CZ62494A3

CZ62494A3 - Hetero-tricyclically substituted derivatives of phenyl-cyclohexanecarboxylic acid, process of their preparation, medicaments in which they are comprised, process for preparing such medicaments and their use

Info

Publication number: CZ62494A3
Application number: CZ94624A
Authority: CZ
Inventors: Ulrich E Dr Muller; Jurgen Dr Dressel; Peter Dr Fey; Rudolf H Dr Hanko; Walter Dr Hubsch; Thomas Dr Kramer; Matthias Dr Muller-Gliemann; Martin Dr Beuck; Stanislav Prof Dr Kazda; Stefan Dr Wohlfeil; Andreas Dr Knorr; Johannes-Peter Dr Stasch; Siegfried Dr Zaiss
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1993-03-18
Filing date: 1994-03-17
Publication date: 1994-10-19
Also published as: CA2119095A1; IL108997A0; RU2125990C1; PL175560B1; HU9400784D0; SI0617035T1; NZ260096A; DE4308788A1; GR3025817T3; SK32194A3; CN1097756A; NO940966L; US5708003A; AU670487B2; ES2109530T3; JPH07165710A; NO940966D0; FI941230A7; FI941230A0; US5834481A

Description

Oblast techniky

Vynález se týká hetero-tricyklicky substituovaných derivátů kyseliny fenyl-cyklohexan-karboxylové, způsobu jejich výroby, jakož i jejich použití v léčivech, obzvláště jako krevní tlak snižujících a antiatherosklerotických prostředků.

Dosavadní stav techniky

Je známé, že renin, proteolytický enzym, odštěpuje in vivo z angiotensinogenu dekapeptid angiotensin I , který se opět v plicích, ledvinách nebo jiných tkáních odbourává na krevní tlak zvyšující oktapeptid angiotensin II . Různé efekty angiotensinu II , jako je například vasokonstrikce, retence sodných iontů v ledvinách, uvolňování aldosteronu v nadledvinkách a zvyšování tonusu sympatického nervového systému, působí synergicky ve smyslu zvyšování krevního tlaku.

Kromě toho má angiotensin II tu vlastnost, že podporuje růst a rozmnožování buněk, jako jsou například buňky srdečního svalu a buňky hladkého svalstva, přičemž tyto při různých stavech nemocnosti (například hypertonie, athero2 sklerosa a srdeční insufficience) zmnoženě rostou a prolif eruj i .

Možným zásahem do renin-angiotensinového systému (RAS) je vedle inhibice reninové aktivity inhibice aktivity angiotensin-konversního enzymu (ACE) , jakož i blokáda angiotensin II-receptorů.

Kromě toho jsou z publikací EP 407 102 , EP 399 731 , EP 399 732 , EP 324 377 a EP 253 310 známé heterocyklické sloučeniny s A II-antagonistickým účinkem.

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu jsou heteo-tricyklicky substituované deriváty kyseliny fenyl-cyklohexankarboxylové obecného vzorce I

E

(D ve kterém

A a B společně tvoří zbytky vzorců

D a Ε společně tvoří zbytky vzorců

ve kterých r! , a R^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, substituovanou hydroxyskupinou, atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nebo atom halogenu,

L značí vodíkový atom, atom halogenu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až .- 4 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu nebo karboxyskupinu, T značí zbytek vzorců

R^c

-COOR⁴

-CO-NR⁵SO₂R⁶ nebo -CO-NR' přičemž

R⁴ značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, a R^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, r6 značí trifluormetylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, benzylovou nebo fenylovou skupinu, nebo benzylovou nebo fenylovou skupinu, které jsou substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, r8 značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je až dvakrát stejně nebo různě substituovaná atomem halogenu, hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou, fenoxyskupinou nebo cykloalkoxyskupinou se 3 až 6 uhlí.- 5 kovými atomy a značí skupinu vzorce -CH2-OR¹® , -CC^R¹¹ ,

-CO-Nr12r13 _nebo pyridylovou skupinu, přičemž

R^-θ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy,

R¹¹ značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy a r!2 _a jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, nebo

T značí tetrazolylovou skupinu, nebo tetrazolylovou skupinu, která je substituována trifenylmethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě v isomerních formách, a jejich soli.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce

I se mohou vyskytovat také ve formě svých solí. Všeobecně je zde možno uvést jejich soli s organickými nebo anorganickými basemi nebo kyselinami.

V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky neškodné soli.

Fyziologicky neškodné soli nových hetero-tricyklicky substituovaných fenyl-cyklohexan-1-karboxylových kyselin a jejich derivátů mohou být soli látek podle vynálezu s minerálními kyselinami, karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami. Obzvláště výhodné jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou naftalendisulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou mléčnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou benzoovou.

Fyziologicky neškodné soli mohou být rovněž tak kovové nebo amoniové soli sloučenin podle předloženého vynálezu, které mají volné karboxylové skupiny. Obzvláště výhodné jsou například sodné soli, draselné soli, horečnaté soli nebo vápenaté soli, jakož i amoniové soli, odvozené od amoniaku nebo organických aminů, jako je například ethylamin, diethylamin, triethylamin, diethanolamin, triethanolamin, dicyklohexylamin, dimethylaminoethanol, arginin, lysin nebo ethylendiamin.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat ve stereoisomerních formách, které se vyskytují buď jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) , nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery) . Předložený vynález se týká jak enantiomerů nebo diastereomerů, tak také jejich příslušných směsí. Racemátové formy se dají stejně jako diastereomery známými způsoby rozdělit na stereoisomerně jednotné součásti (viz E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962) .

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém

A a B společně tvoří zbytky vzorců c · C · C ^neb°- C

D a E společně tvoří zbytky vzorců

ve kterých

R¹, R² a R² jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu, substituovanou hydroxyskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu, nebo atom fluoru, chloru nebo bromu, značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, karboxyskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy a značí zbytek vzorců

R^c

COOR

-co-nr⁵so₂r⁶ nebo -CO-NR přičemž

R⁴ značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, r5 a R^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, r6 značí trifluormetylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, benzylovou nebo fenylovou skupinu, nebo fenylovou nebo benzylovou skupinu, které jsou substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, r8 značí fenylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu, substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou nebo fenoxyskupinou a značí skupinu vzorce , -CO2RH >

-CO-Nr12r13 nebo pyridylovou skupinu, přičemž r1® značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, rH značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu a r!2 _a jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo feny. lovou skupinu, nebo

T značí tetrazolylovou skupinu, nebo tetrazolylovou skupinu, substituovanou trifenylmethylovou skupinou nebo methylovou skupinou , popřípadě v isomerních formách, a jejich soli.

