JPH0649034A - プロペノイル−イミダゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 〔式中、Ｒ^１はアルキル、アルケニル又はシクロアルキ
ル、Ｒ^２は水素、ハロゲン又はペルフルオロアルキル、
ｎは０，１，２又は３、Ｒ^３はシクロアルキル、Ｒ^４は
ヒドロキシル、アルコキシなど、Ｒ^５は水素、ハロゲ
ン、ニトロなど、Ｌはシクロアルキル又はフェニル置換
されてもよいアルキル、Ｒ^６はヒドロキシル、アルコキ
シなどを示す〕のプロペノイル−イミダゾール誘導体。
これらの化合物は、適切なイミダゾイルアルデヒドとＣ
Ｈ酸性化合物との反応及び中間体の後続の脱水によって
製造される。 【効果】 上記のプロペノイル−イミダゾール誘導体
は、動脈高血圧症及びアテローム硬化症の処置のための
薬物における活性化合物として用いることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、プロペノイル−イミダゾール誘
導体、それらの製造のための方法、並びに薬物におけ
る、特に血圧降下及び抗アテローム硬化症剤としてのそ
れらの使用に関する。

【０００２】蛋白質分解酵素であるレニンは、生体内で
アンギオテンシノゲンからデカペプチドアンギオテンシ
ンＩを脱離させ、そしてアンギオテンシンIは、今度
は、肺臓、腎臓またはその他の組織中で分解されて血圧
を上げる作用のオクタペプチドアンギオテンシンＩＩを
与えることが知られている。アンギオテンシンＩＩの種
々の効果、例えば、血管収縮、腎臓中のＮａ⁺保留、副
腎中のアルドステロンの放出、及び交感神経系の緊張の
増加は、血圧増加の意味においては相乗的に作用する。

【０００３】更にまた、アンギオテンシンＩＩは、細
胞、例えば心筋細胞及び平滑筋細胞の成長及び複製を促
進する特性を有し、これらは、種々の病気の状態（例え
ば高血圧症、アテローム硬化症及び心不全）における増
加した程度まで成長しそして増殖する。

【０００４】レニンアンギオテンシンシステム（ＲＡ
Ｓ）における介在のための可能な出発点は、レニン活性
の抑制に加えて、アンギオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）
の活性の抑制及びアンギオテンシンＩＩレセプターの封
鎖である。

【０００５】本発明は、一般式（Ｉ）

【０００６】

【化４】

【０００７】〔式中、Ｒ¹は、各々８までの炭素原子を
有する直鎖の若しくは分岐したアルキル若しくはアルケ
ニルを表すか、または３〜８の炭素原子を有するシクロ
アルキルを表し、Ｒ²は、水素、ハロゲン、または５ま
での炭素原子を有するペルフルオロアルキルを表し、ｎ
は、数０、１、２または３を表し、Ｒ³は、３〜７の炭
素原子を有するシクロアルキルを表し、Ｒ⁴は、ヒドロ
キシル、若しくは６までの炭素原子を有する直鎖の若し
くは分岐したアルコキシを表すか、または式

【０００８】

【化５】−ＣＯ−ＮＲ⁷Ｒ⁸ （式中、Ｒ⁷及びＲ⁸は、同一または異なっていて、そし
て水素、６までの炭素原子を有する直鎖の若しくは分岐
したアルキル、またはフェニルを表す）の基を表し、Ｒ
⁵は、水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、トリフ
ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、各々６までの炭
素原子を有する直鎖の若しくは分岐したアルキル、アル
コキシ若しくはアルコキシカルボニル、シアノまたはカ
ルボキシルを表し、Ｌは、３〜７の炭素原子を有するシ
クロアルキルを表すか、または必要に応じてフェニルに
よって置換されている、８までの炭素原子を有する直鎖
の若しくは分岐したアルキルを表し、Ｒ⁶は、ヒドロキ
シル、若しくは６までの炭素原子を有する直鎖の若しく
は分岐したアルコキシを表すか、または式−ＮＲ⁹ＳＯ₂
Ｒ¹⁰若しくは

【０００９】

【化６】

【００１０】（式中、Ｒ⁹は、水素、または４までの炭
素原子を有する直鎖の若しくは分岐したアルキルを表
し、Ｒ¹⁰は、６までの炭素原子を有する直鎖の若しくは
分岐したアルキル、または６までの炭素原子を有する直
鎖の若しくは分岐したアルキルによって必要に応じて置
換されているフェニルを表し、Ｒ¹¹は、水素、６までの
炭素原子を有する直鎖の若しくは分岐したアルキル、ま
たはヒドロキシル保護基を表す）の基を表す〕のプロペ
ノイル−イミダゾール誘導体及びそれらの塩に関する。

【００１１】本発明による一般式（Ｉ）の化合物はま
た、それらの塩の形で存在することができる。一般に、
有機または無機塩基または酸による塩をここで述べるこ
とができる。

【００１２】本発明の関係においては、生理学的に受け
入れられる塩が好ましい。プロペノイル−イミダゾール
誘導体の生理学的に受け入れられる塩は、本発明による
物質と鉱酸、カルボン酸またはスルホン酸との塩で良
い。特に好ましい塩は、例えば、塩酸、臭酸、硫酸、リ
ン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホ
ン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、
フマル酸、マレイン酸または安息香酸との塩である。

【００１３】生理学的に受け入れられる塩はまた、遊離
のカルボキシル基を有する本発明による化合物の金属ま
たはアンモニウム塩で良い。特に好ましい塩は、例え
ば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシ
ウム塩そしてまた、アンモニアまたは有機アミン例えば
エチルアミン、ジ−若しくはトリエチルアミン、ジ−若
しくはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リシンま
たはエチレンジアミンから誘導されるアンモニウム塩で
ある。

【００１４】本発明による化合物は、像及び鏡像として
振る舞う（鏡像異性体）かまたは像及び鏡像として振る
舞わない（ジアステレオマー）かのどちらかの立体異性
体の形で存在し得る。本発明は、鏡像異性体またはジア
ステレオマー、及びそれらのそれぞれの混合物の両方に
関する。ジアステレオマーのように、ラセミ形もまた、
既知のやり方で立体異性体的に均一な成分に分離するこ
とができる〔Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ、炭素化合物の立体化
学、マグローヒル、１９６２参照〕。

【００１５】一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、〔式
中、Ｒ¹は、各々６までの炭素原子を有する直鎖の若し
くは分岐したアルキル若しくはアルケニルを表すか、ま
たはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル若しくはシクロヘプチルを表し、Ｒ
²は、水素、フッ素、塩素、臭素、または４までの炭素
原子を有するペルフルオロアルキルを表し、ｎは、数
０、１または２を表し、Ｒ³は、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシク
ロヘプチルを表し、Ｒ⁴は、ヒドロキシル、若しくは４
までの炭素原子を有する直鎖の若しくは分岐したアルコ
キシを表すか、または式

【００１６】

【化７】−ＣＯ−ＮＲ⁷Ｒ⁸ （式中、Ｒ⁷及びＲ⁸は、同一または異なっていて、そし
て水素、４までの炭素原子を有する直鎖の若しくは分岐
したアルキル、またはフェニルを表す）の基を表し、Ｒ
⁵は、水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチ
ル、カルボキシル、または各々４までの炭素原子を有す
る直鎖の若しくは分岐したアルキル、アルコキシ若しく
はアルコキシカルボニルを表し、Ｌは、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル若
しくはシクロヘプチルを表すか、または６までの炭素原
子を有する直鎖の若しくは分岐したアルキル、若しくは
ベンジルを表し、Ｒ⁶は、ヒドロキシル、若しくは４ま
での炭素原子を有する直鎖の若しくは分岐したアルコキ
シを表すか、または式−ＮＲ⁹ＳＯ₂Ｒ¹⁰若しくは

