HU216829B - Kétszeresen kondenzált pirrolcsoporttal helyettesített fenil-ciklohexán-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint eljárás előállításukra - Google Patents
Kétszeresen kondenzált pirrolcsoporttal helyettesített fenil-ciklohexán-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint eljárás előállításukra Download PDFInfo
- Publication number
- HU216829B HU216829B HU9400784A HU9400784A HU216829B HU 216829 B HU216829 B HU 216829B HU 9400784 A HU9400784 A HU 9400784A HU 9400784 A HU9400784 A HU 9400784A HU 216829 B HU216829 B HU 216829B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- acid
- optionally
- substituted
- mmol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/86—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
A találmány tárgyát heterőtriciklűsős csőpőrttal helyettesített fenil-ciklőhexán-karbőnsav-származékők, előállítási eljárásűk, valamintgyógyászati készítményekben, különösen vérnyőmáscsök entő ésérelmeszesedést gátló hatású készítményekben történő alkalmazásűkképezi. A képletben A és B jelentése együtt –(CH2)3–5– vagy (akapcsőlódási szénatőmőkkal együtt)-fenilén-csőpőrt, D és E jelentése akapcsőlódási szénatőmőkkal együtt fenilén- vagy egy piridiléncsőpőrt –a képletekben R1 és R3 jelentése azőnős vagy különböző, és jelentésükhidrőgénatőm, vagy a 3-as helyzettől eltérő helyzetben lévő, egyenesvagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatőmős alkilcsőpőrt, Tjelentése –CO2R4, –CO–NHSO2R6 általánős képletű csőpőrt, vagy (j)képletű csőpőrt – a képletekben R4 jelentése hidrőgénatőm vagy egyenesvagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatőmős alkilcsőpőrt, R6jelentése fenilcsőpőrt, amely egyenes szénláncú, legfeljebb 4szénatőmős alkilcsőpőrttal helyettesített, vagy T jelentése tetrazőlilcsőpőrt, amely adőtt esetben trifenil-metil-csőpőrttal helyettesített. ŕ
Description
A találmány tárgyát új heterotriciklusos csoporttal helyettesített fenil-ciklohexán-karbonsav-származékok, előállítási eljárásuk, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, különösen vérnyomáscsökkentő és érelmeszesedést gátló hatású készítmények képezik.
Ismert, hogy a renin, amely egy proteolitikus enzim, az angiotenzinogénből in vivő lehasítja az angiotenzin I dekapeptidet, amelyik ezután a tüdőben, a vesékben és más szövetekben a vérnyomást növelő hatású angiotenzin II oktapeptiddé bomlik le. Az angiotenzin II különböző hatásai, így például az érszűkítő hatás, a vesékben a Na+ -visszatartó hatás, a mellékvesékben az aldoszteron felszabadítása és a szimpatikus idegrendszer tónusnövelése szinergetikusan hatnak a vérnyomás-növekedés szempontjából.
A fentiek mellett az angiotenzin II a sejteknek, így például a szívizomsejteknek és a simaizom sejteknek a növekedését és szaporodását elősegíti, és ezek különböző betegségi állapotok (például magas vérnyomás, érelmeszesedés, szívelégtelenség) kialakulását segítik elő.
A renin-angiotenzin-rendszerbe (RAS) történő beavatkozás a reninaktivitás gátlása mellett történhet az angiotenzint átalakító rendszer (ACE) aktivitásának a gátlása, valamint az angiotenzin II receptorok blokádja útján.
Az EP-A 407102, 399731, 399 732, 324377 és 253 310 számú szabadalmi leírások A II antagonisztikus hatású heterociklusos vegyületeket ismertetnek.
A találmány tárgyát képezik az (I) általános képletű heterotriciklusos csoporttal helyettesített fenil-ciklohexán-karbonsav-származékok - a képletben A és B jelentése együtt (a), (b), (c) vagy (d) képletű csoport,
D és E jelentése együtt (e), (f), (g), (h) vagy (i) általános képletű csoport - a képletekben R1 és R3 jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, vagy a 3-as helyzettől eltérő helyzetben lévő, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport,
T jelentése -CO2R4, -CO-NHSO2R6 általános képletű csoport, vagy 0) képletű csoport - a képletekben
R4 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport,
R6 jelentése fenilcsoport, amely egyenes szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, vagy
T jelentése tetrazolilcsoport, amely adott esetben trifenil-metil-csoporttal helyettesített adott esetben sztereoizomereik formájában, valamint a vegyületek sói.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előfordulhatnak sóik formájában is. A sók szerves vagy szervetlen bázisokkal vagy savakkal képzett sók.
A találmányunk szerint előnyösek a fiziológiailag elfogadható sók. Az új heterotriciklusos csoporttal helyettesített fenil-ciklohexán-1 -karbonsavak és karbonsav-származékok fiziológiailag elfogadható sói lehetnek a találmány szerinti vegyületeknek ásványi savakkal, karbonsavakkal vagy szulfonsavakkal képzett sói. Előnyösek például a hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, toluolszulfonsavval, benzolszulfonsavval, naftalin-diszulfonsawal, ecetsavval, propionsawal, tejsawal, borkősawal, citromsawal, fumársawal, maleinsawal vagy benzoesawal képzett sók.
A fiziológiailag elfogadható sók lehetnek a találmány szerinti vegyületek fémsói és ammóniumsói is, abban az esetben, ha a vegyületek szabad karboxilcsoportot tartalmaznak. Előnyösek például a nátrium-, kálium-, magnézium- vagy kalciumsók, továbbá az ammóniumsók, amelyek lehetnek ammóniával vagy szerves aminokkal, például etil-aminnal, di-, illetve trietil-aminnal, di-, illetve trietanol-aminnal, diciklohexil-aminnal, dimetil-amino-etanollal, argininnel, lizinnel vagy etiléndiaminnal képzett sók.
A találmány szerinti vegyületek előfordulhatnak sztereoizomer formákként is, amelyek vagy mint kép és tükörkép (enantiomerek), vagy mint nem kép és tükörkép (diasztereomerek) viselkednek. A találmányunk magában foglalja az enantiomereket és diasztereomereket, továbbá ezek elegyeit is. A racemátok és a diasztereomerek ismert módon a sztereoizomeriai szempontból egységes komponensekké választhatók [E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962],
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében
A és B együtt (a), (b), (c) vagy (d) képletű csoportot alkot,
D és E jelentése (e), (f), (g), (h) vagy (i) általános képletű csoport - a képletekben
R1 és R3 jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom vagy a 3-as helyzettől eltérő helyzetben lévő metilcsoport,
T jelentése -CO2R4, -CO-NHSO2R6 általános képletű csoport, vagy 0) képletű csoport - a képletekben R4 jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport,
R6 jelentése o-tolil- vagy p-tolil-csoport,
T jelentése adott esetben trifenil-metil-csoporttal helyettesített tetrazolilcsoport, adott esetben izomereik alakjában, valamint a vegyületek sói.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében A és B jelentése együtt (a), (b), (c) vagy (d) képletű csoport,
D és E jelentése együtt (e), (f), (g), (h) vagy (i) általános képletű csoport - a képletekben R1 és R3 jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom vagy a 3-as helyzettől eltérő helyzetben lévő metilcsoport,
T jelentése -CO2R4, -CO-NHSO2R6 általános képletű csoport, vagy 0) képletű csoport - a képletekben
HU 216 829 Β
R4 jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport,
R6 jelentése p-tolil-csoport, vagy T jelentése adott esetben trifenil-metil-csoporttal helyettesített tetrazolilcsoport, adott esetben izomereik alakjában, valamint a vegyületek sói.
