JPH06329637A

JPH06329637A - 複素環置換フエニル酢酸誘導体類のフエニルグリシンアミド

Info

Publication number: JPH06329637A
Application number: JP6073763A
Authority: JP
Inventors: Ulrich Dr Mueller; ウルリヒ・ミユラー; Juergen Dr Dressel; ユルゲン・ドレツセル; Peter Dr Fey; ペーター・フアイ; Rudolf Hanko; ルドルフ・ハンコ; Walter Huebsch; バルター・ヒユプシユ; Thomas Kraemer; トーマス・クレマー; Matthias Mueller-Gliemann; マテイアス・ミユラー−グリーマン; Martin Beuck; マルテイン・ボイク; Stanislav Kazda; スタニスラフ・カツダ; Stefan Dr Wohlfeil; シユテフアン・ボールフアイル
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1993-03-26
Filing date: 1994-03-22
Publication date: 1994-11-29
Also published as: SK35094A3; DE4309968A1; HUT68514A; CZ71094A3; ZA942119B; KR940021532A; NZ260163A; FI941380A; CN1102645A; NO941073L; HU9400865D0; NO941073D0; AU5788694A; CA2119669A1; EP0622358A1; FI941380A0; IL109093A0

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】一般式（Ｉ）の複素環置換フェニル酢酸誘導
体類のフェニルグリシンアミドおよびそれらの塩。〔式中、ＡはＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニ
ル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル；Ｂは水素、ハロゲン、
Ｃ_１〜Ｃ_８ペルフルオロアルキル；Ｄは−ＣＨ_２−ＯＲ
^６もしくは−ＣＯ−Ｒ^７；Ｅは水素、ハロゲン、Ｎ
Ｏ_２，ＯＨ，ＣＦ_３，ＯＣＦ_３，ＣＮ，ＣＯＯＨ等；Ｌ
は水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキル；Ｒ^１はＣ_３〜Ｃ_８シ
クロアルキル、シクロヘキシルメチル等；Ｒ^２は水素、
Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル；Ｒ^３は水素、ハロゲン、ＯＨ，Ｃ
_１〜Ｃ_６アルコキシ；Ｒ^４，Ｒ^５は水素、フェニル、ピ
リジル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル等；Ｒ^６は水素、Ｃ
_１〜Ｃ_８アルキル；Ｒ^７は水素、ＯＨ，Ｃ_１〜Ｃ_８アル
コキシ；を表し、又−ＮＲ_４Ｒ_５が最大３個のヘテロ原
子を有する６員環飽和複素環を示す〕【効果】式（Ｉ）の化合物は、医薬品における活性化
合物、特に血圧降下剤および抗アテローム性動脈硬化剤
として使用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は複素環置換フェニル酢酸
誘導体類のフェニルグリシンアミド、それらの製造法お
よび医薬品における、特に血圧降下剤および抗アテロー
ム性動脈硬化剤としてのそれらの使用に関する。

【０００２】

【従来の技術】タンパク分解酵素の一つであるレニン
は、生体内でアンジオテンシノーゲンからデカペプチ
ド、アンジオテンシンＩを脱離し、そしてアンジオテン
シンＩは、順に、肺臓、腎臓もしくはその他の組織にお
いて分解されて、高血圧因子のオクタペプチド、アンジ
オテンシンＩＩになることは、周知である。アンジオテ
ンシンＩＩの種々の作用、例えば、血管収縮、腎臓にお
けるＮａ⁺保持、副腎におけるアルドステロン分泌、お
よび交感神経系の興奮のような作用が、血圧上昇という
意味において相乗的に働く。

【０００３】さらに、アンジオテンシンＩＩは、例え
ば、心筋細胞および平滑筋細胞のような細胞の成長およ
び増殖を促進し、これらの成長および増殖が種々の病状
（例えば、高血圧症、アテローム性動脈硬化症および心
臓機能不全）を亢進する性質をもっている。

【０００４】レニン活性の阻害とは別に、レニン−アン
ジオテンシン系（ＲＡＳ）への介入に対する可能な出発
点は、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）活性の阻害
およびアンジオテンシンＩＩ受容体の遮断である。

【０００５】

【発明の構成】本発明は、新規な一般式（Ｉ）

【０００６】

【化２】

【０００７】の複素環置換フェニル酢酸誘導体類のフェ
ニルグリシンアミドおよびそれらの塩に関するものであ
って、式中、Ａは、各々炭素原子８個までを有する直鎖
もしくは分枝アルキルもしくはアルケニルを表すか、ま
たは炭素原子３〜８個を有するシクロアルキルを表し、
Ｂは、水素、ハロゲンもしくは炭素原子５個までを有す
るペルフルオロアルキルを表し、Ｄは、式 −ＣＨ₂−
ＯＲ⁶ もしくは −ＣＯ−Ｒ⁷の基（この場合、Ｒ
⁶は、水素、または炭素原子８個までを有する直鎖もし
くは分枝アルキルを示し、Ｒ⁷は、水素、ヒドロキシ
ル、または炭素原子８個までを有する直鎖もしくは分枝
アルコキシを示す）を表し、Ｅは、水素、ハロゲン、ニ
トロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、各々炭素原子６個までを有する直鎖もしく
は分枝アルキル、アルコキシもしくはアルコキシカルボ
ニル、またはシアノもしくはカルボキシルを表し、Ｌ
は、水素、または炭素原子４個までを有する直鎖もしく
は分枝アルキルを表し、Ｒ¹は、炭素原子３〜８個を有
するシクロアルキルを表すか、または炭素原子３〜８個
を有するシクロアルキルにより任意に置換されている炭
素原子８個までを有する直鎖もしくは分枝アルキルを表
し、Ｒ²は、水素、または炭素原子６個までを有する直
鎖もしくは分枝アルキルを表し、Ｒ³は、水素、ヒドロ
キシル、ハロゲン、または炭素原子６個までを有する直
鎖もしくは分枝アルコキシを表し、Ｒ⁴およびＲ⁵は、同
一もしくは異なるものであり、そして水素、フェニル、
ピリジル、炭素原子３〜８個を有するシクロアルキル、
または、炭素原子８個までを有する直鎖もしくは分枝ア
ルキルを表していて、そのアルキルは、任意にヒドロキ
シル、ピリジル、カルボキシル、炭素原子６個までを有
する直鎖もしくは分枝アルコキシカルボニルによるか、
または式 −ＮＲ⁸Ｒ⁹の基（この場合、Ｒ⁸およびＲ
⁹は、同一もしくは異なるものであり、そして水素、ま
たは炭素原子４個までを有する直鎖もしくは分枝アルキ
ルを示す）により置換されているものであるか、あるい
は、Ｒ⁴およびＲ⁵は、窒素原子と一緒になって、Ｓ，
Ｎ，およびＯより成る群からの３種のヘテロ原子までを
有する６員環飽和複素環を形成している。

【０００８】本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、ま
たそれらの塩の形で存在することができる。一般には、
有機もしくは無機の塩基もしくは酸との塩が、本明細書
において言及される。

【０００９】本発明の記載においては、生理学的に受容
可能な塩がより好ましい。複素環置換フェニル酢酸誘導
体類の新規なフェニルグリシンアミドの生理学的に受容
可能な塩は、本発明による物質の鉱酸、カルボン酸もし
くはスルホン酸による塩であってもよい。特に好適な塩
は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、
プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマール酸、
マレイン酸もしくは安息香酸による塩である。

【００１０】生理学的に受容可能な塩は、また遊離のカ
ルボキシル基を有する本発明の化合物の金属もしくはア
ンモニウム塩であってもよい。それらの特に好適なもの
は、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムもし
くはカルシウム塩でもよく、およびまたアンモニア、ま
たは例えば、エチルアミン、ジ−もしくはトリエチルア
ミン、ジ−もしくはトリエタノールアミン、ジシクロヘ
キシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニ
ン、リジンもしくはエチレンジアミンのような有機アミ
ンから得られるアンモニウム塩であってもよい。

