RU2125990C1 - Производные замещенной гетероциклом фенил-циклогексан-карбоновой кислоты, смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли - Google Patents
Производные замещенной гетероциклом фенил-циклогексан-карбоновой кислоты, смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли Download PDFInfo
- Publication number
- RU2125990C1 RU2125990C1 RU94008857A RU94008857A RU2125990C1 RU 2125990 C1 RU2125990 C1 RU 2125990C1 RU 94008857 A RU94008857 A RU 94008857A RU 94008857 A RU94008857 A RU 94008857A RU 2125990 C1 RU2125990 C1 RU 2125990C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- carbon atoms
- hydrogen
- branched alkyl
- mixture
- Prior art date
Links
- CGDUJSLJEKODMC-FBISDLTGSA-N CC(C(CC1)N)C2C1c1cc(N)ccc1C1[C@@H]2CCCC1 Chemical compound CC(C(CC1)N)C2C1c1cc(N)ccc1C1[C@@H]2CCCC1 CGDUJSLJEKODMC-FBISDLTGSA-N 0.000 description 1
- MEXQXPOIGQAQOB-FQHXLYSSSA-N Cc1cc(C)c(C(CCCC2)=C2C2Cc3ccc(C(CCCC4)[C@H]4C(O)=O)cc3)c2c1 Chemical compound Cc1cc(C)c(C(CCCC2)=C2C2Cc3ccc(C(CCCC4)[C@H]4C(O)=O)cc3)c2c1 MEXQXPOIGQAQOB-FQHXLYSSSA-N 0.000 description 1
- BMYSZAGHVDCOIS-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(C(CC#CC2)C2C(O)=O)c(C)c1 Chemical compound Cc1ccc(C(CC#CC2)C2C(O)=O)c(C)c1 BMYSZAGHVDCOIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RATGULGAYZCBBP-ABLWVSNPSA-N Cc1ccc(C(CCCC2)[C@H]2C(O)=O)cc1 Chemical compound Cc1ccc(C(CCCC2)[C@H]2C(O)=O)cc1 RATGULGAYZCBBP-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/86—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым гетероциклическим веществам, проявляющим антагонистическое в отношении ангиотензина II действие. Производные формулы I, где А и В образуют радикал формулы (а-г), а D и Е - радикал формулы (д-и); R1, R2 и R3 - H, галоген, С1-8-алкил, L - H, галоген, С1-6-алкил, Т - радикал формулы - COOR4, -CONR5SO2R6, -CONR7(R8)R9; R4 - H, C1-8-алкил; R5 и R7 - H, C1-6-алкил; R6 - фенил, возможно замещенный С1-6-алкилом, R8 - арил с 6-8 атомами углерода, возможно замещенный 1-2 С1-6-алкилами; R9 - CH2OH9-CO2R10, -CO-NR11R12; R10, R11, R12 - водород, С1-8-алкил; Т - тетразолил, возможно замещенный трифторметилом или С1-4-алкилом, смесь их изомеров или отдельные и их соли. Соединения I подавляют сосудосуживающие и стимулирующие секрецию альдостерона эффекты ангиотензина II. 3 з.п. ф-лы, 4 табл.
Description
Изобретение относится к новым гетероциклическим веществам, обладающим ценными фармакологическими свойствами, в частности к производным замещенной гетероциклом фенил-циклогексан-карбоновой кислоты.
Известны производные замещенной гетероциклом фенил-циклогексан-карбоновой кислоты, которые обладают биологической активностью, в частности проявляют антагонистическое в отношении ангиотензина II действие (см. заявку EP 0407102).
Задачей изобретения является расширение арсенала высокоактивных производных замещенной гетероциклом фенил-циклогексан-карбоновой кислоты, проявляющих, в частности, антагонистическое в отношении ангиотензина II действие.
Данная задача решается предлагаемыми производными замещенной гетероциклом фенил-циклогексан-карбоновой кислоты общей формулы I
где A и B вместе образуют радикал формулы
D и E вместе образуют радикал формулы
где R1, R2 и R3 одинаковы или различны и означают водород, галоген, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода;
L - водород, галоген, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода;
Т - радикал формулы
-CO2R4, -CO-NR5SO2R6,
где R4 - водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода;
R5 и R7 одинаковы или различны и означают водород или неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода;
R6 - фенил, незамещенный или замещенный неразветвленным алкилом с 1 - 6 атомами углерода;
R8 - арил с 6 - 10 атомами углерода, незамещенный или замещенный одно- или двухкратно одинаковыми или различными заместителями из числа неразветвленного или разветвленного алкила с 1 - 6 атомами углерода;
R9 - группа формулы -CH2-OH, -CO2R10, -CO-HR11R12, где R10, R11 и R12 означают водород или неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода,
или Т означает тетразолил, незамещенный или замещенный трифенилметилом или неразветвленным или разветвленным алкилом с 1 - 4 атомами углерода,
смесью их изомеров или отдельными изомерами и их солями.
где A и B вместе образуют радикал формулы
D и E вместе образуют радикал формулы
где R1, R2 и R3 одинаковы или различны и означают водород, галоген, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода;
L - водород, галоген, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода;
Т - радикал формулы
-CO2R4, -CO-NR5SO2R6,
где R4 - водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода;
R5 и R7 одинаковы или различны и означают водород или неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода;
R6 - фенил, незамещенный или замещенный неразветвленным алкилом с 1 - 6 атомами углерода;
R8 - арил с 6 - 10 атомами углерода, незамещенный или замещенный одно- или двухкратно одинаковыми или различными заместителями из числа неразветвленного или разветвленного алкила с 1 - 6 атомами углерода;
R9 - группа формулы -CH2-OH, -CO2R10, -CO-HR11R12, где R10, R11 и R12 означают водород или неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода,
или Т означает тетразолил, незамещенный или замещенный трифенилметилом или неразветвленным или разветвленным алкилом с 1 - 4 атомами углерода,
смесью их изомеров или отдельными изомерами и их солями.
В рамках настоящего изобретения предпочитают физиологически переносимые соли.
Физиологически переносимыми солями новых замещенных гетероциклом производных фенил-циклогексан-карбоновых кислот являются их соли с минеральными кислотами, карбоновыми кислотами или сульфокислотами. Особенно предпочтительными являются, например, соли с хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, метансульфокислотой, этансульфокислотой, толуолсульфокислотой, бензолсульфокислотой, нафталиндисульфокислотой, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, молочной кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, фумаровой кислотой, малеиновой кислотой или бензойной кислотой.
Физиологически переносимыми солями могут быть также соли с металлами или аммониевые соли тех предлагаемых соединений, которые содержат свободную карбоксильную группу. Особенно предпочтительными являются натриевые, калиевые, магниевые или кальциевые соли, а также аммониевые соли, которые образованы с аммиаком или органическими аминами, например, этиламином, ди- или триэтиламином, дициклогексиламином, диметиламиноэтанолом, аргинином, лизином или этилендиамином.
В рамках настоящего изобретения предлагаемые соединения могут иметься в разных стереоизомерных формах, которые представляют прямую и обратную формы (энантиомеры), или не являются таковыми (диастереомеры). Изобретение относится как к энантиомерам, так и к диастереомерам, а также к их соответствующим смесям. Как рацемические формы, так и дистереомеры можно разделять известными приемами на чистые стереоизомерные формы (см. E.L.Eliel, Stereochemistry of Gardon Compounds, изд. McGraw Hill, 1962).
Предпочтительными являются соединения общей формулы I,
где A и B вместе означают радикал формулы
D и E вместе означают радикал формулы
\\6 
где R1, R2 и R3одинаковы или различны или означают водород, фтор, хлор, бром, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода;
L - водород, фтор, хлор, бром, или неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода;
Т - радикал формулы
-CO2R4, -CO-NR5SO2R6,
где R4 - водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода;
R5 и R7 одинаковы или различны означают водород или неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода;
R6 - фенил, незамещенный или замещенный неразветвленным алкилом с 1 - 4 атомами углерода;
R8 - фенил, незамещенный или замещенный неразветвленным или разветвленным алкилом с 1 - 4 атомами углерода;
R9 - группа формулы -CH2-OH, -CO2R10, -CO-NR11R12, где R10, R11 и R12 означают водород или неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода;
или Т означает тетразолил, незамещенный или замещенный метилом или трифенилметилом,
смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли.
где A и B вместе означают радикал формулы
D и E вместе означают радикал формулы
где R1, R2 и R3одинаковы или различны или означают водород, фтор, хлор, бром, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода;
L - водород, фтор, хлор, бром, или неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода;
Т - радикал формулы
-CO2R4, -CO-NR5SO2R6,
где R4 - водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода;
R5 и R7 одинаковы или различны означают водород или неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода;
R6 - фенил, незамещенный или замещенный неразветвленным алкилом с 1 - 4 атомами углерода;
R8 - фенил, незамещенный или замещенный неразветвленным или разветвленным алкилом с 1 - 4 атомами углерода;
R9 - группа формулы -CH2-OH, -CO2R10, -CO-NR11R12, где R10, R11 и R12 означают водород или неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода;
или Т означает тетразолил, незамещенный или замещенный метилом или трифенилметилом,
смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли.