A találmány tárgyát képezi eljárás is az (I) általános képletű vegyületek előállítására, amely szerint egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben W jelentése lehasadó csoport, így klór-, bróm-, jódatom, tozilát vagy mezilátcsoport, előnyösen brómatom, és
X jelentése trifenil-metil-tetrazolilcsoport - vagy
R4OCO-csoport, először egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben A, B, D és E jelentése a megadott inért oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében, és adott esetben védőgáz légkörben egy (IV) általános képletű vegyületté - a képletben A, B, D, E és X jelentése a megadott alakítunk, és kívánt esetben a megfelelő karbonsavat előzetes hidrolízis és/vagy aktiválás után (V) általános képletű szulfonaminnal - a képletben R6 jelentése a megadott vagy (Va) képletű aminnal adott esetben bázis jelenlétében és/vagy segédanyag jelenlétében, például dehidratálószer jelenlétében inért oldószerben amidáljuk vagy szulfonamidáljuk, és egy kapott tetrazolszármazékból adott esetben a trifenil-metil-csoportot ismert módon savval, előnyösen trifluor-ecetsavval vagy sósavval dioxánban lehasítjuk, és kívánt esetben az izomereket elválasztjuk, és a sók előállítására a kapott vegyületet megfelelő bázissal vagy savval reagáltatjuk.
A találmány szerinti eljárást az a) reakcióvázlat szemlélteti.
Az eljárásban oldószerként a szokásos szerves oldószereket használjuk, amelyek a reakciókörülmények között nem változnak. Ilyenek előnyösen az éterek, így a dietil-éter, a dioxán, a tetrahidrofurán, a glikol-dimetiléter, vagy a szénhidrogének, így a benzol, a toluol, a xilol, a hexán, a ciklohexán, és az ásványolaj-frakciók, vagy a halogénezett szénhidrogének, így a diklór-metán, a triklór-metán, a szén-tetraklorid, a diklór-etilén, a triklór-etilén és a klór-benzol, vagy az etil-acetát, a trietilamin, a piridin, a dimetil-szulfoxid, a dimetil-formamid, a hexametil-foszforsav-triamid, az acetonitril, az aceton és a nitro-metán. Alkalmazhatjuk a felsorolt oldószerek elegyét is. Előnyös a dimetil-formamid és a tetrahidrofurán.
A találmány szerinti eljárásban bázisként általában szervetlen vagy szerves bázisokat alkalmazunk. Ilyenek előnyösen az alkálifém-hidroxidok, így például a nátrium-hidroxid vagy a kálium-hidroxid, az alkáliföldfémhidroxidok, így például a bárium-hidroxid, az alkálifémkarbonátok, így a nátrium-karbonát vagy a kálium-karbonát, az alkáliföldfém-karbonátok, így a kalcium-karbonát vagy az alkálifém- vagy alkálifóldfém-alkoholátok, így a nátrium- vagy kálium-metanolát, a nátriumvagy kálium-etanolát vagy kálium-terc-butilát, vagy a szerves aminok [tri(C|-C6 alkil)-aminok], így a trietilamin vagy a heterociklusos aminok, így az 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktán (DABCO), az 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én (DBU), a piridin, a diamino-piridin, a metil-piperidin és a morfolin. Bázisként alkalmazhatunk alkálifémeket is, így nátriumot vagy ezek hidridjeit, így nátrium-hidridet. Előnyösen nátrium-hidridet, káliumkarbonátot, trietil-amint, piridint, kálium-terc-butilátot, DBU-t vagy DABCO-t használunk.
A bázist általában 1 mól (III) általános képletű vegyületre számítva 0,05 mól és 10 mól közötti mennyiségben, előnyösen 1 mól és 2 mól közötti mennyiségben használjuk.
A találmány szerinti eljárást általában -30 °C és + 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen -10 °C és + 60 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le.
A találmány szerinti eljárást általában normál nyomáson végezzük. Dolgozhatunk azonban túlnyomáson is, vagy alacsonyabb nyomáson is (például 0,5 és 5 bar közötti nyomáson).
A hidrolízis során bázisként a szokásos szervetlen bázisokat használjuk. Ilyenek előnyösen az alkálifémhidroxidok és az alkálifoldfém-hidroxidok, így például a lítium-hidroxid, a nátrium-hidroxid, a kálium-hidroxid és a bárium-hidroxid, vagy az alkálifém-karbonátok, így a nátrium- vagy kálium-karbonát, vagy nátrium-hidrogén-karbonát, vagy az alkálifém-alkoholátok, így a nátrium-metanolát, nátrium-etanolát, káliummetanolát, kálium-etanolát vagy kálium-terc-butanolát. Különösen előnyösen lítium-hidroxidot, nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot használunk.
A hidrolízis során oldószerként vizet, vagy a hidrolízisnél szokásos szerves oldószereket használjuk. Ilyenek előnyösen az alkoholok, így a metanol, az etanol, a propanol, az izopropanol, a butanol vagy az éterek, így a tetrahidrofurán és a dioxán, vagy a dimetil-formamid és a dimetil-szulfoxid. Különösen előnyösen alkoholokat, így metanolt, etanolt, propánok vagy izopropanolt használunk. Alkalmazhatjuk a felsorolt oldószerek elegyét is.
A hidrolízist lefolytathatjuk vizes savakkal, így például trifluor-ecetsavval, ecetsavval, hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, metánszulfonsawal, kénsavval vagy perklórsavval, előnyösen trifluor-ecetsawal.
A hidrolízist általában 0 °C és +100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen +20 °C és +80 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le.
A hidrolízis során általában normál nyomáson dolgozunk. Dolgozhatunk azonban alacsonyabb vagy megemelt nyomáson is (például 0,5 és 5 bar közötti nyomáson).
A hidrolízis során a bázist 1 mól észterre számítva 1 és 3 mól közötti, előnyösen 1 és 1,5 mól közötti menynyiségben használjuk. A reagenseket előnyösen moláris mennyiségben alkalmazzuk.
A reakció lefolytatása során az első lépésben a találmány szerinti vegyületek karboxilátjai keletkeznek közbenső termékként, amelyeket izolálhatunk. A találmány
HU 216 829 Β szerinti savakat a karboxilátnak a szokásos szervetlen savakkal való kezelésével kapjuk meg. Ilyen savak lehetnek például a hidrogén-klorid, a hidrogén-bromid, a kénsav, a foszforsav és a trifluor-ecetsav. A karbonsavak előállításánál az elszappanosítás bázisos reakcióelegyét előnyösen egy második lépésben a karboxilát izolálása nélkül savanyítjuk meg. A savat ezután a szokásos módon izolálhatjuk. Bázisos heterociklusos vegyületek esetén a karboxilát oldatát az előzőekben felsorolt savakkal kezelhetjük, és így a heterociklusos vegyületeknek szervetlen savakkal képzett sóit kapjuk.
A (IV) általános képletű vegyületek amidálását általában az előzőekben felsorolt oldószerek egyikében, előnyösen tetrahidrofiiránban vagy diklór-metánban végezzük.
Az amidálást végezhetjük aktivált sav-halogeniddel [(IV) általános képletű vegyület, Y=halogénatom], amelyet a megfelelő savból tionil-kloriddal, foszfor-trikloriddal, foszfor-pentakloriddal, foszfor-tribromiddal vagy oxalil-kloriddal állíthatunk elő.
Az amidálást általában -80 °C és +80 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen -30 °C és +30 °C közötti hőmérsékleten, normál nyomáson végezzük.
Bázisként az előzőekben felsorolt bázisokat használhatjuk, előnyösen trietil-amint és/vagy dimetil-amino-piridint, DBU-t vagy DABCO-t használunk.
A bázist 1 mól (IV) és (V) általános képletű vegyületre számítva 0,5 és 10 mól közötti mennyiségben, előnyösen 1 és 5 mól közötti mennyiségben használjuk.
Az amidálás során savmegkötő szerként alkálifémvagy alkálifoldfém-karbonátokat, így nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, alkálifém- vagy alkáliföldfémhidroxidokat, így például nátrium- vagy kálium-hidroxidot, vagy szerves bázisokat, így piridint, trietil-amint, N-metil-piperidint, vagy biciklusos amidineket, így 1,5diazabiciklo[3.4.0]nonén-5-öt (DBN) vagy 1,5-diazabiciklo[3.4.0]undecén-5-öt (DBU) használunk. Előnyösen kálium-karbonátot alkalmazunk.
