HUT64332A - Methods for producing sulfonyl-benzil substituted imidazole derivatives and pharmaceuticalo prepararatives containing them - Google Patents

Description

A találmány szulfonil-benzil-csoporttal szubsztituált imidazolilpropénsav-származékokra, valamint előállításukra vonatkozik. A találmány a fenti vegyületeket tartalmazó, főleg vérnyomáscsökkentő és ateroszklerozis elleni hatást kifejtő gyógyszerkészítményekre is vonatkozik.

Ismert, hogy a renin - egy proteolitikus enzim - az angiotenzinogénről in vivő az angiotenzin I nevű dekapeptidet lehasítja, amely aztán a tüdőban, a vesében és egyéb szövetekben a vérnyomásemelő angiotenzin II oktapeptiddé bomlik. Az angiotenzin II különböző hatásai, például érfalösszehuzó hatás, az Na+ visszatartása a vesében, aldoszteron felszabadítása a mellékvesében, a szimpatikus idegrendszer tonusemelése, szinergista módon hatnak a vérnyomás' emelésé irányában.

Ezen túlmenően az angiotenzin II bizonyos sejtek, például a szívizom sejtjeinek és a simaizom sejteknek a növekedését és szaporítását serkenti, úgyhogy különböző beteg állapotokban (pl. magas vérnyomás, ateroszklerozis és szívelégtelenség) ezek a sejtek jobban nőnek és proliiéráinak.

A renin-angiotenzin-rendszerbe való beavatkozások egyik lehetősége a reninaktivitás gátlása, egy másik az angiotenzin-konverzióenzim (ACE) aktivitásának a gátlása, valamint az angiotenzin II receptorok blokkolása.

A 324 377, 403 158 és 403 159 sz. európai szabadalmi leírások fenil(alkil)imidazol- és imidazolilalkénsavakat ismertetnek .

A találmány tárgyát képező vegyületek az (I) általá• · *··· · · · · · · ·· • · · ·· « « · • ··· ·· · ·· nos képletnek felelnek meg, amelyben

R¹ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport, amely adott esetben 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált, vagy jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport,

R² jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos perfluoralkilesöpört,

R³ jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú , legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, amely hidroxilcsoporttal vagy legfeljebb 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoporttal lehet szubsztituált, vagy

-CO-R⁵ vagy -CO-NR^R^ képletű csoportot jelent, ahol R⁵ hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú legfeljebb 8 szénatomos alkoxiesoport, hidroxil-, benziloxi- vagy fenoxiesoport és

R⁶ és R^ jelentése azonos vagy eltérő és hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport'vagy fenilcsoport lehet,

R⁴ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos perfluoralkilcsoport vagy -OX képletű csoport, amelyben

X jelentése hidrogénatom, benzilcsoport, hidroxilβ ·

- 4 védőcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport,

A jelentése a nitrogénatomon keresztül csatlakozó, 3-8 tagú, telített heterociklusos csoport, amely 1 vagy 2 további heteroatomként S-, N- vagy O-atomot tartalmazhat és adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen, azonosan vagy eltérően legfeljebb 5 szénatomos perfluoralkilcsoporttal vagy -SO3H csoporttal, (a) képletű csoporttal, -CO-R⁹ vagy -PO(OR¹⁰)(OR¹¹) képletű csoporttal szubsztituált, ahol

R⁸ jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport vagy trifenilmetilcsoport és

R⁹ jelentése R⁵ fent megadott jelentésével azonos, de ezen belül lehet tőle eltérő,

R¹⁰ és R¹¹ jelentése azonos R⁶ és R⁷ jelentésével, de ezen belül tőlük eltérő lehet és r!2 és R¹³ jelentése azonos vagy eltérő, és hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport lehet.

A találmány a fenti vegyületek sóira is vonatkozik. A sók szerves vagy szervetlen savak vagy bázisok sói lehetnek általában .

A jelen találmány keretében a fiziológiailag elviselhető sókat előnyben részesítjük. A szulfonilszubsztituenst hordozó piridonok fiziológiailag elviselhető sóit pél• · « · a · · • ··· a· · ·· dául ásványi savval, karbonsavval vagy szulfonsavval képezhetjük. Az alábbi savakkal képzett sókat előnyben részesítjük: hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, toluolszulfonsav, benzolszulfonsav, naftalindiszulfonsav, ecetsav, trifluorecetsav, propionsav, tej sav, borkősav, citromsav, fumársav, maleinsav vagy benzoesav.

A fiziológiailag elviselhető sók lehetnek fém- vagy ammóniumsók is, amennyiben az (I) általános képletű vegyület karboxilcsoporttal rendelkezik. Különösen előnyösek a nátrium-, kálium-, magnézium- vagy kalciumsók, valamint az ammóniumsók vagy szerves aminokkal képzett sók, pl. etilamin, di- ill'. trietilamin, di- ill. trietanolamin, diciklohexilamin, dimetilaminoetanol, arginin, lizin vagy etiléndiamin.

Az új vergyületek sztereoizomer formákban, enantiomerekként vagy diasztereomerekként lehetnek jelen. A találmány mind az enantiomerekre, mind a diasztereomerekre, valamint ezek keverékeire is kiterjed. A racém formák és a diasztereomerek ismert módon az egységes sztereomer izomerekre szétbonthatok (E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill 1962).

A nitrogénatomon kapcsolódó, 3-8 tagú, telített, adott esetben további heteroatomként 1 vagy 2 oxigén-, kénés/vagy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport például azetidinil-, piperidil-, morfolinil-,piperazinilvagy pirrolidinilcsoport. Az 5 vagy 6-tagú, egy oxigén-

és/vagy 1 vagy 2 nitrogénatomot tartalmazó gyürükat, például piperidil-, morfolinil- vagy pirrolidinilcsoportot előnyben részesítjük. A piperidil- és pirrolidinilcsoportot különösen előnyben részesítjük.

Előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben

R¹ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport, amely adott esetben ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoporttal szubsztituált, vagy jelentése ciklopropil-,ciklopentil-vagy ciklohexilcsoport,

R² jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos perfluoralkilcsoport,

R³ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb szénatomos alkilcsoport, amelyx hidroxil-, metoxivagy etoxicsoporttal szubsztituált, vagy R³ jelentése

-CO-R⁵ vagy -CO-NR⁶R⁷ képletű csoportot jelent, ahol R⁵ hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú legfeljebb 6 szénatomos alkoxicsoport, hidroxil-, benziloxi- vagy fenoxicsoport és

R⁶ és R⁷ jelentése azonos vagy eltérő és hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport

R⁴ jelentése hidrogén-, fluor-, klór-, brómatom, egye- 7 nes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos perfluoralkilcsoport vagy R⁴ jelentése -0X képletű csoport , ahol

X jelentése hidrogénatom, benzilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil-csoport,

A jelentése a nitrogénatomon keresztül csatlakozó azetidinil-,piperidil-, pirrolidinil- vagy morfolinilcsoport, mely csoportok trifluormetilcsoporttal, -SO3H csoporttal, (a) képletű csoporttal, -CO-R⁹ vagy -P0(OR¹⁰)(OR¹¹) képletű csoporttal szubsztituáltak lehetnek, ahol

R⁸ jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport vagy trifenilmetilcsoport és

R⁹ R⁵ összes jelentésével bír, de nem feltétlenül azonos vele, és rIO é_s r11 r6 é_s r7 összes jelentésével bír, de nem feltétlenül azonosak velük, és r!2 és R¹³ jelentése azonos vagy eltérő, és hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport lehet, valamint a fenti vegyületek sói.

Különösen előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben • · ·

R1	jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport vagy ciklopropilcsoport,
R2	jelentése hidrogén-, fluor-, klóratom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos perfluoralkilcsoport,
R3	jelentése -CH2OH vagy -CO-R5 vagy -CO-NR6R7, ahol R5 hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoport, hidroxil-, benziloxi- vagy fenoxicsoport és R6 és R7 jelentése azonos vagy eltérő és hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport
R4	jelentése hidrogén-, fluor-, klóratom, egye- nes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 3 szénatomos perfluoralkilcsoport vagy R4 jelentése -0X képletű csoport , ahol X jelentése hidrogénatom, benzilcsoport, acetilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport,
A	jelentése a nitrogénatomon keresztül kapcsolódó piperidil- vagy pirrolidinilcsoport, amely trifluormetilcsoporttal, -SO3H csoporttal, (a) képletű csoporttal, -CO-R9 vagy -P0(OR10)(OR11) képletű csoporttal szubsztituáltak lehetnek, ahol R8 jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy tri-

- 9 fenilcsoport,

R⁹ R⁵ valamennyi jelentésével bír, és vele azonos vagy nem és rIO és RÍl R⁶ és R⁷ összes jelentésével bír, de nem feltétlenül azonosak velük, és r!2 és Rͳ jelentése azonos vagy eltérő, és hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport lehet, valamint a fenti vegyületek sói.