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I ve kterém

A a B společně tvoří zbytky vzorců

O 0 ’ O ^neb° O

D a E společně tvoří zbytky vzorců

ve kterých r! , R^, a jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, methylovou skupinu, nebo atom fluoru, chloru nebo bromu,

L značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo methylovou skupinu, značí zbytek vzorců

-C00R⁴

-CO-NR⁵SO₂R⁶ nebo -C0-NR⁷-1 přičemž

R⁴ značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,

R^ a R^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, r6 značí trifluormetylovou skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, benzylovou skupinu, p-tolylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, r8 značí fenylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu, substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou nebo fenoxyskupinou a

R^ značí skupinu vzorce -Ct^-OR·^ , ,

-CO-NR¹²R'^L2 nebo pyridylovou skupinu, přičemž

Rl® značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, rH značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu a r!2 _a jsou stejné nebo různé a značí vodí kový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo feny lovou skupinu, nebo

T značí tetrazolylovou skupinu, nebo tetrazolylovou sku pinu, substituovanou trifenylmethylovou skupinou nebo methylovou skupinou , popřípadě v isomerních formách, a jejich soli.

Zcela obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I ve kterém

A a B společně tvoří zbytky vzorců

D a E společně tvoří zbytky vzorců

/^Rl ''''ŽN

r₂ nebo

R-t

R ve kterých rI , R² a R^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,

L značí vodíkový atom,

T značí zbytek vzorců

R⁸

-C00R⁴ , -CO-NR⁵SO₂R⁶ nebo -CO-NR⁷-1

R⁹ přičemž

R⁴ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, r5 a R⁷ značí vodíkový atom, r6 značí trifluormetylovou skupinu, methylovou skupinu nebo p-tolylovou skupinu,

R⁸ značí fenylovou skupinu,

R⁹ značí skupinu vzorce -CH₂-0H , nebo

T značí tetrazolylovou skupinu, nebo tetrazolylovou skupinu, substituovanou trifenylmethylovou skupinou, popřípadě v isomerních formách, a jejich soli.

Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se sloučeniny obecného vzorce II

W-H₂C

(ID ve kterém má L výše uvedený význam,

V značí typickou odštěpitelnou skupinu, jako je například chlor, brom, jod, tosylát nebo mesylát, výhodně brom a

X značí alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinu trifenylmethyl-tetrazolyl-l-yl, nechají nejprve reagovat se sloučeninami obecného vzorce III

H ve kterém mají A, B, D a E výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti base a popřípadě pod atmosférou ochranného plynu na sloučeniny obecného vzorce IV

ve kterém mají A, B, D, L a X výše uvedený význam, a popřípadě když se vychází z odpovídaj ících karboxyiových kyselin, tak se po předem zařazené hydrolyse a/nebo aktivaci, potom amiduje nebo sulfonamiduje pomocí sulfonaminů nebo aminů obeného vzorce V a Va

R⁹

HNR⁶-SO₂-R⁷ (V) nebo HNR⁸-1 (Va) ,

R¹⁰ ve kterých mají , R⁷, R⁸, R⁹ a R^-θ výše uvedený význam, popřípadě za přítomnosti base a/nebo pomocného činidla, například dehydratačního činidla, v inertních rozpouštědlech, a v případě volných tetrazolů se popřípadě trifenylmethylová skupina odštěpí pomocí známých metod s kyselinami, výhodně pomocí kyseliny trifluoroctové nebo kyseliny chlorovodíkové v dioxanu, a popřípadě se rozdělují isomery a v případě výroby solí se nechají reagovat s odpovídající basí nebo kyselinou.

Způsob podle předloženého vynálezu je možno příkladně znázornit pomocínásleduj ícího reakčního schéma :

Jako rozpouštědla jsou pro uvedený způsob podle předloženého vynálezu vhodná běžná organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrof uran nebo glykoldimethylether, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, halogenuhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethylen, trichlorethylen nebo chlorbenzen, a dále ethylester kyseliny octové, trimethylamin, pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, acetonitril, aceton nebo nitromethan. Rovněž tak je možné použít směsí uvedených rozpouštědel. Výhodný je tetrahydrofuran a dimethylformamid.

Jako base jsou pro způsob podle předloženého vynálezu vhodné všeobecně anorganické nebo organické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, uhličitany kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan vápenatý, alkoholáty alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například ethanolát sodný nebo draselný, methanolát sodný nebo draselný nebo terč.-butylát draselný, organické aminy (trialkyl/C,-Cg/-aminy) , jako je například triethylamin, nebo heterocykly, jako je například 1,4-di-azabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) , 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) , pyridin, diaminopyridin, methylpiperidin nebo morf olin. Jako base je možno také použít alkalické kovy, jako je například sodík, nebo jejich hydridy, jako je například hydrid sodný. Jako výhodný je možno uvést uhličitan draselný, hydrid sodný, terč.-butylát draselný, triethylamin, pyridin, DBU nebo DABCO.

Všeobecně se base používají v množství 0,05 mol až 10 mol , výhodně 1 mol až 2 mol, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce III .

Způsob podle předloženého vynálezu se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí -30 °C až 100 °C , výhodně -10 °C až 60 °C .

Způsob podle předloženého vynálezu se všeobecně provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa .

Jako base jsou pro hydrolysu vhodné obvyklé anorganické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný nebo uhličitan draselný, nebo alkoholáty alkalických kovů, jako je například ethanolát sodný nebo draselný, methanolát sodný nebo draselný nebo terč.-butylát draselný . Obzvláště výhodný je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný.

Jako rozpouštědlo je pro hydrolysu vhodná voda, nebo organická rozpouštědla obvyklá pro hydrolysu. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol, isopropylalkohol nebo butylalkohol, nebo ethery, jako je například tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo také dimethylformamid a dimethylsulfoxid. Obzvláště výhodně se používají alkoholy, jako například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol. Rovněž tak je možno používat směsí uvedených rozpouštědel.

Hydrolysa se může výhodně provádět také pomocí vodných kyselin, jako je například kyselina trifluoroctová, kyselina octová, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina methansulfonová, kyselina sírová nebo kyselina chloristá, výhodně se používá kyselina trifluoroctová .

Hydrolysa se všeobecně provádí při teplotě v rozmezí 0 °C až 100 °C , výhodně 20 °C až 80 °C .

Všeobecně se hydrolysa provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za sníženého nebo zvýšeného tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa .

Při provádění hydrolysy se base používá všeobecně v množství 1 až 3 mol, výhodně 1 až 1,5 mol, vztaženo na jeden mol esteru. Obzvláště výhodně se používají molární množství reaktantů.

Při provádění reakce vznikaj i v prvním stupni karboxyláty sloučenin podle předloženého vynálezu jako meziprodukty, které se mohou isolovat. Kyseliny podle předloženého vynálezu se získají zpracováním karboxylátů s běžnými anorganickými kyselinami. K těmto patří výhodně kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná nebo kyselina trifluoroctová. Jako výhodné se při výrobě karboxylových kyselin ukázalo okyselit basickou reakční směs zmýdelnění ve druhém stupni bez isolace karboxylátů. Potom se mohou kyseliny obvyklými způsoby isolovat. V případě basických heterocyklů se mohou zpracováním roztoků karboxylátů výše uvedenými kyselinami získat také soli heterocyklů s anorganickými kyselinami.