【００１１】本発明による化合物は、像および鏡像とし
ての形をとる（エナンチオマー）か、像および鏡像とし
ての形をとらない（ジアステレオマー）のいずれかの立
体異性形において存在し得る。本発明は、エナンチオマ
ーもしくはジアステレオマー、またはそれらの混合物の
両者に関する。ジアステレオマーのように、ラセミ形
は、既知の方法で、立体異性的に均一な構成分に分ける
ことができる。［参照、E.L.Eliel, Stereochemistry o
f Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962].一般式
（Ｉ）の好適な化合物は、以下の場合の化合物およびそ
れらの塩であって、その場合、Ａは、各々炭素原子６個
までを有する直鎖もしくは分枝アルキルもしくはアルケ
ニルを表すか、またはシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシルもしくはシクロヘプチ
ルを表し、Ｂは、水素、フッ素、塩素、臭素もしくは炭
素原子４個までを有するペルフルオロアルキルを表し、
Ｄは、式 −ＣＨ₂−ＯＲ⁶ もしくは −ＣＯ−Ｒ⁷の
基（この場合、Ｒ⁶は、水素、または炭素原子６個まで
を有する直鎖もしくは分枝アルキルを示し、Ｒ⁷は、水
素、ヒドロキシル、または炭素原子６個までを有する直
鎖もしくは分枝アルコキシを示す）を表し、Ｅは、水
素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、カルボ
キシル、または各々炭素原子４個までを有する直鎖もし
くは分枝アルキル、アルコキシもしくはアルコキシカル
ボニルを表し、Ｌは、水素もしくはメチルを表し、Ｒ¹
は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル
もしくはシクロヘプチルを表すか、またはシクロプロピ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシルもしくはシクロヘ
プチルによって任意に置換されている炭素原子４個まで
を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表し、Ｒ²は、水
素、または炭素原子４個までを有する直鎖もしくは分枝
アルキルを表し、Ｒ³は、水素、ヒドロキシル、フッ
素、塩素、臭素、または炭素原子４個までを有する直鎖
もしくは分枝アルコキシを表し、Ｒ⁴およびＲ⁵は、同一
もしくは異なるものであり、そして水素、ピリジル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、または、炭
素原子６個までを有する直鎖もしくは分枝アルキルを表
していて、そのアルキルは、任意にヒドロキシル、ピリ
ジル、カルボキシル、炭素原子４個までを有する直鎖も
しくは分枝アルコキシカルボニルによるか、または式
−ＮＲ⁸Ｒ⁹の基（この場合、Ｒ⁸およびＲ⁹は、同一もし
くは異なるものであり、そして水素もしくはメチルを示
す）によって置換されているものであるか、あるいは、
Ｒ⁴およびＲ⁵は、窒素原子と一緒になって、モルホリ
ン、ピペラジンもしくはピペリジン環を形成している。

【００１２】一般式（Ｉ）の特に好適な化合物は、以下
の場合の化合物およびそれらの塩であって、その場合、
Ａは、各々炭素原子４個までを有する直鎖もしくは分枝
アルキルもしくはアルケニルを表すか、またはシクロプ
ロピル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルを表
し、Ｂは、水素、フッ素、塩素、もしくは炭素原子２個
までを有するペルフルオロアルキルを表し、Ｄは、式
−ＣＨ₂−ＯＲ⁶もしくは−ＣＯ−Ｒ⁷の基（この場合、
Ｒ⁶は、水素、または炭素原子４個までを有する直鎖も
しくは分枝アルキルを示し、Ｒ⁷は、水素、ヒドロキシ
ル、または炭素原子４個までを有する直鎖もしくは分枝
アルコキシを示す）を表し、Ｅは、水素、フッ素、塩
素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ
もしくはメチルを表し、Ｌは、水素もしくはメチルを表
し、Ｒ¹は、シクロペンチル、シクロヘキシルもしくは
シクロヘプチルを表すか、またはシクロペンチル、シク
ロヘキシルもしくはシクロヘプチルによって任意に置換
されている炭素原子３個までを有する直鎖もしくは分枝
アルキルを表し、Ｒ²は、水素、メチルもしくはエチル
を表し、Ｒ³は、水素、ヒドロキシル、フッ素、塩素、
臭素もしくはメトキシを表し、Ｒ⁴およびＲ⁵は、同一も
しくは異なるものであり、そして水素、ピリジル、シク
ロヘキシル、フェニル、または、炭素原子４個までを有
する直鎖もしくは分枝アルキルを表していて、そのアル
キルは、任意にヒドロキシル、ピリジル、カルボキシ
ル、炭素原子３個までを有する直鎖もしくは分枝アルコ
キシカルボニル、アミノまたはジメチルアミノにより置
換されているものであるか、あるいは、Ｒ⁴およびＲ
⁵は、窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペラジ
ンもしくはピペリジン環を形成している。

【００１３】本発明による一般式（Ｉ）の化合物の製造
方法は、付加的に見いだされたものであって、次のこと
を特徴とする：［Ａ］一般式（ＩＩ）

【００１４】

【化３】

【００１５】［式中、Ａ，Ｂ，Ｄ，ＥおよびＲ¹は、上
記意味を有する］の化合物が、一般式（ＩＩＩ）

【００１６】

【化４】

【００１７】［式中、Ｌ，Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、
上記意味を有する］の化合物と反応するか、あるいは、［Ｂ］一般式（ＩＶ）の化合物

【００１８】

【化５】

【００１９】［式中、Ｌ，Ａ，Ｂ，Ｒ¹，Ｒ²およびＲ³
は、上記意味を有し、Ｄ’は、−ＣＨ₂−ＯＨ−基を表
し、そしてＸは、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルを表す］が、一般
式（Ｖ）ＨＮＲ⁴Ｒ⁵ （Ｖ）［式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は、上記意味を有する］のアミン
もしくはアンモニアと反応するかの、いずれかにより、
不活性溶媒中で、塩基および補助剤の存在下で反応させ
られ、そしてＲ²、Ｒ⁴および／またはＲ⁵がＨでない場
合には、アルキル化が続いて行われ、そして置換基Ａ，
Ｂ，Ｄ’およびＥが、通常の方法、例えば、還元のよう
な方法で変換され、そして必要ならば、異性体が分離さ
れ、そして塩を作製する場合には、適切な塩基もしくは
酸と反応させられる。

【００２０】本発明による方法は、次の反応式による例
によって示すことができる：

【００２１】

【化６】

【００２２】

【化７】

【００２３】その方法のために好適な溶媒は、反応条件
下で変化しない通常の有機溶媒である。これらは、好ま
しくは、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、グリコールジメチルエーテルのようなエーテル
類、またはベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、
シクロヘキサンのような炭化水素類、または鉱油留分、
またはジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロ
ロメタン、ジクロロエチレン、トリクロロエチレンもし
くはクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、ま
たは酢酸エチル、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチ
ルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチル
ホスホルアミド、アセトニトリル、アセトンもしくはニ
トロメタンを包含する。また、上記溶媒の混合物を使用
することも可能である。ジメチルホルムアミドおよびテ
トラヒドロフランが、より好ましい。本発明による方
法のために用いられる塩基は、一般に、無機もしくは有
機塩基であってもよい。これらは、好ましくは、例え
ば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのような
アルカリ金属水酸化物類、例えば、水酸化バリウムのよ
うなアルカリ土類金属水酸化物類、炭酸ナトリウムもし
くは炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類、炭酸
カルシウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩類、または
ナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシド、もし
くはカリウムtert-ブトキシドのようなアルカリ金属も
しくはアルカリ土類金属アルコキシド類、または例え
ば、トリエチルアミンのような有機アミン類（トリアル
キル（Ｃ₁−Ｃ₆）アミン類）、または１，４−ジアザビ
シクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８
−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
（ＤＢＵ）、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）ピリジン、メチルピペリジンもしくはモルホリンの
ような複素環化合物類を包含する。また、ナトリウムの
ようなアルカリ金属もしくは水素化ナトリウムのような
それらの水素化物を塩基として用いることもできる。水
素化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピ
リジン、カリウムtert-ブトキシドおよび４−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノ）ピリジンが、より好適である。一
般に、その塩基は、式（ＩＩＩ）の化合物１ｍｏｌに対
して、０．０５〜１０ｍｏｌ、好ましくは、１〜２ｍｏ
ｌの量において使用される。