Особо предпочтительными являются соединения общей формулы I, где A и B вместе означают радикал формулы
D и E вместе означают радикал формулы
где R1, R2 и R3 одинаковы или различны или означают водород, фтор, хлор, бром, метил;
L - водород, фтор, хлор, бром, метил;
Т - радикал формулы
-CO2R4, - CO-NR5SO2R6,
где R4 - водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода;
R5 и R7 одинаковы или различны и означают водород или метил;
R6 - фенил;
R8 - фенил, незамещенный или замещенный неразветвленным или разветвленным алкилом с 1 - 3 атомами углерода;
R9- группа формулы -CH2-OH, -CO2R10, - CO-NR11R12, где R10, R11 и R12 означают водород или неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода,
или Т означает тетразолил, незамещенный или замещенный метилом или трифенилметилом,
смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли.
D и E вместе означают радикал формулы
где R1, R2 и R3 одинаковы или различны или означают водород, фтор, хлор, бром, метил;
L - водород, фтор, хлор, бром, метил;
Т - радикал формулы
-CO2R4, - CO-NR5SO2R6,
где R4 - водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода;
R5 и R7 одинаковы или различны и означают водород или метил;
R6 - фенил;
R8 - фенил, незамещенный или замещенный неразветвленным или разветвленным алкилом с 1 - 3 атомами углерода;
R9- группа формулы -CH2-OH, -CO2R10, - CO-NR11R12, где R10, R11 и R12 означают водород или неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода,
или Т означает тетразолил, незамещенный или замещенный метилом или трифенилметилом,
смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли.
Кроме того, предпочитаются соединения общей формулы I, где A и B вместе означают радикал формулы
D и E вместе означают радикал формулы
где R1, R2 и R3 одинаковы или различны и означают водород или метил;
L - водород;
Т - радикал формулы
-CO2R4, -CO-NR5SO2R6,
где R4 - водород или неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода;
R5 и R7означают водород;
R6 - n-толил;
R8 - фенил;
R9 - группа формулы -CH2OH,
или Т означает тетразолил, незамещенный или замещенный трифенилметилом,
смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли.
D и E вместе означают радикал формулы
где R1, R2 и R3 одинаковы или различны и означают водород или метил;
L - водород;
Т - радикал формулы
-CO2R4, -CO-NR5SO2R6,
где R4 - водород или неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода;
R5 и R7означают водород;
R6 - n-толил;
R8 - фенил;
R9 - группа формулы -CH2OH,
или Т означает тетразолил, незамещенный или замещенный трифенилметилом,
смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли.
Новые соединения общей формулы I можно получать, например, за счет того, что соединения формулы II
где L имеет вышеуказанное значение;
W - типичная удаляемая группа, как, например, хлор, бром, йод, тозилат или мезилат, предпочтительно бром;
X - алкоксикарбонил с 1 - 6 атомами углерода или трифенилметил-тетразолил-1-ил,
подвергают взаимодействию с соединениями общей формулы III
где A, B, D и E имеют вышеуказанные значения,
в среде инертных растворителей, в случае необходимости в присутствии основания и в атмосфере защитного газа, и получаемые при этом соединения общей формулы IV
где A, B, D, E, L и X имеют вышеуказанные значения,
в случае необходимости после предварительного гидролиза и/или активации подвергают амидированию сульфонаминами или аминами общей формулы V и Va
HNR6-SO1-R7 или
где R6, R7 R8 и R9 имеют вышеуказанные значения,
в среде инертных растворителей, в случае необходимости, в присутствии основания и/или вспомогательного агента, например, агента дегидратации, и в случае свободных тетразолов имеющуюся, в случае необходимости, трифенилметильную группу снимают известными приемами кислотами, предпочтительно трифторуксусной кислотой или соляной кислотой в среде диоксана, и, в случае необходимости, изомеры разделяют и в случае солей получаемое соединение подвергают взаимодействию с соответствующим основанием или кислотой
Вышеупомянутый способ поясняется следующей схемой
В качестве растворителя при осуществлении вышеописанного способа можно использовать инертные органические растворители, не изменяющиеся в условиях реакций. К ним относятся простые эфиры как, например, диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир гликоля, углеводороды, например, бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан, нефтяные фракции, галогенированные углеводороды как, например, дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, дихлорэтилен, трихлорэтилен или хлорбензол, или сложный этиловый эфир уксусной кислоты, триэтиламин, пиридин, диметилсульфоксид, диметилформамид триамид гексаметилфосфорной кислоты, ацетонитрил, ацетон или нитрометан. Кроме того, можно также использовать смеси указанных растворителей. Особенно предпочтительно используют диметилформамид и тетрагидрофуран.
где L имеет вышеуказанное значение;
W - типичная удаляемая группа, как, например, хлор, бром, йод, тозилат или мезилат, предпочтительно бром;
X - алкоксикарбонил с 1 - 6 атомами углерода или трифенилметил-тетразолил-1-ил,
подвергают взаимодействию с соединениями общей формулы III
где A, B, D и E имеют вышеуказанные значения,
в среде инертных растворителей, в случае необходимости в присутствии основания и в атмосфере защитного газа, и получаемые при этом соединения общей формулы IV
где A, B, D, E, L и X имеют вышеуказанные значения,
в случае необходимости после предварительного гидролиза и/или активации подвергают амидированию сульфонаминами или аминами общей формулы V и Va
HNR6-SO1-R7 или
где R6, R7 R8 и R9 имеют вышеуказанные значения,
в среде инертных растворителей, в случае необходимости, в присутствии основания и/или вспомогательного агента, например, агента дегидратации, и в случае свободных тетразолов имеющуюся, в случае необходимости, трифенилметильную группу снимают известными приемами кислотами, предпочтительно трифторуксусной кислотой или соляной кислотой в среде диоксана, и, в случае необходимости, изомеры разделяют и в случае солей получаемое соединение подвергают взаимодействию с соответствующим основанием или кислотой
Вышеупомянутый способ поясняется следующей схемой
В качестве растворителя при осуществлении вышеописанного способа можно использовать инертные органические растворители, не изменяющиеся в условиях реакций. К ним относятся простые эфиры как, например, диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир гликоля, углеводороды, например, бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан, нефтяные фракции, галогенированные углеводороды как, например, дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, дихлорэтилен, трихлорэтилен или хлорбензол, или сложный этиловый эфир уксусной кислоты, триэтиламин, пиридин, диметилсульфоксид, диметилформамид триамид гексаметилфосфорной кислоты, ацетонитрил, ацетон или нитрометан. Кроме того, можно также использовать смеси указанных растворителей. Особенно предпочтительно используют диметилформамид и тетрагидрофуран.
В качестве оснований для осуществления вышеописанного способа пригодны известные органические и неорганические основания. Предпочтительно используют гидроокиси щелочных металлов как, например, гидроокись натрия или калия, гидроокиси щелочноземельных металлов как, например, гидроокись бария, карбонаты щелочных металлов как, например, карбонат натрия или калия, или карбонаты щелочноземельных металлов как, например, карбонат кальция, или алкоголяты щелочных или щелочноземельных металлов как, например, метанолят или этанолят натрия или калия или трет.бутилат калия, или органические амины (триалкил(C1-C6)амины), например, триэтиламин, или гетероциклы, например, 1,4-диазабицикло [2.2.2] октан, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, пиридин, диаминопиридин, метилпиперидин или морфолин. Можно использовать в качестве оснований щелочные металлы, например, натрий, или их гидриды, например, гидрид натрия. Предпочтительными являются гидрид натрия, карбонат калия, триэтиламин, пиридин и трет.бутилат калия, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен или 1,4 -диазабицикло[2.2.2]октан.
Обычно основание используют в количестве от 0,05 моль до 10 моль, предпочтительно 1 - 2 моль, в пересчете на 1 моль соединения формулы III.
Вышеописанный способ обычно проводят при температуре от -30oC до +100oC, предпочтительно от -10oC до +60oC, и при атмосферном давлении. Однако способ можно также осуществлять при повышенном или пониженном давлении (например, 0,5 - 5 бар).
В качестве оснований для осуществления гидролиза пригодны обычные неорганические основания. К ним предпочтительно принадлежат гидроокислы щелочных или щелочноземельных металлов, такие, как, например, гидроокись лития, натрия, калия или бария, или карбонаты щелочных металлов, такие как, например, карбонаты натрия, калия или бикарбонат натрия, или алкоголяты щелочных металлов, как, например, метанолят натрия, этанолят натрия, метанолят калия, этанолят калия или трет.бутанолят калия. Особенно предпочтительно используют гидроокиси лития, натрия и калия.
В качестве растворителей пригодны для осуществления гидролиза воды или обычно используемые для гидролиза органические растворители. К ним предпочтительно принадлежат спирты как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол или простые эфиры, как, например, тетрагидрофуран или диоксан, или диметилформамид, или диметилсульфоксид. Особенно предпочтительно используют спирты, как, например, метанол, этанол, пропанол или изопропанол. Кроме того, можно также использовать смеси упомянутых растворителей.
Гидролиз можно также осуществлять водными кислотами, как, например, водной трифторуксусной кислотой, водной уксусной кислотой, водной хлористоводородной кислотой, водной бромистоводородной кислотой, водной метансульфокислотой, водной серной кислотой или водной надхлорной кислотой, предпочтительно водной трифторуксусной кислотой.