【００１７】

【化８】

【００１８】（式中、Ｒ⁹は、水素、メチルまたはエチ
ルを表し、Ｒ¹⁰は、４までの炭素原子を有する直鎖の若
しくは分岐したアルキル、または４までの炭素原子を有
する直鎖の若しくは分岐したアルキルによって必要に応
じて置換されているフェニルを表し、Ｒ¹¹は、水素、４
までの炭素原子を有する直鎖の若しくは分岐したアルキ
ル、アセチルまたはベンジルを表す）の基を表す〕のも
の及びそれらの塩である。

【００１９】一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、
〔式中、Ｒ¹は、各々４までの炭素原子を有する直鎖の
若しくは分岐したアルキル若しくはアルケニルを表す
か、またはシクロプロピル、シクロペンチル若しくはシ
クロヘキシルを表し、Ｒ²は、水素、フッ素、塩素、ま
たは２までの炭素原子を有するペルフルオロアルキルを
表し、ｎは、数０または１を表し、Ｒ³は、シクロペン
チルまたはシクロヘキシルを表し、Ｒ⁴は、ヒドロキシ
ル、メトキシ、エトキシまたはｔｅｒｔ．−ブトキシを
表し、Ｒ⁵は、水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシまたはメチルを表し、
Ｌは、シクロペンチル、シクロヘキシル若しくはシクロ
ヘプチルを表すか、または４までの炭素原子を有する直
鎖の若しくは分岐したアルキル、若しくはベンジルを表
し、Ｒ⁶は、ヒドロキシル、若しくは４までの炭素原子
を有する直鎖の若しくは分岐したアルコキシを表すか、
または式−ＮＲ⁹ＳＯ₂Ｒ¹⁰若しくは

【００２０】

【化９】

【００２１】（式中、Ｒ⁹は、水素またはメチルを表
し、Ｒ¹⁰は、メチルまたはｐ−トリルを表し、Ｒ¹¹は、
水素、または３までの炭素原子を有する直鎖の若しくは
分岐したアルキル、またはベンジルを表す）の基を表
す〕のもの及びそれらの塩である。

【００２２】本発明による一般式（Ｉ）の非常に特に好
ましい化合物は、式中、基−ＣＨ（Ｌ）−ＣＯ−Ｒ⁴が
イミダゾリルメチル基に対してパラの位置にあるもので
ある。

【００２３】加えて、一般式（ＩＩ）

【００２４】

【化１０】

【００２５】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵及びＬは、上で述
べた意味を有し、そしてＲ¹²は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ
を表す〕のアルデヒドを、塩基の存在下での、不活性溶
媒中での一般式（III）

【００２６】

【化１１】 Ｒ³−（ＣＨ₂）_n−ＣＨ₂−ＣＯ−Ｒ¹³ （III） 〔式中、Ｒ³及びｎは、上で述べた意味を有し、そして
Ｒ¹³は、Ｒ⁴の上で述べた意味を有するがヒドロキシル
を表さない〕の化合物との反応によって、一般式（Ｉ
Ｖ）

【００２７】

【化１２】

【００２８】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｒ¹²、
Ｒ¹³、ｎ及びＬは、上で述べた意味を有する〕のヒドロ
キシ化合物に転化し、次に保護基の導入によって遊離の
ヒドロキシル官能をブロックし、最後のステップにおい
て、塩基の存在下で、不活性溶媒中で脱離を実施し、適
切な場合にはＥ／Ｚ異性体を分離し、そして酸（Ｒ⁴＝
ＯＨ）の場合には、エステルを加水分解し、そしてアミ
ドまたはスルホンアミドの場合には、適切な場合にはカ
ルボン酸（Ｒ¹²＝ＯＨ）の活性化の後で、慣用の方法に
よるアミド化またはスルホアミド化を加え、Ｒ⁹が水素
を表さない場合には、ＮＨ官能をアルキル化し、そして
適切な場合には慣用の方法によって、例えば還元、酸
化、アルキル化若しくは加水分解によって置換基Ｒ¹及
びＲ²を導入するかまたは他の基に転化し、そして適切
な場合には立体異性体を分離し、そして塩の製造の場合
には適切な塩基または酸と反応させることを特徴とす
る、本発明による一般式（Ｉ）の化合物の製造のための
方法が見い出された。

【００２９】本発明による方法は、例として以下の反応
機構によって例示することができる：

【００３０】

【化１３】

【００３１】

【化１４】

【００３２】上で述べた定義の関係におけるヒドロキシ
ル保護基は、一般に以下のシリーズの保護基を表す：ベ
ンジルオキシカルボニル、メタンスルホニル、トルエン
スルホニル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジ
ル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ．−ブトキシカル
ボニル、アリルオキシカルボニル、４−メトキシカルボ
ニル、アセチル、トリクロロアセチル、２，２，２−ト
リクロロエトキシカルボニル、２，４−ジメトキシベン
ジルオキシカルボニル、２−（メチルチオメトキシ）エ
トキシカルボニル、ベンゾイル、４−メチルベンゾイ
ル、４−ニトロベンゾイル、４−フルオロベンゾイル、
４−クロロベンゾイルまたは４−メトキシベンゾイル。
アセチル、メタンスルホニル及びトルエンスルホニルが
好ましい。

【００３３】本発明の方法のために適切な溶媒は、反応
条件下で変化しない慣用の有機溶媒である。これらは、
好ましくは、エーテル例えばジエチルエーテル、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテ
ル、または炭化水素例えばベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ヘキサン、シクロヘキサン若しくは鉱油留分、また
はハロゲノ炭化水素例えばジクロロメタン、トリクロロ
メタン、テトラクロロメタン、ジクロロエチレン、トリ
クロロエチレン若しくはクロロベンゼン、または酢酸エ
チル、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルスルホキ
シド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルア
ミド、アセトニトリル、アセトンまたはニトロメタンを
含む。述べられた溶媒の混合物を使用することもまた可
能である。テトラヒドロフラン、塩化メチレン、トルエ
ン及びジオキサンが、種々のステップのために好まし
い。

【００３４】本発明による方法のために用いることがで
きる塩基は、一般に、無機または有機塩基である。これ
らは、好ましくは、アルカリ金属水酸化物またはアルカ
リ土金属水酸化物例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化リチウム若しくは水酸化バリウム、アルカ
リ金属炭酸塩例えば炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウ
ム、アルカリ土金属炭酸塩例えば炭酸カルシウム、また
はアルカリ金属若しくはアルカリ土金属アルコキシド若
しくはアミド例えばナトリウムメトキシド若しくはカリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド若しくはカリウ
ムエトキシド若しくはカリウムｔｅｒｔ．−ブトキシ
ド、またはリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、
またはｎ−ブチルリチウムまたは有機アミン（トリアル
キル（Ｃ₁〜Ｃ₆）アミン）例えばトリエチルアミン若し
くはＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、または複素環式化
合物例えば１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オク
タン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ〔５．
４．０〕ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ジアミ
ノピリジン、メチルピペリジン若しくはモルホリンを含
む。塩基としてアルカリ金属（例えばナトリウム）また
はその水素化物（例えば水素化ナトリウム）を用いるこ
ともまた可能である。トリエチルアミン、水酸化リチウ
ム、ＤＢＵ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン及びｎ−
ブチルリチウムが好ましい。

【００３５】一般に、前記の塩基は、式（ＩＩＩ）の化
合物の１モルに対して、０．０５モル〜１０モル、好ま
しくは１モル〜２モルの量で用いられる。

【００３６】本発明による方法の個別のステップは、一
般に−７８℃〜＋８０℃、好ましくは−４０℃〜室温の
温度範囲で実施される。保護ガス雰囲気下で作業するこ
とが必要である可能性がある。

