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat ve stereoisomerních formách, které se chovají bud jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) , nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery) . Předložený vynález se týká jak antipodů, tak také racemických forem, jakož i diastereomerních směsí. Racemické formy se dají stejně jako diastereomery známými způsoby rozdělit na stereoisomemě jednotné součásti (viz E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962) .

Tříčlenný až osmičlenný heterocyklus, vázaný přes dusíkový atom a který kromě toho může obsahovat jako heteroatomy až dva atomy kyslíku, síry a/nebo dusíku, značí všeobecné azetidinylovou skupinu, piperidylovou skupinu·, morfolinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu nebo pyrrolidinylovou skupinu. Výhodné jsou pětičlenné a šestičlenné kruhy s jedním kyslíkovým atomem a/nebo až dvěma dusíkovými atomy, jako je například piperidylová skupina, morfolinylová skupina nebo pyrrolidinylová skupina. Qbzvláště výhodná je piperidylová skupina a pyrrolidinylová skupina.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I ve kterém

R¹ značí přímou nebo rozvětvenou álkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinou, nebo cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu,

R² značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, nebo přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,

R³ značí přímou nebo rozvětvenou álkylovou skupinu s až uhlíkovými atomy, která je substituovaná hydroxyskupinou, methoxyskupinou nebo ethoxyskupinou, nebo skupinu vzorce -CQ-R⁵ nebo -CQ-NR⁶R⁷ , přičemž

R⁵ značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu, benzyloxyskupinu nebo fenoxyskupinu,a

R⁶ a R⁷ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, nebo přímou nebo rozvětvenou álkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,

Ί

R⁴ značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -0X , přičemž

X značí vodíkový atom, benzylovou skupinu,acetylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy a

A značí přes dusíkový atom vázanou azetidinylovou skupinu, piperidylovou skupinu, pyrrolidinylovou sku- pinu nebo morfolinylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované trifluormethylovou skupinou nebo zbytkem vzorce

-SQ₃H , NqN _r , -CO-R⁹ , -CONR^1OR^1:L nebo N-N ⁸

-P(OR¹²)(OR¹³), přičemž

Q

R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo trifenylmethylovou skupinu,

Q . 5

R ma význam uvedený výše pro substituent R a je s ním stejný nebo různý ,

R¹⁰ a R¹¹ mají významy uvedené pro substituenty R⁶ a R⁷ a jsou s nimi stejné nebo různé a

R a R jsou ste^ne nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, jakož i jejich soli.

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce 1 , ve kterém

R¹ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo cyklopropylovou skupinu,

R 2nači vodíkový atom, atom fluoru nebo chloru, nebo přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,

O

R značí hydroxymethylovou skupinu nebo skupinu vzorce -CQ-R⁵ nebo -CQ-NR⁶R⁷ , přičemž

R⁵ značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu, benzyloxyskupinu nebo fenoxyskupinu,a

R⁶ a R⁷ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,

R⁴ značí vodíkový atom, atom fluoru nebo chloru, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -QX , přičemž

A značí přes dusíkový atom vázanou piperidvlovou skupinu nebo pyrrolidinylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované trifluormethylovou skupinou nebo zbytkem vzorce

-sq₃h

N N \k_r7— Rg N-N

-ce-Rnebo

Q

-?(<VR¹²) (QR¹³) , přičemž

R značí vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo trifenylmethylovou skupinu,

Q _t C

R ma význam uvedený výše pro substituent R° a je s ním stejný nebo různý ,

R¹⁰ a R¹¹ mají významy uvedené pro substituenty R⁶a R a jsou s nimi stejné nebo ruzne a

R¹² a R¹³ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, jakož i.jejich soli.

Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle předloženého vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se nechají reacovat aldehydy obecného vzorce II

(Π), ve kterém mají R¹ a R² výše uvedený význam, nejprve se sloučeninami obecného vzorce .III

\ ve kterém mají R⁴ a A výše uvedený význam a

W značí atom halogenu, výhodně bromu, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti base, a potom se aldehydová funkce oxiduje nebo redukuje za případného použití známých metod, pro případ esterů se pomocí obvyklých metod také dodatečně esterifikuje, popřípadě pro případ kyselin se estery zmýdelní, pro případ amidů se provádí amidace, popřípadě přes stupeň aktivovaných karboxylových kyselin za přítomnosti base a/nebo dehydratačního činidla a pro případ, že R⁸ neznačí vodíkový atom, následuje alkylace.

Způsob podle předloženého vynálezu je možno příkladně znázornit pomocí následujícího reakčního schéma :

Jako rozpouštědla jsou pro uvedený způsob vhodná běžná organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodné ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran nebo sjlykoldimethylether, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, halogenuhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethylen, trichlorethylen nebo chlorben12 zen, a dále ethylester kyseliny octové, alkoholy, jako je například ethylalkohol, methylalkohol nebo terč.-butanol, triethylamin, pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, acetonitril, aceton nebo nitromethan. Rovněž tak je možné použít směsí uvedených rozpouštědel. Pro různé kroky je výhodný tetrahydrofu ran, methylenchlorid, toluen nebo dimethylformamid.

Jako base jsou pro způsob podle předloženého vynálezu vhodné všeobecně anorganické nebo orejanické base. K témto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid barnatý, uhlí čitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, uhličitany kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan vápenatý, alkoholáty nebo amidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je napři klad ethanolát sodný nebo draselný, methanolát sodný nebo draselný, terc.-butylát sodný nebo draselný nebo lithiumdiisopropylamid (LDA) , organické aminy (trialkyl/C^-C_g/aminy) , jako je například triethylamin nebo N,N-diisopropylamin, nebo heterocykly, jako je například 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCC) , 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) , pyridin, diaminopyridin, methylpiperidin nebo morfolin. Jako base je možno také použít alkalické kovy, jako je například sodík, nebo jejich hydridy, jako je například hydrid sodný. Jako výhodný je možno uvést hydrid sodný.

Všeobecně se base používají v množství 0,05 mol až 10 mol , výhodně 1 mol až 2 mol, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce III .

Způsob podle předloženého vynálezu se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí -20 °C až 100 °C ', výhodně 0 °C až 80 °C .

Způsob podle předloženého vynálezu se všeobecně provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPA .

Qxidace se obvykle provádí v jednom z výše uváděných rozpouštědel, výhodně s terč.-butanolem, za použití oxidačních činidel, jako je například manganistan draselný, chromylchlorid, dusičnan ceramonný, oxid stříbrný, oxid seleničitý nebo oxid chromový ve spojení s anhydridem kyseliny octové. Výhodný je manganistan draselný.

Oxidace se provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPA . Výhodný je normální tlak. Oxidace se provádí při teplotě v rozmezí 0 °C až 40 °C , výhodně při teplotě místnosti.