Гидролиз обычно осуществляют при температуре от 0oC до +100oC, предпочтительно от +20oC до +80oC, и при атмосферном давлении. Однако его можно также осуществлять при пониженном или повышенном давлении (например, при давлении от 0,5 до 5 бар).
При осуществлении гидролиза основание обычно используют в количестве от 1 до 3 моль, предпочтительно от 1 до 1,5 моль, в пересчете на 1 моль сложного эфира. Особенно предпочтительно используют молярное количество реагентов.
При проведении реакции сначала получают карбоксилаты предлагаемых соединений в качестве промежуточных продуктов, которые можно выделять. Предлагаемые кислоты получают путем обработки карбоксилатов обычными неорганическими кислотами. К ним предпочтительно принадлежат кислоты, как, например, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота или трифторуксусная кислота. При этом при получении карбоновых кислот целесообразным оказалось подкисление щелочной реакционной смеси омыления на второй стадии без выделения карбоксилатов. Затем кислоты можно выделять известными приемами. В случае основных гетероциклов путем обработки растворов карбоксилатов вышеприведенными кислотами можно также получать соли гетероциклов с неорганическими кислотами.
Амидирование соединений общей формулы IV обычно осуществляют в одном из вышеуказанных растворителей, предпочтительно в тетрагидрофуране или дихлорметане.
Амидирование может протекать, в случае необходимости, через активированную стадию галоидангидридов [(IV) Y = галоген], которые можно получать их соответствующих кислот путем взаимодействия с тионилхлоридом, трихлоридом фосфора, пентахлоридом фосфора, трибромидом фосфора или оксалилхлоридом.
Амидирование обычно проводят при температуре от -80oC до +80oC, предпочтительно от -30oC до +30oC, и атмосферном давлении.
Кроме вышеупомянутых оснований в качестве основания предпочтительно пригодны триэтиламин и/или диметиламинопиридин, 1,5-диазабицикло[3.4.0]ундецен-5 и 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан.
Основание используют в количестве от 0,5 моль до 10 моль, предпочтительно от 1 моль до 5 моль, в пересчете на 1 моль соединений общей формулы IV и V.
В качестве связывающего кислоту агента для амидирования можно использовать карбонаты щелочных или щелочноземельных металлов, как, например, карбонат натрия, карбонат калия, гидроокислы щелочных или щелочноземельных металлов, как, например, гидроокись натрия или калия, или органические основания, как, например, пиридин, триэтиламин, N-метилпиперидин или бициклические амидины, как, например, 1,5-диазабицикло [3.4.0]-нонен-5 или 1,5-диазабицикло[3.4.0]ундецен-5. Предпочтительно используют карбонат калия.
В качестве агента дегидратации пригодны карбодиимиды, как, например, диизопропилкарбодиимид, дициклогексилкарбодиимид, N-оксисукцинимид, гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида, карбонильные соединения, как, например, карбонилдиимидазол, 1,2-оксазолиевые соединения, как, например, 3-сульфонат 2-этил-5-фенил-1,2-оксазолия, ангидрид пропанфосфорной кислоты, изобутилхлороформат, гексилфторфосфат бензотриазолилокси-трис-(диметиламино)-фосфония, амид сложного дифенилового эфира фосфоновой кислоты или хлорангидрид метансульфокислоты, в случае необходимости, в присутствии основания, как, например, триэтиламина, N-этилморфолина, N-метилпиперидина.
Связывающие кислоту агенты и агенты дегидратации обычно применяют в количестве 0,5 - 3 моль, предпочтительно 1 - 1,5 моль, на моль соответствующей карбоновой кислоты.
Большинство производных циклогексана общей формулы II является новым. Они могут быть получены тем, что соединения общей формулы VI
где L имеет указанное выше значение,
сначала гидрированием водородом в присутствии палладия на угле в одном из вышеприведенных растворителей, например, метаноле, переводят в соединения общей формулы VII
где L имеет указанное выше значение,
и на второй стадии, если Т ≠ тетразолил, этерифицируют обычными способами, и если Т = тетразолил, то соединение формулы (VI) подвергают взаимодействию с хлорсульфонилизоцианатом в дихлорметане, в получаемое при этом цианосоединение, вводят тетразолильную группу путем взаимодействия со смесью азида натрия и хлорида триэтиламмония в атмосфере азота в присутствии одного из вышеприведенных оснований, предпочтительно N,N-диметилформамида, путем дальнейшего взаимодействия с трифенилметилхлоридом в присутствии одного из вышеприведенных растворителей или оснований, предпочтительно дихлорметана и триэтиламина, вводят трифенилметильную группу и на последней стадии можно проводить бромирование у метиленовой группы, при необходимости в присутствии катализатора.
где L имеет указанное выше значение,
сначала гидрированием водородом в присутствии палладия на угле в одном из вышеприведенных растворителей, например, метаноле, переводят в соединения общей формулы VII
где L имеет указанное выше значение,
и на второй стадии, если Т ≠ тетразолил, этерифицируют обычными способами, и если Т = тетразолил, то соединение формулы (VI) подвергают взаимодействию с хлорсульфонилизоцианатом в дихлорметане, в получаемое при этом цианосоединение, вводят тетразолильную группу путем взаимодействия со смесью азида натрия и хлорида триэтиламмония в атмосфере азота в присутствии одного из вышеприведенных оснований, предпочтительно N,N-диметилформамида, путем дальнейшего взаимодействия с трифенилметилхлоридом в присутствии одного из вышеприведенных растворителей или оснований, предпочтительно дихлорметана и триэтиламина, вводят трифенилметильную группу и на последней стадии можно проводить бромирование у метиленовой группы, при необходимости в присутствии катализатора.
Восстановление двойной связи доводят при температуре от 0oC до +40oC, предпочтительно при +20oC и давлении 1 бар.
Этерификацию проводят в одном из вышеприведенных растворителей, предпочтительно толуоле и тетрагидрофуране, после описанной выше предварительной активации соответствующей карбоновой кислоты, предпочтительно через хлорангидрид, и последующего взаимодействия с соответствующим алкоголятом при температуре 0 - 60oC, предпочтительно при 10 - 35oC и атмосферном давлении.
Превращение до цианосоединений и тетразолильных соединений проводят обычно при температуре кипения применяемого растворителя и атмосферном давлении.
Введение трифенилметильной группы в тетразолильное кольцо происходит обычно при 0oC.
Бромирование проводят предпочтительно N-бромсукцинимидом, в среде одного из вышеприведенных растворителей, предпочтительно четыреххлористого углерода, при температуре 40 - 100oC, предпочтительно 60 - 90oC и атмосферном давлении.
В качестве катализатора для бромирования пригодны, например, азобисизобутиронитрил, перекись дибензоила, предпочтительно азобисизобутиронитрил, причем катализатор используют в количестве 0,01 - 0,1 моль, предпочтительно 0,01 - 0,05 моль, в пересчете на 1 моль соединения общей формулы VII.
Соединения общей формулы VI также являются новыми и могут быть получены, например, тем, что соединения общей формулы VIII
где L имеет указанное выше значение,
подвергают взаимодействию с 1,3-бутадиеном в одном из вышеуказанных растворителей, предпочтительно толуоле, в присутствии гидрохинона при температуре 180oC - 230oC, предпочтительно при 200oC, и давлении примерно 20 бар [см. Eur.J. Med. Chem. ll, 493(1976)].
где L имеет указанное выше значение,
подвергают взаимодействию с 1,3-бутадиеном в одном из вышеуказанных растворителей, предпочтительно толуоле, в присутствии гидрохинона при температуре 180oC - 230oC, предпочтительно при 200oC, и давлении примерно 20 бар [см. Eur.J. Med. Chem. ll, 493(1976)].
Соединения общих формул III, V и VIII известны или могут быть получены известными способами.
Соединения общих формул IV и VII являются новыми и могут быть получены, например, одним из вышеописанных способов.
Соединения общей формулы I согласно изобретению обладают неожиданным ценным фармакологическим спектром действия.
Прелагаемые соединения имеют специфическое антагонистическое действие в отношении ангиотензина II, так как они тормозят связь ангиотензина II с рецепторами. Они подавляют сосудосуживающие и стимулирующие секрецию альдостерона эффекты ангиотензина II. Кроме того, они ингибируют пролиферацию гладких мышечных клеток.
Поэтому их можно использовать в лекарствах для лечения повышенного артериального давления и атеросклероза. Кроме того, их можно использовать для лечения коронарных заболеваний сердца, недостаточности сердца, нарушения мозговой деятельности, ишемии мозговых заболеваний, нарушения периферического кровообращения, нарушения функций почки и надпочечника, бронхоспазматические и васкулярно вызванных заболеваний дыхательных путей, ретенции натрия и отеков.
Исследования торможения пролиферации гладких мышечных клеток предлагаемыми соединениями.