Amidace sloučenin obecného vzorce IV se provádí všeobecně v některém z výše uváděných rozpouštědel, výhodně v tetrahydrofuranu nebo dichlormethanu.

Amidace se může popřípadě provádět přes aktivovaný stupeň halogenidů kyselin [(IV) Y = halogen], které se mohou vyrobit z odpovídajících kyselin reakcí s thionylchloridem, chloridem fosforečným, chloridem fosforitým, bromidem fosforitým nebo oxalylchloridem.

Amidace se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí -80 °C až 80 °C , výhodně -30 °C až 30 °C a za normálního tlaku.

Jako base jsou zde vhodné vedle výše uváděných basí především triethylamin a/nebo dimethylaminopyridin, DBU nebo DABCO .

Base se používají v množství 0,5 mol až 10 mol, výhodně 1 mol až 5 mol, vztaženo na j eden mol sloučeniny obecného vzorce IV a V .

Jako činidla vázající kyseliny pro amidaci se mohou použít uhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan sodný a uhličitan draselný, hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, organické base, jako je pyridin, triethylamin a N-methylpiperidin, nebo bicyklické amidiny, jako je například 1,5-diazabicyklo[3.4.0]-nonen-5 (DBN) nebo 1,5-diazabicyklo[3.4.0]undecen-5 (DBU) . Výhodný je uhličitan draselný.

Jako dehydratační činidla jsou vhodné karbodiimidy, jako je například diisopropylkarbodiimid, dicyklohexylkarbo diimid nebo N-(3-dimethylaminopropyl)-N’-ethylkarbodiimid-hydrochlorid , karbonylové sloučeniny, jako je například karbonyldiimidazol, 1,2-oxazoliové sloučeniny, jako je například 2-ethyl-5-fenyl-l,2-oxazolium-3-sulfonát, dále anhydrid kyseliny propanfosforečné, isobutylchlorformiát, benzotriazolyloxy-tris- (dimethylamino) fosfonium-hexafluorfosfát, difenylesteraraid kyseliny fosfonové nebo chlorid kyseliny methansulfonové, popřípadě za přítomnosti base, jako je například triethylamin, N-ethylmorfolin, N-methylpiperidin, dicyklohexylkarbodiimid nebo N-hydroxysukcinimid.

Činidla vázaj ící kyseliny a dehydratační činidla se používají obvykle v množství 0,5 mol až 3 mol, výhodně 1 mol až 1,5 mol, vztaženo na jeden mol odpovídající karboxylové kyseliny.

Cyklohexanové sloučeniny obecného vzorce II jsou z větší části nové a mohou se vyrobit tak, že se sloučenina obecného vzorce VI (VI) ve kterém má L výše uvedený význam, nejprve převede hydrogenací na palladiu na uhlí v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v methylalkoholu, v atmosféře vodíku, na sloučeninu obecného vzorce VII

(vn) ve kterém má L výše uvedený význam, ve druhém kroku se v případě, že T neznačí tetrazol, běžným způsobem esterifikuje, a v případě, že T značí tetrazolylovou skupinu, se nechá reagovat s chlor sulf onylisokyanátem v dichlormethanu na odpovídající kyanosloučeninu, potom se pomocí směsi azid sodný/triethylamoniumchlorid za přítomnosti některé z výše uvedených basí, výhodně N,N-dimethylformamidu, zavede pod dusíkovou atmosférou tetrazolylová skupina, další reakcí s trifenylmethylchloridem za přítomnosti některého z výše uvedených rozpouštědel a basí, výhodně dichlormethanu a triethylaminu, se zavede trifenylmethylová skupina, a v posledním kroku se provede bromace na methylenové skupině, popřípadě za přítomnosti katalysátoru.

Redukce dvojné vazby se provádí při teplotě v rozmezí

O °C až 40 °C , výhodně 20 °C a za tlaku 0,1 MPa.

Esterifikace se provádí v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v toluenu a tetrahydrofuranu, po již výše popsané předřazené aktivaci odpovídající karboxylové kyseliny, výhodně přes chlorid karboxylové kyseliny, a následující reakcí s odpovídajícím alkoholátem, při teplotě v rozmezí 0 °C až 60 °C , výhodně 10 °C až 35 °C a za nor málního tlaku.

Reakce na kyanosloučeniny a tetrazolylové sloučeniny se obvykle provádí za teploty varu odpovídaj ícího rozpouštědla a za normálního tlaku.

Zavádění trifenylmethylové skupiny do tetrazolylového kruhu se provádí všeobecně při teplotě 0 °C .

Bromace se obvykle provádí při teplotě v rozmezí 40 °i až 100 °C , výhodně 60 °C až 90 °C a za normálního tlaku. Probíhá v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v tetrachlormethanu a za pomoci N-bromsukcinimidu.

Jako startér (katalysátor) pro bromaci je vhodný například azp-bis-isobutyronitril, dibenzoylperoxid, výhodně azo-bis-isobutyronitril, přičemž startér se používá v množství 0,01 mol až 0,1 mol, výhodně 0,01 mol až 0,05 mol, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce VII

Sloučeniny obecného vzorce VI jsou rovněž nové a mo hou se například vyrobit tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VIII

L

ve kterém má L výše uvedený význam, v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v toluenu, s 1,3-butadienem za přítomnosti hydrochinonu, při teplotě v rozmezí 180 °C až 230 °C , výhodně při 200 °C a za tlaku asi 2,0 MPa (viz například Eur. J. Med. Chem. 11, 493 /1976/).

Sloučeniny obecného vzorce VIII jsou o sobě známé nebo se mohou vyrobit pomocí obvyklých metod.

Sloučeniny obecných vzorců IV a VII jsou nové a mohou se například vyrobit výše popsanými postupy.

Stejně tak jsou o sobě známé sloučeniny obecného vzorce III , nebo se mohou pomocí obvyklých metod vyrobit.

Aminy obecného vzorce V j sou známé, nebo se mohou pomocí známých způsobů vyrobit.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I se vyznačují nepředpokládatelným cenným farmakologickým spektrem účinku.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají specifický A II-antagonistický účinek, neboť kompetitivně inhibuji vaz25 bu angiotensinu II na A II-receptory. Potlačují vasokonstriktorické a sekreci aldosteronu stimulující efekty angiotensinu II. Kromě toho inhibuji proliferaci buněk hladkých svalů.

Uvedené sloučeniny se tedy mohou použít v léčivech pro ošetření arterielní hypertonie a atherosklerosy. Kromě toho se mohou použít pro ošetření koronárních onemocnění srdce, srdeční insufficience, poruch napětí mozku, ischemických onemocnění mozku, poruch periferního prokrvení, poruch funkce ledvin a nadledvinek, bronchospasticky a vaskulárně způsobených onemocnění dýchacích cest, retence sodíku a otoků.