【００３７】本発明による方法は、一般に常圧で実施さ
れる。しかしながら、この方法を高められた圧力でまた
は減らされた圧力で（例えば０．５〜５ｂａｒの範囲
で）実施することもまた可能である。

【００３８】保護基は、一般に塩基を使用することによ
って上で述べた溶媒の１つの中に、好ましくはジメチル
アミノピリジンを使用して塩化メチレン中に導入され
る。

【００３９】ブロッキングは、一般に０℃〜＋６０℃の
温度範囲、好ましくは室温、そして常圧で実施される。

【００４０】脱離は、一般に上で述べた溶媒の１つの中
で、好ましくはトルエン中で、そして上で述べた塩基の
１つ、好ましくはＤＢＵの存在下で実施される。

【００４１】脱離は、一般に＋３０℃〜＋１３０℃の温
度範囲で、好ましくは＋５０℃〜＋１００℃で、そして
常圧で実施される。

【００４２】加水分解のための適切な塩基は、慣用の無
機塩基である。これらは、好ましくは、アルカリ金属水
酸化物またはアルカリ土金属水酸化物、例えば、水酸化
リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水
酸化バリウム、またはアルカリ金属炭酸塩例えば炭酸ナ
トリウム若しくは炭酸カリウム若しくは炭酸水素ナトリ
ウム、またはアルカリ金属アルコキシド例えばナトリウ
ムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキ
シド、カリウムエトキシド若しくはカリウムｔｅｒｔ．
−ブトキシドを含む。水酸化リチウム、水酸化ナトリウ
ムまたは水酸化カリウムが特に好ましい。

【００４３】加水分解のための適切な溶媒は、水また
は、加水分解のための慣用の有機溶媒である。これら
は、好ましくは、アルコール例えばメタノール、エタノ
ール、プロパノール、イソプロパノール若しくはブタノ
ール、またはエーテル例えばテトラヒドロフラン若しく
はジオキサン、またはジメチルホルムアミド、またはジ
メチルスルホキシドを含む。ジオキサン−水混合物が特
に好ましく用いられる。

【００４４】加水分解はまた、酸、例えば、トリフルオ
ロ酢酸（ＴＦＡ）、酢酸、塩酸、臭酸、メタンスルホン
酸、スルホン酸または過塩素酸を使用して、好ましくは
トリフルオロ酢酸を使用して実施することができる。

【００４５】加水分解は、一般に０℃〜＋１００℃、好
ましくは＋２０℃〜＋８０℃の温度範囲で実施される。

【００４６】一般に、加水分解は常圧で実施される。し
かしながら、減らされたまたは高められた圧力（例えば
０．５〜５ｂａｒ）で作業することもまた可能である。

【００４７】加水分解を実施する時には、一般に、塩基
は、１モルのエステルに対して１〜３モル、好ましくは
１〜１．５モルの量で用いられる。反応物のモル量が特
に好ましく使用される。

【００４８】前記反応を実施する時には、本発明による
化合物のカルボキシレートが、単離することができる中
間体として第一ステップで生成される。本発明による酸
は、カルボキシレートを慣用の無機酸で処理することに
よって得られる。これらは、好ましくは、鉱酸、例え
ば、塩酸、臭酸、硫酸またはリン酸を含む。カルボン酸
の製造におけるこの関係においては、カルボキシレート
の単離なしで第二ステップにおいて加水分解からの塩基
性反応混合物を酸性化することが有利であることもまた
証明された。次に、酸を慣用のやり方で単離することが
できる。

【００４９】アミド化及びスルホアミド化は、一般に上
で述べた溶媒の１つの中で、好ましくはテトラヒドロフ
ランまたはジクロロメタン中で実施される。

【００５０】アミド化及びスルホアミド化は、塩化チオ
ニル、三塩化リン、五塩化リン、三臭化リンまたは塩化
オキサリルとの反応によって対応する酸から製造するこ
とができる酸ハロゲン化物の活性化された段階を経由し
て必要に応じて進行し得る。アミド化及びスルホアミド
化は、一般に−２０℃〜＋８０℃、好ましくは−１０℃
〜＋３０℃の温度範囲でそして常圧で実施される。

【００５１】この目的のための適切な塩基は、上で述べ
た塩基に加えて、好ましくはトリエチルアミン及び／ま
たはジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯまた
はＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンである。

【００５２】前記塩基は、一般式（ＩＶ）及び（Ｖ）の
化合物の１モルに対して０．５〜１０モル、好ましくは
１モル〜５モルの量で用いられる。

【００５３】用いることができるアミド化のための酸結
合剤は、アルカリ金属若しくはアルカリ土金属炭酸塩例
えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、アルカリ金属若し
くはアルカリ土金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウ
ム若しくは水酸化カリウム、または有機塩基例えばピリ
ジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、また
は二環式アミジン例えば１，５−ジアザビシクロ〔３．
４．０〕−ノン−５−エン（ＤＢＮ）若しくは１，５−
ジアザビシクロ〔３．４．０〕−ウンデク−５−エン
（ＤＢＵ）である。炭酸カリウムが好ましい。

【００５４】適切な脱水試薬は、カルボジイミド、例え
ば、ジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシル
カルボジイミド若しくはＮ−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、またはカ
ルボニル化合物例えばカルボニルジイミダゾール、また
は１，２−オキサゾリウム化合物例えば２−エチル−５
−フェニル−１，２−オキサゾリウム−３−スルホネー
ト、またはプロパン無水ホスホン酸、またはイソブチル
クロロホルメート、またはベンゾトリアゾリルオキシ−
トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオ
ロホスフェート、またはジフェニルホスホルアミデー
ト、またはメタンスルホニルクロリドであり、適切な場
合には、塩基例えばトリエチルアミンまたはＮ−エチル
モルホリンまたはＮ−メチルピペリジンまたはジシクロ
ヘキシルカルボジイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリア
ゾールまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドが存在する
〔Ｊ．Ｃ．Ｓｈｅｅｈａｎ，Ｓ．Ｌ．ＬＥｄｉｓ，Ｊ．
Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９５、８７５（１９７３）；
Ｆ．Ｅ．Ｆｒｅｒｍａｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．
２２５、５０７（１９８２）及びＮ．Ｂ．Ｂｅｎｏｔｏ
ｎ，Ｋ．Ｋｌｕｒｏｄａ，Ｉｎｔ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏ
ｔ．Ｒｅｓ．１３、４０３（１９７９）、１７、１８７
（１９８１）参照〕。適切な場合にはトリエチルアミン
及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下での、
Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドが好ましい。

【００５５】前記酸結合剤及び脱水試薬は、１モルの対
応するカルボン酸に対して一般に０．５〜３モル、好ま
しくは１〜１．５モルの量で用いられる。

【００５６】一般式（ＩＩ）の化合物は、新しく、そし
て一般式（Ｖ）

【００５７】

【化１５】

【００５８】〔式中、Ｒ¹及びＲ²は、上で述べた意味を
有する〕の化合物を、一般式（ＶＩ）

【００５９】

【化１６】

【００６０】〔式中、Ｒ⁵、Ｌ及びＲ¹²は、上で述べた
意味を有し、そしてＷは、ハロゲン、好ましくは臭素を
表す〕の化合物と、上で述べた溶媒の１つの中でそして
そこで述べた塩基の１つの存在下で、好ましくは水素化
ナトリウムまたは炭酸カリウムを使用してジメチルホル
ムアミドの存在下で、反応させることによって製造する
ことができる。

【００６１】一般式（ＩＩＩ）の化合物は、それ自体知
られているかまたは慣用の方法によって製造することが
できる。

【００６２】一般式（ＩＶ）の化合物は、新しく、そし
て例えば上で述べた方法によって製造することができ
る。

【００６３】一般式（Ｖ）のイミダゾールは、知られて
いるかまたは文献から既知の方法に類似して製造するこ
とができる〔例えば、バイルシュタイン２５、１６３；
２３４５、ＵＳ ４，３５５，０４０参照〕。