Redukce alkoxykarbonylových sloučenin nebo aldehydů na odpovídající alkoholy se provádí všeobecně pomocí hydridů, jako je například lithiumaluminiumhydrid nebo natriumborhydrid, výhodně s natriumborhydridem, v inertních rozpouštědlech, jako jsou ethery, uhlovodíky nebo alkoholy nebo jejich směsi, výhodně v etherech, například v diethyletheru, tetrahydrofuranu nebo dioxanu, nebo v alkoholech, například v ethylalkoholu. V případě aldehydů se výhodné pracuje s natriumborhydridem v tetrahydrofuranu při teplotě v rozmezí 0 °c až 150 °C , obzvláště 20 °C až 80 °C , za normálního tlaku.

Jako rozpouštědla pro alkylaci jsou vhodná běžná organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran nebo glykoldimethylether, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, halogenuhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethylen, trichlorethylen nebo chlorbenzen, a dále ethylester kyseliny octové, triethylamin, pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, acetonitril, aceton nebo nitromethan. Rovněž tak je možné použít směsí uvedených rozpouštědel. Výhodný je tetrahydrofuran.

Alkylace se provádí ve výše uváděných rozpouštědlech při teplotě v rozmezí teplotě místnosti až

100 °C

C až 150 °C výhodné při a za normálního tlaku.

Amidace se provádí všeobecně v inertních rozpouštědlech za přítomnosti base a dehydratačního činidla.

Jako rozpouštědla jsou zde vhodná inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, 1,2-dichlorethan, trichlorethan, tetrachlorethan, 1,2-dichlorethylen nebo trichlorethylen , uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, a dále nitromethan, dimethylformamid, acetonitril nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné. Rovněž tak je možné použít směsí uvedených rozpouštědel. Jako obzvláště výhodný je možno uvést dichlormethan.

Jako·.base pro amidaci jsou vhodné běžné basické slou15 čeniny. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid barnatý, hydridy alkalických kovů, jako je například hydrid sodný, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, uhličitany kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan vápenatý, alkoholáty alkalických kovů, jako je například ethanolát sodný nebo draselný, methanolát sodný nebo draselný, nebo terč.-butylát draselný, nebo organické aminy, jako je například triethylamin, benzyltrimethylamoniumhydroxid, tetrabutylamoniumhydroxid, pyridin, nebo N-methylpiperidin.

Amidace se všeobecně provádí při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C , výhodně 25 °C až 40 °C .

Amidace se všeobecně provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPA .

Při provádění amidace se používá base všeobecně v množství 1 až 3 mol, výhodně 1 ažl,5 mol, vztaženo na na jeden mol odpovídající karboxylové kyseliny.

Jako dehydratační činidla jsou vhodné karbodiimidy, jako je například diisopropylkarbodiimid, dicyklohexylkarbodiimid nebo N- ( 3-dimethylaminopropyl )-N' -ethylkarbodiimid-hydrochlorid , karbonylové sloučeniny, jako je například karbonyldiimidazol, 1,2-oxazoliové sloučeniny, jako je například 2-ethyl-5-fenyl-1,2-oxazolium-3-sulfonát, dále anhydrid kyseliny propanfosforečné, isobutylchlorformiát, benzotriazo.lyloxy-tris-(dimethylamino) fosf onium-hexaf luor16 fosfát, difenylesteramid kyseliny fosfonové, chlorid kyseliny methansulfonové nebo thionylchlorid, popřípadě za přítomnosti base, jako je například triethylamin, N-ethylmorfolin, N-methylpiperidin, dicyklohexylkarbodiimid nebo N-hydroxysukcinimid (viz. J. C. Sheehan, S. L. Ledis, J.

Am. Chem. Soc. 95, 875 /1973/ ; F. E. Freeman a kol., J. Biol. Chem. 225, 507 /1982/ a N. B. Benoton, K. Kluroda, Int. Pept. Prot. Res. 13., 403 /1979/, 17, 187 /1981/) .

Esterifikace se provádí pomocí obvyklých metod tak, že se odpovídající karboxylové kyseliny (R⁵ = OH) nechají reacovat, popřípadě také přes aktivovaný stupeň, s odpovídajícími alkoholy, při teplotě v rozmezí -20 °C až 120 °C , výhodně při teplotě 20 °C a za normálního tlaku.

Zmýdelnění esterů karboxylových kyselin se provádí o sobě známými metodami tak, že se na ester působí v inertních rozpouštědlech obvyklými basemi.

Jako base pro zmýdelnění jsou vhodné běžné anorganické base. K těmto patří výhodné hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid barnatý, nebo uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan sodný. Qbzvláště výhodně se používá hydroxid sodný nebo hydroxid draselný.

Jako rozpouštědlo je pro zmýdelnění vhodná voda, nebo organická rozpouštědla obvyklá pro zmýdelňování. K těmto patří výhodné alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol, isopropylalkohol nebo butylalkohol, nebo ethery, jako je například tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo také dimethylformamid a dimethylsulfoxid. Qbzvláště výhodně se používáji alkoholy, jako, například me17 thylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol. Rovněž tak je možno používat směsí uvedených rozpouštědel .

Zmýdelňování se všeobecně provádí při teplotě v rozmezí 0 °C až 100 °C , výhodně 20 °C až 80 °C .

Všeobecně se zmýdelňování provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za sníženého nebo zvýšeného tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa .

Při provádění zmýdelňování se base používá všeobecně v množství 1 až 3 mol, výhodně 1 až 1,5 mol, vztaženo na jeden mol esteru. Qbzvláště výhodně se používají molární množství reaktantú.

Sloučeniny obecného vzorce III jsou nové a mohou se vyrobit tak, že se nechají reagovat substituované chloridy kyseliny benzylsulfonové obecného vzorce IV

W-H₂C

SO₂C1 (IV), ve kterém mají R⁴ a W výše uvedený význam, se sloučeninami obecného vzorce V (V), ve kterém má A výše uvedený význam, v jednom z výše uvede'ných rczppouštědel za přítomnosti base, výhodné v dichlormethanu s trimethylaminem.

Všeobecné se reakce provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za sníženého nebo zvýšeného tlaku, například v rozmezí 0,0 5 až 0,5 MPa .

Při provádění reakce se base používá všeobecné v množství 1 až 3 mol, výhodně 1 až 1,5 mol, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce IV . Qbzvlášté výhodně se používají molární množství reaktantů.

Reakce se všeobecně provádí při teplotě v rozmezí -40 °C až 40 °C , výhodně -30 °C až 0 °C a za normálního tlaku .

Sloučeniny obecných vzorců IV a V jsou známé, nebo se mohou pomocí známých metod vyrobit.

Sloučeniny obecného vzorce II jsou známé nebo se mohou pomocí běžných metod vyrobit (viz například Beilstein 9, 511) .

Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se vyznačují nepředpokládatelným cenným farmakologickým spektrem účinku.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají specifický A Il-antaíjonistický účinek, nebot inhibují vazbu an^iotensinu II na A II-receptory. Potlačují vasokonstriktorické a sekreci aldosteronu stimulující efekty angiotensinu II. Kromě toho inhibují proliferaci buněk hladkých svalů.