Zkouška blokády kontrakcí, způsobených agonisty

Králíci obojího pohlaví byli usmrceni ranou do vazu a vykrváceni nebo případně usmrceni po narkose Nembutalem (cca 60 - 80 mg/kg i.v.) otevřením thoraxu. Aorta thoraxu byla vyjmuta a zbavena přilnutých vazebních tkání, rozřezána na prstencové segmenty o šířce 1,5 mm a jednotlivě byly zpracovávány za počátečního zatížení asi 3,5 g v 10 ml orgánové lázni s živným roztokem Krebs-Henseleit, syceným oxidem uhličitým a temperovaným na 37 °C , o následujícím složení :

119 mmol/1 2,5 mmol/1 1,2 mmol/1 10 mmol/1 4,8 mmol/1 1,4 mmol/1 25 mmol/1

NaCl

CaCl₂ x 2 H₂0 kh₂po₄ glukosa

KC1

MgSO₄ x 7 H₂0 a NaHC0₃ .

Kontrakce byly evidovány isometricky na Satham UC2-Zellen přes můstkový zesilovač (ifd Mulheim, popřípadě DSM Aalen) a digitalisovány a vyhodnocovány pomocí přístroje A/D-Vandler (System 570, Keithley, Munchen) . Provádění vyhodnocení křivek účinku agostinů (DVK) probíhá hodinově. Pro každou DVK byly do lázně aplikovány 3 , eventuelně 4 jednotlivé koncentrace ve čtyřminutových intervalech. Po konci DVK a po následujících vymývacích cyklech (šestnáctkrát vždy 5 s/min výše uváděným živným roztokem) se končí 28-minutová klidová, popřípadě inkubační fáze, během které zpravidla dosahují kontrakce opět výchozích hodnot.

Ty hodnoty, které v normálním případě patřily 3. DVK, byly použity jako srovnávací hodnoty pro hodnocení substancí, testovaných v dalším průběhu, které byly u následujících DVK aplikovány do lázní ve stoupajících dávkách od začátku inkubace. Každý prstenec aorty byl přitom stimulován po celý den vždy stejným agonistem.

Agonisty a jejich standardní koncentrace (aplikační objem pro jednotlivou dávku = 100 μΐ)

KC1	22,7	; 32,7 ;42,7 ;52,7	mmol/1
1-noradrenalin	3x10	⁹; 3xl0~⁸; 3xl0'⁷; 3xl0'⁶;	g/ml
serotonin	10'⁸;	ΙΟ'⁷; ΙΟ'⁶; 10'⁵	g/ml
B-HT 920	1O“⁷;	ΙΟ'⁶; 10⁵	g/ml
methoxamin	10“⁷;	10'⁶; 10⁵	g/ml
angiotensin II	3x10	⁹; 10'⁸; 3xl0“⁸; 10⁷	g/ml .

Pro výpočet IC^q (koncentrace při které zkoumaná látka způsobuje 50% inhibici) se bere za základ efekt vždy 3. = submaximálních koncentrací agonista.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu inhibují v závislosti na dávce kontrakce isolované králičí aorty, indukované angiotensinem II . Tyto kontrakce, indukované depolarisací draslíkem nebo jinými agonisty, nebyly inhibovány vůbec nebo pouze slabě ve vysokých koncentracích.

Měření krevního tlaku u krys infundovaných angiotensinem II

Samci krys Vistar (Moellegaard, Kopenhagen, Dánsko) o tělesné hmotnosti 300 - 350 g , byli anestesiováni thiopentalem (100 mg/kg i.p.). Po tracheotomii byl do femorální arterie zaveden katetr na měření tlaku krve a do femorální vény jeden katetr pro infusi angiotensinu II a jeden katetr na aplikaci substancí. Po dávce ganglioblokátoru pentolinia (5 mg/kg i.v.) byla odstartovaná infuse angiotensinu II (0,3 gg/kg/min) . Jakmile hodnoty krevního tlaku dosáhly stabilní hladiny, byla aplikována testovaná látka buď intravenosně nebo orálně jako suspense, popřípadě roztok v 0,5% tylose.

Stanovení antihypertensivního účinku na neuspaných hypertensivních krysách

Orální antihypertensivní působení sloučenin podle předloženého vynálezu bylo zkoušeno na neuspaných krysách, u kterých byla chirurgicky vyvolaná jednostraná stenosa ledvinové arterie. K tomu byla zúžena pravá ledvinová arterie stříbrnou tlačkou o světlosti 0,18 mm. Při této formě hypertonie je plasmová reninová aktivita zvýšena v prvních šesti týdnech po zásahu.

Arteriální krevní tlak těchto zvířat byl měřen v definovaných časových intervalech po podání látky nekrvavou cestou manžetou na ocasní žíle . Zkoušené látky byly aplikovány v různých dávkách pomocí jícnové sondy intragastrálně (orálně), rozptýlené do suspense tylosy. Sloučeniny podle předloženého vynálezu snižují arteriální krevní tlak hypertensních krys v klinicky relevantním dávkování.

Kromě toho sloučeniny podle předloženého vynálezu inhibují v závislosti na dávce specifickou vazbu radioaktivního angiotensinu II .

Interakce sloučenin podle vynálezu s receptorem angiotensinu II na membránových frakcích kůry nadledvinek (skot)

Kůra nadledvinek skotu, která byla čerstvě vyjmuta a opatrně zbavena dřeně, byla dále rozmělněna v roztoku glukosy (0,32 M) za pomoci Ultra-Turraxu (Janke & Kunkel, Staufen i.B.) na hrubý membránový homogenát a ve dvou centrifugačních stupních parciálně vyčištěna na membránové frakce.

Pokusy na vazbu receptorů byly prováděny na částečně vyčištěných membránových frakcích kůry hovězích nadledvinek s radioaktivním angiotensinem II v testovacích komůrkách o obsahu 0,25 ml tak, že jednotlivě obsahovaly parciálně vyčištěné membrány (50 - 80 μg) , ⁸H-angiotensin II (3 29

- 5 nM) a testovací pufrový roztok (50 mM Tris, pH 7,2 , mM MgCl₂ 0,25 % BSA) zkoušené substance. Po inkubační době 60 minut při teplotě místnosti byla nenavázaná radioaktivita vzorků separována pomocí navlhčeného skleněného filtru (Vhatman GF/C) a navázaná radioaktivita byla změřena po promytí bílkoviny ledovým pufrem (50 mM Tris/HCl pH 7,4, 5% PEG 6000) spektrofotometricky ve scintilačním kokteilu. Analysa hrubých dat se prováděla pomocí počítačového programu na hodnoty , popřípadě IC^q (&£ ^: hodnoty IC^q , korigované pro použitou radioaktivitu ; IC5Q : koncentrace, při které zkoušená substance vykazuje 50% inhibici specifické vazby radioligandů) .

Zkoumání inhibice proliferace buněk hladkých svalů sloučeninami podle vynálezu

Pro zjištění antiproliferačního působení sloučenin byly použity buňky hladkých svalů, získaných z aort prasat technikou Media-Explantat (R. Ross, J. Cell. Biol. 50.