A találmány továbbá az (I) általános képletü vegyületek előállítására is vonatkozik. A találmány értelmében a vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletü aldehidet - a (II) általános képletben R¹ és R² jelentése a fenti - egy (III) általános képletü vegyülettel

- a (III) általános képletben R⁴ és A jelentése a fenti és W halogénatomot, előnyösen brómatomot jelent közömbös oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében reagálhatunk, majd az aldehidcsoportot, adott esetben ismert módon, oxidáljuk vagy redukáljuk, észterek előállítására a savat utólag észterezzük, ill. sav előállítására az észtert elszappanosítjuk, amidok előállítására adott esetben aktiválás után amidálást végzünk, bázis és/vagy dehidratáló anyag jelenlétében, és R⁸ helyén hidrogénatomtól eltérő szubsztituenst hordozó vegyületek előállítására alkilezést végzünk..

A találmány szerinti eljárást az (A) reakcióvázlattal szemléltethetjük.

Az eljárás egyes lépései során oldószerként a szokásos szerves oldószereket alkalmazhatjuk, amelyek a reakciókörülmények között nem változnak. Előnyös oldószerek például az alábbiak: éterek, így dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán, glikoldimetiléter, vagy szénhidrogének, például benzol, toluol, xilol, hexán, ciklohexán vagy ásványolaj frakciók, vagy halogénezett szénhidrogének, így diklórmetán, triklór-metán, széntetraklorid, diklór-etilén, triklóretilén vagy klórbenzol, továbbá etil-acetát vagy alkoholok, például metanol, etanol vagy terc-butanol, trietilamin, piridin, dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, hexametilfoszforsav-triamid, acetonitril, aceton vagy nitrometán. A felsoroltak elegyeit is alkalmazhatjuk. Előnyben részesítjük a tetrahidrofuránt, diklór-metánt, toluolt és dimetil-formamidot.

A találmány szerinti eljárás során alkalmazott bázis szervetlen vagy szerves bázis lehet, előnyösek az alábbiak: alkálifémhidroxidok vagy alkáliföldfémhidroxidok, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy litiumhidroxid, bárium-hidroxid, alkálifém- vagy alkáliföldfémkarbonátok, például nátrium- vagy kálium-karbonát, kalciumkarbonát vagy cézium-karbonát, vagy alkálifém- és alkáliföldfém-alkoholátok, például nátrium- vagy kálium-metanolát vagy -terc-butilát, vagy litium-diizopropilamid (LDA), vagy szerves aminok [trialkil-(C^-Cg) -amidok] , például trietilamin, heterociklusos vegyületek, így 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktán (DABCO), 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én (DBU), pi11 ··· ·· ··· • ··· ·· · ·· • ······· ······· ·· · · ·· ridin, diamino-piridin, metil-piperidin vagy morfolin. Alkalmazhatunk bázisként továbbá alkálifémet,így fémnátriumot, vagy alkálifémhidridet, pl. nátrium-hidridet. A nátriumhidridet előnyben részesítjük.

Egy mól (III) általános képletü kiindulási anyagra vonatkoztatva a bázist általában 0,05-10 mól, előnyösen 1-2 mól mennyiségben alkalmazzuk.

A találmány szerinti eljárás során a reakcióhőmérséklet általában -20 °C és +100 °C közötti, előnyösen 0-80 °C.

A találmány szerinti eljárást általában légköri nyomáson valósítjuk meg, lehetséges azonban az is, hogy a reagáltatást túlnyomás vagy csökkentett nyomás alatt· végezzük (pl. 0,5-5xl0⁵ Pa tartományban).

Az oxidálást általában a fent felsorolt oldószerek valamelyikében, előnyösen terc-butanolban végezzük oxidálószer, például kálium-permanganát, kromilklorid, cériumammónium-nitrát, ezüst-oxid, szelén-dioxid vagy króm(VI)oxid és ecetsavanhidrid alkalmazásával. A káliumpermanganátot előnyben részesítjük.

Az oxidálást általában légköri nyomáson valósítjuk meg, lehetséges azonban az is, hogy a reagáltatást túlnyomás vagy csökkentett nyomás alatt végezzük (pl. 0,5-5xl0⁵ Pa tartományban). Az oxidálás hőmérséklete 0-40 °C, előnyösen szobahőmérséklet.

Az alkoxikarbonil- vagy aldehid-vegyületeknek a megfelelő alkohollá történő redukálását általában hidridekkel, *

- 12 pl. litium-alumínium-hidriddel vagy nátrium-bór-hidriddel végezzük. Előnyösen nátrium-bór-hidridet alkalmazunk közömbös oldószerben, mint amelyenek az éterek, szénhidrogének vagy alkoholok vagy a felsoroltak elegyei. Az éterek közül a dietil-étert, tetrahidrofuránt és dioxánt, az alkoholok közül az etanolt részesítjük előnyben. Az aldehidokat előnyösen nátrium-bór-hidriddel kezeljük tetrahidrofutánnal 0-150 °C-on, előnyösen 20-80 °C-on.

Az alkilezés oldószere minden olyan szerves oldószer lehet, amely a reakciókörülmények között nem változik. Ide tartoznak előnyösen éterek, így dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán, glikoldimetiléter, vagy szénhidrogének, például benzol, toluol, xilol, hexán, ciklohexán vagy ásványolaj frakciók, vagy halogénezett szénhidrogének, így diklórmetán, triklór-metán, széntetraklorid, diklór-etilén, triklóretilén vagy klórbenzol, továbbá etil-acetát vagy alkoholok, például metanol, etanol vagy terc-butanol, trietilamin, piridin, dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, hexametilfoszforsav-triamid, acetonitril, aceton vagy nitrometán. A felsoroltak elegyeit is alkalmazhatjuk. A diklórmetánt előnyben részesítjük.

Az alkilezést a fent felsorolt oldószerek valamelyikében 0-150 °c-on, előnyösen szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleten, légköri nyomáson végezzük.

Az amidálás általában közömbös oldószerben, bázis és dehidratáló szer jelenlétében történik.

Oldószerként minden olyan közömbös szerves oldószer ·· ···· ·♦ ···· ·· ··· ♦ · ··· • ··· ·· · ·· • ·····«· ······· ·· ·· ·· • · · · · ··· • ·· · ·· · ··

- 13 alkalmazható, amely a reakció körülményei között nem változik, Ide tartoznak például a halogénezett szénhidrogének, így diklór-metán, triklór-metán, metán-tetraklorid, 1,2-diklór-etán, triklór-etán, tetraklór-etán, szénhidrogének, így benzol, toluol, xilol, hexán, ciklohexán, vagy ásványolaj frakciók, nitro-metán, dimetil-formamid, acetonitril, hexametilfoszforsavtriamid. A felsoroltak elegyeit is alkalmazhatjuk. A diklór-metánt előnyben részesítjük.

Az amidálás során bázisként a szokásos bázikus vegyületeket alkalmazhatjuk. Ide tartoznak előnyösen az alkálifém- és alkáliföldfémhidroxidok, így litiumhidroxid, nátrium-hidroxid, alkálifém- és alkáliföldfém-karbonátok, így nátrium-karbonát, kálium-karbonát, vagy alkálifémalkoholátok, így példáulnátrium-metanolát vagy -etanolát, kálium-metanolát vagy -etanolát vagy kálium-terc-butilát vagy szerves aminok, így benzil-trimetil-ammónium-hidroxid, tetrabutil-ammónium-hidroxid, piridin, trietilamin vagy Nmetil-piperidin.

Az amidálást általában Oú °C és 150 °C közötti, előnyösen 25 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten végezzük.

Az amidálást általában légköri nyomáson valósítjuk meg, lehetséges azonban az is, hogy a reagáltatást túlnyomás vagy csökkentett nyomás alatt végezzük (pl. 0,5-5xl0⁵ Pa tartományban).

Egy mól karbonsavra vonatkoztatva a bázist általában 1-3 mól, előnyösen 1-1,5 mól mennyiségben alkalmazzuk.