【００２４】本発明による方法は、一般に、温度範囲−
３０℃〜＋１００℃、好ましくは、−３０℃〜＋６０℃
において実施される。

【００２５】本発明による方法は、一般に、常圧におい
て実施される。しかしながら、また加圧下もしくは減圧
下（例えば、０．５〜５ｂａｒの範囲）で、その方法を
実施することもできる。

【００２６】アミド化は、一般に、前記溶媒の１種、好
ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で実施され
る。

【００２７】そのアミド化は、一般に、任意に酸ハロゲ
ン化物もしくは混合無水物の活性化段階を通して実施さ
れ、それらは、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リ
ン、三臭化リンもしくは塩化オキサリルもしくはメタン
スルホニルクロライドとの反応によって対応する酸から
作製される。

【００２８】アミド化もしくはアシルスルホンアミド化
は、一般に、温度範囲、−５０℃〜＋８０℃、好ましく
は、−３０℃〜＋２０℃において、常圧で実施される。

【００２９】前記塩基に加えて、この反応に対して適切
な塩基は、好ましくは、トリエチルアミンおよび／また
はジメチルアミノピリジン、ＤＢＵもしくはＤＡＢＣＯ
である。

【００３０】その塩基は、適切なカルボン酸１ｍｏｌに
対して、０．５〜１０ｍｏｌ、好ましくは、１〜５ｍｏ
ｌの量において使用される。

【００３１】アミド化もしくはスルホアミド化のために
使用される酸結合剤は、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カ
リウムのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属
炭酸塩類、例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カ
リウムのようなアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属
水酸化物類、またはピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−
メチルピペリジンのような有機塩基類、または１，５−
ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢ
Ｎ）もしくは１，５−ジアザビシクロ［５．４．０］ウ
ンデク−５−エン（ＤＢＵ）のような二環式アミジン類
である。トリエチルアミンが、より好適である。

【００３２】好適な脱水剤は、例えば、ジイソプロピル
カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミドもし
くはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩のようなカルボジイミド類、ま
たはカルボニルジイミダゾールのようなカルボニル化合
物類、または２−エチル−５−フェニル−１，２−オキ
サゾリウム−３−スルホン酸塩のような１，２−オキサ
ゾリウム化合物類、または無水プロパンホスホン酸また
はクロロギ酸イソブチル、またはヘキサフルオロリン酸
ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス−（ジメチルアミ
ノ）ホスホニウムまたはホスホルアミドジフェニルまた
はメタンスルホニルクロライドであり、必要ならば、ト
リエチルアミンもしくはＮ−エチルモルホリンもしくは
Ｎ−メチルピペリジンもしくはジシクロヘキシルカルボ
ジイミドおよびＮ−ヒドロキシスクシンイミドのような
塩基類の存在においてである。

【００３３】酸結合剤および脱水剤は、一般に、対応す
るカルボン酸１ｍｏｌに対して、０．５〜３ｍｏｌ、好
ましくは、１〜１．５ｍｏｌの量において使用される。

【００３４】アルコキシカルボニル化合物もしくはアル
デヒドの、対応するアルコールへの還元は、一般に、水
素化アルミニウムリチウムもしくは水素化ホウ素ナトリ
ウムのような水素化物、好ましくは、水素化アルミニウ
ムリチウムを用いて、エーテル、炭化水素もしくはアル
コールもしくはそれらの混合液のような不活性溶媒
中、、好ましくは、例えば、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフランもしくはジオキサンのようなエーテル類、
またはエタノールのようなアルコール類中で、アルデヒ
ドの場合は、好ましくはエタノール中で水素化ホウ素ナ
トリウムを用いて、温度範囲０℃〜＋１５０℃、好まし
くは、＋２０℃〜＋１００℃で、常圧において実施され
る。

【００３５】アルキル化は、一般に、前記溶媒の一つに
おいて、例えば、（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキルハロゲン化
物、スルホン酸エステル、または置換もしくは非置換
（Ｃ₁−Ｃ₆）−ジアルキルもしくは（Ｃ₁−Ｃ₁₀）−ジ
アリール硫酸塩、好ましくは、ヨウ化メチル、ｐ−トル
エンスルホン酸エステルもしくは硫酸ジメチルのような
アルキル化剤を用いて実施される。

【００３６】一般式（ＩＩ）の化合物は、新規なもので
あり、一般式（ＶＩ）

【００３７】

【化８】

【００３８】［式中、ＥおよびＲ¹は、前記意味を有
し、Ｔは、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、トシル基もし
くはメシル基、好ましくは臭素のような典型的脱離基を
表し、そしてＷは、直鎖もしくは分枝（Ｃ₁−Ｃ₄）−ア
ルキルを表す］の化合物と，先ず一般式（ＶＩＩ）

【００３９】

【化９】

【００４０】［式中、Ａ，ＢおよびＤは、前記意味を有
する］のイミダゾールとを、前記不活性溶媒の一つにお
いて、必要ならば、塩基の存在で、そして保護ガス下で
反応させ、そして最後の段階で、そのエステルを、通常
の方法で加水分解することによって製造することができ
る。

【００４１】一般式（ＩＶ）の化合物との反応のために
好適な溶媒は、好ましくは、ジメチルホルムアミドであ
る。

【００４２】使用される塩基は、好ましくは、水素化ナ
トリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン
およびカリウムtert-ブトキシドである。

【００４３】一般に、その塩基は、式（ＩＶ）の化合物
１ｍｏｌに対して、０．０５〜１０ｍｏｌ、好ましく
は、１〜２ｍｏｌの量において使用される。

【００４４】本発明による方法は、一般に、温度範囲−
３０℃〜＋１００℃、好ましくは、−１０℃〜＋６０℃
において実施される。

【００４５】本発明による方法は、一般に、常圧におい
て実施される。しかしながら、また加圧下もしくは減圧
下（例えば、０．５〜５ｂａｒの範囲）で、実施するこ
ともできる。

【００４６】加水分解のために好適な塩基は、通常の無
機塩基である。これらは、好ましくは、例えば、水酸化
リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは
水酸化バリウムのようなアルカリ金属水酸化物類もしく
はアルカリ土類金属水酸化物類、または炭酸ナトリウム
もしくは炭酸カリウムもしくは炭酸水素ナトリウムのよ
うなアルカリ金属炭酸塩類、またはナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリ
ウムエトキシドもしくはカリウムtert-ブトキシドのよ
うなアルカリ金属アルコキシド類を包含する。水酸化リ
チウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムが、
特に好適に使用される。

【００４７】加水分解のために好適な溶媒は、加水分解
のための通常の水もしくは有機溶媒である。これらは、
好ましくは、メタノール、エタノール、プロパノール、
イソプロパノールもしくはブタノールのようなアルコー
ル類、またはテトラヒドロフランもしくはジオキサンの
ようなエーテル類、またはジメチルホルムアミドもしく
はジメチルスルホキシドを包含する。メタノール、エタ
ノール、プロパノールもしくはイソプロパノールのよう
なアルコール類が、特に好適に使用される。また、上記
溶媒の混合物を使用することも可能である。

【００４８】加水分解は、好ましくは、例えば、トリフ
ルオロ酢酸、酢酸、塩酸、塩酸／ジオキサン、臭化水素
酸、メタンスルホン酸、硫酸もしくは過塩素酸のような
酸、特に好ましくは、トリフルオロ酢酸もしくは塩酸／
ジオキサンを用いて実施される。

【００４９】加水分解は、一般に、温度範囲０℃〜＋１
００℃、好ましくは、＋２０℃〜＋８０℃において実施
される。

【００５０】一般に、加水分解は常圧において実施され
る。しかしながら、また加圧下もしくは減圧下（例え
ば、０．５〜５ｂａｒの範囲）で、実施することもでき
る。

【００５１】加水分解を実施する場合には、塩基は、一
般に、エステル１ｍｏｌに対して、１〜３ｍｏｌ、好ま
しくは、１〜１．５ｍｏｌの量において使用される。反
応物のモル量が、特に好適に使用される。

【００５２】その反応を実施する場合には、本発明によ
る化合物のカルボン酸塩は、単離することもできる中間
体として、最初の段階で形成される。本発明によるその
酸は、通常の無機酸を用いてカルボン酸塩を処理するこ
とによって得ることができる。これらは、好ましくは、
例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸もしくはトリ
フルオロ酢酸のような酸類を包含する。この場合、カル
ボン酸塩の作製においては、そのカルボン酸塩を単離す
ることなしに、第２段階で、加水分解からの塩基性反応
混合物を酸性化することが、有利であることも証明され
ている。続いて、その酸が、通常の方法で単離される。