172, 1971) . Buňky byly nasáty do vhodných kultivačních misek, zpravidla do misek s 96 otvory a kultivovány po dobu

2-3 dnů v mediu 199 se 7,5 % FCS a 7,5 % NCS , 2 mM

L-glutaminu 15 mM HEPES a pH 7,4 v 5% C0₂ při teplotě °C . Potom byly buňky pomocí sérového výtažku 2 až 3 dny synchronisovány a potom pomocí séra nebo jiných faktorů povzbuzeny k růstu. Zároveň se přidávají testované sloučea niny. Po 16 až 20 hodinách se přidá 1 μΟί H-thymidinu a po dalších 4 hodinách se zjišťuje zabudování těchto látek do TCA-precipitovatelných DNA buněk.

Pro stanovení hodnot IC^q se počítá koncentrace účinné látky, která při sekvenčním ředění účinné látky způ30 sobí polomaximální inhibici thymidinu v korporaci, vyvolanou 10% FCS .

Tabulka A

Př. č. IC₅₀ [nM]

27	580
30	0,1
32	2,0
50	0,9

Nové účinné látky se mohou pomocí známých metod převést na obvyklé přípravky, jako jsou například tablety, dražé, pilulky, granuláty, aerosoly, sirupy, emulse, suspense a roztoky, za použití inertních, netoxických a farmaceuticky vhodných nosičů nebo rozpouštědel. Terapeuticky účinné sloučeniny zde mají být přítomné v koncentraci asi 0,5 až 90 % hmotnostních celkové směsi, tedy v množství, které je dostatečné k tomu, aby se dosáhlo uváděného dávkovacího rozmezí.

Přípravky se například vyrobí rozmícháním účinné látky s rozpouštědly a/nebo nosnými látkami, popřípadě za použití emulgačních činidel a/nebodispergačních činidel, přičemž například v případě použití vody jako zřeďovacího činidla se mohou popřípadě použít organická rozpouštědla jako pomocná rozpouštědla.

Aplikace se provádí obvyklými způsoby, výhodně orálně nebo parenterálně, obzvláště perlinguálně nebo intravenosně.

Pro případ parenteráiní aplikace se mohou použít roztoky účinné látky za využití vhodných kapalných nosných materiálů.

Všeobecně se ukázalo jako výhodné podávat při intrave nosní aplikaci pro docílení účinných výsledků množství asi 0,001 až 1 mg/kg , výhodně asi 0,01 až 0,5 mg/kg těles né hmotnosti. Při orální aplikaci činí dávkování asi 0,01 až 20 mg/kg, výhodně 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti.

Přesto může být případně potřebné od výše uváděných množství upustit, a sice v závislosti na tělesné hmotnosti popřípadě na typu aplikace, ale také na individuální snášenlivosti vůči medikamentu, popřípadě na druhu a typu přípravku a na okamžiku, popřípadě intervalu, při kterém aplikace probíhá. Tak může být v jednotlivých případech postačuj ící, když se bude vycházet z menších množství, než jsou výše uvedené minimální dávky, zatímco v jiných případech se budou muset uvedené horní hranice překročit. V případě aplikace většího množství je možno doporučit tuto dávku rozdělit na větší počet jednotlivých dávek během dne.

Příklady provedení vynálezu

Pohyblivé fáze :

A Petrolether : ethylacetát =1:1

B dichlormethan : methylalkohol = 50 : 1

C petrolether : ethylacetát =5:1

D dichlormethan

E petrolether : dichlormethan =3:1

F	dichlormethan	: methylalkohol =	20 : 1
G	dichlormethan	: methylalkohol =	10 : 1
H	dichlormethan	: ethylacetát = 1	: 1
I	dichlormethan	: ethylacetát = 2	: 1
J	dichlormethan = 200 : 20 : 1	: methylalkohol ;	konc. vodný amoniak
K	petrolether :	ethylacetát = 4 ;	1
L	dichlormethan	: ethylacetát = 1C	1 : 1
M	petrolether :	ethylacetát = 10 :	1
N	dichlormethan	: methylalkohol =	7:1.

Výchozí sloučeniny

Příklad I

Kyselina trans-6-(4-tolyl)-3-cyklohexen-l-karboxylová

275 g (1,695 mol) kyseliny 3-(4-toluen)akrylové se nechá reagovat známým způsobem (viz Eur. J. Med. Chem. 11, 493 /1976/) ve 480 ml toluenu s 580 ml 1,3-butadienu (odměřeno v kondensované formě) za přídavku 3 g hydrochinonu po dobu 22 hodin při teplotě asi 200 °C a tlaku asi 2,0 MPa. Výsledná surová směs se zředí toluenem a extrahuje se 0,5 M vodným hydroxidem sodným. Potom se vodná fáze okyselí 1 M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se diethyletherem. Etherické roztoky se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, odpaří se a opět se rozpustí v toluenu. Po patnáctiminutovém varu s 5 g aktivního uhlí se za horka odsaje a rozpouštědlo se odpaří na objem asi 120 až 160 ml ; produkt vykrystalisuje při teplotě 0 až 4 °C v množství 124 g (573 mol). Filtrát se znovu poněkud zahustí a pro dodatečnou krystalisaci se znovu ochladí. Při opakování tohoto postupu se získá dalších celkem 42 g (194 mmol) produktu.

R.£ = 0,39 (dichlormethan : methylalkohol = 10 : 1) .

Příklad II

Kyselina trans-2-(4-tolyl)-cyklohexan-1-karboxylová

H.

rač

155 g (717 mmol) sloučeniny z příkladu I se rozpustí v jednom litru methylalkoholu a za přítomnosti 10 g palladia (10% na živočišném uhlí) se nechá reagovat při teplotě 20 °C v atomosféře vodíku za tlaku 0,1 MPa. Po reakční době celkem 16 hodin se katalysátor odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří, nakonec za vakua.

Výtěžek : 153 g (701 mmol)

Rj? = 0,38 (dichlormethan : methylalkohol = 10 : 1) .

Příklad III

Terč.-butylester kyseliny trans-2-(4-tolyl)-cyklohexan-1-karboxylové

Metoda A

45,8 g (184 mmol) sloučeniny z příkladu II se rozpustí v 600 ml toluenu a za varu pod zpětným chladičem se přivede k reakci se 49,5 ml (387 mmol) oxalylchloridu. Po dvou hodinách se rozpouštědlo s přebytečnými reagenciemi odpaří ; k tomu se musí surový chlorid karboxylové kyseliny popřípadě opakovaně vyjmout do toluenu a ještě jednou odpařit na rotační odparce. Takto získaný produkt se rozpustí v 500 ml tetrahydrofuranu, smíchá se se 24,8 g (221 mmol) terč butylátu draselného při teplotě 0 °C a tato směs se míchá po dobu 20 hodin při teplotě 20 °C . Potom se přidá voda a diethylether a několikrát se extrahuje. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, odpaří se a získaný zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu 60 (Merck, petrolether : ethylacetát = = 20 : 1).