Dehidratáló reagensként karbodiimidet, például di• · ·

- 14 izopropil-karbodiimidet, diciklohexil-karbodiimidet vagy N-

- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilkarbodiimid-hidrokloridot vagy karbonil-vegyületeket, például karbonil-diimidazolt vagy 1,2-oxazolium-vegyületeket, például 2-etil-5-fenil-1,2oxazolium-3-szulfonátot vagy propánfoszfonsavanhidridet vagy izobutilkloroformátot vagy benzoetriazoliloxi-trisz(dimetilamino)foszfónium-hexafluorfoszfátot vagy foszfonsav-difenilészteramidot vagy metánszulfonsavkloridot alkalmazhatunk, adott esetben bázis, így trietilamin vagy N-etil-morfolin vagy N-metil-piperidin vagy diciklohexilkarbodiimid és Nhidroxi-szukcinimid jelenlétében [J. C. Sheehan, S. L.

Edis, J. Am. Chem. Soc. 95 875 (1973); F. E. Frerman és mktsai, J. Bioi. Chem. 225, 507 (1982) és N. B. Benoton, K. Kluroda. Int. Pept. Prot. Rés. 13. 403 (1979), 17, 187 (1981) ] .

Az észterezés a szokásos módon történik, azaz a megfelelő karbonsavat (R⁵ = OH) - adott esetben aktiválás után

- a megfelelő alkohollal reagáltatjuk, -20 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 °C-on és légköri nyomáson.

Az észterek elszappanosítását a szokásos módon végezzük, azaz az észtert közömbös oldószerben bázissal kezeljük.

Az elszappanosításhoz a szokásos szervetlen bázisokat alkalmazzuk. Előnyösek az alábbiak: alkálifémhidroxidok vagy alkáliföldfémhidroxidok, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy bárium-hidroxid, alkálifémkarbonátok, ··· · · *«· « ··· ·· · ·· • ···«·«· ···· ··· ·· ·· ·4

- 15 példáulnátrium- vagy kálium-karbonát vagy nátriumhidrogénkarbonát, vagy alkálifém-alkoholátok, pl. nátrium-metanolát, nátrium-etanolát, kálium-metanolát, kálium-etanolát vagy kálium-terc-butanolát. A nátrium-hidroxidot, káliumhidroxidot vagy litium-hidroxidot előnyben részesítjük.

Az elszappanosítás oldószeres közegben végezzük, amikoris oldószerként vizet vagy az elszappanosítás elvégzéséhez szokásos oldószereket alkalmazzuk. Ezek előnyösen: alkoholok, így metanol, etanol, propanol, izopropanol vagy butanol, vagy éterek, például tetrahidrofurán vagy dioxán, vagy dimetil-formamid vagy dimetil-szulfoxid. Az alkoholokat, így metanolt, etanolt, propanolt és izopropanolt előnyben részesítjük. A felsorolt oldószerek elegyeit is alkalmázhatjuk.

Az elszappanosítást általában 0 °C és 100 °C közötti, előnyösen 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten végezzük.

Az elszappanosítást általában légköri nyomáson valósítjuk meg, lehetséges azonban az is, hogy a reagáltatást túlnyomás vagy csökkentett nyomás alatt végezzük (pl. 0,55xl0⁵ Pa tartományban).

Az elszappanosítás során 1 mól észterre számítva általában 1-3 mól, előnyösen 1-1,5 mól bázist alkalmazunk. Különösen előnyösen ekvimoláris mennyiségű reaktánst viszünk reakcióba.

A (III) általános képletű vegyületek újak, úgy állíthatjuk elő őket, hogy (IV) általános képletű benzil·«· · < 4 » · • ··· ·· « ·· • ·«««··· ······· ·· · · ··

- 16 szulfonsav-kloridokat - a (IV) általános képletben R⁴ és W jelentése a fenti - (V) általános képletű vegyületekkel az (V) általános képletben A jelentése a fenti - a fent megadott oldószerek valamelyikében bázissal, előnyösen diklór-metánban trietil-aminnal reagáltatunk.

A reagáltatást általában légköri nyomáson valósítjuk meg, lehetséges azonban az is, hogy a reagáltatást túlnyomás vagy csökkentett nyomás alatt végezzük (pl. 0,55xl0⁵ Pa tartományban).

A reagáltatás során 1 mól (IV) általános képletű vegyületre számítva általában 1-3 mól, előnyösen 11,5 mól bázist alkalmazunk. Különösen előnyösen ekvimoláris mennyiségű reaktánst viszünk reakcióba.

A reagáltatás hőmérséklete általában -10 °C és 40 °C közötti, előnyösen -40 °C és 40 °C közötti, előnyösen -30 °C és 30 °C közötti (légköri nyomás mellett).

A (IV) és (V) általános képletű vegyületek ismertek, és ismert eljárások segítségével állíthatók elő.

A (II) általános képletű vegyületek szintén ismertek és ismert módszerek szerint állíthatók elő (Beilstein 9, 511) .

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeknek előre nem várt, értékes farmakológiai hatásspektruma van.

A vegyületeknek angiotenzin II antagonista hatása van, mivel az angiotenzin II-nek az A-II-receptorokhoz való kötődését gátolják. Elnyomják az angiotenzin II érfalösszehúzó hatását, valamint az aldoszteron kiválasztására gyakorolt serkentő hatását. Ezen túlmenően gátolják a sima izomzat sejtjeinek proliferációját.

Ezért a vegyületek az artériás magas vérnyomás és az aterosklerózis kezelésére alkalmazhatók. Ezel túlmenően alkalmasak lehetnek a szívkoszorúér megbetegedése, a szívelégtelenség, az agyteljesítmény zavarai, ischémiás agybetegségek, a végtagok vérellátásának zavarai, a vese és a mellékvese működési zavarai, a hörgők görcsei okozta légzésszervi megbetegedések, nátrium-visszatartás és ödémák ellen.

Emellett a vegyületeknek natriuretikus és diuratikus hatásda van, azaz szív okozta vagy más eredetű kóros folyadék-felhalmozódás esetén megszüntetik az ödémákat.

Az agonisták kiváltotta összehúzódás gátlása

Mindkét nembeli házinyúlakat tarkonütéssel elkábítottunk és kivéreztettünk, vagy esetenként nembutállal (kb. 60-80 mg/kg i.v.) altattunk és a mellkas felnyitásával megöltünk. A tüdőaortát kivettük, a hzozzátapadó kötőszövetet eltávolítottuk, 1,5 mm széles gyürü-szegmensekre szétvágtuk és a gyűrűket egyenként kb. 3,5 g kezdeti terheléssel 37 °Cos, karbogén-gázzal átbugyborékolt 10 ml szervfürdőkbe lógattuk (Krebs-Henseleit-tápoldat: 119 mmol/1 NaCl; 2,5 mmol/1 CaC12 x 2 H2O; 1,2 mmol KH2PO4; 10 mmol/1 glükóz;

4,8 mmol/1 KCl; 1,4 mmol/1 MgSC>4 x 7 H2O és 25 mmol/1 NaHCO₃).

Az összehúzódást izometriásan, Statham UC2-teleppel híderősítővel (ifd Mülheim ill. DSM Aaalen) felvettük és analóg/digitál-átalakítóval (A/D-átalakító, rendszer 570, Keithley München) digitalizáljuk és kiértékeljük. Az agonista dózis-hatás-görbéjét óránként vettük fel, mindegyik görbe felvételekor 3, ill. 4 különböző koncentrációt állítunk be a fürdőkben 4 perces időközönként. A görbe felvétele után a mosási ciklus (16-szor 5 mp/perc a fenti tápoldattal), majd a pihenő, ill. inkubációs szünet (28 perc)következik, amely alatt az összehúzódás általában újból felveszi kiindulási értékét.

A 3. dózis-hatás-görbe magasságát használjuk általában vonatkoztatási alapként. A következő görbéket a vizsgálni kívánt anyag emelkedő koncentrációja mellett (az inkubációs idő kezdetén a fürdőbe) vesszük fel. Mindegyik aorta-gyürüt egész napon át egy és ugyanazzal az agonistával stimulálunk.