【００５３】一般式（ＩＩＩ）、（Ｖ）および（ＶＩ
Ｉ）の化合物は既知である。

【００５４】一般式（ＶＩ）の化合物は、ほとんどの部
分に関して新規であり、前記塩基および／または補助剤
のあるもの、および溶媒のあるものの存在において、置
換という意味で、例えば、ハロゲン化によって、対応す
る４−メチル化合物を反応させることによって作製され
る。

【００５５】一般式（ＩＶ）の化合物は、本質的に新規
であり、例えば、［Ａ］に記されたように、一般式（Ｉ
Ｉ）の化合物と、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物

【００５６】

【化１０】

【００５７】［式中、Ｌ、Ｒ²、Ｒ³およびＸは、前記意
味を有する］との反応によって作製される。

【００５８】一般式（ＶＩＩＩ）の化合物は、ある場合
に既知であるか、または通常の方法で作製することがで
きる。

【００５９】本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、予
期されない有益な薬理作用スペクトラムを示す。

【００６０】本発明によるその化合物は、特異的なＡＩ
Ｉ−拮抗作用を有するが、その理由は、それらが受容体
に対するアンジオテンシンＩＩの結合を拮抗的に阻害す
るからである。それらは、アンジオテンシンＩＩの血管
収縮およびアルドステロン分泌促進作用を抑制する。そ
れらは、さらに、平滑筋細胞の増殖を阻害する。

【００６１】それ故、それらは、動脈性高血圧症および
アテローム性動脈硬化症の治療に対する薬剤として使用
することができる。それらは、さらに、冠動脈性心臓
病、心臓機能不全、脳機能障害、脳虚血症、末梢循環障
害、腎および副腎機能障害、気管支痙攣病、および血管
成分、ナトリウム保持および浮腫を有する呼吸器病の治
療に対して使用される。

【００６２】

【実施例】アゴニストによって誘起される収縮阻害の研究雌雄いずれかのウサギが、後頭部の一撃によって倒さ
れ、瀉血されるか、または、ある場合には、ネンブター
ル（約６０−８０ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．）を用いて麻酔
され、胸郭を開いて屠殺される。胸部大動脈が、切り取
られ、付着している結合組織を除去され、１．５ｍｍ幅
の環切片に分断され、一つ一つが、クレブス−ヘンゼラ
イト（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ）栄養液を有す
る器官バス（ｂａｔｈ）１０ｍｌに、約３．５ｇの始発
量で移され、それは、３７℃で温度制御され、９５％Ｏ
₂／５％ＣＯ₂によって通気される：その栄養液は、次の
組成より成る：ＮａＣｌ１１９ｍｍｏｌ／ｌ；ＣａＣｌ
₂・２Ｈ₂Ｏ２．５ｍｍｏｌ／ｌ；ＫＨ₂ＰＯ₄１．２ｍｍ
ｏｌ／ｌ；グルコース１０ｍｍｏｌ／ｌ；ＫＣｌ４．８
ｍｍｏｌ／ｌ；ＭｇＳＯ₄・７Ｈ₂Ｏ１．４ｍｍｏｌ／
ｌ；ＮａＨＣＯ₃２５ｍｍｏｌ／ｌ。

【００６３】収縮は、ブリッジ増幅器（ifd Muelheim o
r DSM Aalen）を使用して、ＳｔａｔｈａｍＵＣ₂セルに
より等尺性収縮として検出され、デジタル化され、Ａ／
Ｄ変換器（System 570, Keithley Munich）を使用して
算定される。アゴニストの用量反応曲線（ＤＲＣ）が、
時間毎に実施される。各ＤＲＣについて、３〜４回の収
縮が、４分間隔でそのバスに適用される。ＤＲＣおよび
続く洗浄サイクル（上記栄養液で各場合について約５秒
／分、１６回）の終了後、２８分の休止もしくはインキ
ュベーションが続き、その間に、収縮は、大体、初期値
に再び戻る。通常の場合、第３回のＤＲＣの高さが、そ
れ以上の試行で試験される供試物質の評価に対する対照
変数として用いられ、次のＤＲＣにおけるそのバスに、
インキュベーションの開始時点で、各場合に用量を増加
して適用される。この場合において、各々の大動脈の環
は、その日の間は、常に同じアゴニストを用いて刺激さ
れる。

【００６４】アゴニストおよびそれらの標準濃度（各用
量当たりの適用容量＝１００μｌ）：

【００６５】

【表１】

【００６６】ＩＣ₅₀（５０％阻害を引き起こす供試物質
の濃度）の算出のためには、各場合において、その効果
は、第３回＝最大値以下のアゴニスト濃度を基礎として
いる。本発明による化合物は、分離されたウサギ大動
脈のアンジオテンシンＩＩによる収縮を、用量依存性に
おいて阻害する。カリウム脱分極もしくは他のアゴニス
トによって起きる収縮は、阻害されないか、高い濃度に
おいてのみ弱く阻害されるだけである。

【００６７】アンジオテンシンＩＩ注入ラットにおける血圧測定体重３００−３５０ｇを有するオスのウィスターラット
（Moellegaard, Copenhagen, Denmark）が、チオペンタ
ール（１００ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．）を用いて麻酔され
る。気管切開後、血圧測定のためのカテーテルが、大腿
動脈に挿入され、アンジオテンシンＩＩ注入のためのカ
テーテルおよび物質投与のためのカテーテルが、大腿静
脈に挿入される。神経節遮断剤ペントリニウム（５ｍｇ
／ｋｇｉ．ｖ．）の投与後、アンジオテンシンＩＩ注入
（０．３μｇ／ｋｇ／ｍｉｎ）が開始される。血圧値
が、安定域に達した直後、供試物質が、０．５％Ｔｙｌ
ｏｓｅ中の懸濁液もしくは溶液として静脈内注射か、ま
たは経口的に投与される。物質の作用による血圧変化
は、平均値±ＳＥＭとして表に示されている。

【００６８】意識のある高血圧ラットにおける抗高血圧活性の測定本発明による化合物の経口的抗高血圧活性が、意識のあ
るラットにおいて、外科的に引き起こした一側性の腎動
脈狭窄を用いて試験される。これをするために、右側の
腎動脈が、０．１８ｍｍ内幅の銀クリップで締め付けら
れる。この形態の高血圧においては、血漿レニン活性
は、処置後初めの６週間増加される。

【００６９】これらの動物の動脈血圧が、“ｔａｉｌ
ｃｕｆｆ”を用いて物質投与後、一定時間間隔におい
て、ｂｌｏｏｄ−ｆｒｅｅ法で測定される。試験される
物質は、Ｔｙｌｏｓｅ懸濁液に懸濁され、胃内（“経口
的”）に、種々の用量で胃注入管により投与される。本
発明による化合物は、高血圧ラットの動脈血圧を、臨床
学的に適切な用量で低下させる。

【００７０】それに加えて、本発明による化合物は、放
射性アンジオテンシンＩＩの特異的結合を、濃度依存性
におい阻害する。

【００７１】本発明による化合物と、副腎皮質（ウシ）
の膜画分におけるアンジオテンシンＩＩ受容体との相互
作用新鮮な状態で切り取られ、腺髄質を除かれたウシ副腎皮
質（ＡＧＣ）が、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ（Janke &
Kunkel, Staufen i.B.）を用いて、シュクロース溶液中
で細分されて、粗膜ホモジネートが得られ、そして２回
の遠心分離段階において部分精製されて、膜画分が得ら
れる。