Uvedené sloučeniny se tedy mohou použít pro ošetření arterielní hypertonie, a atherosklerošy. Kromě toho se mohou použít pro ošetření koronárních onemocnění srdce, srdeční insufficience, poruch napětí mozku, ischemických onemocnění mozku, poruch periferního prokrvení, poruch funkce ledvin a nadledvinek, bronchospasticky a vaskulárně způsobených onemocnění dýchacích cest, retence sodíku a otoků.

Kromě toho mají uvedené substance natriuretický a diuretický účinek. Tento účinek se projevuje ve vyplavováni otoků při patologickém zvětšení množství kapaliny kardiálního a nekardiálního původu.

Zkoušky blokády kontrakcí, způsobených agonisty

Králíci obojího pohlaví byli usmrceni ranou do vazu a vykrváceni nebo případně usmrceni po narkose Nembutalem (cca 60 - 80 mq/kg i.v.) otevřením thoraxu. Aorta thoraxu byla vyjmuta a zbavena přilnutých vazebních tkání, rozřezána na prstencové segmenty o šířce 1,5 mm a jednotlivě byly zpracovávány za počátečního zatížení asi 3,5 10 ml orgánové lázni s živným roztokem Krebs-Henseleit, syceným oxidem uhličitým a temperovaným na 37 °C , o následujícím složení :

119 mmol/1 2,5 mmol/1 1,2 mmol/1 10 mmol/1 4,8 mmol/1 1,4 mmol/1 25 mmol/1

NaCl

CaCl.

X 2 H-.Q kh₂pq₄ glukosa

KC1

MqS®₄ x 7 a

NaHCC-, .

Kontrakce byly evidovány isometricky na Satham UC2-Zellen přes můstkový zesilovač (ifd Múlheim, popřípadě

DSM Aalen) a digfitalisovány a vyhodnocovány pomocí přístroje A/D-Wandler (System 57 0, Keithley, Miinchen) . Provádění vyhodnocení křivek účinku a^ostinů (DWK) probíhá hodinově. Pro každou DWK byly do lázně aplikovány 3 , eventuelně 4 jednotlivé koncentrace ve čtyřminutových intervalech. Po konci DWK a po následujících vymývacích cyklech (šestnáctkrát vždy 5 s/min výše uváděným živným roztokem) se končí 28-minutová klidová, popřípadě inkubační fáze, během které zpravidla dosahují kontrakce opět výchozích hodnot.

Ty hodnoty, které v normálním případě patřily 3. DWK, byly použity jako srovnávací hodnoty pro hodnocení substancí, testovaných v dalším průběhu, které byly u následujících DWK aplikovány do lázní ve stoupajících dávkách od začátku inkubace. Každý prstenec aorty byl přitom stimulován po celý den vždy stejným a-^onistem.

Aejonisty a jejich standardní koncentrace (aplikační objem pro jednotlivou dávku = 100 μ.1)

KC1	22,7 ; 32,7 ;42,7 ;52,7	mmol/1
1-noradrenalin	3xlQ“⁹; 3xl0~⁸; 3xl0~⁷; 3xl0^-6;	q/ml
serotonin	ΙΟ“⁸; ΙΟ^-7; 10^-6; 10^-5	q/ml
B-HT 920	ΙΟ“⁷; ΙΟ“⁶; 10^-5	q/ml
methoxamin	10~⁷; 10^-6; 10~⁵	q/ml
angiotensin II	3xlQ~⁹; IQ^-8; 3xl0~⁸; 10^-7	q/ml .

Pro výpočet IC^q (koncentrace při které zkoumaná látka způsobuje 50% inhibici) se bere za základ efekt vždy 3 submaximálriích koncentrací aoonista.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu inhibují v závislosti na dávce kontrakce isolované králičí aorty, indukované angiotensinem II . Tyto kontrakce, indukované depolarisací draslíkem nebo jinými agonisty, nebyly inhibovány vůbec nebo pouze slabě ve vysokých koncentracích.

Tabulka A

Inhibice kontrakcí cév in vitro na isolovaných prstencích aort králíků

IC^q [nM] u kontrakcí, indukovaných :

př. č. AII IC₅₀ [nM]

15	202
16	309
19	44
25	5
21	250

Měření krevního tlaku u krys infundovaných angiotensinem II

Samci krys Wistar (Moellegaard, Kopenhagen, Dánsko) o tělesné hmotnosti 200 - 350 g , byli anestesiováni thiopentalem (100 mg/kg i.p.). Po tracheotomii byl do femorální arterie zaveden katetr na měření tlaku krve a do femorální vény jeden katetr pro infusi angiotensinu II a jeden katetr na aplikaci substancí.' Po dávce ganglioblokátoru pentolinia (5 mg/kg i.v.) byla odstartovaná infuse angiotensinu II (0,3 μ^/^/ιηίη) . Jakmile hodnoty krevního tlaku dosáhly stabilní hladiny, byla aplikována testovaná látka buď intravenosně nebo orálně jako suspense, popřípadě roztok v 0,5% tylose. Změny krevního tlaku vlivem testovaných látek jsou uvedeny v následující tabulce 3 ja ko střední hodnoty ±SEM .

Stanovení antihypertensivního účinku na neuspaných hyperten sivních krysách

Crální antihypertensivní působení sloučenin podle předloženého vynálezu bylo zkoušeno na neuspaných krysách, u kterých byla chirurgicky vyvolaná jednostraná stenosa ledvinové arterie. K tomu byla zúžena pravá ledvinová arterie stříbrnou tlačkou o světlosti 0,18 mm. Při této formě hypertonie je plasmová reninová aktivita zvýšena v prvních šesti týdnech po zásahu.

Arteriální krevní tlak těchto zvířat byl měřen v definovaných časových intervalech nekrvavou cestou manžetou na ocasní žíle . Zkoušené látky byly aplikocány v různých dávkách pomocí jícnové sondy intra<^astrálně (orálně) rozptýlené do suspense tylosy. Sloučeniny podle předloženého vynálezu snižují arteriální krevní tlak hypertensních krys v klinicky relevantním dávkování.

Kromě toho sloučeniny podle předloženého vynálezu inhibují v závislosti na dávce specifickou vazbu radioaktivního angiotensinu II .

Interakce sloučenin podle vynálezu s receptorem an^iotensinu II na membránových frakcích kúry nadledvinek (skot)

Kůra nadledvinek skotu, která Vyla čerstvě vyjmuta a opatrně zbavena dřeně, byla dále rozmělněna v roztoku glukosy (Q,32 M) za pomoci Ultra-Turraxu (Janke & Kunkel, Staufen i.3.) na hrubý membránový homo^enát a ve dvou centrifuo^ačních stupních parciálně vyčištěna na membránové frakce.

Pokusy na vazbu receptorů byly prováděny na částečně vyčištěných membránových frakcích kůry hovězích nadledvinek s radioaktivním an^iotensinem II v testovacích komůrkách o obsahu 0,25 ml tak, že jednotlivě obsahovaly parciálně vyčištěné membrány (50 - 80 μ^.) , ³H-an^iotensin II (3 - 5 nM) a testovací pufrový roztok (50 mM Tris, pH 7,2 , mM MgjC1₂ 0,25 % BSA) zkoušené substance. Po inkubační době 60 minut při teplotě místnosti byla nenavázaná radioaktivita vzorků separována pomocí navlhčeného skleněného filtru (Whatman GF/C) a navázaná radioaktivita byla změřena po promytí bílkoviny ledovým pufrem (50 mM Tris/HCl pH 7,4, 5% PEG 6000) spektrofotometricky ve scintilačním kokteilu. Analysa hrubých dat se prováděla pomocí počítačového programu na hodnoty Kf , popřípadě IC₅₀ (K_s : hodnoty IC₅₀ , korigované pro použitou radioaktivitu ; IC₅₀ : koncentrace, při které zkoušená substance vykazuje 50% inhibici specifické vazby radioli^andů) .

Př. 15 Kf = 400 nM

Př. 18 K_± = 200 nM

Zkoumání inhibice proliferace buněk hladkých svalů sloučeninami podle vynálezu

Pro zjištění antiproliferačního působení sloučenin byly použity buňky hladkých svalu, získaných z aort krys a prasat technikou Media-Explantat (R. Ross, J. Cell. Biol.

50, 17 2, 1971) . Buňky byly nasáty do vhodných kultivačních misek, zpravidla do misek se 24 otvory a kultivovány po dobu 2-3 dnů v mediu 199 se 7,5% FCS a 7,5% NCS, 2 mM Lqlutaminu a 15 mM HEPES a pH 7,4 v 5% CC₂ při teplotě 37 °C . Potom byly buňky pomocí sérového výtažku 2 až 3 dny synchronisovány a potom pomocí anqiotensinu II, séra nebo jiných faktorů povzbuzeny k růstu. Zároveň se přidávají testované sloučeniny. Po 16 až 20 hodinách se přidá 1 uCi ³H-thymidinu a po dalších 4 hodinách se zjišťuje zabudování těchto látek do TCA-precipitovatelných DNA buněk.

Příklad % inhibice při 10~° M

20

70

Zkouška natriuretického účinku

Lačným krysám Wistar byla orálně aplikována zkoušená látka (suspendovaná v tylosovém roztoku). Potom se shromažďuje po dobu 6 hodin vyloučená moč. Koncentrace . tsye¹ sodíku a draslíku v moči se stanovuje pomocí plamenné fotometrie.

Nové účinné látky se mohou pomocí známých metod převést na obvyklé přípravky, jako jsou například tablety, dražé, pilulky, granuláty, aerosoly, sirupy, emulse, suspense a roztoky, za použití inertních, netoxických a far25 maceuticky vhodných nosičů nebo rozpouštědel. Terapeuticky účinné sloučeniny zde nají být přítomné v koncentraci asi 0,5 až 90 % hmotnostních celkové směsi, tedy v množství, které je dostatečné k tomu, aby se dosáhlo uváděného dávkovacího rozmezí.

Přípravky se například vyrobí rozmícháním účinné látky s rozpouštědly a/nebo nosnými látkami, popřípadě za použití emul^ačních činidel a/nebokisperopčních činidel, přičemž například v případě použití vody jako zřeďovacího činidla se mohou popřípadě použít organická rozpouštědla jako pomocná rozpouštědla.

Aplikace se provádí obvyklými způsoby, výhodně orálně nebo parenterálně, obzvláště perlinguálně nebo intravenosně.

Pro případ parenterální aplikace se mohou použít roztoky účinné látky za využití vhodných kapalných nosných materiálů.

Všeobecně se ukázalo jako výhodné podávat při intravenosní aplikaci pro docílení účinných výsledků množství asi 0,001 až 1 mzj/k^, , výhodně asi 0,01 až 0,5 mo/k^, tělesné hmotnosti. Při orální aplikaci činí dávkování asi 0,01 až 20 mz^/ksp výhodné 0,1 až 10 mq/kej. tělesné hmotnosti.

Přesto může být případné potřebné od výše uváděných množství upustit, a sice v závislosti na tělesné hmotnosti popřípadě na typu aplikace, ale také na individuální snášenlivosti vůči medikamentu, popřípadě na druhu a typu přípravku a na okamžiku, popřípadě intervalu, při kterém aplikace probíhá. Tak může být v jednotlivých případech postačující, když se bude vycházet z menších množství, než jsou výše uvedené minimální dávky, zatímco v jiných případech se budou muset uvedené horní hranice překročit. V případě aplikace většího množství je možno doporučit tuto dávku rozdělit na větší počet jednotlivých dávek během dne.

Příklady provedení vynálezu

Výchozí sloučeniny

Příklad I

4-(Srommethyl)benzen-sulfochlorid so₂-ci

Br

38,1 ej (0,2 mol) 4-methylbenzensulfonylchloridu se rozpustí ve 300 ml tetrachlormethanu, smísí se se 35,6 g (0,2 mol) N-bromsukcinimidu a po přídavku 0,2 «χ (1,2 j i mol) azo-bis-isobutyronitrilu (ABU) se reakční směs zahřívá po dobu 4 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se pevná látka odfiltruje a filtrát se zbaví rozpouštědla. Po mžikové chromatografii (petrolether/toluen 4:1, zrni-^tost 50 μη) a následující krystalisací ze 100 ml cyklofe^hexanu se získá 24,0 jr (45 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny. ^ΰ

Rf = 0,75 (toluen) .

- 27 Příklad II

4-(árommethyl)-3-chlorbenzen-sulfochlorid

SOj-CI

45,9 (0,2 mol) kyseliny 3-chlor-4-methylbenzensulfonové se smísí s 83,3 (0,4 mol) chloridu fosforečného a reakční směs se zahřívá po dobu 30 minut při teplotě olejové lázně 140 °C . Za horka se přidá 500 ml toluenu, vzniklý roztok se zahřeje k varu a po ochlazení se vlije na led. (Jr-^anická fáze se oddělí a promyje se vodou (2 x 200 ml). Po vysušení pomocí bezvodého síranu hořečnatého se přefiltruje a všechny těkavé součásti se ve vakuu odtáhnou. Takto získaný zbytek se čistí pomocí mžikové chromatografie (pertolether/toluen 4 : 1, zrnitost 50 μη). Získá se takto

24,9 produktu, který se ihned nechá dále reaopvat.

Uvedený produkt se vyjme do 200 ml tetrachlormethanu a po přídavku 19,6 (0,11 mol) N-bromsukcinimidu a 0,1 (0,6 mmol) ABN se zahřívá po dobu 6 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se pevná látka odfiltruje a filtrát se zbaví rozpouštědel. Po mžikové chromatografii (petrolether/toluen 4:1, zrnitost 50 μη) se získá 21,2 (35 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.

Rf = 0,32 (petrolether/dichlormethan 4:1).

Příklad III

4-( brcmmethyl) -benzensulfcnyl-N-pyrrolidinid

5,3 (0,02 mol) sloučeniny z příkladu I se rozpustí ve 200 ml dichlormethanu a 4,0 a, (0,04 mol) toluenu a po přídavku 1,4 fy (0,02 mol) pyrrolidinu v 50 ml dichlormethanu při teplotě 0 °C se reakční směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C . Potom se extrahuje pomocí 2 N kyseliny chlorovodíkové (2 x 100 ml) a vody (2 x 100 ml) , vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltruje a odpaří se ve vakuu všechny těkavé podíly.

Výtěžek : 5,4 (89 % teorie)

Rf = 0,09 (toluen) .

Příklad IV

4-(Brommethyl)-benzensulfonyl-N-piperidinid

BrAna jako.je popsáno v příkladě III se získá

z 1,1 S> (4 mmol) sloučeniny z příkladu I a 0,34 (4 mmol) piperidinu 1,0 (31 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.

Rf = 0,14 (toluen).

Příklad V (S)-4-(Srommethyl)-benzensulfonyl-N-2-(terč.-butoxvkarbonyl)pyrrolidinid

BrAnalogicky jako je uvedeno v příkladě III se získá ze 7,25 (27 mmol) sloučeniny z příkladu I a 4,6 (27 mmol) S-prolin-terc.-butylesteru 9,1 (84 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.

Rf = 0,66 (petrolether/ethylacetát 7:3).

Příklad VI rac. 4-(Srommethyl)-benzensulfonyl-N-2-(terč.-butoxykarbony1)piperidinid

Br30

Analogicky jako je uvedeno v příkladě III se získá ze 8,0 (30 mmol) sloučeniny z příkladu I a 5,5 (30 mmol) rac.-terč.-butylesteru kyseliny pipecolinové 7,4 (59 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.

Rf = 0,53 (petrolether/ethylacetát 5:1).

Příklad VII (S ) -4- (Žrommethyl )-3-chlcrbenzensulfcnyl-N-2-(terč . -butcxykarbonyl)pyrrolidinid

SrCl

Analogicky jako je uvedeno v příkladě III se získá z 10,0 (33 mmol) sloučeniny z příkladu II a 5,7 <z (33 mmol) S-prolin-terč.-butylesteru 13,9 aj- (96 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.

Rf = 0,55 (petrolether/ethylacetát 7:3).

Příklad VIII rac .-4-(Srommethyl) -3-chlorbenzensulf onyl) -N-2-(terč. -butoxykarbonyl)piperidinid

Analogicky jako je popsáno v příkladě III se získá z 10,0 (33 mmol) sloučeniny z příkladu II a 5, i rac. terč. butylesteru kyseliny pipecolinové 14,6 (53 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.

Rf = 0,6 (petrolether/ethylacetát 7:3).

Příklad IX

N-trifluoracetyl-L-prolinamid

(0,142 mol) trifluoracetylprolinu se pod ochrannou atmosférou předloží do 150 ml dimethylformamidu. Při teplotě -20 °C se přidá 142,6 ml (0,1704 mol) 38% oxidu fosforečného v ethylesteru kyseliny octové a až do nasycení se zavádí amoniak, přičemž po 30 minutách vypadne bílá sraženina.Pod slabým proudem amoniaku se vsázka nechá roztát. Potom se celá vsázka vnese do 600 ml vody a okyselí se koncentrovanou kyselinou octovou na pH 4 a směs se čtyřikrát vytřepe vždy 200 ml methylenchloridu a třikrát vždy 300 ml diethyletheru. Spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a rozpouštědlo se odtáhne. Získané zbytky se společně chromatografuji na silikagelu 60 F254 za použití směsi methylenchloridu a methylalkoholu 10 : 1 ) . Produkt obsahující frakce se na rotační odparce zbaví rozpouštědel. Výtěžek : 17,12 tg (57 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny R_f = 0,345 (T/EA/CH₃CQQH 20 : 20 : 1) .

Příklad X

2-kyano-N-trifluoracety1-pyrrclidin

CF₃ (0,19 mol) produktu z příkladu XVI a 45 (46 ml = 0,57 mol) pyridinu se pod atmosférou ochranného plynu předloží do 3 00 ml tetrahydrofuranu. Při teplotě 0 °C se přikape 48 = 32,25 ml (0,228 mol) anhydridu kyseliny trif luoroctové a reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 0 °C a potom po dobu 90 minut při teplotě místnosti. Vsázka se potom přenese do jednoho litru 1 N kyseliny chlorovodíkové a třikrát se vytřepe vždy 200 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se vytřepou 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého. Rozpouštědlo se potom odtáhne a zbytek se chromatografuje na silikagelu 60 F254 za použití směsi petroletheru, ethylesteru kyseliny octové a kyseliny octové (1600 : 200 : 5) . Frakce obsahující produkt se zahustí a získá se takto 32,4 (88,8 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.

R_f = 0,57 (PE/EA 7:3).

Příklad XI

Z-^etrazolyl-N-trifluoracetyl-pyrrolidin

O Cr ₃

31,35 = 32,6 ml (0,26 mol) diethylaluminiumchloridu se pod atmosférou ochranného plynu předloží do 65 ml toluenu. Při teplotě místnosti se přidá 29,95 = 34,04 ml (0,24 mol) trimethylsilylazidu a míchá se po dobu 10 minut při teplotě místnosti. Při teplotě 0 °C se přidá 25 'z (0,13 mol) produktu z příkladu XVII , rozpuštěného v 65 ml toluenu a reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 0 °C , po dobu 120 minut při teplotě místnosti a po dobu 60 minut při teplotě 40 °C . Qchlazená vsázka se potom smíchává tak dlouho s nasyceným roztokem fluoridu draselného, dokud již není patrný žádný vývin plynu.

Reakční směs se přenese do 600 ml vody, okyselí se na pH 4 a třikrát se extrahuje vždy 100 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené organické fáze se smísí s 50 ml n-hexanu. Aby se odstranily azidy, oddestiluje se asi 1/3 rozpouštědla přes destilační můstek bez chlazení. Zbytek se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a zbaví se rozpouštědel na rotační odparce. Získá se takto 18,54 'z (60,6 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.

Rf = 0,4 (toluen/ethylacetát 1:1).

Příklad · XII

N-írif luoracetyl-2- (N-tr ityl-tetrazolyl) pyrrolidin

C(CgK₅;₃

16,23 g (0,069 mol) produktu z příkladu XI a 10,47 = 14,35 ml (0,1025 mol) triethvlaminu se předloží do 70 ml methylenchloridu, načež se přidá 19,33 -ψ (0,069 mol) trifenyImethylchloridu. Reakční směs se nechá míchat po dobu 1,5 hodiny při teplotě místnosti, zředí se methylenchloridem a extrahuje se roztokem pufru o pH = 5 (3 x 50 ml) . Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého. Rozpouštědlo se potom odtáhne na rotač ní odparce, získaný zbytek se rozmíchá s diethyletherem a vypadlé krystaly se odsají a usuší. Získá se takto 24,65 (75 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.

Rf = 0,53 (petrolether/ethylacetát 7:3).

Příklad XIII

2-(N-^rityl-tetrazolyl)pyrrolidin

gj (0,05 mol) produktu z příkladu XII se pod atmosférou ochranného plynu předloží do 100 ml ethylalkoho lu. Při teplotě 0 °C se po částech přidá 2,84 g, (0,φ75 mol) natriumborhydridu. Vsázka se odsaje a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Potom se smísí se 6 ml kyseliny octové a celá reakční směs se přimísí do 500 ml roztoku pufru o pH 9 . Vsázka se extrahuje třikrát vždy 75 ml methylenchloridu, spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a na rotační odparce se zbaví rozpouštědla. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu 60 F254 za použití směsi petrolertheru a ethylesteru kyseliny octové (7:3) a odpovídající frakce se zahustí a vysuší. Získá se takto 7,16 q (37,5 % teorie) v c

názvu uvedené sloučeniny.

R.e = 0,22 (ethylacetát) .

Příklad XIV

2-(Trityl-tetrazolyl)pyrrolidinid kyseliny 4-brommethyl-3-chlor-benzensulfonové i—Br

Cl

N-N g—c(c₆h₅)₃1_I N-N

Analogicky jako je popsáno v příkladě III se získá ze 3,19 (10,5 mmol) sloučeniny z příkladu II a 4 (10,5 mmol) sloučeniny z příkladu XIII 6,49 (95 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.

Rf = 0,53 (petrolether/ethylacetát 7:3).

Příklad XV

4-(Srommethyl)-3-fluorbenzensulfochlorid

20,9 (0,1 mol) 3-fluor-4-methylbenzensulfochloridu se dá do 200 ml tetrachlormethanu a po přídavku 19,6 g· (0,11 mol) N-bromsukcinimidu a 0,3 dibenzoylperoxidu se reakční směs zahřívá po dobu 5 hodin pod zpětným chladičem Po ochlazení se pevná látka odfiltruje a filtrát se zbaví rozpouštědla. Po mžikové chromatografii za použití směsi petroletheru a toluenu (4:1) se získá 12,4 q (44 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.

R_f = 0,42 (petrolether/toluen 3:1).

Příklad XVI

4- (Srommethyl) -3-trif luormethylbenzensulf ochlorid

3r-H₂C—

SO₂C!

r₃C

64,6 (0,1 mol) 3-trifluor-4-methylbenzensulfochloridu se dá do 500 ml tetrachlormethanu a po přídavku 44,5 (0,25 mol) N-bromsukcinimidu a 0,4 vp ABN se reakční směs zahřívá po dobu 24 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se pevná látka odfiltruje a filtrát se zbaví rozpouštědla. Po mžikové chromatografii za použití směsi petroletheru a toluenu (4:1) se získá 33,9 (40 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.

R_f = 0,41 (petrolether/toluen 3:1).

Příklad XVII (S) -4-(Brommethyl) - 3-f luorbenzensulf onyl-N-2- (terč. -butoxy-karbonyl)pyrrolidinid

Analogicky jako je uvedeno v příkladě III se získá z

8,6 (30 mmol) sloučeniny z příkladu XV a 5,1 -g (30 mmol) S-prolin-terc.-butylesteru 12,7 v (100 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.

R_f = 0,57 (petrolether/ethylacetát 7:3).

Příklad XVIII (S) -4- (Brommethyl)-3-trifluorbenzensulfony1-N-2- (terč. -butoxykarbonyl)pyrrolidinid

Analogicky jako je uvedeno v příkladě III se získá ze

16,9 « (50 mmol) sloučeniny z příkladu XVI a 8,6 (50 mmol) S-prolin-terc.-butylesteru 23,6 <a, o v názvu uvedené sloučeniny.

Rf = 0,63 (petrolether/ethylacetát 7:2) (100 % teorie)

Příklad XIX (S) -4-)(arboxy-3-hydroxybenzensulřonyl-N-2- (terč. -butoxykarbonyl)pyrrolidinid

Analogicky jako je uvedeno v příkladě III se získá ze

23,7 4-karboxy-3-hydroxybenzensulfochloridu (100 mmol) a 17,1 (100 mmol) S-prolin-terc.-butylesteru 3 0,0 (81 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.

Rf = 0,18 (aceton) .

Příklad XX

N-2-(terc.-2>utoxykarbonyl)pvrrolidinid kyseliny (S)-4-benzoyloxykarbonyl-3-benzyloxysulfonové

25,3 (68 mmol) sloučeniny z příkladu XIX se rozpustí ve 200 ml dimethylformamidu a smísí se se 28,3 φ uhličitanu draselného (204 mmol) a 25,7 (150 mmol) benzylbromidu. Reakční směs se potom nechá míchat po dobu dvou hodin při teplotě 75 °C , po ochlazení se přidá jeden litr vody a třikrát se extrahuje vždy 400 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojené extrakty se promyjí vodou (5 x 400 ml) , vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltrují se a těkavé součásti se ve vakuu odtáhnou.'Čistí se pomocí mžikové chromatografie (petrolether/dichlormethan 5:1 a petrolether/ethylacetát 6:1, zrnitost 50 μπι) . Pro další čištění se produkt krystalisuje ze 600 ml směsi rozpouštědel (petrolether/ethylacetát 6:1) a získá se takto 35,5 (95% teorie) v názvu uvedené sloučeniny.

R_f = 0,53 (petrolether/ethylacetát 7:3).

Příklad XXI

N-2-(terc.-fcutoxykarbonyl)pyrrolidinid kyseliny (S)-4-(hydroxymethyl )-3-benzyloxybenzensulfonové

I ,^CH2

11,03 (20 mmol) sloučeniny z příkladu XX se rozpustí ve 100 ml di^lycenu a po přídavku 1,51 (40 mmol) natriumborhydridu a 1,68-3 (40 mmol) chloridu lithného se rakční smés míchá po dobu 4 hodin při teplotě °C. Po ochlazení se reakční směs smísí s 500 ml vody a okyselí se 1 N kyselinou chlorovodíkovou na pH 3 . Potom se extrahuje diethyletherem ( 3 x 300 ml) , promyje se vodou (6 x 300 ml) , organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a filtrát se zbaví rozpouštědla. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu 60 F 254 za použití směsi petroletheru a ethylesteru kyseliny octové (7 : 3) . Odpovídající frakce se zahustí a vysuší. Získá se takto 5,0 (ψ (56 % teorie) v názvu uvedené sioučeniny.

R_f = 0,36 (petrolether/ethylacetát 7:3).

Příklad XXII

N-2-(terc.-Sutoxykarbonyl)pyrrolidinid kyseliny (S)-4- (brommethyl) -3-benzyloxybenzensulf onové

CH₂

2,24 (5 mmol) sloučeniny z příkladu XXI se pod atmosférou ochranného plynu předloží do 20 ml absolutního dimethylformamidu. Při teplotě 0 °C se přidá 2,53 (6 mmol) trifenylfosfin-dibromidu a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Potom se smísí se 200 ml vody, extrahuje se ethylesterem kyseliny octové (3 x 80 ml), promyje se vodou (5 x 60 ml) , vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltruje se a těkavé součásti se ve vakuu odtáhnou. Čistí se pomocí mžikové chro41 mato-^rafie (dichlormethan, zrnitost 50 μπι) a získá se 2,55 (100 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.

r^ = 0,56 (petrolether/ethylacetát 7:3).

Výrobní příklady

Příklad 1

4- [ ( 2-Sutyl-4-chlor-5-f ormylimidazolyl)methyl jbenzensulf onyl-N-pyrrolidinid

1,1 (6,0 mmol) 2-butyl-4-chlor-5-formylimidazolu se ve 12 ml dimethylformamidu smísí se 180 mj^ (6,0 mmol) 80% disperse hydridu sodného v minerálním oleji a míchá se po dobu 3 0 minut při teplotě 30 °C . Reakční směs se potom ochladí na teplotu 0 °C a přidá se 1,8 (6,0 mmol) sloučeniny z příkladu III v 15 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá po dobu 2,5 hodin při teplotě 20 °C , vlije se na led a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové (3 x 50 ml) . Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (5 x 50 ml) , vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltrují se a těkavé součásti se za vakua odtáhnou. Surový produkt se čistí pomocí.mžikové chromatografie (petrolether/ethylacetát : 1 -> 3 : 1, zrnitost 50 μ) a získá se takto 1,1 (60 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.

Rf = 0,14 (toluen) .

Příklad 2

4-[ (2-butyl-4-chlor nyl-N-piperidinid f ormy limidazolyl) methyl j benzensulf οα

CHO

Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 3j8 (12,0 mmol) sloučeniny z příkladu III 2-butyl-4-chlor-5-formylimidazolu 3,1 (61 ‘ názvu uvedené sloučeniny.

Rf = 0,39 (petrolether/ethylacetát 7:3).

se získá ze a 2,2 tg teorie) v

Příklad 3 ( S ) -4- [ ( 2-Sutyl-4-chior-5-formylimidazolyl)methyl ]benzensulf onyl-N-( 2-terc.-butoxykarbonyl)pyrrolidinid

Cl

Ν·

K₃c-(H₂C)₃

CHO

CO₂-C(CH3)₃

Analogicky jako je uvedeno v příkladě 1 se získá z 9,1 (23 mmol) sloučeniny z příkladu V a 3,0 fy (16 mmol) 2-butyl-4-chlor-5-formylimidazolu 6,0 ý (74 % teo rie) v názvu uvedené sloučeniny.

Rf = 0,61 (petrolether/ethylacetát 7:3).

Příklad 4 rac. 4—[ (2-Sutyl-4-chlor-5-formylimidazolyl)methyl]benzensulf onyl-N- ( 2-terc. -butoxykarbonyl )piperidinid

Analogicky jako je uvedeno v příkladě 1 se získá ze

7,4 fy (18 mmol) sloučeniny z příkladu VI a 3,3 (18 mmol) 2-butyl-4-chlor-5-formylimidazolu 4,9 (53 % teo rie) v názvu uvedené sloučeniny.

R_f = 0,08 (petrolether/ethylacetát) .

Příklad 5 (S)-4-[ ( 2-Sutyl-4-chlor-5-formylimidazolyl)methyl]-3-chlor benzensulfonyl-N- ( 2-terc. -butoxykarbonyl) pyrrolidinid

Ci

N -/

Analogicky jako je popsáno v příkladě 1

6,6 (15 mmol) sloučeniny z příkladu VII a mmol) 2-butyl-4-chlor-5-formylimidazolu 2,7 rie) v názvu uvedené sloučeniny.

Rf = 0,74 (dichlormethan/ethylacetát 10 : 1) .

se získá ze 2,2 (12 > (42 % teo

Příklad 6 rac. 4-[ ( 2-&utyl-4-chlor-5-formylimidazolyl)methyl]-3-chlorbenzensulfonyl-N- ( 2-terc. -butoxykarbonyl) piperidinid

Cl

CO₂-C(CH₃)₃

Analogicky jako je uvedeno v příkladě 1

6,8 (15 mmol) sloučeniny z příkladu VIII mmol) 2-butyl-4-chlor-5-formylimidazolu 2,4 rie) v názvu uvedené sloučeniny.

Rf = 0,87 (dichlormethan/ethylacetát 10 : 1) se získá ze a 2,2 (12 (26 % teoPříklad 7 rac. 4-[ (5-JÍřarboxy-4-chlor-2-butylimidazolyl)methyl]benzensulf onyl-N- (2-terc.-butoxykarbonyl)piperidinid

τ u

255 m^, (0,5 mmol) sloučeniny z příkladu 3 se rozpustí ve 3 ml terč.-butanolu a smísí se se 2 ml 1,25 M roztoku dihydrooenfosforečnanu sodného (hodnota pH se nastaví na 7 pomocí hydroxidu sodného) za současného přídavku 3 ml 1 M roztoku manganistanu draselného. Reakční směs se míchá po dobu 10 minut při teplotě 20 °C a smísí se s 5 ml nasyceného roztoku síranu sodného. Hodnota pH se nastaví pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové na 4 a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové (3 x 50 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (3 x 50 ml), vysuší se pomocí bezvodého síranu horečnatého a zbaví se rozpouštědla. Získá se takto 258 m^ (98 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.

Rf = 0,14 (dichlormethan/methanol 10 : 1) .

Příklad 8 rac. 4 - ( 5-)/arbonyl-4-chlor-2-butylímidazolyl) methylbenzensulfonyl-N-(2-karbcxy)piperiaid

158 m^. (0,3 mmol) sloučeniny z příkladu 7 se rozpustí v 10 ml dichlormethanu a smísí se se 2 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě 20 °C , smísí se s 50 ml dichlormethanu a promyje se ledovou vodou (3 x 50 ml) . Potom se vysuší pomocí bez vodého síranu hořečnatého, přefiltruje se, těkavé součásti se ve vakuu odtáhnou a získá se 101 m® (72 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.

Rf = 0,10 (dichlormethan/methanol 3:1).

Příklad 9 rac. 4-[2-8utyl-4-chlor-5-(hydroxymethyl)imidazolyl)jmethyl -3-chlorbenzensulfonyl-N-( 2-terc. -butoxykarbonyl )piperidid

CO₂-C(CH₃)₃

223 m<j- (0,4 mmol) sloučeniny z příkladu 6 se rozpustí v 5 ml tetrahydrofuranu a smísí se se 30 m^ (0,8 mmol) natriumborhydridu ve 2 ml 0,01 N hydroxidu sodného. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 20 °C a potom se smísí za chlazení ledem po kapkách s 1 N kyselinou chlorovodíkovou až do ukončení vývinu plynu. Qr panická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethyleste rem kyseliny octové (2 x 50 ml) . Spojené organické fáze se promyjí vodou (3 x 50 ml) , vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltrují se a zbaví se rozpouštědla Získá se takto 214 m^ (96 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.

Rf = 0,35 (dichlormethan/ethylacetát 5:1) .

Analogicky jako je popsáno v příkladech 1-9 vyrobí sloučeniny, uvedené v následující tabulce 1 se

U hodnot Rf , uváděných v následujících tabulkách, používají následující pohyblivé fáze : a = petrolether/ethylacetát 1 : 1 b = methylenchlorid/ethylacetát 5 : 1 c = methylenchlorid/methylalkohol 3 : 1 d = methylenchlorid/methylalkohol 10 : 1

H,C

I vyloží se z aldliyii

(pokračování)

Příklad 26 (S)-4-[ ( 2-5>utyl-5-formylimidazoly 1) methyl ] - 3 fonyl-N- ( 2-terc. -butcxykarbonyl )pyrrolidinid hlorbenzensulHjCíCHg^

CHO

CO₂C(CH₃)₃

4,98 (9,15 mmol) sloučeniny z příkladu 5 se rozpustí ve směsi 100 ml tetrahydrofuranu a 50 ml methylalkoholu a za přítomnosti 1,24 (9,15 mmol) trihydrátu octanu sodného a 0,5 palladia na aktivním uhlí (5%) se hydrogenuje po dobu jedné hodiny při tlaku vodíku asi 0,3 MPa. Potom se katalysátor odfiltruje, filtrát se zahustí a zbytek se čistí přes silikagel za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a petroletheru (1 : 1 a 2 : 1). Výtěžek : 3,3 (71% teorie)

Rf = 0,18 (ethylacetát^petrolether 1:1) .

PATENTQVÉ NÁRQKY

Claims

PATENTQVÉ NÁRQKY

1. Sulfonylbenzylsubstituované imidazoly obecného; vzorce I (I), ve kterém značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, značí vodíkový atom, atom halogenu nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinu s uhlíkovými atomy, přímou nebo až 8 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je substituovaná hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atomy, nebo značí skupinu vzorce -CO-R⁵

-CQ-NR⁶R⁷ nebo přičemž

R⁵ značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 8 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu, benzyloxyskupinu nebo fenoxyskupinu,a

R° a R^z jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu ,

R značí vodíkový atom, atom halogenu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -QX , přičemž

X značí vodíkový atom, benzylovou skupinu, ochrannou skupinu hydroxyskupiny nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy a

-sq₃h

C^-R⁹

-CQNR¹⁰R¹³· nebo

N-N

-P(QR¹² ) (CíR¹³ přičemž

R³ značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo trifenylmethylovou skupinu, a 5

R ma vyznám uvedený vyse pro substituent R a je s ním stejný nebo různý , rIO a R¹¹ mají významy uvedené pro substituenty R⁶

2. Sulfonylbenzylsubstituované imidazoly podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém

R¹ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované cyklopropylovou skupinou, cyklobutylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou nebo cyklohexylovou skupinou, nebo cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu,

R značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, nebo přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,

R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až

3. Sulfonylbenzylsubstituované imidazoly podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém

R² značí vodíkový atom, atom fluoru nebo chloru, nebo přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,

R³ značí hydroxymethylovou skupinu nebo skupinu vzorce -CC-R⁵ nebo -CQ-NR⁶R⁷ , přičemž

4. Sulfonylbenzylsubstituované imidazoly podle nároku 1 pro terapeutické využití.

4 -uhlíkovými atomy, která je substituovaná hydroxysku54 pinou, methoxyskupinou nebo ethoxyskupinou, nebo skupinu vzorce -C$-R⁵ nebo -C©-NR⁶R⁷ , přičemž

R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinu, benzyloxyskupinu nebo fenoxyskupinu,a

5. Způsob výroby sulfonylbenzylsubstituovaných imidazolů podle nároku 1 , vyznačující se tím,že se nechají reagovat aldehydy obecného vzorce II ve kterém mají R¹ a R² výše uvedený význam, nejprve se sloučeninami obecného vzorce III w-h₂c // %

u./ so₂-a (IH), *4 ve kterém mají R⁴ a A výše uvedený význam a

W značí atom halocenu, výhodně bromu, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti base, a potom se aldehydová funkce oxiduje nebo redukuje za případného použití známých metod, pro případ esterů se pomocí obvyklých metod také dodatečně esterifikuje, popřípadě pro případ kyselin se estery zmýdelní, pro případ amidů se provádí amidace, popřípadě přes stupeň aktivovaných karboxylových kyselin za přítomnosti base a/nebo dehydratačního činidla a pro případ, ze R neznačí vodíkový atom, následuje alkylace.

6. Léčivo obsahující alespoň jeden sulfonyIbenzylsubstituovaný imidazol podle nároku 1 .

T. Léčivo podle nároku 6 pro ošetření hypertonie a atherosklerosy.

6 7

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, značí vodíkový atom, atom fluoru nebo chloru, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -$χ , přičemž

X značí vodíkový atom, benzylovou skupinu,acetylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy a značí přes dusíkový atom vázanou piperidylovou skupinu nebo pyrrolidinylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované trifluormethylovou skupinou nebo zbytkem vzorce

-sq₃h

NWN \k_Af-i

-CO-R-CCNR¹⁰R¹¹ nebo

N-N

-P(OR¹²)(«R¹³), přičemž

R⁸ značí vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo trifenylmethylovou skupinu, a , , =:

R ma význam uvedený výše pro substituent R s ním stejný nebo různý , a je

R¹⁰ a R¹¹ mají významy uvedené pro substituenty R⁶ a R a jsou s nimi stejné nebo různé a

R¹^ a R¹³ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, jakož i jejich soli.

6 7

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,

R⁴ značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou perfluoralkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -QX , přičemž

A značí přes dusíkový atom vázanou azetidinylovou skupinu, piperidylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu nebo morfolinylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované trifluormethylovou skupinou nebo zbytkem vzorce

-SO₃H , Nz-^N , -CO-R⁹ , -ΟΟΝΗ¹^¹¹ nebo —Rs

N-N

Ií

R⁸ značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo trifenyImethylovou skupinu, q 5

R má význam uvedený výše pro substituent R a je s ním stejný nebo různý ,

R¹⁰ a R¹¹ mají významy uvedené pro substituenty R⁵a R⁷ a jsou s nimi stejné nebo různé a

R¹² a R¹³ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, jakož i jejich soli.

7 - · a R a jsou s nimi stejne nebo ruzne a

R¹² a R¹³ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, jakož i jejich soli.

8. Způsob výroby léčiv podle nároku 6 , vyznačující se tím, že se sulfonylbenzylsubstituované imidazoly převedou za případného použití obvyklých pomocných látek a nosičů na vhodnou aplikační formu.

9. Použití sulfonylbenzylsubstituovaných imidazolů podle nároku 1 pro výrobu léčiv.

10. Použití sulfonylbenzylsubstituovaných imidazolů podle nároku 1 pro výrobu antihypertensivních a antiatherosklerotických léčiv.