【００６４】一般式（ＶＩ）の化合物は、ある場合には
知られていてそして、例えば、一般式（ＶＩＩ）

【００６５】

【化１７】

【００６６】〔式中、Ｒ⁵及びＲ¹²は、上で述べた意味
を有する〕の化合物を、適切な場合には塩基の存在下で
不活性溶媒中で、一般式（ＶＩＩＩ）

【００６７】

【化１８】Ｌ−Ｚ （ＶＩＩＩ） 〔式中、Ｌは、上で述べた意味を有し、そしてＺは、ハ
ロゲン、好ましくは臭素を表す〕の化合物によってまず
アルキル化し、そして第二ステップにおいて、慣用の方
法に従って、適切な場合には触媒の存在下で、メチル基
の上で臭素化を実施することによって製造することがで
きる。

【００６８】アルキル化は、一般に上で述べた溶媒の１
つの中で、好ましくはジメチルホルムアミド中で０℃〜
＋７０℃、好ましくは０℃〜＋３０℃の温度範囲でそし
て常圧で実施される。

【００６９】臭素化のための適切な開始剤（触媒）は、
例えば、アゾビスイソブチロニトリル、ジベンゾイルペ
ルオキシド、好ましくはアゾビスイソブチロニトリルで
あり、そして開始剤は、一般式（ＶI）の化合物の１モ
ルに対して０．０１〜０．１モル、好ましくは０．０１
〜０．０５モルの量で用いられる。

【００７０】一般式（ＶＩＩ）の化合物は、それ自体知
られているかまたは既知の方法によって製造することが
できる〔Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒ
ａｎｓ．１，（９），１７０６〜１７０７；Ｊ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，（２），１
６７〜１６８参照〕。

【００７１】一般式（ＶＩＩＩ）の化合物は、それ自体
知られている〔バイルシュタイン５、１９／５，２４／
５，２９参照〕かまたは慣用の方法に従って対応するア
ルコールまたはシクロアルケンから製造することができ
る。

【００７２】本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、薬
理学的作用の予知できない有用な領域を示す。

【００７３】本発明による化合物は、それらがアンギオ
テンシンＩＩのＡ ＩＩ ＡＴ₁レセプターへの、Ａ
ＩＩ ＡＴ₂レセプターへの、またはＡ ＩＩ ＡＴ₁及
び同時にＡＴ₂レセプターへの結合を抑制するので、特
定のＡ ＩＩ−拮抗薬の作用を有する。それらは、アン
ギオテンシンＩＩの血管収縮神経薬及びアルドステロン
分泌刺激効果を抑圧する。更にまた、それらは、平滑筋
細胞の増殖を抑制する。

【００７４】それ故、それらは、動脈高血圧症及びアテ
ローム硬化症の処置のための薬物において用いることが
できる。更にまた、それらは、冠状心臓疾患、心不全、
脳機能障害、虚血性脳疾患、末梢循環障害、腎臓及び副
腎の機能的障害、気管支痙攣疾患、並びに管の原因を有
する呼吸管の疾患、ナトリウム保留、並びに浮腫の処置
のために用いることができる。

【００７５】作用物質誘発された収縮の抑制の検討 両方の性のウサギを、首への強打によって気絶させそし
て出血させ、またはある場合にはネンブタール（静脈
内、約６０〜８０ｍｇ／ｋｇ）によって麻酔をかけそし
て胸を開くことによって犠牲にする。胸の大動脈を取り
出し、くっついている結合組織を排除し、１．５ｍｍ幅
のリング部分に分割し、そして以下の組成の３７℃に温
度制御された９５％Ｏ₂／５％ＣＯ₂で通気されたＫｒｅ
ｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ栄養素溶液を含む１０ｍｌの
臓器浴に約３．５ｇの初期荷重下で個別に移す：１１９
ミリモル／ｌのＮａＣｌ；２．５ミリモル／ｌのＣａＣ
ｌ₂ｘ２Ｈ₂Ｏ；１．２ミリモル／ｌのＫＨ₂ＰＯ₄；１０
ミリモル／ｌのグルコース；４．８ミリモル／ｌのＫＣ
ｌ；１．４ミリモル／ｌのＭｇＳＯ₄ｘ７Ｈ₂Ｏ及び２５
ミリモル／ｌのＮａＨＣＯ₃ 。

【００７６】収縮は、ブリッジ増幅器（ｉｆｄ Ｍｕｅ
ｌｈｅｉｍまたはＤＳＭ Ａａｌｅｎ）によるＳｔａｔ
ｈａｍ ＵＣ２セル（ｃｅｌｌｓ）によって等尺的に測
定され、そしてＡ／Ｄコンバーター（システム５７０、
Ｋｅｉｔｈｌｅｙ ミュンヘン）によってデジタル化さ
れそして解析される。作用物質投与量応答曲線（ＤＲ
Ｃ）を時間ごとにプロットした。各々のＤＲＣに関し
て、３または４の個々の濃度を、４分の間隔で浴に加え
る。ＤＲＣ及び後続の洗浄サイクル（１６回、各々の場
合において上で述べた栄養素溶液によって約５ｓｅｃ／
ｍｉｎ）の完結の後で、２８分の休息または培養相を加
えるが、この過程で収縮は、通常は再び出発の値に達す
る。

【００７７】通常の場合には第三のＤＲＣの高さが、次
の通過において検討されるテスト物質の評価のための参
照量として使用されるが、この通過は、各々の場合にお
いて培養時間の出発点での増加する投与量で以下のＤＲ
Ｃにおける浴に付与される。このやり方においては、各
々の大動脈リングは、丸一日の間同じ作用物質によって
常に刺激される。

【００７８】作用物質及びそれらの標準濃度（個々の投
与あたりの投与容量＝１００μｍ）：

【００７９】

【表１】

【００８０】ＩＣ₅₀（検討される物質が５０％抑制を引
き起こす濃度）を計算するために、効果は、各々の場合
において３番目の即ち最大の次の作用物質濃度を基にす
る。本発明による化合物は、投与量依存のやり方でアン
ギオテンシンＩＩによって誘発された孤立したウサギ大
動脈の収縮を抑制する。カリウム分極防止作用（ｄｅｐ
ｏｌａｒｉｓａｔｉｏｎ）またはその他の作用物質によ
って誘発された収縮は、抑制されなかったかまたは高い
濃度で弱く抑制されただけであった。

【００８１】表Ａ： 生体外での孤立したウサギ大動脈リングにおける管収縮
の抑制 アンギオテンシンＩＩによって誘発された収縮に対する
ＩＣ₅₀（ｇ／ｍｌ）：

【００８２】

【表２】

【００８３】アンギオテンシンＩＩを注入されたネズミ
に関する血圧測定 ３００〜３５０ｇの体重を有するオスのＷｉｓｔａｒネ
ズミ（デンマーク、コペンハーゲン、Ｍｏｅｌｌｅｇａ
ａｒｄ）をチオペンタールによって（１００ｍｇ／ｋ
ｇ、腹腔内）麻酔する。気管切開の後で、血圧測定のた
めのカテーテルを大腿動脈中に挿入し、そしてアンギオ
テンシンＩＩ注入のためのカテーテル及び物質投与のた
めのカテーテルを大腿静脈中に挿入する。ガングリオン
遮断薬ペントリニウムの投与（５ｍｇ／ｋｇ、静脈内）
の後で、アンギオテンシンＩＩ注入を開始する（０．３
μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ）。血圧値が安定な平原に達すると
すぐに、テスト物質を、０．５％Ｔｙｌｏｓｅ中の懸濁
液または溶液として静脈内にまたは経口的にのどちらか
で投与する。物質の影響下での血圧変化を平均値±ＳＥ
Ｍとして与える。