【００７２】受容体結合試験が、ウシＡＧＣの部分精製
膜画分において、放射性アンジオテンシンＩＩを用い
て、測定容量０．２５ｍｌで実施されるが、その測定系
は、特に、部分精製された膜（５０−８０μｇ）、³Ｈ
−アンジオテンシンＩＩ（３−５ｎＭ）、試験バッファ
ー（５０ｍＭトリス、ｐＨ７．２），５ｍＭＭｇＣｌ₂
および供試物質が含有される。室温で６０分間インキュ
ベーションの後、そのサンプルの結合されてない放射能
が、湿潤なガラス繊維フィルター（Whatman GF/C）によ
って分離され、そして結合された放射能が、氷冷バッフ
ァー（５０ｍＭトリス／ＨＣｌ，ｐＨ７．４，５％ＰＥ
Ｇ６０００）によってそのタンパク質を洗浄後、シンチ
レーションカクテルにおいて，分光測定法で測定され
る。生データの解析は、コンピュータープログラムを用
いて実施されて、Ｋ_iもしくはＩＣ₅₀値が得られる
（Ｋ_i：使用された放射能に関して補正されたＩＣ
₅₀値；ＩＣ₅₀値：供試物質が放射性リガンドの特異的結
合を５０％阻害させる濃度）。

【００７３】本発明の化合物による平滑筋細胞の増殖阻
害に関する試験本化合物の抗増殖作用を測定するために、ラットの大動
脈から培地移植技術によって得られる平滑筋細胞が使用
される［R. Ross, J. Cell. Biol. 50, 172, 1971］。
その細胞は、適切な培養皿、一般に９６穴プレート、に
接種され、培地１９９（７．５％ＦＣＳおよび７．５％
ＮＣＳ、２ｍＭＬ−グルタミン、１５ｍＭＨＥＰＥＳ，
ｐＨ７．４を含有）中で、５％ＣＯ₂下、３７℃で、２
−３日間培養される。次いで、その細胞は、２−３日
間、血清を除くことによって同調させた後、血清を添加
して増殖を促進させる。供試化合物が、同時に添加され
る。１６−２０時間後、³Ｈ−チミジン１μＣｉが添加
され、さらに４時間後、細胞のＴＣＡ−沈殿ＤＮＡへの
この物質の取り込みが、測定される。ＩＣ₅₀を決定する
ために、その活性化合物の濃度が、計算されるが、その
濃度では、活性化合物の連続的な希釈において、１０％
ＦＣＳによって生じるチミジン取り込み阻害の最高値の
半分を引き起こす。

【００７４】表Ｂ：

【００７５】

【表２】

【００７６】新規活性化合物は、既知の方法で、通常の
製剤、例えば、錠剤、コーティング錠、丸剤、顆粒剤、
エアゾル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤および液剤に、
不活性な、無毒な薬学的に適切な添加剤もしくは溶媒を
用いて変換することができる。この場合には、治療学的
に活性な化合物は、各場合、全混合物の重量で約０．５
〜９０％の濃度において、すなわち、指示された投与量
範囲となる十分な量として存在するようにすべきであ
る。

【００７７】製剤は、例えば、活性化合物を溶媒および
／または添加剤により増量することによって、必要なら
ば、乳化剤および／または分散剤を用いて作製され、こ
の場合、例えば、希釈剤として水を使用する場合には、
有機溶媒が、補助溶媒として使用されることもある。

【００７８】投与は、通常の方法で、好ましくは、経口
的もしくは非経口的に、特に、舌下にもしくは静脈内に
行われる。

【００７９】非経口投与の場合には、適切な液体添加剤
を用いる活性化合物の溶液が使用される。

【００８０】一般に、静脈内投与の場合には、効果的な
結果を得るために、約０．００１〜１ｍｇ／ｋｇ、好ま
しくは、約０．０１〜０．５ｍｇ／ｋｇ体重の量を投与
することがよいと証明されており、経口投与の場合に
は、その用量は、約０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ、好まし
くは、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。

【００８１】それにも拘わらず、時には、特に、体重も
しくは投与経路、薬物に対する個人的反応、その製剤の
方法、および投与される時刻もしくは間隔に依存して、
上記量と異なる量が、必要になりこともある。したがっ
て、ある場合には、上記最少量よりさらに少量の投与で
十分なこともあり、反対に、別な場合には、上記上限量
を越えねばならないこともある。比較的多量の投与の場
合には、一日を通して数回の用量に分割することが有利
である。

【００８２】溶離液（Ａ）石油エーテル：酢酸エチル＝３：７（Ｂ）ジクロロメタン：メタノール＝８：１（Ｃ）石油エーテル：酢酸エチル＝１：４（Ｄ）石油エーテル：酢酸エチル＝１：１（Ｅ）ジクロロメタン：メタノール＝５：１（Ｆ）ジクロロメタン：酢酸エチル＝１０：１（Ｇ）ジクロロメタン：メタノール＝１０：１（Ｈ）石油エーテル：酢酸エチル＝２：１（Ｉ）ジクロロメタン：メタノール＝２０：１出発化合物（実施例Ｉ）４−メチルフェニル酢酸tert-ブチル

【００８３】

【化１１】

【００８４】４−メチルフェニル酢酸４５０ｇ（３ｍｏ
ｌ）、tert-ブタノール１．１３ｌ（１２ｍｏｌ）お
よびジメチルアミノピリジン９０ｇ（０．７４ｍｏｌ）
が、ジクロロメタン２ｌ中に溶解される。ジクロロメ
タン４００ｍｌ中に溶解されたジシクロヘキシルカルボ
ジイミド６８０ｇ（３．３ｍｏｌ）の添加後、その混合
液は、２５℃で２０時間撹拌され、沈殿する尿素が吸引
濾別され、ジクロロメタン２００ｍｌで洗浄され、そし
てその有機相が、２Ｎ塩酸および水の５００ｍｌにより
各２回洗浄される。その有機相は濃縮され、蒸発され
る。

【００８５】収量：４０８ｇ（理論量の６６％）沸点：７３−７８℃／０．２ｍｍ（実施例ＩＩ）２−シクロペンチル−２−（４−メチルフェニル）酢酸
tert-ブチル

【００８６】

【化１２】

【００８７】カリウム tert-ブトキシド３３．５ｇ
（０．３ｍｏｌ）が、初めに、乾燥ＤＭＦ１００ｍｌ中
に、０℃で添加され、ＤＭＦ２５０ｍｌ中の４−メチル
フェニル酢酸 tert-ブチル５１．６ｇ（０．２５ｍｏ
ｌ）溶液が、滴下される。その混合液は、０℃で３０分
間、撹拌され、ＤＭＦ１５０ｍｌ中の臭化シクロペンチ
ル３２．２ｍｌ（０．３ｍｏｌ）溶液が、５−１５℃
で、滴下され、そして、その混合液は、２５℃で２０時
間、撹拌される。濃縮後、その残留物が、水／ジエチル
エーテル間で分配され、そのエーテル相が、硫酸ナトリ
ウムで乾燥され、濃縮される。その生成物が、析出す
る。

【００８８】収量：６７ｇ（理論量の９７．５％）融点：５１−５３℃ （実施例ＩＩＩ）２−（４−ブロモメチル−フェニル）−２−シクロペン
チル酢酸 tert-ブチル

【００８９】

【化１３】

【００９０】２−シクロペンチル−２−（４−メチルフ
ェニル）酢酸 tert-ブチル２７．４ｇ（０．１ｍｏｌ）
が、四塩化炭素２００ｍｌ中に溶解され、加熱して沸騰
させる。アゾビスイソブチロニトリル０．８２ｇの添加
後、Ｎ−ブロモスクシンイミド１８．７ｇ（０．１０５
ｍｏｌ）が、少量づつ添加され、その混合液は、１時
間、還流され、０℃まで冷却され、そしてスクシンイミ
ドが濾別される。その濾液を濃縮後、生成物が沈殿す
る。それは、石油エーテル（４０／６０）で洗浄され、
乾燥される。

【００９１】収量：２０ｇ（理論量の５７％）融点：７３−７６℃ （実施例ＩＶ）２−［４−（２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミル−
イミダゾール−１−イル−メチル）フェニル］−２−シ
クロペンチル−酢酸 tert-ブチル

【００９２】

【化１４】

【００９３】水素化ナトリウム（８０％濃度）１．６ｇ
（０．０５３ｍｏｌ）が、保護ガス下、ＤＭＦ５０ｍｌ
中に懸濁され、ＤＭＦ１００ｍｌ中の２−ブチル−５−
ホルミル−４−クロロイミダゾール（欧州特許第３２
４，３７７号により作製）１０ｇ（０．０５３ｍｏｌ）
溶液が、０℃で滴下され、次いで、その混合液は、０℃
で１５分間、撹拌され、ＤＭＦ１００ｍｌ中の２−（４
−ブロモメチルフェニル）−２−シクロペンチル酢酸 t
ert-ブチル１８．９ｇ（０．０５３ｍｏｌ）溶液が、滴
下される。その混合液は、さらに０℃で２時間、撹拌さ
れ、その溶媒が溜去され、その残留物は、ジエチルエー
テルに採取され、固形物が濾別され、そして濃縮後、そ
の残留物が、ジクロロメタンを用いてシリカゲル６０の
クロマトグラフィーに掛けられる。