Výtěžek : 39,6 g (130 mmol)

Rf = 0,47 (petrolether : ethylacetát = 10 : 1) (Metoda B)

20,0 g (91,6 mmol) sloučeniny z příkladu II se se 7 ml koncentrované kyseliny sírové suspenduje ve 100 ml diethyletheru a při teplotě -30 °C se smísí s 80 ml (713 mmol) isobutenu (tlaková aparatura) MMTato směs se v uzavřené nádobě zahřeje na teplotu 20 °C a nechá se reagovat po dobu 20 hodin. Potom se reakční směs opět ochladí na teplotu -30 °C , aparatura se otevře a reakční směs se vmíchá při teplotě 20 °C do 300 ml 3 M hydroxidu sodného a 400 ml diethyletheru. Vodná fáze se dodatečně extrahuje diethyletherem, organický roztok se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se.

Výtěžek : 23,3 g (84,9 mmol) .

Příklad IV

Terč.-butylester kyseliny trans-2-(4-brommethylfenyl)-cyklohexan-1-karboxylové

11,70 g (42,6 mmol) sloučeniny z příkladu III se za varu pod zpětným chladičem nechá reagovat ve 100 ml tetrachlormethanu se 7,59 g (42,6 mmol) N-bromsukcinimidu a 1,4 g azo-bis-isobutyronitrilu. Po reakční době 4 hodiny se reakční směs ochladí, vypadlá sraženina sukcinimidu se odsaje a filtrát se odpaří.

Výtěžek : 14,2 g (40,2 mmol)

Rf = 0,48 (petrolether : ethylacetát = 10 : 1)

Příklad V

4,6-dimethyl-2-hydrazino-pyridin h₂n-nh

37,0 g (260 mmol) 2-chlor-4,6-dimethyl-pyridinu (US 3 632 807) se vaří po dobu 15 hodin pod zpětným chladičem se 67 ml hydrazinhydrátu ve 200 ml diethylenglykolu. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs extrahuje vodou a směsí diethyletheru a dichlormethanu, organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se. Surový produkt se může dále nechat přímo reagovat.

Rf = 0,18 (dichlormethan : methylalkohol = 10 : 1) .

Příklad VI

2,4-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-a-karbolin

CH.

HCH.

'3

1,08 g (7,7 mmol) sloučeniny z příkladu V se při teplotě 20 °C rozmíchá s 0,86 ml (8,3 mmol) cyklohexanonu a surový hydrazon, získaný po jedné hodině, se bez čištění nechá dále reagovat tak, že se vaří pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin ve 30 ml diethylenglykolu. Po ochlazení na teplotu -10 °C vypadne sraženina, která se odsaje a promyje se malým množstvím ochlazeného methylalkoholu. Po usušení substance za vysokého vakua nad chloridem fosforečným se získá 0,32 g (1,6 mmol) produktu.

Rf = 0,41 (petrolether : ethylacetát =1:1) .

Analogicky jako je popsáno v příkladě VI se vyrobí sloučeniny, uvedené v následující tabulce I

Tabulka I

Příklad č. vzorec Rf (pohyb, fáze)

VII

0,31 (A)

VIII

0,35 (A)

Příklad IX

Trans-2- (4-tolyl) -cyklohexan-l-karbonitril

100,0 g (458,0 mmol) sloučeniny z příkladu II se nechá v jednom litru dichlormethanu reagovat za varu s 84,3 g (595,5 mmol) chlorsulfonylisokyanátu ve 100 ml dichlormethanu po dobu jedné hodiny (Organic Synthesis 50, 18 /1970/) . Potom se do ochlazené reakční směsi přikape 72 ml (938,9 mmol) N,N-dimethylformamidu a míchá se po dobu 18 hodin. Potom se směs vlije na 350 g ledu, po roz puštění se fáze oddělí a extrahuje se dichlormethanem. Organické fáze se vysuší pomocí bezvodého uhličitanu draselného, odpaří se a získaný zbytek se destiluje. Získá se takto 57,8 g (290,2 mmol) produktu.

Teplota varu, : 122 - 131 °C (20 Pa)

Rj? = 0,81 (dichlormethan) .

Příklad X

5- [trans-2- (4-tolyl) -l-cyklohexyl]tetrazol

15,34 g (69,6 mmol) sloučeniny z příkladu IX se nechá reagovat ve 230 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu se 22,6 g (348 mmol) azidu sodného a 47,9 g (348 mmol) triethylamoniumchj_oridu pod dusíkovou atmosférou a při teplotě varu reakční směsi. Po 20 hodinách se směs ochladí, vlije se do diethyletheru a 1 M kyseliny sírové a extrahuje potom 10% hydroxidem sodným. Vodná fáze se při teplotě 0 °C okyselí pomocí 1 M kyseliny chlorovodíkové na pH =1,5 , vypadlá sraženina se odsaje, promyje se vodou a za vysokého vakua se vysuší nad oxidem fosforečným a hydroxidem sodným.

Výtěžek : 11,2 g (46,2 mmol) = 0,23 (dichlormethan : methanol = 20 : 1) .

Příklad XI

5- [trans-2- (4-tolyl) -1-cyklóhexyl] -2-trifenylmethyl-tetrazol

rac.

11,0 g (45,7 mmol) sloučeniny z příkladu X se nechá reagovat ve 170 ml dichlormethanu se 13,4 g (48,2 mmol) trifenylmethylchloridu a 7,57 ml (54,6 mmol) triethylaminu při teplotě 0 °C . Reakční směs se míchá za zahřívání na teplotu místnosti po dobu asi 20 hodin a potom se extrahuje diethyletherem a vodnou kyselinou citrónovou. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se.

Výtěžek : 22,1 g (45,5 mmol)

R.j? = 0,67 (petrolether : ethylacetát = 5:1) .

Příklad XII

5- [trans-2- (4-brommethylfenyl) -1-cyklohexyl] -2-trifenylmethyl-tetrazol

22,1 g (45,5 mmol) sloučeniny z příkladu XI se ve 300 ml tetrachlormethanu nechá reagovat s 8,1 g (45,5 mmol) N-bromsukcinimidu a 0,3 g azo-bis-isobutyronitrilu za varu pod zpětným chladičem. Po tříhodinové reakční době se směs ochladí na teplotu místnosti a potom na teplotu 0 °C a vytvořená sraženina se odsaje. Filtrát se zahustí a získá se surový produkt (26,2) , který se bez dalšího čištění pou41 žije k další reakci.

= 0,47 (petrolether : ethylacetát = 10 : 1) .

Výrobní příklady

Příklad 1

Terč.-butylester kyseliny 2-{4-[2,4-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-a-karbolin-9-yl-methyl] fenyl} - cyklohexan-1-karboxylové

1,98 g. (9,9 mmol) sloučeniny z příkladu VI se nechá v 70 ml bezvodého dimethylformamidu reagovat se 298 mg (9,9 mmol) hydridu sodného (80%, stabilisovaný parafinem) při teplotě 0 °C a po ukončení vývinu vodíku se míchá při teplotě 25 °C se 3,5 g (9,9 mmol) sloučeniny z příkladu IV . Po přídavku vody se reakční směs extrahuje několikrát diethyletherem, spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a zbytek, získaný po odpaření, se chromatografuje (silikagel 60 Merck, petrolether : ethylacetát = 20 : 1 až 10 : 1) .