【００８４】意識のある（ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ）高血圧
のネズミにおける抗高血圧活性の測定 本発明による化合物の経口抗高血圧活性を、外科的に誘
発された片側腎臓動脈狭窄症を有する意識のあるネズミ
に関してテストした。これを行うために、右の腎臓動脈
を、０．１８ｍｍの内側幅の銀のクリップによって締め
付けた。このタイプの高血圧においては、血漿レニン活
性は、介在後最初の６週間において増加する。これらの
動物の動脈の血圧を、“尾部袖（ｃｕｆｆ）”を使用す
る物質投与の後で規定された時間間隔で無血のやり方で
測定した。テストされる物質を、Ｔｙｌｏｓｅ懸濁液中
に懸濁された種々の投与量で胃チューブによって胃内的
に（“経口的に”）投与した。本発明による化合物は、
臨床的に適切な投与量で高血圧ネズミの動脈の血圧を下
げる。

【００８５】加えて、本発明による化合物は、放射性ア
ンギオテンシンＩＩの特定の結合を濃度依存のやり方で
抑制する。

【００８６】副腎皮質（ウシ）の膜の小部分に関するア
ンギオテンシンＩＩレセプターと本発明による化合物と
の相互作用 新しく取り出されそして腎中心部を注意深く取り除いた
ウシの副腎皮質（ＡＧＣ）を、Ｕｌｔｒａ−ｔｕｒｒａ
ｘ（Ｊａｎｋｅ ＆ Ｋｕｎｋｅｌ，Ｓｔａｆｅｎ
ｉ．Ｂ．）の助けによってスクロース溶液（０．３２
Ｍ）中で細かく砕いて粗い膜の組織粉末懸濁液を生成さ
せ、そして部分的に清浄にして２回の遠心分離ステップ
で膜の小部分を生成させる。レセプター結合検討は、詳
細には、部分的に清浄にされた膜（５０〜８０μｇ）の
³Ｈ−アンギオテンシンＩＩ（３〜５ｎＭ）、テスト緩
衝溶液（５０ｍＭのトリス、ｐＨ７．２）、５ｍＭのＭ
ｇＣｌ₂及び検討される物質を含む０．２５ｍｌの評価
容量中の放射性アンギオテンシンＩＩを使用してウシの
ＡＧＣの部分的に清浄にされた膜の小部分に関して実施
する。室温での６０分の培養時間の後で、サンプルの未
結合放射能を湿されたガラス繊維フィルター（Ｗｈａｔ
ｍａｎ ＧＦ／Ｃ）によって分離し、そして結合放射能
を、氷冷緩衝溶液（５０ｍＭのトリス／ＨＣｌ、ｐＨ
７．４、５％ＰＥＧ６０００）によって蛋白質を洗浄し
た後でシンチレーションカクテル（ｃｏｃｋｔａｉｌ）
中で分光光度的に測定する。生データの解析をＫ_iまた
はＩＣ₅₀値を与えるコンピュータープログラムを使用し
て実施した（使用された放射能に関して補正された
Ｋ_i：ＩＣ₅₀値；ＩＣ₅₀値：検討される物質が放射性配
位子の特定の結合の５０％抑制を引き起こす濃度）。

【００８７】実施例６ Ｋ_i＝７５０ｎＭ 実施例８ Ｋ_i＝ ８０ｎＭウシの小脳の膜の小部分に関するタイプ２アンギオテン
シンＩＩレセプター（ＡＴ₂）と本発明による化合物と
の相互作用 テストのために、ＮＥＮデュポンのＡＴ₂レセプター
“薬発見システム”（カタログＮｏ．ＮＥＤ−００１）
を使用する。付加的に供給されるテストプロトコールを
使用してそれに応じてテストを実施する。レセプター結
合は、詳細には¹²⁵ＩアンギオテンシンＩＩ（約０．１
ｎＭ）、テスト緩衝液（ＰＢＳ，ＮａＣｌ，ＥＤＴＡ，
ＰＭＳＦ，ＤＴＴ，ＤＭＳＯ）及び検討される物質を含
む２３５μｌのテスト容量中で実施する。３７℃で６０
分の培養の後で、サンプルの未結合放射能を湿されたガ
ラス繊維フィルター（Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｃ）によ
って分離し、そして結合放射能を、氷冷緩衝溶液（０．
９％濃度のＮａＣｌ）によって蛋白質を洗浄した後でシ
ンチレーションカクテル（ｃｏｃｋｔａｉｌ）中で分光
光度的に測定する。生データの解析をＩＣ₅₀またはＫ_i
値決定のためのコンピュータープログラムを使用して実
施した（ＩＣ₅₀値：検討される物質が放射性配位子の特
定の結合の５０％抑制を引き起こす濃度：Ｋ_i値：使用
された放射能に関して補正されたＩＣ₅₀値）。

【００８８】実施例４ Ｋ_i（ｎＭ）＝８２７本発明による化合物による平滑筋細胞の増殖の抑制の検
討 本発明の化合物の抗増殖作用を測定するために、中膜
（ｍｅｄｉａ）移植技術によってネズミの大動脈から得
られた平滑筋細胞を使用する〔Ｒ．Ｒｏｓｓ，Ｊ．Ｃｅ
ｌｌ．Ｂｉｏｌ．５０．１７２、１９７１〕。細胞を、
適切な培養皿（概して９６ホールのプレート）中に接種
し、５％ＣＯ₂中で、添加された血清、２ｍＭのＬ−グ
ルタミン及び１５ｍＭのＨＥＰＥＳを含むｐＨ７．４の
培地中で２〜３日間３７℃で培養する。次に、細胞を２
〜３日間血清の取り出しによって同調させ、そして次に
血清またはその他の機能物質によって興奮させて成長さ
せる。テストを望まれる化合物を同時に添加する。１６
〜２０時間後に、１μＣｉの³Ｈチミジンを添加し、そ
して更に４時間後に、この物質の細胞のＴＣＡ沈殿性Ｄ
ＮＡ中への取り込みを測定する。

【００８９】１０％ＦＣＳの添加によって引き起こされ
たチミジン取り込みの最大の半分の（ｈａｌｆｍａｘｉ
ｍａｌ）抑制（ＩＣ₅₀）を測定するために、化合物を１
０^-6Ｍ〜１０^-9Ｍの範囲で逐次希釈した。

【００９０】実施例番号５：１０^-6Ｍでの％抑制＝９０ 本発明の新しい化合物は、既知のやり方で、不活性で非
毒性で製薬上適切な賦形剤または溶媒を使用して普通の
調合物、例えば錠剤、被覆錠剤、丸薬、粒剤、エアゾル
剤、シロップ、エマルション、懸濁液及び溶液に転換す
ることができる。この関係において、治療上活性な化合
物は、各々の場合において、全混合物の約０．５〜９０
重量％の濃度で、即ち、指示された投与量範囲を達成す
るために十分である量で存在すべきである。

【００９１】調合物は、例えば、活性化合物を溶媒及び
／または賦形剤によって、適切な場合には乳化剤及び／
または分散剤を使用して、増量することによって製造さ
れ、ここで、例えば、希釈剤としての水の使用の場合に
は、有機溶媒を必要に応じて補助溶媒として使用するこ
とができる。

【００９２】投与は、普通のやり方で、好ましくは経口
的にまたは非経口的に、特に舌を介して（ｐｅｒｌｉｎ
ｇｕａｌｌｙ）または静脈注射によって実施される。

【００９３】非経口投与の場合には、適切な液体賦形剤
物質を使用して、活性化合物の溶液を用いることができ
る。

【００９４】一般に、静脈注射投与に関しては、効果的
な結果を達成するために約０．００１〜１ｍｇ／ｋｇ体
重、好ましくは約０．０１〜０．５ｍｇ／ｋｇの量を投
与することが有利であることが証明された。経口投与に
関しては、投与量は、約０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ体
重、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇである。