【００９４】収量：１６．２ｇ（理論量の６６．７％）融点：１０１−１０２℃ （実施例Ｖ）２−［４−（２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミル−
イミダゾール−１−イル−メチル）フェニル］−２−シ
クロペンチル酢酸

【００９５】

【化１５】

【００９６】実施例ＩＶより得られる化合物２．３ｇ
（５ｍｍｏｌ）が、ジクロロメタン５ｍｌおよびトリフ
ルオロ酢酸５ｍｌ中で２５℃で５時間、撹拌される。濃
縮後、粗生成物は、ジクロロメタン／メタノール（１０
０：５）を用いてシリカゲル６０のクロマトグラフィー
に掛けられる。

【００９７】収量：１．８ｇ（理論量の８７．６％）融点：９５−９８℃ （実施例ＶＩ）２−｛２−［４−（２−ブチル−４−クロロ−５−ホル
ミル−イミダゾール−１−イル−メチル）フェニル］−
２−シクロペンチル｝−アセトアミド−２−（２−ヒド
ロキシフェニル）酢酸メチル

【００９８】

【化１６】

【００９９】実施例Ｖより得られる化合物６．０ｇ（１
５ｍｍｏｌ）が、無水テトラヒドロフラン１８０ｍｌ中
に溶解され、トリエチルアミン４．２ｍｌ（３０ｍｍｏ
ｌ）および塩化メタンスルホニル１．２６ｍｌ（１６．
５ｍｍｏｌ）と、０℃で反応させられる。１時間後、テ
トラヒドロフラン６０ｍｌ中の２−ヒドロキシフェニル
グリシンメチルエステル塩酸塩３．９２ｇ（１８ｍｍｏ
ｌ）、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン１．８
２ｇ（１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２．５２
ｍｌ（１５ｍｍｏｌ）の溶液が、添加され、その混合液
は、続いて１８時間、撹拌されると、反応温度は室温ま
で上がる。粗混合物は、水に添加され、２Ｍ塩酸を用い
てｐＨ＝２〜３に調整され、エーテルによって抽出され
る。有機相が、硫酸マグネシウムで乾燥され、蒸発され
る。シリカゲル６０（Merck,石油エーテル：酢酸エチル
＝２：１）でクロマトグラフィー処理後、表題の化合物
４．０３ｇ（７．１ｍｍｏｌ）が得られる。

【０１００】Ｒ_f＝０．１８（ジクロロメタン：メタノ
ール＝５０：１）製造実施例（実施例１）２−｛２−［４−（２−ブチル−４−クロロ−５−ホル
ミル−イミダゾール−１−イル−メチル）フェニル］−
２−シクロペンチル｝アセトアミド−２−フェニル−ア
セトアミド

【０１０１】

【化１７】

【０１０２】実施例Ｖより得られる化合物１．５４ｇ
（３．８ｍｍｏｌ）が、−３０℃において、無水Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド中で、トリエチルアミン１．０
６ｍｌ（７．６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロ
ライド０．４８ｇ（４．２ｍｍｏｌ）と反応させられ
る。１時間後、フェニルグリシンアミド０．６９ｇ
（４．６ｍｍｏｌ）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）ピリジン０．４７ｇ（３．８ｍｍｏｌ）が、添加さ
れ、その混合液は、続いて２４時間、撹拌され、その
間、室温まで徐々に暖められる。続いて、それは、エー
テルに注入され、水で処理されて、１Ｍ塩酸を用いてｐ
Ｈ＝２に調整される。水相は、エーテルによって再抽出
され、合体された有機相が、数回０．０１Ｍ塩酸によっ
て洗浄される。それは、次に水酸化ナトリウム水溶液ｐ
Ｈ＝１０を用いて数回抽出され、水で洗浄され、その有
機相は、硫酸ナトリウムで乾燥され、溶媒が蒸発され
る。その粗生成物は、クロマトグラフィー（シリカゲル
６０，Merck,４０−６３μｍ，石油エーテル：酢酸エチ
ル＝１：１）によって精製される。

【０１０３】収量：生成物１．５６ｇ（２．９ｍｍｏ
ｌ）Ｒ_f＝０．１６および０．１２（石油エーテル：酢酸エ
チル＝１：１）表１に示された化合物は、実施例１の操作と同様にして
作製される：

【０１０４】

【表３】

【０１０５】（実施例４）２−［４−（２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミル−
イミダゾール−１−イル−メチル）フェニル］−２−シ
クロヘキシル−Ｎ−フェニルグリシンアミドアセトアミ
ド

【０１０６】

【化１８】

【０１０７】２−［４−（２−ブチル−４−クロロ−５
−ホルミル−イミダゾール−１−イル−メチル）フェニ
ル］−２−シクロヘキシル酢酸０．４２ｇ（１ｍｍｏ
ｌ）が、室温で、ジクロロメタン２５ｍｌ中で、テトラ
ヒドロフラン５ｍｌ中のトリエチルアミン０．２ｇ（２
ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリア
ゾール０．２３ｇ（１．５ｍｍｏｌ）溶液によって処理
され、その混合液は、０℃まで冷却される。ジクロロメ
タン１０ｍｌ中のジシクロヘキシルカルボジイミド０．
３１ｇ（１．５ｍｍｏｌ）溶液を添加後、３０分間、撹
拌され、ジクロロメタン１０ｍｌ中のフェニルグリシン
アミド０．３２ｇ（１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチル
アミン０．１ｇ（１．２ｍｍｏｌ）溶液が、添加され、
その混合液は、室温で一夜、撹拌される。後処理のため
に、その混合液は、ジクロロメタン添加後、抽出され
て、合体された有機相は、硫酸ナトリウムで乾燥され、
濾過され、濃縮され、シリカゲル６０のクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１）に掛けれ
る。

【０１０８】収量：０．３１ｇ（０．５６ｍｍｏｌ），
理論量の５６％Ｒ_f＝０．５２（ジクロロメタン／メタノール＝９：
１）（実施例５）２−［４−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシ
メチル−イミダゾール−１−イル−メチル）フェニル］
−２−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルグリシンアミドア
セトアミド

【０１０９】

【化１９】

【０１１０】２−［４−（２−ブチル−４−クロロ−５
−ホルミル−イミダゾール−１−イル−メチル）フェニ
ル］−２−シクロヘキシル−Ｎ−フェニルグリシンアミ
ドアセトアミド０．１５ｇ（０．３ｍｍｏｌ）が、室温
で、エタノール５ｍｌ中で、水素化ホウ素ナトリウム１
０ｍｇとともに処理され、その混合液は、室温で２時
間、撹拌される。後処理のために、水が添加され、その
混合液は、１Ｎ酢酸を用いてｐＨ４−５に調整され、酢
酸エチルで３回、抽出される。合体された有機相は、硫
酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、濃縮される。

【０１１１】収量：０．１６ｇ（０．２９ｍｍｏｌ），
理論量の９８％Ｒ_f＝０．４８（ジクロロメタン／メタノール＝９：
１）（実施例６）２−｛２−［４−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒド
ロキシメチル−イミダゾール−１−イル−メチル）フェ
ニル］−２−シクロペンチル｝アセトアミド−２−フェ
ニル−アセトアミド

【０１１２】

【化２０】

【０１１３】実施例１より得られる化合物１．３７ｇ
（２．６ｍｍｏｌ）が、２０℃で、エタノール１５ｍｌ
中で、水素化ホウ素ナトリウム０．１０ｇ（２．６ｍｍ
ｏｌ）とともに処理される。反応が不完全な場合（ＴＬ
Ｃでチェック）は、さらに水素化ホウ素ナトリウムが、
２時間後に添加される。全３時間処理後、水およびエー
テルが、添加され、過剰の水素化ホウ素が、塩酸を用い
てｐＨ＝２で壊され、その後、その混合液は、１Ｍ水酸
化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ＝７．５に調整され、
エーテルで数回抽出される。その有機相は、硫酸ナトリ
ウムで乾燥され、蒸発される。