С целью определения антипролиферативного действия соединений использовались гладкие мышечные клетки, полученные из аорт крыс или свиней при помощи технически Медиа-Эксплантат (см. R. Ross. J. Cеll. Biol. 50; стр. 172, 1971). Клетки высеивали в пригодных чашках, содержащих, как правило, 96 углублений, и культивировали в среде 199, содержащей 7,5% телячьей эмбриональной сыворотки, 7,5% сыворотки новорожденного теленка, 2 мМ L-глутамина и 15 мМ буфера HEPES, pH 7,4, в атмосфере, содержащей 5% CO2, при температуре 37oC в течение 2 - 3 дней. Затем клетки синхронизировали путем удаления сыворотки на 2 - 3 дня и затем культивировали в присутствии ангиотензина II, сыворотки и других необходимых факторов. Одновременно добавляли исследуемые соединения. Через 16 - 20 часов добавляли 2 мкCi 3H-тимидина и через дальнейшие 4 часа определяли включение этого вещества в ДНК клеток, осажденных путем обработки трихлоруксусной кислотой. Для определения значений по КТ50 (концентрации, обеспечивающей 50%-ное торможение) рассчитывали концентрацию исследуемого соединения, которая при последовательном разведении исследуемого соединения обеспечивает полумаксимальную задержку включения тимидина, вызываемого 10% телячьей эмбриональной сывороткой.
Результаты опыта сведены в табл. 1.
Соединения примеров 14 и 26 проявляют соответственно 41%-ное и 15%-ное торможение в концентрации 1 ммоль.
Соединения согласно изобретению относятся к категории нетоксичных веществ.
Новое активное вещество можно переводить известными приемами в обычные препараты, такие, как, например, таблетки, драже, пилюли, грануляты, аэрозоли, сиропы, эмульсии, суспензии и растворы с использованием инертных, нетоксичных, фармацевтически пригодных носителей или растворителей. При этом активное соединение должно иметься в терапевтически эффективной концентрации, например, в концентрации около 0,5 - 90% от веса соответствующей композиции, т.е. в количестве, достаточном для обеспечения указанной ниже дозировки.
Препараты получают, например, путем смешивания активного вещества с растворителями и/или носителями, в случае необходимости при использовании эмульгаторов и/или диспергаторов, причем, например, в случае использования воды в качестве разбавителя, органические растворители можно использовать в качестве вспомогательных растворителей.
Аппликацию осуществляют обычным образом, предпочтительно орально или парентерально, в частности чрезязычно или внутривенно.
В случае парентерального применения можно использовать растворы активного вещества с применением пригодных жидких носителей.
Для достижения эффективных результатов при внутривенной аппликации целесообразно использовать активное вещество в количестве около 0,001 - 1 мг/кг, предпочтительно около 0,01- 0,5 мг/кг веса тела, а при оральной аппликации дозировка составляет около 0,01 - 20 мг/кг, предпочтительно 0,1 - 0 мг/кг веса тела.
Но в случае необходимости может быть целесообразным применение активного вещества и в других количествах, а именно в зависимости от веса тела или вида аппликации, от индивидуального поведения к лекарству, вида препарата, момента или промежутка, когда осуществляют его аппликацию. Так, например, в некоторых случаях может быть достаточным использование активного вещества в количестве, меньшем указанного минимального количества, в то время как в других случаях активное вещество следует использовать в количестве, большем указанного максимального количества. В случае аппликации большего количества рекомендуется распределять его на несколькие дневные дозы.
Нижеследующие примеры поясняют получение исходных соединений.
Пример 1. Транс-6-(4-толил)-циклогекс-3-ен-1-карбоновая кислота
рацемат
Известным способом (см. Eur.J. Med. Chem. ll, 493 (1976)). 275 г (1,695 моль) 3-E-(4-толил) акриловой кислоты подвергают взаимодействию с 580 мл 1,3-бутадиена (количество определено в конденсированном виде) в 480 мл толуола с добавлением 3 г гидрохинона в течение 22 часов примерно при 200oC и 20 бар. Смесь разбавляют толуолом и экстрагируют 0,5 м. водной натриевой щелочью. Затем подкисляют водные фазы 1 м. соляной кислотой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные растворы сушат над сульфатом натрия, упаривают и опять растворяют в толуоле. После кипячения в течение 15 минут в присутствии 5 г активного угля фильтруют в горячем состоянии и упаривают растворитель до приблизительно 120 - 160 мл; при 0 - 4oC выкристаллизовывается 124 г (573 моль) продукта. Фильтрат еще немного сгущают и опять охлаждают для дополнительной кристаллизации. При повторении этой операции выпадает в общей сложности еще 42 г (194 ммоль) продукта.
Известным способом (см. Eur.J. Med. Chem. ll, 493 (1976)). 275 г (1,695 моль) 3-E-(4-толил) акриловой кислоты подвергают взаимодействию с 580 мл 1,3-бутадиена (количество определено в конденсированном виде) в 480 мл толуола с добавлением 3 г гидрохинона в течение 22 часов примерно при 200oC и 20 бар. Смесь разбавляют толуолом и экстрагируют 0,5 м. водной натриевой щелочью. Затем подкисляют водные фазы 1 м. соляной кислотой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные растворы сушат над сульфатом натрия, упаривают и опять растворяют в толуоле. После кипячения в течение 15 минут в присутствии 5 г активного угля фильтруют в горячем состоянии и упаривают растворитель до приблизительно 120 - 160 мл; при 0 - 4oC выкристаллизовывается 124 г (573 моль) продукта. Фильтрат еще немного сгущают и опять охлаждают для дополнительной кристаллизации. При повторении этой операции выпадает в общей сложности еще 42 г (194 ммоль) продукта.
Rf= 0,39 (смесь дихлорметана и метанола в соотношении 10:1).
Пример II. Транс-2-(4-толил)-циклогексан-1-кароновая кислота
рацемат
155 г (717 ммоль) соединения по примеру I растворяют в 1 л метанола и обрабатывают водородом на 10 г палладия (10% на животном угле) при температуре 20oC и давлении 1 бар. Спустя 16 часов отфильтровывают катализатор и упаривают растворитель в вакууме.
155 г (717 ммоль) соединения по примеру I растворяют в 1 л метанола и обрабатывают водородом на 10 г палладия (10% на животном угле) при температуре 20oC и давлении 1 бар. Спустя 16 часов отфильтровывают катализатор и упаривают растворитель в вакууме.
Выход: 153 г (701 ммоль).
Rf = 0,38 (смесь дихлорметана и метанола в соотношении 10:1).
Пример III. Трет.бутиловый эфир транс-2-(4-толил)-циклогексан-1-карбоновой кислоты
рацемат
Способ А. 45,8 г (184 ммоль) соединения по примеру II растворяют в 600 мл толуола и подвергают взаимодействию с 49,5 мл (387 ммоль) оксалилхлорида при кипячении с обратным холодильником. Спустя 2 часа отгоняют растворитель вместе с избытком реагента, для чего сырой хлорангидрид карбоновой кислоты при необходимости должен повторно смешиваться с толуолом, после чего еще раз отгоняют. Полученный таким образом продукт растворяют в 500 мл тетрагидрофурана, перемешивают с 24,8 г (221 ммоль) трет.бутилата калия при 0oC и продолжают перемешивать 20 часов при 20oC. Затем прибавляют воду и диэтиловый эфир и несколько раз экстрагируют. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, упаривают и остаток очищают хроматографией на силикагеле марки 60 (продукт фирмы Мекр, DE, элюент: смесь петролейного эфира и этилацетата в соотношении 20:1).
Способ А. 45,8 г (184 ммоль) соединения по примеру II растворяют в 600 мл толуола и подвергают взаимодействию с 49,5 мл (387 ммоль) оксалилхлорида при кипячении с обратным холодильником. Спустя 2 часа отгоняют растворитель вместе с избытком реагента, для чего сырой хлорангидрид карбоновой кислоты при необходимости должен повторно смешиваться с толуолом, после чего еще раз отгоняют. Полученный таким образом продукт растворяют в 500 мл тетрагидрофурана, перемешивают с 24,8 г (221 ммоль) трет.бутилата калия при 0oC и продолжают перемешивать 20 часов при 20oC. Затем прибавляют воду и диэтиловый эфир и несколько раз экстрагируют. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, упаривают и остаток очищают хроматографией на силикагеле марки 60 (продукт фирмы Мекр, DE, элюент: смесь петролейного эфира и этилацетата в соотношении 20:1).
Выход: 39,6 г (130 ммоль).
Rf = 0,47 (смесь петролейного эфира и этилацетата в соотношении 10:1).
Способ Б. 20,0 г (91,6 ммоль) соединения по примеру II в 7 мл концентрированной серной кислоты суспендируют в 100 мл диэтилового эфира и смешивают при -30oC с 80 мл (713 ммоль) изобутена в автоклаве. Смесь нагревают в автоклаве до 20oC и реакцию осуществляют в течение 20 часов. Затем охлаждают опять до -30oC, открывают автоклав и при перемешивании реакционную смесь подают в смесь 300 мл 3 м. натриевой щелочи и 400 мл диэтилового эфира при 20oC. Водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром, органический раствор сушат над сульфатом натрия и упаривают.
Выход: 23,3 г (84,9 ммоль).
Пример IV. Трет.бутиловый эфир транс-2-(4-бромметилфенил)-циклогексан-1-карбоновой кислоты
рацемат
11,70 г (42,6 ммоль) соединения по примеру III подвергают взаимодействию с 7,59 г (42,6 ммоль) N-бромсукцинимида и 1,4 г азобисизобутиронитрила при кипячении с обратным холодильником в 100 мл тетрахлорметана. Спустя 4 часа смесь охлаждают, отфильтровывают выпавший сукцинимид и упаривают фильтрат.