A dehidratálás során reagensként alkalmazhatunk karbodiimideket, így például diizopropil-karbodiimidet, diciklo-hexil-karbodiimidet vagy N-(3-dimetil-aminopropil)-N’-etil-karbodiimid-hidrokloridot vagy karbonilvegyületeket, így karbonil-diimidazolt, vagy 1,2-oxazolium-vegyületeket, így 2-etil-5-fenil-l,2-oxazolium-3szulfonátot, vagy propán-foszforsavanhidridet, vagy izobutil-klór-formiátot, vagy benzotriazolil-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexil-fluor-foszfátot, vagy foszfonsav-difenil-észter-amidot, vagy metánszulfonsav-kloridot, adott esetben bázis, így trietil-amin vagy N-etilmorfolin vagy N-metil-piperidin vagy diciklohexil-karbodiimid vagy N-hidroxi-szukcinimid jelenlétében.
A savmegkötő szert és a dehidratáló reagenst 1 mól megfelelő karbonsavra számítva általában 0,5 és 3 mól közötti mennyiségben, előnyösen 1 és 1,5 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk.
A (II) általános képletű ciklohexán-vegyületek nagyrészt újak, és előállíthatok úgy, hogy egy (VI) képletű vegyületet először palládium/C-vel hidrogénezünk az előzőekben megadott oldószerek egyikének a jelenlétében, előnyösen metanolban, hidrogénlégkörben, és a kapott (VII) képletű vegyületet második lépésben klór-szulfonil-izocianáttal diklór-metánban a megfelelő cianovegyületté alakítjuk, majd nátrium-azid/trietil-ammóniumklorid elegyével az előzőekben felsorolt bázisok egyikének, előnyösen Ν,Ν-dimetil-formamidnak a jelenlétében nitrogénlégkörben a tetrazolilcsoportot bevisszük, majd a kapott vegyületet trifenil-metil-kloriddal reagáltatjuk az előzőekben felsorolt oldószerek és bázisok egyikének, előnyösen diklór-metánnak és trietil-aminnak a jelenlétében, és így a trifenil-metil-csoportot bevisszük, majd utolsó lépésként a metiléncsoportot brómozzuk, adott esetben katalizátor jelenlétében.
A kettős kötés redukálását 0 °C és +40 °C közötti, előnyösen +20 °C hőmérsékleten, 1 bar nyomáson végezzük.
A cianovegyületekké és a tetrazolilvegyületekké történő átalakítást általában az alkalmazott oldószer forráspontján, normál nyomáson végezzük.
A trifenil-metil-csoportnak a tetrazolilgyűrűbe történő bevitelét általában 0 °C hőmérsékleten folytatjuk le.
A brómozást általában +40 °C és 100 °C közötti, előnyösen +60 °C és +90 °C közötti hőmérsékleten, normál nyomáson folytatjuk le. A reakcióban az előzőekben felsorolt oldószerek elegyét, előnyösen szén-tetrakloridot, továbbá a brómozáshoz N-bróm-szukcinimidet alkalmazunk.
A brómozásnál katalizátorként (starterként) például azo-bisz-izobutironitril, dibenzoil-peroxid, előnyösen azo-bisz-izobutironitril alkalmazható, és a katalizátort 0,01 mól és 0,1 mól közötti, előnyösen 0,01 mól és 0,05 mól közötti mennyiségben alkalmazzuk 1 mól (VII) általános képletű vegyületre számítva.
A (VI) képletű vegyület szintén új, és előállítható például úgy, hogy egy (VIII) képletű vegyületet az előzőekben megadott oldószerek egyikében, előnyösen toluolban 1,3-butadiénnel reagáltatunk hidrokinon jelenlétében, + 180 °C és +230 °C közötti, előnyösen 200 °C hőmérsékleten, mintegy 20 bar nyomáson [Eur. J. Med. Chem. 77,493 (1976)].
A (VIII) képletű vegyület ismert, és ismert módon állítható elő.
A (IV) általános képletű vegyületek és a (VII) képletű vegyület újak, és előállíthatok például az előzőekben ismertetett eljárások szerint.
A (III) általános képletű vegyületek ismertek, és ismert módon állíthatók elő.
Az (V) általános képletű vegyületek ismertek, és ismert eljárások szerint állíthatók elő.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előre nem várt értékes farmakológiai hatásspektrummal rendelkeznek.
A találmány szerinti vegyületek specifikus A Il-antagonista hatásúak, mivel az angiotenzin II-nek a receptorokhoz való kötődését kompetitív módon gátolják. A vegyületek elnyomják az angiotenzin II érszűkítő és aldoszteron-kiválasztást gátló hatását. így gátolják a simaizom-sejtek burjánzását.
A vegyületek ezért alkalmazhatók az artériás magas vérnyomás és érelmeszesedés kezelésére. Alkalmasak a vegyületek a koronáriás szívmegbetegedések, a szív4
HU 216 829 Β elégtelenség, az agy teljesítőképességének zavarai, az ischémiás agymegbetegedések, a perifériás keringési zavarok, a vese és a mellékvese működési zavarai, a légcsőgörcsök és érrendszeri problémák következtében kialakult légzőszervi megbetegedések, a nátrium-visszatartás és az ödémák kezelésére.
Az angiotenzin által indukált összehúzódás gátlása
Mindkét nembe tartozó nyulakat nyakra való csapással megölünk, és bőrüket eltávolítjuk, vagy esetenként nembutallal (mintegy 60-80 mg/kg i.v.) altatjuk, és a mellkasuk felnyitásával öljük meg őket. A mellkasi aortát eltávolítjuk, megtisztítjuk a kötőszövetektől, 1,5 mm széles gyűrűszegmensekre osztjuk, és egyenként kezdeti, mintegy 3,5 g terheléssel 10 ml szervfurdőben 37 °C hőmérsékleten tartjuk szén-dioxiddal gázosított Krebs-Henseleit-tápoldatban, amelynek az összetétele a következő: 119 mmol/1 NaCl; 2,5 mmol/1 CaCl2 χ 2 H2O; 1,2 mmol/1 KH2PO4; 10 mmol/1 glükóz; 4,8 mmol/1 KC1; 1,4 mmol/1 MgSO4 χ 7 H2O és 25 mmol/1 NaHCO3.
Az összehúzódásokat izometriásan határozzuk meg Statham UC2-cellákkal híderősítés (ifd Mülheim, illetve DSM Aalen) felhasználásával, és az eredményeket A/DWandler (System 570, Keithley München) felhasználásával írjuk ki, és értékeljük. Az agonista adagok hatásgörbéit (DWK) óránként határozzuk meg. Minden DWK-görbe esetén 3, illetve 4 ismétlést alkalmazunk a fürdőben, koncentrációnként 4 perces időtartamokban. A DWK-t követően kimosási ciklust (16-szor mintegy 5 másodperc/perc az előzőekben megadott tápoldattal) alkalmazunk, és 28 perces nyugalmi, illetve inkubációs fázisokat iktatunk be, amelyekben az összehúzódások általában ismét elérik a kiindulási értéket.
A normális esetben felvett harmadik DWK magasságát vesszük vonatkoztatási alapnak a további átmenetekben a vizsgált anyag kiértékeléséhez. A vizsgált anyagokat az egymást követő DWK-kban mindig növekvő koncentrációban adagoljuk az inkubációs idő megkezdésétől kezdve a fürdőbe. Minden aortagyűrűt egész napon át ugyanazzal az agonistával stimulálunk.
Agonisták és standard koncentrációik Alkalmazási térfogat egységnyi adagként= 100 p/
KC1 | 22,7; 32,7; 42,7; 52,7 | mmol/1 |
1 Noradrenalin | 3x10 9; 3 χ 10 s; 3 χ 10 7; 3x10 6 | g/ml |
Szerotonin | 10 8; 10 7; 10 6; 10 5 | g/ml |
B-HT 920 | IO 7; 10 6; 10 3 | g/ml |
Metoxamin | 10 7; 10 6; 10 5 | g/ml |
Angiotenzin II | 3x10 10 s;3xl0-8; 10 7 | g/ml |
Az ICjQ-értékek számításához (az a koncentráció, ahol a vizsgált anyag 50%-os gátlást okoz) a 3.=szubmaximális agonista koncentrációnál elért hatást vesszük alapul.
A találmány szerinti vegyületek az angiotenzin II által indukált izolált nyúlaorta összehúzódását adagfüggően gátolják. A káliumdepolarizáció, illetve más agonisták által indukált összehúzódást nem, vagy nagy koncentrációban csak gyengén gátolják.