【００９５】それにも拘わらず、特に体重または投与ル
ートのタイプに、薬物に対する個々人の挙動、その調合
のやり方及び投与が行われる時間または間隔に依存し
て、上で述べた量から外れることが必要である可能性が
ある。かくして、ある場合には上で述べた最小量未満で
行うことが適切である可能性があり、一方他の場合には
上で述べた上限を越えねばならない。比較的大量の投与
の場合には、これらを１日にわたって数回の個々の投与
に分けることが薦められる可能性がある。

【００９６】溶媒混合物 Ａ：酢酸エチル／石油エーテル４０〜６０＝７：３ Ｂ：ジクロロメタン／メタノール＝９：１ Ｃ：ジクロロメタン／メタノール／氷酢酸＝９：１：
０．１ Ｄ：酢酸エチル／石油エーテル４０〜６０＝１：１ Ｅ：トルエン／酢酸エチル＝１：３出発化合物 実施例I ｔｅｒｔ．−ブチル２−〔４−｛２−ｎ−ブチル−４−
クロロ−５−（１−（３−シクロヘキシル−１−ヒドロ
キシ−２−メトキシカルボニル）プロピル）−１Ｈ−イ
ミダゾル−１−イル−メチル｝フェニル〕−２−シクロ
ペンチル−アセテート

【００９７】

【化１９】

【００９８】ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの
１．６Ｎ溶液（４１．４ミリモル）の２５．９ｍｌを、
５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の４．４ｇ（４４ミリ
モル）の溶液にアルゴン下で−７８℃で撹拌しながら滴
加する。５分間０℃に加温した後で、この混合物を再び
−７８℃に冷却し、そして２５ｍｌのテトラヒドロフラ
ン中の６．４ｇ（３７．７ミリモル）のメチル３−シク
ロヘキシル−プロピオネートの溶液を、温度が−６０℃
を越えないように滴加する。この混合物を−７８℃で更
に３０分間撹拌し、そして次に今度は２５ｍｌのテトラ
ヒドロフラン中の１１．５ｇ（２５．１ミリモル）のｔ
ｅｒｔ．−ブチル２−〔４−（２−ｎ−ブチル−４−ク
ロロ−５−ホルミル−イミダゾル−１−イル−メチル）
フェニル〕−２−シクロペンチル−アセテートの溶液
を、温度が−６０℃を越えないように滴加する。−７８
℃での４５分後に、この混合物を溶解せしめ、そして２
０ｍｌの水性塩化アンモニウム溶液によって処理する。
酢酸エチルによる３回の抽出の後で、合わせた有機相を
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして濃縮し、そし
て残渣を石油エーテル４０〜６０／酢酸エチル＝６：１
を使用してシリカゲル６０の上でクロマトグラフ処理す
る。

【００９９】収量：１１．２ｇ（理論の７４％） Ｒ_f＝０．７２／０．８３（石油エーテル４０〜６０／
酢酸エチル＝１：１）実施例II ｔｅｒｔ．−ブチル２−〔４−｛２−ｎ−ブチル−４−
クロロ−５−（１−（１−アセトキシ−３−シクロヘキ
シル−２−メトキシカルボニル）プロピル）−１Ｈ−イ
ミダゾル−１−イル−メチル｝フェニル〕−２−シクロ
ペンチル−アセテート

【０１００】

【化２０】

【０１０１】３００ｍｌのジクロロメタン中の１１．０
ｇ（１７．５ミリモル）の実施例Iからの化合物の溶液
を、０．９ｇ（７．２ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルア
ミノピリジン及び１．８ｇ（１８．３ミリモル）の無水
酢酸によって処理し、そしてこの混合物を室温で３時間
撹拌する。ジエチルエーテルの添加の後で、有機相を
水、水性重炭酸塩溶液、水性塩化ナトリウム溶液そして
再び水と共に振り、分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濾過しそして濃縮する。

【０１０２】収量：１１．３ｇ（理論の９７％） Ｒ_f＝０．８４（石油エーテル４０〜６０／酢酸エチル
＝５：４）製造実施例 実施例１及び実施例２ ｔｅｒｔ．−ブチル（Ｅ）−２−〔４−｛２−ｎ−ブチ
ル−４−クロロ−５−（１−（３−シクロヘキシル−２
−メトキシカルボニル）−プロプ−１−エン−イル）−
１Ｈ−イミダゾル−１−イル−メチル｝フェニル〕−２
−シクロペンチル−アセテート

【０１０３】

【化２１】

【０１０４】ｔｅｒｔ．−ブチル（Ｚ）−２−〔４−
｛２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−（１−（３−シク
ロヘキシル−２−メトキシカルボニル）−プロプ−１−
エン−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル−メチル｝
フェニル〕−２−シクロペンチル−アセテート（実施例
２）

【０１０５】

【化２２】

【０１０６】１１．２ｇ（１６．７ミリモル）の実施例
IIからの化合物を１３０ｍｌのトルエン中に溶解し、そ
してこの溶液を室温で６．４ｇ（４１．９ミリモル）の
１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデク−７−
エンによって処理し、そして８０℃で１８時間撹拌す
る。同じ量の塩基の新しい添加及び更に１０時間の８０
℃での撹拌の後で、この混合物を、冷却し、トルエンで
希釈し、そして水性塩化ナトリウム溶液と共に振る。有
機相を、分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそ
して濃縮し、そして残渣を石油エーテル４０〜６０／酢
酸エチル（４：１）を使用してシリカゲル６０の上でク
ロマトグラフ処理する。

【０１０７】実施例１：収量：４．５ｇ（理論の４４
％） 実施例１：Ｒ_f＝０．３５（石油エーテル４０〜６０／
酢酸エチル＝４：１） 実施例２：収量：１．２ｇ（理論の１１％） 実施例２：Ｒ_f＝０．２１（石油エーテル４０〜６０／
酢酸エチル＝４：１）実施例３ （Ｅ）−２−〔４−｛２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５
−（１−（３−シクロヘキシル−２−メトキシカルボニ
ル）−プロプ−１−エン−イル）−１Ｈ−イミダゾル−
１−イル−メチル｝フェニル〕−２−シクロペンチル−
酢酸

【０１０８】

【化２３】

【０１０９】２０ｍｌのジクロロメタン中の４．４ｇ
（７．２ミリモル）の実施例１からの化合物の溶液を、
２０ｍｌのトリフルオロ酢酸と共に室温で４時間撹拌す
る。次にそれを、水性重炭酸塩溶液でアルカリ性にし、
ジエチルエーテルで処理し、水性１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２
に調節し、振ることによって抽出しそして分離する。水
性相を酢酸エチルで２回再び抽出した後で、合わせた有
機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして濃縮
する。

【０１１０】収量：３．９ｇ（理論の９８％） Ｒ_f＝０．４９（ジクロロメタン／メタノール／氷酢酸
＝９：１：０．１）実施例４ （Ｅ）−２−〔４−｛２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５
−（１−（２−カルボキシ−３−シクロヘキシル−プロ
プ−１−エン−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル−
メチル｝フェニル〕−２−シクロペンチル−酢酸

【０１１１】

【化２４】

【０１１２】２０ｍｌのジオキサン／水（１：１）中の
３００ｍｇ（０．５ミリモル）の実施例３からの化合物
の溶液を、６ｍｌの水中の５０ｍｇ（１．２ミリモル）
の水酸化リチウムの溶液によって室温で処理し、そして
この混合物を室温で１８時間撹拌する。次にそれを濃縮
し、水で希釈しそしてジエチルエーテルで抽出する。水
性相を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで３回抽出
し、そして合わせた酢酸エチル相を、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、濾過しそして濃縮する。