11,70 г (42,6 ммоль) соединения по примеру III подвергают взаимодействию с 7,59 г (42,6 ммоль) N-бромсукцинимида и 1,4 г азобисизобутиронитрила при кипячении с обратным холодильником в 100 мл тетрахлорметана. Спустя 4 часа смесь охлаждают, отфильтровывают выпавший сукцинимид и упаривают фильтрат.
Выход: 14,2 г (40,2 ммоль).
Rf=0,48 (смесь петролейного эфира и этилацетата в соотношении 10:1).
Пример V. 4,6-диметил-2-гидразино-пиридин
37,0 г (260 ммоль) 2-хлор-4,6-диметил-пиридина (патент США N 3632807) и 67 мл гидрата гидразина в 200 мл диэтиленгликоля кипятят с обратным холодильником в течение 15 часов. После охлаждения до комнатной температуры экстрагируют водой и смесью диэтилового эфира и дихлорметана, органические фазы сушат на сульфатом натрия и упаривают. Сырой продукт можно подавать на дальнейшую переработку без предварительной очистки.
37,0 г (260 ммоль) 2-хлор-4,6-диметил-пиридина (патент США N 3632807) и 67 мл гидрата гидразина в 200 мл диэтиленгликоля кипятят с обратным холодильником в течение 15 часов. После охлаждения до комнатной температуры экстрагируют водой и смесью диэтилового эфира и дихлорметана, органические фазы сушат на сульфатом натрия и упаривают. Сырой продукт можно подавать на дальнейшую переработку без предварительной очистки.
Rf=0,18 (смесь дихлорметана и метанола в соотношении 10:1).
Пример VI. 2,4-диметил-5,6,7,8-тетрагидро- α - карболин
1,08 г (7,7 ммоль) соединения примера V перемешивают с 0,86 мл (8,3 ммоль) циклогексанона при температуре 20oC. Полученный через час сырой гидразон без дополнительной очистки кипятят с обратным холодильником в 30 мл диэтиленгликоля в течение 20 часов. При охлаждении до - 10oC выпадает осадок, который отсасывают и промывают небольшим количеством охлажденного метанола. После высушивания вещества в высоком вакууме над пятиокисью фосфора получают 0,32 г (1,6 ммоль) продукта.
1,08 г (7,7 ммоль) соединения примера V перемешивают с 0,86 мл (8,3 ммоль) циклогексанона при температуре 20oC. Полученный через час сырой гидразон без дополнительной очистки кипятят с обратным холодильником в 30 мл диэтиленгликоля в течение 20 часов. При охлаждении до - 10oC выпадает осадок, который отсасывают и промывают небольшим количеством охлажденного метанола. После высушивания вещества в высоком вакууме над пятиокисью фосфора получают 0,32 г (1,6 ммоль) продукта.
Rf = 0,41 (смесь петролейного эфира и этилацетата в соотношении 1:1).
Аналогично примеру VI получают следующие соединения:
Пример VII
Rf=0,31 (смесь петролейного эфира и этилацетата в соотношении 1:1).
Пример VII
Rf=0,31 (смесь петролейного эфира и этилацетата в соотношении 1:1).
Пример VIII
Rf=0,35 (смесь петролейного эфира и этилацетата в соотношении 1:1).
Rf=0,35 (смесь петролейного эфира и этилацетата в соотношении 1:1).
Пример IX. Транс-2-(4-толил)-циклогексан-1-карбонитрил
рацемат
100,0 г (458,0 ммоль) соединения по примеру II в 1 л дихлорметана подвергают взаимодействию с 84,3 г (595,5 г) хлорсульфонилизоцианата в 100 мл дихлорметана при кипячении в течение часа. Затем к охлаждающейся реакционной смеси прикапывают 72 мл (938,9 ммоль) N,N-диметилформамида и перемешивают 18 часов. Выливают на 350 г льда, после таяния льда разделяют фазы и экстрагируют дихлорметаном. Высушенные карбонатом калия органические фазы упаривают и остаток перегоняют. Получают 57,8 г (290,2 ммоль) продукта.
100,0 г (458,0 ммоль) соединения по примеру II в 1 л дихлорметана подвергают взаимодействию с 84,3 г (595,5 г) хлорсульфонилизоцианата в 100 мл дихлорметана при кипячении в течение часа. Затем к охлаждающейся реакционной смеси прикапывают 72 мл (938,9 ммоль) N,N-диметилформамида и перемешивают 18 часов. Выливают на 350 г льда, после таяния льда разделяют фазы и экстрагируют дихлорметаном. Высушенные карбонатом калия органические фазы упаривают и остаток перегоняют. Получают 57,8 г (290,2 ммоль) продукта.
Т. кип.: 122 - 131oC (0,2 мбар).
Rf=0,81 (дихлорметан).
Пример X. 5-[Транс-2-(4-толил)-циклогекс-1-ил]-тетразол
рацемат
15,34 г (69,6 ммоль) соединения по примеру IX в 230 мл безводного N,N-диметилформамида подвергают взаимодействию с 22,6 г (348 ммоль) азида натрия и 47,9 г (348 ммоль) хлорида триэтиламмония при кипячении в атмосфере азота; спустя 20 часов выливают после охлаждения в диэтиловый эфир и 1 м. серную кислоту и экстрагируют затем 10%-ной натриевой щелочью. Водную фазу при 0oC доводят до pH 1,5 с помощью 1 м. соляной кислоты и отфильтровывают выпавший осадок, промывают водой и сушат в глубоком вакууме над пятиокисью фосфора и гидроокисью натрия.
15,34 г (69,6 ммоль) соединения по примеру IX в 230 мл безводного N,N-диметилформамида подвергают взаимодействию с 22,6 г (348 ммоль) азида натрия и 47,9 г (348 ммоль) хлорида триэтиламмония при кипячении в атмосфере азота; спустя 20 часов выливают после охлаждения в диэтиловый эфир и 1 м. серную кислоту и экстрагируют затем 10%-ной натриевой щелочью. Водную фазу при 0oC доводят до pH 1,5 с помощью 1 м. соляной кислоты и отфильтровывают выпавший осадок, промывают водой и сушат в глубоком вакууме над пятиокисью фосфора и гидроокисью натрия.
Выход: 11,2 г (46,2 ммоль).
Rf=0,23 (смесь дихлорметана и метанола в соотношении 20:1).
Пример XI. 5-[Транс-2-(4-толил)-циклогекс-1-ил]-2-трифенилметил-тетразол
рацемат
11,0 г (45,7 ммоль) соединения по примеру Х подвергают взаимодействию с 13,4 г (48,2 ммоль) трифенилметилхлорида и 7,57 мл (54,6 ммоль) триэтиламина при 0oC в 170 мл дихлорметана. Перемешивают около 20 часов, при этом смесь нагревается до комнатной температуры. Экстрагируют диэтиловым эфиром и водной лимонной кислотой. Органические фазы сушат над сульфатом натрия и упаривают.
11,0 г (45,7 ммоль) соединения по примеру Х подвергают взаимодействию с 13,4 г (48,2 ммоль) трифенилметилхлорида и 7,57 мл (54,6 ммоль) триэтиламина при 0oC в 170 мл дихлорметана. Перемешивают около 20 часов, при этом смесь нагревается до комнатной температуры. Экстрагируют диэтиловым эфиром и водной лимонной кислотой. Органические фазы сушат над сульфатом натрия и упаривают.
Выход: 22,1 г (45,5 ммоль).
Rf=0,67 (смесь петролейного эфира и этилацетата в соотношении 5:1).
Пример XII. 5-[Транс-2-(4-бромметилфенил)-циклогекс-1-ил]-2-трифенилметил-тетразол
рацемат
22,1 г (45,5 ммоль) соединения по примеру XI в 300 мл тетрахлорметана подвергают взаимодействию с 8,1 г (45,5 ммоль) N-бромсукцинимида и 0,3 г азобисизобутиронитрила при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов. Затем охлаждают до комнатной температуры и потом до 0oC и отфильтровывают осадок. Фильтрат упаривают и получают сырой продукт (26,2 г), который без дальнейшей очистки подвергают дальнейшей переработке.
22,1 г (45,5 ммоль) соединения по примеру XI в 300 мл тетрахлорметана подвергают взаимодействию с 8,1 г (45,5 ммоль) N-бромсукцинимида и 0,3 г азобисизобутиронитрила при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов. Затем охлаждают до комнатной температуры и потом до 0oC и отфильтровывают осадок. Фильтрат упаривают и получают сырой продукт (26,2 г), который без дальнейшей очистки подвергают дальнейшей переработке.
Rf=0,47 (смесь петролейного эфира и этилацетата в соотношении 10:1).
Нижеследующие примеры поясняют получение целевых продуктов формулы I.
Для определения значений Rf применяют следующие растворители:
А = смесь петролейного эфира и этилацетата в соотношении 1:1.
А = смесь петролейного эфира и этилацетата в соотношении 1:1.
Б = смесь дихлорметана и метанола в соотношении 50:1.
В = смесь петролейного эфира и этилацетата в соотношении 5:1.
Г = дихлорметан.
Д = смесь петролейного эфира и дихлорметана в соотношении 3:1.
Е = смесь дихлорметана и метанола в соотношении 20:1.
Ж = смесь дихлорметана и метанола в соотношении 10:1.
З = смесь дихлорметана и этилацетата в соотношении 1:1.