Vérnyomásmérés angiotenzin II-vel infundáltpatkányokon
Hím Wistar patkányokat (Moellegaard, Koppenhága, Dánia), amelyek 300-350 g testtömegűek, tiopentállal (100 mg/kg i. p.) altatunk. Légcsőmetszés után a combi artériába katétert helyezünk a vérnyomás mérésének céljából, és a combi vénákba pedig az angiotenzin II infúzió céljából helyezünk katétert, és egy további katétert helyezünk el ide a hatóanyag adagolásának céljából. A gangliongátló hatású pentolinium (5 mg/kg i.p.) adagolása után indítjuk az angiotenzin II infúziót (0,3 pg/kg/perc). Amikor a vérnyomásértékek stabil platót érnek el, beadagoljuk intravénásán, vagy 0,5%-os tilózban készített szuszpenzió vagy oldat formájában orálisan a vizsgálati anyagokat. A hatóanyagok hatására kialakuló vémyomásváltozást átlagértékként ±SEMként adjuk meg a táblázatban.
Vérnyomáscsökkentő hatásosság éber, magas vérnyomású patkányoknál
A találmány szerinti vegyületek orális vérnyomáscsökkentő hatásosságát sebészeti úton indukált egyoldali veseartéria-szűkülettel rendelkező, éber patkányokon vizsgáljuk. E célból a jobb veseartériát ezüst csipesszel beszűkítjük, a csipesz két ága közötti távolság 0,18 mm. Ennél a magas vérnyomás formánál a fertőzést követő első 6 hétben a plazmarenin-aktivitás nő.
Az állatok artériás vérnyomását meghatározott időközönként mérjük a hatóanyag beadagolása után a farokmandzsetta-módszerrel. A vizsgálati anyagokat tilóz szuszpenzióban iszaposítjuk fel, és intragasztrálisan (orálisan) különböző adagokban adagoljuk garatszondán keresztül. A találmány szerinti vegyületek az artériás vérnyomást csökkentik magas vémyomású patkányokban klinikailag megfelelő adagolásban.
A találmány szerinti vegyületek emellett gátolják a radioaktív angiotenzin II specifikus kötődését koncentrációtól függően.
A találmány szerinti vegyületek kölcsönhatása angiotenzin II receptorokkal a mellékvesekéreg membránfrakcióin (szarvasmarha)
Szarvasmarha mellékvesekérgét (NNR), amelyet frissen veszünk, és alaposan megtisztítunk a velőtől és a toktól, szukrózoldatban (0,32 m) Ultra-Turrax berendezéssel (Janke & Kunkel, Staufen i.B.) durva membránhomogenizátummá aprítjuk, és két centrifugálási lépésben részlegesen tisztítjuk membránffakciókká.
A receptorkötési vizsgálatokat részben tisztított NNR szarvasmarha membránfrakciókon végezzük radioaktív angiotenzin II-vel 0,25 ml vizsgálati térfogatban, amely a részben tisztított membránokat (50-80 pg), 3H-angiotenzin Π-t (3-5 nmol), a vizsgált pufferoldatot (50 mmol trisz, pH 6,2, 5 mmol magnézium-klorid), valamint a vizsgálati anyagokat tartalmazza. Szobahőmérsékleten 60 perc inkubációs idő után megnedvesített üvegszűrővel (Whatmann GF/C) elválasztjuk a minták nemkötött radioaktivitását, és a kötött radioaktivitást a proteinnek jéghideg pufferoldattal (50 mmol trisz/HCl, pH 7,4, 5% PEG 6000) történő mosása után, szcintillációs koktélban spektrofotometriásán mérjük. A nyers adatok analízisét számítógépprogrammal végezzük, a Kb illetve IC50-érté5
HU 216 829 Β keket határozzuk meg (Kj: az alkalmazott radioaktivitással korrigált IC5ü-érték; IC50-érték: a vizsgált anyagnak az a koncentrációja, amely a radioligandumok specifikus kötődését 50%-kal gátolja).
Sima izmok burjánzásának gátlása a találmány szerinti vegyületekkel
A vegyületek burjánzásgátló hatását simaizomsejteken vizsgáljuk, amelyeket patkány aortákból veszünk a közegexplantátumos módszerrel [R. Ross, J. Cell. Bioi. 50, 172, 1971], A sejteket megfelelő tenyésztési edényekben, általában 96 mélyedéssel rendelkező lemezeken tenyésztjük 2-3 napig 199 jelű közegben, és a tenyésztéshez 7,5% FCS-t és 7,5% NCS-t, valamint 2 mmol L-glutamint és 15 mmol HEPES, pH 7,4 értékű puffért használunk, és a tenyésztést 5% CO2tartalom mellett 37 °C hőmérsékleten végezzük. Ezután a sejtekből a szérumot eltávolítjuk 2-3 napon át történő szinkronizálással, majd a szérumot és az egyéb faktorokat növesztjük. Egyidejűleg beadagoljuk a vizsgált vegyületeket. 16-20 óra elteltével 1 pCi 3H-timidint adagolunk be, és további 4 óra elteltével meghatározzuk ennek az anyagnak a sejtek TCA-val kicsapható DNSébe történő beépülését. Az IC5ü-értékek meghatározásához számítjuk azt a hatóanyag-koncentrációt, amely a hatóanyag egymást követő hígításainál félmaximálisan gátolja a 10% FCS-sel kiváltott timidinbeépülést.
A táblázat
Pclda száma | IC50 (mmol) |
27. | 580 |
30. | 0,1 |
32. | 2,0 |
50. | 0,9 |
Az új hatóanyagokat ismert módon alakíthatjuk a szokásos készítményekké, így tablettákká, drazsékká, pilulákká, granulátumokká, aeroszolokká, szirupokká, emulziókká, szuszpenziókká és oldatokká inért, nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal vagy oldószerrel. A vegyületek gyógyászati szempontból hatásos mennyisége mintegy 0,5-90 tömeg% a keverék össztömegére vonatkoztatva, ezek a mennyiségek elegendőek ahhoz, hogy a megadott adagolással hatást érjünk el.
A készítményeket például úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot oldószerekkel és/vagy hordozóanyagokkal elegyítjük, adott esetben emulgeálószerek és/vagy diszpergálószerek alkalmazásával. Ha hígítószerként vizet használunk, adott esetben segédoldószerként szerves oldószereket alkalmazunk.
Az adagolás szokásos módon, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, különösen perlinguálisan vagy intravénásán történik.
Parenterális adagolás esetén a hatóanyag oldatait megfelelő folyékony hordozóanyaggal együtt adagolhatjuk.
Általában intravénás adagolás esetén mintegy 0,001-1 mg/kg testtömeg közötti, előnyösen mintegy
0,01 és 0,5 mg/kg testtömeg közötti mennyiséget alkalmazunk a hatás eléréséhez, orális adagolásnál ez a mennyiség mintegy 0,01 és 20 mg/kg testtömeg közötti, előnyösen 0,1 és 10 mg/kg testtömeg közötti.
Bizonyos esetekben szükséges lehet a megadott mennyiségtől eltérni, mégpedig a beteg testtömege, az adagolás módja, a kezelt beteg gyógyszerrel szembeni viselkedése, a készítmény formája és az adagolás időpontja, illetve intervalluma figyelembevételével. így egyes esetekben az előzőekben megadott legalacsonyabb mennyiségnél kisebb mennyiség is elegendő, míg más esetben a felső határt is túl kell lépni. Nagyobb mennyiségű hatóanyag adagolása esetén célszerű ezt napi több egységnyi adagra osztani.