【０１１３】収量：２７４ｍｇ（理論の９９％） Ｒ_f＝０．２８（ジクロロメタン／メタノール／氷酢酸
＝９：１：０．１）実施例５ （Ｅ）−２−〔４−｛２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５
−（３−シクロヘキシル−２−メトキシカルボニル−プ
ロプ−１−エン−イル）−１Ｈ−イミダゾル−１−イル
−メチル｝フェニル〕−２−シクロペンチル−酢酸Ｌ−
フェニルグリシノルアミド

【０１１４】

【化２５】

【０１１５】４０ｍｌのジクロロメタン中の１．２ｇ
（２．２ミリモル）の実施例３からの化合物の溶液を、
０．５１ｇ（３．３ミリモル）の１−ヒドロキシ−１Ｈ
−ベンゾトリアゾールによってアルゴン下で室温で処理
し、０℃に冷却しそして、０．４４ｇ（４．４ミリモ
ル）のトリエチルアミン及び０．６８ｇ（３．３ミリモ
ル）のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドの添
加の後で、３０分間撹拌する。次に、２０ｍｌのジクロ
ロメタン中の０．３６ｇ（２．６ミリモル）の溶液を滴
加する。１時間撹拌した後で、この混合物をゆっくりと
室温に加温しそして一晩撹拌する。後処理のために、そ
れを水で処理しそしてジクロロメタンで３回抽出する。
合わせた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し
そしてトルエン／酢酸エチル（１：１）を使用してシリ
カゲル６０の上でクロマトグラフ処理する。

【０１１６】収量：１．１３ｇ（理論の７６％） Ｒ_f＝０．５０／０．５５（ジクロロメタン／メタノー
ル ９：１）実施例６ （Ｅ）−Ｎ−４−トルエンスルホニル−２−〔４−｛２
−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−（３−シクロヘキシル
−２−メトキシカルボニル−プロプ−１−エン−イル）
−１Ｈ−イミダゾル−１−イル−メチル｝フェニル〕−
２−シクロペンチル−アセトアミド

【０１１７】

【化２６】

【０１１８】４０ｍｌのテトラヒドロフラン中の１．２
ｇ（２．２ミリモル）の実施例３からの化合物の溶液
を、０．４４ｇ（４．４ミリモル）のトリエチルアミン
及び０．２８ｇ（２．４ミリモル）のメタンスルホニル
クロリドによってアルゴン下で−３０℃で処理し、そし
てこの混合物を２時間撹拌する。次に、２０ｍｌのテト
ラヒドロフラン中の０．４５ｇ（２．６ミリモル）のｐ
−トルエンスルホンアミド及び０．２９ｇ（２．２ミリ
モル）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの溶液を滴加
し、そしてこの混合物を、更に１時間撹拌し、ゆっくり
と室温にせしめ、そして一晩撹拌する。後処理のため
に、それを１０ｍｌの１Ｎ酢酸によって処理しそして酢
酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濾過しそして濃縮し、そしてトルエ
ン／酢酸エチル（１：３）を使用してシリカゲル６０の
上でクロマトグラフ処理する。

【０１１９】収量：０．８２ｇ（理論の５５％） Ｒ_f＝０．８３（酢酸エチル／石油エーテル４０：６０
＝７：３） 表１及び２中に示された実施例を、そこに与えられた実
施例と同様に製造する：

【０１２０】

【表３】

【０１２１】

【表４】

【０１２２】

【表５】

【０１２３】

【表６】

【０１２４】

【表７】

【０１２５】

【表８】

【０１２６】

【表９】

【０１２７】

【表１０】

【０１２８】本発明の主なる特徴及び態様は以下の通り
である。

【０１２９】１）式（Ｉ）

【０１３０】

【化２７】

【０１３１】〔式中、Ｒ¹は、各々８までの炭素原子を
有する直鎖の若しくは分岐したアルキル若しくはアルケ
ニルを表すか、または３〜８の炭素原子を有するシクロ
アルキルを表し、Ｒ²は、水素、ハロゲン、または５ま
での炭素原子を有するペルフルオロアルキルを表し、ｎ
は、数０、１、２または３を表し、Ｒ³は、３〜７の炭
素原子を有するシクロアルキルを表し、Ｒ⁴は、ヒドロ
キシル、若しくは６までの炭素原子を有する直鎖の若し
くは分岐したアルコキシを表すか、または式

【０１３２】

【化２８】−ＣＯ−ＮＲ⁷Ｒ⁸ （式中、Ｒ⁷及びＲ⁸は、同一または異なっていて、そし
て水素、６までの炭素原子を有する直鎖の若しくは分岐
したアルキル、またはフェニルを表す）の基を表し、Ｒ
⁵は、水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、トリフ
ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、各々６までの炭
素原子を有する直鎖の若しくは分岐したアルキル、アル
コキシ若しくはアルコキシカルボニル、シアノまたはカ
ルボキシルを表し、Ｌは、３〜７の炭素原子を有するシ
クロアルキルを表すか、または必要に応じてフェニルに
よって置換されている、８までの炭素原子を有する直鎖
の若しくは分岐したアルキルを表し、Ｒ⁶は、ヒドロキ
シル、若しくは６までの炭素原子を有する直鎖の若しく
は分岐したアルコキシを表すか、または式−ＮＲ⁹ＳＯ₂
Ｒ¹⁰若しくは

【０１３３】

【化２９】

【０１３４】（式中、Ｒ⁹は、水素、または４までの炭
素原子を有する直鎖の若しくは分岐したアルキルを表
し、Ｒ¹⁰は、６までの炭素原子を有する直鎖の若しくは
分岐したアルキル、または６までの炭素原子を有する直
鎖の若しくは分岐したアルキルによって必要に応じて置
換されているフェニルを表し、Ｒ¹¹は、水素、６までの
炭素原子を有する直鎖の若しくは分岐したアルキル、ま
たはヒドロキシル保護基を表す）の基を表す〕のプロペ
ノイル−イミダゾール誘導体及びそれらの塩。

【０１３５】２）上記１に記載の〔式中、Ｒ¹は、各々
６までの炭素原子を有する直鎖の若しくは分岐したアル
キル若しくはアルケニルを表すか、またはシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル若
しくはシクロヘプチルを表し、Ｒ²は、水素、フッ素、
塩素、臭素、または４までの炭素原子を有するペルフル
オロアルキルを表し、ｎは、数０、１または２を表し、
Ｒ³は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表し、Ｒ⁴
は、ヒドロキシル、若しくは４までの炭素原子を有する
直鎖の若しくは分岐したアルコキシを表すか、または式

【０１３６】

【化３０】−ＣＯ−ＮＲ⁷Ｒ⁸ （式中、Ｒ⁷及びＲ⁸は、同一または異なっていて、そし
て水素、４までの炭素原子を有する直鎖の若しくは分岐
したアルキル、またはフェニルを表す）の基を表し、Ｒ
⁵は、水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチ
ル、カルボキシル、または各々４までの炭素原子を有す
る直鎖の若しくは分岐したアルキル、アルコキシ若しく
はアルコキシカルボニルを表し、Ｌは、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル若
しくはシクロヘプチルを表すか、または６までの炭素原
子を有する直鎖の若しくは分岐したアルキル、若しくは
ベンジルを表し、Ｒ⁶は、ヒドロキシル、若しくは４ま
での炭素原子を有する直鎖の若しくは分岐したアルコキ
シを表すか、または式−ＮＲ⁹ＳＯ₂Ｒ¹⁰若しくは

【０１３７】

【化３１】

【０１３８】（式中、Ｒ⁹は、水素、メチルまたはエチ
ルを表し、Ｒ¹⁰は、４までの炭素原子を有する直鎖の若
しくは分岐したアルキル、または４までの炭素原子を有
する直鎖の若しくは分岐したアルキルによって必要に応
じて置換されているフェニルを表し、Ｒ¹¹は、水素、４
までの炭素原子を有する直鎖の若しくは分岐したアルキ
ル、アセチルまたはベンジルを表す）の基を表す〕のプ
ロペノイル−イミダゾール誘導体及びそれらの塩。