И = смесь дихлорметана и этилацетата в соотношении 2:1.
Й = смесь дихлорметана, метанола и конц. водного аммиака в соотношении 200:20:1.
К = смесь петролейного эфира и этилацетата в соотношении 4:1.
Л = смесь дихлорметана и этилацетата в соотношении 10:1.
М = смесь петролейного эфира и этилацетата в соотношении 10:1.
Н = смесь дихлорметана и метанола в соотношении 7:1.
Пример 1. Сложный трет.бутиловый эфир транс-2-{4-[2,4-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-α-карболин-9-ил-метил]фенил}-циклогексан-1-карбоновой кислоты
рацемат
1,98 г (9,9 ммоль) соединения примера VI в 70 мл безводного диметилформамида подвергают взаимодействию с 298 мг (9,9 моль) гидрида натрия (80%-го, стабилизированного парафином) при температуре 0oC. После окончания выделения водорода перемешивают с 3,5 г (9,9 ммоль) соединения примера IV в течение 20 часов при 25oC. После добавления воды экстрагируют несколько раз диэтиловым эфиром, объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, упаривают и остаток очищают хроматографией на силикагеле марки 60 (фирмы Мерк, DE, элюент: смесь петролейного эфира и этилацетата в соотношении 20:1 до 10:1).
1,98 г (9,9 ммоль) соединения примера VI в 70 мл безводного диметилформамида подвергают взаимодействию с 298 мг (9,9 моль) гидрида натрия (80%-го, стабилизированного парафином) при температуре 0oC. После окончания выделения водорода перемешивают с 3,5 г (9,9 ммоль) соединения примера IV в течение 20 часов при 25oC. После добавления воды экстрагируют несколько раз диэтиловым эфиром, объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, упаривают и остаток очищают хроматографией на силикагеле марки 60 (фирмы Мерк, DE, элюент: смесь петролейного эфира и этилацетата в соотношении 20:1 до 10:1).
Выход: 2,31 г (4,9 ммоль).
Rf=0,49 (смесь петролейного эфира и этилацетата в соотношении 10:1).
Аналогично примеру 1 получают сведенные в табл. 2 соединения:
Пример14.Транс-2-{4-[2,4-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-α-карболин-9-ил-метил]фенил}-циклогексан-1-карбоновая кислота
рацемат
1,50 г (3,2 ммоль) соединения примера 14 в 10 мл диоксана подвергают взаимодействию с 3 мл 37%-ной соляной кислоты при температуре 20oC. Через 3 часа добавляют диэтиловый эфир и воду и раствором карбоната натрия доводят до pH= 8. Выпавший осадок отсасывают, промывают водой и диэтиловым эфиром и после высушивания в высоком вакууме очищают хроматографией на силикагеле марки 60 (фирмы Мерк, DE, элюент: смесь дихлорметана и метанола в соотношении 50:1).
Пример14.Транс-2-{4-[2,4-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-α-карболин-9-ил-метил]фенил}-циклогексан-1-карбоновая кислота
1,50 г (3,2 ммоль) соединения примера 14 в 10 мл диоксана подвергают взаимодействию с 3 мл 37%-ной соляной кислоты при температуре 20oC. Через 3 часа добавляют диэтиловый эфир и воду и раствором карбоната натрия доводят до pH= 8. Выпавший осадок отсасывают, промывают водой и диэтиловым эфиром и после высушивания в высоком вакууме очищают хроматографией на силикагеле марки 60 (фирмы Мерк, DE, элюент: смесь дихлорметана и метанола в соотношении 50:1).
Выход: 0,44 г (1,1 ммоль).
Rf=0,63 (смесь дихлорметана и метанола в соотношении 10:1).
Аналогично примеру 14 получают приведенные в табл. 3 соединения:
Пример 26. N[4-толилсульфонил] амид транс-2-{4-[2,4-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-α-карболин-9-ил-метил]фенил}-циклогексан-1-карбоновой кислоты
рацемат
427 мг (1,03 ммоль) соединения примера 14 в 20 мл безводного тетрагидрофурана подвергают взаимодействию с 622 мкл (4,51 ммоль) триэтиламина и 87,2 мкл (1,13 ммоль) мезилхлорида при температуре - 20oC. Через 2 часа добавляют 500 мг (4,1 ммоль) 4-(N,N-диметиламино)пиридина и 211 мг (1,23 ммоль) амида 4-толуолсульфокислоты и перемешивают еще 18 часов при нагревании до 20oC. Смесь выливают в воду и несколько раз экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, сгущают и очищают хроматографией на силикагеле марки 60 (фирмы Мерк, DE, элюент: смесь петролейного эфира и этилацетата в соотношении 2:1 до 1:1).
Пример 26. N[4-толилсульфонил] амид транс-2-{4-[2,4-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-α-карболин-9-ил-метил]фенил}-циклогексан-1-карбоновой кислоты
427 мг (1,03 ммоль) соединения примера 14 в 20 мл безводного тетрагидрофурана подвергают взаимодействию с 622 мкл (4,51 ммоль) триэтиламина и 87,2 мкл (1,13 ммоль) мезилхлорида при температуре - 20oC. Через 2 часа добавляют 500 мг (4,1 ммоль) 4-(N,N-диметиламино)пиридина и 211 мг (1,23 ммоль) амида 4-толуолсульфокислоты и перемешивают еще 18 часов при нагревании до 20oC. Смесь выливают в воду и несколько раз экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, сгущают и очищают хроматографией на силикагеле марки 60 (фирмы Мерк, DE, элюент: смесь петролейного эфира и этилацетата в соотношении 2:1 до 1:1).
Выход: 0,38 г (0,69 ммоль).
Rf=0,46 (смесь дихлорметана и метанола в соотношении 10:1).
Примеры 27 и 28. N((S)-фенилглицинол)амид транс-2-{4-[2,4-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-α-карболин-9-ил-метил] фенил} -циклогексан-1-карбоновой кислоты
*транс
427 мг (1,03 ммоль) соединения примера 14 в 20 мл безводного тетрагидрофурана подвергают взаимодействию с 288 мкл (2,10 ммоль) триэтиламина и 87 мкл (1,13 ммоль) мезилхлорида при температуре - 30oC. Через 30 минут добавляют 169 мг (1,23 ммоль) (S)-фенилглицинола и 126 мг (1,03 ммоль) 4-(N,N-диметиламино)пиридина в 15 мл безводного тетрагидрофурана и перемешивают еще 20 часов при нагревании до 20oC. Добавляют воду и несколько раз экстрагируют диэтиловым эфиром. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и упаривают. Затем сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле марки 60 (фирмы Мерк, DE, элюент: смесь петролейного эфира и этилацетата в соотношении 2:1 до 1:1).
427 мг (1,03 ммоль) соединения примера 14 в 20 мл безводного тетрагидрофурана подвергают взаимодействию с 288 мкл (2,10 ммоль) триэтиламина и 87 мкл (1,13 ммоль) мезилхлорида при температуре - 30oC. Через 30 минут добавляют 169 мг (1,23 ммоль) (S)-фенилглицинола и 126 мг (1,03 ммоль) 4-(N,N-диметиламино)пиридина в 15 мл безводного тетрагидрофурана и перемешивают еще 20 часов при нагревании до 20oC. Добавляют воду и несколько раз экстрагируют диэтиловым эфиром. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и упаривают. Затем сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле марки 60 (фирмы Мерк, DE, элюент: смесь петролейного эфира и этилацетата в соотношении 2:1 до 1:1).
Выходы:
110 мг (0,21 ммоль) диастереомера А (пример 27); Rf=0,29 (А).
110 мг (0,21 ммоль) диастереомера А (пример 27); Rf=0,29 (А).
40 мг (0,07 ммоль) диастереомера Б (пример 28); Rf= 0,15(А).
Аналогично примерам 27 и 28 получают приведенные в табл. 4 соединения:
Пример 54. 5-[транс-2-{4-[2,4-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-α- карболин-9-ил-метил]фенил}-циклогекс-1-ил]тетразол
рацемат
0,12 г (0,2 ммоль) соединения примера 8 в 3 мл тетрагидрофурана подвергают взаимодействию с 0,5 мл воды и 0,5 мл трифторуксусной кислоты в течение 2 часов при 20oC. Потом добавляют диэтиловый эфир, экстрагируют водным натровым щелоком (pH 13,5) и водную фазу с применением 1 м. соляной кислоты доводят до pH 3-4. Выпавший осадок отсасывают, промывают водой и сушат в высоком вакууме над пятиокисью фосфора и гидроокисью натрия.
Пример 54. 5-[транс-2-{4-[2,4-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-α- карболин-9-ил-метил]фенил}-циклогекс-1-ил]тетразол
0,12 г (0,2 ммоль) соединения примера 8 в 3 мл тетрагидрофурана подвергают взаимодействию с 0,5 мл воды и 0,5 мл трифторуксусной кислоты в течение 2 часов при 20oC. Потом добавляют диэтиловый эфир, экстрагируют водным натровым щелоком (pH 13,5) и водную фазу с применением 1 м. соляной кислоты доводят до pH 3-4. Выпавший осадок отсасывают, промывают водой и сушат в высоком вакууме над пятиокисью фосфора и гидроокисью натрия.
Выход: 0,05 г (0,1 ммоль).
Rf= 0,38 (смесь дихлорметана и метанола в соотношении 20:1).