A leírásunkban alkalmazott futtatószerek a következők:
A petroléter: etil-acetát =1:1
B diklór-metán: metanol=50:1
C petroléter: etil-acetát=5:1
D diklór-metán
E petroléter: diklór-metán=3:1
G diklór-metán: metanol =10:1
H diklór-metán: etil-acetát =1:1
I diklór-metán: etil-acetát=2:1
J diklór-metán: metanol: tömény vizes ammóniumhidroxid-oldat=200:20:1
K petroléter: etil-acetát=4:1
L diklór-metán: etil-acetát =10:1
M petroléter:etil-acetát=10:1
N diklór-metán: metanol=7:1
Kiindulási vegyületek
I. példa transz-6-(4-Tolil)-l-karboxil-3-én-ciklohexán (1) képletű vegyület, racém
275 g (1,695 mól) 3-E-(4-tolil)-akrilsavat (kereskedelmi forgalomban hozzáférhető) ismert eljárás szerint [Eur. J. Med. Chem. 11, 493 (1976)] 480 ml toluolban 580 ml 1,3-butadiénnel (kondenzált formában mérve) reagáltatunk 3 g hidrokinon adagolásával egyidejűleg 22 órán át mintegy 200 °C hőmérsékleten, és mintegy 20 bar nyomáson. A nyers reakcióelegyet toluollal hígítjuk, és 0,5 m vizes nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A vizes fázist 1 m sósavoldattal megsavanyítjuk, és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk, és ismét toluolban oldjuk. 15 percig 5 g aktívszénnel történő forralás után az elegyet forrón leszívatjuk, és az oldószert lepároljuk mintegy 120-160 ml térfogatig, ezután az elegyet 0-4 °C hőmérsékleten kristályosítjuk, így 124 g (573 mmol) terméket kapunk. A szűrletet tovább bepároljuk, és utókristályosítás céljából lehűtjük. Az eljárás ismétlésével összesen további 42 g (194 mmol) terméket kapunk.
Rr=0,39 (diklór-metán:metanol= 10:1).
II. példa transz-2-(4-Tolil)-l-karboxil-ciklohexán (2) képletű vegyület, racém
155 g (717 mmol) I. példa szerinti vegyületet 1 liter metanolban oldunk, és 10 g palládiumon (10% csont6
HU 216 829 Β szén) 20 °C hőmérsékleten mintegy 1 bar hidrogénnyomáson reagáltatunk. Összesen 16 óra reakcióidő elteltével a katalizátort kiszűrjük és az oldószert végül vákuumban lepároljuk.
Kitermelés: 153 g (701 mmol)
Rf=0,38 (diklór-metán:metanol = 10:1)
III. példa transz-2-(4-Tolil)-l-(terc-butil-oxi-karbonil)ciklohexán (3) képletű vegyület, racém
A eljárás
45,8 g (184 mmol) II. példa szerinti vegyületet 600 ml toluolban oldunk, és 49,5 ml (387 mmol) oxalilkloriddal reagáltatjuk visszafolyatás közben. 2 óra elteltével az oldószert a feleslegben lévő reagenssel lepároljuk, ehhez a nyers karbonsav-kloridot adott esetben ismételten felvesszük toluolban, és ismét lepároljuk. A kapott terméket 500 ml tetrahidrofuránban oldjuk, 24,8 g (221 mmol) kálium-terc-butanoláttal keverjük 0 °C hőmérsékleten, majd 20 órán át tovább keveijük (20 °C hőmérsékleten). Ezután vizet és étert adunk a reakcióelegyhez, és többször extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk, és a visszamaradó anyagot Kieselgel 60-on (Merck cég gyártmánya, petroléter:etil-acetát=20:1) kromatográfiásan tisztítjuk. Kitermelés: 39,6 g (130 mmol)
R(=0,47 (petroléter:etil-acetát=10:1)
B eljárás
20,0 g (91,6 mmol) II. példa szerinti vegyületet 7 ml tömény kénsavoldatban szuszpendálunk 100 ml éterben -30 °C hőmérsékleten, majd az elegyhez hozzáadunk 80 ml (713 mmol) izobutént (nyomás alatt). A reakcióelegyet a zárt edényben 20 °C hőmérsékleten melegítjük, és 20 órán át reagáltatjuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük ismét -30 °C hőmérsékletre, a berendezést kinyitjuk és a reakcióelegyet 20 °C hőmérsékleten bekeverjük 300 ml 3 m nátrium-hidroxid-oldat/400 ml éter elegyébe. A vizes fázist éterrel utánextraháljuk, a szerves oldatot nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Kitermelés: 23,3 g (84,9 mmol).
IV. példa transz-2-[4-(Bróm-metil)-fenil] -1 -(terc-butil-oxikarbonil)-ciklohexán (4) képletű vegyület, racém
11,70 g (42,6 mmol) III. példa szerinti vegyületet visszafolyatás közben 100 ml széntetrakloridban 7,59 g (42,6 mmol) N-bróm-szukcinimiddel és 1,4 g azo-biszizobutironitrillel reagáltatunk. 4 óra reakcióidő után az elegyet lehűtjük, a kiváló szukcinimid csapadékot le10 szívatjuk és a szűrletet bepároljuk. Kitermelés: 14,2 g (40,2 mmol)
Rt=0,48 (petroléter:etil-acetát=10:1).
V. példa
4,6-Dimetil-2-hidrazino-piridin (5) képletű vegyület
37,0 g (260 mmol) 2-klór-4,6-dimetil-piridint (US 3 632807) 15 órán át visszafolyatás közben forralunk 67 ml hidrazin-hidráttal 200 ml dietilénglikolban. Szo20 bahőmérsékletre történő lehűtés után a reakcióelegyet vízzel és éter/diklór-metán elegyével extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyersterméket közvetlenül reagáltatjuk tovább. Ri=0,l 8 (diklór-metán: metanol 10:1)
VI. példa
2,4-Dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-a-karbolin (6) képletű vegyület
1,08 g (7,7 mmol) V. példa szerinti vegyületet 20 °C hőmérsékleten 0,86 ml (8,3 mmol) ciklohexanonnal keverünk, majd az 1 óra elteltével kapott nyers hidrazont tisztítás nélkül tovább reagáltatjuk úgy, hogy 20 órán át 30 ml dietilénglikollal forraljuk visszafolyatás közben. -10 °C hőmérsékletre történő lehűtésnél csapadék válik ki, amelyet leszívatunk és kevés lehűtött metanollal mosunk. A terméket finom vákuumban foszfor-pentoxid felett szárítjuk, így 0,32 g (1,6 mmol) terméket kapunk. Rr=0,41 (petroléter: etil-acetát = 1:1).
A VI. példában leírtak szerint állítjuk elő az 1. táblá40 zatban felsorolt vegyületeket.
I. táblázat
A példa száma
VII.
H
Rf (futtatószer)
0,31 (A)
VIII.
0,35 (A)
IX. példa transz-2-(4-Tolil)-l-ciano-ciklohexán (7) képletű vegyület (racém)
100,0 g (458,0 mmol) Π. példa szerinti vegyületet 1 liter diklór-metánban a forráspont hőmérsékletén 84,3 g (595 mmol) klór-szulfonil-izocianáttal reagáltatunk
H
100 ml diklór-metánban 1 órán át. A kapott reakcióelegyhez hozzácsepegtetünk 72 ml (938,9 mmol) N,Ndimetil-formamidot, és a lehűlő reakcióelegyet 18 órán át keveijük. A kapott reakcióelegyet 350 g jégre öntjük, a fázisokat megolvadás után elválasztjuk, és diklór-me60 tánnal extraháljuk. A szerves fázist kálium-karbonáttal
HU 216 829 Β szárítjuk, bepároljuk, és a visszamaradó anyagot desztilláljuk. így 57,8 g (290,2 mmol) terméket kapunk. Forráspont: 122-131 °C (0,2 mbar)
Rf=0, 81 (diklór-metán).
X. példa
5-[transz-2-(4-Tolil)-ciklohex-l-il]-tetrazol (8) képletű vegyület (racém)
15,34 g (69,6 mmol) IX. példa szerinti vegyületet 230 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban 22,6 g (348 mól) nátrium-aziddal és 47,9 g (348 mmol) trietilammónium-kloriddal reagáltatunk nitrogén légkörben forralás közben. 20 óra elteltével a reakcióelegyet lehűlés után éter és 1 m kénsavoldat elegyére öntjük, a szerves fázist 1 m kénsavoldattal mossuk, majd 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A vizes fázis pH-értékét 0 °C hőmérsékleten 1 m sósavoldattal 1,5-re állítjuk be, és a kiváló csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és finom vákuumban foszfor-pentoxid és nátrium-hidroxid felett szárítjuk. Kitermelés: 11,2 g (46,2 mmol) Rf=0,23 (diklór-metán :metanol=20:1.)