【０１１４】収量：１．０６ｇ（２．０ｍｍｏｌ）Ｒ_f＝０．７８および０．７５（ジクロロメタン／メタ
ノール＝５：１）表２に示された化合物は、実施例６の操作と同様にして
作製される：

【０１１５】

【表４】

【０１１６】（実施例１１）２−｛２−［４−（２−ブチル−４−クロロ−５−ホル
ミル−イミダゾール−１−イル−メチル）フェニル］−
２−シクロペンチル｝−アセトアミド−２−（２−ヒド
ロキシフェニル）−アセトアミド

【０１１７】

【化２１】

【０１１８】実施例ＶＩより得られる化合物６０ｍｇ
（０．１１ｍｍｏｌ）が、無水テトラヒドロフラン２ｍ
ｌ中に溶解され、２５％濃度のアンモニア水溶液１ｍｌ
と反応させられる（５０℃で６時間）。続いて、その混
合液は、０．１Ｍ硫酸を用いてｐＨ＝７に調整され、エ
ーテルで数回抽出される。その有機相は、硫酸マグネシ
ウムで乾燥され、蒸発される。残留溶媒を高真空で除去
後、生成物４０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）が得られる。

【０１１９】Ｒ_f＝０．２１（石油エーテル：酢酸＝１：１）表３および４に示された化合物は、実施例１および２の
分別されたジアステレオマーであり、通常の方法による
これらの分離によって作製することができる：

【０１２０】

【表５】

【０１２１】

【表６】

【０１２２】表５に示された化合物は、実施例１１の操
作と同様にして作製される：

【０１２３】

【表７】

【０１２４】表６に示された化合物は、実施例６の操作
と同様にして作製される：

【０１２５】

【表８】

【０１２６】表７に示された化合物は、実施例１の操作
と同様にして作製される：

【０１２７】

【表９】

【０１２８】（実施例３０）＜２−｛２−［４−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒ
ドロキシメチル−イミダゾール−１−イル−メチル）フ
ェニル］−２−シクロペンチル｝アセトアミド−２−フ
ェニル−アセトアミド＞−酢酸

【０１２９】

【化２１】

【０１３０】実施例２０より得られる化合物６０ｍｇ
（０．１ｍｍｏｌ）が，エタノール２ｍｌ中に溶解さ
れ、２２℃で１時間、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液４ｍ
ｌと反応させられる。その反応混合液は、水で希釈さ
れ、エタノール成分が蒸発され、その生成物は、２Ｍ塩
酸によって酸性化することにより沈殿させられる。その
沈殿は、水で洗浄され、シカペント（Ｓｉｃａｐｅｎ
ｔ、Merck）上で、高真空中で乾燥される：４３ｍｇ。

【０１３１】Ｒ_f＝０．６０（ジクロロメタン：メタノ
ール＝１０：１）本発明の特徴および態様は以下のとおりである。

【０１３２】１．一般式（Ｉ）の複素環置換フェニル酢
酸誘導体類のフェニルグリシンアミドおよびそれらの
塩。

【０１３３】

【化２２】

【０１３４】式中、Ａは、各々炭素原子８個までを有す
る直鎖もしくは分枝アルキルもしくはアルケニルを表す
か、または炭素原子３〜８個を有するシクロアルキルを
表し、Ｂは、水素、ハロゲンもしくは炭素原子５個まで
を有するペルフルオロアルキルを表し、Ｄは、式 −Ｃ
Ｈ₂−ＯＲ⁶ もしくは −ＣＯ−Ｒ⁷の基（この場合、
Ｒ⁶は、水素、または炭素原子８個までを有する直鎖も
しくは分枝アルキルを示し、Ｒ⁷は、水素、ヒドロキシ
ル、または炭素原子８個までを有する直鎖もしくは分枝
アルコキシを示す）を表し、Ｅは、水素、ハロゲン、ニ
トロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、各々炭素原子６個までを有する直鎖もしく
は分枝アルキル、アルコキシもしくはアルコキシカルボ
ニル、シアノもしくはカルボキシルを表し、Ｌは、水
素、または炭素原子４個までを有する直鎖もしくは分枝
アルキルを表し、Ｒ¹は、炭素原子３〜８個を有するシ
クロアルキルを表すか、または炭素原子３〜８個を有す
るシクロアルキルにより任意に置換されている炭素原子
８個までを有する直鎖もしくは分枝アルキルを表し、Ｒ
²は、水素、または炭素原子６個までを有する直鎖もし
くは分枝アルキルを表し、Ｒ³は、水素、ヒドロキシ
ル、ハロゲン、または炭素原子６個までを有する直鎖も
しくは分枝アルコキシを表し、Ｒ⁴およびＲ⁵は、同一も
しくは異なるものであり、そして水素、フェニル、ピリ
ジル、炭素原子３〜８個を有するシクロアルキル、また
は、炭素原子８個までを有する直鎖もしくは分枝アルキ
ルを表していて、そのアルキルは、任意にヒドロキシ
ル、ピリジル、カルボキシル、炭素原子６個までを有す
る直鎖もしくは分枝アルコキシカルボニルによるか、ま
たは式−ＮＲ⁸Ｒ⁹の基（この場合、Ｒ⁸およびＲ⁹は、同
一もしくは異なるものであり、そして水素、または炭素
原子４個までを有する直鎖もしくは分枝アルキルを示
す）により置換されているものであるか、あるいは、Ｒ
⁴およびＲ⁵は、窒素原子と一緒になって、Ｓ，Ｎ，およ
びＯより成る群からの３種のヘテロ原子までを有する６
員環飽和複素環を形成している。

【０１３５】２．上記１記載の複素環置換フェニル酢酸
誘導体類のフェニルグリシンアミドおよびそれらの塩で
あって、その場合、Ａは、各々炭素原子６個までを有す
る直鎖もしくは分枝アルキルもしくはアルケニルを表す
か、またはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシルもしくはシクロヘプチルを表し、
Ｂは、水素、フッ素、塩素、臭素もしくは炭素原子４個
までを有するペルフルオロアルキルを表し、Ｄは、式
−ＣＨ₂−ＯＲ⁶ もしくは −ＣＯ−Ｒ⁷の基（この場
合、Ｒ⁶は、水素、または炭素原子６個までを有する直
鎖もしくは分枝アルキルを示し、Ｒ⁷は、水素、ヒドロ
キシル、または炭素原子６個までを有する直鎖もしくは
分枝アルコキシを示す）を表し、Ｅは、水素、フッ素、
塩素、臭素、トリフルオロメチル、カルボキシル、また
は各々炭素原子４個までを有する直鎖もしくは分枝アル
キル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルを表
し、Ｌは、水素もしくはメチルを表し、Ｒ¹は、シクロ
プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルもしくはシ
クロヘプチルを表すか、またはシクロプロピル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシルもしくはシクロヘプチルによ
って任意に置換されている炭素原子４個までを有する直
鎖もしくは分枝アルキルを表し、Ｒ²は、水素、または
炭素原子４個までを有する直鎖もしくは分枝アルキルを
表し、Ｒ³は、水素、ヒドロキシル、フッ素、塩素、臭
素、または炭素原子４個までを有する直鎖もしくは分枝
アルコキシを表し、Ｒ⁴およびＲ⁵は、同一もしくは異な
るものであり、そして水素、ピリジル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、フェニル、または、炭素原子６個
までを有する直鎖もしくは分枝アルキルを表していて、
そのアルキルは、任意にヒドロキシル、ピリジル、カル
ボキシル、炭素原子４個までを有する直鎖もしくは分枝
アルコキシカルボニルによるか、または式 −ＮＲ⁸Ｒ⁹
の基（この場合、Ｒ⁸およびＲ⁹は、同一もしくは異なる
ものであり、そして水素もしくはメチルを示す）によっ
て置換されているものであるか、あるいは、Ｒ⁴および
Ｒ⁵は、窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペラ
ジンもしくはピペリジン環を形成している。