Agonisták és szabvány koncentrációjuk (egy adagolás térfogata 100 itl)

KC1	22,7;32,7;42,7;52,7	mmol/1
1-noradrenalin	3x10“9;3xl0-8;3xl0-7;3x106	g/ml
szerotonin	10-8;10-7;10-6;10-5	g/ml
B-HT 920	10-7;10_6;10-5	g/ml
metoxamin	10-7;10-6;10-5	g/ml
angiotenzin II	3xl0-9;108;3xl0-8;10-7;	g/ml

Az IC₅₀ koncentráció (az a koncentráció, amelynél a vizsgált anyag 50 %-os gátlást okoz) kiszámításához a 3. (szubmaximális) agonista-koncentráció mellett mérhető hatást vettük alapul.

A találmány szerinti vegyületek az izolált nyúlaorta angiotenzin II indukálta összehúzódását dózistól függő módon gátolják. Kálium-depolarizáció vagy más agonista által okozott összehúzódást a vegyületek vagy nem, vagy nagy koncentrációban csekély mértékben gátolták.

A. Táblázat

Házinyúlból izolált aortagyürü összehúzódásának gátlása in vitro

IC5Q [nM] az összehúzódással szemben

Példa száma

Ali IC₅₀ [nM]

202

309

5

250

Anqiotenzin-II-vel infundált patkány vérnymomása

300-350 g testtömegu hímnemű Wistar-patkányokat tiopentállal (100 mg/kg i.p.) altattunk. Gégemetszés után az Artéria femoralis-ba katétert el vérnyomásmérés céljából, mindkét Véna femoralis-ba egy-egy katétert helyeztünk, az egyiket az angiotenzin II infúzió számára, a másikat a vizsgálni kívánt vegyületek beadására. A pentolínium gangliablokkoló gyógyszer beadása (5 mg/kg i.v.) után megkezdettük • · · · ··· ·· ··· • · · · ·· * ·· ···««·· <· · · ··

- 20 az angiotenzin-II-infúziót 0,3 μg/kg.perc sebességgel. Ha a vér paramétereit stabil értéket vettek fel, a vizsgálni kívánt vegyületeket vagy intravénásán, vagy szuszpenzió ill. oldat alakjában (0,5 %-os tilózban). A hatóanyagok hatására bekövetkezett vérnyomás változász a táblázatban adjuk meg átlagértékként, a szabvány eltérésekkel együtt.

Nem altatott, magas vérnyomású patkányokon mért vérnyomáscsökkentő hatás

A találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását (orális beadásdsal) nem altatott patkányokon mértük, amelyeknek müti utón kiváltott kétoldali veseartéria szűkülete volt. E célból a jobb veseartériát 0,18 'mm belső keresztmetszetű ezüst klipsszel beszűkítettük. Az így előidézett magas vérnyomás esetén a plazma renin-aktivitása a műtét utáni első hetekben emelt.

Az állatok artériás vérnyomását a vizsgálni kívánt vegyület beadása után meghatározott idő leteltével mértük, vérmentesen, az un. farokmanzsettával. A vegyületeket tilózszuszpenzióban elkeverve gyomorszondával intragastrálisan (orálisan) kerültek az állatokba. A találmány szerinti vegyületek - klinikailag elfogadható dózisokban - csükkentik a patkányok artériás vérnyomását.

Emellett a találmány szerinti vegyületek a koncentrációtól függő módon gátolják a radioaktív angiotenzin II fajlagos kötését.

A mellékvesekéreg (szarvasmarha) membránfrakcióin lévő anqiotenzin-II-receptor és a találmány szerinti vegyületek közötti kölcsönhatás

Szarvasmarha frissen vett mellékvesekérgét gondosan tisztítjuk a velőtől, majd ultra-turmixben (Ultra Turrax, Janke & Kunkel, Staufen i. B.) 0,32 M szacharóz-oldatban durva membrán-homogenizátummá aprítjuk, és kétszer centrifugálva membránfrakciókat készítünk belőle.

A receptor-lekötéssek kapcsolatos méréseket a fentiek szerint részlegesen tisztított membránfrakciókon végezzük radioaktív angiotenzin II preparátummal, 0,25 ml assay térfogatban, amely az alábbiakat tartalmazza: 50-80 gg tisztított membrán, 3-5 nM ³H-angiotenzin II, teszt-pufferoldat (50 mM trisz, pH 7,2), 5 mM MgCl₂, valamint a vizsgálni kívánt vegyület. Az elegyet szobahőmérsékleten 60 percen át inkubáljuk, utána a minták le nem kötött radioaktivitását nedvesített üvegszálszürővel (Whatman GF/C) eltávolítjuk, és a protein jéghideg pufferrel (50 mM, trisz/ HC1, pH 7,4, 5 % PEG 6000) végzett kimosása után a kötött radioaktivitást szcintillációs koktélban spektrofotometriásán mérjük. A nyers adatokat számítógéppel feldolgozzuk K£értékké, ill. ICsg-értékké (K|: az alkalmazott radioaktivitás alapján korrigált IC5Q-érték; ΙΟςθ: az a koncentráció, amelyben a vizsgált anyag a radioligandum fajlagos kötődését 50 %-ig gátolja).

15. példa Ki = 400 nM

18. példa Ki = 200 nM • ·

- 22 A simaizomazat sejtjei proliferációjának gátlása

A vegyületek antipriliferációs hatásának megállapításához sima izomsejteket alkalmazunk, amelyeket patkány vagy sertés aortájából a média-explantát-technikával [R. Ross, J. Cell. Bioi. .50, 172, 1971] nyertünk. A sejteket alkalmas tenyészedényekben, rendszerint 24 lyukú lemezen 199. közegben (7,5 % FCS, 7,5 % NCS, 2 mM L-glutamin, 15 mM HEPES, pH 7,4, 5 % CO₂) 37 ’C-on tenyésztjük. Utána a szérumot 2-3 napig megvonjuk, így a sejtek szinkrónba jönnek. Ezt követően Ali, szérum vagy egyéb faktorok adagolásával serkentjük a növekedést. Egyidejűleg a vizsgálni kívánt vegyületeket is adagoljuk. 16-20 óra elteltével 1 gCi ³H-timidint adagolunk, és további 4 óra elteltével meghatározzuk a timidinnek a sejtek TCA-val kicsapható DNS-ébe történő beépülését.

Példa száma % gátlás 10®M mellett

20

70

A natriuretikus hatás vizsgálata

Éheztetett Wistar-patkányoknak orálisan beadjuk a vizsgálni kívánt anyagot (tilóz-oldatban szuszpendálva). Ezt követően diurézia-ketrecekben 6 órán keresztül összegyűjtjük a vizeletet. A vizelet nátrium- és kálium-koncentrációját lángfotometriásan mérjük.

Az új hatóanyagokat ismert módon gyógyszerkészítménnyé alakíthatjuk. Alkalmas kiszerelési formák például a tabletta, drazsé, pirula, granulátum, aeroszol, szörp, emulzió, szuszpenzió és oldat. Előállításukra közömbös, nemtoxikus, gyógyászatilag alkalmas hordozókat és oldószereket használunk. A hatóanyag-koncentráció általában 0,5-90 t%, azaz olyan, hogy a lejebb adott dózisok jól adagholhatók legyenek.

A készítményeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot olszerrel és/vagy hordozóanyaggal össze keverjük, adott esetben emulgeálószerek és/vagy diszpergálószerek alkalmazása mellett. Amennyiben a hígítószer víz, segédoldószer gyanánt szerves oldószereket is alkalmazhatunk.

Az alkalmazás a szokásos módon történik, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, különösen előnyösen perlingválisan vagy intravénásán.

Parenterális alkalmazás esetén a hatóanyagok oldatát alkalmas folyékony hordozóanyagok felhasználásával állítjuk elő.

Általában előnyösnek bizonyult, ha intravénás beadás esetén 0,0001-1 mg/kg, előnyösen mintegy 0,01-0,5 mg/kg testtömeg dózist választunk. Orális alkalmazás esetén a dózis kb. 0,01-20 mg/kg, előnyösen 0,1-10 mg/kg.

Előfordulhat azonban, hogy a fent megadott mennyiségektől elkeli térni, ez a testtümegtől, az alkalmazás módjától, a gyógyszerrel szembeni egyéni tűrőképességtől, a készítmény fajtájától és az adagolás időpontjától időintervallumától függ. Egyes esetekben elegendő lehet a fent említett minimálértéknél kisebb mennyiség, mig más esetekben meg • « ·

- 24 kell haladni a megadott felső határt. Nagyobb mennyiségek esetén célszerű lehet, ha a napi mennyiséget több részdózisban elosztva adjuk.