XI. példa
5-[transz-2-(4-Tolil)-ciklohex-l-il]-2-(trifenil-metil)-tetrazol (9) képletű vegyület (racém)
11,0 g (45,7 mmol) X. példa szerinti vegyületet 170 ml diklór-metánban 13,4 g (48,2 mmol) trifenil-metil-kloriddal és 7,57 ml (54,6 mmol) trietil-aminnal reagáltatunk 0 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre történő melegítés közben mintegy 20 órán át keveijük, majd éterrel és vizes citromsavoldattal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk.
Kitermelés: 22,1 g (45,5 mmol)
Rf=0,67 (petroléter:etil-acetát=5:1).
1.
Példa z száma
XII. példa
5-[transz-2-[4-(Bróm-metil)-fenil]-ciklohex-J-ilJ2-(trifenil-metil)-tetrazol (10) képletű vegyület (racém)
22,1 g (45,5 mmol) XI. példa szerinti vegyületet
300 ml szén-tetrakloridban 8,1 g (45,5 mmol) N-brómszukcinimiddel és 0,3 g azo-bisz-izobutironitrillel reagáltatunk visszafolyatás közben. 3 óra reakcióidő után a reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, majd ké10 sőbb 0 °C hőmérsékletre, és a kiváló csapadékot leszívatjuk. A szűrletet bepároljuk, így a nyersterméket (26,2 g) kapjuk, amelyet további feldolgozás nélkül reagáltatunk tovább.
Rr=0,47 (petroléter:etil-acetát= 10:1).
Előállítási példák 1. példa transz-l-(terc-Butil-oxi-karbonil)-2-[4-(2,4dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-o.-karbolin-9-il-metil)20 fenil]-ciklohexán (11) képletű vegyület (racém)
1,98 g (9,9 mmol) VI. példa szerinti vegyületet 70 ml vízmentes dimetil-formamidban 298 mg (9,9 mmol) nátrium-hidriddel (80%-os, paraffinnal stabilizált) reagál25 tatunk (0 °C hőmérsékleten), és a hidrogénfejlődés befejezése után 20 órán át 25 °C hőmérsékleten 3,5 g (9,9 mmol) IV. példa szerinti vegyülettel keverünk. Víz hozzáadagolás után a reakcióelegyet többször extraháljuk éterrel, az egyesített szerves fázist nátrium-szulfáttal szá30 rítjuk, és a bepárlás után kapott visszamaradó anyagot kromatografáljuk (Kieselgel 60, Merck cég gyártmánya, petroléter: etil-acetát=20:1-10:1).
Kitermelés: 2,31 g (4,9 mmol).
R,=0,49 (petroléter: etil-acetát= 10:1).
Az 1. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő az 1. táblázatban felsorolt vegyületeket.
táblázat
T Rf (futtatószer)
2 | cco | -CO2C(CH3)3 | 0,19 (B) |
3 | -CO2C(CH3)3 | 0,61 (C) | |
4 | -CO2C(CH3)3 | 0,29 (D) | |
5 | -CO2C(CH3)3 | 0,08 (E) | |
6 | -CO2C(CH3)3 | 0,41 (F) | |
7 | | OvO | -CO2C(CH3)3 | 0,62 (C) |
HU 216 829 Β
Példa Z száma
1. táblázat (folytatás)
T Rf (futtatószer)
N — N'0^’ n 0,50 (Q
-CO2C(CH3)3 o,12 (C)
-CO2C(CH3)3 0,73 (K)
-CO2C(CH3)3 0,38 (A)
-CO2C(CH3)3 0.30 (M)
14. példa transz- I-Karboxil-2-[4-(2,4-dimetil-5,6,7,8tetrahidro-a-karbolin-9-il-metil)-fenil]-ciklohexán (12) képletű vegyület (racém)
1,50 g (3,2 mmol) 1. példa szerinti vegyületet 20 °C hőmérsékleten 10 ml dioxánban 3 ml 37%-os sósavoldattal reagáltatunk. 3 óra elteltével a reakcióelegyhez étert és vizet adunk, és pH-értékét nátrium-karbonát-ol-CO2C(CH3)3 0,24 (M) dattal 8-ra állítjuk be. A kiváló csapadékot leszívatjuk, 35 vízzel és éterrel mossuk, és finom vákuumban foszforpentoxiddal szárítjuk, majd Kieselgel 60-on (Merck cég gyártmánya, diklór-metán: metanol=50:1) tisztítjuk. Kitermelés: 0,44 g (1,1 mmol)
Rf=0,63 (diklór-metán: metanol = 10:1).
A 14. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a 2. táblázatban felsorolt vegyületeket:
Példa száma
2. táblázat (lb) általános képletű vegyületek (racém)
Z Rf (fuCtatószer)
035 (L)
0,48 (G)
033 (G)
HU 216 829 Β
Példa száma
2. táblázat (folytatás)
Z
Rf (futcatőszer)
0,33 (G)
0,42 (G)
0.41 (G)
0,68 (A)
0,43 (G)
0,45 (G)
0,37 (G)
Λ J 0.« CG>
26. példa transz-1-(4-Tolil-szulfonil-amino-karbonil)-2-[4(2,4-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-<X-karbolin-9-il-metil)-fenil]-ciklohexán (13) képletű vegyület (racém)
427 mg (1,03 mmol) 14. példa szerinti vegyületet
-20 °C hőmérsékleten 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban 622 μΐ (4,51 mmol) trietil-aminnal és 87,2 μΐ (1,13 mmol) mezil-kloriddal reagáltatunk. 2 óra elteltével a reakcióelegyhez hozzáadunk 500 mg (4,1 mmól) 4-(N,N-dimetil-amino)-piridint és 211 mg (1,23 mmól) 4-toluol-szulfonsav-amidot, és a reakcióelegyet melegítés közben 20 °C hőmérsékleten 18 órán át keverjük. A kapott reakcióelegyet vízre öntjük és többször éterrel extraháljuk, az egyesített szerves fázist nátriumszulfáttal szárítjuk, bepároljuk, és Kieselgel 60-on (Merck cég gyártmánya, petroléter/etil-acetát=2:1 1:1) tisztítjuk.
Kitermelés: 0,38 g (0,69 mmol)
Rf= 0,46 (diklór-metán: metanol =10:1).
5Q 27. és 28. példa transz-1 -[(N-(2-Hidroxil-l-(S)-fenil-etil)-amino)karbonil]-2-[4-(2,4-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-a.karbolin-9-il-metil)-fenil]-ciklohexán (14) képletű vegyület
A * jelentése transz
427 mg (1,03 mmol) 14. példa szerinti vegyületet
-30 °C hőmérsékleten 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban 288 μΐ (2,10 mmol) trietil-aminnal és 87 μΐ (1,13 mmol) mezil-kloriddal reagáltatunk. 30 perc eltel60 tével a reakcióelegyhez hozzáadunk 169 mg (1,23 mmol)
HU 216 829 Β
Kitermelések:
110 mg (0,21 mmol) A diasztereomer (27. példa);
Rf=0,29 (A) mg (0,07 mmol) B diasztereomer (28. példa);
Rf=0,15(A)
A 27. és 28. példában leírtak szerint állítjuk elő a 3. táblázatban felsorolt vegyületeket.
(S)-fenil-glicint és 126 mg (1,03 mmol) 4-(N,N-dimetilamino)-piridint 15 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és a reakcióelegyet 20 °C hőmérsékletre történő melegítés közben 20 órán át keverjük. A kapott reakcióelegyhez vizet adunk, és többször éterrel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk, és a nyersterméket Kieselgel 60-on (Merck cég gyártmánya, petroléter: etil-acetát=2:1 -» 1:1) tisztítjuk.