【０１３６】３．上記１記載の複素環置換フェニル酢酸
誘導体類のフェニルグリシンアミドおよびそれらの塩で
あって、その場合、Ａは、各々炭素原子４個までを有す
る直鎖もしくは分枝アルキルもしくはアルケニルを表す
か、またはシクロプロピル、シクロペンチルもしくはシ
クロヘキシルを表し、Ｂは、水素、フッ素、塩素、もし
くは炭素原子２個までを有するペルフルオロアルキルを
表し、Ｄは、式−ＣＨ₂−ＯＲ⁶もしくは−ＣＯ−Ｒ⁷の
基（この場合、Ｒ⁶は、水素、または炭素原子４個まで
を有する直鎖もしくは分枝アルキルを示し、Ｒ⁷は、水
素、ヒドロキシル、または炭素原子４個までを有する直
鎖もしくは分枝アルコキシを示す）を表し、Ｅは、水
素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフ
ルオロメトキシもしくはメチルを表し、Ｌは、水素もし
くはメチルを表し、Ｒ¹は、シクロペンチル、シクロヘ
キシルもしくはシクロヘプチルを表すか、またはシクロ
ペンチル、シクロヘキシルもしくはシクロヘプチルによ
って任意に置換されている炭素原子３個までを有する直
鎖もしくは分枝アルキルを表し、Ｒ²は、水素、メチル
もしくはエチルを表し、Ｒ³は、水素、ヒドロキシル、
フッ素、塩素、臭素もしくはメトキシを表し、Ｒ⁴およ
びＲ⁵は、同一もしくは異なるものであり、そして水
素、ピリジル、シクロヘキシル、フェニル、または、炭
素原子４個までを有する直鎖もしくは分枝アルキルを表
していて、そのアルキルは、任意にヒドロキシル、ピリ
ジル、カルボキシル、炭素原子３個までを有する直鎖も
しくは分枝アルコキシカルボニル、アミノまたはジメチ
ルアミノにより置換されているものであるか、あるい
は、Ｒ⁴およびＲ⁵は、窒素原子と一緒になって、モルホ
リン、ピペラジンもしくはピペリジン環を形成してい
る。

【０１３７】４．医薬品としての複素環置換フェニル酢
酸誘導体類のフェニルグリシンアミド。

【０１３８】５．上記１ないし３記載の複素環置換フェ
ニル酢酸誘導体類のフェニルグリシンアミドの製造方法
であって、次のことを特徴とする：［Ａ］一般式（ＩＩ）

【０１３９】

【化２３】

【０１４０】［式中、Ａ，Ｂ，Ｄ，ＥおよびＲ¹は、上
記意味を有する］の化合物が、一般式（ＩＩＩ）

【０１４１】

【化２４】

【０１４２】［式中、Ｌ，Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、
上記意味を有する］の化合物と反応するか、あるいは、［Ｂ］一般式（ＩＶ）の化合物

【０１４３】

【化２５】

【０１４４】［式中、Ｌ，Ａ，Ｂ，Ｒ¹，Ｒ²およびＲ³
は、上記意味を有し、Ｄ’は、−ＣＨ₂−ＯＨ−基を表
し、そしてＸは、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルを表す］が、一般
式（Ｖ）ＨＮＲ⁴Ｒ⁵ （Ｖ）［式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は、上記意味を有する］のアミン
もしくはアンモニアと反応するかの、いずれかにより、
不活性溶媒中で、塩基および補助剤の存在下で反応させ
られ、そしてＲ²、Ｒ⁴および／またはＲ⁵がＨでない場
合には、アルキル化が続いて行われ、そして置換基Ａ，
Ｂ，Ｄ’およびＥが、通常の方法、例えば、還元のよう
な方法で変換され、そして必要ならば、異性体が分離さ
れ、そして塩を作製する場合には、適切な塩基もしくは
酸と反応させられる。

【０１４５】６．複素環置換フェニル酢酸誘導体類のフ
ェニルグリシンアミドを、少なくとも１種含有する医薬
品。

【０１４６】７．動脈性高血圧症およびアテローム性動
脈硬化症の治療のための上記６記載の医薬品。

【０１４７】８．上記６および７記載の医薬品の製造方
法であって、その活性化合物が、必要ならば通常の補助
剤および添加剤を用いて、適切な投与形態に変換される
ことを特徴とする。

【０１４８】９．医薬品製造のための複素環置換フェニ
ル酢酸誘導体類のフェニルグリシンアミドの使用。

【０１４９】１０．抗アテローム性動脈硬化症治療薬の
製造のための上記９記載の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/445 9454−4Ｃ 31/495 ＡＢＸ 9454−4Ｃ 31/535 ＡＥＱ 9454−4ＣＣ１２Ｎ 9/99 (72)発明者ペーター・フアイドイツ42111ブツペルタール・アムアイクホフ23 (72)発明者ルドルフ・ハンコドイツ45134エツセン・バルトザウム25 (72)発明者バルター・ヒユプシユドイツ42113ブツペルタール・ビルトシユタイク22 (72)発明者トーマス・クレマードイツ42111ブツペルタール・シユネービツトヘンベーク37 (72)発明者マテイアス・ミユラー−グリーマンドイツ42697ゾーリンゲン・ライバツハーシユトラーセ10 (72)発明者マルテイン・ボイクドイツ40699エルクラート・トリルス７ (72)発明者スタニスラフ・カツダドイツ42115ブツペルタール・ゲレルトベーク18 (72)発明者シユテフアン・ボールフアイルドイツ40724ヒルデン・トウヒヤーベーク 25 (72)発明者アンドレアス・クノルドイツ40699エルクラート・トリルザーグラーベン10 (72)発明者ヨハネス−ペーター・シユタツシユドイツ42651ゾーリンゲン・アルフレート −ノベル−シユトラーセ109 (72)発明者ジークフリート・ツアイスドイツ42113ブツペルタール・フアルンベーク３

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】式中、Ａは、各々炭素原子８個までを有する直鎖もしく
は分枝アルキルもしくはアルケニルを表すか、または炭
素原子３〜８個を有するシクロアルキルを表し、Ｂは、
水素、ハロゲンもしくは炭素原子５個までを有するペル
フルオロアルキルを表し、Ｄは、式 −ＣＨ₂−ＯＲ⁶
もしくは −ＣＯ−Ｒ⁷の基（この場合、Ｒ⁶は、水素、
または炭素原子８個までを有する直鎖もしくは分枝アル
キルを示し、Ｒ⁷は、水素、ヒドロキシル、または炭素
原子８個までを有する直鎖もしくは分枝アルコキシを示
す）を表し、Ｅは、水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキ
シル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、各
々炭素原子６個までを有する直鎖もしくは分枝アルキ
ル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、または
シアノもしくはカルボキシルを表し、Ｌは、水素、また
は炭素原子４個までを有する直鎖もしくは分枝アルキル
を表し、Ｒ¹は、炭素原子３〜８個を有するシクロアル
キルを表すか、または炭素原子３〜８個を有するシクロ
アルキルにより任意に置換されている炭素原子８個まで
を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表し、Ｒ²は、水
素、または炭素原子６個までを有する直鎖もしくは分枝
アルキルを表し、Ｒ³は、水素、ヒドロキシル、ハロゲ
ン、または炭素原子６個までを有する直鎖もしくは分枝
アルコキシを表し、Ｒ⁴およびＲ⁵は、同一もしくは異な
るものであり、そして水素、フェニル、ピリジル、炭素
原子３〜８個を有するシクロアルキル、または、炭素原
子８個までを有する直鎖もしくは分枝アルキルを表して
いて、そのアルキルは、任意にヒドロキシル、ピリジ
ル、カルボキシル、炭素原子６個までを有する直鎖もし
くは分枝アルコキシカルボニルによるか、または式 −
ＮＲ⁸Ｒ⁹の基（この場合、Ｒ⁸およびＲ⁹は、同一もしく
は異なるものであり、そして水素、または炭素原子４個
までを有する直鎖もしくは分枝アルキルを示す）により
置換されているものであるか、あるいは、Ｒ⁴およびＲ⁵
は、窒素原子と一緒になって、Ｓ，Ｎ，およびＯより成
る群からの最大３個のヘテロ原子を有する６員環飽和複
素環を形成するの複素環置換フェニル酢酸誘導体類のフ
ェニルグリシンアミドおよびそれらの塩である。