Výtěžek : 2,31 g (4,9 mmol)

R^ = 0,49 (petrolether : ethylacetát = 10 : 1) .

Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 se vyrobí sloučeniny uvedené v následující tabulce 1 :

Tabulka 1

rac.

Př.

Z

_ T ______

-CO₂C(CH₃)₃

N-N ⁸

N^Ň

-CO₂C(CH₃)₃

Rf (p o hyb, fáze/

0,19 (B)

0,61 (C)

0,29 (D)

0,08 (E)

0,41 (F)

0,62 (C)

0,50 (C)

0,12(C)

Tabulka 1 /pokračování/

Př.

R_f/pohyb. fáz

-CO₂C(CH₃)₃

-CO₂C(CH₃)₃ crXi -CO₂C(CH₃)₃

-CO₂C(CH₃)₃

0,73 (K)

0,38 (A)

0,30 (M)

0,24 (M)

Příklad 14

Kyselina trans-2-{4-[2,4-dimethyl-5,6,7, 8-tetrahydro-a-karbolin-9-yl-methyl]fenyl}-cyklohexan-1-karboxylová

CH.

rac

1,50 g (3,2 mmol) sloučeniny z příkladu 1 se při teplotě 20 °C nechá reagovat v 10 ml dioxanu se 3 ml 37% kyseliny chlorovodíkové. Po třech hodinách se přidá diethylether a voda a pomocí roztoku hydrogenúhličitanu sodného se hodnota pH nastaví na 8 . Vypadlá sraženina se odsaje, promyje se vodou a diethyletherem a po usušení za vysokého vakua nad chloridem fosforečným se chromatograficky čistí na silikagelu 60 (Merck, dichlormethan : methylalkohol)

Výtěžek : 0,44 g (1,1 mmol) = 0,63 (dichlormethan : methylalkohol =10 : 1).

Analogicky jako je popsáno v příkladě 14 se vyrobí sloučeniny, uvedené v následující tabulce 2 .

Tabulka 2

Př.

Rf /pohyb.

0,35 (L)

0,48 (G)

0,23 (G)

0,33 (G)

0,42 (G)

0,41 (G) fáze /

Tabulka 2 /pokračování/

Př.

R_f/pohyb.

fáze/

0,68 (A)

0,43 (G)

0,45 (G)

0,37 (G)

0,42 (G)

Příklad 26

N-(4-tosylsulfonyl)amid kyseliny trans-2-{4-[2,4-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-a-karbolin-9-yl-methyl]fenyl}-cyklohexan -1-karboxylové

427 mg (1,03 mmol) sloučeniny z příkladu 14 se při teplotě -20 °C nechá reagovat ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu se 622 μΐ (4,51 mmol) triethylaminu a 87,2 μΐ (1,13 mmol) mesylchloridu. Po 2 hodinách se přidá 500 mg (4,1 mmol) 4-(Ν,Ν-dimethylamino)pyridinu a 211 mg (1,23 mmol) amidu kyseliny 4-toluensulfonové a za zahřátí na teplotu 20 °C se reakční směs míchá po dobu 18 hodin. Potom se vlije do vody, extrahuje se několikrát diethyletherem, spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, zahustí se a získaný zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu 60 (Merck, petrolether/ethylacetát = = 2 : 1 až 1 : 1) .

Výtěžek : 0,38 g (0,69 mmol)

R^ = 0,46 (dichlormethan : methylalkohol = 10 : 1) .

Příklad 27 a 28

N- [ (S)-fenylglycinol]amid kyseliny trans-2-{4-[2,4-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-a-karbolin-9-yl-methyl]fenyl}-cyklohexan-1-karboxyiové

(1,13 mmol) (1,23 mmol)

427 mg (1,03 mmol) sloučeniny z příkladu 14 se při teplotě -30 °C nechá reagovat ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu se 288 μΐ (2,10 mmol) triethylaminu a 87 μΐ mesylchloridu. Po 30 minutách se přidá 169 mg (S)-fenylglycinolu a 126 mg (1,03 mol) 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu a za zahřátí na teplotu 20 °C se reakční směs míchá po dobu 20 hodin. Potom se smísí s vodou a extrahuje se několikrát diethyletherem. Spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, zahustí se a získaný zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu 60 (Merck, petrolether/ethylacetát =2 : 1 až 1 : 1) .

Výtěžek :

110 mg (0,21 mmol) diastereomeru A (příklad 27)

R_f = 0,29 (A) mg (0,07 mmol) diastereomerů B (příklad 28) R_f = 0,15 (A) .

Analogicky jako je popsáno v příkladech 27 a 28 vyrobí sloučeniny, uvedené v následující tabulce 3 .

se

Tabulka 3

* = trans

C_SH_S

R_f/_tpohyb.

0,52 (G)

0,47 (G)

0,50 (H)

0,34 (H)

0,21 (G) fáze/

0,17 (G)

Tabulka 3 /pokračování/

Př.

Z

R	R_f/pohyb.
C_eH_s A^^oh	0,64(1)
c_sh₅ Av/°^H	0,37 (I)
jC°^h	0,29 (A)
C₅H_s /V^0H	0,15 (A)
CA A^^oh	0,23 (H)
CA A^^oh	0,14 (H)

fáze/

CgH

JkýoH 0,36 (H)

I

GuO

I

C H

JC.OH 0,28 (H)

Tabulka 3 /pokračování/

Př.

R_f/pohyb. fáze/

R

0,74 (J)

0,55 (J)

0,49 (G)

0,46 (G)

0,86 (N)

Tabulka 3 /pokračování/

Př.

R Rf/pohyb.

fáze/

0,72 (N)

0,51 (G)

0,49 (G)

Příklad 51

5-{trans-2-[4-(2,4-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-a-karbolin-9-yl-methyl)fenyl]-l-cyklohexyl}tetrazol

0,12 g (0,2 mmol) sloučeniny z příkladu 8 se rozpustí ve 3 ml tetrahydrofuranu a po dobu 2 hodin se nechá reagovat při teplotě 20 °C s 0,5 ml vody a 0,5 ml kyseliny trifluoroctové. Potom se smísí s diethyletherem, extrahuje se vodným hydroxidem sodným (pH =13,5) a vodná fáze se okyselí 1 M kyselinou chlorovodíkovou na pH = 3 až 4 . Vypadlá sraženina se odsaje, promyje se vodou a za vysokého vakua se usuší nad chloridem fosforečným a hydroxidem sodným.

Výtěžek : 0,05 g (0,1 mmol) = 0,38 (dichlormethan : methylalkohol = 20 : 1) .