【０１３９】３）上記１に記載の〔式中、Ｒ¹は、各々
４までの炭素原子を有する直鎖の若しくは分岐したアル
キル若しくはアルケニルを表すか、またはシクロプロピ
ル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシルを表し、Ｒ
²は、水素、フッ素、塩素、または２までの炭素原子を
有するペルフルオロアルキルを表し、ｎは、数０または
１を表し、Ｒ³は、シクロペンチルまたはシクロヘキシ
ルを表し、Ｒ⁴は、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ
またはｔｅｒｔ．−ブトキシを表し、Ｒ⁵は、水素、フ
ッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロ
メトキシまたはメチルを表し、Ｌは、シクロペンチル、
シクロヘキシル若しくはシクロヘプチルを表すか、また
は４までの炭素原子を有する直鎖の若しくは分岐したア
ルキル、若しくはベンジルを表し、Ｒ⁶は、ヒドロキシ
ル、若しくは４までの炭素原子を有する直鎖の若しくは
分岐したアルコキシを表すか、または式−ＮＲ⁹ＳＯ₂Ｒ
¹⁰若しくは

【０１４０】

【化３２】

【０１４１】（式中、Ｒ⁹は、水素またはメチルを表
し、Ｒ¹⁰は、メチルまたはｐ−トリルを表し、Ｒ¹¹は、
水素、または３までの炭素原子を有する直鎖の若しくは
分岐したアルキル、またはベンジルを表す）の基を表
す〕のプロペノイル−イミダゾール誘導体及びそれらの
塩。

【０１４２】４）基−ＣＨ（Ｌ）−ＣＯ−Ｒ⁴がイミダ
ゾリルメチル基に対してパラの位置にある、上記１に記
載のプロペノイル−イミダゾール誘導体。

【０１４３】５）治療上の使用のための上記１に記載の
プロペノイル−イミダゾール誘導体。

【０１４４】６）一般式（ＩＩ）

【０１４５】

【化３３】

【０１４６】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁵及びＬは、上記１
中で指示された意味を有し、そしてＲ¹²は、Ｃ₁〜Ｃ₄−
アルコキシを表す〕のアルデヒドを、塩基の存在下で
の、不活性溶媒中での一般式（III）

【０１４７】

【化３４】 Ｒ³−（ＣＨ₂）_n−ＣＨ₂−ＣＯ−Ｒ¹³ （III） 〔式中、Ｒ³及びｎは、上記１中で指示された意味を有
し、そしてＲ¹³は、Ｒ⁴の上記１中で指示された意味を
有するがヒドロキシルを表さない〕の化合物との反応に
よって、一般式（ＩＶ）

【０１４８】

【化３５】

【０１４９】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｒ¹²、
Ｒ¹³、ｎ及びＬは、上記１中で指示された意味を有す
る〕のヒドロキシ化合物に転化し、次に保護基の導入に
よって遊離のヒドロキシル官能をブロックし、最後のス
テップにおいて、塩基の存在下で、不活性溶媒中で脱離
を実施し、適切な場合にはＥ／Ｚ異性体を分離し、そし
て酸（Ｒ⁴＝ＯＨ）の場合には、エステルを加水分解
し、そしてアミドまたはスルホンアミドの場合には、適
切な場合にはカルボン酸（Ｒ¹²＝ＯＨ）の活性化の後
で、慣用の方法によるアミド化またはスルホアミド化を
加え、Ｒ⁹が水素を表さない場合には、ＮＨ官能をアル
キル化し、そして適切な場合には慣用の方法によって、
例えば還元、酸化、アルキル化若しくは加水分解によっ
て置換基Ｒ¹及びＲ²を導入するかまたは他の基に転化
し、そして適切な場合には立体異性体を分離し、そして
塩の製造の場合には適切な塩基または酸と反応させるこ
とを特徴とする、上記１に記載のプロペノイル−イミダ
ゾール誘導体の製造のための方法。

【０１５０】７）上記１に記載の少なくとも一種のプロ
ペノイル−イミダゾール誘導体を含む薬物。

【０１５１】８）動脈高血圧症及びアテローム硬化症の
処置のための、上記７に記載の薬物。

【０１５２】９）薬物の製造のための、上記１に記載の
プロペノイル−イミダゾール誘導体の使用。

【０１５３】１０）動脈高血圧症及びアテローム硬化症
の処置のための薬物の製造のための、上記９に記載の使
用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ペーター・フアイ ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・アムアイクホフ23 (72)発明者 ルドルフ・ハンコ ドイツ連邦共和国デー4000デユツセルドル フ１・シラーシユトラーセ23 (72)発明者 バルター・ヒユプシユ ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・ビルトシユタイク22 (72)発明者 トーマス・クレマー ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・インデンビルケン92アー (72)発明者 ウルリヒ・ミユラー ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・クラウデイウスベーク５ (72)発明者 マルテイン・ボイク ドイツ連邦共和国デー4006エルクラート ２・トリルス７ (72)発明者 スタニスラフ・カツダ ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・ゲレルトベーク18 (72)発明者 アンドレアス・クノル ドイツ連邦共和国デー4006エルクラート ２・トリルザーグラーベン10 (72)発明者 ヨハネス−ペーター・シユタツシユ ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・シユネービツトヘンベーク37 (72)発明者 シユテフアン・ボールフアイル ドイツ連邦共和国デー4010ヒルデン・トウ ヒヤーベーク25

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 〔式中、 Ｒ¹は、各々８までの炭素原子を有する直鎖の若しくは
   分岐したアルキル若しくはアルケニルを表すか、または
   ３〜８の炭素原子を有するシクロアルキルを表し、 Ｒ²は、水素、ハロゲン、または５までの炭素原子を有
   するペルフルオロアルキルを表し、 ｎは、数０、１、２または３を表し、 Ｒ³は、３〜７の炭素原子を有するシクロアルキルを表
   し、 Ｒ⁴は、ヒドロキシル、若しくは６までの炭素原子を有
   する直鎖の若しくは分岐したアルコキシを表すか、また
   は式 【化２】−ＣＯ−ＮＲ⁷Ｒ⁸ （式中、 Ｒ⁷及びＲ⁸は、同一または異なっていて、そして水素、
   ６までの炭素原子を有する直鎖の若しくは分岐したアル
   キル、またはフェニルを表す）の基を表し、 Ｒ⁵は、水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、トリ
   フルオロメチル、トリフルオロメトキシ、各々６までの
   炭素原子を有する直鎖の若しくは分岐したアルキル、ア
   ルコキシ若しくはアルコキシカルボニル、シアノまたは
   カルボキシルを表し、 Ｌは、３〜７の炭素原子を有するシクロアルキルを表す
   か、または必要に応じてフェニルによって置換されてい
   る、８までの炭素原子を有する直鎖の若しくは分岐した
   アルキルを表し、 Ｒ⁶は、ヒドロキシル、若しくは６までの炭素原子を有
   する直鎖の若しくは分岐したアルコキシを表すか、また
   は式−ＮＲ⁹ＳＯ₂Ｒ¹⁰若しくは 【化３】 （式中、 Ｒ⁹は、水素、または４までの炭素原子を有する直鎖の
   若しくは分岐したアルキルを表し、 Ｒ¹⁰は、６までの炭素原子を有する直鎖の若しくは分岐
   したアルキル、または６までの炭素原子を有する直鎖の
   若しくは分岐したアルキルによって必要に応じて置換さ
   れているフェニルを表し、 Ｒ¹¹は、水素、６までの炭素原子を有する直鎖の若しく
   は分岐したアルキル、またはヒドロキシル保護基を表
   す）の基を表す〕のプロペノイル−イミダゾール誘導体
   及びそれらの塩。