Oldószerelegyek:

a = petroléter/etil-acetát 1:1 b = CH2C12/etil-acetát5:1 c = CH₂C1₂/CH₃OH3:1 d = CH₂C1₂/CH₃OH10:1

Kiindulási anyagok

4-(bróm-metil)-benzol-szulfoklorid

38,1 g (0,2 mól) 4-metil-benzolszulfonilklorid 300 ml széntetrakloriddal készített oldatához 35,6 g (0,2 mól) N-bróm-szukcinimidet, majd 0,2 g (1,2 mmol) azo-bisz-izobutiro-nitrilt (ABU) adunk, és az elegyet 4 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk. Lehűlés után a szilárd részt szűréssel eltávolítjuk és a szürletet oldószermentesítjük. Flash-kromatográfiás (petroléter/toluol 4:1, szemcseméret 50 /zm) tisztítás, majd 100 ml ciklohexánból végzett átkristályosítás után 24,0 g (az elméleti hozam 45 %-a) cím szerinti, (ki) képletű terméket kapunk. Rf = 0,75 (toluol)

II. példa

4-(bróm-metil)-3-klór-benzolszulfoklorid

45,9 g (0,2 mól) 3-klór-4-metil-benzolszulfonsavnátriumsót összekeverünk 83,3 g (0,4 mól) foszforpentakloriddal, és az elegyet 30 percen át 140 °C-os olaj fürdőn tartjuk. A meleg elegyhez 500 ml toluolt adunk, a kapott oldatot felforraljuk, majd lehűlés után jégre öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, 2x200 ml vízzel mossuk és magnéziumszulfáttal szárítjuk. Szűrés után az illékony alkotókat vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot flashkromatográfiás (petroléter/toluol 4:1, szemcseméret 50 μιη) tisztításnak vetjük alá. A kapott 24,9 g terméket azonnal továbbreagáItatjuk.

A terméket 200 ml széntetrakloridban oldjuk, és

19,6 g (0,11 mól) N-bróm-szukcinimid, valamint 0,1 g (0,6 mmol) ABN adagolása után az elegyet visszafolyató hütő alatt 6 órán át forraljuk. Lehűlés után a szilárd részeket szűréssel eltávolítjuk és a szürletet oldószermentesítjük. Flash-kromatográfiás (petroléter/toluol 4:1, szemcseméret5 0 μιη) tisztítással 21,2 g (35 %) cím szerinti, (k2) képletű terméket kapunk.

Rf = 0,32 (petroléter/diklór.metán 4:1)

III. példa

4-(Bróm-metil)-benzolszulfonil-N-pirrolidinid

5,3 g (0,02 mól) I. példa szerinti vegyület 200 ml diklór-metán és 4,0 g (0,04 mól) trietil-amin elegyével készített oldatához 1,4 g (0,02 mól) pirrolidin 50 ml diklórmetánnal készített oldatát adjuk, és az elegyet 0 °C-on 1 órán át keverjük. 2 N sósavval (2x100 ml) extraháljuk az elegyet, az extraktumot magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és az illékony alkotókat vákuumban eltávolítjuk. 5 g (az elméleti hozam 89 %-a) cím szerinti, (k3) képletű terméket kapunk. Rf = 0,09 (toluol),

IV. példa « · ·

4-(Bróm-metil)-benzolszulfonil-N-piperidid

A III. példában leírtakhoz hasonlóan 1,lg (4mmol)

III. példa szerinti vegyületből és 0,34 g (4 mmol) piperidinből 1,0 g (az elméleti hozam 81 %-a) cím szerinti, (k4) képletű terméket kapunk. Rf = 0,14 (toluol)

V. példa (S) -4- (bróm-metil) -benzolszulfonil-N-2- (terc-butoxikarbonil)-pirrolinidid

A III. példában leírtakhoz hasonlóan 7,25 g (27 mmol)

III. példa szerinti vegyületből és 4,6 g (27 mmol) S-prolinterc-butilészterből 9,1 g (az elméleti hozam 84 %-a) cím szerinti, (k5) képletű terméket kapunk. Rf = 0,66 (petroléter/etil-acetát 7:3)

VI. példa racém 4- (bróm-metil) -benzolszulfonil-N-2- (terc-butoxikarbonil)-piperidinid

A III. példában leírtakhoz hasonlóan 8,0 g (30 mmol) I. példa szerinti vegyületből és 5,5 g (30 mmol) rac-pipekolinsav-terc-butilészterből 7,4 g (az elméleti hozam 59 %a) cím szerinti, (k6) képletű terméket kapunk.

Rf = 0,53 (petroléter/etil-acetát 5:1)

VII. példa (S) -4- (bróm-metil) -3-klór-benzolszulf onil-N-2-tercbutoxikarbonil)-pirrolidinid

A III. példában leírtak szerint eljárva 10,0 g (33 mmol) II. példa szerinti vegyületből és 5,7 (33 mmol) S-prolin-terc-butilészterből 13,9 g (az elméleti hozam 96 %-a)

Λ.*

- 27 cím szerinti, (k.7) képletu terméket kapunk. Rf = 0,55 (petroléter/etil-acetát 7:3)

VIII. példa rac-4- (bróm-metil) -3-klór-benzol-szulfonil-N-2-tercbutoxikarbonil)-piperidinid

A III. példában leírtak szerint eljárva 10,0 g (33 mmol) II. példa szerinti vegyületből és 6,1 (33 mmol) rac-pipekolinsav-terc-butillészterből 14,6 g (az elméleti hozam 98 %-a) cím szerinti, (k8) képletu terméket kapunk.

Rf = 0,6 (petroléter/etil-acetát 7:3)

IX. példa

N-Trifluoracetil-L-prolin-amid g (0,142 mól) trifluoracetil-prolin 150 ml dimetil-formamiddal készített oldatához védőgáz alatt, -20 °C-on

142,6 ml (0,1704 mól) 38 %-os, etil-acetáttal készített PPAoldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet ammónia-gázzal telítjük, aminek során 30 perc elteltével fehér csapadék keletkezik. Gyenge ammónia-áram alatt hagyjuk az elegyet felmelegedni, utána 600 ml vízbe öntjük és tömény ecetsavval pH 4re savanyítjuk. Az elegyet 4x200 ml diklór-metánnal, majd 3x200 ml éterrel kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfáttal szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A két maradékot együttesen kromatografáljuk kovasavgélen (Kieselgel 60 F254) diklór-metán és metanol 10:1 tf-arányú elegyével. A terméket tartalmazó frakciókat rotácis bepárlóban bepároljuk. 17,12 g (az elméleti hozam 57 %-a) (k9) képletu cím szerinti terméket kapunk.

• ·

- 28 Rf: 0,345 (toluol/etil-acetát/ecetsav 20:20:1)

X. példa

2-Ciano-N-trifluoracetil-pirrolidin g (0,19 mól) IX. példa szerinti termék és 45 g (46 ml; 0,57 mól) piridin 300 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéhez védőgáz alatt, 0 °C-on 48 g (32,25 ml; 0,228 mól) trifluorecetsavanhidridet csepegtetünk. Az elegyet 0 °C-on 30 percen át, majd szobahőmérsékleten 90 percen át keverjük, majd 1 liter IN sósavba öntjük és 3x200 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 200 ml telített NaCl-oldattal kirázzuk, majd magnéziumszulfáttal szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk (KieSelgel 60 F254, petroléter/ etil-acetát/ecetsav = 1600:200:5). A terméket tartalmazó frakciókat betöményítjük. 32,4 g (az elméleti hozam 88,8 %a) cím szerinti, (klO) képletű terméket kapunk. Rf = 0,57 (petroléter/etil-acetát 7:3).

XI. példa

2-Tetrazolil-N-trifluoracetil-pirrolidin

31,35 g (32,6 ml; 0,26 mól) dietil-alumínium-klorid 65 ml toluollal készített elegyéhez védőgáz alatt, szobahőmérsékleten 29,95 g (34,04 ml; 0,26 mól) trimetil-szililazidot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük, utána 0 °C-on 25 g (0,13 mól) X. példa szerinti termék 65 ml toluollal készített oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet 0 °C-on 30 percen át, majd szobahőmérsékleten 120 percen át és végül 40 °C-on 60 percen át keverjük A lehűlt • ·

- 29 elegyhez addig adunk telített káliumfluorid-oldatot, míg a gázfejlődés meg nem szűnik.