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Hetero-tricyklicky substituované deriváty kyseliny fenyl-cyklohexankarboxylové obecného vzorce I ve kterém

A a B společně tvoří zbytky vzorců c · C C ^nebo C

D a E společně tvoří zbytky vzorců

R,

R, nebo ve kterých rI , R^ a R^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, aryiovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo aryiovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, substituovanou hydroxyskupinou, atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nebo atom halogenu,

L značí vodíkový atom, atom halogenu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbony lovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu nebo karboxyskupinu,

T značí zbytek vzorců

R^c

-COOR⁴

-co-nr⁵so₂r⁶ nebo -C0-NR⁷ přičemž

R⁴ značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu,

S 7

R^J a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, r6 značí trifluormetylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, benzylovou nebo fenylovou skupinu, nebo benzylovou nebo fenylovou skupinu, které jsou substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy,

R značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je až dvakrát stejně nebo různě substituovaná atomem halogenu, hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou, fenoxyskupinou nebo cykloalkoxyskupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy a

R^ značí skupinu vzorce -CI^-OrI® , -CO2RH , -CO-Nr12r13 _nebo pyridylovou skupinu, přičemž

Ri® značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, rH značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy a

R¹^ _a r!3 jsou stejné nebo různé a značí vodí59 kový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, nebo

T značí tetrazolylovou skupinu, nebo tetrazolylovou sku pinu, která je substituována trifenylmethylovou skupi nou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě v isomerních formách, a jejich soli.
2. Hetero-tricyklicky substituované deriváty kyseliny fenyl-cyklohexankarboxylové podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém

A a B společně tvoří zbytky vzorců , nebo

D a E společně tvoří zbytky vzorců •R,

Ri

R,

R, nebo

Rt ve kterých

R¹, R² a R³ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu, substituovanou hydroxyskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu, nebo atom fluoru, chloru nebo bromu, značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, karboxyskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy a značí zbytek vzorců

-COOR

-co-nr⁵so₂r⁶ nebo -CO-NR⁷-1 přičemž

R^ značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, < *7

R^J a R' jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,

R^ značí trifluormetylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, benzylovou nebo fenylovou skupinu, nebo fenylovou nebo benzylovou skupinu, které jsou substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy,

Q ,

R značí fenylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu, substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou nebo fenoxyskupinou a

R^ značí skupinu vzorce -CI^-ORl® , -CC^rH ,

19 1^

-CO-NR R^J nebo pyridylovou skupinu, přičemž

R¹® značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, rH značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu a

12. 1 Ί

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo feny62 lovou skupinu, nebo

T značí tetrazolylovou skupinu, nebo tetrazolylovou sku pinu, substituovanou trifenylmethylovou skupinou nebo methylovou skupinou , popřípadě v isomerních formách, a jejich soli.
3. Hetero-tricyklicky substituované deriváty kyseliny fenyl-cyklohexankarboxylové podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém

A a B společně tvoří zbytky vzorců c · C ’ C ^neb° c

D a E společně tvoří zbytky vzorců ve kterých

R.1, a jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, methylovou skupinu, nebo atom fluoru, chloru nebo bromu, značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo methylovou skupinu, značí zbytek vzorců

R^ř

-C00R⁴

-co-nr⁵so₂r⁶ nebo -CO-NR'

R přičemž

R⁴ značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou álkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo fenylovou skupinu,

R^J a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, r6 značí trifluormetylovou skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, benzylovou skupinu, p-tolylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, r8 značí fenylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu, substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, karboxyskupinou nebo fenoxyskupinou a

R^ značí skupinu vzorce -Cl^-OR¹® , -CO2R¹¹ ,

12 13

-CO-NR R nebo pyridylovou skupinu, přičemž

R¹® značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,

RH značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu a

12 13

R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, nebo

T značí tetrazolylovou skupinu, nebo tetrazolylovou skupinu, substituovanou trifenylmethylovou skupinou nebo methylovou skupinou , popřípadě v isomerních formách, a jejich soli.
4. Hetero-tricyklicky substituované deriváty kyseliny fenyl-cyklohexankarboxylové podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém

A a B společně tvoří zbytky vzorců společně tvoří zbytky vzorců ve kterých rA , R.2 a jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, značí vodíkový atom, značí zbytek vzorců

-COOR⁴ , -CO-NR⁵SO₇R⁶ nebo -CO-NR⁷ 1 přičemž

R⁴ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
5 7

R a R značí vodíkový atom, r6 značí trifluormetylovou skupinu, methylovou skupinu nebo p-tolylovou skupinu,

Q

R značí fenylovou skupinu,

R⁹ značí skupinu vzorce -CH2-OH , nebo

T značí tetrazolylovou skupinu, nebo tetrazolylovou skupinu, substituovanou trifenylmethylovou skupinou, popřípadě v isomerních formách, a jejich soli.

5. Hetero-tricyklicky substituované deriváty kyseliny fenyl-cyklohexankarboxylové podle nároků 1 až 4 pro terapeutickou aplikaci.
6. Způsob výroby hetero-tricyklicky substituovaných derivátů kyseliny fenyl-cyklohexankarboxylové podle nároků 1 až 4,vyznačující se tím, že se sloučeniny obecného vzorce II

W-H₂C (II) ve kterém má L výše uvedený význam,

V značí typickou odštěpitelnou skupinu, jako je například chlor, brom, jod, tosylát nebo mesylát, výhodně brom a

X značí alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinu trifenylmethyl-tetrazolyl-1-yl, nechají nejprve reagovat se sloučeninami obecného vzorce III

I

H ve kterém mají A, B, D a E výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti base a popřípadě pod atmosférou ochranného plynu na sloučeniny obecného vzorce IV ve kterém mají A, B, D, L a X výše uvedený význam, a popřípadě když se vychází z odpovídaj ících karboxyiových kyselin, tak se po předem zařazené hydrolyse a/nebo aktivaci, potom amiduje nebo sulfonamiduje pomocí sulfonaminů nebo aminů obeného vzorce V a Va

HNR⁶-SO₉-R⁷ (V) nebo HNR⁸-1 (Va) ,

R¹⁰ ve kterých mají R^, R⁷, R⁸, R^ a R^-θ výše uvedený význam, popřípadě za přítomnosti base a/nebo pomocného činidla, například dehydratačního činidla, v inertních rozpouštědlech, a v případě volných tetrazolů se popřípadě trifenylmethylová skupina odštěpí pomocí známých metod s kyselinami, výhodně pomocí kyseliny trifluoroctové nebo kyseliny chlorovodíkové v dioxanu, a popřípadě se rozdělují isomery a v případě výroby solí se nechají reagovat s odpovídající basí nebo kyselinou.
7. Léčivo, obsahující alespoň jeden hetero-tricyklicky substituovaný derivát kyseliny fenyl-cyklohexankarboxylové podle nároků 1 až 4 .
8. Léčivo podle nároku 7 pro ošetření arterielního vysokého krevního tlaku a atherosklerosy.
9. Způsob výroby léčiva podle nároku 7 , vyznačující se tím, že se účinná látka převede popřípadě za pomoci vhodných pomocných a nosných látek na vhodnou aplikační formu.
10. Použití hetero-tricyklicky substituovaných derivátů kyseliny fenyl-cyklohexankarboxylové podle nároků 1 až 4 pro výrobu léčiv.