Claims (4)
1. Производные замещенной гетероциклом фенил-циклогексан-карбоновой кислоты общей формулы I
где A и B вместе образуют радикал формулы
D и E вместе образуют радикал формулы
где R1, R2 и R3 одинаковы или различны и означают водород, галоген, неразветвленный на разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода;
L - водород, галоген, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода;
T - радикал формулы
-CO2R4 -CO-NR5SO2R6
где R4 - водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода;
R5 и R7 - одинаковы или различны и означают водород или неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода;
R6 - фенил, незамещенный или замещенный неразветвленным алкилом с 1 - 6 атомами углерода;
R8 - арил с 6 - 10 атомами углерода, незамещенный или замещенный одно- или двухкратно одинаковыми или различными заместителями из числа неразветвленного или разветвленного алкила с 1 - 6 атомами углерода;
R9 - группа формулы -CH2-OH, -CO2R10, -CO-NR11R12, где R10, R11 и R12 означают водород или неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода,
или T означает тетразолил, незамещенный или замещенный трифенилметилом или неразветвленным или разветвленным алкилом с 1 - 4 атомами углерода,
смесь из изомеров или отдельные изомеры и их соли.
где A и B вместе образуют радикал формулы
D и E вместе образуют радикал формулы
где R1, R2 и R3 одинаковы или различны и означают водород, галоген, неразветвленный на разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода;
L - водород, галоген, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода;
T - радикал формулы
-CO2R4 -CO-NR5SO2R6
где R4 - водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода;
R5 и R7 - одинаковы или различны и означают водород или неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода;
R6 - фенил, незамещенный или замещенный неразветвленным алкилом с 1 - 6 атомами углерода;
R8 - арил с 6 - 10 атомами углерода, незамещенный или замещенный одно- или двухкратно одинаковыми или различными заместителями из числа неразветвленного или разветвленного алкила с 1 - 6 атомами углерода;
R9 - группа формулы -CH2-OH, -CO2R10, -CO-NR11R12, где R10, R11 и R12 означают водород или неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода,
или T означает тетразолил, незамещенный или замещенный трифенилметилом или неразветвленным или разветвленным алкилом с 1 - 4 атомами углерода,
смесь из изомеров или отдельные изомеры и их соли.
2. Производные замещенной гетероциклом фенил-циклогексан-карбоновой кислоты формулы I по п.1, где A и B вместе означают радикал формулы
D и E вместе означают радикал формулы
где R1, R2 и R3 одинаковы или различны и означают водород, фтор, хлор, бром, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода;
L - водород, фтор, хлор, бром, или неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода;
T - радикал формулы
-CO2R4 -CONR5SO2R6
где R4 - водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода;
R5 и R7 - одинаковы или различны и означают водород или неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода;
R6 - фенил, незамещенный или замещенный неразветвленным алкилом с 1 - 4 атомами углерода;
R8 - фенил, незамещенный или замещенный неразветвленным или разветвленным алкилом с 1 - 4 атомами углерода;
R9 - группа формулы CH2-OH, -CO2R10, -CO-NR11R12, где R10, R11 и R12 означают водород или неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода,
или T означает тетразолил, незамещенный или замещенный метилом или трифенилметилом,
смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли.
D и E вместе означают радикал формулы
где R1, R2 и R3 одинаковы или различны и означают водород, фтор, хлор, бром, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода;
L - водород, фтор, хлор, бром, или неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода;
T - радикал формулы
-CO2R4 -CONR5SO2R6
где R4 - водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода;
R5 и R7 - одинаковы или различны и означают водород или неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода;
R6 - фенил, незамещенный или замещенный неразветвленным алкилом с 1 - 4 атомами углерода;
R8 - фенил, незамещенный или замещенный неразветвленным или разветвленным алкилом с 1 - 4 атомами углерода;
R9 - группа формулы CH2-OH, -CO2R10, -CO-NR11R12, где R10, R11 и R12 означают водород или неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода,
или T означает тетразолил, незамещенный или замещенный метилом или трифенилметилом,
смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли.
3. Производные замещенной гетероциклом фенил-циклогексан-карбоновой кислоты формулы I по п.1, где A и B вместе образуют радикал формулы
D и E вместе образуют радикал формулы
где R1, R2 и R3 одинаковы или различны и означают водород, фтор, хлор, бром, метил;
L - водород, фтор, хлор, бром, метил;
T - радикал формулы
CO2R4 -CONR5SO2R6
где R4 - водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода;
R5 и R7 - одинаковы или различны и означают водород или метил;
R6 - фенил;
R8 - фенил, незамещенный или замещенный неразветвленным или разветвленным алкилом с 1 - 3 атомами углерода;
R9 - группа формулы CH2-OH, -CO2R10, -CO-NR11R12, где R10, R11 и R12 означают водород или неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода,
или T означает тетразолил, незамещенный или замещенный метилом или трифенилметилом,
смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли.
D и E вместе образуют радикал формулы
где R1, R2 и R3 одинаковы или различны и означают водород, фтор, хлор, бром, метил;
L - водород, фтор, хлор, бром, метил;
T - радикал формулы
CO2R4 -CONR5SO2R6
где R4 - водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода;
R5 и R7 - одинаковы или различны и означают водород или метил;
R6 - фенил;
R8 - фенил, незамещенный или замещенный неразветвленным или разветвленным алкилом с 1 - 3 атомами углерода;
R9 - группа формулы CH2-OH, -CO2R10, -CO-NR11R12, где R10, R11 и R12 означают водород или неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода,
или T означает тетразолил, незамещенный или замещенный метилом или трифенилметилом,
смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли.
4. Производные замещенной гетероциклом фенил-циклогексан-карбоновой кислоты формулы I по п.1, где A и B вместе означают радикал формулы
D и E вместе означают радикал формулы
где R1, R2 и R3 одинаковы или различны и означают водород или метил;
L - водород;
T - радикал формулы
CO2R4 -CONR5SO2R6
где R4 - водород или неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода;
R5 и R7 - означают водород;
R6 - n-топил;
R8 - фенил;
R9 - группа формулы -CH2OH,
или T и означает тетразолил, незамещенный или замещенный трифенилметилом,
смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли.
D и E вместе означают радикал формулы
где R1, R2 и R3 одинаковы или различны и означают водород или метил;
L - водород;
T - радикал формулы
CO2R4 -CONR5SO2R6
где R4 - водород или неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода;
R5 и R7 - означают водород;
R6 - n-топил;
R8 - фенил;
R9 - группа формулы -CH2OH,
или T и означает тетразолил, незамещенный или замещенный трифенилметилом,
смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4308788A DE4308788A1 (de) | 1993-03-18 | 1993-03-18 | Hetero-tricyclisch-substituierte Phenyl-cyclohexan-carbonsäurederivate |
| DEP4308788.4 | 1993-03-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU94008857A RU94008857A (ru) | 1995-11-10 |
| RU2125990C1 true RU2125990C1 (ru) | 1999-02-10 |
Family
ID=6483216
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU94008857A RU2125990C1 (ru) | 1993-03-18 | 1994-03-17 | Производные замещенной гетероциклом фенил-циклогексан-карбоновой кислоты, смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5478836A (ru) |
| EP (1) | EP0617035B1 (ru) |
| JP (1) | JPH07165710A (ru) |
| CN (1) | CN1097756A (ru) |
| AT (1) | ATE160146T1 (ru) |
| AU (1) | AU670487B2 (ru) |
| CA (1) | CA2119095A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ62494A3 (ru) |
| DE (2) | DE4308788A1 (ru) |
| DK (1) | DK0617035T3 (ru) |
| ES (1) | ES2109530T3 (ru) |
| FI (1) | FI941230A (ru) |
| GR (1) | GR3025817T3 (ru) |
| HU (1) | HU216829B (ru) |
| IL (1) | IL108997A (ru) |
| NO (1) | NO301826B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ260096A (ru) |
| PL (1) | PL175560B1 (ru) |
| RU (1) | RU2125990C1 (ru) |
| SI (1) | SI0617035T1 (ru) |
| SK (1) | SK32194A3 (ru) |
| TW (1) | TW241264B (ru) |
| ZA (1) | ZA941878B (ru) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2140722A1 (en) * | 1994-01-24 | 1995-07-25 | Joseph A. Jakubowski | Beta-carboline thromboxane synthase inhibitors |
| US5550118A (en) * | 1994-01-31 | 1996-08-27 | Eli Lilly And Company | Polyhydronorharman synthase inhibitors |