A reakcióelegyet 600 ml vízre öntjük, pH 4-re savanyítjuk és 100-100 ml etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokhoz 50 ml n-hexánt adunk. Az azidok eltávolítása céljából az oldószer 1/3-át desztillációs hídon át hűtés nélkül ledesztilláljuk. A maradékot magnéziumszulfáttal szárítjuk és rotációs bepárlóban az oldószert eltávolítjuk. 18,54 g (az elméleti hozam 60,6 %-a) cím szerinti, (kll) képletű terméket kapunk. Rf: 0,4 (toluol/etil-acetát 1:1).

XII. példa

N-trifluoracetil-2-[N-tritil-tetrazolil]-pirrolidin

16,23 g (0,069 mól) XI. példa szerinti termék és

10,47 g (14,35 ml; 0,1035 mól) trietil-amin 70 ml diklórmetánnal készített elegyéhez 19,83 g (0,069 mól) trifenilmetil-kloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, majd diklór-metánnal hígítjuk és 3x10 ml 5 pH-jú puffer-oldattal extraháljuk. A szerves fázist magnéziumszulfáttal szárítjuk. Az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk. A maradékot éterrel elkeverjük. A kivált kristályokat leszivatjuk, majd szárítjuk. 24,65 g (az elméleti hozam 75 %-a) cím szerinti, (kl2) képletű terméket kapunk. Rf: 0,53 )petroléter/etil-acetát 7:3)

XIII. példa

2-(N-Tritil-tetrazolil)-pirrolidin g (0,05 mól) XII. példa szerinti termék 100 ml ··· · · · · · • · · · ·· · ·· • «······ ···· ··· ·· ·« ·· etanollal készített oldatához védőgáz alatt 0 °C-on kis adagokban 2,84 g (0,075 mól) nátrium-bór-hidridet adunk.

A hőmérsékletet hagyjuk emelkedni, majd az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, utána 500 ml 9 pH-jú pufferoldatba öntjük és 3x75 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfáttal szárítjuk, és az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen ( Kieselgel 60 F254) kromatografáljuk petroléter és etil-acetát 7:3 arányú elegyével. A terméket tartalmazó frakciókat betöményítjük és szárítjuk. 7,16 g (az elméleti hozam 37,5 %-a) cím szerinti, (kl3) képletű terméket kapunk. Rf: 0,22 (etil-acetát)

XIV; példa

4-Bróm-metil-3-klór-benzolszulfonsav-2-[tritil-tetrazolil]-pirrolidinid

A III. példához hasonlóan 3,19 g (10,5 mmol) II. példa szerinti vegyületből és 4 g (10,5 mmol) XIII. példa szerinti vegyületből 6,49 g (az elméleti hozam 95 %-a) cím szerinti, (kl4) képletű terméket kapunk. Rf: 0,53 (petroléter/etil-acetát 7:3)

XV. példa

4-(Bróm-metil)-3-fluorbenzolszulfoklorid

20,9 g (0,1 mól) 3-fluor-4-metil-benzolszulfoklorid

200 ml széntetrakloriddal készített elegyéhez 19,6 g (0,11 mól) N-bróm-szukcinimidet és 0,3 g dibenzoilperoxidot adunk.

A reakcióelegyet visszafolyató hütő alatt 5 órán keresztül forraljuk. Lehűlés után a szilárd anyagokat kiszűrjük és a ·

- 31 szürletet oldószermentesítjük, és a maradékot flashkromatográfiás (petroléter/toluol 4:1, szemcseméret 50 μιη) tisztításnak vetjük alá. 12,4 g (az elméleti hozam 44 %-a) cím szerinti, (kl5) képletű terméket kapunk.

Rf: 0,42 (petroléter/toluol 3:1).

XVI. példa

4-(Bróm-metil)-3-trifluormetil-benzolszulfoklorid

64,6 g (0,25 mól) 3-trifluormetil-4-metil-benzolszulfoklorid 500 ml széntetrakloriddal készített oldatához 44,5 g (0,25 mól) N-bróm-szukcinimidet és 0,4 g ABN-t adunk és az elegyet visszafolyató hütő alatt 24 órán át forraljuk. Lehűlés után a szilárdanyagot kiszűrjük és a szürletet oldósz’ermentesítjük. Flash-kromatográfiás (petroléter/tóluol 4:1, szemcseméret50 μία) tisztítással 33,9 g (40 %) cím szerinti, (kl6) képletű terméket kapunk.

Rf: 0,41 (petroléter/toluol 3:1).

XVII. példa (S)-4-(bróm-metil)-3-fluorbenzolszulfonil-N-2-(tercbutoxikarbonil)-pirrolidinid

A III. példában leírtak szerint állítjuk elő a cím szerinti terméket 8,6 g (30 mmol) XV. példa szerinti vegyületből és 5,1 g (30 mmol) S-prolin-terc-butilészterből. Hozam: 12,7 g (az elméleti hozam 100 %-a).

Rf: 0,57 (petroléter/etil-acetát 7:3)

XVIII. példa (S)-4-(bróm-metil)-3-trifluormetil-benzolszulfonilN-2- (terc-butoxikarbonil) -pirrolidinid * ·

- 32 A III. példában leírtak szerint állítjuk elő a cím szerinti terméket 16,9 g (50 mmol) XVI. példa szerinti vegyületből és 8,6 g (50 mmol) S-prolin-terc-butilészterből. Hozam: 23,6 g (az elméleti hozam 100 %-a). Rf: 0,63 (petroléter/etil-acetát 7:3)

XIX. példa (S)-4-Karboxi-3-hidroxi-benzolszulfonil-N-2-(tercbutoxikarbonil)-pirrolidinid

A III. példában leírtak szerint állítjuk elő a cím szerinti terméket 23,7 g (100 mmol) 4-karboxi-3-hidroxi-benszulfokloridból és 17,1 g (100 mmol) S-prolin-terc-butilészterből.

Hozam: 30,0 g (az elméleti hozam 81 %-a).

Rf: 0,18 (aceton)

XX. példa (S) -4-Benzoiloxikarbonil-3-benziloxibenzolszulfonsav-N-2-(terc-butoxikarbonil) -pirrolidinid

25,3 g (68 mmol) XXVI. példa szerinti vegyület 200 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 28,3 g (2 04 mmol) kálium-karbonátot és 25,7 g (150 mmol) benzil-bromidot adunk, és az elegyet 75 °C-on 2 órán át keverjük. Lehűlés után 1 liter vízzel hígítjuk, 400-400 ml etilacetáttal háromszor extraháljuk, 5x400 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük, és az illékony alkotókat vákuumban eltávolítjuk. Flash-kromatográfiás tisztítás után (petroléter/CH₂Cl₂ 5:1, majd petroléter/etilacetát 6:1, részecskeméret 50 μιη) a terméket petroléter és etil-acetát

- 33 6:1 arányú elegyéből átkristályositjuk. 35,5 g (az elméleti hozam 95 %-a) cím szerinti terméket kapunk.

Rf = 0,53 (petroléter/etil-acetát 7:3)

XXI. példa (S) -4- (Hidroxi-metil) -3-benziloxi-benzolszulf onsav-N-2-(terc-butoxikarbonil)-pirrolidinid

11,03 g (20 mmol) XX. példa szerinti vegyület 100 ml diglicénnel készített oldatához 1,51 g (40 mmol) nátriumbór-hidridet és 1,68 g (40 mmol) litium-kloridot adunk, és az elegyet 70 °C-on 4 órán át keverjük. Lehűlés után a reakcióelegyet 500 ml vízzel hígítjuk, In sósavval pH 3-ra savanyítjuk, 3x300 ml és etilacetáttal extraháljuk, 6x300 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáttál szárítjuk és a szürletet oldószermentesítjük. A maradékot Kieselgel 60 F254 adszorbensen petroléter/etil-acetát 7:3 arányú elegyével kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat betöményítjük és szárítjuk. 5,0 g (az elméleti hozam 56 %-a) cím szerinti terméket kapunk.

Rf = 0,36 (petroléter/etil-acetát 7:3)

XXII. példa (S) -4- (bróm-metil) -3-benziloxi-benzolszulfonsav-N-2-(terc-butoxikarbonil)-pirrolidinid

2,24 g (5 mmol) XXI. példa szerinti vegyület 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához védőgáz alatt 0 °C-on 2,53 g (6 mmol) trifenilfoszfin-dibromidot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 200 ml vízzel hígítjuk, 3x80 ml etil-acetáttal extra34 • « ··♦· ·« ··*f · · • · · · · ♦ · · • ··· ·· * ·· • «««*··· ·····*· «· · · ·· háljuk, 5x60 ml vízzel mosssuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk és az illékony alkotókat vákuumban eltávolítjuk. Flashkromatográf iás (diklór-metán,szemcseméret 50 μιη) tisztítással 2,55 g (az elméleti hozam 100 %-a) cím szerinti, (k22) képletű terméket kapunk.

Rf: 0,56 (petroléter/etil-acetát 7:3).

Előállítási példák

1. példa

4-[(2-Butil-4-klór-5-formil-imidazolil)-metil]-benzolszulfonil-N-pirrolidinid

1,1 g (60 mmol) 2-butil-4-klór-formil-imidazol 12 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 180 g (6,0 mmol) 80 %-os ásványolajas nátrium-hidrid-diszperziót adunk, és az elegyet 20 °C-on 30 percen át keverjük. Az elegyet 0 °C-ra hütjük, majd 1,8 g (6,0 mmol) III. példa szerinti vegyület 15 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adagoljuk. Az elegyet 20 °C-on még 2,5 úrán át keverjük, utána jégre öntjük és 50-50 ml etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 5x50 ml telített NaCl-oldattal mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk és az illékony részeket vákuumban eltávolítjuk. A nyers terméket flash kromatográfiásan tisztítjuk (petroléter/etil-acetát 10:1 ---> 3:1, részecskeméret 50 μ). 1,1 g (az elméleti hozam 60 %-a) cím szerinti (1) képletű terméket kapunk.

Rf = 0,14 (toluol)

2. példa

4-[(2-Butil-4-klór-5-formil-imidazolil)-metil]-

-35-benzolszulfonil-N-piperidinid

Az 1. példa szerint eljárva 3,8 g (12,0 romol) III. példa szerinti vegyületből és 2,2 g 2-butil-4-klór-formilimidazolból 3,1 g (az elméleti hozam 61 %-a) cím szerinti (2) képletű terméket kapunk.

Rf = 0,39 (petroléter/etil-acetát 7:3)

3. példa —[(2-Butil-4-klór-5-formil-imidazolil)-metil]-benzolszulfonil-N- (2-terc-butoxikarbonil)-pirrolidinid

Az 1. példa szerint eljárva 9,1 g (23 mmol) V. példa szerinti vegyületből és 3,0 g (16 mmol) 2-butil-4-klór-formil-imidazolból 60 g (az elméleti hozam 74 %-a) cím szerinti, (3) képletű terméket kapunk.

Rf = 0,61 (petroléter/etilacetát 7:3)

4. példa rac-4-[(2-Butil-4-klór-5-formil-imidazolil)-metil]-benzolszulfonil-N-(2-terc-butoxikarbonil)-piperidinid

Az 1. példa szerint eljárva 7,4 g (18 mmol) VI. példa szerinti vegyületből és 3,3 g (18 mmol) 2-butil-4-klórformil-imidazolból 4,9 g (az elméleti hozam 53 %-a) cím szerinti, (4) képletű terméket kapunk.

Rf = 0,08 (petroléter/etilacetát 7:1)

5. példa (S)-4-[(2-Butil-4-klőr-5-formil-imidazolil)-metil]-3-klór-benzolszulfonil-N- (2-terc-butoxikarbonil) -pirrolidinid

Az 1. példa szerint eljárva 6,6 g (15 mmol) VII.

• · «·«· ·· «··« ·· · · · · · *· • V·· *· 4 *· • «·«·«·· ·♦·· ··· ♦· 9··9 példa szerinti vegyületből és 2,2 g (12 mmol) 2-butil-4klór-formil-imidazolból 2,7 g (az elméleti hozam 42 %-a) cím szerinti, (5) képletű terméket kapunk.

Rf = 0,75 (diklór-metán/etil-acetát 10:1)

6. példa rac-4-[(2-Butil-4-klór-5-formil-imidazolil)-metil]-3-klór-benzolszulfonil-N-(2-terc-butoxikarbonil)-piperidinid

Az 1. példa szerint eljárva 6,8 g (15 mmol) VIII. példa szerinti vegyületből és 2,2 g (12 mmol) 2-butil-4klór-formil-imidazolból 2,7 4 (az elméleti hozam 26 %-a) cím szerinti, (6) képletű terméket kapunk.

Rf = 0,87 (diklór-metán/etil-acetát 10:1)

7. példa rac-4-[5-Karboxi-4-klór-2-butilimidazolil)-metil]-

-benzolszulfonil-N-(2-terc-butoxikarbonil)-piperidinid

255 mg (0,5 mmol) 3. példa szerinti vegyület 3 ml terc-butanollal készített oldatához 2 ml 1,25 M NaHP0₄-oldatot (annak pH-értékét nátrium-hidroxid-oldattal 7-re állítottuk) , majd 3 ml 1 M KMn0₄-oldatot adunk és az elegyet 2 0 °C-on 10 percen át keverjük. 5 ml telített Na2S0₄-oldat adagolása után a pH-értéket tömény sósavval 4-re állítjuk és 50-50 ml etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 3x50 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk és oldószermentesítjük. 258 mg (az elméleti hozam 98 %-a) cím szerinti, (7) képletű terméket kapunk. Rf = 0,14 (diklór-metán/MeOH 10:1) ♦ · · · · · · · Β ··· «« · ·· « «·«··*· ··*··«· ·« ·· ··

8. példa rac-4-[5-Karbonil-4-klór-2-butilimidazolil)-metil]-benzolszulfonil-N-(2-karboxi)-piperidid

158 g (0,3 mmol) 7. példa szerinti vegyület 10 ml diklór-metánnal készített oldatához 2 ml trifluorecetsavat adunk, és az elegyet 20 °C-on 4 úrán át keverjük. 50 ml diklór-metán adagolása után az elegyet 3x50 ml jeges vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk és vákuumban oldószermentesítjük. 101 mg (az elméleti hozam 72 %-a) cím szerinti, (8) képletű terméket kapunk.

R_f = 0,10 (CH₂Cl₂/MeOH 3:1)

9. példa rac-4-[(2—Butil-4-klór-5-(hidroximétil)-imidazolil)metil]-3-klór-benzolszulfonil-N-(2-terc-butoxikarbonil)piperidid

223 mg (0,4 mmol) 6. példa szerinti vegyület 5 ml tzetrahidrofuránnal készített oldatához 30 mg (0,8 mmol) nátrium-bór-hidrid 2 ml 0,01 nátrium-hidroxid-oldattal készített oldatát adjuk, majd jeges hűtés közben 1 N sósavat csepegtetünk az elegyhez a gázfejlődés megszűnéséig. A szerves fázist elválasztjuk és 3x50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 3x50 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és oldószermentesítjük. 214 mg (az elméleti hozam 96 %-a) cím szerinti, (9) képletű terméket kapunk.

Rf = 0,35 (CH₂C1₂/ etil-acetát 5:1)

Hasonlóképpen az alábbi vegyületeket állítjuk elő.

·· ···< ·· .*·« .· ' · · · · .

• ··· ·· ««« • · · · · 9*· ··.· ··· ·. ··· *

tó

I oo r>

i

Táblázat: (la) általános képletű vegyületek i i i i i *l *i &n

OI tóI

I I I I I I •I cni

-<HI

Q-lI

CI

OI

44I

I I I I I I J I N I I I I I I I I I C I I I I I I I I I ’d* I tó I

I I I I I I I I I η i tó I

I I I I I I I ( I I rcs i ei '(0I

NI ωi

I röI

ΌI r-HI 'ΦI tóI

<0	0	»O		.Ω	Q	Q	•Ö	Ό
OO		00 Ci	CM «*1	\o	s	Os	ro	CM n
©	o*	o	o	o	©*	©	o*	o

O CM JP r- oo

oo

<s a cm

CM o* r·»

oo o' t

o. oo' σ>

cn oo oo

	cn
	7n		'cn
	X	X	X
	u	u	u
X		s_^* o	u,
	CM	CM	CM
	O	o	o
	U 1	u 1	φ

	cn	ΓΊ
X	X	7—S (*>	/—··> m
CM	CM	X	X
o	o	Ö	(J
u 1	o 1	o	o
		CM	CM
>		o	o

<M >—» CM CM .’-’ CM

X	X	X	X	X
o	o	o	o	o
CM	CM	CM	CM	CM
X	X	X	X	X
Ö	u	u	u	c

oIcZjCÍa/cÍ^ÖÍ ^'rJvCC&A/,

* tó i i I

I

I *I *I gI (0I

NI

ΟI

tó! I

I

I

o b-‘	in	CD
σ>	σ>	00

I I

I I •I b>i •ΗI

4-1I

CI

OI

Λ4I

« V-

I I I I I I

I

II tSJI σνi ηi

I

II

I I I I C I

táblázat folytatása

I

I

I

I

I

I

I

I fl· I tó I

I

I

I

I

I

I

I

I

I r> I tó I

I

I

I

I

I

tó ö tó

o <s t-H	κ o es se	tó o oi tó	tó n o	o	tó ts O	cs o
5	0 >	1	U 1	1	u	U <

I I

I

I

I «5I gI

I

N)I ωi

I (ΰι r4 ΌI ,-4I

N χφI < tóI o CM

CM

CM

CM

CM in CM

- 40 26. példa (S)-4-[(2-butil-5-formil-imidazolil) -metil]-3-klórbenzolszulfonil-N- (2-terc-butoxikarbonil)-pirrolidinid

4,98 g (9,15 mmol) 5. példa szerinti vegyület 100 ml tetrahidrofurán és 50 ml metanol elegyével készített oldatát 1,24 g (9,15 mmol) nátriumacetát-trihidrát és 0,5 g 5 %-os palládium csonszén jelenlétében kb. 3xl0⁵ Pa Η₂-nyomás mellett 1 órán át hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot kovasavgélen etil-acetát és petroléter 1:1, majd 2:1 arényú elegyével kromatografáljuk. 3,3 g (az elméleti hozam 71 %-a) cím szerinti, (26) képletű terméket kapunk.

Rf = 0,18 (etil-acetét/petroléter 1:1).

Claims (6)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. (I) általános képletű szulfonilbenzil-szubsztituált imidazol-származékok - az (I) általános képletben

   R¹ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport, amely adott esetben 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált, vagy jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport,

   R² jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos perfluoralkilcsoport,

   R³ jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú , legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, amely hidroxilcsoporttal vagy legfeljebb 4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoporttal lehet szubsztituált, vagy

   -C0-R⁵ vagy -CO-NR⁶R⁷ képletű csoportot jelent, ahol R⁵ hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú legfeljebb 8 szénatomos alkoxicsoport, hidroxil-, benziloxi- vagy fenoxicsoport és

   R⁶ és R⁷ jelentése azonos vagy eltérő és hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport lehet,

   R⁴ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos perfluoralkilcsoport vagy

   -ΟΧ képletu csoport, amelyben

   X jelentése hidrogénatom, benzilcsoport, hidroxilvédőcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport,

   A jelentése a nitrogénatomon keresztül csatlakozó, 3-8 tagú, telített heterociklusos csoport, amely 1 vagy 2 további heteroatomként S-, N- vagy O-atomot tartalmazhat és adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen, azonosan vagy eltérően legfeljebb 5 szénatomos perfluoralkilcsoporttal vagy -SO₃H csoporttal, (a) képletu csoporttal, -CO-R⁹ vagy -P0(OR¹⁰)(OR¹¹) képletu csoporttal szubsztituált, ahol

   R⁸ jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport vagy trifenilmetilcsoport és

   R⁹ jelentése R^ fent megadott jelentésével azonos, de ezen belül lehet tőle eltérő, rIO g_s r11 jelentése azonos R⁶ és R⁷ jelentésével, de ezen belül tőlük eltérő lehet és

   R¹² és R¹³ jelentése azonos vagy eltérő, és hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport lehet és e vegyületek sói.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti imidazol-származékok, amelyekben

   R³- jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb • · · · · · • · · • ··· • · • · · · · · · • · · ··· ·· • · · ·· ·· ··· • · · · ·· ·· ····

   6 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport, amely adott esetben ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoporttal szubsztituált, vagy jelentése ciklopropil-,ciklopentil-vagy ciklohexilcsoport,

   R² jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb

   6 szénatomos perfluoralkilcsoport,

   R³ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb

   4 szénatomos alkilcsoport, amelyx hidroxil-, metoxivagy etoxicsoporttal szubsztituált, vagy R³ jelentése

   -CO-R⁵ vagy -CO-NR⁶R⁷ képletű csoportot jelent, ahol r5 hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú legfeljebb 6 szénatomos alkoxicsoport, hidroxil-, benziloxi- vagy fenoxicsoport és

   R⁶ és R⁷ jelentése azonos vagy eltérő és hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú legfeljebb

   6 szénatomos alkilcsoport

   R⁴ jelentése hidrogén-, fluor-, klór-, brómatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos perfluoralkilcsoport vagy R⁴ jelentése -OX képletű csoport , ahol

   X jelentése hidrogénatom, benzilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil-csoport, ·· ··«· • · * • ··♦ • · • · · · · · ·

   - 44 A jelentése a nitrogénatomon keresztül csatlakozó azetidinil-,piperidil-, pirrolidinil- vagy morfolinilcsoport, mely csoportok trifluormetilcsoporttal, -SO3H csoporttal, (a) képletű csoporttal, -CO-R⁹ vagy -PO(OR¹⁰)(OR¹¹) képletű csoporttal szubsztituáltak lehetnek, ahol

   R⁸ jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport vagy trifenilmetilcsoport és

   R⁹ R⁵ összes jelentésével bír, de nem feltétlenül azonos vele, és r1° és R¹¹ R⁸ és R⁷ összes jelentésével bír, de nem feltétlenül azonosak velük, és r12 é_s r13 jelentése azonos vagy eltérő, és hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport lehet, valamint a fenti vegyületek sói.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti imidazol-származékok, amelyekben

   R¹ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb
4. 4 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport vagy ciklopropilcsoport,

   R² jelentése hidrogén-, fluor-, klóratom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos perfluoralkilcsoport,

   R³ jelentése -CH2OH vagy -CO-R⁵ vagy -CO-NR⁸R⁷, ahol • *» • ·· · · '· · • ·*· ·· !» ·· ·*·.....· ·..· ·..·

   - 45 r5 hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoport, hidroxil-, benziloxi- vagy fenoxicsoport és

   R⁶ és R⁷ jelentése azonos vagy eltérő és hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú legfeljebb

   4 szénatomos alkilcsoport

   R⁴ jelentése hidrogén-, fluor-, klóratom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 3 szénatomos perfluoralkilcsoport vagy R⁴ jelentése -OX képletű csoport , ahol

   X jelentése hidrogénatom, benzilcsoport, acetilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport,

   A jelentése a nitrogénatomon keresztül kapcsolódó piperidil- vagy pirrolidinilcsoport, amely trifluormetilcsoporttal, -SO3H csoporttal, (a) képletű csoporttal, -CO-R⁹ vagy -PO(OR¹⁰)(OR¹¹) képletű csoporttal szubsztituáltak lehetnek, ahol

   R⁸ jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy trifenilcsoport,

   R⁹ R⁵ valamennyi jelentésével bír, és vele azonos vagy nem és rIO θ₃ pll r6 θ₅ r7 összes jelentésével bír, de nem feltétlenül azonosak velük, és r12 és R¹³ jelentése azonos vagy eltérő, és hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfel* ·

   - 46 jebb 8 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport lehet, valamint a fenti vegyületek sói.

   4. Eljárás az 1. igénypont szerinti szulfonilbenzilszubsztituált imidazol-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű aldehidet - a (II) általános képletben R¹ és R² jelentése a fenti - egy (III) általános képletű vegyülettel

   - a (III) általános képletben R⁴ és A jelentése a fenti és W halogénatomot, előnyösen brómatomot jelent közömbös oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében reagáltatunk, majd az aldehidcsoportot, adott esetben ismert módon, oxidáljuk vagy redukáljuk, észterek előállítására a savat utólag észterezzük, ill. sav előállítására az észtert elszappanosítjuk, amidok előállítására adott esetben aktiválás után amidálást végzünk, bázis és/vagy dehidratáló anyag jelenlétében, és R⁸ helyén hidrogénatomtól eltérő szubsztituenst hordozó vegyületek előállítására alkilezést végzünk.
5. 5. Gyógyászati készítmény, amely legalább egy, 1. igénypont szerinti (I) általános képletű imidazolil-származékot tartalmaz.
6. 6. Az 5. igénypont szerinti gyógyászati készítmény magas vérnyomás és ateroszklerózis kezelésére.