Példa száma
3. táblázat (le) általános képletű vegyületek A* jelentése transz
Z R
Rf (futtatószer)
OcO | CA | 0,52 (G) |
1 | ca | |
UUU” | 0,47 (G) | |
oéo I | CA | 0,50 (H) |
CA | 0,34 (H) |
«Λ 0,21 (G)
5Λ 0,17 (G)
CA
A^0H
CA
A^oh ca x-k.OH
0.64 (I)
0.37(1)
0,29 (A)
0,15 (A)
0,23 (H)
HU 216 829 B
3. táblázat (folytatás)
Z R
Rf (futtatószer)
0,14 (H)
X™
0,36 (H)
C.H,
X°H
OH
0,28 (H)
0,74 (J)
0,55 (J) ox
C,HS
0,49 (G)
OX
Xw
0,46 (G) <XO
0,86 (N) <X0 ϊΛ 0,72 (N)
JA
X°H
C.H,
0,51 (G)
0,49 (G)
HU 216 829 Β
51. példa l-(5-Tetrazolil)-transz-2-[4-(2,4-dimetil-5,6,7,8tetrahidro-a.-karbolin-9-il-metil)-fenil]-ciklohexém (15) képletű vegyület
0,12 g (0,2 mmol) 8. példa szerinti vegyületet 3 ml tetrahidrofuránban oldunk, és 2 órán át 20 °C hőmérsékleten 0,5 ml vízzel és 0,5 ml trifluor-ecetsawal reagáltatunk. A kapott reakcióelegyhez étert adunk, vizes nátrium-hidroxid-oldattal (pH =13,5) extraháljuk, és a vizes fázis pH-értékét 1 m sósavoldattal 3-4-re állítjuk be. A kiváló csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és finom vákuumban foszfor-pentoxid és nátrium-hidroxid felett szárítjuk.
Kitermelés: 0,05 g (0,1 mmol)
Rr=0,38 (diklór-metán:metanol 20:1).
Claims (5)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű heterotriciklusos csoporttal helyettesített fenil-ciklohexán-karbonsav-származékok - ahol a képletbenA és B jelentése együtt (a), (b), (c) vagy (d) képletű csoport,D és E jelentése együtt (e), (f), (g), (h) vagy (i) általános képletű csoport - a képletekben R1 és R3 jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, vagy a 3-as helyzettől eltérő helyzetben lévő, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport,T jelentése -CO2R4, -CO-NHSO2R6 általános képletű csoport, vagy (j) képletű csoport - a képletekben R4 jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport,R6 jelentése fenilcsoport, amely egyenes szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, vagyT jelentése tetrazolilcsoport, amely adott esetben trifenil-metil-csoporttal helyettesített adott esetben sztereoizomereik formájában, valamint a vegyületek sói. Módosítási elsőbbség: 1994. 07. 01.
- 2. Az 1. igénypont szerinti heterotriciklusos csoporttal helyettesített fenil-ciklohexán-karbonsav-származékok - a képletbenA és B együtt (a), (b), (c) vagy (d) képletű csoportot alkot,D és E jelentése (e), (f), (g), (h) vagy (i) általános képletű csoport - a képletekben R1 és R3 jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom vagy a 3-as helyzettől eltérő helyzetben lévő metilcsoport,T jelentése -CO2R4, -CO-NHSO2R6 általános képletű csoport, vagy (j) képletű csoport - a képletekbenR4 jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport,R6 jelentése o-tolil- vagy p-tolil-csoport,T jelentése adott esetben trifenil-metil-csoporttal helyettesített tetrazolilcsoport, adott esetben sztereoizomereik alakjában, valamint a vegyületek sói. Módosítási elsőbbség: 1994. 07. 01.
- 3. Az 1. igénypont szerinti heterotriciklusos csoporttal helyettesített fenil-ciklohexán-karbonsav-származékok - a képletbenA és B jelentése együtt (a), (b), (c) vagy (d) képletű csoport,D és E jelentése együtt (e), (f), (g), (h) vagy (i) általános képletű csoport - a képletekben R1 és R3 jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom vagy a 3-as helyzettől eltérő helyzetben lévő metilcsoport,T jelentése -CO2R4, -CO-NHSO2R6 általános képletű csoport, vagy (j) képletű csoport - a képletekben R4 jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport,R6 jelentése p-tolil-csoport, vagyT jelentése adott esetben trifenil-metil-csoporttal helyettesített tetrazolilcsoport, adott esetben sztereoizomer alakjukban, valamint a vegyületek sói. Módosítási elsőbbség: 1994. 07. 01.
- 4. Eljárás az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti heterotriciklusos csoporttal helyettesített fenil-ciklohexán-karbonsav-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletbenW jelentése lehasadó csoport, így klór-, bróm-, jódatom, tozilát- vagy mezilát-csoport, előnyösen brómatom, ésX jelentése trifenil-metil-tetrazolilcsoport, vagy -COOR4csoport -, először egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben A, B, D és E jelentése a megadott inért oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében, és adott esetben védőgáz légkörben egy (IV) általános képletű vegyületté - a képletben A, B, D, E és X jelentése a megadott alakítunk, és kívánt esetben a kapott megfelelő karbonsavat előzetes hidrolízis és/vagy aktiválás utáni) egy (V) általános képletű szulfonaminnal - a képletben R6 jelentése a megadott - vagy ii) az (Va) képletű aminnal, adott esetben bázis jelenlétében és/vagy segédanyag jelenlétében, előnyösen dehidratálószer jelenlétében inért oldószerben amidáljuk vagy szulfonamidáljuk, vagy iii) egy kapott tetrazolszármazékból a trifenil-metil-csoportot ismert módon savval, előnyösen trifluor-ecetsavval vagy sósavval dioxánban lehasítjuk, és/vagy iv) az izomereket elválasztjuk, és/vagyv) a sók előállítására a kapott vegyületet megfelelő bázissal vagy savval reagáltatjuk. Elsőbbsége: 1993.03.18.
- 5. Gyógyászati készítmény, mely legalább egy, az1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű heterotriciklusos csoporttal helyettesített fenil-ciklohexán-karbonsav-származékot tartalmaz. Módosítási elsőbbség: 1994.07.01.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4308788A DE4308788A1 (de) | 1993-03-18 | 1993-03-18 | Hetero-tricyclisch-substituierte Phenyl-cyclohexan-carbonsäurederivate |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9400784D0 HU9400784D0 (en) | 1994-06-28 |
HUT67040A HUT67040A (en) | 1995-01-30 |
HU216829B true HU216829B (hu) | 1999-09-28 |
Family
ID=6483216
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9400784A HU216829B (hu) | 1993-03-18 | 1994-03-17 | Kétszeresen kondenzált pirrolcsoporttal helyettesített fenil-ciklohexán-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint eljárás előállításukra |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5478836A (hu) |
EP (1) | EP0617035B1 (hu) |
JP (1) | JPH07165710A (hu) |
CN (1) | CN1097756A (hu) |
AT (1) | ATE160146T1 (hu) |
AU (1) | AU670487B2 (hu) |
CA (1) | CA2119095A1 (hu) |
CZ (1) | CZ62494A3 (hu) |
DE (2) | DE4308788A1 (hu) |
DK (1) | DK0617035T3 (hu) |
ES (1) | ES2109530T3 (hu) |
FI (1) | FI941230A (hu) |
GR (1) | GR3025817T3 (hu) |
HU (1) | HU216829B (hu) |
IL (1) | IL108997A (hu) |
NO (1) | NO301826B1 (hu) |
NZ (1) | NZ260096A (hu) |
PL (1) | PL175560B1 (hu) |
RU (1) | RU2125990C1 (hu) |
SI (1) | SI0617035T1 (hu) |
SK (1) | SK32194A3 (hu) |
TW (1) | TW241264B (hu) |
ZA (1) | ZA941878B (hu) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2140722A1 (en) * | 1994-01-24 | 1995-07-25 | Joseph A. Jakubowski | Beta-carboline thromboxane synthase inhibitors |
US5550118A (en) * | 1994-01-31 | 1996-08-27 | Eli Lilly And Company | Polyhydronorharman synthase inhibitors |
DE4435477A1 (de) * | 1994-10-04 | 1996-04-11 | Bayer Ag | Cycloalkano-indol- und -azaindol-derivate |
HRP960015B1 (en) * | 1995-02-01 | 2000-12-31 | Bayer Ag | Substituted indole derivatives |
DE19525028A1 (de) * | 1995-07-10 | 1997-01-16 | Bayer Ag | Amide und Sulfonamide von heterocyclisch substituierten Benzylaminen |
JP4578580B2 (ja) * | 1997-04-07 | 2010-11-10 | ジョージタウン ユニヴァーシティー | コカインの類似化合物 |