| DE4435477A1 (de) | 1994-10-04 | 1996-04-11 | Bayer Ag | Cycloalkano-indol- und -azaindol-derivate |
| HRP960015B1 (en) * | 1995-02-01 | 2000-12-31 | Bayer Ag | Substituted indole derivatives |
| DE19525028A1 (de) * | 1995-07-10 | 1997-01-16 | Bayer Ag | Amide und Sulfonamide von heterocyclisch substituierten Benzylaminen |
| CA2284732C (en) * | 1997-04-07 | 2008-06-17 | Georgetown University | Analogs of cocaine |
| US6221875B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-04-24 | Neurogen Corporation | Substituted 9H-pyridino [2,3-B]indole and 9H-pyrimidino [4,5-B]indole derivatives: selective neuropeptide Y receptor ligands |
| KR20040094866A (ko) * | 2002-03-25 | 2004-11-10 | 이데미쓰 고산 가부시키가이샤 | 유기 전자발광 소자용 재료 및 이를 이용한 유기 전자발광소자 |
| EP2318352B1 (en) * | 2008-07-16 | 2012-12-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclohexenyl compounds as modulators of chemokine receptor activity |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH501623A (de) * | 1967-12-18 | 1971-01-15 | Ruetgerswerke Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Chlorpyridin und seinen Derivaten |
| US4719211A (en) * | 1984-05-01 | 1988-01-12 | American Home Products Corporation | 2,3,4,9-tetrahydro-2-heteroarylalkyl-1H-pyrido(3,4-B)indoles having antihypertensive properties |
| DE3535927A1 (de) * | 1985-10-04 | 1987-04-09 | Schering Ag | 3-vinyl- und 3-ethinyl-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3535928A1 (de) * | 1985-10-04 | 1987-04-09 | Schering Ag | Tetrahydro-(beta)-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| GB8600651D0 (en) * | 1986-01-11 | 1986-02-19 | Beecham Group Plc | Compounds |
| CA1334092C (en) * | 1986-07-11 | 1995-01-24 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
| CA1338238C (en) * | 1988-01-07 | 1996-04-09 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids |
| IE64514B1 (en) * | 1989-05-23 | 1995-08-09 | Zeneca Ltd | Azaindenes |
| GB8911854D0 (en) * | 1989-05-23 | 1989-07-12 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| US5164407A (en) * | 1989-07-03 | 1992-11-17 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazo-fused 5-membered ring heterocycles and their use as angiotensin ii antagonsists |
| US5124335A (en) * | 1991-01-30 | 1992-06-23 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyrollo-fused 6 membered heterocycles as angiotensin ii antagonists |
| FR2672598A1 (fr) * | 1991-02-11 | 1992-08-14 | Adir | Nouveaux inhibiteurs de n-myristoyltransferase, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| GB9109246D0 (en) * | 1991-04-30 | 1991-06-19 | Ici Plc | Nitrogen derivatives |
| DE4118741A1 (de) * | 1991-06-05 | 1992-12-10 | Schering Ag | Neue hetaryloxy-(beta)-carboline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln |
| US5212195A (en) * | 1992-05-13 | 1993-05-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Substituted indole antagonists derivatives which are angiotensin II |
| TW281667B (ru) * | 1994-02-03 | 1996-07-21 | Synthelabo |
-
1993
- 1993-03-18 DE DE4308788A patent/DE4308788A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-03-07 DE DE59404557T patent/DE59404557D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-07 SI SI9430094T patent/SI0617035T1/xx unknown
- 1994-03-07 EP EP94103448A patent/EP0617035B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-07 ES ES94103448T patent/ES2109530T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-07 AT AT94103448T patent/ATE160146T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-03-07 DK DK94103448T patent/DK0617035T3/da active
- 1994-03-11 US US08/212,609 patent/US5478836A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-14 JP JP6068993A patent/JPH07165710A/ja active Pending
- 1994-03-15 NZ NZ260096A patent/NZ260096A/en unknown
- 1994-03-15 CA CA002119095A patent/CA2119095A1/en not_active Abandoned
- 1994-03-16 PL PL94302644A patent/PL175560B1/pl unknown
- 1994-03-16 FI FI941230A patent/FI941230A/fi unknown
- 1994-03-16 IL IL108997A patent/IL108997A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-03-17 SK SK321-94A patent/SK32194A3/sk unknown
- 1994-03-17 RU RU94008857A patent/RU2125990C1/ru active
- 1994-03-17 HU HU9400784A patent/HU216829B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-03-17 NO NO940966A patent/NO301826B1/no unknown
- 1994-03-17 ZA ZA941878A patent/ZA941878B/xx unknown
- 1994-03-17 AU AU57885/94A patent/AU670487B2/en not_active Ceased
- 1994-03-17 CZ CZ94624A patent/CZ62494A3/cs unknown
- 1994-03-18 CN CN94102927A patent/CN1097756A/zh active Pending
- 1994-03-18 TW TW083172345A patent/TW241264B/zh active
-
1995
- 1995-09-08 US US08/525,933 patent/US5708003A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-07-08 US US08/889,683 patent/US5834481A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-30 GR GR970403467T patent/GR3025817T3/el unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, ч.1, 1972, с.148, 149, 284 - 293. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE4308788A1 (de) | 1994-09-22 |
| NO301826B1 (no) | 1997-12-15 |
| US5708003A (en) | 1998-01-13 |
| IL108997A0 (en) | 1994-06-24 |
| FI941230A0 (fi) | 1994-03-16 |
| ES2109530T3 (es) | 1998-01-16 |
| HU216829B (hu) | 1999-09-28 |
| US5834481A (en) | 1998-11-10 |
| HU9400784D0 (en) | 1994-06-28 |
| CZ62494A3 (en) | 1994-10-19 |
| SK32194A3 (en) | 1994-12-07 |
| US5478836A (en) | 1995-12-26 |
| JPH07165710A (ja) | 1995-06-27 |
| CN1097756A (zh) | 1995-01-25 |
| EP0617035A1 (de) | 1994-09-28 |
| AU5788594A (en) | 1994-09-22 |
| TW241264B (ru) | 1995-02-21 |
| ZA941878B (en) | 1994-10-18 |
| NZ260096A (en) | 1996-02-27 |
| PL175560B1 (pl) | 1999-01-29 |
| CA2119095A1 (en) | 1994-09-19 |
| SI0617035T1 (en) | 1998-02-28 |
| FI941230A (fi) | 1994-09-19 |
| GR3025817T3 (en) | 1998-03-31 |
| AU670487B2 (en) | 1996-07-18 |
| NO940966L (no) | 1994-09-19 |
| HUT67040A (en) | 1995-01-30 |
| NO940966D0 (no) | 1994-03-17 |
| IL108997A (en) | 1997-04-15 |
| DE59404557D1 (de) | 1997-12-18 |
| DK0617035T3 (da) | 1998-07-27 |
| ATE160146T1 (de) | 1997-11-15 |
| EP0617035B1 (de) | 1997-11-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2119480C1 (ru) | Производные замещенной гетероциклом фенил-циклогексан-карбоновой кислоты, смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли | |
| RU2157803C2 (ru) | Производные циклоалкано-индола и азаиндола, смесь их изомеров или отдельные изомеры и их фармацевтически приемлемые соли, производные карбоновой кислоты в качестве исходных соединений и фармацевтическая композиция, ингибирующая высвобождение ассоциированных с аполипопротеином в-100 липопротеинов | |
| JPH05186431A (ja) | Ｎ−置換ヘテロ環誘導体、製法および医薬組成物 | |
| JPH04235149A (ja) | アシル化合物 | |
| ZA200600856B (en) | Nitrooxy derivatives of losartan, valsartan, candesartan, telmisartan, eprosartan and olmesartan as angiotensin-II receptor blockers for the treatment of cardiovascular diseases | |
| CA2027839A1 (en) | Pyrimidines | |
| RU2125990C1 (ru) | Производные замещенной гетероциклом фенил-циклогексан-карбоновой кислоты, смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли | |
| WO2006079610A1 (en) | Nitrooxy sartan derivatives as angiotensin ii receptor blockers for the treatment of cardiovascular and inflammatory diseases | |
| KR0152299B1 (ko) | 시클로헵트이미다졸 유도체, 그의 제조방법 및 이 화합물을 함유하는 치료제 | |
| RU2110514C1 (ru) | Имидазолилзамещенные производные циклогексана или их соли | |
| JPH0649034A (ja) | プロペノイル−イミダゾール誘導体 | |
| JP3116256B2 (ja) | （チオ）ウレア誘導体 | |
| SK66793A3 (en) | Imidazolyl substituted derivatives of phenylpropane and cinnamon acid | |
| EP0594588A1 (en) | Cycloalkyl-substituted glutaramide antihypertensive agents | |
| US5849751A (en) | Amides and sulphonamides of benzylamines having heterocyclic substituents | |
| JPH0662547B2 (ja) | グリシン誘導体 | |
| BE1009376A4 (fr) | Derives du carboxymethylidenecycloheptimidazole, procede de preparation de ces derniers et agents therapeutiques contenant ces composes. | |
| RU2155748C2 (ru) | Производные циклогексадиена, смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли и фармацевтическая композиция с избирательным модулирующим действием на зависимые от кальция калиевые канальцы высокой проводимости | |
| JP3713602B2 (ja) | カルボキシメチリデンシクロヘプトイミダゾ−ル誘導体及びその製造法並びにこれを含有する薬剤 | |
| WO2000014073A1 (fr) | Derives de la benzodiazepinone, procede de preparation et intermediaires de ce procede, application a titre de medicaments et compositions | |
| JPH08198839A (ja) | アリールスルホンアミド誘導体及びその誘導体を含むトロンボキサンａ２ 拮抗剤 | |
| NZ272784A (en) | 2-(substituted phenyl)-1-(alkoxycarbonyl- or triphenylmethyltetrazol-5-yl-)cyclohexane intermediates | |
| JPH06100541A (ja) | ピラゾリノン誘導体 | |
| SK522002A3 (en) | 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidine derivative as a vitronectin inhibitor |