US6221875B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-04-24 | Neurogen Corporation | Substituted 9H-pyridino [2,3-B]indole and 9H-pyrimidino [4,5-B]indole derivatives: selective neuropeptide Y receptor ligands |
TW200305632A (en) * | 2002-03-25 | 2003-11-01 | Idemitsu Kosan Co | Material for organic electroluminescent element and organic electroluminescent element employing the same |
EP2318352B1 (en) * | 2008-07-16 | 2012-12-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclohexenyl compounds as modulators of chemokine receptor activity |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH501623A (de) * | 1967-12-18 | 1971-01-15 | Ruetgerswerke Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Chlorpyridin und seinen Derivaten |
US4719211A (en) * | 1984-05-01 | 1988-01-12 | American Home Products Corporation | 2,3,4,9-tetrahydro-2-heteroarylalkyl-1H-pyrido(3,4-B)indoles having antihypertensive properties |
DE3535928A1 (de) * | 1985-10-04 | 1987-04-09 | Schering Ag | Tetrahydro-(beta)-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
DE3535927A1 (de) * | 1985-10-04 | 1987-04-09 | Schering Ag | 3-vinyl- und 3-ethinyl-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
GB8600651D0 (en) * | 1986-01-11 | 1986-02-19 | Beecham Group Plc | Compounds |
CA1334092C (en) * | 1986-07-11 | 1995-01-24 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
CA1338238C (en) * | 1988-01-07 | 1996-04-09 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids |
GB8911854D0 (en) * | 1989-05-23 | 1989-07-12 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
IE64514B1 (en) * | 1989-05-23 | 1995-08-09 | Zeneca Ltd | Azaindenes |
US5164407A (en) * | 1989-07-03 | 1992-11-17 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazo-fused 5-membered ring heterocycles and their use as angiotensin ii antagonsists |
US5124335A (en) * | 1991-01-30 | 1992-06-23 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyrollo-fused 6 membered heterocycles as angiotensin ii antagonists |
FR2672598A1 (fr) * | 1991-02-11 | 1992-08-14 | Adir | Nouveaux inhibiteurs de n-myristoyltransferase, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
GB9109246D0 (en) * | 1991-04-30 | 1991-06-19 | Ici Plc | Nitrogen derivatives |
DE4118741A1 (de) * | 1991-06-05 | 1992-12-10 | Schering Ag | Neue hetaryloxy-(beta)-carboline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln |
US5212195A (en) * | 1992-05-13 | 1993-05-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Substituted indole antagonists derivatives which are angiotensin II |
TW281667B (hu) * | 1994-02-03 | 1996-07-21 | Synthelabo |
-
1993
- 1993-03-18 DE DE4308788A patent/DE4308788A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-03-07 DE DE59404557T patent/DE59404557D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-07 EP EP94103448A patent/EP0617035B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-07 ES ES94103448T patent/ES2109530T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-07 DK DK94103448T patent/DK0617035T3/da active
- 1994-03-07 AT AT94103448T patent/ATE160146T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-03-07 SI SI9430094T patent/SI0617035T1/xx unknown
- 1994-03-11 US US08/212,609 patent/US5478836A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-14 JP JP6068993A patent/JPH07165710A/ja active Pending
- 1994-03-15 NZ NZ260096A patent/NZ260096A/en unknown
- 1994-03-15 CA CA002119095A patent/CA2119095A1/en not_active Abandoned
- 1994-03-16 IL IL108997A patent/IL108997A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-03-16 PL PL94302644A patent/PL175560B1/pl unknown
- 1994-03-16 FI FI941230A patent/FI941230A/fi unknown
- 1994-03-17 HU HU9400784A patent/HU216829B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-03-17 AU AU57885/94A patent/AU670487B2/en not_active Ceased
- 1994-03-17 NO NO940966A patent/NO301826B1/no unknown
- 1994-03-17 RU RU94008857A patent/RU2125990C1/ru active
- 1994-03-17 CZ CZ94624A patent/CZ62494A3/cs unknown
- 1994-03-17 ZA ZA941878A patent/ZA941878B/xx unknown
- 1994-03-17 SK SK321-94A patent/SK32194A3/sk unknown
- 1994-03-18 TW TW083172345A patent/TW241264B/zh active
- 1994-03-18 CN CN94102927A patent/CN1097756A/zh active Pending
-
1995
- 1995-09-08 US US08/525,933 patent/US5708003A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-07-08 US US08/889,683 patent/US5834481A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-30 GR GR970403467T patent/GR3025817T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1097756A (zh) | 1995-01-25 |
DK0617035T3 (da) | 1998-07-27 |
NO940966L (no) | 1994-09-19 |
FI941230A (fi) | 1994-09-19 |
HUT67040A (en) | 1995-01-30 |
EP0617035B1 (de) | 1997-11-12 |
EP0617035A1 (de) | 1994-09-28 |
US5478836A (en) | 1995-12-26 |
PL175560B1 (pl) | 1999-01-29 |
ATE160146T1 (de) | 1997-11-15 |
SK32194A3 (en) | 1994-12-07 |
JPH07165710A (ja) | 1995-06-27 |
GR3025817T3 (en) | 1998-03-31 |
HU9400784D0 (en) | 1994-06-28 |
NO940966D0 (no) | 1994-03-17 |
ES2109530T3 (es) | 1998-01-16 |
NO301826B1 (no) | 1997-12-15 |
US5834481A (en) | 1998-11-10 |
FI941230A0 (fi) | 1994-03-16 |
IL108997A (en) | 1997-04-15 |
NZ260096A (en) | 1996-02-27 |
DE59404557D1 (de) | 1997-12-18 |
TW241264B (hu) | 1995-02-21 |
AU670487B2 (en) | 1996-07-18 |
IL108997A0 (en) | 1994-06-24 |
CA2119095A1 (en) | 1994-09-19 |
ZA941878B (en) | 1994-10-18 |
AU5788594A (en) | 1994-09-22 |
RU2125990C1 (ru) | 1999-02-10 |
SI0617035T1 (en) | 1998-02-28 |
CZ62494A3 (en) | 1994-10-19 |
US5708003A (en) | 1998-01-13 |
DE4308788A1 (de) | 1994-09-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH05255258A (ja) | 置換されたビフエニルピリドン類 | |
JPH0641081A (ja) | スルホニルベンジル−置換されたピリドン類 | |
PL177834B1 (pl) | Heterocyklicznie podstawiona pochodna kwasu fenylo-cykloheksano-karboksylowego, sposób jej wytwarzania oraz zawierające ją środek leczniczy | |
US5352687A (en) | Substituted phenylacetamides | |
HUT62576A (en) | Process for producing substituted imidazolylpropenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
US5527809A (en) | Substituted imidazo[4,5-b]pyridines and benzimidazoles | |
HUT62578A (en) | Process for producing cyclic group-substituted imidazolylpropenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
HU216829B (hu) | Kétszeresen kondenzált pirrolcsoporttal helyettesített fenil-ciklohexán-karbonsav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint eljárás előállításukra | |
CZ29693A3 (en) | Imidazolyl-substituted amides of phenylacetic acid | |
US5459156A (en) | Imidazolyl-substituted phenylacetic acid prolinamides | |
US5376671A (en) | Propenoyl-imidazole derivatives | |
JPH083139A (ja) | 2−オキソ−1−キノリニルメチルフエニル酢酸誘導体 | |
CZ117493A3 (en) | Imidazolyl-substituted derivatives of phenylpropionic and cinnamic acids | |
HUT68514A (en) | Phenylglycidamines of imidazolyl-methyl-substituted phenylacetic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
US5576342A (en) | Phenylglycinamides of heterocyclically substitued phenylacetic acid derivatives | |
SK281028B6 (sk) | Imidazolyl substituované deriváty cyklohexánu, spôsob ich výroby, medziprodukt spôsobu výroby, ich použitie na výrobu liečiv a liečivo | |
SK14393A3 (en) | Sulfonylbenzene substituted derivatives of imidazolylpropene acid | |
HU219479B (hu) | Imidazo[4,5-b]piridin és benzimidazol-származékok, eljárás előállításukra és hatóanyagként azokat tartalmazó gyógyászati készítmények | |
CZ15893A3 (en) | Sulfonylbenzyl-substituted imidazoles |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |